JPH058719B2

JPH058719B2 -

Info

Publication number: JPH058719B2
Application number: JP59235605A
Authority: JP
Inventors: Masatoshi Inai; Shizuo Nakamura; Makoto Inoe; Yoshiaki Tsuda
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-11-08
Filing date: 1984-11-08
Publication date: 1993-02-02
Also published as: JPS61115064A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は新規なプロリン誘導体及びその塩に関
する。従来の技術本発明のプロリン誘導体は文献等に未載の新規
化合物である。発明が解決しようとする問題点本発明は、後記するように医薬品として有用な
化合物を提供することを目的とする。問題を解決するための手段上記目的は、下記一般式(1)で表わされるプロリ
ン誘導体及びその塩により達成される。一般式〔式中R₁はアダマンチル基、ベンゾシクロア
ルキル基又は置換基として低級アルキル基を有す
ることのあるシクロアルキル基を示す。R₂及び
R₃は低級アルキル基を示す。R₄は水素原子又は
低級アルキル基を示す。〕上記一般式(1)において、R₁，R₂，R₃及びR₄で
示される各基はそれぞれ次の通りである。低級アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ベンチル、ヘキシル基等を挙げ
ることができる。置換基として低級アルキル基を有することのあ
るシクロアルキル基としては、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロベンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の
炭素数３〜８のシクロアルキル基及び例えば１−
メチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシ
ル、１，３−ジメチルシクロヘキシル、１，４−
ジメチルシクロヘキシル基等の上記低級アルキル
基で置換されたシクロアルキル基を挙げることが
できる。ベンゾシクロアルキル基としては、例えば１−
イソダニル、２−イソダニル、１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−ナフチル、１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフチル基等を挙げることが
できる。上記一般式(1)の化合物は、分子内に不斉炭素原
子を有しており、本発明はすべての光学異性体を
包含する。本発明のプロリン誘導体及びその塩は、アンジ
オテンシン変換酵素阻害作用、去タン作用、眼内
圧低下作用を有し且つ低毒性であり、降圧剤、去
タン剤及び緑内障治療剤として有用である。上記本発明プロリン誘導体の塩には、医薬的に
許容される酸付加塩が含まれる。該酸付加塩を形
成する酸性化合物としては、例えば塩酸、硫酸、
硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びシユウ
酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例示でき
る。また本発明のプロリン誘導体中、酸性基を有す
るものはこれに医薬的に許容される塩基を作用さ
せることにより塩とすることができ、本発明はか
かる塩をも包含する。上記塩基としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
無機塩基、リジン、アルギニン、オルニチン、モ
ルホリン、ピペラジン、エチルアミン、ジメチル
アミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン等の有機塩基を例示できる。本発明のプロリン誘導体は、例えば以下に示す
各種方法により製造することができる。＜反応式１＞〔式中R₁，R₂及びR₃は上記に同じ。R₅は水酸
基、低級アルコキシ基又は

【式】基（R₄は上記に同じ）を示す。またＸはハロゲン原
子、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールス
ルホニルオキシ基を示す。〕上記化合物３においてＸで示されるハロゲン原
子としては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等
を、アルキルスルホニルオキシ基としては、メタ
ンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ
基等を、アリールスルホニルオキシ基としては、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等を夫々例示で
きる。上記反応式−１に示す方法によれば、システイ
ン誘導体２と化合物３とを結合させることによ
り、化合物1aが得られる。縮合反応は適当な溶
媒中、脱酸剤の存在下に行なわれる。溶媒として
は、例えばテトラヒドロフラン（THF）、ジオキ
サン等のエーテル類、ジチメルホルムアミド
（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド（HMPA）等の非
プロトン性極性溶媒等を使用できる。脱酸剤とし
ては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩もしくはアルカリ金属炭酸水素塩、
トリエチルアミン、ピリジン、1.8−ジアザシク
ロ〔５，４，０〕ウンデカン−７−エン（DBU）
等の有機第３級アミン等を使用できる。脱酸剤は
通常システイン誘導体２に対して約１〜２倍モ
ル、好ましくは約１〜1.2倍モル用いられる。化
合物３は、システイン誘導体２に対して、通常少
なくとも等モル、好ましくは約１〜1.2倍モル用
いられる。反応は一般に約０〜30℃、好ましくは
室温もしくはその付近の温度下に行なわれ、約３
〜72時間で完結する。上記反応において出発原料として用いられるシ
ステイン誘導体２は、例えばChem.Pharm.Bull.，
26（５），1576（1978）、Arch Pharm.（Weinheim）
316，934（1983）等を参考にして合成される。＜反応式２＞〔式中R₁、R₂及びR₃は上記に同じ。R_5aは低級
アルコキシ基又は

【式】基（R_4aは低級アルキル基を示す）を示す。またR_5bは水酸基
又は

【式】基を示す。〕上記反応式−２に示す方法によれば、化合物
1a′をアニソール、チオアニソール、ジメチルス
ルフイド等のスカベンジヤーの存在下に酸処理す
ることにより、化合物1a″を収得できる。酸処理反応において、酸としては例えばトリフ
ルオロ酢酸（TFA）、塩酸、臭化水素酸、酢酸等
を例示できる。該反応は例えばジエチルエーテ
ル、THF、ジオキサン等のエーテル類、酢酸メ
チル、酢酸エチル等のエステル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等の溶
媒中で行ない得る。酸としてトリフルオロ酢酸を
用いる場合、溶媒は不要であり、この方法が好ま
しい。またアニソール等のスカベンジヤーは、通
常化合物1a′に対し約１〜10倍モル量、好ましく
は約３〜５倍モル量用いられる。反応は約０〜50
℃、好ましくは約０〜25℃の温度条件下に約１〜
10時間を要して行なわれる。＜反応式３＞〔式中R₁，R₃及びｎは前記に同じ。R_2a及び
R_4aは夫々低級アルキル基を示す。〕上記反応式−３によれば、前記反応式−１〜−
２により得られるカルボン酸４と、アミン５との
反応により本発明化合物1bが収得される。該反
応は通常のアミド結合生成反応に従つて、下記各
種の方法により実施される。 (イ) 縮合剤の存在下、カルボン酸４とアミン５と
を脱水縮合反応させる方法、 (ロ) 混合酸無水物法、即ちカルボン酸４にハロカ
ルボン酸アルキルエステルを反応させ混合酸無
水物とし、これにアミン５を反応させる方法、 (ハ) 活性エステル法、即ちカルボン酸４を、例え
ばｐ−ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキ
シコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールエステル等の活性エステルと
し、これにアミン５を反応させる方法、 (ニ) カルボン酸ハライド法、即ちカルボン酸４の
ハライドにアミン５を反応させる方法、 (ホ) その他、例えばカルボン酸４を無水酢酸等の
脱水剤により酸無水物とし、これにアミン５を
反応させる方法；カルボン酸４と低級アルコー
ルとのエステルに、アミン５を高圧高温下に反
応させる方法。上記各方法は、公知の之等方法と略々同条件下
に実施される。特に好ましい方法は上記(イ)の方法
である。該方法につき詳述すれば、縮合剤として
は具体的にはＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（DCC）、DCC−Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、DCC−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、DCC−Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボル
ネン−２，３−ジカルボキシイミド、ウオーター
ソルブルカルボジイミド（WSCD）−Ｎ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、ジフエニルフオスフオ
リルアジド（DPPA）−トリエチルアミン、ジエ
チルフオスフオロシアニデート（DEPC）−トリ
エチルアミン等を用いることができる。反応は一
般に適当な溶剤中で行なわれ、該溶剤としては、
反応に悪影響を及ぼさない公知の各種のものを用
い得る。具体例としては、例えば塩化メチレン、
クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭
化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、ジ
オキサン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル類、DMF、DMSO、HMPA等の
非プロトン性極性溶媒等を例示できる。アミン５
の使用量はカルボン酸４に対して通常少なくとも
等モル量程度、好ましくは１〜1.2倍モル量程度
とされるのがよく、縮合剤はカルボン酸４に対し
て約１〜２倍モル量、好ましくは約１〜1.2倍モ
ル量とすることができる。反応は通常−20〜30℃
程度、好ましくは約−10〜室温下に、約３〜24時
間で完結する。上記各反応式で示される反応により得られる目
的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精
製することができる。該手段としては、溶媒抽出
法、希釈法、蒸留法、再結晶法、カラムクロマト
グラフイー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフ
イー、イオン交換クロマトグラフイー、ゲルクロ
マトグラフイー等を例示できる。本発明化合物(1)及びその塩はそのままであるい
は慣用の製剤担体と共に人及び動物に投与するこ
とができる。投与単位形態としては特に限定がな
く必要に応じ適宜選択して使用される。斯かる投
与単位形態としては錠剤、カプセル剤、散剤、顆
粒剤、経口用溶液等の経口剤、注射剤等の非経口
剤、クリーム、軟膏等の非経口局所投与剤等を例
示できる。経口剤は経口投与され、局所投与剤は
塗布等により投与され、注射剤は単独で又はブド
ウ糖、アミノ酸等の通常の補液と共に、静注され
るか、単独で筋肉内、皮内、皮下又は腹腔内投与
される。投与されるべき有効成分の量としては特
に限定がなく広い範囲から適宜選択されるが所期
の効果を発揮するためには１日当り体重１Kg当り
約0.1〜50mgとするのがよく、これは１日に１回
〜３回投与することができる。また投与単位形態
中に有効成分を１〜500mg含有せしめるのがよい。また上記錠剤、カプセル剤、経口用溶液等の経
口剤は常法に従つて製造される。即ち錠剤は本発
明化合物又はその塩を有効成分として、これをゼ
ラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、滑石、アラビアゴム等の賦形剤と混合し、賦
形される。カプセル剤は上記有効成分を不活性の
製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチ
ンカプセル、軟質カプセル等に充填される。シロ
ツプ剤もしくはエリキシル剤は有効成分を蔗糖等
の甘味剤、メチル−及びプロピルパラベン類等の
防腐剤、着色剤、調味剤等と混合して製造され
る。非経口剤も亦常法に従つて通常有効成分を滅
菌した液状担体に溶解もしくは懸濁して製造され
る。好ましい担体は水または塩水である。所望の
透明度、安定性及び非経口使用の適応性を有する
液剤は約１〜500mgの有効成分を、水及び有機溶
剤に溶解し且つ分子量が200〜5000であるポリエ
チレングリコールに溶解して製造される。斯かる
液剤にはナトリウムカルボキシメチルセルロー
ズ、メチルセルローズ、ポリビニルピロリドン、
ポリビニルアルコール等の潤滑剤が含有されてい
るのが好ましい。さらには上記液剤中にベンジル
アルコール、フエノール、チメロサール等の殺菌
剤及び防カビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナ
トリウム等の等張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝
剤等が含まれていてもよい。更に安定性を高める
ために非経口投与用薬剤は充填後冷凍され、この
分野で公知の凍結乾燥技術により水を除去するこ
とができる。而して使用直前に凍結乾燥粉末を再
調製することができる。実施例以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙
げる。また参考例として、本発明化合物製造のた
めの原料化合物の製造例を挙げる。参考例１Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（１
−アダマンチルチオ）エチル〕−アラニン−ｔ
−ブチルエステル・α及びβ−異性体の製造Ｓ−１−アダマンチル−Ｌ−システインエチル
エステル10ｇ及び２−ブロムプロピオン酸−ｔ−
ブチルエステル7.3ｇのHMPA30ml溶液にトリエ
チルアミン4.9mlを加え室温下36時間攪拌した。
反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出
液を十分水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。抽出液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶媒；エーテル：ｎ−ヘ
キサン＝１：３）で分離精製し、先流出分より目
的化合物のα−異性体を無色油状物質として得
た。収量3.6ｇ。〔α〕²⁵ _D＝＋11.2°（ｃ＝1.3、エタノール） ¹Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ値 1.1〜2.2（22H，ｍ）、 1.45（9H，ｓ）、 2.81（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、 3.40（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、 4.20（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）後流出分より目的化合物のβ−異性体を無色油
状物質として得た。収量1.9ｇ。〔α〕²⁵ _D＝−9.1°（ｃ＝0.3、エタノール） ¹Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ値 1.1〜2.2（22H，ｍ）、 1.47（9H，ｓ）、 2.71（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝14Hz，８Hz）、 2.90（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝14Hz，６Hz）、 3.19（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、 3.43（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝６Hz，８Hz） 4.21（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）参考例２〜７上記参考例１と同様にして下記第１表に記載の
各化合物を得た。

【表】

【表】参考例８Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（１
−アダマンチルチオ）エチル〕−アラニン・β
−異性体の製造参考例１で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−２−（１−アダマンチルチオ）エチ
ル〕−アラニン−ｔ−ブチルエステルのβ−異性
体1.8ｇを25％臭化水素−酢酸に溶かし室温下２
時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を氷水に
あけ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH４とし、
塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗後無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し残
渣を塩化メチレンより結晶化し、目的化合物のβ
−異性体を得た。収量1.2ｇ。 mp.68〜72℃。〔α〕²⁵ _D＝＋3.3°（ｃ＝0.7、エタノール）参考例９〜12 上記参考例８と同様にして下記第２表に記載の
各化合物を得た。

【表】

【表】実施例１Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（１
−アダマンチルチオ）−アラニル−（Ｓ）プロリ
ン−ｔブチルエステル・β−異性体の製造参考例８で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−２−（１−アダマンチルチオ〕−アラ
ニン・β−異性体830mgと（Ｓ）−プロリン−ｔ−
ブチルエステル390mgのDMF10ml溶液に氷冷攪拌
下、WSCD・HClの418mg、Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールの308mg及びトリエチルアミン
0.64mlを加えた。氷冷下２時間攪拌した後、さら
に室温下15時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ
性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減
圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝30：
１）で精製し、目的化合物のβ−異性体を無色油
状物質として得た。収量660mg。〔α〕²⁵ _D＝−64.9°（ｃ＝0.3、エタノール）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ値 1.29（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、 1.28（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、 1.44，1.46（9H，各ｓ）、 1.6〜2.2（21H，ｍ）、 2.71（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝６Hz，13Hz）、 2.88（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝７Hz，13Hz）、 3.39（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝６Hz，７Hz）、 3.58（1H，ｑ，Ｊ＝6.5Hz）、 4.20（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，）、 4.35〜4.5（1H，ｍ）実施例２Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（１
−メチルシクロヘキシルチオ）エチル〕−アラ
ニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル・
β−異性体の製造参考例９で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−２−（１−メチルシクロヘキシルチ
オ）エチル〕−アラニン2.0ｇより実施例１と同様
にして目的化合物を無色油状物質として得た。収
量2.9ｇ。〔α〕²⁵ _D＝−75.1°（ｃ＝0.7、エタノール）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ値 1.20（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、 1.28（3H，ｓ）、 1.44，1.46（9H，各ｓ）、 1.2〜2.4（17H，ｍ）、 2.65（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝13Hz，７Hz）、 2.82（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝13Hz，６Hz）、 3.55（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝７Hz，６Hz）、 3.5〜3.8（3H，ｍ）、 4.20（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，）、 4.3〜4.6（1H，ｍ）実施例３Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（２
−インダニルチオ）エチル〕−アラニル−（Ｓ）
−プロリン−ｔ−ブチルエステル・β−異性体
の製造参考例10で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−２−（１−インダニルチオ）エチル〕
−アラニンのβ−異性体1.2ｇ、（Ｓ）−プロリン
−ｔ−ブチルエステル670mg及びシアノリン酸ジ
エチル710mgのDMF20ml溶液に、氷冷攪拌下、ト
リエチルアミン400mgのDMF5mlをゆつくり滴下
した。徐々に室温に戻しながら15時間攪拌した。
反応液に氷水を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で弱アルカリ性とした後、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝
30：１）で精製して、目的化合物のβ−異性体を
無色油状物質として得た。収量1.7ｇ。〔α〕²⁵ _D＝−69.7°（ｃ＝0.7、エタノール）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ値 1.29（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、 1.30（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 1.44，1.46（9H，各ｓ）、 1.6〜2.2（4H，ｍ）、 2.29（1H，brs）、 2.7〜3.8（11H，ｍ）、 4.21（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、 4.4〜4.5（1H，ｍ） 7.15（4H，ｓ）実施例４Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（シ
クロベンチルチオ）エチル〕−アラニルー（Ｓ）
−プロリン−ｔ−ブチルエステル・β−異性体
の製造参考例12で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−２−（シクロベンチルチオ）エチル〕
−アラニン・β異性体580mgより実施例３と同様
にして目的化合物のβ−異性体を無色油状物質と
して得た。収量737mg。〔α〕²⁶ _D＝−88.1°（ｃ＝0.6、エタノール）¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ値 1.29（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、 1.29（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、 1.44，1.47（9H，各ｓ）、 1.4〜2.3（12H，ｍ）、 2.65（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝13Hz，６Hz）、 2.86（1H，ｄ−ｄ，Ｊ＝13Hz，６Hz）、 3.0〜3.3（1H，ｍ）、 3.3〜3.7（4H，ｍ）、 4.20（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，）、 4.3〜4.5（1H，ｍ）実施例５Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（１
−アダマンチルチオ）エチル〕−アラニルー
（Ｓ）−プロリン・β−異性体及びそのＬ−アル
ギニン塩の製造実施例１で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−２−（１−アダマンチルチオ）エチ
ル〕−アラニルー（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエ
ステル・β−異性体632mgより、参考例８と同様
にして目的化合物を無色非結晶性物質として得
た。収量470mg。上記反応で得た化合物470mgのエタノール５ml
溶液に、攪拌下Ｌ−アルギニン181mlの２ml水溶
液を加えた。水及びエタノールを留去した後、減
圧で乾燥し、目的化合物のＬ−アルギニン塩を無
色粉末として得た。収量309mg。無色結晶、mp
115〜120℃ 〔α〕²⁶ _D＝−32.5°（ｃ＝0.5、エタノール）実施例６〜８上記実施例５と同様にして下記第３表に記載の
各化合物を得た。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R₁はアダマンチル基、ベンゾシクロア
ルキル基又は置換基として低級アルキル基を有す
ることのあるシクロアルキル基を示す。R₂及び
R₃は低級アルキル基を示す。R₄は水素原子又は
低級アルキル基を示す。〕で表わされるプロリン誘導体及びその塩。