PT97485B

PT97485B - Processo para a preparacao de novos derivados de nojirimicina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT97485B
Application number: PT97485A
Authority: PT
Inventors: Jean-Bernard Ducep; Charles Danzin; Brigitte Lesur
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1991-04-26
Publication date: 1998-08-31
Also published as: NO179913B; CA2041331C; JPH0586072A; KR910018390A; JP2968088B2; AR248026A1; IL97975A; NO911665D0; GR3018797T3; CN1028368C; TW201302B; FI912033A; HU911430D0; HU212496B; AU7535191A; ES2084126T3; KR100191051B1; IE911417A1; IE72477B1; DK0454580T3

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE NOJIRIMICINA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A presente invenção refere-se a novos N-derivados de 1-desoxi nojirimicina, a um método para a sua preparação e à sua aplicação no tratamento da diabetes e contra retrovírus , particularmente no tratamento da síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA).

Mais especificamente, a presente invenção refere-se a derivados de 1-desoxi nojirimicina de fórmula geral I

OH

OH ’N na qual

Q representa um grupo alquileno C^_^ ou um grupo de fórmula geral (CH^OMÍCH^, (CH₂)_nC=C(CH₂)_n, (CH^ CH=C=CH (CH₂) _n, (CH₂)p-fenileno, (CH^^-ciclopenti-

forma, considerado conjuntamente com o átomo de silí. cio a que estã ligado, um silicano cíclico com 5 a 6

-2átomos e comportando, eventualmente, uma ligação dupla; m representa um número inteiro de 1 a 3;

n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; e p representa zero ou um número inteiro de 1 a 4_;

Rg representa um grupo alquilo Cg_^, alcoxi Cg_₇, monoou poli-hidroxi-alquilo mono- ou polialcoxi-al_ quilo ou cloro-alquilo Cg_g, ^e

Rg e Rg representam, cada um, um grupo alquilo, Cg_g_Q ou um grupo de fórmula geral (CH„) -X,Y-fenilo subss z p tituído, na qual X e Y representam, cada um, um áto mo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, alquilo Cg_g, alcoxi.Cg_g, CFg, CN, NOg, SH ou -S-alquilo Cg__g, com a condição de se eliminar um dos símbolos Rg, Rg ou Rg quando Q representa um gru po de fórmula geral (CHg^T, e às suas formas isoméricas e sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Tal como utilizado na presente memória descritiva, o sím bolo Q representa um grupo bivalente que se liga a 1-desoxi-nójí rimicina com o átomo de silício a que se liga. Em todas as cir cunstâncias os grupos representados pelo símbolo Q estão ligados directamente ao ãtomo de azoto do grupo 1-desoxi-nojirimicina.

grupo alquileno C^-7 i^ncl^ui ^os grupos de cadeia linear ou ramificada ou cíclicos saturados de hidrocarbonetos alifáticos inferiores incluindo grupos alquileno tais como os derivados dos radi cais alquilo tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ciclopropilo, pentilo, hexilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexilmetilo, de preferência n-butilo, n-propilo, metilo cu etilo, (fornecendo grupos tais como por exemplo (-CHg-)_r (CH2-^CH2^-^' (-CH₂CH₂CH₂-), (-CH₂-)-(C₆-H₁₀)-, em que o átomo de silício se liga de preferência na posição meta do grupo ciclo-hexilo, etc).

De preferência o grupo representado pela fórmula geral (CH₂)_m

CH=CH(CH₂)_n apresenta a configuração trans e de preferência o símbolo m representa 1 e o símbolo n representa zero. Preferen cialmente, os grupos ciclopentenileno e ciclo-hexemileno de fórmula geral (CH₂)_m têm a parte insaturada no átomo de carbono a que o silício se liga como por exemplo

De preferência, para o grupo fenileno representado pela fórmula geral (CH?) , o símbolo p representa 1 ou 2 e o grupo de fórmula geral liga-se ao grupo fenilo na posição 3.

De preferência os grupos representados pela fórmula gzeral (CH?) T são representados por P

<^CH2>P~O ^e/ \ símbolo p represenQuando o símbolo R^ representa um grupo alquilo C^, ou alcoxi £·£_γ, preferem-se grupos tais como metilo, etilo, metoxi ou etoxi. Quando R^ representa um grupo hidroxi-alquilo C^_g, prefere-se o grupo hidroxímetilo. Quando o símbolo R^ re presenta um grupo poli-hidroxi-alquilo C^_g prefere-se que exis^ tam 1,2 ou 3 radicais hidroxi, cada um dos quais se liga a um átomo de carbono diferente do grupo alquilo C^_g e quando é pre ferido que o grupo hidroxi se localize em outros ãtomos de carbono que não os átomos de carbono directamente liagdos ao átomo de silício; estes mesmos conceitos são vãlidos para os grupos mono- e polialcoxi alquilo C^_g substituídos em que se prefere o grupo metoxi. De preferência os grupos de fórmula geral (CH₂)p X, Y-fenil substituídos são aqueles em que os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um repre senta um átomo de hidrogénio e o outro um grupo hidroxi ou um ãtomo de cloro, ou um grupo metilo ou metoxi ou ambos represen tam um átomo de cloro ou um grupo OH, metilo ou metoxi. Em ge ral, quando o símbolo Q contém um grupo de fórmula geral (CHgím prefere-se que m represente 1 ou 2 e quando o simbolo Q represen ta um grupo que contém grupos de fórmula geral í^CH2^n' P^ref^ere_-se que o símbolo n represente zero ou 1. Por comodidade, os gru pos de fórmula geral

I i¹

R,-Si-R_O e~Q-Si-R_n na fórmula geral I serão referidos como 1 | 3 | 2 ^R2 ^R3

-SiR^RgRg e -Q-Si-R^RgRg, respectivamente. Em geral os isómeros trans - são preferidos aos isómeros cis-.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos composcos de fórmula geral I incluem os sais formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos tais como, por exemplo, os ácidos seguites: _; ácido clorídrico, ãcido bromidrico, ãcido sul fónico, ãcido sulfúrico, ãcido fosfórico, ãcido nítrico, ãcido maleico, ãcido fumãrico, ãcido benzóico, ãcido ascórbico, ácido pamõico, ácido succínico, ãcido metanossulfónico, ãcido acético, ãcido propiónico, ãcido tartárico, ãcido cítrico, ãcido láctico, ãcido mãlico, ãcido mandélico, ácido cinâmico, ãcido palmítico, ãcido itacónico e ãcido benzenossulfónico, ’etc.

Em geral os compostos da presente invenção preparam-se

-5por meio de reacções e processos químicos que são análogos aos conhecidos na especialidade e a selecção de uma via particular para um composto especifico é orientada por princípios convencionais bem conhecidos dos técnicos nesta matéria.

Em geral os compostos da presente rar-se de acordo com o invenção podem prepa apresentado em segujÍ esquema reaccional da.

Esquema Reaccional A

H

DMF

NETg

---p»

X^Q-SlR-jRgRg

(2)

Q-SiR^RgRg (3)

HCOOH/MeOH/Pd/C

V

(4)

6em que Q-SiR^R₂R₃ têm os significados definidos antes,

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo B re presentando um grupo benzilo, de preferência um grupo de protecção hidroxi, X representa um átomo de halogéneo ou grupo mesilato ou tosilato.

A síntese do esquema reaccional A inicia-se pela conden sação de um derivado de 1-desoxi-nojirimicina eventualmente hidroxi protegido com uma quantidade em excesso (cerca de três ve zes) de um reagente apropriado de fórmula geral X'-Q-SiR^R.^ na presença de um excesso de trietilamina (NEt^) em dimetil-for mamida (DMF). De preferência o símbolo X' representa um átomo de iodo. Os compostos (3) obtidos deste modo são purificados, de preferência mediante a aplicação de técnicas cromatográficas e são desprotegidos de acordo com técnicas convencionais bem co nhecidas pelos especialistas. A desprotecção efectua-se de pre ferência pela utilização de hidrogenação de transferência com ácido fórmico em metanol e paládio sobre carvão ou por hidroge nação catalítica, de preferência utilizando palãdio em carvão, no seio de um dissolvente apropriado, como por exemplo, etanol. Quando se aplica a hidrogenação de transferência, os produtos desprotegidos (4) apresentam-se sob a forma de sais quaternãΘ rios com o amao HCOO e portanto devem ser neutralizados; efectua-se de preferência a neutralização utilizando uma resina de permuta iónica tam como Dowex AX-8.

Quando o símbolo Q representa um grupo de ligação conten do um grupo insaturado (por exemplo, alí lico, alênico, acetiléni. co, ciclopentenileno, ciclo-hexenileno ou um grupo insaturado de fórmula geral (CH^^T é preferível que os grupos hidroxi nas posições 2-, 3- ou 6- não estejam protegidos, a fim de evitar di ficuldades na eliminação dos grupos de protecção benzilo, a me-7nos que se utilizem processos especiais (por exemplo, quando Q contém destes grupos insaturados prefere-se a aplicação de um processo utilizando sódio em amoníaco). Quando o símbolo Q não representa um grupo insaturado, então é preferível que as posições 2-, 3- e 6- comportem um grupo de protecção benzilo, poden do utilizar-se processos normais (como referido anteriormente) para a sua eliminação. Os grupos benzillo podem servir tam bém como um meio de obtenção de produtos sob uma forma mais pura. Embora não seja indispensável, o grupo hidroxi na posição 4 pode também comportar um grupo proteetor.

Deve notar-se que os comentários citados antes dizem re£ peito à protecção de grupos funcionais hidroxi nas posições 2-, 3- ou 6-, sendo a nomenclatura a utilizada na química dos açú cares utilizando-se as posições de glucitol como representado na fórmula geral I. Quando o radical hidroxi do grupo hidroximetílico se encontra na posição 6, o outro grupo beta hidroxi estã na posição 3 e os dois grupos alfa-hidroxi encontram-se nas posições 2- e 4-. Quando os grupos hidroxi se situam nas posições 2-, 3- e 6-, devem ser protegidos antes da reacção de condensação (o grupo hidroxi na posição 4 encontra-se de forma a, habitualmente, não requerer protecção). Quando os compostos são designados como derivados de piperidina (os compsotos 1 e 4) R₃Si-Q]-3^L , 4 ridinotriois e portanto, para as estruturas 2 e 3 os grupos fun cionais hidroxi nas posições 2-, 4- e 5- da piperidina devem proteger-se com grupos de protecção benzilo.

Para ilustrar a nomenclatura dos compostos da presente invenção como derivados de piperidina, os compostos de fórmula

B, 5^c-pipedevem ser ² (B) -hidroximetil-1- [R·^

-8ΟΗ

devem ser designados por [2R-(2^, 3ÔÍ, 4jg , 5Ckí ]-2-hidroximetil-1- [1- (3,3-dimetil-3-sila-l-ciclo-hexenilI. -metil] -3,4,5-pi peridinotriol.

A 1-desoxi-nójirimicina pode obter-se por reduçzo de nójirimicina (5-amino-5-desoxi-D-glucopiranose) utilizando o método descrito em Tetrahedron Letters; 21? 1968; p. 2125-2144, como referenciado no pedido de patente de invenção europeu 89 112 284.8 publicado em 10 de Janeiro de 1990, com o número de publicação 0350012. A preparação de 1-desoxi-nójirimicina e dos seus anãiogos hidroxi-protegidos (2) também estã descrita em exemplos específicos ali descritos.

O reagente de fórmula geral X-Q-SiR-j^Rg representa com postos conhecidos ou compostos que podem preparar-se por métodos conhecidos.

Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos da presente invenção.

Exemplo 1

Preparação de metanossulfonato de 3-(trimetilsilil)-1-propanol

Adicionaram-se, gota a gota, 0,73 ml (9 mmole) de cloreto de metanossulfonilo a uma solução de 1,2 ml (7,56 mmole) de 3-(trimetilsilil)-1-propanol arrefecida para a temperatura de 0°C em 20 ml de diclorometano. Decorridos 45 minutos sob agitação, distribuiu-se a mistura reaccional entre ãgua e diclo rometano, separou-se a fase orgânica e evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter, com um rendimento quantita tivo e sob a forma impura, metanossulfonato de 3-(trimetilsilil) -1-propanol.

Exemplo 2

Preparação de (3-iodopropil)-trimetilsilano

Preparou-se uma solução etérea de iodeto de magnésio por adição de 4,85 g (19 mmole) de iodo a 0,46 g (19 mmole) de magnésio em uma suspensão de 40 ml de éter dietilico anidro. Adicionaram-se 28 ml desta solução a uma solução contendo metanossulfonato de 3-(trimetilsilil)-1-propanol não purificado em 10 ml de éter dietilico. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente e em seguida distribuiu-se entre éter dietilico e água, separou-se a faseo orgânica e lavou-se de novo com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio. Após evapo ração do dissolvente, obtiveram-se 1,6 g de (3-iodopropil)-trime tilsilano, sob a forma de um liquido incolor.

Exemplo 3

Preparação de 3-(bromopropil)-trimetílsilano

Adicionaram-se 1,02 ml (10,9 mmole) de tribrometo fosforoso em 20 ml de éter dietilico, a uma solução arrefecida pa ra uma temperatura entre 0°C e -10°C constituída por 4 g (30,2 mmole) de 3-(trimetilsilil)-1-propanol em 40 ml de éter dietílico anidro. Deixou-se a mistura reaccional retomar a tempera tura ambiente e submeteu-se a refluxo durante 15 minutos. Após destilação bolha a bolha da mistura reaccional não purificada, isolaram-se 4,3 g de (3-bromopropil)-trimetílsilano sob a forma de um líquido incolor.

Exemplo 4

Preparação de ácido 4-(trimetilsilil)-butanóico

Adicionou-se uma solução contendo 3 g (15,4 mmole) de (3-bromopropil)-trimetílsilano em 3 ml de éter dietilico anidro a 0,375 g (15,4 mmole) de limalha de magnésio em éter dietilico (para uma solução com um volume final de 40 ml). Após 1 hora de refluxo, fez-se borbulhar através da mistura reaccional dioxido de carbono gasoso (3 g, 77 mmole de neve carbónica). Decorridas 2 horas sob agitação a temperatura ambiente, distribuiu-se a mistura reaccional entre cloreto de amónio aquoso e éter dietilico. Separou-se a fase orgânica e acidificou-se pojs teriormente a fase aquosa com ácido clorídrico IN e extraiu-se com éter dietilico. Reuniram-se as fases etéreas e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. A separaçao do ácido 4-trimetilsilil-butanõico esperado do dímero do (3-bromopropil)-tri-11/

nr * metilsilano inicial foi finalmente realizada por extracção em meio ácido . Isolaram-se 0,62 g de ãcido 3-(trimetilsilil)-bu tanoico, sob a forma de um líquido incolor.

Exemplo 5

Preparação de 4-(trimetilsilil)-1- butanol

Adicionaram-se 1,5 ml (11,4 mmole) de uma solução molar de dimetilsulfureto de borano a uma solução arrefecida á temperatura de 0°C de 0,61 g (3,8 mmole) de ãcido 4-(trimetilsilil)-butanõico em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro. Após a transformação utilizando-se um método convencional (metanol, tetrame tiletileno-diamina) e purificação por cromatografia rápida sobre gel de sílica e eluição com uma mistura a 9:1 de hexano e acetato de etilo, obtiveram-se 0,4 g de 4-(trimetilsilil)-1-butanol sob a forma de um líquido incolor.

Exemplo 6

Preparação de metanossulfonato de 4-(trimetilsilil)-1-butanol

Partindo-se de 0,4 g (2,53 mmole) de 4-(trimetilsilil)-1-butanol, 0,245 ml (3,16 mmole) de cloreto de metanossulfonilo e 0,528 ml (4,3 mmole) de trietilamina e aplicando o mesmo processo utilizado na preparação de metanossulfonato de 3-(trimetilsili)-1-propanol, obtiveram-se 0,5 g de metanossulfonato de 4-(trimetilsilil)-1-butanol, como esperado.

%

Exemplo 7

Preparagao de 4-(iodobutil)-trimetilsilano

Utilizando o processo descrito para a preparação de 3-(iodopropil)-trimetilsilano, partindo-se de 0,5 g (2,53 mmole) de metanossulfonato de 4-(trimetilsilil)-1-butanol e de 12 ml de uma solução eterea 0,34 M de iodeto de magnésio, iso laram-se 0,5 g de 4-(iodobutil)-trimetilsilano sob a forma de um líquido incolor.

Exemplo 8

Preparação de (4-bromo-2-butinil)-trimetilsilano

Dissolveram-se 10 g (70 mmole) de 4-(trimetilsilil)-2-butanol (J. Pernet, B. Randrianoelina e L. Miginiac; Tetra hedron Letters; 25; 1984; p. 651,) em 150 ml de êter dietilítC co anidro e adicionou-se, gota a gota, 2,2 ml (23,3 mmole) de tribrometo fosforoso. Em seguida submeteu-se a mistura a refluxo, protegeu-se da luz, durante 2,5 horas. Lavou-se a mistura reaccional duas vezes com ãgua, uma vez com carbonato de hidrogénio e sodio aquoso e de novo uma vez com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sõdio. Evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter 1,4 g (rendimento 97%) de (4-bromo-2-butinil)-trimetilsilano, brometo esperado que se utilizou sem purificação.

Exemplo 9

Preparação de (4-bromo-2-(E)-butenil)-trimetilsilano

-13,

Dissolveram-se 10 g (70 mmole) de 4-(trimetilsilil)-2-(E)-buten-l-ol (H. Mastalerz. J. Org. Chem.; 19; 1984, p.4094) em 150 ml de eter dietílico anidro e adicionaram-se, gota a gota, 2,2 ml (23,3 mmole) de tribrometo fosforoso. Em seguida sub meteu-se a mistura a refluxo e protegeu-se da luz durante 2,50 horas. Lavou-se a mistura reaccional duas vezes com água, uma vez com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio e em seguida uma vez com ãgua. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter 1,4 g (rendimento 97%) do brometo esperado, de (4-bromo-2-(E)-butenil)-trimetilsilano, que se utilizou sem purificação.

Exemplo 10

Preparação de dimetil-(3-iodopropil)-fenilsilano

Submeteram-se a refluxo 9 g (48,8 mmole) de dimetil-(3-cloropropil)-fenilsilano (J. W. Wilt, W. K. Chwang, C. F. Dockus e Ν. M. Tomiuk, J. Am. Chem. Soc.; 100; 1970, pãg. 5534) e 29,5 g (195 mmole) de iodeto de sódio, em acetona durante 24 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o dissolvente a pre£ sao reduzida. Dissolveu-se o resíduo em eter dietílico e lavou-se com âgua. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sõdio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter 12,5 g (rendimento 93%) de dimetil(3-iodopropil)-fenilsilano puro, sob a forma de um óleo amarelo claro.

Exemplo 11

Preparação de benzil-(iodometil)-dimetilsilano

Submeteu-se a refluxo 12 g (0,05 mmole) de benzil-(bro mometil)-dimetilsilano (Colm, Earborn e Foad M. S., Malmond; J. Organomet. Chem.; 209; 1981; p. 13 e 45 g (0,3 mmole) de iode to de sõdio, sob agitação, em 500 ml de acetona durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em êter dietilico e lavou-se com ãgua. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter 13,7 g (rendimento de 95%) de benzil-(io dometil)-dimetilsilano sob a forma de um óleo amarelado.

Exemplo 12

Preparação de t-butil-(iodometil)-dimetilsilano

Submeteu-se a refluxo 16,4 g (0,1 mmole) de t-butil-(clorometil)-dimetilsilano (Makoto Kumada, Mitsuo Ishkawa, Sajiro Meada e Katsuyata Ykura; J. Organometál. Chem.; 146;

1964; p. 2 ) e 60 g (0,4 mmole) de iodeto de sõdio em 500 ml de acetona sob agitação, durante 24 horas. Arrefeceu-se a mis. tura reaccional, filtrou-se e evaporou-se o dissolvente a prejs sao reduzida. Dissolveu-se o residuo em eter dietilico e lavou-se com ãgua. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida pra se obter 20,9 g (rendimetno de 80%) de t-butil-(iodometil)-dimetilsilano sob a forma de um óleo amarelado.

Exemplo 13

Preparação de 5-azido-3,6-di-Q-benzil-5-desoxi-D-glucofuranose

Dissolveram-se 15,02 g (35,3 mmole) da azida 5-azido-3,6-di-0 —benzil-5-desoxi-l, 2-O-isopropilideno-^-D-glucofuranosido (U.

G. Naya.ka e R. L. Whisler, J. Org. Chem., 33, 3582 (1968) , ã temperatura de 0°C, em 100 ml de uma mistura a 9:1 de ãcido trifluoro-acético e água. Agitou-se a mistura àquela tempera ratura durante 2 horas. Evaporou-se o ãcido trifluoroacético a pressão reduzida e ã temperatura ambiente. Retomou-se o resí duo com éter dietílico e lavou-se com ãgua. Secou-se a fase or gãnica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pre£ são reduzida. Uma cromatografia rãpida sobre gel de sílica e eluição com uma mistura a 1:1 de hexano e acetato de etilo, seguida de recristalização no seio de uma mistura de hexano e ace tato de etilo, forneceu o composto esperado, 5-azido-3,6-di-0-benzil-5-desoxi-D-glucofuranose.

Exemplo 14

Preparação de 5-azido-3,6-di-0-benzil-5-desoxi-D-glucofuranosido de metilo

A uma solução de 10,23 g (26,5 mmole) de 5-azido-3,6-di-O-benzil-5-D-glucofuranose em 170 ml de cloreto de metileno, adicionaram-se 11 ml de metanol e 1,5 ml de trifluoroeterato de boro. Agitou-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambien te. Lavou-se a mistura reaccional sucessivamente com água, uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sodio e de pois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. A cromatografia rãpida sobre gel de silica e eluição com uma mistura a 1:1 de hexano e acetato de etilo for

neceu 9,15 g (rendimento de 85%) de 5-azido-3,6-di-O-benzil-5-desoxi-D-glucofuranosido de metilo sob a forma de um oleo incolor.

Exemplo 15

Preparação de 5-azldo-2,3,6-tri-Q-benzil-5-desoxi-D-glucofuranosido de metilo

A uma suspensão de 1,2 g (27,5 mmole) de hidreto de sódio, em õleo mineral a 55%, lavada três vezes com pentano, em 200 ml de tetra-hidrofurano anidro,, adicionaram/-se rapidamente, gota a gota, 9,15 g (22,9 mmole) do álcool metílico de 5-azido-3,6-di-0-benzil-5-desoxi-D-glucofuranosido em 50 ml de tetra-hidrofurano, ã temperatura ambiente e era atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura durante 3 horas ã temperatura ambiente. A mis tura tornou-se amarela. Em seguida adicionaram-se 76 mg(0,20 mmo le) de n-Bu₄N-⁺-i_ seguidos de 3,30 ml (27,5 mmole) de brometo de benzilo, gota a gota. Agitou-se a mistura durante a noite a tem peratura ambiente. Após hidrólise com uma solução saturada aquo sa de cloreto de amónio em tetra-hidrofurano, evaporou-se a prejs são reduzida. Diluíu-se o resíduo com ãgua e extraíu-se por três vezes com eter dietílico. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. A filtração e evaporação a pressão reduzida forneceu um õleo. A cromatografia rápida sobre gel de sílica e eluição com uma mistura a 20:80 de acetato de etilo e hexano forneceu 10,88 g (rendimento de 97%) do composto esperado 5-azido-2,3,6-tri-0-benzil-5-desoxi-D-glucofuranosido de metilo sob a forma de um õleo incolor.

Exemplo 16

Preparação de 5-azido-2,3,6-tri-0-benzil-5-desoxi-D-glucofuranose

Dissolveram-se 10,8 g (22,2 mmole) de 5-azido-2,3,6-tri-O-benzil-5-desoxi-D-glucofuranosido de metilo, ã temperatura ambiente, em 20 ml de tetra-hidrofurano. Arrefeceu-se a solução para -10°C e adicionou-se, gota a gota, 120 ml de ãcido trifluoro acético seguido da adição de 20 ml de ãgua. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 24 horas. Evaporou-se a mistura a pressão reduzida sem aquecimento. Retomou-se o resíduo com éter dietílico e lavou-se com ãgua. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sodio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida.

A cromatografia rápida sobre gel de silica e eluição com uma mistura a 20:80 de acetato de etilo e hexano forneceu 9,63 g (ren dimento de 90%) de 5-azido-2,3,6-tri-0-benzil-5-desoxi-D-glucofuranose sob a forma de um oleo incolor.

Exemplo 17

Preparação de ^Ç-lactona do ãcido 5-azido-2,3,6-tri-Q-benzil-5-desoxi-D-gluconico

A uma solução de 9,36 g (20 mmole) de 5-azido-2,3,6-tri-O-benzil-5-desoxi-D-glucofuranose de lactol em 240 ml de acetona arrefecida para a temperatura de 0°C, adicionou-se, gota a go ta, até a obtenção de cor laranja, 11,5 ml de reagente de Jones 2M. Destruiu-se o excesso de reagente de Jones com 0,5 ml de 2-propanol. Concentrou-se a mistura a pressão reduzida. Retomou-se o resíduo com ãgua e extraiu-se com éter dietilico. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo. A cromatografia rápida sobre gel de sílica e eluição com uma mistura a 1:9 de acetato de etilo e hexano, forneceu a ^-lactona do ãcido 5-azi^ do-2,3,6-tri-0-benzil-5-desoxi-D-glucónico.

Exemplo 18

Preparação da ^-lactama do ácido 2,3,6-tri-Q-benzil-5-desoxi-D-glucónico

A uma solução de 8,16 g (17 mmole) da ^-lactona do áci. do 5-azido-2,3,6-tri-0-benzil-5-desoxi-D-glucónico em 180 ml de etanol adicionaram-se 1,7 g de catalisador Lindlar. Hidrogenou-se a mistura à pressão atmosférica durante 24 horas. A filtração e evaporação a pressão reduzida forneceu um õleo que cristalizou no seio de uma mistura de hexano e êter dietílico. Obtive ram-se 7,4 g (rendimento de 96%) da ò-lactama do ácido 2,3,6-tri-0-benzil-5-desoxi-D-glucónico sob a forma de cristais bran cos. P. F. : 85°-85,5°C.

Exemplo 19

Preparação de 2,3,6-tri-O-benzil-l,5-didesoxi-l,5-imino-D-glucitol

A uma solução de 0,75 g (1,6 mmole) da E-lactama do ácido 2,3,6-tri-0-benzil-5-desoxi-G-glucónico (composto descri^ to no exemplo 18), em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionou-se uma solução 10M de borano em 0,58 ml de sulfureto de

metilo, em atmosfera de azoto e ã temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura durante 15 minutos a essa temperatura, 30 minutos à temperatura ambiente e em seguida submeteu-se a refluxo durante 6 horas e finalmente agitou-se durante a noite ã tempe ratura ambiente. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de O *

C e destruiu-se o excesso de borano com metanol agitando-se 1 hora à temperatura ambiente. Tratou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico gasoso e submeteu-se a refluxo durante 1 hora. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo. A cromatografia rápida sobre gel de sílica e eluição com acetato de etilo , forneceu 0,655 g (rendimento de 90%) de 2,3,6-tri-O-benzil-l,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol que cristalizou no seio de metanol; P. F. 73°-74°C.

Exemplo 20

Preparação de 1,5-didesoxi-l,5-^[4-(trimetilsilil)-2-butinil]-iminoJ-D-glucitol

Dissolveu-se a uma solução de 0,5 g (3,06 mmole) de 1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol e 0,943 g (4,6 mmole) de (4-bromo-2-butinil)-trimetilsilano em 15 ml de dimetilformamida contendo 0,5 ml de água. Adicionaram-se 0,85 ml de trietilamina e aqueceu-se a mistura à temperatura de 80°C durante 24 horas. Eva porou-se o dissolvente a pressão reduzida. A cromatografia rápi. da sobre gel de sílica e eluição com uma mistura a 8:2 de cloro-20fórmio e metanol forneceu 0,24 g (rendimento de 27%) de 1,5-didesoxi-l,5-^[4-(trimetilsilil)-2-butinil]-imino J-D-glucitol sob a forma de um sólido amorfo.

Exemplo 21

Preparação de 1,5-didesoxi-l,5-^[4-(trimetilsilil)-2(Z)-butenil]-iminoJ-D-glucitol

Dissolveu-se 0,1 g (0,35 mmole) de 1,5-didesoxi-l,5-^[4-(trimetilsilil)-2-butinil]-iminoJ-D-glucitol em 5 ml de metanol e adicionou-se 25 mg de catalisador de Lindlar. Hidrogenou-se a mistura à pressão atmosférica durante a noite. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter 0,09 g (rendimento de 90%) de 1,5-didesoxi-l,5- {[4-(trimetilsilil)-2(Z)-butenil]-imino^-D-glucitol sob a forma de um sólido amorfo.

Exemplo 22

Preparação de 1,5-didesoxi-l,5-^[4-(trimetilsilil)-2-(E)-butenil]-iminoJ-D-glucitol

Aqueceu-se ã temperatura de 80°C, durante 24 horas, uma solução de 0,5 g (3,06 mmole) de 1,5-didesoxi-l,5-imino-D-gluci tol (também conhecido como 1-desoxinojorimicina) e 0,95 g (4,6 mmole) de (4-bromo-2-(E)-butenil)-trimetilsilano em uma mistura de 10 ml de dimetilformamida, 0,5 ml de água e 0,85 ml de trietilamina. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. A cromatografia rápida sobre gel de sílica e eluição com uma mistura de 8:2 de clorofórmio e metanol forneceu 0,12 g (rendimen-21to de 14%) de 1,5-didesoxi-l,5-£[4-(trimetililil)-nil]-iminoí-D-glucitol sob a forma de uma espuma.

Exemplo 23

Preparaçao de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-l,5-^[3-(dimetilfenilsilil)-propil]-imino}-D-glucitol

Aqueceu-se â temperatura de 80°C, durante 24 horas, uma solução de 0,433 g (1 mmole) de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-l,5-imino*-D-glucitol e 0,912 g (3 mmole) de dimetil-(3-iodopro pil)-fenilsilano em uma mistura de 6 ml de dimetilformamida e 0,42 ml de trietilamina. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para fornecer um óleo. A cromatografia rápida sobre gel de sílica e a eluição com uma mistura a 8:2 de hexano e acetato de etilo forneceu 0,493 g do produto esperado (rendimento de 81%) - 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-l,5-^[3-(dimetilfenilsilil)-propil]-iminoj-D-glucito1 sob a forma de um óleo incolor.

Exemplo 24

Preparação de 1,5-didesoxi-l,5-^[3-(dimetilfenilsilil)-propil]-iminoJ-D-glucitol

Dissolveu-se 0,45 g (0,74 mmole) de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-1,5-|[3-(dimetilfenilsilil)-propil]-iminoJ-D-glucitol em uma mistura a 9:1 de metanol e ácido fórmico (10 ml) e adicionou-se 0,45 g de paládio sobre acrvão a 10%. Agitou-se a

>* mistura durante a noite à temperatura ambiente. Eliminou-se o catalisador por filtração. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em ãgua e passou-se

A através de uma coluna de Amberlyst A26 OH . Evaporou-se a agua a pressão reduzida, fez-se uma cromatografia rápida sobre gel de sílica e eluição com uma mistura a 8:2 de clorofórmio e metanol para se obter o produto esperado, 0,208 g (rendimento de 83%) de l,5-didesoxi-l,5-£[3-(dimetilfenilsilil)-propil]-imino^-D-glucitol, sob a forma de um sólido amorfo.

Exemplo 25

Preparação de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-l_z 5—·£[ (benzildimetilsilil)-metil]-iminoJ-D-glucitol

Aqueceu-se à temperatura de 80°C, durante 24 horas, uma solução de 0,433 g (1 mmole) de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-1,5-imino-D-glucitol e 0,87 g (3 mmole) de benzil-(iodometil)-dimetilsilano em uma mistura de 6 ml de dimetilformamida e 0,42 ml de trietilamina. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sõdio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para fornecer um õleo. A cromatografia rãpida sobre gel de sílica e a eluição com uma mistura a 8:2 de hexano e acetato de etilo forneceram o produto esperado, 0,386 g (rendimento de 65%) de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-l,5-^[(benzildimetilsilil)-metil]-iminoJ-D-glucitol sob a forma de um õleo incolor.

Exemplo 26

*

Preparação de l,5-didesoxi-l,5-|[(benzildimetilsilil)-metil]-iminoJ-D-glucitol

Dissolveram-se 0,3 g (0,5 mmole) de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-1,5-£[(benzildimetilsilil)-metil]-iminoJ-D-glucitol em uma mistura a 9:1 de metanol e ácido fórmico (10 ml) e adicionaram-se 0,3 g de paládio sobre carvão a 10%. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Eliminou-se o catalisador por filtração. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em água e passou-se através de uma coluna de Amberlyst A26 OH . Evaporou-se a agua a pressão reduzida e fez-se uma cromatografia rápida sobre gel de sílica e eluição com uma mistura a 8:2 de clorofórmio e meta nol, para se obter o produto esperado, 0,09 g (rendimento de 55%) de l,5-didesoxi-l,5-^[ (benzildimetilsilil) -metil] -iminoj-D-gluci. tol, sob a forma de um sólido amorfo.

Exemplo 27

Preparação de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-0-benzil-l,5-·^[ (butildimetilsilil)-metil]-iminoJ-D-glucitol

Aqueceu-se à temperatura de 80°C, durante 24 horas, uma solução de 0,433 g (1 mmole) de l,5-didesoxi-2,3,6-tri-0-benzil-1,5-imino-D-glucitol e 0,77 g (3 mmoles) de t-butil-(iodometil)-dimetilsilano, em uma mistura de 6 ml de dimetilformamida e 0,42 ml de trietilamina. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se

com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, fij. trou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo. A cromatografia rápida sobre gel de sílica e eluição com uma mistura a 8:2 de hexano e acetato de etilo, forneceu o produto esperado, 0,42 g (rendimento de 75%) de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-1,5-|[(t-butildimetilsilil)-metil]-iminoJ-D-glucitol sob a forma de um óleo incolor.

Exemplo 28

Preparação de 1,5-didesoxi-l,5-·^[ (t-butildimetilsilil)-metil]-imino|-D-glucitol

Dissolveram-se 0,4 g (0,72 mmole) de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-1, 5-£[(t-butildimetilsilil)-metil]-iminoJ-D-glucitol em uma mistura a 9:1 de metanol e ácido fórmico (10 ml) e adicionaram-se 0,5 g de paládio sobre carvão a 10%. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente, eliminou-se o catalisador por filtração, evaporaram-se os dissolventes a pres^ são reduzida e dissolveu-se o resíduo em água passando através de uma coluna Amberlyst A26 Oífè. Evaporou-se a ãgua a pressão reduzida e submeteu-se a cromatografia rápida sobre gel de sílica e eluição de uma mistura a 8:2 de clorofórmio e metanol obten do-se 0,127 g do produto esperado, l,5-didesoxi-l,5-£[(t-butildimetilsilil)-metil]-iminoJ-D-glucitol, sob a forma de um sólido amorfo (rendimento de 61%).

Exemplo 29

Preparação de l,5-didesoxi-2,3,6-tri-0-benzil-l,5--£[ (dimetilfenilsilil)-metil]-iminoi-D-glucitol

-25Aqueceu-se â temperatura de 80°C, durante 24 horas, uma solução de 0,433 g (1 mmole) de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-1,5-imino-D-glucitol e 0,77 g (3 mmole) de fenil-(iodometil)-di metilsilano [Chih-Tang Huang e Pao-Jen Wang, Hua Hsueh Hsueh Pao, 25, 341, (1959)], em uma mistura de 6 ml de dimeti1formamida e 0,42 ml de trietilamina. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com ãgua, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo. A cromatografia rãpida sobre gel de sílica e eluição com uma mistura a 8:2 de hexano e acetato de etilo, forneceu o produ to esperado, 0,37 g (rendimento de 64%) l,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-1,5-£[(dimetilfenilsilil)-metil]-iminoJ-D-glucitol, sob a forma de um óleo incolor.

Exemplo 30

Preparação de 1,5-didesoxi-l,5-|[(dimetilfenilsilil)-metil]-iminoJ-D-glucitol

Dissolveu-se 0,35 g (0,60 mmole) de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-1,5-£[(dimetilfenilsilil)-metil]-iminoJ-D-glucitol em uma mistura a 9:1 de metanol e ácido fórmico (10 ml) e adicio naram-se 0,35 g de paládio sobre carvão a 10%. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente, eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o dissolvente a pressão redu zida. Dissolveu-se o resíduo em ãgua fazendo-se passar através de uma coluna de Amber.lyst A26 OlP. Evaporou-se a ãgua a pressão reduzida. A cromatografia rãpida sobre gel de sílica e elui^ ção com uma mistura a 8:2 de clorofórmio e metanol forneceu o

6produto esperado, 0,139 g (rendimento de 75%) l,5-didesoxi-l,5-{[(dimetilfenilsilil)-metil]-iminoJ-D-glucitol, sob a forma de um sólido amorfo.

Exemplo 31

Preparação de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-l, 5-·^ [ (trimetilsilil)-metil]-iminoJ-D-glucitol

Aqueceu-se à temperatura de 80°C, durante 24 horas, uma solução de 0,1 g (0,24 mmole) de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-1,5-imino-D-glucitol e 0,45 ml (3,1 mmole) de (iodometil)-trimetilsilano, em uma mistura de 3 ml de dimetilformamida e 0,44 ml de trietilamina. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com ãgua. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo. A cromatografia rãpida sobre gel de sílica e eluição com uma mistura a 8:2 de hexano e acetato de etilo forneceu 0,09 g do produto esperado, (rendimento de 75%), 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-l,5-£[(trimetilsilil)-metil]-imino|-D-glucitol, sob a forma de um óleo incolor.

Exemplo 32

Preparação de l,5-didesoxi-l,5-^[ (trimetilsilil) -metil] -iminoJ-D-glucitol

Dissolveu-se 0,075 g (0,14 mmole) de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-1, 5-£[ (trimetilsilil)-metil-iminoJ~D-glucitol em

uma mistura a 9:1 de metanol e ãcido fórmico, (12 ml) e adicio nou-se 0,3 g de paládio sobre carvão a 10%. Agitou-se a mistu ra durante a noite à temperatura ambiente. Eliminou-se o cata lisador por filtração, evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em ãgua e neutralizou-se com AG1-X8, 20-50 malhas sobre a forma de io.es OH . Eliminou-se a resina por filtração, eliminou-se a água por liofilização para se obter 0,016 g do produto esperado 1,5-didesoxi-l,5-(trimetilsilil)-metil]-iminoJ-D-glucitol, sob a forma de um sólido amorfo, (rendimento de 45%).

Exemplo 33

Preparação de l,5-didesoxi-2,3,6-tri-0-benzil-l,5-^[3-(trimetilsilil) -propil-iminoJ-D-glucitol

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 24 horas, uma solução de 0,34 g (0,78 mmole) de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-0-benzil-1,5—{[3-(trimetilsilil)-propil]-iminoJ-D-glucitol e 0,57 g (2,34 mmole) de (3-iodopropil)-trimetilsilano, em uma mistura de 5 ml de dimetilformamida e 0,33 ml de trietilamina. Evapora ram-se os dissolventes a pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter um óleo. A cromatografia rápida sobre gel de sílica e eluição com uma mistura a 8:2 de hexano e acetato de etilo forneceu 0,405 g do produto esperado, 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-0-benzil-l,5—£ [3—(trimetilsilil)-propil]-iminoJ-D-glucitol sob a forma de um óleo incolor, (rendimento de 94%).

Exemplo 34

Preparação de 1,5-didesoxi-l,5-|[3-(trimetilsilil)-propil]-imino|-D-glucitol

Dissolveu-se 0,39 g (0,7 mmole) de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-1,5-£[3-(trimetilsilil)-propil]-iminoJ-D-glucitol em uma mistura a 9:1 de metanol e ácido fórmico (30 ml) e adicionaram-se 2 g de paládio sobre carvão a 10%. Agitou-se a mis tura durante a noite à temperatura ambiente e eliminou-se o catalisador por filtração. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em água e neutralizou-se com AG1-X8, malhas 20-50, sob a forma de iões Olí^ . Eliminou-se a resina por filtração, retirou-se a água por liofilização, obtendo-se 0,17 g do produto esperado, 1,5-didesoxi-l,5-^[(trimetilsilil) -propil]-iminoJ-D-glucitol, sob a forma de um sólido amorfo (rendimento de 85%) .

Exemplo 35

Preparação de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-l,5-·^ [4- (trimetilsilil) -butil]-iminoJ-D-glucitol

Agitou-se à temperatura ambiente, durante 24 horas, uma solução de 0,043 g (0,1 mmole) de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-l,5-imino-D-glucitol e 0,088 g (0,3 mmole) de (4-iodobutil)-trimetilsilano, em uma mistura de 0,8 ml dimetilformamida e 0,04 ml de trietilamina. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se com ãgua. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida para se obter

-29ζ .¾ um óleo. Α cromatografia rápida sobre gel de sílica e eluição com uma mistura a 8:2 de hexano e acetato de etilo, forneceu 0,05 g do produto esperado, 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-l,5-£[4-(trimetilsilil)-butil-iminoJ-D-glucitol, sob a forma de um óleo incolor, (rendimento de 90%).

Exemplo 36

Preparação de l,5-didesoxi-l,5-^[4-(trimetilsilil)-butil]-iminoj-D-glucitol

Dissolveu-se 0,05 g (0,09 mmole) de 1,5-didesoxi-2,3,6-tri-O-benzil-1,5-£[4-(trimetilsilil)-butil-iminoj—D-glucitol, em uma mistura a 9:1 de metanol e ãcido fórmico (15 ml) e adicionaram-se 0,2 g de paládio sobre carvão a 10%. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente, eliminou-se o catalisador por filtração e evaporaram-se os dissolventes a press são reduzida. Dissolveu-se o resíduo em ãgua e neutralizou-se com AG1-X8, malhas 20-50, sob a forma de iões 01^. Eliminou-se a resina por filtração, eliminou-se a água por liofilização obtendo-se 0,02 g do produto esperado 1,5-didesoxi-l,5-|[4-(trime tilsilil)-butil]-iminoJ-D-glucitol sob a forma de um sólido amor fo, (rendimento de 75%).

Exemplo 37

Preparação de 1,5-didesoxi-l,5-imino-D-glucitol:Desoxinojirimicina

Dissolveu-se 0,2 g (0,46 mmole) de 2,3,6-tri-O-benzil-l,5 -didesoxi-1,5-imino-D-glucitol em uma mistura a 9:1 de metanol e

ácido fórmico (10 ml) em atmosfera inerte e adicionou-se 0,4 g de paládio sobre carvão a 10%. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente, eliminou-se o catalisador por fil tração e evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em metanol e filtrou-se a solução através de uma membrana (Millex-SR 0,5^ιΜ). A evaporação do dissolvente forneceu um sólido espesso que, após trituração no seio de etanol, forneceu 60 mg do produto esperado, 1,5-didesoxi-l,5-imi no-D-glucitol sob a forma de um pó bege (rendimento de 80%).

Exemplo 38

Preparação de (E)-3-trimetilsilil-2-propen-l-ol

Adicionaram-se, gota a gota, 2 g (15,6 mmole) de 1-trimetilsilil-2-propen-l-ol em 10 ml de êter dietílico anidro a uma solução arrefecida com gelo constituída por bis-(2-metoxietoxi) -alumínio e sódio [Red-Al. 3,4 M em tolueno, (7,3 ml,

25,1 mmole)] em 10 ml de éter dietílico anidro. Em seguida agitou-se a mistura reaccional durante 2,50 horas à temperatura ambiente e verteu-se sobre uma mistura de éter e ácido sulfúrico (IN) arrefecida com gelo. Se necessário, corrigiu-se o pH para um valor ligeiramente básico, e em seguida eliminou-se a fase or gãnica e extraiu-se de novo a fase aquosa com éter dietílico. As fases orgânicas reunidas secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida. A cromatografia rãpida do resíduo sobre gel de sílica e eluição da coluna com uma mistura a 8:2 de hexano e acetato de etilo, forneceu 1,8 g do produto esperado, (E)-3-trimetilsilil-2-propen-l-ol sob a forma de um líquido incolor, (rendimento de 90%).

Exemplo 39

Preparação de metanossulfonato de (E)-3-trimetilsilil-2-propen-l-ol

Adicionaram-se sucessivamente 1,6 ml (11,5 mmole) de trietilamina e 0,74 ml (9,6 mmole) de cloreto de metanossulfonilo em 10 ml de diclorometano anidro, a uma solução arrefecida com gelo de 1 g (7,6 mmole) de (E)-3-trimetilsilil-2-propen-l-ol em 20 ml de diclorometano anidro. Em seguida agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente e verteu-se em uma mistura de ãgua e diclorometano, eliminou-se a fase orgânica e extraiu-se de novo a fase aquosa com diclorometano. Reuniram-se as fases orgânicas e lavaram-se com uma so lução de carbonato de hidrogénio e sódio, secaram-se sobre sulfa to de sódio, filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida para se obter 1,1 g de um líquido amarelado que depois foi destilado bolha a bolha a pressão reduzida (bomba de água, a uma temperatura do forno de 150° a 200°C), para se obter 0,8 g do produto esperado, metanossulfonato de (E)-3-trimetilsilil-2-pro pen-l-ol, (rendimento de 50%).

Exemplo 40

Preparação de 1,5-didesoxi-l,5-f[3-(trimetilsilil)-2-propenil]-imino|-D-glucitol

Aqueceu-se ã temperatura de 80°C, durante 20 horas, uma solução de 0,052 g (0,32 mmole) de 1,5-didesoxi-l,5-imino-D-glu citol e 0,133 g (0,63 mmole) de metanossulfonato de (E)-3-(trimetilsilil-2-propen-l-ol, em uma mistura de 2 ml de dimetilfor-32mamida e 0,09 ml (0,63 mmole) de trietilamina. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a cromatografia rápida sobre uma coluna de gel de sílica e elui. ção com uma mistura de diclorometano e etanol a 9:1 até 7:3, para se obterem 0,022 g do produto esperado, 1,5-didesoxi-l,5-£[3-(trimetilsilil)-2-propenil]-iminoJ-D-glucitol, sob a forma de um pó branco, (rendimento de 35%).

Exemplo 41

Preparação de l-metil-3-trimetilsilil-benzeno

Adicionou-se, gota a gota, uma mistura de 9,2 g (50 mmo le) de 3-bromo-tolueno e 5,84 g (50 mmoles) de clorotrimetilsilano em 100 ml de éter dietilico anidro a 1,2 g (50 mmole) de limalha de magnésio em alguns mililitros de éter dietilico, adji cionando-se alguns cristais de iodo para se iniciar a reacção. Submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 20 horas após terminar a adição e em seguida verteu-se em uma solução saturada, constituída por 200 ml de cloreto de amónio. Extraíu-se de pois a solução aquosa com éter dietilico, reuniram-se os extrac tos etéreos, secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida para se obter 4,4 g de um lí. quido amarelo. A cromatografia rápida sobre uma coluna de gel de sílica e eluição com éter do petróleo forneceu 2,3 g do pro duto esperado l-metil-3-trimetilsililbenzeno, sob a forma de um líquido incolor (rendimento de 30%).

Exemplo 42

Preparação de l-bromometil-3-trimetilsilil-benzeno

Submeteu-se a refluxo a uma mistura de 2,5 (15 mmole) de l-metil-3-trimetilsilil-benzeno e 3,1 g (16,5 mmole, de N-bromosuccinimida em 80 ml de tetracloreto de carbono, na pre sença de uma quantidade catalítica de peróxido de benzoilo. Quando precipitou totalmente a succinimida na superfície, filtrou-se a mistura quente. Evaporou-se o filtrado a pressão re duzida, dissolvendo o resíduo obtido numa mistura de uma solução saturada de cloreto de sódio e clorofórmio. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para se obterem 4 g de um líquido amarelado que se submeteu a cromatografia rãpida sobre gel de sílica e eluição com éter do petróleo que forneceu 2 g do produto esperado, 1-bro mometil-3-trimetilsilil-benzeno, sob a forma de um líquido inco lor, (rendimento de 60%) .

Exemplo 43

Preparação de 1,5-didesoxi-l,5-[£[3-(trimetilsilil)-fenil]-me-imino]-D-glucitol

Aqueceu-se ã temperatura de 100°C, durante 20 horas, uma solução de 0,128 g (0,78 mmole) de 1,5-didesoxi-l,5-imino-D-glucitol e 0,3 g (1,23 mmole) de l-bromometil-3-trimetilsilil-ben zeno em uma mistura de 5 ml de dimetilformamida e 0,17 ml de trietilamina. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia rápida sobre uma co luna de gel de sílica, a uma eluição com diclorometano: etanol a 9:1 até 7:3 para se obter 0,1 g do produto esperado, 1,5-didesoxi-1,5-[|[3-(trimetilsilil)-fenil]-metilj-imino]-D-glucitol, sob a forma de um pó branco, (rendimento de 40%).

-34Exemplo 44

Preparação de 1,5-didesoxi-l,5-^[3-(trimetilsilil)-propil]-iminoJ-D-glucitol

Fase A:

3-iodopropiltrimetilsilano

Submeteu-se a aquecimento, à temperatura de refluxo, durante 16 horas uma solução agitada constituída por 5,0 g (33 mmo le) de 3-cloropropiltrimetilsilano e 7,5 g (50 mmole) de iodeto de sódio em 45 ml de acetona. A solução transformou-se em amare lo escuro (iodo) com um precipitado branco de cloreto de sódio.

A mistura resultante foi arrefecida para a temperatura ambiente e filtrada para eliminar o cloreto de sódio. Lavou-se o sal com acetona (3x5 ml) de cada vez. Reuniram-se os líquidos de lavagem com o filtrado e concentraram-se a uma pressão de 10 Torr e uma temperatura de 25°C, obtendo-se uma mistura em duas fases. Distribuíu-se o concentrado entre 50 ml de acetato de etilo e 25 ml de água, separou-se a fase orgânica, lavou-se com 10 ml de uma solução aquosa de metabissulfito de sódio a 10%, 20 ml de água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se a uma pres^ são de 10 Torr e a uma temperatura de 250°C para se obterem 6,0 g de um óleo amarelo claro. Destilou-se este óleo não purificado através de uma coluna de 6 polegadas Vigreux (eliminando-se algum de cloropropiltrimetilsilano que não reagiu), com uma aspirador a vácuo por água, obtendo-se 4,2 g (rendimento de 50%) de um óleo incolor: P.E. 72°C/10 Torr.

.¼

-35-/

Fase Β:

1,5-didesoxi-l,5-^[3-(trimetilsilil)-propil]-iminoJ-D-glucitol

Uma mistrura bem homogeneizada de 0,50 g (3,1 mmole), de 1,5-didesoxi-l,5-imino-D-glucitol, 1,1 g (4,6 mmole) de 3-iodopropiltrimetilsilano e 0,38 g (4,6 mmole) de carbonato de hidrogénio e sódio em 5 ml de sulfolano, foi submetida a aquecimento â temperatura de 90°C durante 3 horas e em seguida arrefecida para a temperatura ambiente. Diluíu-se a mistura com 5 ml de ãgua, acidificou-se com 5 ml de ãcido clorídrico IM pa ra pH entre 2-3 e manteve-se em agitação ã temperatura ambiente durante 1 hora. Lavou-se a mistura com (3 x 5 ml) de hexano, corrigiu-se o pH para 8 com 3,2 ml de hidróxido de sódio IM, precipitando o produto não purificado. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura de 5°C (banho de ãgua arrefecida com gelo), filtrou-se e lavou-se o filtrado com 2x3 ml) de ãgua arrefeci, da com gelo, secando-se ao ar durante 1 hora para se obter 0,64 g de um sólido branco. Dissolveu-se o sólido em 12 ml de ãgua à temperatura de 80°C e arrefeceu-se para se obter 0,56 g do produto pretendido sob a forma de placas brsncas, (rendimento de 66%) .

Os enzimas que catalisam a hidrólise de complexo carbo-hidratado, por exemplo -glicosidases, convertem os carbo-hidratos não absorvíveis em açúcares absorvíveis. A acção rãpida destes enzimas, particularmente após a ingestão de grandes quan tidades de carbo-hidratos, permite níveis mãximos sanguíneos de glucose, no caso de diabéticos, conduzindo a manifestações inde sejãveis, deste modo pretendendo-se como objectivo obter compo.s

tos que obviarão ã hiperglicemia provocada por dietas inapropriadas. Identicamente, no caso de obesidade, o controlo de niveis máximos de glucose no sangue, com a sua subsequente conversão em gordura, causada pela catálise de carbo-hidratos, tem inspirado a procura de compostos que obviem a estes problemas , que se associam com dietas inapropriadas. Dietas inapropriadas significa hábitos de alimentação associados com a ingestão em excesso de alimentos e bebidas e insuficiências de manutenção de uma dieta equilibrada tal como a ingestão excessiva de carbono que se metabolizam com formação de glucose e que provocam a obesidade.

Os compostos da presente invenção são administrados a in divíduos com necessidade de uma terapêutica destas, por exemplo, mamíferos tais como os seres humanos. Os compostos da presente invenção, de fórmula geral (I), são inibidores potentes e de acboratoriais padrão para a determinação dos níveis séricos da glu cose, demonstrou-se serem úteis no tratamento de doenças provoca das pela sub-utilização e/ou sobreprodução de glucose sérica em acções indesejadas na taxa de transportes através das membranas celulares. Portanto, os compostos são úteis para o tratamento da diabetes e da obesidade.

Na prática da presente invenção, uma quantidade eficaz de um composto desta invenção é a quantidade de glucose sérica (relativakiente a um controlo) , após a ingestão de hidratos de carbono que são convertíveis em glucose absorvível. A dose específica para o tratamento de um doente específico que sofra de qualquer das doenças que dependem destes factores, depende da estatura, tipo e idade desse doente assim como dos hábitos ali-

* mentares e da gravidade do seu estado, sendo todos estes facto res normalmente familiares e que são considerados pelo médico.

De um modo geral, os compostos são administrados por via oral numa dose compreendida entre 0,01 e 2 miligramas por quilo de peso sendo preferida uma dose entre 0,025 e 0,5 miligramas por quilograma de peso. De preferência, os compostos são administrados por via oral na altura das refeições em doses simples ou múltiplas contendo entre 1 mg e 10 mg. Evidentemente que o tra tamento da obsedidade, inclui o tratamento assim como a adminis tração prolongada de posologias apropriadas para a manutenção z , do peso pretendido para o doente.

Também se verificou que os compostos da presente invenção (I) exercem um efeito inibidor sobre os enzimas glicosidases que são essenciais para a elaboração da estrutura final das cadeias laterais de oligossacáridos de glicoproteínas, particularmente a glicoproteína de HIV, (gp 120). As técnicas de doseamento apropriadas, por exemplo, formação de sincícios, o en saio da transcriptase inversa, ensaios de imunofluorescência e microscopia de eleição, podem ser utilizados para avaliar os efeitos sobre o desenvolvimento do vírus o HIV e para a determinação das posologias. Os efeitos anti-víricos podem ser confir mados por imunofluorescência no soro de doentes com infecções por vírus. No tratamento dos estados de doença relacionados com HIV (por exemplo, SIDA), assim como outras doenças relacionadas com glicoproteína retrovírica, inversamente ao tratamento da diabetes e de obesidade, os compostos da presente invenção devem ser administrados por via parentérica; as doses específicas são as estabelecidas nos limites de dose citados anteriormente para o tratamento da diabetes e da obesidade. Além disso, no tratamen ( -38to da SIDA com os compostos desta invenção, estes podem ser uti lizados com eficácia conjuntamente com uma terapêutica com compostos conhecidos úteis no tratamento de doentes com SIDA como por exemplo a 2,3-didesoxicitidina, 2,3-didesoxiadenina, interferon, interleucina-2 e outros.

Na prãtica da aplicação dos compostos desta invenção , estes, de preferência são incorporados em composições farmaceu ticas constituídas por um veiculo farmacêutico misturado com um composto da presente invenção. 0 termo veículo farmacêutico refere-se a excipientes farmacêuticos conhecidos que são aplica dos nas composições de compostos com actividade farmacêutica, para administração interna a animais e que são substancialmente não tóxicos e não sensibilizantes, nas condições de utilização.

As composições podem preparar-se por técnicas conhecidas para a preparação de comprimidos, cápsulas, elixires, xaropes, emulsões, dispersões e pós efervescentes ou molháveis e podem conter exci pientes apropriados conhecidos como úteis para a preparação de um tipo particular de composições pretendida. Os veículos farmacêuticos apro priados e as técnicas, de composição estão descritos em textos convencionais, como por exemplo Remington*s Pharmaceutical Scien ces, Mack Publishing Company, Easton, PA.

Como para a maioria das classes de agentes terapêuticos, certos grupos subgenéricos e outros compostos específicos têm preferência. Para os compostos abrangidos pelo presente pedido de patente de invenção, os grupos subgenéricos preferidos são aqueles em que o símbolo Q representa um grupo alquileno C^_^, de fórmula geral (CH₉) CH=CH(CH„) , (CH„) e fenileno, (CH₉) ciclpentenileno, (CH₂)_m ciclo-hexenileno ou (CH₂)pT. Os grupos preferidos representados pelo símbolo R^ são os grupos alquilo

C , fenilo ou alquilo hidroxilado e para os grupos representa1-7

dos pelos símbolos R₂ ^{e R}3 são os grupos alquilo fenilo ou benzilo.

Os compostos seguintes, de fórmula geral 5, representam os compostos específicos preferidos:

OH

OH,

OH (5) •N

R' geral

Claims

REIVINDICAÇÕES

1·- Processo para a preparação de compostos de fórmula

Q

I .

Ri — Sí- R-, - I ³ na qual

Q representa um grupo alquileno Cg ? ou um grupo de fórmula geral (CH.) CH=CH(CH.) , (CH.) C=C (CH.) , m. £ n £ in. £ n (CH.) CH=C=CH(CH.) , (CH.) -fenileno, (CH.) -cicloz m ζ n zp z m pentenileno, (CH.) -ciclo-hexenileno ou (CH.) T, £ m £ p em que T forma, considerado conjuntamente com o áto mo de silício a que está ligado, um silicano cíclico com 5 a 6 átomos e comportando, eventualmente, uma ligação dupla; m representa um número inteiro de 1 a 3; n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; e p representa zero ou um número inteiro de 1 a 4;

Rg representa um grupo alquilo Cg_₇, alcoxi Cg_₇, mono- ou poli-hidroxi-alquilo Cg _g, mono- ou poliaJ. coxi-alquilo Cg___g ou cloro-alquilo Cg__g, e Rg e Rg representam, cada um, um grupo alquilo-Cg_gg ou um grupo de fórmula geral (CHg)^-X, Y-fenilo substituído, na qual X e Y representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidroxi, alquilo Cg__g, alcoxi Cg__g, CFg, CN, NOg, SH ou -S-alquilo Cg _g, com a condição de se eliminar um dos símbolos Rg,

Rg ou Rg quando Q representa um grupo de fórmula ge ral (CHg)pT, das suas formas isoméricas e dos seus sais aceitáveis sob o pon to de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se conden sar um composto eventualmente hidroxi-protegido de fórmula geral

I

H na qual

R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo proteetor eventual, com um reagente de fórmula geral x^,-q-sír₁r₂r₃ na qual

X' representa um átomo de halogêneo ou um grupo mesilato ou tosilato, e

Rl, R₂ e R₃ têm os significados definidos antes, de se remover, seguidamente, qualquer grupo proteetor do radi cal hidroxi e de se neutralizar, eventualmente, qualquer anião formado durante o processo de desprotecção.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo alquileno C^_^, caracterizado pelo facto de se uti lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^, R₂ e R^ representam, cada um, um grupo alquilo caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o grupo alquilo ser um grupo metilo.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ represen ta um grupo alquilo hidroxilado, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substi tuidos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula geral (CH?) HC=CH(CH?) , caracterizado m m ζ» τι pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

ç

Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^, R₂ e Rg representam, cada um, um grupo alquilo inferior , caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nT, ^caracteri^za^° pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substi tuídos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R₂ representam, cada um, um grupo alquilo e é eliminado, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, carac terizado pelo facto de se utilizar como um silicano cíclico um composto de fórmula geral (CH₉) T insaturado.

z p
11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Q representa um grupo -Cí^-fenileno e R^, ^{e S}3 representam, cada um, um grupo alquilo ¢3.7, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o grupo de fórmula geral -Q-Si-R^R₂R₃ser um grupo -CH₂-Si-(CH₃)₃.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o grupo de fórmula geral -Q-Si-R^R₂R₃ser um grupo -(CH₂)3-Si(CH₃)₃>
14. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o grupo de fórmula geral -Q-Si-R₁R₂R₃ser um grupo de fórmula -(CH₂)₄-Si(CH₃)₃.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o grupo de fórmula geral -Q-Si-R^R₂R₃ser um grupo -CH₂Si(CH₃)₂CgH₃.
16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o grupo de fórmula geral -Q-Si-R^R₂R₃ser um grupo -CH₂Si(CH₃)₂C₂H₅.
17.- Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o grupo de fórmula geral -Q-Si-R-^RgRg ser um grupo -CHgSi (CHg) gCgíí^ .
18. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o grupo de fórmula geral -Q-Si-Rg^Rg ser um grupo trans-CH₂-CH=CH-Si(CHg)g.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o grupo de fórmula geral -Q-Si-R^RgRg ser um grupo -CHg-CgH^-meta-Si-(CHg)g.
20. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o grupo de fórmula geral -Q-Si-R-^RgRg ser um grupo -(CH₂)g-Si(CHg)₂CH₂OH.
21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o grupo de fórmula geral -Q-Si-R^R^g ser um grupo -(CHg)g-Si(CHg)₂CH₂-CHOHCH₂OH.
22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de o grupo de fórmula geral -Q-Si-R^RgRg ser um grupo de fórmula

Si / \ ch₃ ch₃

-CH₂23.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o grupo de fórmula geral -Q-Si-R^R2^R3 ser um grupo de fórmula

Si(CH₃)₃
24, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o grupo de fórmula geral -Q-Si-R^R^R^ ser um grupo de fórmula

-Si(CS₃)₃
25. - Processo para a preparação de composições farma cêuticas utilizadas em situações em que se observa uma subutilização e/ou uma subprodução de glucose sérica, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quanti dade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, que exibe acção inibicora da ^-glucosidase, com um veículo aceitável em farmácia.
26.- Método para o tratamento da hiperglicémia, da obesidade ou da sida, caracterizado pelo facto de se administrar diariamente um mamífero doente, incluindo o homem, uma quantidade eficaz compreendida entre 0,01 a 2 mg/Kg de peso do corpo, de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 com acção inibidora da Q^-glu cosidade.