CN106496357A - 一种o‑季铵盐‑n‑烷基化壳聚糖及其制备方法与应用 - Google Patents

一种o‑季铵盐‑n‑烷基化壳聚糖及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种O‑季铵盐‑N‑烷基化壳聚糖及其制备方法，以及在制备抗菌止血粉中的用途。该抗菌止血粉的制备包括以下步骤：(1)N‑烷基化壳聚糖的制备；(2)O‑季铵盐‑N‑烷基化壳聚糖的制备；(3)抗菌止血粉的制备。通过该制备方法得到的抗菌止血粉作用于伤口处可以在其表面形成具有一定黏连效果的膜，不仅起到止血作用，而且由于具有抗菌效果，可以避免伤口感染，从而减少创面渗出和促进创伤组织再生、修复、愈合。该抗菌止血粉性能优良，亲水性能可以调控，具有广谱抗菌性，是一种安全、有效、可降解的生物止血材料。

Description

一种O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及生物高分子材料技术领域，具体涉及一种O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖及其制备方法，以及在制备抗菌止血粉中的应用。
背景技术
在传统止血救治方案的救治过程中，首先要进行的是快速有效的止血，之后立即进行充足的血量不给，最后针对可能出现的失血并发症进行观察和救治。在此过程中最关键的就是快速有效的止血，即使无法控制的大出血情形也能有备用的治疗方案。在医院实际止血操作中普遍使用的是纱布或者棉花进行填补伤口和用绷带加压进行包扎治疗，严重的肢体出血情形会使用止血带等。这些材料的使用较为便捷，能有效覆盖创面而且成本低廉，其基本原理就是材料起到封堵作用然后辅助以加压措施来协助字体凝血过程发挥作用，但和新型功能性止血材料相比，前者容易导致创面黏连，而且在出血量大、出血速度快的紧急情况下，这种措施就显出了局限性。因此，寻找一种更为快速、有效、安全的止血材料会让病人的生命安全得到保证，也会使临床医生更方便。
壳聚糖是自然界中含量仅次于纤维素的天然高分子，作为抑菌剂具有广谱、安全无毒、抗菌效果持久、热稳定性及生物相容性好等有点。研究表明，壳聚糖的抑菌性能与溶解以及溶解所呈的阳离子性能有关。由于壳聚糖分子中含大量的-OH和-NH2，形成的氢键复杂，不溶于水，抑菌应用场合受到很大的限制，只能在酸性条件下使用。针对这一问题，有人进行了-OH的磺化改性，但因改性引入了带负电的官能团，在取代度较高，溶解性改善后，抑菌能力反而下降。
季铵盐为铵离子中的四个氢原子都被烃基取代而生成的化合物，通式R4NX，其中四个烃基R可以相同，也可不同。X多是卤素负离子(F、Cl、Br、I)，也可是酸根(如HSO4、RCOO等)。季铵盐与无机盐性质相似，易溶于水，水溶液能导电，主要通过氨或胺与卤代烷反应制得。
壳聚糖季铵盐作为一种阳离子型高分子电解质，具有良好的抗菌抑菌性能、结合蛋白质的性能、载药及药物控释性能、絮凝性能，在众多的产品生产中可发现更为广泛的应用。但从进一步拓宽其应用范围和提高其应用性能而言，还有必要将壳聚糖的季铵化改性与其他的改性方法结合起来，以制备包含有季铵基团的多功能壳聚糖衍生物。
中国专利CN201410131189.8公开了一种新型壳聚糖复合止血粉及其制备方法。它是将脱乙酰度为50％～80％的壳聚糖和钙盐在酸性条件下溶解后，经碱化共沉淀、离心、洗涤、脱水、干燥、粉碎制得壳聚糖复合止血粉，再经过筛、灭菌制得的。虽然该方法制备的壳聚糖复合止血粉的止血效果显著，但制备过程复杂，且单凭壳聚糖上的氨基抗菌，其抑菌效果不如季铵盐抗菌作用。
中国专利CN201410622042.9公开了一种低温等离子体催化制备季铵盐壳聚糖医用止血敷料的方法。它先利用低温等离子体技术处理壳聚糖表面，然后对壳聚糖进行季铵化改性，再引入凝血因子制备季铵盐壳聚糖止血膜，最后利用低温等离子体技术进行表面改性接枝具有细胞亲和性的单体，得到季铵盐壳聚糖医用止血敷料。但是其缺点是制备工艺复杂，并且制膜过程中含有有机溶剂，不利于人体直接使用。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖及其制备方法。
本发明的另一目的是提供该O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖在制备抗菌止血粉中的应用。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖，其结构通式如下：
其中，n＝7～17，长链烷基的取代度为33.2％～78.6％，O-季铵盐的取代度为32.5％～89.2％。
本发明还提供上述O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖的制备方法，包括如下步骤：
(1)将壳聚糖溶于乙酸溶液中，加入乙醇，混合均匀，再加入脂肪醛，调节pH至4.0-6.0(优选为5.0)，搅拌反应，反应结束后再调节反应液的pH为9.0-11.0(优选为10.0)，析出沉淀，洗涤，干燥，即得N-烷基化壳聚糖；
(2)将步骤(1)制备的N-烷基化壳聚糖和2,3-环氧丙基三甲基氯化铵混合，加入NaOH水溶液，在80℃～90℃的温度下搅拌8h～10h，得到粘稠状粗品；再加入硼氢化钠的水溶液，搅拌反应，应结束后再调节反应液的pH为9.0-11.0(优选为10.0)，析出沉淀，洗涤，干燥，即得O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖。
步骤(1)中，所述壳聚糖的分子量为20万-200万，优选为50万-100万；所述壳聚糖的脱乙酰度为80-95％，优选为85-95％。壳聚糖的分子量和脱乙酰度会影响血液中促使红细胞聚集的效果，进而对材料的止血性能产生影响，本发明通过对壳聚糖的分子量和脱乙酰度与材料止血性能之间的相关性进行了优化考察，结果发现，壳聚糖的分子量为50万-100万，脱乙酰度为85-95％时，制备的O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖材料的止血性能最优。
步骤(1)中，所述乙酸溶液的摩尔浓度为0.2～0.3mol/L。
步骤(1)中，加入的乙醇的体积分数为70％。
步骤(1)中，所述脂肪醛上碳的个数为8～18，脂肪醛与壳聚糖重复单元的摩尔质量比为0.5:1～2:1，优选1:1。
优选的，所述脂肪醛为辛醛、辛醛、月桂醛、棕榈醛或椰子醛；更优选为棕榈醛。
步骤(1)中，洗涤采用的方法为：用70％～100％的乙醇洗涤4次以上，至pH值为中性。
步骤(1)中，制备得到的N-烷基化壳聚糖的烷基化程度为33.2％-78.6％。
步骤(2)中，所述2,3-环氧丙基三甲基氯化铵与N-烷基化壳聚糖重复单元的摩尔质量比为1:1～4:1。
步骤(2)中，所述硼氢化钠与脂肪醛的摩尔质量比为3:1。
步骤(2)中，所述NaOH的质量百分含量为0.1％～0.5％，优选0.2％～0.3％。
步骤(2)中，制备的O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖中，O-季铵盐的取代度为32.5％～89.2％，该取代度为氨基和羟基的取代度之和。其中取代度＜60％为非水溶性，取代度≥60％为水溶性。
上述O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖在制备抗菌止血粉中的用途也是本发明的保护范围。
本发明还提供一种抗菌止血粉，是由上述的O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖经粉碎、分子筛过筛、灭菌操作，制备而成。
具体的，将上述O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖采用气流粉碎，用300目的分子筛过筛，得到白色精细粉末，60Co辐射灭菌，即制备得到抗菌止血粉。
本发明制备的抗菌止血粉可应用于人体伤口处，进行杀菌止血。
本发明的设计构思：
本发明在壳聚糖侧链上增加了长链的脂肪烃和季铵盐，这类双亲性分子结构相似于脂肪体，在水中能形成泡囊结构，由于需要保持最小的表面能，该分子中的亲油端聚集在一起，亲水端聚集在一起形成一种环状结构，细胞可被吸附，其结构相似于纤维蛋白在凝血中所发挥的作用，所以其凝血效果显著。
本发明在试验过程中发现：在壳聚糖侧链上所连接的长链脂肪醛的长度与制备的O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖的止血效果有关，在一定范围内，链长越长，则止血效果越好，经过优选，本发明选取的长链脂肪醛的链的长度为8～18；在所连接的长链脂肪醛相同的情况下，脂肪醛与壳聚糖重复单元的摩尔质量比则会影响止血效果，本发明经过优选，结果发现，烷基化取代度为50％左右时，止血效果最优。
本发明的有益效果：
(1)本发明制备的抗菌止血粉，其抑菌效果优于单一壳聚糖，抗菌活性实验表明：该抗菌止血粉对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌效果均优于壳聚糖粉。
(2)本发明制备的抗菌止血粉性能优良，质量稳定，易于储存。
(3)本发明制备的抗菌止血粉其亲水性可以调节。由于在壳聚糖的羟基被季铵化，形成O-季铵盐壳聚糖，其抑菌效果由季铵盐和氨基共同作用，使其具有更好的抑菌效果。且由于壳聚糖不同程度的季铵化，使其亲水结构可以控制，可以根据使用要求制备水溶性和非水溶性的止血粉。
(4)本发明制备的抗菌止血粉中不含有机溶剂，安全无毒，可直接作用于人体伤口表面，使用方便，可快速止血。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1：
(1)N-烷基化壳聚糖的制备
将5g壳聚糖(分子量为80万，脱乙酰度为85％)溶于150mL 0.3mol/L的乙酸溶液(中，室温下搅拌溶解，加入50mL 70％的乙醇，继续搅拌使其混合均匀。加入3.38g的辛醛，调pH＝5.0，室温下搅拌4h。用质量百分数为10％的NaOH溶液调pH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用70％、80％(体积百分数)的乙醇各洗涤一次，再用无水乙醇洗涤两次，至pH值为中性，50℃真空干燥12h得到白色粉末，即为N-烷基化壳聚糖。
(2)O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖的制备
称取2.5g(1)中制备得到的白色粉末，和2.79g的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵于直形玻璃筒中，称取0.02g的NaOH固体于10mL水中溶解后加入，在80℃的温度下搅拌8h，得到粘稠状粗品。缓慢滴加含有3.52g硼氢化钠的水溶液，搅拌反应12h，用质量百分数为10％的NaOH溶液调pH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用85％(体积百分数)乙醇洗涤，至pH值为中性，过滤，得到的粗产品以无水乙醇为溶剂用索氏提取器萃取24h，产品于60℃下真空干燥12h，得白色固体粉末。
(3)抗菌止血粉的制备
将(2)中得到的白色固体粉末进行气流粉碎，用300目的分子筛过筛，得到白色精细粉末，60Co辐射灭菌，保存。记为样品1。
实施例2：
(1)N-烷基化壳聚糖的制备
5g壳聚糖(分子量为70万，脱乙酰度为95％)溶于160mL 0.25mol/L的乙酸溶液中，室温下搅拌溶解，加入50mL 70％的乙醇，继续搅拌使其混合均匀。加入3.75g的壬醛，调pH＝5.0，室温下搅拌4h。用10％的NaOH溶液调pH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用70％、85％的乙醇各洗涤一次，再用无水乙醇洗涤两次，至pH值为中性，50℃真空干燥12h得到白色粉末。
(2)O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖的制备
称取2.5g(1)中得到的白色粉末，和2.66g的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵于直形玻璃筒中，称取0.025g的NaOH固体于10mL水中溶解后加入，在80℃的温度下搅拌8h，得到粘稠状粗品。缓慢滴加含有3.52g硼氢化钠的水溶液，搅拌反应12h，用10％的NaOH溶液调pH＝10，析出白色沉淀，抽滤，产物用无水乙醇沉淀，过滤，用85％乙醇洗涤，至pH值为中性，过滤。得到的粗产品以无水乙醇为溶剂用索氏提取器萃取24h，产品于60℃下真空干燥12h，得白色固体粉末。
(3)抗菌止血粉的制备
将(2)中得到的白色固体粉末进行气流粉碎，用300目的分子筛过筛，得到白色精细粉末，60Co辐射灭菌，保存。记为样品2。
实施例3：
(1)N-烷基化壳聚糖的制备
5g壳聚糖(分子量为50万，脱乙酰度为95％)溶于200mL 0.21mol/L的乙酸溶液中，室温下搅拌溶解，加入50mL 70％的乙醇，继续搅拌使其混合均匀。加入4.86g的月桂醛，调pH＝5.0，室温下搅拌5h。用10％的NaOH溶液调pH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用75％、85％的乙醇各洗涤一次，再用无水乙醇洗涤两次，至PH值为中性，50℃真空干燥12h得到白色粉末。
(2)O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖的制备
称取2.5g(1)中得到的白色粉末，和2.31g的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵于直形玻璃筒中，称取0.025g的NaOH固体于10mL水中溶解后加入，在80℃的温度下搅拌8h，得到粘稠状粗品。缓慢滴加含有3.52g硼氢化钠的水溶液，搅拌反应12h，用10％的NaOH溶液调pH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用85％乙醇洗涤，至pH值为中性，过滤，得到的粗产品以无水乙醇为溶剂用索氏提取器萃取24h，产品于60℃下真空干燥12h，得白色固体粉末。
(3)抗菌止血粉的制备
将(2)中得到的白色固体粉末进行气流粉碎，用300目的分子筛过筛，得到白色精细粉末，60Co辐射灭菌，保存。记为样品3。
实施例4：
(1)N-烷基化壳聚糖的制备
5g壳聚糖(分子量为90万，脱乙酰度为85％)溶于170mL 0.22mol/L的乙酸溶液中，室温下搅拌溶解，加入50mL 70％的乙醇，继续搅拌使其混合均匀。加入6.32g的棕榈醛，调pH＝5.0，室温下搅拌5h。用10％的NaOH溶液调pH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用75％、90％的乙醇各洗涤一次，再用无水乙醇洗涤两次，至pH值为中性，50℃真空干燥12h得到白色粉末。
(2)O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖的制备
称取2.5g(1)中得到的白色粉末，和1.98g的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵于直形玻璃筒中，称取0.025g的NaOH固体于10mL水中溶解后加入，在90℃的温度下搅拌8h，得到粘稠状粗品。缓慢滴加含有3.52g硼氢化钠的水溶液，搅拌反应15h，用10％的NaOH溶液调pH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用85％乙醇洗涤，至pH值为中性，过滤，得到的粗产品以无水乙醇为溶剂用索氏提取器萃取24h，产品于60℃下真空干燥12h，得白色固体粉末。
(3)抗菌止血粉的制备
将(2)中得到的白色固体粉末进行气流粉碎，用300目的分子筛过筛，得到白色精细粉末，60Co辐射灭菌，保存。记为样品4。
实施例5：
(1)N-烷基化壳聚糖的制备
5g壳聚糖(分子量为80万，脱乙酰度为90％)溶于180mL 0.23mol/L的乙酸溶液中，室温下搅拌溶解，加入50mL 70％的乙醇，继续搅拌使其混合均匀。加入4.12g的椰子醛，调pH＝5.0，室温下搅拌5h。用10％的NaOH溶液调pH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用75％、85％的乙醇各洗涤一次，再用无水乙醇洗涤两次，至pH值为中性，50℃真空干燥12h得到白色粉末。
(2)O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖的制备
称取2.5g(1)中得到的白色粉末，和2.53g的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵于直形玻璃筒中，称取0.02g的NaOH固体于10mL水中溶解后加入，在90℃的温度下搅拌9h，得到粘稠状粗品。缓慢滴加含有3.52g硼氢化钠的水溶液，搅拌反应15h，用10％的NaOH溶液调pH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用85％乙醇洗涤，至pH值为中性，过滤，得到的粗产品以无水乙醇为溶剂用索氏提取器萃取24h，产品于60℃下真空干燥12h，得白色固体粉末。
(3)抗菌止血粉的制备
将(2)中得到的白色固体粉末进行气流粉碎，用300目的分子筛过筛，得到白色精细粉末，60Co辐射灭菌，保存。记为样品5。
实施例6：
(1)N-烷基化壳聚糖的制备
5g壳聚糖(分子量为80万，脱乙酰度为95％)溶于200mL 0.25mol/L的乙酸溶液中，室温下搅拌溶解，加入50mL 70％的乙醇，继续搅拌使其混合均匀。加入4.86g的月桂醛，调pH＝5.0，室温下搅拌5h。用10％的NaOH溶液调pH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用75％、85％的乙醇各洗涤一次，再用无水乙醇洗涤两次，至pH值为中性，50℃真空干燥12h得到白色粉末。
(2)O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖的制备
称取2.5g(1)中得到的白色粉末，和4.62g的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵于直形玻璃筒中，称取0.02g的NaOH固体于10mL水中溶解后加入，在90℃的温度下搅拌9h，得到粘稠状粗品。缓慢滴加含有3.52g硼氢化钠的水溶液，搅拌反应15h，用10％的NaOH溶液调pH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用85％乙醇洗涤，至pH值为中性，过滤，得到的粗产品以无水乙醇为溶剂用索氏提取器萃取24h，产品于60℃下真空干燥12h，得白色固体粉末。
(3)抗菌止血粉的制备
将(2)中得到的白色固体粉末进行气流粉碎，用300目的分子筛过筛，得到白色精细粉末，60Co辐射灭菌，保存。记为样品6。
实施例7：
(1)N-烷基化壳聚糖的制备
5g壳聚糖(分子量为100万，脱乙酰度为85％)溶于160mL 0.24mol/L的乙酸溶液中，室温下搅拌溶解，加入50mL 70％的乙醇，继续搅拌使其混合均匀。加入4.86g的月桂醛，调pH＝5.0，室温下搅拌5h。用10％的NaOH溶液调pH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用75％、85％的乙醇各洗涤一次，再用无水乙醇洗涤两次，至pH值为中性，50℃真空干燥12h得到白色粉末。
(2)O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖的制备
称取2.5g(1)中得到的白色粉末，和6.93g的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵于直形玻璃筒中，称取0.025g的NaOH固体于10mL水中溶解后加入，在90℃的温度下搅拌10h，得到粘稠状粗品。缓慢滴加含有3.52g硼氢化钠的水溶液，搅拌反应15h，用10％的NaOH溶液调pH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用85％乙醇洗涤，至pH值为中性，过滤，得到的粗产品以无水乙醇为溶剂用索氏提取器萃取24h，产品于60℃下真空干燥12h，得白色固体粉末。
(3)抗菌止血粉的制备
将(2)中得到的白色固体粉末进行气流粉碎，用300目的分子筛过筛，得到白色精细粉末，60Co辐射灭菌，保存。记为样品7。
实施例8：
(1)N-烷基化壳聚糖的制备
5g壳聚糖(分子量为100万，脱乙酰度为95％)溶于180mL 0.27mol/L的乙酸溶液中，室温下搅拌溶解，加入50mL 70％的乙醇，继续搅拌使其混合均匀。加入4.86g的月桂醛，调pH＝5.0，室温下搅拌5h。用10％的NaOH溶液调pH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用75％、85％的乙醇各洗涤一次，再用无水乙醇洗涤两次，至pH值为中性，50℃真空干燥12h得到白色粉末。
(2)O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖的制备
称取2.5g(1)中得到的白色粉末，和9.24g的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵于直形玻璃筒中，称取0.03g的NaOH固体于10mL水中溶解后加入，在90℃的温度下搅拌12h，得到粘稠状粗品。缓慢滴加含有3.52g硼氢化钠的水溶液，搅拌反应15h，用10％的NaOH溶液调pH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用85％乙醇洗涤，至pH值为中性，过滤，得到的粗产品以无水乙醇为溶剂用索氏提取器萃取24h，产品于60℃下真空干燥12h，得白色固体粉末。
(3)抗菌止血粉的制备
将(2)中得到的白色固体粉末进行气流粉碎，用300目的分子筛过筛，得到白色精细粉末，60Co辐射灭菌，保存。记为样品8。
实施例9：
(1)N-烷基化壳聚糖的制备
5g壳聚糖(分子量为100万，脱乙酰度为90％)溶于200mL 0.28mol/L的乙酸溶液中，室温下搅拌溶解，加入50mL70％的乙醇，继续搅拌使其混合均匀。加入2.43g的月桂醛，调PH＝5.0，室温下搅拌5h。缓慢滴加含有3.52g硼氢化钠的水溶液，搅拌反应12h，用10％的NaOH溶液调PH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用75％、85％的乙醇各洗涤一次，再用无水乙醇洗涤两次，至PH值为中性，50℃真空干燥12h得到白色粉末。
(2)O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖的制备
称取2.5g(1)中得到的白色粉末，和2.31g的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵于直形玻璃筒中，称取0.025g的NaOH固体于10mL水中溶解后加入，在80℃的温度下搅拌8h，得到粘稠状粗品。缓慢滴加含有3.52g硼氢化钠的水溶液，搅拌反应12h，用10％的NaOH溶液调PH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用85％乙醇洗涤，至PH值为中性，过滤，得到的粗产品以无水乙醇为溶剂用索氏提取器萃取24h，产品于60℃下真空干燥12h，得白色固体粉末。
(3)抗菌止血粉的制备
将(2)中得到的白色固体粉末进行气流粉碎，用300目的分子筛过筛，得到白色精细粉末，60Co辐射灭菌，保存。记为样品9。
实施例10：
(1)N-烷基化壳聚糖的制备
5g壳聚糖(分子量为70万，脱乙酰度为85％)溶于200mL 0.26mol/L的乙酸溶液中，室温下搅拌溶解，加入50mL 70％的乙醇，继续搅拌使其混合均匀。加入9.71g的月桂醛，调pH＝5.0，室温下搅拌5h。用10％的NaOH溶液调PH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用75％、85％的乙醇各洗涤一次，再用无水乙醇洗涤两次，至pH值为中性，50℃真空干燥12h得到白色粉末。
(2)O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖的制备
称取2.5g(1)中得到的白色粉末，和2.31g的2,3-环氧丙基三甲基氯化铵于直形玻璃筒中，称取0.025g的NaOH固体于10mL水中溶解后加入，在80℃的温度下搅拌8h，得到粘稠状粗品。缓慢滴加含有3.52g硼氢化钠的水溶液，搅拌反应12h，用10％的NaOH溶液调PH＝10，析出白色沉淀，抽滤，用85％乙醇洗涤，至pH值为中性，过滤，得到的粗产品以无水乙醇为溶剂用索氏提取器萃取24h，产品于60℃下真空干燥12h，得白色固体粉末。
(3)抗菌止血粉的制备
将(2)中得到的白色固体粉末进行气流粉碎，用300目的分子筛过筛，得到白色精细粉末，60Co辐射灭菌，保存。记为样品10。
效果试验：
1.取代度和水溶性测试：
分别取本发明实施例3、6、7和8制备的O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖，考察O-季铵盐的取代度与其水溶性之间的关系，结果见表1。
表1O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖的取代度和水溶性
由表1可知，随着2,3-环氧丙基三甲基氯化铵与壳聚糖糖苷单元摩尔质量比的增大，制备的O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖的取代度依次增大，当取代度＜60％时为非水溶性，取代度≥60％时为水溶性，因此可根据使用要求制备水溶性和非水溶性的止血粉。
2.抗菌活性试验：
用最小抑菌浓度法进行抗菌活性实验，调取受试菌种分别为：大肠杆菌、金黄色葡萄球菌。
用接种环轻轻划取一环菌种菌落至110mL营养肉汤(蛋白胨1g，氯化钠0.5g，牛肉膏0.3g，去离子水110mL，pH7.0±0.1)中，于37℃恒温摇床上120r/min培养20～24h，配制无菌生理盐水将菌悬液稀释至3.0×106CFU/mL，以备抗菌测试。
方法：分别配制质量分数1％的壳聚糖(溶于1％乙酸中)溶液和样品7、8的水溶液，125℃高温灭菌30min后，用2倍稀释法溶于高温灭菌后的营养肉汤中，配制最终浓度为0.1、0.05、0.025、0.0125、0.00625、0.00313％溶液，取0.1mL浓度约3.0×106CFU/mL的菌悬液于0.9mL上述个浓度样品中，震荡均匀后取0.1mL涂平板，37℃培养72h，数菌落得最低抑菌浓度。抗菌试验结果见表2。
表2壳聚糖和样品、的最低抑菌浓度
样品 7 8 壳聚糖
大肠杆菌MIC/％ 0.025 0.0125 0.05
金黄色葡萄球菌MIC/％ 0.0125 0.00625 0.1
由表2可知，取代度高的O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖的抑菌活性较壳聚糖有了很大的提高，这与季铵化修饰有关。本发明制备的O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖大大增强了壳聚糖本身的正电荷，能更强地作用于细胞膜表面，从而具有更强的抑菌效率。
3.止血试验：
制备小鼠肝中叶切除出血模型，选取样品1、2、3、4、5为A组，并用云南白药做对比，选取样品3、9、10为B组分别做止血实验。
方法：将称重后的无菌纱布垫于肝中叶下，在伤口处立即均匀涂抹止血粉280mg，并开始计时，直至出血停止，以无鲜红血液渗出为出血停止标准，观察各组止血粉凝固过程，记录出血时间及出血量。出血时间为切除肝中叶开始至出血停止，出血量为切除前后无菌纱布重量差。结果分别见表3和表4。
表3A组O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖抗菌止血粉的止血效果
样品 1 2 3 4 5 云南白药
出血量/g 1.53±0.18 1.44±0.14 1.26±0.17 1.03±0.16 1.35±0.17 1.76±0.22
凝血时间/s 288±15 272±13 247±12 214±10 255±13 313±11
表4B组O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖抗菌止血粉的止血效果
样品 3 9 10
n(月桂醛):n(壳聚糖糖苷单元) 1:1 0.5:1 2:1
取代度 49.8％ 33.2％ 78.6％
出血量/g 1.26±0.17 2.04±0.16 1.78±0.15
凝血时间/s 251±12 358±15 302±13
结果发现：本发明所述的O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖抗菌止血粉与小鼠肝中叶切面血液接触后，血液能快速凝固，在创面形成一层凝胶状保护膜，缩短出血时间，减少出血量。
由表3数据可知，所制备的O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖抗菌止血粉的止血效果与所连脂肪醛的链长有关，链越长其止血效果越好，其中止血效果最好的为壳聚糖与棕榈醛形成的烷基化产物。
由表4数据可知，所制备的O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖抗菌止血粉，在所连烷基链相同的情况下，烷基化取代度为50％左右时，止血效果最好。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术的技术人员在本发明批露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖，其结构通式如下：
其中，n＝7～17，长链烷基的取代度为33.2％～78.6％，O-季铵盐的取代度为32.5％～89.2％。
2.权利要求1所述的O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将壳聚糖溶于乙酸溶液中，加入乙醇，混合均匀，再加入脂肪醛，调节pH至4.0-6.0(优选为5.0)，搅拌反应，反应结束后再调节反应液的pH为9.0-11.0(优选为10.0)，析出沉淀，洗涤，干燥，即得N-烷基化壳聚糖；
(2)将步骤(1)制备的N-烷基化壳聚糖和2,3-环氧丙基三甲基氯化铵混合，加入NaOH水溶液，在80℃～90℃的温度下搅拌8h～10h，得到粘稠状粗品；再加入硼氢化钠的水溶液，搅拌反应，应结束后再调节反应液的pH为9.0-11.0(优选为10.0)，析出沉淀，洗涤，干燥，即得O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述壳聚糖的分子量为20万-200万，优选为50万-100万；所述壳聚糖的脱乙酰度为80-95％，优选为85-95％。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述脂肪醛上碳的个数为8～18，脂肪醛与壳聚糖重复单元的摩尔质量比为0.5:1～2:1，优选1:1。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，制备得到的N-烷基化壳聚糖的烷基化程度为33.2％-78.6％。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述2,3-环氧丙基三甲基氯化铵与N-烷基化壳聚糖重复单元的摩尔质量比为1:1～4:1。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述NaOH的质量百分含量为0.1％～0.5％，优选0.2％～0.3％。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，制备的O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖中，O-季铵盐的取代度为32.5％～89.2％。
9.权利要求1所述的O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖在制备抗菌止血粉中的用途。
10.一种抗菌止血粉，其特征在于，由权利要求1所述的O-季铵盐-N-烷基化壳聚糖经粉碎、分子筛过筛、灭菌操作，制备而成。
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