JPH0586072A

JPH0586072A - 新規なノジリマイシン誘導体類

Info

Publication number: JPH0586072A
Application number: JP3122818A
Authority: JP
Inventors: Brigitte Lesur; レサ− ブリジツト; Jean-Bernard Ducep; デユセツプジ−ン−バ−ナ−ド; Charles Danzin; ダンジンチヤ−ルズ
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1991-04-26
Publication date: 1993-04-06
Anticipated expiration: 2014-10-25
Also published as: ATE132153T1; FI97885C; HUT57782A; CA2041331A1; HU212496B; NO179913B; DE69115750T2; IE72477B1; DK0454580T3; AU7535191A; CN1056104A; IE911417A1; PT97485A; NO911665L; EP0454580B1; FI97885B; DE69115750D1; KR910018390A; KR100191051B1; NO911665D0

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】新規化合物、その製法及び用途の提供であ
る。【構成】で示される新規な1-デオキシノジリマイシンのＮ-誘導
体、その製造方法。及びそれらの糖尿病の治療への用途
及びレトロウィルス、特に後天的免疫不全症侯群（ＡＩ
ＤＳ）の治療に対する用途。Ｎ-誘導体として具体的に
は〔Ｒ’として

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は新規な1-デオキシノジリ
マイシンのＮ-誘導体、その製造方法、及びそれらの糖
尿病の治療への用途及びレトロウィルス、特に後天的免
疫不全症侯群（ＡＩＤＳ）の治療に対する用途に関す
る。

【課題を解決する手段】より詳しくは、本発明は、式

【化７】［式中ＱはＣ_1-7アルキレン、(ＣＨ₂)_mＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ
₂)_n、(ＣＨ₂)_mＣ≡Ｃ(ＣＨ₂)_n、(ＣＨ₂)_mＣＨ＝Ｃ＝Ｃ
Ｈ(ＣＨ₂)_n、(ＣＨ₂)_pフェニレン、(ＣＨ₂)_mシクロペン
テニレン、(ＣＨ₂)_mシクロヘキセニレン、(ＣＨ₂)_pＴで
あり、ここでＴは結合する珪素原子と５ないし６個の原
子の環状のシリカンを形成し、その環状シリカンは任意
付加的に二重結合を有することもあり得、ｍは１、２又
は３であり、ｎは０、１又は２であり、ｐは０、１、
２、３又は４であり、Ｒ₁はＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7アル
コキシ、モノ又はポリヒドロキシＣ_1-6アルキル、モノ-
又はポリアルコキシＣ_1-6アルキル、クロロＣ_1-6アルキ
ルであり、Ｒ₂及びＲ₃はＣ_1-10アルキル、(ＣＨ₂)_p-Ｘ,
Ｙ-置換フェニルであり、Ｘ及びＹはそれぞれＨ、Ｏ
Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ
₃、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＨ又は-Ｓ-Ｃ_1-6アルキルであり、
但し、Ｑが(ＣＨ₂)_pＴである場合には、Ｒ₁、Ｒ₂又はＲ
₃の一つが削除されていることを条件とする］の1-デオ
キシノジリマイシン誘導体、その異性体形、及びその製
薬上受入れられる塩に関する。本発明で使用するＱは、
Ｑが結合している珪素原子と1-デオキシノジリマイシン
を橋かけする二価の部分である。全ての場合、Ｑの部分
は1-デオキシノジリマイシンの窒素原子に直接結合され
ている。Ｃ_1-7アルキレン部分はアルキル基、例えばメ
チル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、
シクロプロピル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキシルメチル、好ましくはn-ブチル、n-プ
ロピル、メチル又はエチル等のアルキル基に由来するア
ルキレン部分を含めた、飽和低級脂肪族炭化水素の直
鎖、分枝鎖及び環状のものを含む｛勿論例えば(-ＣＨ
₂-)、(-ＣＨ₂-ＣＨ₂-)、(-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-)、(-Ｃ
Ｈ₂-(Ｃ₆Ｈ₁₀)-)等の部分を生じるものであり、ここで
珪素は好ましくはシクロヘキシル部分のメタ位置に結合
している等｝。好ましくは(ＣＨ₂)_mＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ₂)_n
はトランス立体配置であり、好ましくはｍは1であり、
ｎは0である。好ましくは(ＣＨ₂)_mシクロペンテニレン
及びシクロヘキセニレン部分は、それらの不飽和を珪素
が結合している炭素原子に有している。［例えば、

【化８】］。好ましくは(ＣＨ₂)_pフェニレン部分に対し、ｐは1
又は2であり、-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃部分は3位置でフェニル部
分に結合している。好ましくは(ＣＨ₂)_pＴ部分は以下に
例示される。

【化９】ここでｐは好ましくは1又は2である。Ｒ₁がＣ_1-7アルキ
ル又はＣ_1-7アルコキシである場合には、メチル、エチ
ル、メトキシ及びエトキシが好ましい。Ｒ₁がヒドロキ
シＣ_1-6アルキルであるときは、ヒドロキシメチルが好
ましい。Ｒ₁がポリヒドロキシＣ_1-6アルキルであるとき
は、1、2又は3個のＯＨ基が存在するのが好ましく、そ
れらの各々はＣ_1-6アルキル部分の異なる炭素原子に結
合しており、そしてそのような場合には、ヒドロキシが
珪素原子に直接結合している炭素原子以外の炭素原子上
に位置するのが好ましい。これと同じ概念がモノ及びポ
リアルコキシ置換Ｃ_1-6アルキル部分についてあてはめ
ることが出来、その場合メトキシが好ましい。好ましく
は、(ＣＨ₂)_pＸ,Ｙ-置換フェニル部分は、Ｘ及びＹの両
方がＨであるか、一方がＨであり、他方がＯＨ、クロ
ロ、メチル又はメトキシであるか、又は両方がＯＨ、Ｃ
l、メチル又はメトキシであるものが好ましい。一般に
Ｑ基が(ＣＨ₂)_m部分を含有している場合にはｍが1又は2
であるのが好ましく、Ｑが(ＣＨ₂)_n部分を含有している
ときはｎは0又は1であるのが好ましい。便宜の為、式Ｉ
の

【化１０】部分も、それぞれ-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃部分及び-Ｑ-Ｓi-Ｒ₁
Ｒ₂Ｒ₃部分と示す。一般にトランス異性体がシス異性体
よりも好ましい。式Ｉの化合物の製薬上受入れられる塩
は無毒の有機又は無機酸、例えば次の酸から形成される
塩を含む。塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、燐
酸、硝酸、マレイン酸、フマ−ル酸、安息香酸、アスコ
ルビン酸、パモイックアシッド、コハク酸、メタンスル
ホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳
酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、パルミチン酸、イ
タコン酸、ベンゼンスルホン酸等。一般に本発明の化合
物はこの技術で知られたのと類似の化学反応及び手順に
よって製造出来、そして任意の特定の化合物への個々の
経路の選択は、当業者に良く知られ認められている原則
によって支配される。一般に本発明の化合物は以下に概
略を示す反応経路に従って製造できる。反応経路Ａ

【化１１】式中Ｑ-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃は前に定義したとおりであり、Ｒ
はＨ又はＢｚであり、Ｂｚはベンジルであり、これは好
ましいヒドロキシ保護基であり、Ｘ'はハロゲノメシレ
−ト又はトシレ−トである。反応経路Ａの合成は任意付
加的にヒドロキシ保護された1-デオキシノジリマイシン
を、過剰量（≒３倍）の適当なＸ'-Ｑ-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃反
応体と、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で過剰のト
リエチルアミン（ＮＥt₃）の存在下で縮合させることに
よって開始される。好ましくはＸ'はヨウ素である。そ
のようにして造られた化合物(3)は、好ましくはクロマ
トグラフィ技術を用いて精製され、そして次にこの分野
で良く知られた標準方法に従って脱保護される。好まし
くは脱保護はＰd/Ｃを有するメタノ−ル中の蟻酸による
トランスファ−水素添加を用いることによって又は接触
水素添加によって、好ましくは適当な溶媒、例えば、エ
タノ−ル中の炭素上パラジウムを用いて実施される。ト
ランスファ−水素添加が用いられるときは、脱保護手順
(4)はＨＣＯＯ^-を有する第４級塩の形態であり、従って
中和されなければならない。中和は好ましくはイオン交
換樹脂、例えばダウエックスＡＸ-８を用いて実施され
るのが好ましい。Ｑが不飽和を含有する橋かけ部分（例
えばアリル、アレニル、アセチレニル、シクロペンテニ
レン、シクロヘキセニレン、又は不飽和(ＣＨ₂)_pＴ部
分）を表す場合には、2-,3-及び6-位置のヒドロキシ基
は、特別の手順が用いられない限り、ベンジル保護基を
除去するときに遭遇する困難性に鑑みて、保護されない
のが好ましい（例えばＱがそのような不飽和部分を含有
するときアンモニア中のナトリウムを用いる方法が好ま
しい）。Ｑが不飽和部分以外である場合には、2-,3-及
び6-位置がベンジル保護基を有するのが好ましく、通常
の手順（上に概略を示した通り）がその除去に使用され
る。ベンジル基はまたより純粋な形態での生成物を得る
為の手段としても役立てられる。必要とはされないが４
位置のＯＨ基も保護基を有しうる。上記の注釈が2-,3-
及び6-ＯＨ官能基の保護に関して為される場合には、命
名法は式Ｉに示されるように、グルシト−ルの位置を使
用する糖の化学に使用されるものであることを注意すべ
きである。その場合にヒドロキシメチル部分のＯＨ基は
６位置にあり、他のβ-ＯＨは３位置にあり、二つのα-
ＯＨ基は２及び４位置にある。その場合に縮合反応以前
に保護されるのは2-,3,-及び6-位置のヒドロキシル基で
ある（どのような状況でも4-位置のＯＨ基は通常は保護
される必要がない）。化合物がピペリジン誘導体と命名
される場合には、化合物(１及び４）は2(β)-ヒドロキ
シメチル-1-［R₁R₂R₃-Si-Q］-3α,4β,5α-ピペリジン
トリオ−ル類であり、従って構造２及び３についてピペ
リジンの2-,4-及び5-位置におけるＯＨ官能基はベンジ
ル保護基で保護されるであろう。本発明の化合物のピペ
リジン誘導体としての命名法を説明するために、構造

【化１２】を与えられた化合物は[2R-2β,3α,4β,5α]-2-ヒドロ
キシメチル-1-[1-(3,3-ジメチル-3-シラ-1-シクロヘキ
セニル）メチル]-3,4,5-ピペリジントリオ−ルと命名さ
れるであろう。1-デオキシノジリマイシンはヨ−ロッパ
特許出願89 112284.8に参照されるようにTetrahedron L
etters, 24, 2125-2144,1968の方法を用いてノジリマイ
シン(5-アミノ-5-デオキシ-D-グルコピラノ−ス）を還
元することによって得ることができる。上記ヨロッパ特
許出願は1990年１月10日に公告され、公告番号は035001
2である。1-デオキシノジリマイシンとそのヒドロキシ
保護類似体(2)の製造もその中に開示された特定の実施
例に開示されている。Ｘ-Ｑ-ＳiＲ₁Ｒ₂Ｒ₃反応体は既知
の化合物であるか又は、この分野で知られた方法と類似
の方法によって製造できる。次の実施例は本発明の化合
物の製造を例示する。

【実施例】

実施例１3-(トリメチルシリル)-1-プロパノ−ル,メタンスルホネ
−トの製造 20 mlのジクロロメタン中の3-(トリメチルシリル)-1-プ
ロパノ−ル(1.2 ml, 7.56 mmol)の0℃に冷却した溶液
に、メタンスルホニルクロライド(0.73 ml, 9 mmol)を
滴下した。45分攪拌後、反応混合物を水とジクロロメタ
ンの間に分配し、有機層を分離し、溶媒を減圧下で蒸発
させ、期待される3-(トリメチルシリル)-1-プロパノ−
ルメタンスルホネ−トを粗定量収率で得た。実施例２(3-ヨ−ドプロピル)トリメチシランの製造ヨウ化マグネシウムのエ−テル溶液を、40 mlの乾燥エ
−テル中の0.46 g (19mmol)のマグネシウムの懸濁液に
4.85 g (19 mmol)のヨウ素を加えることによって製造し
た。 28 mlのこの溶液を10 mlのエ−テル中の粗製 3-
(トリメチルシリル)-1-プロパノ−ルメタンスルホネ−
トを含有している溶液に加えた。反応混合物を3時間室
温で攪拌し、次にエ−テルと水の間に分配し、有機層を
分離し、そしてさらに水性ナトリウムチオサルサルフェ
−トで洗浄した。溶媒を蒸発後1.6gの(3-ヨ−ドプロピ
ル)トリメチシランを無色の液体として得た。実施例３(3-ブロモプロピル)トリメチルシランの製造 20 mlのエ−テル中の1.02 ml (10.9 mmol)の３臭化リン
を40 mlの乾燥エ−テル中の4 g (30.2 mmol)の3-(トリ
メチルシリル)-1-プロパノ−ルの冷却した溶液(0℃, -1
0℃)に加えた。反応混合物を室温にもどし15分還流し
た。粗製反応混合物のバルブツウバルブ蒸留の後、4.3
gの(3-ブロモプロピル)トリメチルシランを無色の液体
として単離した。実施例４4-(トリメチルシリル)-ブタン酸の製造 3 mlの乾燥エ−テル中の3 g (15.4 mmol)の(3-ブロモプ
ロピル)トリメチルシランを含有する溶液をエ−テル中
の0.375 g (15.4 mmol)のマグネシウム屑（40mlの溶液
最終容量）に加えた。1時間還流後ガス状の二酸化炭素
を反応混合物に通じた(3 g, 77 mmolのドライアイ
ス）。室温で2時間攪拌後、反応混合物を水性塩化アン
モニウムとエ−テルの間に分配した。有機層を分離し水
相をさらに１Ｎ塩酸で酸性にし、エ−テルで抽出した。
エ−テル層をプ−ルし、溶媒を減圧下で除去した。期待
される4-(トリメチルシリル)-ブタン酸を出発(3-ブロモ
プロピル)トリメチルシランのダイマ−から分離し、最
後に酸塩基抽出を実施した。0.62gの3-(トリメチルシリ
ル)-ブタン酸が無色の液体として単離された。実施例５4-(トリメチルシリル)-1-ブタノ−ルの製造ボランジメチルサルファイドの１モル溶液の1.5 ml(11.
4 mmol)を20 mlの乾燥テトラヒドロフラン中の0.61 g
(3.8 mmol)の4-(トリメチルシリル)ブタン酸の溶液の冷
却溶液(0℃)に加えた。標準の手順（メタノ−ル、テト
ラメチレンジアミン）を用いるワ−クアップ及び、ヘキ
サンと酢酸エチルの9:1混合物で溶離するシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィ生成の後、0.4 gの4-(ト
リメチルシリル)-1-ブタノ−ルが無色の液体として得ら
れた。実施例６4-(トリメチルシリル)-1-ブタノ−ルメタンスルホネ−
トの製造 0.4 g (2.53 mmol)の4-(トリメチルシリル)-1-ブタノ−
ル、 0.245 ml(3.16 mmol)のメタンスルホニルクロライ
ド及び0.528 ml (4.3 mmol)のトリエチルアミンから出
発し、そして3-(トリメチルシリル)-1-プロパノ−ルメ
タンスルホネ−トの製造に対し用いられた同じ手順を用
いて0.5 gの期待される4-(トリメチルシリル)-1-ブタノ
−ルメタンスルホネ−トが得られた。実施例７4-(ヨ−ドブチル)トリメチルシランの製造 3-(ヨ−ドプロピル)トリメチルシランの製造に対し記載
されたと同じ手順を用いて0.5 g (2.53 mmol)の4-(トリ
メチルシリル)-1-ブタノ−ルメタンスルホネ−ト及びヨ
ウ化マグネシウムの0.34 Mエ−テル性溶液12 mlから出
発し0.5 g4-(ヨ−ドブチル)トリメチルシランが無色の
液体として単離された。実施例８(4-ブロモ-2-ブチニル)トリメチルシランの製造 4-(トリメチルシリル)-2-ブチノ−ル [J.ペルネット(Pe
rnet), B.ランドリアノエリアン (Randrianoelina), 及
び L. ミギニアック(Miginiac), TetrahedronLetters,
25, 651, (1984)] (10 g, 70 mmol)を乾燥ジエチルエ−
テル(150 ml)に溶解し、三臭化リン(2.2 ml, 23.3 mmo
l)を滴下した。次に混合物を還流し、2.5時間光から保
護した。反応物を水で２度洗い、一度重炭酸ナトリウム
水溶液で洗い、一度水で洗った。有機層を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。溶媒を減圧で蒸発し、期待されるブロ
マイドの(4-ブロモ-2-ブチニル)トリメチルシラン (1.4
g, 97%)を与え、これをさらに精製することないしに使
用した。実施例９(4-ブロモ-2-(E)ブテニル)トリメチルシランの製造 4-(トリメチルシリル)-2(E)-ブテン-1-オ−ル [H. マス
タレ−ツ(Mastalerz),J. Org. Chem., 49, 4094, (198
4)] (10 g, 70 mmol)を乾燥ジエチルエ−テル(150 ml)
中に溶解し、三臭化リン(2.2 ml, 23.3 mmol)を滴下し
た。次に混合物を還流し、2.5時間光から保護した。反
応物を水で２度洗い、重炭酸ナトリウムで一度洗い、次
に水で一度洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶媒を減圧で蒸発し、期待されるブロマイド(4-ブ
ロモ-2-(E)ブテニル)トリメチルシラン (1.4 g, 97%)を
与え、これをさらに精製せずに使用した。実施例１０ジメチル(3-ヨ−ドプロピル)フェニルシランの製造ジメチル(3-クロロプロピル)フェニルシラン［J.W. ウ
イルト(Wilt), W.K. チュワング(Chwang), C.F. ドッカ
ス(Dockus) 及び N.M. トミウク(Tomiuk), J. Am. Che
m. Soc., 100, 5534, (1978)] (9 g, 48.8 mmol)及びヨ
ウ化ナトリウム(29.5 g, 195 mmol)を24時間の間アセト
ン中で還流した。混合物を瀘過し、溶媒を減圧で蒸発さ
せた。残留物をジエチルエ−テル中に溶解し水で洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、瀘過し、減圧で
濃縮し、純粋なジメチル(3-ヨ−ドプロピル)フェニルシ
ランをわずかに黄色の油(12.5 g, 93%)として与えた。実施例１１ベンジル(ヨ−ドメチル)ジメチルシランの製造ベンジル(ブロモメチル)ジメチルシラン[コルム(Colm),
エルボ−ン(Earborn)及びフォ−ド(Foad) M.S., マル
モンド(Malmond) J. Organomet. Chem., 209,13 (198
1)] (12 g, 0.05 mmol)及びヨウ化ナトリウム(45 g, 0.
3 mmol)を24時間アセトン(500 ml)中で攪拌しながら還
流した。反応混合物を冷却し、瀘過し、溶媒を減圧で蒸
発させた。残留物をエ−テル中に溶解し水で洗浄した。
有機層を硫酸ナトリウム状で乾燥し、瀘過し、減圧下で
濃縮し、ベンジル(ヨ−ドメチル)ジメチルシラン (13.7
g, 95%)をわずかに黄色の油として与えた。実施例１２t-ブチル(ヨ−ドメチル)ジメチルシランの製造 t-ブチル(クロロメチル)ジメチルシラン [マコトクマ
ダ(Makoto Kumada),ミツオイシカワ(Mitsuo Ishikaw
a), サジロ− マエダ(Sajiro Maeda) 及びカツヤタ
イクラ(Katsuyata Ikura), J. Organometal. Chem. 2,
146, (1964)](16.4 g, 0.1 mmol)及びヨウ化ナトリウム
(60 g,0.4 mmol)のアセトン(500 ml)中のものを24時間
攪拌しながら還流した。反応混合物を冷却し、瀘過し、
溶媒を減圧で蒸発させた。残留物をエ−テル中に溶解し
水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、瀘過
し、減圧で濃縮し、わずかに黄色の油としてt-ブチル
(ヨ−ドメチル)ジメチルシラン (20.9 g, 80%)を与え
た。実施例１３5-アジド-3,6-ジ-O-ベンジル-5-デオキシ-D-グルコフラ
ノ−スの製造 5-アジド-3,6-ジ-O-ベンジル-5-デオキシ-1,2-O-イソ-
プロピリデン-α-D-グルコフラノシド (U.G. ナヤク(Na
yak) 及び R.L. ウイスラ−(Whisler), J. Org. Chem.,
33, 3582 (1968) (15.02 g, 35.3 mmol)を0℃ 100 mlの
トリフルオロ酢酸と水の9:1混合物100ml中に溶解した。
混合物を0℃で2時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧
で室温で蒸発させた。残留物をエ−テルに取りだし、水
で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、瀘過
し、減圧で濃縮した。シリカゲル上でフラッシュクロマ
トグラフィにかけヘキサンと酢酸エチルの1:1混合物で
溶離し、続いてヘキサンと酢酸エチルの混合物中で再結
晶すると、期待される化合物5-アジド-3,6-ジ-O-ベンジ
ル-5-デオキシ-D-グルコフラノ−スを与えた。実施例１４メチル 5-アジド-3,6,-ジ-O-ベンジル-5-デオキシ-D-グ
ルコフラノシドの製造塩化メチレン(170 ml)中の5-アジド-3,6-ジ-O-ベンジル
-5-D-グルコフラノ−ス(10.23 g, 26.5 mmol)の溶液に
メタノ−ル(11ml)とボロントリフルオロエ−テレ−ト
(1.5 ml)を加えた。混合物を室温で24時間攪拌した。反
応混合物を続けて飽和重炭酸ナトリウム水溶液、そして
次に塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、瀘過し、減圧で濃縮した。シリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィとヘキサンと酢酸エチルの1:1混
合物の溶離によって無色の油(91.5 g,85%)としてメチル
5-アジド-3,6,-ジ-O-ベンジル-5-デオキシ-D-グルコフ
ラノシドを与えた。実施例１５メチル 5-アジド-2,3,6-トリ-O-ベンジル-5-デオキシ-D
-グルコフラノシドの製造無水テトラヒドロフラン(200 ml)中の水素化ナトリウム
(1.2g, 27.5 mmol 鉱油中55%、ペンタンで３回洗浄)の
懸濁液にすばやくテトラヒドロフラン(50 ml)中の上記
アルコ−ル、メチル 5-アジド-3,6-ジ-O-ベンジル-5-デ
オキシ-D-グルコフラノシド(9.15 g, 22.9 mmol) を室
温で窒素下で滴下した。混合物を室温で３時間攪拌し、
混合物は黄色であった。次にn-Ｂu₄Ｎ⁺Ｉ^-(76 mg, 0.20
mmol)を加え、続いて臭化ベンジル(3.30 ml, 27.5 mmo
l)を滴下した。混合物を室温で一夜攪拌した。飽和塩化
アンモニウム水溶液で加水分解後、テトラヒドロフラン
を減圧で蒸発させた。残留物を水で希釈し、３回エ−テ
ルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。
瀘過して減圧で蒸発させると油が得られた。シリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィにかけ酢酸エチルとヘ
キサンの20:80の混合物で溶離すると、期待される化合
物のメチル 5-アジド-2,3,6-トリ-O-ベンジル-5-デオキ
シ-D-グルコフラノシドを無色の油(10.88 g, 97%)とし
て与えた。実施例１６5-アジド-2,3,6-トリ-O-ベンジル-5-デオキシ-D-グルコ
フラノ−スの製造メチル5-アジド-2,3,6-トリ-O-ベンジル-5-デオキシ-D-
グルコフラノシド (10.8 g, 22.2 mmol)を室温でテトラ
ヒドロフラン(20 ml)中に溶解した。溶液を-10℃に冷却
し、トリフルオロ酢酸 (120 ml)を滴下し、続いて水(20
ml)を加えた。混合物を0℃で24時間攪拌した。混合物
を減圧下で加熱なしに蒸発させた。残留物をエ−テルに
取りだし、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、瀘過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィと酢酸エチルとヘキサンの2
0:80混合物での溶離によって無色の油(9.63 g, 90%)と
して5-アジド-2,3,6-トリ-O-ベンジル-5-デオキシ-D-グ
ルコフラノ−スを与えた実施例１７5-アジド-2,3,6-トリ-O-ベンジル-5-デオキシ-D-グルコ
ン酸-γ-ラクトンの製造 0℃に冷却されたアセトン(240 ml)中の上記ラクト−ル
である5-アジド-2,3,6-トリ-O-ベンジル-5-デオキシ-D-
グルコフラノ−ス(9.36 g, 20 mmol)の溶液にジョ−ン
ズ試薬 2 M (11.5 ml)を色がオレンジ色になるまで滴下
した。ジョ−ンズ試薬の過剰を2-プロパノ−ル(0.5 ml)
で中和させた。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水
に取りだし、エ−テルで抽出した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、瀘過し、減圧で濃縮し、油を与えた。シ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィと酢酸エチル
とヘキサンの1:9混合物での溶離によって、上記γ-ラク
トンの5-アジド-2,3,6-トリ-O-ベンジル-5-デオキシ-D-
グルコン酸-γ-ラクトンが得られた。実施例１８2,3,6-トリ-O-ベンジル-5-デオキシ-D-グルコン酸-δ-
ラクタムの製造エタノ−ル(180 ml)中の上記ラクトン、5-アジド-2,3,6
-トリ-O-ベンジル-5-デオキシ-D-グルコン酸-γ-ラクト
ン(8.16 g, 17 mmol)の溶液にリンドラ−触媒(1.7 g)を
加えた。混合物を24時間の間大気圧下で水素添加した。
減圧下で瀘過し、蒸発させると油が得られ、これをヘキ
サンとエ−テルの混合物中で結晶化した。白色の結晶
(7.4 g, 96%)としてラクタムの2,3,6-トリ-O-ベンジル-
5-デオキシ-D-グルコン酸-δ-ラクタムが得られた。融
点85〜85.5℃。実施例１９2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-ジデオキシ-1,5-イミノ-D-
グルシト−ルの製造乾燥テトラヒドロフラン(15 ml)中の2,3,6-トリ-O-ベン
ジル-5-デオキシ-D-グルコン酸δ-ラクタム（実施例18
に記載の化合物）(0.75 g, 1.6 mmol)の溶液に窒素下で
0℃でメチルスルフィド(0.58 ml)中のボランの10 M溶液
を加えた。混合物を0℃で15分攪拌し、室温で30分攪拌
し、次に6時間還流し、最後に室温で一夜攪拌した。混
合物を0℃に冷却し、過剰のボランをメタノ−ルで中和
させ、室温で1時間攪拌した。反応混合物をガス状の塩
化水素で処理し、1時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発
させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、重炭酸ナトリ
ウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、瀘過し、減圧下で濃縮させ油を与えた。シリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィ及び酢酸エチル
での溶離によって2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-ジデオキ
シ-1,5-イミノ-D-グルシト−ルを与え、これをメタノ−
ル中で結晶化した(0.655 g, 90%)。融点73〜74℃。実施例２０1,5-ジデオキシ-1,5-{[4-(トリメチルシリル)-2-ブチニ
ル]イミノ}-D-グルシト−ルの製造 1,5-ジデオキシ-1,5-イミノ-D-グルシト−ル (0.5 g,
3.06 mmol)と(4-ブロモ-2-ブチニル)トリメチルシラン
(0.943 g, 4.6 mmol)の溶液を水(0.5 ml)を含有してい
るジメチルホルムアミド(15 ml)中に溶解した。トリエ
チルアミン(0.85 ml)を加えた。混合物を80℃で24時間
加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィ、そしてクロロホルムと
メタノ−ルの8:2の混合物での溶離によって、無定形の
固体(0.24 g, 27%)として1,5-ジデオキシ-1,5-{[4-(ト
リメチルシリル)-2-ブチニル]イミノ}-D-グルシト−ル
が与えられた。実施例２１1,5-ジデオキシ-1,5-{[4-(トリメチルシリル)-2(Z)-ブ
テニル］イミノ}-D-グルシト−ルの製造 1,5-ジデオキシ-1,5-{[4-(トリメチルシリル)-2-ブチニ
ル］イミノ}-D-グルシト−ル (0.1 g, 0.35 mmol)をメ
タノ−ル(5 ml)中に溶解し、そしてリンドラ−触媒(25
mg)を加えた。混合物を大気圧で一夜水素添加した。触
媒を瀘去し、溶媒を減圧で蒸発させ、無定形の固体とし
て1,5-ジデオキシ-1,5-{[4-(トリメチルシリル)-2(Z)-
ブテニル］イミノ}-D-グルシト−ルを得た(0.09g, 90
%)。実施例２２1,5-ジデオキシ-1,5-{[4-(トリメチルシリル)-2(E)-ブ
テニル]イミノ}-D-グルシト−ルの製造ジメチルホルムアミド(10 ml)、水(0.5 ml)及びトリエ
チルアミン(0.85 ml)の混合物中の1,5-ジデオキシ-1,5-
イミノ-D-グルシト−ル(1-デオキシノジリマイシンとも
知られている）(0.5 g. 3/06 mmol)及び(4-ブロモ-2-
(E)ブテニル)トリメチルシラン (0.95 g, 4.6 mmol)の
溶液を80℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ
た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ及びク
ロロホルムとメタノ−ルの8:2混合物での溶離によって
フォ−ムとして1,5-ジデオキシ-1,5-{[4-(トリメチルシ
リル)-2(E)-ブテニル]イミノ}-D-グルシト−ルを得た
(0.12 g, 14%)。実施例２３1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-{[3-(ジメ
チルフェニルシリル)-プロピル]イミノ}-D-グルシト−
ルの製造ジメチルフォルムアミド (6 ml)とジエチルアミン(0.42
ml)の混合物中の1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベンジ
ル-1,5-イミノ}-D-グルシト−ル (0.433 g, 1mmol)の及
びジメチル(3-イソプロピル)-フェニルシラン (0.912
g, 3 mmol)の溶液を80℃で24時間加熱した。溶媒を減圧
下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、瀘過
し、減圧で濃縮し、油を与えた。シリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィとヘキサンと酢酸エチルの8:2
の混合物での溶離によって期待させる生成物1,5-ジデオ
キシ-2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-{[3-(ジメチルフェニ
ルシリル)-プロピル]イミノ}-D-グルシト−ルを無色の
油として得た(0.493 g, 81%)。実施例２４1,5-ジデオキシ-1,5-{[3-(ジメチルフェニルシリル)プ
ロピル]イミノ}-D-グルシト−ルの製造 1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-{[3-(ジメ
チルフェニルシリル)プロピル]イミノ}-D-グルシト−ル
(0.45 g, 0.74 mmol)をメタノ−ルと蟻酸の9:1混合物
(10 ml)に溶解し、炭素(0.45 g)上の10%パラジウムを加
えた。混合物を室温で一夜攪拌した。触媒を瀘過で除去
した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水中に溶解
し、アンバ−リストA26OH^-のカラムを通過させた。水を
減圧下で蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィ及びクロロホルムとメタノ−ルの8:2混合物で
の溶離によって期待される生成物である1,5-ジデオキシ
-1,5-{[3-(ジメチルフェニルシル)プロピル]イミノ}-D-
グルシト−ルを無定形の固体として生成した(0.208 g,
83%)。実施例２５1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-{[(ベンジ
ルジメチルシリル)メチル]イミノ}-D-グルシト−ルの製
造ジメチルフォルムアミド (6 ml)とトリエチルアミン
(0.42ml)の混合物中の1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベ
ンジル-1,5-イミノ-D-グルシト−ル (0.433 g,1 mmol)
とベンジル(ヨ−ドメチル)ジメチルシラン (0.87 g, 3
mmol)の溶液を80℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で
蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄
した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、瀘過し、減
圧下で濃縮し、油を得た。シリカゲル上でのフラッシュ
クロマトグラフィ及びヘキサンと酢酸エチルの8:2混合
物での溶離によって、期待される生成物の1,5-ジデオキ
シ-2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-{[(ベンジルジメチルシ
リル)メチル]イミノ}-D-グルシト−ルを無色の油として
生成した(0.386 g, 65%)。実施例２６1,5-ジデオキシ-1,5-{[(ベンジルジメチルシリル)メチ
ル]イミノ}-D-グルシト−ルの製造 1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-{[(ベンジ
ルジメチルシリル)メチル]イミノ}-D-グルシト−ル (0.
3 g, 0.5 mmol)をメタノ−ルと蟻酸の9:1混合物(10 ml)
中に溶解し、炭素(0.3 g)上の10%パラジウムを加えた。
混合物を室温で一夜攪拌した。触媒を瀘過で除去した。
溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水中に溶解し、ア
ンバ−リストA26OH^-のカラムを通過させた。水を減圧下
で蒸発させ、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィにかけクロロフォルムとメタノ−ルの8:2の混合物で
溶離すると、期待される生成物の1,5-ジデオキシ-1,5-
{[(ベンジルジメチルシリル)メチル]イミノ}-D-グルシ
ト−ルを無定形の固体として得た(0.09 g, 55%)。実施例２７1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-{[(t-ブチ
ルジメチルシリル)-メチル]イミノ}-D-グルシト−ルの
製造ジメチルフォルムアミド(6 ml)とトリエチルアミン(0.4
2 ml)の混合物中の1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベン
ジル-1,5-イミノ-D-グルシト−ル(0.433 g, 1 mmol)及
びt-ブチル(ヨ−ドメチル)ジメチルシラン(0.77 g, 3 m
mol)の溶液を80℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸
発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、瀘過し、減圧下
で濃縮し、油を生成した。シリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィにかけヘキサンと酢酸エチルの8:2混合
物で溶離すると、期待される生成物の1,5-ジデオキシ-
2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-{[(t-ブチルジメチルシリ
ル)-メチル]イミノ}-D-グルシト−ルを無色の油として
得た(0.42 g, 75%)。実施例２８1,5-ジデオキシ-1,5-{[(t-ブチルジメチルシリル)メチ
ル]イミノ}-D-グルシト−ルの製造 1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-{[(t-ブチ
ルジメチルシリル)メチル]イミノ}-D-グルシト−ル (0.
4 g, 0.72 mmol)をメタノ−ルと蟻酸の9:1混合物 (10 m
l)中に溶解し、そして炭素上10%パラジウム(0.5 g)を加
えた。混合物を一夜室温で攪拌した。触媒を瀘過で除去
した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水中に溶解
し、アンバ−リストA26OH^-のカラムを通過させた。水を
減圧で蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフィにか
けクロロホルムとメタノ−ルの8:2 混合物で溶離すると
期待される生成物1,5-ジデオキシ-1,5-{[(t-ブチルジメ
チルシリル)メチル]イミノ}-D-グルシト−ルを無定形の
固体として生成した(0.127 g, 61%)。実施例２９1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-{[(ジメチ
ルフェニルシリル)-メチル]イミノ}-D-グルシト−ルの
製造ジメチルホルムアミド(6 ml)及びトリエチルアミン(0.4
2 ml)の混合物中の1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベン
ジル-1,5-イミノ-D-グルシト−ル(0.433 g, 1 mmol)及
びフェニル(ヨ−ドメチル)ジメチルシラン[チ−タンフ
ァン(Chih-Tang Huang)及びパオ-ジェンワン(Pao-Jen
Wang), ファシュウシュウパオ(Hua Hsueh Hsueh Pa
o),25, 341, (1959)](0.77 g, 3 mmol)の溶液を24時
間、80℃で加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留
物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、瀘過し、減圧下で濃縮し油を
得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ及
びヘキサンと酢酸エチルの8:2混合物での溶離によって
期待される生成物1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベンジ
ル-1,5-{[(ジメチルフェニルシリル)-メチル]イミノ}-D
-グルシト−ルを無色の油として得た(0.37 g, 64%)。実施例３０1,5-ジデオキシ-1,5-{[(ジメチルフェニルシリル)メチ
ル]イミノ}-D-グルシト−ルの製造 1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-{[(ジメチ
ルフェニルシリル)メチル]イミノ}-D-グルシト−ル (0.
35 g, 0.60 mmol)をメタノ−ルと蟻酸の9:1 (10 ml)中
に溶解し、炭素上の10%パラジウム(0.35 g)を加えた。
混合物を室温で一夜攪拌した。触媒を瀘過で除去した。
溶媒を減圧下で蒸発した。残留物を水中に溶解し、アン
バ−リストA26OH^-のカラムを通した。水を減圧下で蒸発
さ、そしてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
にかけクロロホルムとメタノ−ルの8:2混合物で溶離す
ると期待される生成物1,5-ジデオキシ-1,5-{[(ジメチル
フェニルシリル)メチル]イミノ}-D-グルシト−ルを無定
形の固体として与えた(0.139 g, 75%)。実施例３１1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-{[(トリメ
チルシリル)メチル]イミノ}-D-グルシト−ルの製造ジメチルフォルムアミド(3 ml)とトリメチルアミン(0.4
4 ml)の混合物中の1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベン
ジル-1,5-イミノ-D-グルシト−ル(0.1 g, 0.24mmol)及
び(ヨ−ドメチル)トリメチル-シラン(0.45 ml, 3.1 mmo
l)の溶液を80℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発
させた。残留物を酢酸エチル中溶解し、水で洗浄した。
有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、瀘過し、減圧下で
濃縮し油を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィとヘキサンと酢酸エチルの8:2混合物での溶離
によって、期待される生成物1,5-ジデオキシ-2,3,6-ト
リ-O-ベンジル-1,5-{[(トリメチルシリル)メチル]イミ
ノ}-D-グルシト−ルを無色の油として得た(0.09 g, 75
%)。実施例３２1,5-ジデオキシ-1,5-{[(トリメチルシリル)メチル]イミ
ノ}-D-グルシト−ルの製造 1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-{[(トリメ
チルシリル)メチル]イミノ}-D-グルシト−ル(0.075 g,
0.14 mmol)をメタノ−ルと蟻酸の9:1混合物(12ml)中に
溶解し、そして炭素上10%パラジウム(0.3 g)を加えた。
混合物を室温で一夜攪拌した。触媒を瀘過で除去した。
溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水中に溶解し、AG
L-X8、20〜50メッシュOH^-型で中和した。樹脂を瀘過で
除去し、水を凍結乾燥で除き、期待される生成物1,5-ジ
デオキシ-1,5-{[(トリメチルシリル)メチル]イミノ}-D-
グルシト−ルが無定形の固体として得られた(0.016 g,
45%)。実施例３３1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-{[3-(トリ
メチルシリル)-プロピル]イミノ}-D-グルシト−ルの製
造ジメチルホルムアミド(5 ml)とトリエチルアミン(0.33
ml)の混合物中の1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベンジ
ル-1,5-イミノ-D-グルシト−ル(0.34 g, 0.78mmol)及び
(3-イソプロピル)トリメチルシラン(0.57 gr, 2.34 mmo
l)の溶液を室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発
させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、瀘過し、減圧
下で濃縮し、油を得た。シリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィ及びヘキサンと酢酸エチル8:2混合物で
の溶離によって期待される生成物1,5-ジデオキシ-2,3,6
-トリ-O-ベンジル-1,5-{[3-(トリメチルシリル)-プロピ
ル]イミノ}-D-グルシト−ルが無色の油として得られた
(0.405 g, 94%)。実施例３４1,5-ジデオキシ-1,5-{[3-(トリメチルシリル)プロピル]
イミノ}-D-グルシト−ルの製造 1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-{[3-(トリ
メチルシリル)プロピル]イミノ}-D-グルシト−ル(0.39
g, 0.7 mmol)をメタノ−ルと蟻酸の9:1混合物(30 ml)中
に溶解し、炭素(2 g)上の10%パラジウムを加えた。混合
物を室温で一夜攪拌した。触媒を瀘過で除去した。溶媒
を減圧下で蒸発させた。残留物を水中に溶解しAGL-X8、
20〜50メッシュOH^-型で中和した。樹脂を瀘過で除去し
た。水を凍結乾燥で除去し、期待される生成物1,5-ジデ
オキシ-1,5-{[3-(トリメチルシリル)プロピル]イミノ}-
D-グルシト−ルが無定形の固体として得られた(0.17 g,
85%)。実施例３５1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-{[4-(トリ
メチルシリル)ブチル]イミノ}-D-グルシト−ルの製造ジメチルフォルムアミド(0.8 ml)とトリエチルアミン
(0.04ml)の混合物中の1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベ
ンジル-1,5-イミノ-D-グルシト−ル (0.043 g,0.1 mmo
l)及び(4-イソブチル)トリメチルシラン(0.088 g, 0.3
mmol)の溶液を室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧下で
蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解し水で洗浄し
た。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、瀘過し、減圧
下で濃縮し油を得た。シリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィとヘキサンと酢酸エチルの8:2混合物での
溶離によって期待される生成物1,5-ジデオキシ-2,3,6-
トリ-O-ベンジル-1,5-{[4-(トリメチルシリル)ブチル]
イミノ}-D-グルシト−ルを無色の油として得た(0.05g,
90%)。実施例３６1,5-ジデオキシ-1,5-{[4-(トリメチルシリル)ブチル]イ
ミノ}-D-グルシト−ルの製造 1,5-ジデオキシ-2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-{[4-(トリ
メチルシリル)-ブチル]イミノ}-D-グルシト−ル(0.05
g, 0.09 mmol)をメタノ−ルと蟻酸の9:1(15 ml)中に溶
解し、炭素(0.2 g)上の10%パラジウムを加えた。混合物
を室温で一夜攪拌した。触媒を瀘過で除去した。溶媒を
減圧下で蒸発させた。残留物を水中に溶解し、AGL-X8、
20〜50メッシュOH^-型で中和した。樹脂を瀘過で除去
し、水を凍結乾燥で除き、期待される生成物1,5-ジデオ
キシ-1,5-{[4-(トリメチルシリル)ブチル]イミノ}-D-グ
ルシト−ルが無定形の固体として得られた(0.02 g, 75
%)。実施例３７1,5-ジデオキシ-1,5-イミノ-D-グルシト−ル：デオキシ
ノジリミシンの製造 2,3,6-トリ-O-ベンジル-1,5-ジデオキシ-1,5-イミノ-D-
グルシト−ル(0.2 g,0.46 mmol)をメタノ−ルと蟻酸(10
ml)の9:1混合物中に不活性雰囲気下で溶解し、炭素(0.
4 g)上の10%パラジウムを加えた。混合物を室温で一夜
攪拌した。触媒を瀘過で除去した。溶媒を減圧下で蒸発
させた。残留物をメタノ−ル中に溶解し、溶液を膜を通
して瀘過した(Millex-SR0.5μM)。溶媒を蒸発させると
粘着性の固体がえられ、これをさらにエタノ−ル中です
り砕いて期待される1,5-ジデオキシ-1,5-イミノ-D-グル
シト−ルをベ−ジュ色の粉末として得た(60 mg, 80%)。実施例３８(E)-3-トリメチルシリル-2-プロペン-1-オ−ルの製造 10 mlの乾燥エ−テル中の2 g (15.6 mmol)の 1-トリメ
チルシリル-2-プロピン-1-オ−ルを10 mlの乾燥エ−テ
ル中のナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウ
ム [Red-Al. トルエン中3.4 M、(7.3 ml,25.1 mmol)]の
氷冷溶液に滴下した。反応混合物を次にさらに室温で2.
5時間攪拌し、氷冷硫酸(１N)エ−テル混合物中に注い
だ。必要に応じてpHをわずかに塩基性に調節し、有機層
を次に除去し、水層をさらにエ−テルで抽出した。一緒
にした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、瀘過し、減
圧下で濃縮した。シリカゲルカラム上で残留物を急速フ
ラッシュクロマトグラフィにかけてヘキサンと酢酸エチ
ルの8:2混合物で溶離すると期待される(E)-3-トリメチ
ルシリル-2-プロペン-1-オ−ルが無色の液体として得た
(1.8 g, 90%)。実施例３９(E)-3-トリメチルシリル-2-プロペン-1-オ−ル,メタン
スルホネ−トの製造 10 mlの乾燥ジクロロメタン中の1.6 ml(11.5 mmol)のト
リメチルアミン及び 0.74 ml(9.6 mmol)のメタンスルフ
ォニルクロライドを順次20mlの乾燥ジクロロメタン中の
1 g(7.6 mmol)の(E)-3-トリメチルシリル-2-プロペン-1
-オ−ルの氷冷溶液に加えた。反応混合物を次にさらに3
時間室温で攪拌し、水-ジクロロメタン混合物中に注
ぎ、有機層を除去し水層を更にジクロロメタンで抽出し
た。有機層を一緒にして重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、瀘過し、減圧下で蒸発し、1.
1gの黄色味がかった液体を与え、これをさらに減圧下バ
ルブツ−バルブ蒸留にかけ（水ポンプ、オ−ブン温度15
0〜200℃）0.8 g (50%)の期待される(E)-3-トリメチル
シリル-2-プロペン-1-オ−ル,メタンスルホネ−トを得
た。実施例４０1,5-ジデオキシ-1,5-{[3-(トリメチルシリル)-2-プロペ
ニル]イミノ}-D-グルシト−ルの製造ジメチルフォルムアミド(2 ml)及びトリエチルアミン
(0.09 ml, 0.63 mmol)の混合物中の1,5-ジデオキシ-1,5
-イミノ-D-グルシト−ル(0.052 g, 0.32 mmol)及び(E)-
3-トリメチルシリル-2-プロペン-1-オ−ル,メタンスル
ホネ−ト(0.133 g,0.63 mmol)の溶液を20時間かけて80
℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリ
カゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィにかけ、
ジクロロメタン対エタノ−ル9:1〜7:3で溶離し、0.022g
(35%)の期待される1,5-ジデオキシ-1,5-{[3-(トリメチ
ルシリル)-2-プロペニル]イミノ}-D-グルシト−ルを白
色粉末として得た。実施例４１1-メチル-3-トリメチルシリル-ベンゼンの製造 100 mlの乾燥エ−テル中の9.2 g (50 mmol)の3-ブロモ-
トルエン及び5.84 g(50 mmol)のクロロトリメチルシラ
ンの混合物を数mlのエ−テル中の1.2 g(50 mmol)のマグ
ネシウム屑に滴下し、いくらかのヨウ素結晶を反応を開
始する為に加えた。添加の完了後20時間反応混合物を還
流させた。そして次に塩化アンモニウム飽和溶液(200 m
l)中に注いだ。水溶液をさらにエ−テルで抽出し、エ−
テル抽出物を一緒にし硫酸ナトリウム上で乾燥し、瀘過
し、減圧下で濃縮し、4.4 gの黄色味がかった液体を与
えた。シリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラ
フィおよび石油エ−テルでの溶離によって2.3 g(30%)の
期待される1-メチル-3-トリメチルシリル-ベンゼンが無
色の液体として得られた。実施例４２1-ブロモメチル-3-トリメチルシリルベンゼンの製造 80 mlの四塩化炭素中の2.5 g(15 mmol)の 1-メチル-3-
トリメチルシリル-ベンゼン及び3.1 g(16.5 mmol)のN-
ブロモコハク酸イミドの混合物を触媒量の過酸化ベンゾ
イルの存在下で還流させた。コハク酸イミドが完全に表
面で沈殿したときに熱い混合物を瀘過した。瀘液を減圧
下で蒸発させ、得られた残留物を塩水-クロロホルム混
合物中に溶解した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、瀘過し、蒸発させて4 g の黄色味がかった液
体を与えた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィ及び石油エ−テルでの溶離によって2 g(60%)の期待
される1-ブロモメチル-3-トリメチルシリルベンゼンを
無色の液体として得た。実施例４３1,5-ジデオキシ-1,5-[{[3-(トリメチルシリル)フェニ
ル]メチル}イミノ]-D-グルシト−ルの製造ジメチルホルムアミド(5 ml)及びトリエチルアミン(0.1
7 ml)の混合物中の1,5-ジデオキシ-1,5-イミノ-D-グル
シト−ル(0.128 g, 0.78 mmol)及び1-ブロモメチル-3-
トリメチルシリル-ベンゼン(0.3 g, 1.23mmol)の溶液を
100℃で20時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残
留物をシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフ
ィにかけ、ジクロロメタン対エ−テル9:1〜 7:3で溶離
し、0.1 g(40%)の期待される1,5-ジデオキシ-1,5-[{[3-
(トリメチルシリル)フェニル]メチル}イミノ]-D-グルシ
ト−ルを白色粉末として得た。実施例４４1,5-ジデオキシ-1,5-{[3-(トリメチルシリル)プロピル]
イミノ}-D-グルシト−ルの製造段階Ａ： 3-ヨ−ドプロピルトリメチルシランアセトン(45 ml)中の3-クロロプロピルトリメチルシラ
ン(5.0 g, 33 mmol)及びNaI(7.5 g, 50 mmol)の攪拌溶
液を還流で16時間加熱した。溶液は暗い黄色（ヨウ素）
になり、白色沈殿があった(NaCl)。生じる混合物を室温
に冷却し、瀘過してNaClを除去した。塩をアセトン(3
× 5 ml)で洗浄した。洗液を瀘液と一緒にし、濃縮し(2
5℃/10 Torr)二層混合物を残した。濃縮物を酢酸エチル
(50 ml)と水(25 ml)に分配させた。有機層を分離し、水
性メタ亜硫酸ナトリウム10%(10ml)、水(20 ml)で洗浄
し、乾燥し(MgSO₄)、そして濃縮した(250℃/10 Torr)。
そして6.0 gの白黄色の油を得た。この粗製油を水アス
ピレ−タ−真空下で６インチビグロウカラムを通して蒸
留し（幾らかの未反応のクロロプロピルトリメチルシラ
ンを除去）、4.2 g(50%)の無色の油を得た。沸点 72℃/
10 Torr。段階Ｂ： 1,5-ジデオキシ-1,5-{[3-(トリメチルシリル)プロピル]
イミノ}-D-グルシト−ルスルホラン(5 ml)中の1,5-ジデオキシ-1,5-イミノ-D-グ
ルシト−ル(0.50 g, 3.1 mmol)、3-ヨ−ドプロピルトリ
メチルシラン(1.1 g, 4.6 mmol)及び重炭酸ナトリウム
(0.38 g, 4.6 mmol)の良く攪拌した混合物を90℃で3時
間加熱し、次に室温に冷却した。混合物を水(5 ml)で希
釈し、1 M HCl(5 ml)で酸性にし、pH 2〜3にし、そして
室温で1時間攪拌した。混合物をヘキサン(3 × 5 ml)で
洗浄し、1 M 水酸化ナトリウム(3.2 ml)で pH 8に調節
し、粗製生成物を沈殿させた。混合物を5℃に冷却し
（氷水浴）瀘過し、そしてフィルタ−ケ−キを氷水(2
× 3ml)で洗浄し、1時間空気乾燥し、0.64 gの白色固体
を得た。固体を熱い(80℃)水(12 ml)中に溶解し冷却し
て0.56 g(66%)の所望生成物を白色プレ−トとして得
た。複雑な炭水化物の加水分解を触媒する酵素、例えば
α-グルコシダ−ゼは非吸収性の炭水化物を吸収性の糖
に転換する。これらの酵素の迅速な作用とくに高い水準
の炭水化物を接種した後の迅速な作用は、血液グルコ−
ス水準の急性的な高い水準に導き、この事は糖尿病患者
の場合望ましくない症状となる。従って不適切な食事に
よって生じる過血糖症を回避する化合物を見つける長き
にわって求められた目的が存在する。同様に肥満の場合
においては、炭水化物の触媒作用によって生じるその後
の脂肪への転換を含めた血液グルコ−スの高水準の抑制
は、不適当な食事に関連する問題を回避するであろう化
合物への要求を刺激した。不適切な食事とは、過食、過
飲及び均衡のとれた食事を保つことの失敗、例えば炭水
化物の過度の接種と関連する食事習慣を意味し、炭水化
物はグルコ−スに代謝されるので、このことが肥満につ
ながる。本発明の化合物は例えば人などの哺乳類の治療
などに要求される対象物に投与される。本発明の化合物
(I)は、α-グルコシダ−ゼの強力かつ長期間持続性の阻
害剤であり、そして、細胞膜を通過する輸送の速度に悪
影響することなしに、血清中のグルコ−スの利用不足及
び／又は過剰生産によって生じる糖尿病症状の治療に対
し有用であることが、血清グルコ−ス水準を決定する標
準の実験室方法によって示されている。従ってこの化合
物は糖尿病及び肥満の治療に有用である。本発明の実施
に於いて本発明の化合物の有効量は、吸収可能なグルコ
−スに転換可能な炭水化物の接種に続いての血清グルコ
−ス（対照に比較して）の量を減少するのに必要とされ
る量である。任意の特定の糖尿病状態にかかっている患
者の治療の特定の投与量は、患者の年齢、種類及び大き
さならびに患者の食事の習慣および、糖尿病の状態のひ
どさなどの要因に依存するものであるが、これらは全て
面倒を見る診断者によって、患者を治療する診断者によ
って通常熟知され考慮される因子である。一般に化合物
は経口的には体重キログラム当り、0.01〜２mg(MPK)投
与量で投与され、0.025〜0.5MPKが好ましい。化合物は
好ましくは経口的に食事時間に、１mg〜10mgを含有する
単一又は複数単位投与形で投与される。もちろん肥満の
治療においては、この用語は病気の治療の実施ならびに
患者の望まれる体重の維持に適した投与レギメンの投与
の持続を含む。本発明の化合物(I)はグリコプロテイン
類の特にHIV（gp120）グリコプロテイン類のオリゴサッ
カライド側鎖の最終構造の形成に必須であるグリコシダ
−ゼ酵素に対し阻害効果を発揮する。適当な検定技術例
えば、合胞細胞（シンシチウム）形成、リバ−ストラン
スクリプタ−ゼ検定、免疫螢光法試験および電子顕微鏡
がHIVウイルス成育に対する効果を評価するために、そ
して投与レギメンを決定するのに使用できる。抗ウイル
ス効果はウイルスに感染された患者に対する血清を有す
る免疫螢光法(イミュノフルオレセンス)によって確認で
きる。HIV関連の病気（例えばエイズ）ならびに他のレ
トロウイルスのグリコプロテイン関連病の治療において
は糖尿病および肥満の治療とは違って、本発明の化合物
は非経口手段によって投与される。特定の投与は糖尿病
及び肥満の治療に対し、上に述べた投与範囲内である。
本発明の化合物でエイズを治療することのほか、本発明
の化合物はまたエイズを有する患者の治療において有用
であることが知られている化合物、例えば2,3-ジデオキ
シシチジン、2,3-ジデオキシアデニン、インタ−フェロ
ン、インタ−ロイキン-2などとの組合せ療法において有
効に用いることができる。本発明の化合物の最終用途
の応用を実施するに当って、化合物は好ましくは本発明
の化合物と混合された製薬担体からなる製剤処方中に入
れることが好ましい。製薬担体という用語は、動物に内
部投与するための製薬上活性の化合物を処方するのに有
用な既知の製薬上の賦形剤を差しており、そして実質的
に無毒で使用条件下で非刺激性のものである。化合物は
錠剤、カプセル、エレキシル、シロップ、エマルジョ
ン、分散液及び水和剤及び発泡粉末の製造に対する既知
の技術によって作ることが出来、所望の組成の特定の形
態の製造に有用であることが知られている適当な賦形剤
を含有できる。適当な製薬上の担体および処方技術はペ
ンシルバニア州イ−ストンマックパブリッシングカンパ
ニ−のレミントンズファ−マフティカルサイエンスなど
の標準の教科書に見出される。ほとんどの治療剤類がそ
うであるように、ある種のザブゼネリックな群及びある
種の特定の化合物が好ましい。本発明内に包含される化
合物に対しては好ましいサブゼネリックな群は、ＱがＣ
_1-7アルキレン、(ＣＨ₂)_mＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ₂)_n、(ＣＨ₂)
_pフェニレン、(ＣＨ₂)_mシクロペンテニレン、(ＣＨ₂)_m
シクロヘキセニレン、又は(ＣＨ₂)_pＴ部分である。好ま
しいＲ₁部分はＣ_1-7アルキル、フェニル、又はヒドロ
キシル化アルキルであり、好ましいＲ₂及びＲ₃部分はＣ
_1-10アルキル、フェニル又はベンジルである。次の式５
の化合物が好ましい特定化合物を表している。

【化１３】

【化１４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジ−ン−バ−ナ−ドデユセツプフランス国サウンドホツヘン 68280 ルドアルプス 29 (72)発明者チヤ−ルズダンジンフランス国ストラスブルグ 67000 ルゲイラ− 18

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】［式中ＱはＣ_1-7アルキレン、(ＣＨ₂)_mＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ
₂)_n、(ＣＨ₂)_mＣ≡Ｃ(ＣＨ₂)_n、(ＣＨ₂)_mＣＨ＝Ｃ＝Ｃ
Ｈ(ＣＨ₂)_n、(ＣＨ₂)_pフェニレン、(ＣＨ₂)_mシクロペン
テニレン、(ＣＨ₂)_mシクロヘキセニレン、(ＣＨ₂)_pＴで
あり、ここでＴは結合する珪素原子と５ないし６個の原
子の環状のシリカンを形成し、その環状シリカンは任意
付加的に二重結合を有することもあり得、ｍは１、２又
は３であり、ｎは０、１又は２であり、ｐは０、１、
２、３又は４であり、Ｒ₁はＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、モノ又はポリ
ヒドロキシＣ_1-6アルキル、モノ-又はポリアルコキシＣ
_1-6アルキル、クロロＣ_1-6アルキルであり、Ｒ₂及びＲ₃はＣ_1-10アルキル、(ＣＨ₂)_p-Ｘ,Ｙ-置換フ
ェニルであり、Ｘ及びＹはそれぞれＨ、ＯＨ、ハロゲ
ン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＣＮ、
ＮＯ₂、ＳＨ又は-Ｓ-Ｃ_1-6アルキルであり、但し、Ｑが
(ＣＨ₂)_pＴである場合には、Ｒ₁、Ｒ₂又はＲ₃の一つが
削除されていることを条件とする］の化合物、その異性
体形及びその製薬上受入れられる塩。
【請求項２】ＱがＣ_1-7アルキレンである請求項１に
記載の化合物。
【請求項３】Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃がＣ_1-7アルキルである
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】Ｃ_1-7アルキルがメチルである請求項２
に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ₁がヒドロキシル化Ｃ_1-7アルキルであ
る請求項２に記載の化合物。
【請求項６】Ｑが(ＣＨ₂)_mＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ₂)_nである
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃がＣ_1-7低級アルキルで
ある請求項６に記載の化合物。
【請求項８】Ｑが(ＣＨ₂)_nＴである請求項１に記載の
化合物。
【請求項９】Ｒ₁とＲ₂がＣ_1-7アルキルであり、Ｒ₃が
削除されている請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】環状シリカン(ＣＨ₂)_pＴが不飽和であ
る請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】Ｑが−ＣＨ₂-フェニレンであり、
Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃がそれぞれＣ_1-7アルキルである請求項
１に記載の化合物。
【請求項１２】 -Ｑ-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃が-ＣＨ₂-Ｓi-(Ｃ
Ｈ₃)₃である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】 -Ｑ-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃が-(ＣＨ₂)₃-Ｓi
(ＣＨ₃)₃である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】 -Ｑ-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃が-(ＣＨ₂)₄-Ｓi
(ＣＨ₃)₃である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】 -Ｑ-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃が-ＣＨ₂Ｓi(Ｃ
Ｈ₃)₂Ｃ₆Ｈ₅である請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】 -Ｑ-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃が-ＣＨ₂Ｓi(Ｃ
Ｈ₃)₂Ｃ₂Ｈ₅である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】 -Ｑ-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃が-ＣＨ₂Ｓi(Ｃ
Ｈ₃)₂Ｃ₃Ｈ₇である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】 -Ｑ-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃がトランス-ＣＨ₂-
ＣＨ＝ＣＨ-Ｓi(ＣＨ₃)₃である請求項１に記載の化合
物。
【請求項１９】 -Ｑ-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃が-ＣＨ₂-Ｃ₆Ｈ₄-m
-Ｓi(ＣＨ₃)₃である請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】 -Ｑ-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃が-(ＣＨ₂)₃-Ｓi
(ＣＨ₃)₂ＣＨ₂ＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】 -Ｑ-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃が-(ＣＨ₂)₃-Ｓi
(ＣＨ₃)₂ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨである請求項１に記載
の化合物。
【請求項２２】 -Ｑ-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃が【化２】である請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】 -Ｑ-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃が【化３】である請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】 -Ｑ-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃が【化４】である請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】製薬上受入れられる担体を含んでいる
請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】請求項１に記載の化合物の治療上有効
量を含んでいる高血糖症の処置剤。
【請求項２７】請求項１の化合物の治療上有効量を含
んでいる不適当な食事と関連した肥満を治療する薬剤。
【請求項２８】請求項１の化合物の治療上有効量を含
んでいるエイズの治療剤。
【請求項２９】式【化５】［式中ＱはＣ_1-7アルキレン、(ＣＨ₂)_mＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ
₂)_n、(ＣＨ₂)_mＣ≡Ｃ(ＣＨ₂)_n、(ＣＨ₂)_mＣＨ＝Ｃ＝Ｃ
Ｈ(ＣＨ₂)_n、(ＣＨ₂)_pフェニレン、(ＣＨ₂)_mシクロペン
テニレン、(ＣＨ₂)_mシクロヘキセニレン、(ＣＨ₂)_pＴで
あり、ここでＴは結合する珪素原子と５ないし６個の原
子の環状のシリカンを形成し、その環状シリカンは任意
付加的に二重結合を有することもあり得、ｍは１、２又
は３であり、ｎは０、１又は２であり、ｐは０、１、
２、３又は４であり、Ｒ₁はＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、モノ又はポリ
ヒドロキシＣ_1-6アルキル、モノ^-又はポリアルコキシＣ
_1-6アルキル、クロロＣ_1-6アルキルであり、Ｒ₂及びＲ₃はＣ_1-10アルキル、(ＣＨ₂)_p-Ｘ,Ｙ-置換フ
ェニルであり、Ｘ及びＹはそれぞれＨ、ＯＨ、ハロゲ
ン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＣＮ、
ＮＯ₂、ＳＨ又は-Ｓ-Ｃ_1-6アルキルであり、但しＱが
(ＣＨ₂)_pＴである場合には、Ｒ₁、Ｒ₂又はＲ₃の一つが
削除されていることを条件とする］の化合物、その異性
体形及びその製薬上受入れられるその塩を製造する方法
において式【化６】［式中ＲはＨであるか又は任意付加的に存在してもよい
保護基である］の任意付加的にヒドロキシ保護されてい
てもよい化合物を、Ｘ'がハロゲノ、メシレ−ト又はト
シレ−トである反応体Ｘ'-Ｑ-Ｓi-Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃と縮合し、
続いて全てのヒドロキシ保護基を除去し、必要ならば脱
保護過程の間に形成した全ての陰イオンを中和すること
からなる方法。