JPH0586234B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0586234B2 JPH0586234B2 JP59273492A JP27349284A JPH0586234B2 JP H0586234 B2 JPH0586234 B2 JP H0586234B2 JP 59273492 A JP59273492 A JP 59273492A JP 27349284 A JP27349284 A JP 27349284A JP H0586234 B2 JPH0586234 B2 JP H0586234B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chs
- complex
- crosslinked
- linked
- cross
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 8
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 4
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 2
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 claims 2
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 claims 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 7
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 108010045569 atelocollagen Proteins 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- FNEHAOQZWPHONV-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 FNEHAOQZWPHONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXKLMJQFEQBVLD-UHFFFAOYSA-N bisphenol F Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1=CC=C(O)C=C1 PXKLMJQFEQBVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VVHFXJOCUKBZFS-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-2-methyloxirane Chemical compound ClCC1(C)CO1 VVHFXJOCUKBZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCC1CO1 AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTYYGFLRBWMFRY-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(oxiran-2-ylmethoxy)hexoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCCCOCC1CO1 WTYYGFLRBWMFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
[産業上の利用分野]
本発明は、架橋グリコサミノグリカン複合体に
関し、更に詳しくは、人工臓器の製造材料として
有用な、架橋グリコサミノグリカンと、コラーゲ
ン又はゼラチンとからなる複合体に関するもので
ある。 [従来技術及びその問題点] 従来より、ギリコサミノグリカン(以下
「GAG」という)をコラーゲン(以下「CO」と
いう)又はゼラチン(以下「GE」という)と接
触させると、複合体が形成されることが知られて
いる。特に、GAGとCOとの複合体は、生体の結
合組織を構成する形の典型的なものである。 しかしながら、生体から純粋に取り出された
GAGを単にCO又はその水溶性誘導蛋白質である
GEと混合したのみでは、硝子体にみられる透明
で高粘弾性のヒアルロン酸(以下「HA」とい
う)−CO複合体及び結合組織の基質の代替物を得
ることはできず、このようにして得られる複合体
は、人工臓器の製造材料として充分なものとはい
えない。その原因は、GAG水溶液とCO水溶液を
混合したときに、すぐに繊維状の共沈殿物を生じ
てしまうためと報告されている(Podrajky.V.,
et al.;Bioch.Biophys.Acta,229,690(1971))。 また、人工皮膚等の製造材料としては、三次元
的構造を有することが好ましいが、以上のように
して得られる複合体は、二次元的構造を有するた
め、かかる製造材料としては適さない。 GAGの中でも高分子量で水溶液中で三次元的
製造を有するHAは、HAとCOの混合比や混合方
法によつては、高粘弾性で水溶液のHA−CO複
合体を形成するが、その三次元的構造が不充分で
あるため、厳格な製造条件が要求され、人工臓器
の製造材料として、決して充分なものとはいえな
い。 そこで、本発明者らは、人工臓器の製造材料と
して優れた特性を有するものを得ることを目的と
して鋭意研究を重ねた結果、架橋GAGをCO又は
GEと接触させることにより、本発明の目的を達
成できることを見出し、本発明を完成するに至つ
た。 [発明の構成] 本発明の複合体は、HA、コンドロイチン硫酸
(以下「ChS」という)(A,B,C,D,E,
F,H)、ヘパリン(以下「Hep」という)、ヘパ
ラン硫酸(以下「HS」という)、ケラタン硫酸
(以下「KS」という)及びケラタンポリ硫酸(以
下KPSという)からなる群から選ばれたGAG又
はその塩を多官能性エポキシ化合物又は臭化シア
ンで架橋させた架橋GAGと、CO又はGFとから
なることを特徴とするものである。 本発明において、多官能性エポキシ化合物と
は、エポキシ基を少なくとも1個有する化合物で
あつて、その他に、エポキシ基を含めて、GAG
を架橋するに適した官能基を1個以上有する化合
物という。 かかる化合物としては、例えば、ハロメチルオ
キシラン化合物及びビスエポキシ化合物などが挙
げられる。ハロメチルオキシラン化合物として
は、エピクロルヒドリン、エポブロムヒドリン、
β−メチルエピクロルヒドリン及びβ−メチルエ
ピブロムヒドリンなどを挙げられる。ビスエポキ
シ化合物としては、1,2−ビス(2,3−エポ
キシプロポキシ)エタン、1,4−ビス(2,3
−エポキシプロポキシ)ブタン、1,6−ビス
(2,3−エポキシプロポキシ)ヘキサン及びビ
スフエーノルA又はビスフエノールFのジグリシ
ジルエーテルなどが挙げられる。 本発明に用いる架橋GAGのうち、架橋剤とし
て多官能性エポキシ化合物を用いたもの及びその
製造法は、特願昭59−88440号及び同59−132885
号明細書に詳述されている。 架橋剤として臭化シアンを用いたものは、例え
ば、GAG水溶液に、PH9〜11の条件下で臭化シ
アンを添加することにより製造することができる
が、高架橋度のもの及びアルカリに弱いGAGで
はGAGの分解を伴う。 架橋GAGは、GAG又はその塩と架橋剤とのモ
ル比を変え、架橋度を調節することにより、出発
物質のGAGより高粘弾性で水溶性のもの(以下
「s−架橋GAG」という)から、透明でゲル状の
水不溶性のもの(以下「is−架橋GAG」という)
まで自由に調製することが可能であり、得られた
架橋GAGは、分解酵素に対して優れた抵抗性を
有する。 COとしては、水溶性CO及び不溶性CO並びに
水溶性CO若しくは不溶性COを加工したもの(以
下「加工CO」という)のいずれを用いてもよい
が、水溶性の複合体を得るには、水溶性COを用
いなければならない。 架橋GAGと水溶性CO又はGEとの反応は、s
−架橋GAG水溶液又はis−架橋GAG懸濁液を、
激しく攪拌しつつ、これに水溶性CO又はGEの水
溶液を徐々に加えることにより行なうことができ
る。s−架橋GAGを用いた場合には、水溶液CO
又はGEの添加量を調節することにより、水溶液
の架橋GAG複合体(以下「s−複合体」という)
又は水不溶性の架橋GAG複合体(以下「is−複
合体」という)を選択的に得ることができる。is
−架橋GAGを用いた場合には、is−複合体が得
られる。また、グアニジン塩酸水溶液に、s−架
橋GAG又はis−架橋GAGと水溶液CO又はGEの
水溶液とを加えて混合した後、徐々にグアニジン
塩酸を除去すると、均一なs−複合体又はis−複
合体を得ることができる。 不溶性CO又は加工COと架橋GAGとの反応は、
s−架橋GAG水溶液に、単に不溶性CO又は各
COの懸濁液を加えることにより行なうことがで
き、この場合、is−複合体が得られる。 [発明の効果] 本発明の複合体は、人工臓器の製造材料として
優れた特性を有する。 即ち、s−複合体は、透明かつ高粘弾性で、硝
子体、関節液及び結合組織の基質の代替物の製造
に有用であり、is−複合体は、人工皮膚の製造材
料として有用である。 [発明の実施例] 以下、調製例及び実施例により本発明を更に詳
細に説明するが、これらは、本発明の範囲を何ら
制限するものではない。 調製例1 s−架橋HAの調製 HAナトリウム塩(分子量730000)10gを0.2N
水酸化ナトリウム水溶液450mlに冷却しつつ溶解
し、0.45μのミクロフイルターで過した。液
に10N水酸化ナトリウム水溶液40mlを加えて、攪
拌下、エタノール500mlとエピクロルヒドリン6.0
mlを加えた。20℃で24時間反応し、反応液を酢酸
でPH6.4に調整した。エタノール500mlを加えて白
色沈殿物を得、取後、エタノールで充分に洗浄
し、減圧乾燥した。 収 量 8.9g HAの繰り返し二糖1000個当りの架橋数 8.5 1%生理食塩水溶液における粘度(20℃、ずり
速度1.0sec-1) 1100センチポアーズ 非ニユートン指数 0.60 元素分析値 C:42.0%,H:4.87% N:3.29%,Ne:5.81% 調製例2 s−架橋ChS−Cの調製 ChS−Cナトリウム塩(分子量53000)3.1gを
0.75N水酸化ナトリウム水溶液に12.5%になるよ
うに溶解し、攪拌下、エタノール1容量を加え、
生じたアメ状沈殿物を分取した。このアメ状沈殿
物にエピクロルヒドリン0.18mlを加えて充分に練
り合わせ、20℃で24時間放置した。反応液に水30
mlを加えて溶解し、酢酸でPH6.0として、エタノ
ール沈殿を行なつた。再度、水に溶解し、エタノ
ール沈殿を行ない減圧乾燥した。 収量 2.9g ChS−Cの繰り返し二糖1モル当りの架橋度
0.101 5%水溶液における粘度(20℃、ずり速度
1.0sec-1) 5550センチポアーズ 元素分析値 C:33.31%,H:3.78%, N:2.72%,S:6.35%, Na:9.25% 調製例3 is−架橋ChS−Aの調製 ChS−Aナトリウム塩(分子量30000)5.0gを
0.4N水酸化ナトリウム水溶液に20%の濃度に溶
解した。エタノール25mlを加えて生じたアメ状沈
殿物を分取した。この沈殿物にエピクロルヒドリ
ン0.75mlを加えて充分に練り合わせ、20℃で24時
間放置した。反応物に水50mlを加え酢酸で中和
後、3000rpmで遠心した。得られた白色沈殿物を
2.0M塩化ナトリウム水溶液50mlで2回、更に水
50mlで3回洗浄し、エタノールを加えて脱水後、
減圧乾燥した。 収 量 5.0g ChS−Aの繰り返し二糖1モル当りの架橋度
0.25 元素分析値 C:33.31%,H:3.77%, N:2.27%,S:6.45%, Na:9.22% 調製例4 各種is−架橋GAGの調製 調製例3の方法に準じて以下に示す各種is−架
橋GAGを調製した。 (1) is−架橋ChS−B ChS−Bの繰り返し二糖1モル当りの架橋度
0.28 元素分析値 C:32.8%,H:3.75%, N:2.70%,S:6.61, Na:9.35% (2) is−架橋ChS−C ChS−Cの繰り返し二糖1モル当りの架橋度
0.170 元素分析値 C:33.51%,H:4.01%, N:2.85%,S:6.22%, Na:9.00% (3) is−架橋Hep Hepの繰り返し二糖1モル当りの架橋度 0.20 元素分析値 C:22.55%,H:2.63%, N:2.32%,S:13.16%, Na:13.21% (4) is−架橋HA HAの繰り返し二糖1000個当りの架橋数 40 元素分析値 C:41.66%,H:4.89%, N:3.39%,Na:5.77% 実施例1 各種is−複合体の調製 調製例3及び4で得た各種is−架橋GAGを用
いて、溶解性COであるアテロコラーゲンとの複
合体を調製するとともに吸着量を測定した。アテ
ロコラーゲンは株式会社高研より入手し、その
1.1gを1.67mM酢酸に溶解し、GC90のフイルター
を通過させて使用した(5mg/ml)。15mlの試験
管にis−架橋GAGを約5mg取り、1.67mM酢酸10
mlに懸濁させた。これにアテロコラーゲン水溶液
0.5mlを加え、充分に混合(30分)した。この後、
3000rpmで遠心分離し、沈殿物を1.67mM酢酸10
mlで3回洗浄した(1.67mM酢酸洗液を集めCO
の定量を行なつた)。結合COは2Mグアニジン塩
酸水溶液(PH7.0)10mlを加え、40分混合した後、
3000rpmで遠心して溶出した。更に、同緩衝液10
mlで2回溶出させ、全グアニジン塩酸水溶液を集
めCOの定量を行なつた。結果を表1に示す。
関し、更に詳しくは、人工臓器の製造材料として
有用な、架橋グリコサミノグリカンと、コラーゲ
ン又はゼラチンとからなる複合体に関するもので
ある。 [従来技術及びその問題点] 従来より、ギリコサミノグリカン(以下
「GAG」という)をコラーゲン(以下「CO」と
いう)又はゼラチン(以下「GE」という)と接
触させると、複合体が形成されることが知られて
いる。特に、GAGとCOとの複合体は、生体の結
合組織を構成する形の典型的なものである。 しかしながら、生体から純粋に取り出された
GAGを単にCO又はその水溶性誘導蛋白質である
GEと混合したのみでは、硝子体にみられる透明
で高粘弾性のヒアルロン酸(以下「HA」とい
う)−CO複合体及び結合組織の基質の代替物を得
ることはできず、このようにして得られる複合体
は、人工臓器の製造材料として充分なものとはい
えない。その原因は、GAG水溶液とCO水溶液を
混合したときに、すぐに繊維状の共沈殿物を生じ
てしまうためと報告されている(Podrajky.V.,
et al.;Bioch.Biophys.Acta,229,690(1971))。 また、人工皮膚等の製造材料としては、三次元
的構造を有することが好ましいが、以上のように
して得られる複合体は、二次元的構造を有するた
め、かかる製造材料としては適さない。 GAGの中でも高分子量で水溶液中で三次元的
製造を有するHAは、HAとCOの混合比や混合方
法によつては、高粘弾性で水溶液のHA−CO複
合体を形成するが、その三次元的構造が不充分で
あるため、厳格な製造条件が要求され、人工臓器
の製造材料として、決して充分なものとはいえな
い。 そこで、本発明者らは、人工臓器の製造材料と
して優れた特性を有するものを得ることを目的と
して鋭意研究を重ねた結果、架橋GAGをCO又は
GEと接触させることにより、本発明の目的を達
成できることを見出し、本発明を完成するに至つ
た。 [発明の構成] 本発明の複合体は、HA、コンドロイチン硫酸
(以下「ChS」という)(A,B,C,D,E,
F,H)、ヘパリン(以下「Hep」という)、ヘパ
ラン硫酸(以下「HS」という)、ケラタン硫酸
(以下「KS」という)及びケラタンポリ硫酸(以
下KPSという)からなる群から選ばれたGAG又
はその塩を多官能性エポキシ化合物又は臭化シア
ンで架橋させた架橋GAGと、CO又はGFとから
なることを特徴とするものである。 本発明において、多官能性エポキシ化合物と
は、エポキシ基を少なくとも1個有する化合物で
あつて、その他に、エポキシ基を含めて、GAG
を架橋するに適した官能基を1個以上有する化合
物という。 かかる化合物としては、例えば、ハロメチルオ
キシラン化合物及びビスエポキシ化合物などが挙
げられる。ハロメチルオキシラン化合物として
は、エピクロルヒドリン、エポブロムヒドリン、
β−メチルエピクロルヒドリン及びβ−メチルエ
ピブロムヒドリンなどを挙げられる。ビスエポキ
シ化合物としては、1,2−ビス(2,3−エポ
キシプロポキシ)エタン、1,4−ビス(2,3
−エポキシプロポキシ)ブタン、1,6−ビス
(2,3−エポキシプロポキシ)ヘキサン及びビ
スフエーノルA又はビスフエノールFのジグリシ
ジルエーテルなどが挙げられる。 本発明に用いる架橋GAGのうち、架橋剤とし
て多官能性エポキシ化合物を用いたもの及びその
製造法は、特願昭59−88440号及び同59−132885
号明細書に詳述されている。 架橋剤として臭化シアンを用いたものは、例え
ば、GAG水溶液に、PH9〜11の条件下で臭化シ
アンを添加することにより製造することができる
が、高架橋度のもの及びアルカリに弱いGAGで
はGAGの分解を伴う。 架橋GAGは、GAG又はその塩と架橋剤とのモ
ル比を変え、架橋度を調節することにより、出発
物質のGAGより高粘弾性で水溶性のもの(以下
「s−架橋GAG」という)から、透明でゲル状の
水不溶性のもの(以下「is−架橋GAG」という)
まで自由に調製することが可能であり、得られた
架橋GAGは、分解酵素に対して優れた抵抗性を
有する。 COとしては、水溶性CO及び不溶性CO並びに
水溶性CO若しくは不溶性COを加工したもの(以
下「加工CO」という)のいずれを用いてもよい
が、水溶性の複合体を得るには、水溶性COを用
いなければならない。 架橋GAGと水溶性CO又はGEとの反応は、s
−架橋GAG水溶液又はis−架橋GAG懸濁液を、
激しく攪拌しつつ、これに水溶性CO又はGEの水
溶液を徐々に加えることにより行なうことができ
る。s−架橋GAGを用いた場合には、水溶液CO
又はGEの添加量を調節することにより、水溶液
の架橋GAG複合体(以下「s−複合体」という)
又は水不溶性の架橋GAG複合体(以下「is−複
合体」という)を選択的に得ることができる。is
−架橋GAGを用いた場合には、is−複合体が得
られる。また、グアニジン塩酸水溶液に、s−架
橋GAG又はis−架橋GAGと水溶液CO又はGEの
水溶液とを加えて混合した後、徐々にグアニジン
塩酸を除去すると、均一なs−複合体又はis−複
合体を得ることができる。 不溶性CO又は加工COと架橋GAGとの反応は、
s−架橋GAG水溶液に、単に不溶性CO又は各
COの懸濁液を加えることにより行なうことがで
き、この場合、is−複合体が得られる。 [発明の効果] 本発明の複合体は、人工臓器の製造材料として
優れた特性を有する。 即ち、s−複合体は、透明かつ高粘弾性で、硝
子体、関節液及び結合組織の基質の代替物の製造
に有用であり、is−複合体は、人工皮膚の製造材
料として有用である。 [発明の実施例] 以下、調製例及び実施例により本発明を更に詳
細に説明するが、これらは、本発明の範囲を何ら
制限するものではない。 調製例1 s−架橋HAの調製 HAナトリウム塩(分子量730000)10gを0.2N
水酸化ナトリウム水溶液450mlに冷却しつつ溶解
し、0.45μのミクロフイルターで過した。液
に10N水酸化ナトリウム水溶液40mlを加えて、攪
拌下、エタノール500mlとエピクロルヒドリン6.0
mlを加えた。20℃で24時間反応し、反応液を酢酸
でPH6.4に調整した。エタノール500mlを加えて白
色沈殿物を得、取後、エタノールで充分に洗浄
し、減圧乾燥した。 収 量 8.9g HAの繰り返し二糖1000個当りの架橋数 8.5 1%生理食塩水溶液における粘度(20℃、ずり
速度1.0sec-1) 1100センチポアーズ 非ニユートン指数 0.60 元素分析値 C:42.0%,H:4.87% N:3.29%,Ne:5.81% 調製例2 s−架橋ChS−Cの調製 ChS−Cナトリウム塩(分子量53000)3.1gを
0.75N水酸化ナトリウム水溶液に12.5%になるよ
うに溶解し、攪拌下、エタノール1容量を加え、
生じたアメ状沈殿物を分取した。このアメ状沈殿
物にエピクロルヒドリン0.18mlを加えて充分に練
り合わせ、20℃で24時間放置した。反応液に水30
mlを加えて溶解し、酢酸でPH6.0として、エタノ
ール沈殿を行なつた。再度、水に溶解し、エタノ
ール沈殿を行ない減圧乾燥した。 収量 2.9g ChS−Cの繰り返し二糖1モル当りの架橋度
0.101 5%水溶液における粘度(20℃、ずり速度
1.0sec-1) 5550センチポアーズ 元素分析値 C:33.31%,H:3.78%, N:2.72%,S:6.35%, Na:9.25% 調製例3 is−架橋ChS−Aの調製 ChS−Aナトリウム塩(分子量30000)5.0gを
0.4N水酸化ナトリウム水溶液に20%の濃度に溶
解した。エタノール25mlを加えて生じたアメ状沈
殿物を分取した。この沈殿物にエピクロルヒドリ
ン0.75mlを加えて充分に練り合わせ、20℃で24時
間放置した。反応物に水50mlを加え酢酸で中和
後、3000rpmで遠心した。得られた白色沈殿物を
2.0M塩化ナトリウム水溶液50mlで2回、更に水
50mlで3回洗浄し、エタノールを加えて脱水後、
減圧乾燥した。 収 量 5.0g ChS−Aの繰り返し二糖1モル当りの架橋度
0.25 元素分析値 C:33.31%,H:3.77%, N:2.27%,S:6.45%, Na:9.22% 調製例4 各種is−架橋GAGの調製 調製例3の方法に準じて以下に示す各種is−架
橋GAGを調製した。 (1) is−架橋ChS−B ChS−Bの繰り返し二糖1モル当りの架橋度
0.28 元素分析値 C:32.8%,H:3.75%, N:2.70%,S:6.61, Na:9.35% (2) is−架橋ChS−C ChS−Cの繰り返し二糖1モル当りの架橋度
0.170 元素分析値 C:33.51%,H:4.01%, N:2.85%,S:6.22%, Na:9.00% (3) is−架橋Hep Hepの繰り返し二糖1モル当りの架橋度 0.20 元素分析値 C:22.55%,H:2.63%, N:2.32%,S:13.16%, Na:13.21% (4) is−架橋HA HAの繰り返し二糖1000個当りの架橋数 40 元素分析値 C:41.66%,H:4.89%, N:3.39%,Na:5.77% 実施例1 各種is−複合体の調製 調製例3及び4で得た各種is−架橋GAGを用
いて、溶解性COであるアテロコラーゲンとの複
合体を調製するとともに吸着量を測定した。アテ
ロコラーゲンは株式会社高研より入手し、その
1.1gを1.67mM酢酸に溶解し、GC90のフイルター
を通過させて使用した(5mg/ml)。15mlの試験
管にis−架橋GAGを約5mg取り、1.67mM酢酸10
mlに懸濁させた。これにアテロコラーゲン水溶液
0.5mlを加え、充分に混合(30分)した。この後、
3000rpmで遠心分離し、沈殿物を1.67mM酢酸10
mlで3回洗浄した(1.67mM酢酸洗液を集めCO
の定量を行なつた)。結合COは2Mグアニジン塩
酸水溶液(PH7.0)10mlを加え、40分混合した後、
3000rpmで遠心して溶出した。更に、同緩衝液10
mlで2回溶出させ、全グアニジン塩酸水溶液を集
めCOの定量を行なつた。結果を表1に示す。
【表】
実施例2 架橋HAのs−複合体の調製
(1) 調製例1で得たs−架橋HAを333.3mgずつ、
それぞれ水250mlに溶解した。それぞれの溶液
に、種々の濃度のアテロコラーゲン1.67mM酢
酸溶液50mlを攪拌下加え、20℃で30分放置した
後、3000rpmで30分遠心し、上清を凍結乾燥し
た。凍結乾燥品のウロン酸回収率をカルバゾー
ル−硫酸法によつて測定した。更に、1%にな
るように生理食塩水に溶解し、回転粘度計((株)
東京計器製E型粘度計)を用いて粘度を測定し
た。また、HA(分子量800000)の0.428%水溶
液1mlを用いて同様の実験を行なつた。結果を
図1及び図2に示す。図1において、○印及び
●印は、それぞれ、s−架橋HA及びHAを用
いたときの上清におけるウロン酸回収率を表わ
す。図2において、○印及び●印は、それぞ
れ、s−架橋HA及びHAを用いたときの上清
から得られた複合体の生理食塩水溶液の粘度を
表わす。 図1及び図2から、s−架橋HAを用いれ
ば、HAを用いた場合に比し、水溶性で高粘弾
性の複合体が収率よく得られることがわかる。 (2) 図1における反応液中の架橋HAの量比が75
%以上の範囲では、水不溶化による複合体の損
失がほとんどなかつたので、該量比が80%とな
るような条件下で架橋HAのs−複合体を調製
した。 即ち、調製例1で得たs−架橋HA1gを水
300mlに溶解し、激しく攪拌しつつ、コラーゲ
ン0.3%を含有する0.0017M酢酸水溶液を徐々
に滴下した。滴下後、20℃で60分放置した後、
3000rpmで30分遠心し、上清を凍結乾燥して架
橋HAとCOとのs−複合体を得た。 収 量 1.19g HA含量 81.3% 1%生理食塩水溶液における粘度(20℃、ず
り速度1.0sec-1) 1000センチポアーズ また、得られたs複合体(架橋HA−CO複
合体)を、HA−CO複合体、架橋HAとともに
電気泳動(酢酸セルロース膜、展開液0.2Mギ
酸/ピリジン(PH3.0),0.5mA/cm,50分泳
動)に付したアリユーシヤンブルー染色を行な
つた。結果を図3に示す。図3において、A,
B,C及びDは、それぞれ、HA,HA−CO複
合体、架橋HA及び架橋HA−CO複合体の電気
泳動図を示す。 実施例3 架橋ChS−Cのs−複合体の調製 (1) 調製例2で得た架橋ChS−Cを500mgずつ、
それぞれ水75mlに溶解した。それぞれの溶液
に、種々の濃度のアテロコラーゲン水溶液50ml
(それぞれ、CO2.5mg,6,33mg,10.2mg,24.9
mg,49.45mg及び100.6mg含有)を攪拌下加え、
20℃で30分放置した後、3000rpmで30分遠心
し、上清を凍結乾燥した。凍結乾燥品のウロン
酸回収率をカルバゾール−硫酸法によつて測定
した。また、ChS−C(分子量30000)の0.67%
水溶液を用いて同様の実験を行なつた。結果を
図4に示す。図4において、○印及び●印は、
それぞれ、s−架橋ChS−C及びChS−Cを用
いたときの上清におけるウロン酸回収率を表わ
す。図4から、ChS−CがCOと反応し、複合
体を形成後、直ちに水不溶化することに対し、
s−架橋ChS−Cは、かなりのCOと結合して
も、水溶性を保持していることがわかる。 以上のようにして得られた本発明のs−複合
体について、実施例2と同様にして、粘度を測
定した。結果を表2に示す。
それぞれ水250mlに溶解した。それぞれの溶液
に、種々の濃度のアテロコラーゲン1.67mM酢
酸溶液50mlを攪拌下加え、20℃で30分放置した
後、3000rpmで30分遠心し、上清を凍結乾燥し
た。凍結乾燥品のウロン酸回収率をカルバゾー
ル−硫酸法によつて測定した。更に、1%にな
るように生理食塩水に溶解し、回転粘度計((株)
東京計器製E型粘度計)を用いて粘度を測定し
た。また、HA(分子量800000)の0.428%水溶
液1mlを用いて同様の実験を行なつた。結果を
図1及び図2に示す。図1において、○印及び
●印は、それぞれ、s−架橋HA及びHAを用
いたときの上清におけるウロン酸回収率を表わ
す。図2において、○印及び●印は、それぞ
れ、s−架橋HA及びHAを用いたときの上清
から得られた複合体の生理食塩水溶液の粘度を
表わす。 図1及び図2から、s−架橋HAを用いれ
ば、HAを用いた場合に比し、水溶性で高粘弾
性の複合体が収率よく得られることがわかる。 (2) 図1における反応液中の架橋HAの量比が75
%以上の範囲では、水不溶化による複合体の損
失がほとんどなかつたので、該量比が80%とな
るような条件下で架橋HAのs−複合体を調製
した。 即ち、調製例1で得たs−架橋HA1gを水
300mlに溶解し、激しく攪拌しつつ、コラーゲ
ン0.3%を含有する0.0017M酢酸水溶液を徐々
に滴下した。滴下後、20℃で60分放置した後、
3000rpmで30分遠心し、上清を凍結乾燥して架
橋HAとCOとのs−複合体を得た。 収 量 1.19g HA含量 81.3% 1%生理食塩水溶液における粘度(20℃、ず
り速度1.0sec-1) 1000センチポアーズ また、得られたs複合体(架橋HA−CO複
合体)を、HA−CO複合体、架橋HAとともに
電気泳動(酢酸セルロース膜、展開液0.2Mギ
酸/ピリジン(PH3.0),0.5mA/cm,50分泳
動)に付したアリユーシヤンブルー染色を行な
つた。結果を図3に示す。図3において、A,
B,C及びDは、それぞれ、HA,HA−CO複
合体、架橋HA及び架橋HA−CO複合体の電気
泳動図を示す。 実施例3 架橋ChS−Cのs−複合体の調製 (1) 調製例2で得た架橋ChS−Cを500mgずつ、
それぞれ水75mlに溶解した。それぞれの溶液
に、種々の濃度のアテロコラーゲン水溶液50ml
(それぞれ、CO2.5mg,6,33mg,10.2mg,24.9
mg,49.45mg及び100.6mg含有)を攪拌下加え、
20℃で30分放置した後、3000rpmで30分遠心
し、上清を凍結乾燥した。凍結乾燥品のウロン
酸回収率をカルバゾール−硫酸法によつて測定
した。また、ChS−C(分子量30000)の0.67%
水溶液を用いて同様の実験を行なつた。結果を
図4に示す。図4において、○印及び●印は、
それぞれ、s−架橋ChS−C及びChS−Cを用
いたときの上清におけるウロン酸回収率を表わ
す。図4から、ChS−CがCOと反応し、複合
体を形成後、直ちに水不溶化することに対し、
s−架橋ChS−Cは、かなりのCOと結合して
も、水溶性を保持していることがわかる。 以上のようにして得られた本発明のs−複合
体について、実施例2と同様にして、粘度を測
定した。結果を表2に示す。
【表】
(2) 表2において、最も粘度の高い複合体が得ら
れる条件、即ち、凍結乾燥品中の架橋ChS−C
含量が94%となるような条件下で架橋ChS−C
とCOとのs−複合体を調製した。 収 率 98.4% ChS−C含量 94.7% 5%生理食塩水溶液における粘度(20℃、ず
る速度1.0sec-1)4000センチポアーズ 実施例4 架橋ChS−Cのs−複合体の調製 調製例2で得たs−架橋ChS−Cを100mgずつ、
それぞれ水100mlに溶解した。それぞれの溶液に、
種々の濃度のGE水溶液100ml(それぞれ、GE10
mg,20mg,40mg,60mg,80mg及び160mg含有)を
攪拌下加え、20℃で30分放置した後、3000rpmで
30分遠心し、上清を凍結乾燥した。 また、ChS−C(分子量30000)を200mgずつ、
それぞれ水100mlに溶解した。それぞれの溶液に、
種々の濃度のGE水溶液100ml(それぞれ、GE10
mg,20mg,40mg,60mg,80mg及び160mg含有)を
攪拌下加え、20℃で30分放置した後、3000rpmで
30分遠心し、上清を凍結乾燥した。 凍結乾燥品を5%になるように生理食塩水に溶
解したところ、図5に示す結果を得た。図5にお
いて、○印及び●印は、それぞれ、s−架橋ChS
−C及びChS−Cを用いたときの上清から得られ
た複合体の生理食塩水溶液の粘度を表わす。ChS
−Cは、少量のGEの添加により白濁し、水不溶
化したが、s−架橋ChS−Cは、かねりCOと結
合しても水溶性を保持していた。 応用例 (1) 実施例2(2)で得た架橋HAとCOとのs−複
合体(以下「架橋HA−CO複合体」という)
及び実施例3(2)で得た架橋ChS−CとCOとの
s−複合体(以下「架橋ChS−CO複合体」と
いう)を、それぞれ1.5%の濃度になるように
水に溶解し、塩化ビニル板上にアプリケーター
を用いて一定の厚さに塗布し、40℃の温風で20
時間加温脱水した。それぞれの膜を剥離して厚
さ0.003cmの膜を調製した。 また、対照として、HA(分子量800000)の
1.5%水溶液を同様に処理して厚さ0.003cmの
HA膜を調製した。 (2) 6週令のウイスター系ラツト4匹を一群とし
て、毛刈の後、背部皮膚2cmを切開し、直ちに
切開部をミツヘル縫合器により縫合した。縫合
後、(1)で得た膜の2×2cmの正方形膜を縫合部
にのせ、その上に、生理食塩水で湿らしたガー
ゼをのせてテープで固定した。2週間後、ラツ
トを屠殺し、縫合針を外した後、断面が1cmと
なるように皮膚切片を作成した。(株)東洋ボール
ドウイン製テンシトロン万能試験機RTM−50
を用いて皮膚切片の引張耐力を測定した。結果
を表3に示す。
れる条件、即ち、凍結乾燥品中の架橋ChS−C
含量が94%となるような条件下で架橋ChS−C
とCOとのs−複合体を調製した。 収 率 98.4% ChS−C含量 94.7% 5%生理食塩水溶液における粘度(20℃、ず
る速度1.0sec-1)4000センチポアーズ 実施例4 架橋ChS−Cのs−複合体の調製 調製例2で得たs−架橋ChS−Cを100mgずつ、
それぞれ水100mlに溶解した。それぞれの溶液に、
種々の濃度のGE水溶液100ml(それぞれ、GE10
mg,20mg,40mg,60mg,80mg及び160mg含有)を
攪拌下加え、20℃で30分放置した後、3000rpmで
30分遠心し、上清を凍結乾燥した。 また、ChS−C(分子量30000)を200mgずつ、
それぞれ水100mlに溶解した。それぞれの溶液に、
種々の濃度のGE水溶液100ml(それぞれ、GE10
mg,20mg,40mg,60mg,80mg及び160mg含有)を
攪拌下加え、20℃で30分放置した後、3000rpmで
30分遠心し、上清を凍結乾燥した。 凍結乾燥品を5%になるように生理食塩水に溶
解したところ、図5に示す結果を得た。図5にお
いて、○印及び●印は、それぞれ、s−架橋ChS
−C及びChS−Cを用いたときの上清から得られ
た複合体の生理食塩水溶液の粘度を表わす。ChS
−Cは、少量のGEの添加により白濁し、水不溶
化したが、s−架橋ChS−Cは、かねりCOと結
合しても水溶性を保持していた。 応用例 (1) 実施例2(2)で得た架橋HAとCOとのs−複
合体(以下「架橋HA−CO複合体」という)
及び実施例3(2)で得た架橋ChS−CとCOとの
s−複合体(以下「架橋ChS−CO複合体」と
いう)を、それぞれ1.5%の濃度になるように
水に溶解し、塩化ビニル板上にアプリケーター
を用いて一定の厚さに塗布し、40℃の温風で20
時間加温脱水した。それぞれの膜を剥離して厚
さ0.003cmの膜を調製した。 また、対照として、HA(分子量800000)の
1.5%水溶液を同様に処理して厚さ0.003cmの
HA膜を調製した。 (2) 6週令のウイスター系ラツト4匹を一群とし
て、毛刈の後、背部皮膚2cmを切開し、直ちに
切開部をミツヘル縫合器により縫合した。縫合
後、(1)で得た膜の2×2cmの正方形膜を縫合部
にのせ、その上に、生理食塩水で湿らしたガー
ゼをのせてテープで固定した。2週間後、ラツ
トを屠殺し、縫合針を外した後、断面が1cmと
なるように皮膚切片を作成した。(株)東洋ボール
ドウイン製テンシトロン万能試験機RTM−50
を用いて皮膚切片の引張耐力を測定した。結果
を表3に示す。
【表】
表3から、本発明の複合体からなる膜は、優
れた治癒促進効果を有することがわかる。
れた治癒促進効果を有することがわかる。
図1は、反応液中の架橋HA又はHAの量比に
よる上清のウロン酸回収率の変化を示す図であ
る。図2は、凍結乾燥品中の架橋HA又はHAの
含量による複合体溶液の粘度の変化を示す図であ
る。図3は、HA、架橋HA及びその複合体の電
気泳動図である。図4は、反応液中の架橋ChS−
C又はChS−Cの量比による上清のウロン酸回収
率の変化を示す図である。図5は、凍結乾燥品中
の架橋ChS−C又はChS−Cの含量による複合体
溶液の粘度の変化を示す図である。
よる上清のウロン酸回収率の変化を示す図であ
る。図2は、凍結乾燥品中の架橋HA又はHAの
含量による複合体溶液の粘度の変化を示す図であ
る。図3は、HA、架橋HA及びその複合体の電
気泳動図である。図4は、反応液中の架橋ChS−
C又はChS−Cの量比による上清のウロン酸回収
率の変化を示す図である。図5は、凍結乾燥品中
の架橋ChS−C又はChS−Cの含量による複合体
溶液の粘度の変化を示す図である。
Claims (1)
- 1 ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリ
ン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸及びケラタンポ
リ硫酸からなる群から選ばれたグリコサミノグリ
カン又はその塩を多官能性エポキシ化合物又は臭
化シアンで架橋させた架橋グリコサミノグリカン
と、コラーゲン又はゼラチンとからなることを特
徴とする複合体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59273492A JPS61154567A (ja) | 1984-12-26 | 1984-12-26 | 架橋グリコサミノグリカン複合体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59273492A JPS61154567A (ja) | 1984-12-26 | 1984-12-26 | 架橋グリコサミノグリカン複合体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61154567A JPS61154567A (ja) | 1986-07-14 |
JPH0586234B2 true JPH0586234B2 (ja) | 1993-12-10 |
Family
ID=17528654
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59273492A Granted JPS61154567A (ja) | 1984-12-26 | 1984-12-26 | 架橋グリコサミノグリカン複合体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61154567A (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1330650C (fr) * | 1987-10-22 | 1994-07-12 | Alain Huc | Procede de stabilisation de phases lamellaires lipidiques hydratees, par exemple de liposomes, composition de phases lamellaires lipidiques hydratees, par exemple des liposomes, stabilisees par un emploi d'un support stabilisant a base d'atelocollagene et de glycosaminoglycannes, et utilisation en pharmacie ou en ... |
FR2622104B1 (fr) * | 1987-10-22 | 1990-03-30 | Bioetica Sa | Procede de stabilisation de phases lamellaires lipidiques hydratees, par ex. de liposomes, composition de phases lamellaires lipidiques hydratees, par ex. des liposomes, stabilisees par un emploi d'un support stabilisant a base d'atelocollagene et de glycosaminoglycannes et utilisation en pharmacie ou en cosmetologie |
AU632273B2 (en) * | 1988-03-09 | 1992-12-24 | Terumo Kabushiki Kaisha | Medical material permitting cells to enter thereinto and artificial skin |
JPH01265970A (ja) * | 1988-04-19 | 1989-10-24 | Shiseido Co Ltd | ヒアルロン酸を含有させたコラーゲン水溶液又は水分散液 |
US5645591A (en) * | 1990-05-29 | 1997-07-08 | Stryker Corporation | Synthetic bone matrix |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58170721A (ja) * | 1982-03-17 | 1983-10-07 | アベ ウイドラ | 親水性バイオポリマ−コポリエレクトロライト |
-
1984
- 1984-12-26 JP JP59273492A patent/JPS61154567A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58170721A (ja) * | 1982-03-17 | 1983-10-07 | アベ ウイドラ | 親水性バイオポリマ−コポリエレクトロライト |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS61154567A (ja) | 1986-07-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4863907A (en) | Crosslinked glycosaminoglycans and their use | |
DE60029761T2 (de) | Verfahren zur vernetzung von hyaluronsäure mit polymeren | |
Mathews | The interaction of collagen and acid mucopolysaccarides. A model for connective tissue | |
CA1276143C (en) | Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues | |
US5827937A (en) | Polysaccharide gel composition | |
DE3520008C2 (ja) | ||
JP4230135B2 (ja) | 多官能性架橋剤によって架橋したグリコサミノグリカン−コラーゲン複合体の製造法 | |
JP3398150B2 (ja) | 新規接合体、その調製および使用ならびにその接合体を用いて調製された基体 | |
JP5208707B2 (ja) | 酸化セルロースの製造方法 | |
EP0759760B1 (en) | Wound healing agent | |
CN111518289A (zh) | 一种力学性能可调的可注射自愈合水凝胶及其制备方法与应用 | |
EP0161887A2 (en) | Crosslinked hyaluronic acid and its use | |
JPH05508161A (ja) | ヒアルロン酸の非水溶性誘導体 | |
CN106496357A (zh) | 一种o‑季铵盐‑n‑烷基化壳聚糖及其制备方法与应用 | |
MXPA98000484A (en) | Composition in polisacar gel | |
JPS63105003A (ja) | ヒアルロン酸の架橋エステル | |
CN106397846A (zh) | 一种交联透明质酸钠及其制备方法与应用 | |
Davies | Paper 7: properties of synovial fluid | |
JPH0586234B2 (ja) | ||
JP3925955B2 (ja) | 癒着防止材 | |
JPS61164558A (ja) | 医療用成形物の成形材料 | |
AU700215C (en) | Polysaccharide gel composition | |
JPH0154061B2 (ja) | ||
JPS6112701A (ja) | 水溶性架橋グリコサミノグリカン及びその製造法 | |
RU2098079C1 (ru) | Глазной гель |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |