KR100191051B1 - 신규노지리마이신유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 1-데옥시 노지리마이신의 N-유도체, 이들의 제조방법 및 당노병의 치료에 있어서 이들의 용도 및 레트로-바이러스에 대하여, 특히 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규 1-데옥시 노지리마이신의 N-유도체, 이들의 제조 방법 및 당뇨병의 치료에 있어서의 이들의 용도 및 레트로바이러스에 대한, 특히 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 하기 일반식(I)의 1-데옥시 노지리마이신 유도체, 이들의 이성질체 형태 및 제약학상 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
상기 식 중, Q는 C1-7알킬렌, (CH2)mCH=CH(CH2)n, (CH2)mC≡(CH2)n, (CH2)mCH=C=CH(CH2), (CH2)p페닐렌, (CH2)p시클로펜테닐렌, (CH2)m시클로헥세닐렌, (CH2)pT(여기서, T는 이것이 결합된 규소 원자와 함께 5 내지 6개의 원자로 된 환식 실리칸을 형성하며, 이 환식 실리칸은 임의로 이중 결합을 가지며, m은 1, 2 또는 3이고, n은 0, 1 또는 2이며, p는 0, 1, 2, 3 또는 4임)이고, R1은 C1-7알킬, C1-7알콕시, 모노 - 또는 폴리히드록시 C1-6알킬, 모노 - 또는 폴리알콕시 C1-6알킬, 클로로 C1-6알킬이고, R2및 R3은 C1-10알킬 (CH2)p-X,Y-치환된(여기서, X 및 Y는 각각 H, OH, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, CF3, CN, NO2, SH 또는 -S-C1-6알킬임)이되, 단, Q가 (CH2)pT일 경우, R1, R2또는 R3중 하나는 존재하지 않는다.
본 명세서에 사용된 Q는 1-데옥시-노지리마이신을 Q가 결합되어 있는 규소원자에 교량 결합시키는 2가의 잔기이다. 모든 경우에 있어서 Q 잔기는 1-데옥시 노지리마이신의 질소 원자에 직접 결합되어 있다. C1-7알킬렌 잔기에는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 시클로프로필, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 바람직하게는 n-부틸, n-프로필, 메틸 또는 에틸과 같은 알킬 라디칼로부터 유도된 알킬렌 잔기[이들은, 예를 들면 (-CH2-), (-CH2-CH2-), (-CH2CH2CH2-), (-CH2-(C6H10)-) 등과 같은 잔기를 생성하며, 여기서, 규소는 바람직하게는 시클로헥실 잔기의 메타 위치에서 결합됨]를 비롯한 직쇄, 분지쇄, 및 환식 형태의 포화 저급 지방족 탄화수소가 포함된다. (CH2)mCH=CH(CH2)n잔기는 트랜스 배위가 바람직하고, m은 1, n은 0이 바람직하다. 바람직하게는, (CH2)m시클로펜테닐렌 및 시클로헥세닐렌 잔기는 규소가 결합되어 있는 탄소 원자에 불포화 결합을 갖는다[예,또는]. 바람직하게는, (CH2)p페닐렌 잔기의 경우, p는 1 또는 2이고, -SiR1R2R3잔기는 그의 3-위치에서 페닐 잔기에 결합된다. 바람직한 (CH2)pT 잔기는,,및
(여기서, p는 바람직하게는 1 또는 2임)로 나타내어진다.
R1이 C1-7알킬 또는 C1-7알콕시인 경우에는, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시가 바람직하다. R1이 히드록시 C1-6알킬일 경우, 히드록시메틸이 바람직하다. R1이 폴리히드록시 C1-6알킬인 경우, 1, 2 또는 3개의 OH 라디칼이 존재하고, C1-6알킬기의 상이한 탄소 원자에 결합되어 있는 것이 바람직하고, 이 경우에, 히드록시가 규소 원자에 직접 결합되어 있는 탄소 원자 이외의 탄소 원자 상에 위치하는 것이 바람직하며; 이것은 모노 - 및 폴리알콕시 치환된 C1-6알킬 잔기에 대해서도 또한 마찬가지며, 이 경우에는 메톡시가 바람직하다. (CH2)pX,Y-치환된 페닐 잔기는 X 및 Y가 모두 H이거나 또는 이들 중 하나가 H이고 다른 하나가 OH, 클로로, 메틸 또는 메톡시이거나 또는 이들 모두가 OH, Cl, 메틸 또는 메록시인 것이 바람직하다. 일반적으로, Q 라디칼이 (CH2)m잔기를 함유하는 경우, m이 1 또는 2인 것이 바람직하고, Q가 (CH2)n기를 함유할 경우에는, n은 바람직하게는 0 또는 1이다. 편의상, 일반식(I)의잔기 및잔기는 또한 각각 -SiR1R2R3및 -Q-Si-R1R2R3로 언급할 것이다. 일반적으로, 시스 이성질체보다는 트랜스 이성질체가 바람직하다.
일반식 (I)의 화합물의 제약학상 허용되는 염에는 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 술폰산, 황산, 인산, 질산, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 팜산, 숙신산, 메탄술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 팔미트산, 이타콘산, 및 벤젠술폰산 등과 같은 비독성 유기 또는 무기산과 함께 형성된 염이 있다.
일반적으로 본 발명의 화합물은 당 업계에 유사하게 공지된 화학 반응 및 공정에 의해 제조되고, 임의의 특정 화합물에 대한 특별한 경로의 선택은 당 업계의 통상의 숙련가에게 잘 알려지고 인식된 원칙에 따른다.
일반적으로 본 발명의 화합물은 다음에서 개략적으로 나타낸 반응 도식에 따라 제조할 수 있다.
반응 도식 A
위 식에서, Q-SiR1R2R3은 앞에서 정의한 바와 같고, R은 H 또는 Bz이고, Bz은 벤질, 바람직한 히드록시 보호기이고, X'은 할로게노, 메실레이트 또는 토실레이트이다.
반응 도식 A의 합성은 임의로 히드록시 보호된 1-데옥시 노지리마이신을 디메틸 포름아미드(DMF) 중의 과량의 트리에틸아민(NEt3)의 존재 하에 과량(약 3배)의 적절한 X'-Q-SiR1R2R3반응물과 축합시킴으로써 개시된다. 바람직하게는 X'은 요오드화물이다. 이와 같이 생성된 화합물(3)을 바람직하게는, 크로마토그래피 기술을 사용하여 정제한 후, 당 업계에 공지된 표준 방법에 따라 보호기를 제거한다. 보호기 제거는 바람직하게는 메탄을 중의 포름산 및 Pd/C를 사용하는 전이 수소첨가 또는 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중의 탄소 상의 팔라듐을 사용하는 촉매적 수소첨가에 의해 수행한다. 전이 수소첨가법을 이용할 경우, 탈보호된 생성물(4)은 HCOO음이온을 갖는 4급 염의 형태이므로 중화시켜야 하며, 중화는 바람직하게는 도웩스(Dowex) AX-8과 같은 이온 교환 수지를 사용하여 행한다.
Q가 불포화 잔기(예, 알릴, 알렌, 아세틸렌, 시클로펜테닐렌, 시클로헥세닐렌 또는 불포화된 (CH2)pT 잔기)를 함유하는 교량 결합 잔기(bridging moiety)를 나타낼 경우, 특별한 방법을 사용하지 않고 벤질 보호기를 제거할 때 직면하는 난점들의 면에서 볼 때, 2-, 3- 및 6-위치 히드록시기는 보호시키지 않는 것이 바람직하다(예컨대, Q가 상기한 불포화 잔기를 함유할 경우 암모니아 중의 나트륨을 사용하는 방법이 바람직하다). Q가 불포화 잔기 이외의 기일 경우에는, 2-, 3- 및 6-위치에 벤질 보호기를 갖는 것이 바람직하고, 이들을 제거하기 위해 통상의 방법(위에서 개략적으로 나타냄)을 사용할 수 있다. 벤질기는 또한 생성물의 보다 정제된 형태로 얻기 위한 수단으로서 제공될 수도 있다. 비록 필요한 것은 아니지만, 4-위치 OH기는 또한 보호기를 가질 수 있다.
앞의 설명이 2-, 3- 및 6-OH 관능기의 보호에 관하여 행할 때, 그 명명법은 일반식(I)에서 나타내는 바와 같이 글루시톨의 위치를 이용하는 당 화학 분야에 사용되는 명명법임을 주목해야 한다. 그러한 경우, 히드록시메틸 잔기의 OH 라디칼은 6-위치에 있고, 다른 베타 OH는 3-위치에 있으며, 2개의 알파 OH기들은 2- 및 4-위치에 있다. 이 경우, 축합 반응 전에 보호되는 것은 2-, 3- 및 6-위치 히드록시 기이다(어떤 상황에서든, 4-위치 OH기는 통상 보호시킬 필요가 없다). 화합물들이 피페리딘 유도체로 명명되는 경우, 화합물들(1 및 4)은 2(β)-히드록시메틸-1-[R1R2R3Si-Q]-3α, 4β, 5α-피페리딘트리올이므로, 구조식 2 및 3의 경우 피페리딘의 2-, 4- 및 5-위치의 OH 관능기를 벤질 보호기로 보호시킨다.
본 발명의 화합물의 피페리딘 유도체로서의 명명법을 설명하자면, 하기 일반식을 갖는 화합물은 [2R-(2β,3α, 4β, 5α)]-2-히드록시메틸-1-[1-(3,3-디메틸-3-실라-1-시클로헥세닐)메틸]-3,4,5-피페리딘트리올로 명명된다.
1-데옥시 노지리마이신은, 1990년 1월 10일에 공개되어 공개번호 제0350012호를 갖는 유럽 특허 출원 제89 112284.8호에 참고로 인용된 문헌[Tetrahedron Letters, 24, 2125-2144, 1968]의 방법을 사용하여 노지리마이신 (5-아미노-5-데옥시-D-글루코피라노스)를 환원시켜 얻을 수 있다. 1-데옥시 노지리마이신 및 그의 히드록시 보호된 동족체(2)의 제조는 또한 본 명세서에서 기재된 특정 실시예에서 설명한다.
X-Q-SiR1R2R3반응물은 공지된 화합물이거나 또는 당 업계에 유사하게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예로서 본 발명의 화합물의 제조 방법을 설명한다.
[실시예 1]
3-(트리메틸실릴)-1-프로판올, 메탄술포네이트의 제조
메탄술포닐클로라이드 0.7㎖(9mmol)를 0℃에서 냉각된 디클로로메탄 20ml중의 3-(트리메틸실릴)-1-프로판올 1.2ml(7.56mmol)의 용액에 적가했다. 45분간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기상을 분리시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 목적하는 조 3-(트리메틸실릴)-1-프로판올, 메탄술포네이트를 일정량으로 얻었다.
[실시예 2]
3-(요오도프로필)트리메틸실란의 제조
무수 에테르 40ml 중의 마그네슘 0.46g(19mmol)의 현탁액에 요오드 4.85g(19 mmol)를 첨가하여 요오드화 마그네슘의 에테르성 용액을 제조하였다. 이 용액 28ml를 에테르 10ml 중의 조 3-(트리메틸실릴)-1-프로판올, 메탄술포네이트를 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음 에테르 및 물 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하여 티오황산 나트륨 수용액으로 더 세척했다. 용매를 증발시킨 후, (3-요오도프로필)트리메틸실란 1.6g을 무색액체로서 얻었다.
[실시예 3]
(3-브로모프로필)트리메틸실란의 제조
에테르 20ml 중의 삼브롬화인 1.02ml(10.9mmol)를 무수 에테르 40ml 중의 3-(트리메틸실릴)-1-프로판올 4g(30.2mmol)의 냉각시킨 (0℃, -10℃) 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 다시 실온으로 하여 15분 동안 환류시켰다. 조 반응 혼합물을 벌브 대 벌브 (bulb to bulb) 증류한 후, (3-브로모프로필)트리메틸실란 4.3g을 무색 액체로서 단리하였다.
[실시예 4]
4-(트리메틸실릴)-부탄산의 제조
무수 에테르 3ml 중의 (3-브로모프로필)-트리메틸실란 3g(15.4mmol)울 함유하는 용액을 에테르 중의 마그네슘 분말 0.375g(15.4mmol)에 첨가하였다(용액의 최종 부피가 40ml임). 1시간 동안의 환류 후, 가스 상태의 이산화탄소가 반응혼합물(3g, 드라이 아이스 77mmol)을 통해 기포로 발생하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 염화 암모늄 수용액 및 에테르 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 추가로 1N 염산으로 산성화시키고 에테르로 추출하였다. 에테르 상들을 모으고 용매를 감압 하에 제거하였다. 출발 물질인 (3-브로모프로필)트리메틸실란의 이량체로부터 목적하는 4-트리메틸실릴 부탄산의 분리는 최종적으로 산 염기 추출에 의해 수행하였다. 3-(트리메틸실릴)-부탄산 0.62g을 무색 액체로서 단리하였다.
[실시예 5]
4-(트리메틸실릴)-1-부탄올의 제조
1M 디메틸황화 보란 용액 1.5ml(11.4mmol)를 무수 테트라히드로푸란 20ml중의 4-(트리메틸실릴)-부탄산 0.61g(3.8mmol)의 냉각시킨 (0℃) 용액에 첨가하였다. 표준 방법(메탄올, 테트라메틸에틸렌 디아민)을 사용하여 처리한 후, 실리카겔 상에서 헥산 및 에틸 아세테이트의 9:1 혼합물을 용출제로서 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 4-(트리메틸실릴)-1-부탄올 0.4g을 무색 액체로서 얻었다.
[실시예 6]
4-(트리메틸실릴)-1-부탄올, 메탄술포네이트의 제조
4-(트리메틸실릴)-1-부탄올 0.4g(2.53 mmol), 염화 메탄술포닐 0.245ml(3.16 mmol) 및 트리에틸아민 0.528ml(4.3mmol)를 출발 물질로 하고 3-(트리메틸실릴)-1-프로판올, 메탄술포네이트의 제조에 대한 방법과 동일한 방법을 이용하여 목적하는 4-(트리메틸실릴)-1-부탄올, 메탄술포네이트 0.5g을 얻었다.
[실시예 7]
4-(요오도부틸)트리메틸실란의 제조
3-(요오도프로필)트리메틸실란의 제조 방법과 동일한 방법을 사용하고, 4-(트리메틸실릴)-1-부탄올 메탄술포네이트 0.5g(2.53mmol) 및 요오드화 마그네슘의 0.34M 에테르성 용액 12ml를 출발 물질로 하여, 4-(요오도부틸)트리메틸실란 0.5g을 무색 액체로서 단리하였다.
[실시예 8]
(4-브로모-2-부티닐)트리메틸실란의 제조
4-(트리메틸실릴)-2-부티놀 [J. Pernet, B. Randrianoelina, 및 L. Miginiac, Tetrahedron Letters, 25, 651 (1984) 참조] 10g (70 mmol)을 무수 디에틸 에테르 150ml 중에 용해시키고 삼브롬화 인 2.2ml(23.3mmol)를 적가하였다. 이어서 혼합물을 환류시키고, 2.5시간 동안 빛을 차단시켰다. 반응물을 물로 2회, 중탄산 나트륨 수용액으로 1회, 이어서 물로 1회 세척하였다. 유기충을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증발시켜 목적하는 브로마이드(4-브로모-2-부티닐)트리메틸실란 1.4g(수율 97%)을 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
[실시예 9]
(4-브로모-2-(E)부티닐)트리메틸실란의 제조
4-(트리메틸실린)2-(E)-부텐-1-올 [H. Mastalerz, J. Org. Chem., 49, 4094,(1984) 참조] 10g(70mmol)을 무수 디에틸 에테르 150ml 중에 용해시키고 삼브롬화 인 2.2ml (23.3mmol)를 적가하였다. 이어서 혼합물을 환류시키고 2.5시간 동안 빛을 차단시켰다. 반응물을 물로 2회, 중탄산 나트륨 수용액으로 1회 및 이어서 물로 1회 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하여 증발시켜 목적하는 (4-브로모-2(E)부티닐)-트리메틸실란 1.4g (수율 97%)을 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
[실시예 10]
디메틸(3-요오도프로필)페닐실란의 제조
디메틸(3-클로로프로필)페닐실란 [J. W. Wilt, W.K. Chwang, C.F. Dockus 및 N.M. Tomiuk, J. Am. Chem. Soc., 100, 5534, (1978) 참조] 9g(48.8mmol) 및 요오드화 나트륨 29.5g(195mmol)을 아세톤 중에서 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 순수한 디메틸(3-요오도프로필)페닐실란 12.5g (수율 93%)을 연황색 오일로서 얻었다.
[실시예 11]
벤질(요오도메틸)디메틸실란의 제조
벤질(브로모메틸)디메틸실란 [Colm, Earborn 및 Foad M.S., Malmond J.Organomet. Chem., 209, 13(1981) 참조] 12g (0.05mmol) 및 요오드화 나트륨 45g(0.3mmol)을 아세톤 500ml 중에서 24시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르 중에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 벤질(요오도메틸)디메틸실란 13.7g(수율 95%)을 연황색 오일로서 얻었다.
[실시예 12]
t-부틸(요오도메틸)디메틸실란의 제조
아세톤 500ml 중의 t-부틸(클로로메틸)디메틸실란[Makoto Kumada, Mitsuo Ishikawa, Sajiro Meada 및 Katsuyata Ikura, J. Organometal. Chem. 2, 146, (1964) 참조] 16.4g(0.1 mmol) 및 요오드화 나트륨 60g(0.4mmol)을 24시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르 중에 용해시키고 물로 세척했다. 유기충을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 감압하여 농축시켜 t-부틸(요오도메틸)디메틸실란 20.9g(수율 80%)을 연황색 오일로서 얻었다.
[실시예 13]
5-아지도-3,6-디-0-벤질-데옥시-D-글루코푸라노스의 제조
아지드 5-아지도-3,6-디-0-벤질-데옥시-1,2-0-이소프로필리덴-α-D-글루코푸라노시드 [U.G.Nayak 및 R.L. Whisler, J. Org Chem., 33, 3582(1986) 참조] 15.20g(35.3mmol)을 0℃에서 트리플루오로아세트산 및 물의 9:1 혼합물 100ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 트리풀루오로아세트산을 실온에서 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 상에서 헥산 및 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 중에서 재결정화하여 목적하는 화합물 5-아지도-3,6-디-O-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노스를 얻었다.
[실시예 14]
메틸 5-아지도-3,6-디-O-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노시드의 제조
염화 메틸렌 170ml 중의 5-아지도-3,6-디-O-벤질-5-D-글푸코푸라노스 10.23g(26.5mmol)의 용액에 메탄올 11ml 및 보론트리플루오로에테레이트 1.5ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨의 포화 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 상에서 헥산 및 에틸아세테이트의 1:1 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 메틸 5-아지도-3,6-디-O-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노시드 9.15g(수율 85%)을 무색오일로서 얻었다.
[실시예 15]
메틸 5-아지도-2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노시드의 제조
무수 테트라히드로푸란 200ml 중의 수소화 나트륨 1.2g(27.5mmol)의 현탄액(광유 중 55%, 펜탄으로 3회 세척함)에 테트라히드로푸란 50ml 중의 알콜 메틸 5-아지도-3,6-디-0-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노시드 9.15g(22.9mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에 빠르게 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물은 황색이었다. 이어서 n-Bu4N+I-76mg(0.20mmol)을 첨가한 후 브롬화 벤질 3.30ml(27.5mmol)를 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 염화 암모늄 포화 수용액으로 가수분해한 후, 테트라히드로푸란을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트 및 헥산의 20:80 혼합물을 용출제로서 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 목적하는 화합물인 메틸 5-아지도-2,3,6-트리-O-벤질-5-데옥시-D-글푸코푸라노시드 10.88g(수율 97%)을 무색 오일로서 얻었다.
[실시예 16]
5-아지도-2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노시스의 제조
메틸 5-아지도-2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노시드 10.8g(22.2mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란 20ml 중에 용해시켰다. 용액을 -10℃에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 120ml를적가한 후 물 20ml를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 가열하지 않고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 용해시키고 물로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 상에서 에틸아세테이트 및 헥산의 20:80 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 5-아지도-2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노스 9.63g(수율 90%)을 무색 오일로서 얻었다.
[실시예 17]
5-아지도-2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루콘산-Υ-락톤의 제조
0℃로 냉각시킨 아세톤 240ml 중의 락톨 5-아지도-2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루코푸라노스 9.36g(20mmol)의 용액에 2M 죤스 시약(Jones' reagent) 11.5ml를 오렌지색이 될 때까지 적가하였다. 과량의 죤스 시약을 2-프로판올 0.5ml로 분해시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 용해시키고 에테르로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:9 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 γ-락톤 5-아지도-2,3,6-트리-O-벤질-5-데옥시-D-글루콘산-γ-락톤을 얻었다.
[실시예 18]
2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루콘산-δ-락탐의 제조
에탄올 180ml 중의 락톤 5-아지도-2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루콘산-γ-락톤 8.16g(17mmol)의 용액에 린들러(lindlar) 촉매 1.7g을 첨가하였다. 혼합물을 대기압 하에서 24시간 동안 수소첨가 반응시켰다. 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 오일을 얻고, 이를 헥산 및 에테르의 혼합물 중에서 결정화시켰다. 락탐 2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루콘산-δ-락탐 7.4g(수율 96%)을 백색 결정으로 얻었다. 융점 : 85-75.5℃
[실시예 19]
2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨의 제조
무수 테트라히드로푸란 15ml 중의 2,3,6-트리-0-벤질-5-데옥시-D-글루콘산-δ-락탐(실시예 18의 화합물) 0.75g(1.6mmol)의 용액에 황화 메틸 0.58ml 중의 보란 10M 용액을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분, 실온에서 30분 동안 교반한 다음 6시간 동안 환류시키고 최종적으로 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 과량의 보란을 메탄올로 분해시키고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 가스상의 염산으로 처리하고 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 중탄산 나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 2,3,6-트리-0-벤질-1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨 0.655g(수율 90%)을 얻고, 이를 메탄올 중에서 결정화시켰다. 융점 : 73-74℃
[실시예 20]
1,5-디데옥시-1,5-[[4-(트리메틸실릴)-2-부티닐]이미노]-D-글루시톨의 제조
1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨 0.5g(3.06mmol) 및 (4-브로모-부티닐)트리메틸실란 0.943g(4.6mmol)의 용액을 물 0.5ml를 함유하는 디메틸포름아미드 15ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.85ml를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실리카겔 상에서 클로로포름 및 메탄올의 8:2 혼합물을 용출제로 사용하여 크로마토그래피하여 1,5-디데옥시-1,5-[[4-(트리메틸실릴)-2-부티닐]이미노]-D-글루시톨 0.24g(수율 27%)을 무정형 고체로서 얻었다.
[실시예 21]
1,5-디데옥시-1,5-[[4-(트리메틸실릴)-2(Z)-부티닐]이미노]-D-글루시톨의 제조
1,5-디데옥시-1,5-[[4-(트리메틸실릴)-2-부티닐]이미노]-D-글루시톨 0.1g(0.35mmol)을 메탄올 5ml 중에 용해시키고 린들러 촉매 25mg를 첨가하였다. 혼합물을 대기압에서 밤새 수소첨가 반응시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압 하에 증발시켜 1,5-디데옥시-1,5-[[4-(트리메틸실릴)-2(Z)-부티닐]이미노]-D-글루시톨 0.09g(수율 90%)을 무정형 고체로서 얻었다.
[실시예 22]
1,5-디데옥시-1,5-[[4-(트리메틸실릴)-2(E)-부티닐]이미노]-D-글루시톨의 제조
디메틸포름아미드 10ml, 물 0.5ml 및 트리에틸아민 0.85ml의 혼합물 중의 1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨 (또한 1-데옥시노지리마이신으로도 알려져 있음) 0.5g(3.06mmol) 및 (4-브로모-2-(E)부티닐)트리메틸실란 0.95g(4.6mmol)의 용액을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실리카겔 상에서 클로로포름 및 메탄올의 8:2 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬크로마토그래피하여 1,5-디데옥시-1,5-[[4-(트리메틸실릴)-2(E)-부티닐]이미노]-D-글루시톨 0.12g(수율 14%)을 발포체로서 얻었다.
[실시예 23]
1,5-디데옥시-2,3,6-트리-0-벤질-[[3-(디메틸페닐실릴)프로필]이미노]-D-글루시톨의 제조
디메틸포름아미드 6ml 및 트리에틸아민 0.42ml의 혼합물 중의 1,5-디데옥시-2,3,6-트리-O-벤질-1,5-이미노-D-글루시톨 0.433g(1mmol) 및 디메틸(3-요오도프로필)페닐실란 0.912g(3mmol)의 용액을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 헥산 및 에틸 아세테이트의 8:2 혼합물을 용출제로 사용하여 크로마토그래피시켜 목적 생성물 1,5-디데옥시-2,3,6-트리-0-벤질-[[3-(디메틸페닐실릴)프로필]이미노]-D-글루시톨 0.493g(수율 81%)을 무색 오일로서 얻었다.
[실시예 24]
1,5-디데옥시-1,5-[[3-(디메틸페닐실릴)프로필]이미노]-D-글루시톨의 제조
1,5-디데옥시-2,3,6-트리-0-벤질-[[3-(디메틸페닐실릴)프로필]이미노]-D-글루시톨 0.45g(0.74mmol)을 메탄올 및 포름산의 9:1 혼합물 10ml 중에 용해시키고, 목탄 상의 10% 팔라듐 0.45g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과하여 촉매를 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 앰벌리스트(Amberlyst) A26 OH컬럼을 통과시켰다. 물을 감압하에 증발시키고 실리카겔 상에서 클로로포름 및 메탄올의 8:2 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 목적 생성물 1,5-디데옥시-1,5-[[3-(디메틸페닐실릴)프로필]이미노]-D-글루시톨 0.208g(수율 83%)을 무정형 고체로서 얻었다.
[실시예 25]
1, 5-디데옥시-2,3,6-트리-0-벤질-1,5-[[(벤질디메틸실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨의 제조
디메틸포름아미드 6ml 및 트리에틸아민 0.42ml의 혼합물 중의 1,5-디데옥시-2,3,6-트리-O-벤질-1,5-이미노-D-글루시톨 0.433g(1mmol) 및 벤질(요오도메틸) 디메틸실란 0.87g(3mmol)의 용액을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 헥산 및 에틸 아세테이트의 8:2 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 목적 생성물 1, 5-디데옥시-2,3,6-트리-0-벤질-1,5-[[(벤질디메틸실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨 0.386g(수율 65%)을 무색 오일로서 얻었다.
[실시예 26]
1,5-디데옥시-1,5-[[(벤질디메틸실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨의 제조
1, 5-디데옥시-2,3,6-트리-0-벤질-1,5-[[(벤질디메틸실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨 0.3g(0.5mmol)을 메탄올 및 포름산의 9:1 혼합물 10ml 중에 용해시키고, 목탄 상의 10% 팔라듐 0.3g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고 앰벌리스트 A26 OH 컬럼을 통과시켰다. 물을 감압 하에 증발시키고 실리카겔 상에서 클로로포름 및 메탄올의 8:2 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬크로마토그래피시켜 목적 생성물 1,5-디데옥시-1,5-[[(벤질디메틸실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨 0.09g(수율 55%)을 무정형 고체로서 얻었다.
[실시예 27]
1,5-디데옥시-2,3,6-트리-O-벤질-1,5-[[t-부틸디메틸실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨의 제조
디메틸포름아미드 6ml 및 트리에틸아민 0.42ml의 혼합물 중의 1,5-디데옥시-2,3,6-트리-O-벤질-1,5-이미노-D-글루시톨 0.433g(1mmol) 및 t-부틸(요오도메틸)디메틸실란 0.77g(3mmol)의 용액을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축시켜 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 헥산 및 에틸 아세테이트의 8:2 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 목적 생성물 1, 5-디데옥시-2,3,6-트리-0-벤질-1,5-[[t-(부틸디메틸실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨 0.42g(수율 75%)을 무색 돕일로서 얻었다.
[실시예 28]
1,5-디데옥시-1,5-[[(t-부틸디메틸실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨의 제조
1, 5-디데옥시-2,3,6-트리-0-벤질-1,5-[[t-(부틸디메틸실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨 0.4g(0.72mmol)을 메탄올 및 포름산의 9:1 혼합물 10ml 중에 용해시키고, 목탄 상의 10% 팔라듐 0.5g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 앰벌리스트 A26 OH컬럼을 통과시켰다. 물을 감압 하에 증발시키고, 실리카겔 상에서 클로로포름 및 메탄올의 8:2 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 목적 생성물 1,5-디데옥시-1,5-[[(t-부틸디메틸실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨 0.127g(수율 61%)을 무정형 고체로서 얻었다.
[실시예 29]
1,5-디데옥시-2,3,6-트리-O-벤질-1,5-[[(t-부틸디메틸실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨의 제조
디메틸포름아미드 6ml 및 트리에틸아민 0.42ml의 혼합물 중의 1,5-디데옥시-2,3,6-트리-O-벤질-1,5-이미노-D-글루시톨 0.433g(1mmol) 및 페닐(요오도메틸)디메틸실란[Chih-Tang Huang 및 Pao-Jen Wang, Hua Hsueh Hsueh Pao, 25, 341(1959) 참조] 0.77g(3mmol)의 용액을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 헥산 및 에틸 아세테이트의 8:2 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 목적 생성물 0.37g(수율 61%)을 무색 오일로서 얻었다.
[실시예 30]
1,5-디데옥시-1,5-[[(디메틸페닐실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨의 제조
0.35g(0.60mmol)을 메탄올 및 포름산의 9:1 혼합물 10ml 중에 용해시키고, 목탄 상의 10% 팔라듐 0.5g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 앰벌리스트 A26 OH컬럼을 통과시켰다. 물을 감압 하에 증발시키고, 실리카겔 상에서 클로로포름 및 메탄올의 8:2 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 목적 생성물 1,5-디데옥시-1,5-[[(디메틸페닐실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨 0.139g(수율 75%)을 무정형 고체로서 얻었다.
[실시예 31]
1,5-디데옥시-2,3,6-트리-O-벤질-1,5-[[(트리메틸실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨의 제조
디메틸포름아미드 3ml 및 트리에틸아민 0.44ml 중의 1,5-디데옥시-2,3,6-트리-O-벤질-1,5-이미노-D-글루시톨 0.1g(0.24mmol) 및 (요오도메틸)디메틸실란 0.45g(3.1mmol)의 용액을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 헥산 및 에틸 아세테이트의 8:2 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 목적 생성물 1,5-디데옥시-2,3,6-트리-O-벤질-1,5-[[(트리메틸실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨 0.09g(수율 75%)을 무색 오일로서 얻었다.
[실시예 32]
1,5-디데옥시-1,5-[[(트리메틸실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨의 제조
1,5-디데옥시-2,3,6-트리-O-벤질-1,5-[[(트리메틸실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨 0.075g(0.14mmol)을 메탄올 및 포름산의 9:1 혼합물 12ml 중에 용해시키고, 목탄 상의 10% 팔라듐 0.3g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, AGI-X8, 20-50 메쉬, OH형으로 중화시켰다. 수지를 여과시켜 제거한 후, 물을 동결건조하여 제거하여 목적 생성물 1,5-디데옥시-1,5-[[(트리메틸실릴)메틸]이미노]-D-글루시톨 0.016g(수율 45%)을 무정형 고체로서 얻었다.
[실시예 33]
1,5-디데옥시-2,3,6-트리-O-벤질-1,5-[[3-(트리메틸실릴)프로필]이미노]-D-글루시톨의 제조
디메틸포름아미드 5ml 및 트리에틸아민 0.33ml 중의 1,5-디데옥시-2,3,6-트리-O-벤질-1,5-이미노-D-글루시톨 0.34g(0.78mmol) 및 (3-요오도프로필)트리메틸실란 0.57g(2,34mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 헥산 및 에틸 아세테이트의 8:2 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 목적 생성물 0.405g(수율 94%)을 무색 오일로서 얻었다.
[실시예 34]
1,5-디데옥시-1,5-[[3-(트리메틸실릴)프로필]이미노]-D-글루시톨의 제조
1,5-디데옥시-2,3,6-트리-O-벤질-1,5-[[3-(트리메틸실릴)프로필]이미노]-D-글루시톨 0.39g(0.7mmol)을 메탄올 및 포름산의 9:1 혼합물 30ml 중에 용해시키고, 목탄 상의 10% 팔라듐 2g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, AGI-X8, 20-50 메쉬, OH형으로 증화시켰다. 수지를 여과시켜 제거한 후, 물을 동결건조하여 제거하여 목적 생성물 1,5-디데옥시-1,5-[[(트리메틸실릴)프로필]이미노]-D-글루시톨 0.17g(수율 85%)을 무정형 고체로서 얻었다.
[실시예 35]
1,5-디데옥시-2,3,6-트리-O-벤질-1,5-[[4-(트리메틸실릴)부틸]이미노]-D-글루시톨의 제조
디메틸포름아미드 0.8ml 및 트리에틸아민 0.04ml의 혼합물 중의 1,5-디데옥시-2,3,6-트리-O-벤질-1,5-이미노-D-글루시톨 0.043g(0.1mmol) 및 (4-요오도부틸)트리메틸실란 0.088g(0.3mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 헥산 및 에틸 아세테이트의 8:2 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 목적 생성물 1,5-디데옥시-2,3,6-트리-O-벤질-1,5-[[3-(트리메틸실릴)프로필]이미노]-D-글루시톨 0.05g(수율 90%)을 무색 오일로서 얻었다.
[실시예 36]
1,5-디데옥시-1,5-[[4-(트리메틸실릴)부틸]이미노]-D-글루시톨의 제조
1,5-디데옥시-2,3,6-트리-O-벤질-1,5-[[3-(트리메틸실릴)프로필]이미노]-D-글루시톨 0.05g(0.09mmol)을 메탄올 및 포름산의 9:1 혼합물 15ml 중에 용해시키고, 목탄 상의 10% 팔라듐 0.2g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, AGI-X8, 20-50 메쉬, OH형으로 중화시켰다. 수지를 여과시켜 제거한 후, 물을 동결건조하여 제거하여 목적 생성물 1,5-디데옥시-1,5-[[4-(트리메틸실릴)프로필]이미노]-D-글루시톨 0.02g(수율 75%)을 무정형 고체로서 얻었다.
[실시예 37]
1,5-디데옥시-이미노-D-글루시톨 : 데옥시노지리마이신의 제조
2,3,6-트리-O-벤질-1,5-이미노-D-글루시톨 0.2g(0.46mmol)을 불활성 분위기 하에 메탄올 및 포름산의 9:1 혼합물 10ml 중에 용해시키고, 목탄 상의 10% 팔라듐 0.4g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과시켜 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고 용액을 막(Milleex-SR 0.5㎛)을 통해 여과시켰다. 용매를 증발시켜 점성 고상물을 얻고, 이를 에탄올 중에서 더 처리하여 목적하는 1,5-디데옥시-1,5-이미노-D-글루시톨 60mg(수율 80%)을 베이지색 분말로서 얻었다.
[실시예 38]
(E)-3-트리메틸실릴-2-프로펜-1-올의 제조
무수 에테르 10ml 중의 1-트리메틸실릴-2-프로핀-1-올 2g(15.6mmol)을 무수 에테르 10ml 중의 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 나트륨의 빙냉 용액[Red-Al. 톨루엔 중 3.4M] 7.3ml(25.1mmol)에 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 추가로 교반하고 빙냉 황산(1N) 에테르 혼합물에 부었다. 필요한 경우 pH를 약 염기성으로 조절한 후, 유기상을 제거하고, 수성상을 에테르로 추가로 추출하였다. 합한 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 헥산 및 에틸 아세테이트의 8:2 혼합물을 용출제로 사용하여 신속하게 플래쉬 크로마토그래피시켜 목적하는 (E)-3-트리메틸실릴-2-프로펜-1-올 1.8g(수율 90%)을 무색 액체로서 얻었다.
[실시예 39]
(E)-3-트리메틸실릴-2-프로펜-1-올, 메탄술포네이트의 제조
무수 디클로로메탄 10ml 중의 트리메틸아민 1.6ml(11.5mmol) 및 메탄술포닐클로라이드 0.74ml(9.6mmol)를 무수 디클로로메탄 20ml 중의 (E)-3-트리메틸실릴-2-프로펜-1-올 1g(7.6mmol)의 빙냉 용액에 연속해서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물-디클로로메탄 혼합물에 붓고, 유기상을 제거한 후, 수성상을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 유기상을 합하고, 중탄산 나트튬으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축시켜 황색을 띤 액체 1.1g을 얻고, 이를 감압 하에(물 펌프, 오븐온도 150-200℃) 추가로 벌브 대 벌브 증류시켜 목적하는(E)-3-트리메틸실릴-2-프로펜-1-올, 메탄술포네이트 0.8g(수율 50%)을 얻었다.
[실시예 40]
1.5-디데옥시-1.5-[[3-(트리메틸실릴)-2-프로페닐]이미노]-D-글루시톨의 제도
디메틸포름아미드 2ml 및 트리에틸아민 0.09ml (0.63 mmol)의 혼합물 중의 1.5-디에옥시-1.5-이미노-D-글루시톨 0.052g (0.32 mmol) 및 (E)-3-트리메틸실릴-2-프로펜-1-올, 메탄술포네이트 0.133g(0.63mmol)의 용액을 80℃에서 20시간동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 디클로로메탄 : 에탄올 9:1 내지 7:3을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 목적하는 1.5-디데옥시-1.5-[[3-(트리메틸실릴)-2-프로페닐]이미노]-D-글루시톨 0.022g (수율 35%)을 백색 분말로서 얻었다.
[실시예 41]
1-메틸-3-트리메틸실릴-벤젠의 제조
무수 에테르 100ml 중의 3-브로모-톨루엔 9.2g(50mmol) 및 클로로트리메틸실란 5.84g(50 mmol)의 혼합물을 에테르 수ml 중의 마그네슘 부스러기(turnings) 1.2g (50 mmol)에 적가하고, 소량의 요오드 결정을 첨가하자 반응이 개시되었다.
첨가를 종료한 후, 반응 혼합물을 20시간 동안 환류시킨 다음 염화 암모늄의 포화용액 200ml에 부었다. 수용액을 에테르로 추가로 추출하고, 에테르성 추출물을 합하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에 농축시켜 황색을 띤 액체 4.4g을 얻었다. 실리카겔 칼럼 상에서 석유 에테르를 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 목적하는 1-메틸-3-트리메틸실릴-벤젠 2.3g (수율 30%)을 무색 액체로 얻었다.
[실시예 42]
1-브로모메틸-3-트리메틸실릴-벤젠의 제조
사염화 탄소 80ml 중의 1-메틸-3-트리메틸실릴-벤젠 2.5g (15 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 3.1g (16.5 mmol)의 혼합물을 촉매량의 과산화 벤조일의 존재 하에 환류시켰다. 숙신이미드가 표면에 완전히 침전되었을 때, 뜨거운 혼합물을 여과시켰다. 여액을 감압 하에 증발시키고, 얻은 잔류물을 염수-클로로포름 혼합물중에 용해시켰다. 유기상을 분리시키고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 증발시켜 황색을 띤 액체 4g을 얻었다. 실리카겔 상에서 석유 에테르를 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 목적하는 1-브로모메틸-3-트리메틸실릴-벤젠 2g (수율 60%)을 무색 액체로서 얻었다.
[실시예 43]
1.5-디데옥시-1.5-[[[3-(트리메틸실릴)페닐]메틸]이미노]-D-글루시톨의 제조
디메틸포름아미드 5ml 및 트리에틸아민 0.17ml의 혼합물 중의 1.5-디데옥시-1.5-이미노-D-글루시톨 0.128g (0.78 mmol) 및 1-브로모메틸-3-트리메틸실릴-벤젠 0.3g (1.23 mmol)의 용액을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 디클로로메탄 : 에탄올 9:1 내지 7:3을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 목적하는 1.5-디데옥시-1.5-[[[3-(트리메틸실릴)페닐]메틸]이미노]-D-글루시톨 0.1g (수율 40%)을 백색 분말로서 얻었다.
[실시예 44]
1.5-디데옥시-1.5-[[3-(트리메틸실릴)프로필]이미노]-D-글루시톨의 제도
단계 A : 3-요오드프로필트리메틸실란
아세톤 45ml 중의 3-클로로프로필트리메틸실란 5.0g (33 mmol) 및 NaI 7.5g (50 mmol)의 교반 용액을 16시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 용액은 백색 침전물(NaCl)을 갖는 진한 황색(요오드)이 되었다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켜 NaCl을 제거하였다. 염을 아세톤 5 ml로 3회 세척하였다. 세척액을 여액과 합하고 농축(25℃/ 10 Torr)시켜 2-상 혼합물을 얻었다. 농축물을 에틸 아세테이트 50ml 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 10% 나트륨 메타비술파이트 용액 10ml 및 물 20ml로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축(250℃/10 Torr)시켜 담황색 오일 6.0g을 얻었다. 조 오일을 물 흡인기 진공장치 하에 15.24cm(6인치) 비그레욱스(Vigreux) 칼럼을 통해 증류(약간의 미반응 클로로프로필트리메틸실란을 제거)시켜 무색 오일 4.2g (수율 50%)을 얻었다. 비점 : 72℃/10 Torr
단계 B : 1.5-디데옥시-1.5-[[3-(트리메틸실릴)프로필]이미노]-D-글루시톨
술폴란 5ml 중의 1.5-디데옥시-1.5-이미노-D-글루시톨 0.50g (3.1mmol), 3-요오드프로필트리메틸실란 1.1g (4.6 mmol) 및 중탄산 나트륨 0.38g (4.6 mmol)의 잘 교반된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열시킨 다음 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 물 5ml로 희석하고, 1M HCI 5ml로 pH 2-3으로 산성화하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 헥산 5 ml로 3회 세척하고, 1M 수산화 나트륨 3.2ml로 pH 8로 조절하여 조 생성물을 침전시켰다. 혼합물을 5℃ (빙수조)까지 냉각시키고, 여과시킨 후, 여과 케이크를 빙수 3ml로 2회 세척하고, 1시간 동안 공기 건조시켜 백색 고체 0.64g을 얻었다. 이 고체를 뜨거운(80℃) 물 12ml 중에 용해시키고, 냉각시켜 목적 생성물 0.56g (수율 66%)을 백색 플레이트로서 얻었다.
탄수화물 복합체의 가수 분해를 촉매화하는 효소, 예컨대, α-글리코시다제는 비흡수성 탄수화물을 흡수성 당으로 전화시킨다. 이들 효소의 빠른 작용은, 특히 탄수화물을 고농도로 섭취한 후에, 혈당량에 있어서 급격한 증가를 초래하고, 당뇨병의 경우, 바람직하지 못한 증후의 발현을 유발하므로, 부적당한 식사에 의한 과혈당증을 방지할 수 있는 화합물을 발견하는 것은 오랫동안 추구해온 목표이었다. 마찬가지로, 비만증의 경우, 탄수화물의 촉매분해에 의해 유발되어 뒤이어 지방으로 전환되는 높은 혈당량을 조절함으로써, 부적당한 식사로 인한 문제점을 방지하는 화합물에 대한 연구가 고무되어 왔었다. 부적당한 식사란 과식, 과음 및 글루코스로 대사되어 비만증을 야기시키는 과다한 탄수화물의 섭취와 같은, 균형잡힌 식생활을 유지하지 못하는 것과 관련된 식사 습관을 의미한다.
본 발명의 화합물은 상기 치료가 필요한 개체, 예컨대 인간과 같은 포유류에 투여된다. 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 강력하고 오랫동안 지속되는 α-글루코시다제의 억제제이며, 혈청 글루코스 농도 측정을 위한 표준 실험실 방법에 의해, 세포막을 통한 운반 속도에 부작용을 끼치지 않고 혈청 글루코소의 저이용 및(또는) 과생산에 의한 질병 상태를 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및 비만증의 치료에 유용하다.
본 발명의 실시에 있어서, 본 발명의 화합물의 유효량은 흡수가능한 글루코스로 전환될 수 있는 탄수화물의 섭취 후, 혈청 글루코스의 양(대조 표준에 대한 상대치)을 감소시키는데 필요한 양이다. 이들 병으로 고생하는 임의의 특정 환자를 치료하기 위한 구체적인 투여량은 환자의 신장, 형태 및 연령 외에도 환자의 식사 습관 및 질병 상태의 심도 등과 같은 인자들에 의존하는데, 이들은 모두 환자를 치료하는 주치의에게 통상 익숙한 것이며 고려된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 체중 1㎏ 당 0.01 내지 2mg(MPK)의 투여량으로 경구 투여되며, 0.025 내지 0.5 MPK의 투여량이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 1mg 내지 10mg을 함유하는 단일 또는 다중 단위 제형으로 식사 시간에 경구 투여된다. 물론, 비만증의 치료에 있어서는, 투여 간격은 이 병의 치료를 위한 기간을 포함할 뿐만 아니라 환자의 바람직한 체중을 유지시키는데 적합한 식이요법에 따라 계속 투여하는 것이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물(I)은 당단백질, 특히 HIV(gp 120) 당단백질의 과당류 측쇄의 최종 구조물의 동화 작용에 필수적인 글루코시다제 효소에 대해 억제효과를 일으키는 것으로 밝혀졌다. 적합한 평가 기술, 예컨대, 합포체 형성, 역전사효소 분석, 면역 형광 시험 및 전자 현미경법 등을 HIV 바이러스 성장에 미치는 효과를 평가하는데 및 식이요법의 투여량을 결정하는데 사용할 수 있다. 항바이러스 효과는 바이러스 감염된 환자에 대한 혈청의 면역형광 시험에 의해 확인될 수 있다. HIV 관련 질병 상태(예, AIDS) 뿐만 아니라 기타 레트로바이러스성 당단백질 관련 질병의 치료에 있어서는, 당뇨병 및 비만증의 치료와는 달리, 본 발명의 화합물은 비경구적 수단으로 투여될 수 있으며; 구체적인 투여량은 당뇨병 및 비만증의 치료에 대해 상기 언급한 투여 범위 이내이다. 본 발명의 화합물로 AIDS를 치료하는 것 외에도, 본 발명의 화합물은 또한 예를 들면, 2,3-디데옥시시티딘, 2,3-디데옥시아데닌, 인터페론, 인터루킨-2 등과 같은 AIDS 환자 치료에 유용하다고 알려진 화합물과의 혼합 치료에 효과적으로 이용될 수도 있다.
본 발명의 화합물을 최종 용도로 투여를 실행함에 있어서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 본 발명의 화합물과 제약학적 담체의 혼합물로 이루어진 제약학적 제형에 혼입된다. 제약학적 담체란 동물의 내부에 투여하기 위한 제약학적 활성 화합물을 제제화하는데 있어서 유용한 공지된 제약학상 부형제를 말하고, 이들은 사용 조건 하에서 실질적으로 비독성이고 비감작성이다. 이 조성물은 정제, 캡슐제, 엘릭시르제, 시럽 유화제, 분산제, 습윤가능한 산제 및 비등산제의 제조에 대해 공지된 기술로 제조할 수 있고, 이 조성물은 목적하는 특정 형태의 조성물을 제조하는데 유용하다고 알려진 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 제약학적 담체 및 제제화 기술은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]과 같은 참고 문헌에 기술되어 있다.
대부분의 치료제의 부류에서처럼, 특정 하위군 및 특정 화합물이 바람직하다. 본 발명 내에 포함되는 화합물에 있어서, 바람직한 하위군은 Q가 C1-7알킬렌, (CH2)mCH-CH(CH2)n, (CH2)p페닐렌, (CH2)m시클로펜테닐렌, (CH2)m시클로헥세닐렌 또는 (CH2)pT 잔기인 것이다. 바람직한 R1잔기는 C1-7알킬, 페닐 또는 히드록실화 알킬이고, 바람직한 R2및 R3잔기는 C1-10알킬, 페닐 또는 벤질이다.
하기 일반식 (5)의 화합물은 바람직한 특정 화합물을 나타낸다.
Claims (27)
- 하기 일반식(I)의 화합물, 이들이 기하 이성질체 형태 및 제약학상 허용되는 이들의 염.상기 식 중, Q는 CD알킬렌, (CH2)mCH-CH(CH2)N, (CH2)mC≡C(CH2)n, (CH2)mCH=C=CH(CH2)n, (CH2)p페닐렌, (CH2)m시클로펜테닐렌, (CH2)m시클로헥세닐렌, (CH2)pT(여기서, T는 이것이 결합된 규소 원자와 함께 5 내지 6개의 원자로 된 환식 실리칸을 형성하며, 이 환식 실리칸은 임의로 이중 결합을 가지며, m 은 1,2 또는 3이고, n은 0,1 또는 2이며, p는 0,1,2,3 또는 4임)이고, R1은 C1-7알킬, C1-7알콕시, 모노- 또는 폴리히드록시 C1-6알킬, 모노- 또는 폴리알콕시 C1-6알킬, 클로로 C1-6알킬이며, R2및 R3은 C1-10알킬, (CH2)p-X,Y-치환된 페닐(여기서, X 및 Y는 각각 H, OH, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, CF3, CN, NO2, SH 또는 -S-C1-6알킬임)이되 단, Q가 (CH2)pT일 경우, R1, R2또는 R3중 하나는 존재하지 않는다.
- 제1항에 있어서, Q가 C1-7알킬렌인 화합물.
- 제2항에 있어서, R1,R2및 R3이 C1-7알킬인 화합물.
- 제2항에 있어서, C1-7알킬이 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 히드록실화 C1-7알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, Q가 (CH2)mHC=CH(CH2)n인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1,R2및 R3이 C1-7저급 알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, Q가 (CH2)nT인 화합물.
- 제8항에 있어서, R1및 R2가 C1-7알킬이고 R3이 존재하지 않는 화합물.
- 제9항에 있어서, (CH2)pT의 환식 실리칸이 불포화된 화합물.
- 제1항에 있어서, Q가 -CH2-페닐렌이고, R1,R2및 R3이 각각 C1-7알킬인 화합물.
- 제1항에 있어서, -Q-Si-R1,R2,R3이 -CH2-Si-(CH3)3인 화합물.
- 제1항에 있어서, -Q-Si-R1,R2,R3이 -(CH2)3-Si-(CH3)3인 화합물.
- 제1항에 있어서, -Q-Si-R1,R2,R3이 -(CH2)4-Si-(CH3)3인 화합물.
- 제1항에 있어서, -Q-Si-R1,R2,R3이 -CH2Si(CH3)2C6H5인 화합물.
- 제1항에 있어서, -Q-Si-R1,R2,R3이 -CH2Si(CH3)2C2H5인 화합물.
- 제1항에 있어서, -Q-Si-R1,R2,R3이 -CH2Si(CH3)2C3H7인 화합물.
- 제1항에 있어서, -Q-Si-R1,R2,R3이 트랜스-CH2-CH=CH-Si(CH3)3인 화합물.
- 제1항에 있어서, -Q-Si-R1,R2,R3이 -CH2-C6H4-메타-Si(CH3)3인 화합물.
- 제1항에 있어서, -Q-Si-R1,R2,R3이 -(CH2)3-Si(CH3)2CH2OH인 화합물.
- 제1항에 있어서, -Q-Si-R1,R2,R3이 -(CH2)3-Si(CH3)2CH2CHOHCH2OH인 화합물.
- 제1항에 있어서, -Q-Si-R1,R2,R3이인 화합물.
- 제1항에 있어서, -Q-Si-R1,R2,R3이인 화합물.
- 제1항에 있어서, -Q-Si-R1,R2,R3이인화합물.
- 임의로 히드록시 보호된 하기 일반식(상기 식 중, R은 H 또는 임의의 보호기임)의 화합물을 화합물 X'-Q-SiR1,R2,R3(여기서, X'은 할로게노, 메실레이트 또는 토실레이트임)과 축합시킨 후, 임의의 히드록시 보호기를 제거하고, 필요에 따라, 보호기를 제거하는 과정 동안 형성된 임의의 음이온을 중화시키는 것으로 이루어진, 하기 일반식(I)의 화합물, 이들의 기하 이성질체 형재 및 제약학상 허용되는 이들의 염의 제조방법.상기 식 중, Q는 C1-7알킬렌, (CH2)mCH=CH(CH2)n, (CH2)mC≡C(CH2)n, (CH2)mCH=C=CH(CH2)n, (CH2)p페닐렌, (CH2)m시클로펜테닐렌, (CH2)m시클로헥세닐렌, (CH2)pT(여기서, T는 이것이 결합된 규소 원자와 함께 5 내지 6개의 원자로 된 환식 실리칸을 형성하고, 이 환식 실리칸은 임의로 이중 결합을 가지며, m 은 1,2 또는 3이고, n은 0,1 또는 2이며, p는 0,1,2,3 또는 4임)이고, R1은 C1-7알킬, C1-7알콕시, 모노- 또는 폴리히드록시 C1-6알킬, 모노- 또는 폴리알콕시 C1-6알킬, 클로로 C1-6알킬이며, R2및 R3은 C1-10알킬, (CH2)p-X,Y-치환된 페닐(여기서, X 및 Y는 각각 H, OH, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, CF3, CN, NO2, SH 또는 -S-C1-6알킬임)이되 단, Q가 (CH2)pT일 경우, R1, R2또는 R3중 하나는 존재하지 않는다.
- 활성 성분으로서 제1항 기재의 화합물을 포함하는, 과혈당증 치료용 제약 조성물.
- 활성 성분으로서 제1항 기재의 화합물을 포함하는, 부적당한 식사로 인한 비만증 치료용 제약 조성물.
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