NO179913B

NO179913B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive nojirimycinderivater

Info

Publication number: NO179913B
Application number: NO911665A
Authority: NO
Inventors: Brigitte Lesur; Jean-Bernard Ducep; Charles Danzin
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1991-04-26
Publication date: 1996-09-30
Also published as: CA2041331C; JPH0586072A; KR910018390A; JP2968088B2; AR248026A1; IL97975A; NO911665D0; GR3018797T3; CN1028368C; TW201302B; FI912033A; HU911430D0; HU212496B; AU7535191A; ES2084126T3; KR100191051B1; IE911417A1; IE72477B1; DK0454580T3; EP0453692A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye N-derivater av 1-deoksynojirimycin som kan anvendes ved behandling av diabetes og retrovirus, i særdeleshet ved behandling av ervervet immunsvekkelsessyndrom (AIDS).

Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen

geometriske isomere former derav, og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori

Q er C^-alkylen, (CH2)nCH=CH(CH2)n, (CH2 )BC=C( CH2 )n,

hvori m er 1, 2 eller 3, n er 0, 1 eller 2,

Ri er C^-alkyl,

R2 og R3 er Cj.^-alkyl eller fenyl.

Av hensiktsmessige grunner vil

og

av formel I også bli angitt som -SiRiR^

og -Q-SiR1R2R3. Generelt er transisomerene foretrukne i forhold til cisisomerene.

De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel I innbefatter salter dannet med ikke-toksiske,

organiske eller uorganiske syrer, slik som f.eks. fra følgende syrer: saltsyre, hydrobromsyre, sulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, maleinsyre, fumarsyre, benzosyre,

askorbinsyre, pamoinsyre, ravsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, eplesyre, mandel-syre, kanelsyre, palmitinsyre, itakonsyre og benzensulfonsyre o. 1.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en eventuelt hydroksybeskyttet forbindelse av formelen

hvori R er H eller en eventuell beskyttende gruppe, konden-seres med en reaktant X'-Q-SiR1R2R3 hvori X' er halogen, mesylat eller tosylat, etterfulgt av fjerning av enhver hydroksybeskyttende gruppe, og om nødvendig, nøytralisering av ethvert anion dannet under avbeskyttelsesprosessen.

Generelt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles i henhold til reaksjonsskjemaet vist i det etter-følgende.

hvori Q-SiR1R2R3 er som tidligere definert, R er OH eller Bz, Bz er benzyl, en foretrukket hydroksybeskyttende gruppe, X' er halogen, mesylat eller tosylat.

Syntesen vist i reaksjonsskjerna A startes med konden-sasjonen av et eventuelt hydroksybeskyttet 1-deoksynojirimycin med en overskuddsmengde (» tre ganger) av den egnede X'-Q-Si-R1R2R3-reaktant i nærvær av et overskudd av trietylamin (NEt3) i dimetylformamid (DMF). Fortrinnsvis er X' jodid. De således fremstilte forbindelser (3) renses, fortrinnsvis under anvendelse av kromatografiske teknikker, og avbeskyttes deretter i henhold til standard prosedyrer vel kjent innen faget. Fortrinnsvis bevirkes avbeskyttelsen ved anvendelse av over-før ingshydrogener ing med maur syre i metanol med Pd/C eller ved katalytisk hydrogenering, fortrinnsvis under anvendelse av palladium på karbon i et egnet løsningsmiddel, f.eks. etanol. Når overføringshydrogenering anvendes, er de avbeskyttede produkter (4) i form av kvaternære salter med HCOO<e->anionet og må således nøytraliseres, idet nøytraliseringen fortrinnsvis utføres under anvendelse av en ionebytterharpiks, slik som Dowex AX-8.

I de tilfeller hvori Q betegner en gruppe inneholdende en umettethet, foretrekkes det at hydroksygruppene i 2-, 3- og 6-stilling ikke er beskyttet i lys av vanskelighetene som man støter på ved fjerning av de benzylbeskyttende grupper, med mindre spesialprosedyrer anvendes (f.eks. når Q inneholder slike umettede grupper, er en fremgangsmåte under anvendelse av natrium i ammoniakk foretrukket). I de tilfeller hvori Q er forskjellig fra en umettet gruppe, og det foretrekkes at 2-, 3- og 6-stillingene bærer en benzylbeskyttende gruppe, kan "normale" prosedyrer (som angitt ovenfor) anvendes for deres fjerning. Benzylgruppene kan også tjene som et middel for oppnåelse av produktene i en mer renset form. Selv om det ikke er nødvendig, kan OH-gruppen i 4-stilling også bære en beskyttende gruppe.

Det skal bemerkes at når den ovenfor angitte kommen-tar også gjelder beskyttelse av 2-, 3- og 6-0H-funksjoner, er nomenklaturen den som anvendes i sukkerkjemien under anvendelse av stillingene av glukitol, som vist i formel I. I dette tilfelle er OH-radikalet av hydroksymetylgruppen ved 6-stilling, den andre beta-OH er ved 3-stillingen, og de to alfa-OH-grupper er ved 2- og 4-stilling. I dette tilfelle er det hydroksygruppene i 2-, 3- og 6-stilling som vil bli beskyttet før kondensasjonsreaksjonen (OH-gruppen i 4-stilling vil normalt i en hvilken som helst situasjon ikke bli beskyttet). I de tilfeller hvori forbindelsene navngis som piperidinderivater, vil forbindelsene (1 og 4) være 2(p)-hydroksymetyl-l-[R^RgSi-Q] -3a, 4p, 5a-piperidintrioler, og for strukturene 2 og 3 vil 0H-funksjonene ved 2-, 4- og 5-stilling av piperidinet være beskyttet med en benzylbeskyttende gruppe.

For å illustrere nomenklaturen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som piperidinderivater, vil forbindelsen med strukturformel

bli navngitt som [2R-(2p,3a,4p,5a]-2-hydroksymetyl-l-[l-(3,3-dimetyl-3-sila-l-cykloheksenyl)metyl]-3,4,5-piperidintriol.

1-deoksynojirimycin kan erholdes ved redusering av nojirimycin (5 amino-5-deoksy-D-glukopyranose) under anvendelse av metoden ifølge Tetrahedron Letters, 24, 2125-2144, 1968, som angitt i Europa patentsøknad 89 112284.8, publisert 10. januar 1990, med publikasjonsnummer 0350012. Fremstilling av 1-deoksynojirimycin og dets hydroksybeskyttede analoger (2) er også beskrevet i de spesifikke eksempler angitt her.

X-Q-SiR1R2R3-reaktanten er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved metoder analogt kjent innen faget.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av 3-( trimetylsilvl)- l- propanol. metansulfonat

0,73 ml (9 mmol) metansulfonylklorid ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,2 ml (7,56 mmol) 3-(trimetylsilyl)-l-propanol avkjølt til 0 °C i 20 ml diklormetan. Etter 45 minut-ters omrøring ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og diklormetan, den organiske fase ble fraskilt, løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av den for-

ventede 3-(trimetylsilyl)-l-propanol, metansulfonat, i urent kvantitativt utbytte.

Eksempel 2

Fremstilling av ( 3- jodpropyl) trimetylsilan

En eterisk løsning av magnesiumjodid ble fremstilt ved tilsetning av 4,85 g (19 mmol) jod til 0,46 g (19 mmol) magnesium i suspensjon i 40 ml tørr eter. 28 ml av denne løsning ble tilsatt en løsning inneholdende det urene 3-(trimetylsilyl )-l-propanol, metansulfonat, i 10 ml eter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og ble deretter fordelt mellom eter og vann, den organiske fase ble fraskilt og ble ytterligere vasket med vandig natrium-tiosulfat. Etter fordamping av løsningsmidlet ble 1,6 g (3-jodpropyl)trimetylsilan erholdt som en fargeløs væske.

Eksempel 3

Fremstilling av ( 3- brompropyl) trimetvlsilan

1,02 ml (10,9 mmol) fosfortribromid i 20 ml eter ble tilsatt en avkjølt (0 °C, -10 °C) løsning av 4 g (30,2 mmol) 3-(trimetylsilyl)-l-propanol i 40 ml tørr eter. Reaksjonsblandingen ble brakt tilbake til romtemperatur og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter. Etter kolbe-til-kolbe-destillasjon av den urene reaksjonsblanding ble 4,3 g (3-brompropyl )trimetylsilan isolert som en fargeløs væske.

Eksempel 4

Fremstilling av 4-( iodbutyl) trimetylsilan

Under anvendelse av samme prosedyre som beskrevet for fremstilling av 3-(jodpropyl)trimetylsilan, ut fra 0,5 g (2,53 mmol) 4-(trimetylsilyl)-l-butanol, metansulfonat, og 12 ml av en 0,34 M eterisk løsning av magnesiumjodid, ble 0,5 g 4-(jodbutyl)trimetylsilan isolert som en fargeløs væske.

Eksempel 5

Fremstilling av ( 4- brom- 2- butynyl) trimetylsilan

10 g (70 mmol) 4-(trimetylsilyl)-1-butynol

[J. Pernet, B. Randrianoelina og L. Miginiac, Tetrahedron

Letters, 25, 651 (1984)] ble oppløst i 150 ml tørr dietyleter, og 2,2 ml (23,3 mmol) fosfortribromid ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling, ble beskyttet mot lys i løpet av 2,5 timer. Reaksj onsblandingen ble vasket to ganger med vann, én gang med vandig natriumbikarbonat og én gang med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av det forventede bromid (4-brom-2-butynyl)trimetylsilan (1,4 g, 97 %) som ble anvendt uten rensing.

Eksempel 6

Fremstilling av ( 4- brom- 2-( E) butenyl) trimetylsilan

10 g (70 mmol) 4-(trimetylsilyl)-2(E)-buten-l-ol

[H. Mastalerz, J. Org. Chem., 49, 4094 (1984)] ble oppløst i 150 ml tørr dietyleter, og 2,2 ml (23,3 mmol) fosfortribromid ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling og ble beskyttet mot lys i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med vann, én gang med vandig natriumbikarbonat og én gang med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av 1,4 g (97 %) av det forventede bromid, (4-brom-2-(E)butenyl)trimetylsilan, som ble anvendt uten rensing.

Eksempel 7

Fremstilling av dimetyl( 3- iodpropyl) fenvlsilan

9 g (48,8 mmol) dimetyl(3-klorpropyl)fenylsilan [J.W. Wilt, W.K. Chwang, CF. Dockus og N.M. Tomiuk, J. Am. Chem. Soc, 100, 5534 (1978)] og 29,5 g (195 mmol) natriumjodid ble kokt under tilbakeløpskjøling i aceton i 24 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i dietyleter og ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket med natrium-sulf at, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 12,5 g (93 %) av rent dimetyl(3-jodpropyl)fenyl-silan som en svakt gul olje.

Eksempel 8

Fremstilling av t- butvl( jodmetyl) dimetylsilan

16,4 g (0,1 mmol) t-butyl(klormetyl)dimetylsilan [Makoto Kumada, Mitsuo Ishikawa, Sajiro Meada og Katsuyata Ikura, J. Organometal. Chem., 2, 146 (1964)] og 60 g

(0,4 mmol) natriumjodid i 500 ml aceton ble kokt under til-bakeløpskjøling under omrøring i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i eter og ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 20,9 g (80 %) t-butyl(jodmetyl)dimetylsilan som en svakt gul olje.

Eksempel 9

Fremstilling av 1, 5- dideoksv- l, 5- fT4-( trimetylsilyl)- 2-butynylliminol- D- glukitol

En løsning av 0,5 g (3,06 mmol) 1,5-dideoksy-l,5-imino-D-glukitol og 0,943 g (4,6 mmol) (4-brom-2-butynyl)trimetylsilan ble oppløst i 15 ml dimetylformamid inneholdende 0,5 ml vann. 0,85 ml trietylamin ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 80 "C i 24 timer. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Flashkromatografi på silikagel og eluering med en 8:2-blanding av kloroform og metanol gav 1,5-dideoksy-l, 5-{[4-(trimetylsilyl)-2-butynyl]imino}-D-glukitol som et amorft, fast materiale (0,24 g, 27 %).

Eksempel 10

Fremstilling av 1, 5- dideoksv- l, 5- fT4-( trimetylsilyl)- 2( Z)-butenylliminol- D- glukitol

0,1 g (0,35 mmol) 1,5-dideoksy-l,5-{[4-(trimetylsilyl )-2-butynyl]imino}-D-glukitol ble oppløst i 5 ml metanol, og 25 mg Lindlar-katalysator ble tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk over natten. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet fordampet under redusert trykk under dannelse av 1,5-dideoksy-l,5-{[4-(trimetylsilyl )-2(Z )-butenyl]imino}-D-glukitol som et amorft, fast materiale (0,09 g, 90 %).

Eksempel 11

Fremstilling av 1, 5- dideoksv- l, 5- fT4-( trimetylsilyl)- 2( E)-butenyl1iminol- D- glukitol

En løsning av 0,5 g (3,06 mmol) 1,5-dideoksy-l,5-imino-D-glukitol (også kjent som 1-deoksynojirimycin) og 0. 95 g (4,6 mmol) (4-brom-2-(E)butenyl)trimetylsilan i en blanding av 10 ml dimetylformamid, 0,5 ml vann og 0,85 ml trietylamin ble oppvarmet til 80 "C i 24 timer. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Flashkromatografi på silikagel og eluering med en 8:2-blanding av kloroform og metanol gav 1,5-dideoksy-l,5-{[4-(trimetylsilyl)-2(E)-butenyl]imino}-D-glukitol som et skum (0,12 g, 14 %).

Eksempel 12

Fremstilling av 1, 5- dideoksy- 2, 3, 6- tri- O- benzyl- l, 5- fT3-( di-metylfenvlsilyl)- propyl1iminol- D- glukitol

En løsning av 0,433 g (1 mmol) 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-O-benzyl-1,5-imino}-D-glukitol og 0,912 g (3 mmol) dimetyl-(3-jodpropyl)fenylsilan i en blanding av 6 ml dimetylformamid og 0,42 ml trietylamin ble oppvarmet til 80 °C i 24 timer. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat og ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silikagel og eluering med en 8:2-blanding av heksan og etylacetat gav det forventede produkt, 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-O-benzyl-l,5-{[3-(dimetylfenylsilyl)-propyl]-imino}-D-glukitol, som en fargeløs olje (0,493 g, 81 %).

Eksempel 13

Fremstilling av 1, 5- dideoksy- l, 5- fr3-( dimetylfenylsilyl)-propylliminoT- D- glukitol

0,45 g (0,74 mmol) 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-0-benzyl-1, 5-{[3-(dimetylfenylsilyl)propyl]imino}-D-glukitol ble opp-løst i en 9:l-blanding av metanol og maursyre (10 ml), og 0,45 g 10 % palladium på karbon ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann og ført gjennorn en

kolonne av Amberlyst A26 0He. Vann ble fordampet under redusert trykk, og flashkromatografi på silikagel og eluering med en 8:2-blanding av kloroform og metanol gav det forventede produkt, 1,5-dideoksy-l,5-f[3-(dimetylfenylsilyl)-propyl]-imino}-D-glukitol, som et amorft, fast materiale (0,208 g, 83 %).

Eksempel 14

Fremstilling av 1, 5- dideoksy- 2, 3, 6- tri- O- benzyl- l, 5- ff( t-butvldimetvlsilyl) metylliming"}- D- gluki tol

En løsning av 0,433 g (1 mmol) 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-O-benzyl-1,5-imino-D-glukitol og 0,77 g (3 mmol) t-butyl-(jodmetyl)dimetylsilan i en blanding av 6 ml dimetylformamid og 0,42 ml trietylamin ble oppvarmet til 80 °C i 24 timer. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat og ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromato-graf i på silikagel og eluering med en 8:2-blanding av heksan og etylacetat gav det forventede produkt, 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-O-benzyl-1,5-{[(t-butyldimetylsilyl)metyl]imino}-D-glukitol, som en fargeløs olje (0,42 g, 75 %).

Eksempel 15

Fremstilling av 1, 5- dideoksy- l, 5- fT( t- butyldimetylsilyl)-metyl] imino>- D- glukitol

0,4 g (0,72 mmol) 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-0-benzyl-1, 5-f[(t-butyldimetylsilyl)metyl]imino}-D-glukitol ble oppløst i en 9:l-blanding av metanol og maursyre (10 ml), og 0,5 g 10 % palladium på karbon ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann og ført gjennom en kolonne av Amberlyst A26 0He. Vann ble fordampet under redusert trykk, og flashkromatografi på silikagel og eluering med en 8:2-blanding av kloroform og metanol gav det forventede produkt, 1, 5-dideoksy-l,5-{[(t-butyldimetylsilyl)metyl]imino}-D-glukitol, som et amorft, fast materiale (0,127 g, 61 %).

Eksempel 16

Fremstilling av 1, 5- dideoksv- 2, 3, 6- tri- O- benzyl- l. 5- f[( di-metvlfenvlsilvl) metyl] imino>- D- glukitol

En løsning av 0,433 g (1 mmol) 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-O-benzyl-l,5-imino-D-glukitol og 0,77 g (3 mmol) fenyl-(jodmetyl)dimetylsilan [Chih-Tang Huang og Pao-Jen Wang, Hua Hsiieh Pao, 25, 341 (1959)] i en blanding av 6 ml dimetylformamid og 0,42 ml trietylamin ble oppvarmet til 80 °C i 24 timer. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat, ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silikagel og eluering med en 8:2-blanding av heksan og etylacetat gav det forventede produkt, 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-O-benzyl-l,5-f[(dimetylfenylsilyl)metyl]-imino}-D-glukitol, som en fargeløs olje (0,37 g, 64 %).

Eksempel 17

Fremstilling av 1. 5- dideoksv- l. 5- f[( dimetylfenylsilyl) metyl]-imino}- D- glukitol

0,35 g (0,60 mmol) 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-0-benzyl-1,5-fC(dimetylfenylsilyl)metyl]imino}-D-glukitol ble oppløst i en 9:l-blanding av metanol og maursyre (10 ml), og 0,35 g 10 % palladium på karbon ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann og ført gjennom en kolonne av Amberlyst A26 0He. Vann ble fordampet under redusert trykk, og flashkromatografi på silikagel og eluering med en 8:2-blanding av kloroform og metanol gav det forventede produkt, 1,5-dideoksy-l, 5-f[(dimetylfenylsilyl)metyl]imino}-D-glukitol, som et amorft, fast materiale (0,139 g, 75 %).

Eksempel 18

Fremstilling av 1. 5- dideoksy- 2, 3, 6- tri- O- benzyl- l, 5- fT( trimetylsilyl ) metyl1iminol- D- glukitol

En løsning av 0,1 g (0,24 mmol) 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-0-benzyl-l,5-imino-D-glukitol og 0,45 ml (3,1 mmol) (jodmetyl)trimetylsilan i en blanding av 3 ml dimetylformamid og 0,44 ml trietylamin ble oppvarmet til 80 °C i 24 timer. Løs-ningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat og ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromato-graf i på silikagel og eluering med en 8:2-blanding av heksan og etylacetat gav det forventede produkt, 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-O-benzyl-1,5-{[(trimetylsilyl)metyl]imino}-D-glukitol, som en fargeløs olje (0,09 g, 75 %).

Eksempel 19

Fremstilling av 1, 5- dideoksv- l, 5- fT( trimetylsilyl) metvll-imino}- D- glukitol

0,075 g (0,14 mmol) 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-0-benzyl-1,5-{[(trimetylsilyl)metyl]imino}-D-glukitol ble oppløst i en 9:l-blanding av metanol og maursyre (12 ml), og 0,35 g 10 % palladium på karbon ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann og nøytralisert med AG1-X8, 20-50 mesh, 0He<->form. Harpiksen ble fjernet ved filtrering, vann ble fjernet ved lyofilisering, og det forventede produkt, 1,5-dideoksy-1,5-{[(trimetylsilyl)metyl]imino}-D-glukitol ble erholdt som et amorft, fast materiale (0,016 g, 45 %).

Eksempel 20

Fremstilling av 1. 5- dideoksy- 2, 3, 6- tri- O- benzyl- l, 5- fT3-( trimetylsilyl ) propyl1imino}- D- glukitol

En løsning av 0,34 g (0,78 mmol) 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-O-benzyl-1,5-imino-D-glukitol og 0,57 g (2,34 mmol) (3-jodpropyl)trimetylsilan i en blanding av 5 ml dimetylformamid og 0,33 ml trietylamin ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat og ble vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silikagel og eluering med en 8:2-blanding av heksan og etylacetat gav det forventede produkt, 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-O-benzyl-l,5-{[3-(trimetylsilyl)propyl]-imino}-D-glukitol, som en fargeløs olje (0,405 g, 94 %).

Eksempel 21

Fremstilling av 1. 5- dideoksv- l, 5- fT3-( trimetylsilyl) propyll-imino}- D- glukitol

0,39 g (0,7 mmol) 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-0-benzyl-1,5-{[3-(trimetylsilyl)propyl]imino}-D-glukitol ble oppløst i en 9:l-blanding av metanol og maursyre (30 ml), og 2 g 10 % palladium på karbon ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann og nøytralisert med AG1-X8, 20-50 mesh, 0He<->form. Harpiksen ble fjernet ved filtrering, vann ble fjernet ved lyofilisering, og det forventede produkt, 1,5-dideoksy-1,5-{[3-(trimetylsilyl)propyl]imino}-D-glukitol ble erholdt som et amorft, fast materiale (0,17 g, 85 %).

Eksempel 22

Fremstilling av 1, 5- dideoksv- 2, 3, 6- tri- O- benzyl- l, 5- fT4-( trimetylsilyl ) butvllimino}- D- glukitol

En løsning av 0,043 g (0,1 mmol) 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-O-benzyl-1,5-imino-D-glukitol og 0,088 g (0,3 mmol) (4-jodbutyl)trimetylsilan i en blanding av 0,8 ml dimetylformamid og 0,04 ml trietylamin ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje. Flashkromatografi på silikagel og eluering med en 8:2-blanding av heksan og etylacetat gav det forventede produkt, 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-O-benzyl-l,5-{[4-(trimetylsilyl)butyl]imino}-D-glukitol, som en fargeløs olje (0,05 g, 90 %).

Eksempel 23

Fremstilling av 1, 5- dideoksy- l, 5- f T4-( trimetylsilyl ) butvl" I - imino}- D- glukitol

0,05 g (0,09 mmol) 1,5-dideoksy-2,3,6-tri-0-benzyl-1,5-{[4-(trimetylsilyl)butyl]imino}-D-glukitol ble oppløst i

en 9:1-blanding av metanol og maursyre (15 ml), og 0,2 g 10 % palladium på karbon ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann og nøytralisert med AG1-X8, 20-50 mesh, 0He<->form. Harpiksen ble fjernet ved filtrering, vann ble fjernet ved lyofilisering, og det forventede produkt, 1,5-dideoksy-1,5-{[4-(trimetylsilyl)butyl]imino}-D-glukitol ble erholdt som et amorft, fast materiale (0,02 g, 75 %).

Eksempel 24

Fremstilling av 1, 5- dideoksv- l, 5- imino- D- glukitol: deoksy-noiirimycin

0,2 g (0,46 mmol) 2,3,6-tri-O-benzyl-l,5-dideoksy-1,5-imino-D-glukitol ble oppløst i 10 ml av en 9:1-blanding av metanol og maursyre under en inertatmosfære, og 0,4 g 10 % palladium på karbon ble tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i metanol, og løsningen ble filtrert gjennom en membran (Miller-SR, 0,5 pM). Fordamping av løs-ningsmidlet gav et klebrig, fast materiale som ble ytterligere triturert i etanol under dannelse av det forventede 1,5-dideoksy-l, 5-imino-D-glukitol som et beigefarget pulver (60 mg, 80 %).

Eksempel 25

Fremstilling av ( E)- 3- trimetvlsilyl- 2- propen- l- ol

2 g (15,6 mmol) l-trimetylsilyl-2-propyn-l-ol i 10 ml tørr eter ble dråpevis tilsatt en isavkjølt løsning av 7,3 ml (25,1 mmol) natrium-bis-(2-metoksyetoksy)aluminium [Red-Al. 3,4 M i toluen] i 10 ml tørr eter. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur og ble helt over i iskald svovelsyre- (1 N) eterblanding. Om nødvendig ble pH justert til å være svakt basisk, den organiske fase ble deretter fjernet, og den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med eter. De kombinerte organiske faser ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Hurtigflashkromatografi av residuet på en silikagelkolonne eluert med en 8:2-blanding av heksan og etylacetat gav det forventede (E)-3-trimetylsilyl-2-propen-l-ol som en farge-løs væske (1,8 g, 90 %).

Eksempel 26

Fremstilling av ( E)- 3- trimetylsilyl- 2- propen- l- ol, metansulfonat

1,6 ml (11,5 mmol) trietylamin og 0,74 ml (9,6 mmol) metansulfonylklorid i 10 ml tørt diklormetan ble suksessivt tilsatt en isavkjølt løsning av 1 g (7,6 mmol) (E)-3-trimetylsilyl-2-propen-l-ol i 20 ml tørt diklormetan. Reaksjonsblandingen ble deretter ytterligere omrørt i 3 timer ved romtemperatur og ble helt over i en vann-diklormetanblanding, den organiske fase ble fjernet, den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med diklormetan. De organiske faser ble kombinert og vasket med natriumbikarbonat, ble tørket over natrium-sulf at, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 1,1 g av en gul væske som ble ytterligere kolbe-til-kolbe-destillert under redusert trykk (vannpumpe, ovns-temperatur 150-200 °C) under dannelse av 0,8 g (50 %) av det forventede (E)-3-trimetylsilyl-2-propen-l-ol, metansulfonat.

Eksempel 27

Fremstilling av 1, 5- dideoksv- l, 5- fT3-( trimetylsilyl)- 2- propen-yllimino1- D- glukitol

En løsning av 0,052 g (0,32 mmol) 1,5-dideoksy-l,5-imino-D-glukitol og 0,133 g (0,63 mmol) (E)-3-trimetylsilyl-2-propen-l-ol, metansulfonat, i en blanding av 2 ml dimetylformamid og 0,09 ml (0,63 mmol) trietylamin ble oppvarmet til 80 "C i 20 timer. Løsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk, og residuet ble flashkromatografert på en silikagelkolonne og eluert med diklormetan:etanol 9:1 til 7:3 under dannelse av 0,022 g (35 %) av det forventede 1,5-dideoksy-l,5-f[3-(trimetylsilyl)-2-propenyl]imino}-D-glukitol som et hvitt pulver.

Eksempel 28

Fremstilling av l- metyl- 3- trimetylsilyl- benzen

En blanding av 9,2 g (50 mmol) 3-brom-toluen og

5,84 g (50 mmol) klortrimetylsilan i 100 ml tørr eter ble dråpevis tilsatt 1,2 g (50 mmol) magnesiumringer i noen få milliliter eter, og noen krystaller jod ble tilsatt for å starte reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 20 timer, og etter endt tilsetning ble blandingen deretter helt over i en mettet løsning av ammonium-klorid (200 ml). Den vandige løsning ble ytterligere ekstrahert med eter, eterekstraktene ble kombinert, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 4,4 g av en gulaktig væske. Flashkromatografi på en silikagelkolonne og eluering med petroleumseter gav 2,3 g (30 %) av det forventede l-metyl-3-trimetylsilyl-benzen som en fargeløs væske.

Eksempel 29

Fremstilling av l- brommetyl- 3- trimetylsilyl- benzen

En blanding av 2,5 g (15 mmol) l-metyl-3-trimetylsilyl-benzen og 3,1 g (16,5 mmol) N-bromsuccinimid i 80 ml karbontetraklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling i nærvær av en katalytisk mengde av benzoylperoksid. Når succinimidet fullstendig hadde utfelt ved overflaten, ble den varme blanding filtrert. Filtratet ble fordampet under redusert trykk, det erholdte residuum ble oppløst i saltvann-kloroform-blanding. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet under dannelse av 4 g av en gulaktig væske. Flashkromatografi på silikagel og eluering med petroleumseter gav 2 g (60 %) av det forventede 1-brommetyl-3-trimetylsilyl-benzen som en fargeløs væske.

Eksempel 30

Fremstilling av 1, 5- dideoksy- l, 5- fT3-( trimetylsilyl) propyl]-imino}- D- glukitol

Trinn A;

3- i odpropyltrimetylsilan

En omrørt løsning av 5,0 g (33 mmol) 3-klorpropyltrimetylsilan og 7,5 g (50 mmol) Nal i 45 ml aceton ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 16 timer. Løsningen ble mørk gul (jod) med et hvitt bunnfall (NaCl). Den resulterende blanding ble

avkjølt til romtemperatur og ble filtrert for å fjerne NaCl.

Saltet ble vasket med 3 x 5 ml aceton. Vaskeløsningene ble kombinert med filtratet og konsentrert (25 "C/10 torr) under dannelse av en tofaseblanding. Konsentratet ble fordelt i 50 ml etylacetat og 25 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 10 ml vandig natriummetabisulfitt, 10 %, 20 ml vann, ble tørket (MgS04) og konsentrert (250 °C/10 torr) under dannelse av 6,0 g av en lys gul olje. Denne urene olje ble destillert gjennom en 6-tommers Vigreux-kolonne (under fjerning av noe uomsatt klorpropyltrimetylsilan) og under vannsug under dannelse av 4,2 g (50 %) av en fargeløs olje: k.p. 72 °C/10 torr.

Trinn B: 1, 5- dideoksv- l, 5- fT3-( trimetylsilyl) propyl1iminoT- D- glukitol

En vel omrørt blanding av 0,50 g (3,1 mmol) 1,5-dideoksy-l, 5-imino-D-glukitol, 1,1 g (4,6 mmol) 3-jodpropyl-trimetylsilan og 0,38 g (4,6 mmol) natriumbikarbonat i 5 ml sulfolan ble oppvarmet til 90 °C i 3 timer og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 5 ml vann, ble surgjort med 5 ml 1 M HC1 til pH 2-3 og fikk omrøres ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble vasket med 3 x 5 ml heksan og ble justert til pH 8 med 3,2 ml 1 M natriumhydroksid som utfelte det urene produkt. Blandingen ble avkjølt til 5 °C (is-vannbad), ble filtrert, og filterkaken ble vasket med 2 x 3 ml isvann og ble lufttørket i 1 time under dannelse av 0,64 g av et hvitt, fast materiale. Det faste materiale ble oppløst i varmt (80 °C) vann (12 ml) og ble avkjølt under dannelse av 0,56 g (66 %) av det ønskede produkt som hvite plater.

Enzymer som katalyserer hydrolysen av komplekse karbohydrater, f.eks. a-glykosidaser, omdanner ikke-absorberbare karbohydrater til absorberbare sukkere. Den hurtige virkning av disse enzymer, spesielt etter inntak av høye nivåer av karbohydrater, leder til akutte høye nivåer i blodglukose, som når det gjelder diabetikere fører til uønskede manifestasjoner, slik at det har lenge vært et etterstrebet mål å finne frem til forbindelser som vil forebygge den hyper-glykemi som fremkalles av uriktig diett. På lignende måte, når det gjelder fedme, har kontroll av høye nivåer av blodglukose med dets etterfølgende omdannelse til fett forårsaket av kata-lyse av karbohydrater inspirert etterstrebelsen etter forbindelser som vil forebygge problemer forbundet med uriktig diett. "Uriktig diett" betegner spisevaner forbundet med over-spising, overdrikking og svikt til å opprettholde en balansert diett, slik som overdrevet inntak av karbohydrater som meta-boliseres til glukose og som fører til fedme.

Forbindelsene administreres til pasienter med behov for slik behandling, f.eks. pattedyr slik som mennesker. Forbindelsene (I) er kraftige og lengevarende inhibitorer av a-glukosidase, og har ved standard laboratoriemetoder for bestemmelse av serumglukosenivåer vist seg å være anvendbare for behandling av sykdomstilstander forårsaket av underutnyttelse og/eller overproduksjon av serumglukose uten ugunstig å på-virke transporthastigheten over cellemembranene. Forbindelsene er således anvendbare for behandling av diabetes og fedme.

Ved utøvelse av foreliggende oppfinnelse er en effek-tiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen den mengde som er nødvendig for å redusere mengden av serumglukose (i forhold til en kontroll) etter inntak av karbohydrater som er omdannbare til absorberbar glukose. Den spesifikke dose for behandling av en hvilken som helst spesifikk pasient som lider av en hvilken som helst sykdomstilstand vil avhenge av slike faktorer som størrelse, type og alder på pasienten så vel som pasientens diettvaner og strengheten av sykdomstilstanden, hvor alle disse faktorer normalt er vel familiære for legen. Generelt skal forbindelsene administreres oralt i en dose på 0,01 til 2 milligram pr. kilogram kroppsvekt (MPK), med en dose på 0,025-0,5 MPK som foretrukket. Forbindelsene administreres fortrinnsvis oralt ved måltidene i enkle eller multiple enhetsdoser inneholdende 1 mg til 10 mg. Ved behandling av fedme innbefatter uttrykket selvsagt behandling av sykdommen så vel som fortsatt administrering av doseregimer egnet for opprettholdelse av den ønskede vekt av pasienten.

Det er også blitt funnet at forbindelsene (I) vil utvise en inhiberende effekt på glykosidaseenzymer som er essensielle for utarbeidelsen av sluttstrukturen av oligo-sakkaridsidekjedene av glykoproteiner, i særdeleshet HIV (gp 120) glykoprotein. Egnede utprøvningsteknikker, f.eks. syncytial dannelse, reverstransskriptaseutprøvning, immun-fluorescenstester og utvelgelsesmikroskopi, kan anvendes for å vurdere effektene på HIV-viral vekst og for bestemmelse av doseregimer. Antivirale effekter kan bekreftes ved immunfluor-escens med serum for viralt infiserte pasienter. Ved behandling av HIV-beslektede sykdomstilstander (f.eks. AIDS) så vel som andre retrovirale glykoproteinbeslektede sykdomstilstander kan forbindelsene, ulik behandling av diabetes og fedme, administreres med parenterale ruter, idet spesifikke doser er innenfor det ovenfor angitte doseområde for behandling av diabetes og fedme. I tillegg til behandling av AIDS med forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også effektivt anvendes i ledsagende behandling med forbindelser kjent for å være anvendbare ved behandlinc av pasienter med AIDS, slik som f.eks. 2,3-dideoksycytidin,- 2,3-dideoksyadenin, interferer., interleukin-2 o.l.

Anti-HIV-aktivitet

I utøvelse av den sluttelige anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkorporeres forbindelsene fortrinnsvis i en farmasøytisk formulering omfattende en farmasøytisk bærer i blanding med en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Uttrykket "farmasøytisk bærer" angir kjente farmasøytiske eksipienser anvendbare ved formulering av farmasøytisk aktive forbindelser for internal administrering til dyr, og som er hovedsakelig ikke-toksiske og ikke-sensibiliserende under bruksbetingelsene. Preparatene kan fremstilles etter kjente teknikker for fremstilling av tabletter, kapsler, eliksirer, siruper, emulsjoner, dispersjoner og fuktbare og brusende pulvere, og kan inneholde egnede eksipienser kjent for å være anvendbare ved fremstilling av den bestemte type av det ønskede preparat. Egnede farmasøytiske bærere og formulerings-teknikker finnes i standardbøker i slike som f.eks. Reming-

ton's Pharmaceutical Sciences, Mark Publishing Company,

Easton, PA.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen

geometriske isomere former derav, og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori Q er C^-alkylen, (CH2)mCH=CH(CH2)n, (CH2)æC=C(CH2)n, hvori m er 1, 2 eller 3, n er 0, 1 eller 2, Rx er C^-alkyl, R2 og R3 er C^Q-alkyl eller fenyl,karakterisert ved at en eventuelt hydroksybeskyttet forbindelse av formelen hvori R er H eller en eventuell beskyttende gruppe, konden-seres med en reaktant X' -Q-SiRjR2R3 hvori X' er halogen, mesylat eller tosylat, etterfulgt av fjerning av enhver hydroksybeskyttende gruppe, og om nødvendig, nøytralisering av ethvert anion dannet under avbeskyttelsesprosessen.