JPS6256469A - 新規プロスタグランジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ＰＧＥ２型プロスタグランジンのオレフィン
部分と対照的に、上部側鎖中にアセチレン部分を所有す
る新規プロスタグランジンに関する。

特に、本発明は、式ＸＸのアセチレン系プロスタグラン
ジンに関する。

本発明の新規化合物は、分泌促進剤、たとえばヒスタミ
ンおよびペンタガストリンにより刺激される冑分泌を阻
害するそれらの能力によジ例示される如き価値ある薬理
学的性質を示す。加えて、それら化合、ｍは、エタノー
ルおよびアスピリンのような薬剤の湯害効果に対し胃お
よび腸粘膜を保護する識者な能力を所有する。この効果
は、′細胞保護＝　（”ｃｙｃｏｐｒｏｔｅｃｔ’１ｏ
ｎ−）と名付けられた（１９７９）、参照〕。更に、そ
れら化合物は、実買的に減少した、たとえば関連化合物
により示される下痢および子宮刺激活性のような望まし
くない副作用の驚くべきオリ点を有する。冑抗分泌活性
は、標準実験方法により決定される。

冑抗分泌剤は、たとえば胃酸の分泌過多および消化性潰
瘍のような疾病を治療するために使用しうる。前側散剤
、抗ムスカリン医薬、Ｈ２−受容体遮断剤およびプロス
タグランジン類（ＰＧ）を包含する、それら状態を制御
するための多数の方法が存在している。グツドマン（Ｇ
Ｏ，、）ｄＩ！ＩａＱ）およびギルマン（Ｇｉｌｍａｎ
　）、第６版、１９８０年、９９７．６６２．９９５〜
９９７および６７８頁。

Ｐ（）同族体は、すべてが副作用、特に下痢を生しるこ
とが刈られている。しかしながら、それら化合物による
冑分泌を制圧する能力は、よく文書化されている。

先行技術 米国％許第６．９７４．２００号は、過剰な冑分泌を減
少および制御するのに有用なアセチレン系プロスタグラ
ンジン、５．６−シヒドローＰＧＥ２オよびその同族体
を開示している。先行技術化合物は、それらが１５置換
であり、一方本化合物が１６置換である点に３いて本発
明の化合物と異っている。

リン（Ｃ，Ｈ，Ｌｉｎ　）、スタイン（Ｓ、Ｊ、　５ｔ
ｓｅ’ｎ　）およびバイツ（Ｊ、Ｅ、Ｐｉｋｅ　）によ
る′デ・シンセシス・オデ・５，６−アセチレン部分・
プロスタグランジンズ＝　（−ＴｂｅＳｙｎｔｂｓｓｉ
ｓ　ｏｆ　５　＋　６−　Ａｃ５ｔ、ｙｌｓｎｉｃ　Ｐ
ｒｏｓｔａｇｌａｉｎ＋ｊｉｎｓ”）と題する文献は、
ＰＧＦ２ａの５，６−アセチレン系同族体の合成、そし
てまた該化合物のＥ系列への変換を教示している。

゛シンセシス・アンド・ガストリック・アンチセクレト
リー・プロパーティズ・オプ・４，５アンサチユレーテ
ツド・デリバテイブズ・オブ・１５−デオキシ−１６−
ハイドロキシ−１６−メチ／Ｌ／−プロスタグランジ：
／　Ｅｌ”　（＠５ｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄ　（）ｏｓ
ｔｒｉｃ　Ａｎｔｉｓｓｃｒｓｔｏｒｙ　ｐｒｏｐｓｒ
ｔｉｅｓ　ｏｆ　４　。

５　Ｕｎｓａｔｕｒａｔｓｄ　Ｄｓｒｉｖａｔｉｖｓｓ
　ｏｆ　１５−　Ｄｓｏｘｙ　−７６−Ｈｙｄｒｏｘｙ
　　−ｉ　　　（５−Ｍｅｔｈｙｌ　　Ｐｒｏｓｔａｇ
ｌａｎｄｉｎＥｌ）と題する文献は、次式 の化合物を開示している。しかしながら、本脚又は、該
化合物が試験した最高用量（１００μｇ／に９）におい
て冑抗分泌活性を欠いていると述べている。

本発明は、次式ｘＸ 〔式中、 Ｒは、水素：あるいは炭素原子１から６個までの直鎖ま
たは分枝鎖アルキルであり、 Ｒ１は、水素：あるいは炭素原子１から６個までの＠趙
または分枝鎖アルキル；あるいはビニール（−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ２）であり、 Ｒ２ば、炭素原子１から６個までの直＠または分子鎖ア
ルキル；あるいは炭素原子６から６個までを含有するシ
クロアルキル基：あるいはフェニル；あるいはフェノキ
シであり、 ｎは、１から４までの整数であり、 Ｘば、水素：あるいはクロロ、ブロモまたはフルオロで
あり、 ｙは、１から６までの整数である〕に従う化合物’を提
供する。

（±）は、その鏡像およびラセミ体を示す化合物を指示
する。本発明には筐た、そのαおよびβ異性体混合物か
上記式に嘔いて波線にょ９示される、個々の立体異性体
、および異性体の混合物が包まされる。

更に、上記式に３いて、α配置は点臓にょジ示され、セ
してβ配置は実線により示される。

上記構造式に示されるアルキル基は、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘプチル、ならびに
それらの分枝釧基により例示される。

上記構造式に示されるシクロアルキル基は、シクロプロ
ピル、シクロブチルおよびシクロペンチルにより例示さ
れる。

本発明の好ましい態様は、式ＸＸ 〔式中、 Ｒは、水素；またはメチルであり、 Ｒ１は、メチルであり、 Ｒ２は、炭素原子１から６個までの直＠または分枝鎖ア
ルキル；あるいは炭素原子６から６個までを含有するシ
クロアルキル基であり、 ｎｉｌ、！！ｉ数２’ｆｆＣけ５であり。

Ｘは、水素；あるいはクロロ、ブロモ筐たばフルオロで
あり、 ｙは、整数２である〕の化合物である。

（±）は、その鏡像およびラセミ体の混合物を示す化合
物￥−指示する。本発明にはまた、そのαおよびβ異性
体混合物が上記式において波線により示される、個々の
立体異性体および異性体の混合物が包含される。

更に、上記式において、α配置は点線により示され、そ
してβ配置は実線により示される。

冑抗分泌活性を検出するために使用した％異検定と、以
下に記載する： ハイデンハイン小冑イヌモデル 神経除去した基底部へイデンハイン小胃を有する体重１
６〜２０ｇの成熟雌ビーグル犬全調裂する。手術〈引続
く少くとも４　ｍ　１１４１の回（ＳＩ：期間の麦、パ
ブロフスタンドに入れ、そして塩浴液で静に潅流する。

小青分沁を１５分毎に珠取し、そして容蓋、および０．
７　Ｎ水液化ナトリウムでのｐｌ［７，［］までの關定
により総酸度を測定する。６０分向の基礎分泌に引続い
て、イヌｒヒースタミンゾ塩酸塩の塩浴液で、１．０〜
／時＋３＋」の用址においてｉ４１＋流する。

潅流の容量は、約１６１７１Ａ／時間に保つ。胃分泌の
定′帛状態プラトーがヒスタミン潅流の開始から示っ１
時間後に傅ら！Ｌ１その時間の終りに赴いて、ユｉ／−
ル性等滲透圧ホスフェートバッファー溶液に溶かした試
験化合物を１回靜詠注射により投与する。抗分泌効果の
期間を決定し、そして副作用がもしもあ扛ば記録する。

化合物は、もしも分泌パラメーターの統計的に有意の阻
害が化合物処理に引続いて生じるならば、活性と評１曲
される。

冑Ｍ管イヌモデル 全胃簡易トーマス型冑カニユーレ金有する体重６〜１１
ｇの成熟雌ビーグル大を調製する。

両カニユーレの外科的挿着からの完全な回ｆｆｌ　＋・
ζ引続いて、イヌをパブロフ型イヌつり革で完全に意識
があるけれども静穏でいるように−１１達し、そして静
脈内ヒスタミン潅流に慣れさせる。

イヌを１８時間絶食させるが水は与えることにより、実
験を開始する。６．５１の一定速度における０−１５Ｍ
塩化ナトリウムの０期潅流で、カニユーレに装着したプ
ラスチック製ビン中に採取される青分泌を１５分間隔で
＊り、そして約Ｑ、１ｒｎｌまで容量を測定する。６０
〜４５分間の基礎分泌期間に引続いて、採取ビ／を取り
除き、投薬プラグｆｔ挿入し、そして化合物を投与する
。６．Ｑｒｎｌ塩洗滌を直後に続ける。

６０分間の医薬吸収期間の終了後に、冑を空にし、採取
ビン分再び取ｐ付け、そして採取を６０分間隔で再開す
る。同時に、塩潅流を、１５μｇ／　ｋｙ　／時間で４
時間の塩溶液中のヒスタミンジ塩酸塩の連続静脈内涌流
に置換する。

各々の測定されまたは誘導された変量についてのデータ
ーの解析は、処理に引続き記録された観察を、ヒスタミ
ン刺激のみを受けた同じ群の動物につき得られた変量と
比較する。６つのパラメーター、冑ｅ、谷菫＜ｍ１１５
０分間）、酸磯度（出Ｅｑ／２）および喘酸排田量（ｍ
Ｅｑ　／　３０分間）を、個々に解析する。かぐ得られ
たデーターは、作用の頻度およびＭ闇の指示を埴成する
ために、偏差のインターバル−バイ−インターバル組合
せスチューデントｔ−試験または〕−ウェイ解析を使用
して解析する。パーセント阻害は、４時間の処理期間に
集めた半均値を使用してｉｔ′ｉ′にする。活性の期間
は、有意の阻害の時間の長さとして限定される。

それらプロスタグランジン類の冑抗分泌活性を評価する
ために、各化合物を、経口、静脈内、あるいは外科的に
調製し、食餌刺激したパプロフ小胃ビーグルの小胃に直
接のいずれかで投与した。

各薬剤の生の溶液勿、投薬の直前に貯蔵エタノール浴液
から製造し、そして２０％エタノールおよび８０％ホス
フェートバッファーの担体中で投与した。

うざラトリー・リサーチ・エンタープライゼズ（Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｙ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｅｎｔ、５ｒｐｒ
ｉｓｓｓ　）　［カラマズー（Ｋａｌａｍａｚｏｕ〕、
ミシガン〕または７１ゼルトン・リサーチ・アニマルズ
（Ｈａｚｓｌｔｏｎ　Ｒ５９ｓａｒｃｈＡｎｉｎ＋ａｌ
ｓ　）　［カンバーランド（Ｃｕｍｂｓｒｌａｎｄ　）
、バージニア〕のいずれかから得られた体Ｍ６〜１１１
ｃ９の成熟雌ビーグルを、神経除去した（バブロフ）小
胃中にトーマス型冑カニユーレを装着することにより稠
褒した。すべての試験において、冑分泌は、神経除去小
胃から重力排液により採取した。

回収に引続いて、各々のイヌは、イヌの拘束つり革で静
穏でいるように訓練し、そしてすべて牛肉のドッグフー
ドまたは調理したひき肉のいずれか１０〜１２オンスを
摂取した。それら試験の過程において、１週間に１度よ
り多く使用したイヌはなかった。

実験に先立つ２４時間、イヌは絶食させたが、水は与え
た。６０分間の基礎分泌期間に引続いて、試験薬剤は、
ゼラチンカプセル中で経口的に、静脈内に、または小胃
中に直接べのいずれかで投与した。医薬吸収を計容する
ための追加の６０分間の期間の終りにおいて、小商はそ
の内容と空にした。この時点において、冑分泌刺激を、
＠餌により一４成した。容量Ｃｍ１１５０分間）および
滴定可能酸度（ｍＥｑ／Ｊ３）を測定し、そして総酸排
出量（ｍＥｑ　／　３０分間）を、化合物投与後２４０
分間にわたり、６０分間隔で採取した冑分泌につき計算
した。

デーグーの分析は、処理対対照実験の比較に基（もので
あった。４時間のパーセント阻害は、何個のイヌについ
て計算したが、対照および処理群のそれらイヌについて
の平均値として表現する。

細胞保護活性を検出するための特異検定を以下に記載す
る： ２４時間絶賞させた体重１８０から２２ＤＩまでの雄チ
ャールズリバーラットに、試験化合物を投与する。６０
分後に、各ラットに、無水エタノール１．０Ｍを胃内投
与する。ラットを、アルコール投与の６０分仮に殺し１
．セして冑粘損錫の存在につき、視覚的に試験する。各
親的評点付けは、撰腸の存在または不存在、ならびに撰
鵡形戟から完全に保護された１群当りのラットの数を６
ピ録したデーターに基くものである。

下痢は、抗分泌および細胞保護プロスタグランジン類と
通常帖び付いている望ｔＬ（ない副作用である。下痢生
成活性は、次の標準試験により証明される。体重１８０
から２００ｇまでの範囲内の成熟雄チャールズリバーラ
ット６匹からなる群を、試、験化合物の投与に先立ち２
４時間絶食させる。試験されるプロスタグランシンは、
等浸透圧ホスフェートバッファー中、１０ｍｌ／に９の
容量で、１００から６０００μ！／ｋｆｉまでの範囲内
の用量において胃内投与する。対照動物には、担体のみ
を与える。ラットを、個々の金網おり、そして褐色紙で
裏打ちした盆に入れる。下痢は、悉無基準に基き、時間
間隔で、プロスタグランジンの投与後８時間まで評価す
る。下痢は、任意のゆるみ（１ｏｏｓ＋：＋　）または
水様便と限定される。ＥＤ、。値は、各時間の下痢発生
応答につき評１曲する。

本発明の化合物を上記の如く試駁し、そして抗分泌およ
び細胞保護であることが兄出されプこ。それら粘性の故
に、本発明の化合物は、哺乳動物における胃潰瘍の治療
および軽減に有用である。

本発明の化合物は、医薬の技術分野において知られてい
る通′ｇの方法により、医薬的に受容しつる投薬形に製
剤化される。たとえば、本化合物は経口単位投薬形、た
とえば錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤または頴粒剤に
おいて投与でさる。それらはまた、たとえば坐剤または
プジー剤のような形で腸内または腟内投与しえ；七れら
はまた点眼剤の形で、医薬の技術分野において知られて
いる形を使用して腹腔内、皮下または筋肉内に導入しつ
る。一般に、好ましい投与形は、経口である。

有効であるが無毒性量の本化合物が、治療に使用される
。本発明の化合物による症状の予防または治療のための
用量基準は、哺乳動物の型、年令体重、性別および医療
状態、症状の重篤度、投与経路、ならびに使用する特定
化合物全包含する各種の要素に従い選択される。通常の
熟蛛度の医師または獣医師は、状態の運行を防止または
軽減するための楽剤の有効量金谷易に次足しそして処方
しうる。そうすることにおいて、医ＨＩ′ＩＩＩまたは
獣医１１ｉ１１ｊは、最初比較的低用麓全使用し、引続
いて最大応答か得られるまで用量を増加することができ
る。

本発明の化合物の初期用量は、通常０．２５μＪ／に、
ｇから少くとも５０μｇ／に、ｔｉ経口よでの領域にあ
る。池の投与形を使用するとき、均等量が投与される。

本発明の化合物は、以Ｙの反応式ＡＳＢＸＣおよびＤＫ
記述する一般的方法により製造される。

反応式Ａニフルフラール、式Ｉは、ω−／−ロプロビン
からこの技術分野において癩練している省に知られてい
る方法により製造されたグロビニルマグネシウム・・ラ
イド、１１％　グリニヤ試薬と反応して、弐■の中間体
化合物を形成する。好ましい反応条件は、新たに製造し
たグリニヤ試薬のジエチルエーテル溶液に対する、式Ｉ
の化合物のテトラヒドロフラン溶液の約０°ＣＫ　かけ
る６≦加を包含する。化合物凹は、典型的には、減圧に
おける蒸留により精製される。中間体１は、酸性条件下
、加熱により転移して、式ＩＹのシクロペンチル化合物
？形成する。好業しい条件は、ｐ−トルエンスルホン咳
を含有する水性ジオキサン中における約８０〜８５°で
の加熱を包含する。粗化合物ＩＶｒ１′、典型的には、
抽出およびシリカゾル上のカラムクロマトグラフィによ
り梢裳される。化合物Ｉｖば、酸性または塩基性条件下
に史に転位して、式Ｖの異性体化合物を形成する。好ま
しい条′Ｖ＋は、室？晶における塩基性品］１　（Ｇｒ
ａｄｓ　ｌ　）アルミナでの化合物１ｖの処理を包含す
る。保護基（Ｒｌｏ）、たとえばトリアルキルシリルま
たはテトラヒドロピラニルを使用し、不活性有機溶媒中
の反応によるアルコール中間体Ｖの保護は、保護銹導体
、式ｖＩ全生成する。好ましい試薬および条件は、室温
におけるジメチルホルムアミに中のトリエチルシリルク
ロライドおよびイミダゾールを包含する。中間体化合物
■１は、典型的には、シリカゾル上のカラムクロマトグ
ラフィにより精製される。

反応弐Ｂ：化合物ｖ１は、先ず有機銅試薬、弐ｘ′１１
（米国特許第４．２７１．５１４号中に記載された−股
方法により製造）と、ついで適当なシリル化剤と反応し
て、式ｖＩＩｌのｑ：Ｊ同体を形成する。好ましい朱往
は、ジエチルエーテル中、約−６００におけるＶｌ　ｊ
＝−よびＶｔ＋の反応、引続ぐ約−２０’に加温しつつ
、好ましくは収率および安定性を増加しうる少くとも１
つのかさだかなアルキル基を有するトリアルキルシリル
クロライド（ｆｃとえば、ｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライげ）およびヘキサメチルリン酸トリアミドの添加
を包含する。有機溶媒たとえばジエチルエーテル中に抽
出しそして揮発物をストリップ除去した後、粗中間体Ｖ
ｌｌＩは、典型的には、シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィにより精製される。アセチレン系中間体Ｖ１１
１は、不活性有機溶媒溶液中の強弁水性塩基、および適
当なエステルアルデヒドと反応して、式■の中間体を提
供する。好ましい反応条件は、約−６ｏ０におけるＶｌ
ｌとテトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムとの反
応、引続くテトラヒドロフラン中、−６０°におけるエ
ステルアルデヒドの添加を包含する。中間体■は、典型
的には、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより
精製される。メタンスルホニルクロライドでの式ＩＸの
中ｒＭ１体の処理は、式Ｘの化合物を与える。反応条件
は、ビリジ：／中、００におけるＩＸとメタンスルホニ
ルクロライげとの反応を包含する。ヨウ化ナトリウム、
ヨウ化リチウムまたは臭化リチウムでのＸの処理は、式
尤の化合物を与える。弐刀の化合物の脱ハロゲン化ハ、
ベンゼン中のトリーｎ−７’チルスタナンでの刀の処理
による。酸性条件下、、　Ｘｌｌの保護化合物の加水分
解は、式］の化合物を生成する。

好ましい加水分解条件は、呈温において攪拌された酢酸
／ナト２ヒドロフラン／水の５：１：１ｍ合物を包含す
る。

反応式Ｃ； 化合物ＩＸＩｆｉ、Ｎ−（２−り０１：ｌ−１，１，２
−トリフルオロエチル）ジエチルアミンと反応して、式
Ｗの中間体を形成する。好まし匹条件は、窒素雰囲気下
に、無水メチレンクロライド中の１ｘの反応、引続（Ｎ
−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジ
エチルアミンの添加を包含する。反応混合物は、薄層ク
ロマトグラフィが反応の完了を指示するまで、Ｕｏで撹
拌する。有４ｆｉ溶媒たとえばジエチルエーテル中に抽
出し、そして揮発物？ストリップ除去しｆｃ俊、中間体
は、典型的には、シリカゾル上のカラムクロマトグラフ
ィにより精製する。酸性条件下に、Ｗの保護化合物の加
水分解け、式ＸＶＩの化合物を生成する。

加水分解の好ましい条件は、反応酸ＢＫ記載した栄往と
同一である。

反応式Ｄ： 化合物■は、四塩化炭素／ヘキサメチルホスホロトリア
ミドと反応して、Ｘ２が塩素である中間体化合物ｘｖＩ
’を形成する。好ましい条件は、窒素下、０°における
、無水エチルエーテル中の■と四塩化炭素との反応を包
含する。生成した溶液はついで無水エチルエーテル中の
ヘキサメチルホスホロ）ＩＪアミドで処理し、そして０
°において追加期間攪拌する。有機溶媒たとえばジエチ
ルエーテル中に抽出し、そして揮発物をストリップ除去
した後、中間体は、典型的には、シリカゾル上のカラム
クロマトグラフィにより梢袈する。

化合物■は、四臭化炭素／トリエチルアミン／ヘキサメ
チルホスホロトリアミドと反応して、Ｘ２が臭素である
中間体イと合物ｍを形成しうる。好業しい条件は、−４
０’においてリチウムブロマイドを含有するエチルエー
テル中における■とトリエチルアミンおよび四臭化Ｒ素
との反応を包含する。生成した溶液を、ついでエチルエ
ーテル中のへキサメチルホスホロトリアミドで処理し、
そして−４０°で追加時間攪拌する。Ｘ２が臭素である
ＸｖＩＩｌの化合物を得るための反応の仕上げは、ヘキ
サメチルホスホロトリアミド添加工程の後、Ｘ２が塩素
である胸の化合物につき記載された仕上げと同じである
。

Ｘ２かヨウげである式ＸＶＩの化合物は、先ず弐■の化
合物をメタンスルホニルクロンイド七反Ｅさせて、反応
式Ｂの式Ｘのメシレート化合物を形成することによジ製
造される。メシレート化合物を、ついでヨウ化ナトリウ
ムで処理して、Ｘ２がヨウドである式ＸＶｌ＃の化合物
を得る。メシレ〜ト化金物の製造のための好ましい条件
は、反応式Ｂ中に記載されている。ヨウド化合物の喪造
のた・りの好ましい条件は、アセトン中におけるメシレ
ート化合物とヨウ化ナトリウムとの反応を包含する。生
成したＭ液は、薄ｊ−クロマトグラフィか反応の完了ケ
指示するまで、窒素雰囲気下に還流する。反応混合物を
濃縮し、水に再浴解し、そしてエーテルで洗滌する。

有Ｈ増？合せ、洗滌し、そして揮発物をストリップ除去
して、油が残留する。この油は、カラムクロマトグラフ
ィによジ精製する。

式ＸＶＩＩ＋の中間体は、反応式Ｂ中に記載された方法
により脱保護される。

式ｘｘ中のＲが水素である化合物の製造のための方法は
、米国特許第４，２７１．６１４号中に記載されている
。

以下の実施例は、本発明の化合物の製造を更に詳細に説
明する。上記開示に示した本発明は、それらの実施例に
より、精神または範囲のいずれにおいても限定されると
は解釈されるべきでない。

この炊術分野において熟練している者は、以下の製造法
の条件筐たは方法の知らｔｌ、た改変がそ１１−ら化合
物？製造するために使用しうること全容易に理解するで
あろう。すべての温度は、特に指示しない限ジ、摂氏度
である。

−中　　　　　　−≧ 藁 加 〉 ＞　　　　　　　　　　　　　　　　　　ラｘ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　２仏 も →　　　　　　　　　　　　　　　−一÷岡　　　　　
　　　　　　　　雰 一シ　　　　　　　　　　　　　　　　　−〉　　　　
刊＞　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
シｘ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　×ｎ−巾　　　　　　　＼ ″ｌ／ω 同　　　　　　　　　　　　　　　と 〉く 出発物質の製造の記述 例Ａ α−（２−７’ロビニル）−２−フランメタノールの製
造 ジエチルエーテル１５０ｄ中のプロパルイルブロマイド
（トルエン中の８０重量％溶液１４５．５Ｉとして；　
０．９７６モル）の溶液を、エーテル４５０ｄ中のヨウ
素活性化マグネシウム２６９（１，０７モル）および塩
化第二水銀６４０■の泥状物に加えることにより、プロ
パルギルマグネシウムブロマイドを製造した。添加の速
度は、激しい還流を維持するように調節した。添加が完
了した後、反応混合物全室温で１時間攪拌し、ついでＯ
Ｌ−′に冷却した。テトラヒドロフラン４００ｄ中の２
−フランカルボキサアルデヒド７５　ｊｉ（０，７８モ
ル〕の溶液を滴下し、そして反応混合物を室温で１５分
間攪拌し、ついで冷飽和塩化アンモニウム溶液全注入し
、そして激しく攪拌した。層を分離し、そして水性層を
エーテルで抽出した。有機層を胞和塩化アンモニウム溶
液および塩水で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、そして濃縮乾燥した。粗物質の１．０トールにお
ける蒸留は、表題化合物（沸点６８〜７２°　）　１０
０．６．９を与えた。構造確認はプロトンｎｍｒスペク
トルにより行った： ２．０５　（５、ｔ　＝　２〜３　Ｈｚ、　ｗｍｃ−Ｈ
）、２．５９−ＣＨ２−Ｃ”　）、未中本（ｑ　、　Ｊ
　＝　５〜６　Ｈｚ　。

−ＣＨＯＨ−ン、６．２７および７．３２　ｐｐｍ　（
フラン）。

０■ 例　　Ｂ ４−ヒドロキシ−２−（２−プロピニル）−２−シクロ
ペンテン−１−オン ８：１ジオキサン／水混合物８００ｄ中の例１の表題化
合物４０．２．９　（０，２９５モル）の溶液に、ｐ−
）ルエンスルホン酸１水和物４１１Ｃ０，０２１モル）
を加えた。反応混合物金、アルビン下、８６°で６６時
間加熱し、冷却し、そして酢酸エチル５００ｄで希釈し
た。有機層を水で１回、そして５回重炭酸す）　＋Ｊウ
ム溶液および塩溶液の各各で２回洗滌した。水性層を合
せ、そして酢酸エチルで抽出した。合せた有機漕金硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。合せ
た粗物質のシリカケ９ル上のクロマトグラフィ（ヘキサ
ン中の２５チ酢酸エチルを溶出溶媒として使用）は、中
間体化合物、４−ヒドロキシ−５−（２−プロピニル）
−２−シクロペンテン−１−オン１２．４５．９　ｆｆ
ｉ粘稠な油として与えた。構造確認は、ｆロトンｎｍｒ
スペクトルによフ行った。

エーテル５０ｄ中のシクロベンテノン中間体１４．５９
　（０，１１モル）の溶液を、品質１　（（）ｒａｄｅ
Ｉ〕アルミナ（水６重量％）２８２ｆｉ’！：充填した
カラムに注入した。カラム全閉じ、そして室温で２４時
間放置した。生成物を、カラムからジエチルエーテルお
よび酢酸エチルの混合物で注出して、表題化合物７．３
　Ｆ　’に粘稠な油として得た。構造確認は、プロトン
ｎｍｒスペクトルにより行った：２−１６　　（ｔ　％
Ｊ　＝２〜３　Ｈｚ　−肩Ｃ−Ｈ）、３．Ｏ７ｐｐｍ　
（マルチ、Ｊ子−ＣＨ２−Ｃ■）。

Ｏ 例　　Ｃ ２−（２−プロピニル）−４−（（トリエチルシリル）
オキシ）−２−シクロペンテン−１−オンジメチルホル
ムアミド４１中の例Ｂの表題化合物２５０！（１，８４
ミリモル）の溶液を、イミダゾール２００■（６、ミリ
モル）およびトリエチルシリルクロライド３００＃ｌ＆
（２ミリモル）で連続的に処理した。６０分間攪拌した
後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗滌
し、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濾過し、そして濃
縮乾燥した。粗物質をシリカゾル上クロマトグラフィし
て、表題化合物０．３７．９　’に油として得た。構造
確認は、プロトンｎｍｒにより行った： ２．１６　（ｔ、　Ｊ＝２Ｈｚ％ｍｃ−Ｈ）、３．０８
　（マルチ、−ＣＨ２−Ｃ−）、４．９０　（マルチ、
Ｃ−１１）、７−３５７−３５ｐｐ　　　）。

ゝＨ Ｓｉｇｔ３ 例　　Ｄ （１，１−ジメチルエチル）ジメチル（（３β−〔４−
メチル−４−（（）　ＩＪメチルシリル）オキシ〕−１
Ｅ−オクテニル）−２−（２−７’ロビニル）−４α−
〔〔トリエチルシリル）オキシクー１−シクロペンテン
−１−イル〕オキシ〕シランテトラヒドロ７ラン２５１
中のトリメチル〔１−メチル−１−（３−（）リプチル
スタニルクー２Ｅ−−１０ベニル〕ペントキシ〕シラン
１０ｙ（０，０２モルノの溶液を、アルビン雰囲気下に
一６０°に冷却し、そしてヘキサン中のｎ−ブチルリチ
ウムの１．７Ｍ溶液１１．８ｄ？加えた。反応混合物を
４５分間攪拌し、その後エーテル７５−中の銅−１−ペ
ンチン２．６２　ｌＩ（０，０２モル）およびヘキサメ
チルホスホロトリアミド６．４．９　（０，０４モル）
の溶液を滴下した。１０分後に、エーテル２０ｄ中の例
６の表題化合物２．４　ｇ（０，０１モル）の溶液全知
え、そして反応混合物を更に４５分間攪拌した。エーテ
ル１５１中のｔ−ブチルジメチルシリルクロライド３９
（０，０２モル）の溶液を加え、引続いてヘキサメチル
ホスホロトリアミド２５１を添加した。温度’？　−２
０’　に上昇させ、それ全１時間保った。反応混合物ｔ
ＩＮ［１１１およびエーテルに注入した。膚を分離し、
そして有機層を水で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、そして濃縮乾燥した。粗物質をシリカゾル上
でクロマトグラフィして、表題化合物４．Ｆ’を粘稠な
油として得た。構造確認は、プロトンｎｍｒスペクトル
で行った： Ｉ　Ｊ　Ｏ（ｔ　ｓ　Ｊ−１〜２　Ｈｚ’％　−〇−Ｈ
）、４．９５〜５．８　Ｇ　（マルチ、−（Ｈ−Ｃｉ　
）、０．９０　ｐｐｍ　（ｔ　−Ｂｕ　）。

例　　Ｅ メチル４−ヒドロキシ−９−（〔〔１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル〕オキシ）−１６−メチル−１１
α−〔（トリエチルシリルノオキシ〕−１６−（（）リ
ンチルシリル）オキシ〕ゾロスター８．１６ｇ−ジエン
−５−イン−１−オエートの製造 窒素雰囲気下、−６０°に冷却した無水テトラヒドロフ
ラン１５ｄ中の（１，１−ジメチルエチル）ジメチル〔
〔６β−〔４−メチル−４−（（）リンチルシリル）オ
キシ）−１Ｅ−オクテニル〕−２−（２−プロピニル）
−４α−〔〔トリエチルシリル）オキシ）−１−シクロ
ペンテン−１−イル〕オキシ〕シラン１．９９３．９　
（３，４５ミリモル〕の攪拌した溶液に、微量のトリフ
ェニルメチルクロライドを指示薬として使用して、ヘキ
サン中の１．６６Ｍｎ−ブチルリチウム２．Ｏｄ　を赤
色のトＩ７　フェニルメチルアニオン終末点に達するま
で滴下した。更に５分間攪拌した後、反応混合物を一７
０’　に冷却し、その時点でテトラヒドロフラン２ｓｄ
中のメチル６−ホルミルプロパノエート１．２０ｇ（１
０，３ミリモル）の溶液金加えた。生成した反応混合物
ｔ−−７０°で９０分間攪拌し、ついで水に注入した。

生成物をエーテルに抽出し、それをついで飽和水性塩化
す）　ＩＪウムで洗滌し、濾過し、無水硫酸す）　ＩＪ
ウム上で乾燥し、そして濃縮乾燥した。生成した残渣を
シリカグルカラム上でクロマトグラフィによフ精製し、
酢酸エチルとヘキサンの混合物を溶出溶媒として使用し
た。

溶媒の除去は、次の構造式金有する表題化合物を生成し
た、 （ＣＨＯＨ）、４．３５　（−ｃ８Ｈ−）、４．９〜５
．８５（−ｃ旦−９−）、１．１５　（−ＣＨ，−ＣＨ
３）例　　Ｆ メチル５−ヒドロキシ−８４２−（（（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−５β−（４−メ
チル−４−（（）ジンチルシリル）オキシフ−１Ｅ−オ
クテニル〕−４α−〔（トリエチルシリル）オキシ）−
１−シクロペンテン−１−イル〕−６−オクチノエート 表題化合物を、例Ｅの方法により、テトラヒドロフラン
８１Ｌｌ！中の（１，１−ジメチルエチルンジメチル〔
〔３β−〔４−メ、チル−４−（（）リンチルシリル〕
オキシ）−１に一オクテニル）−２−〔２−プロピニル
〕−４α−〔（トリエチルシリルノオキシ）−１−シク
ロペンテン−１−イル〕オキシ〕シラン６５８■全使用
し、ヘキサン中の１．５３ＭＡ−ブチルリチウム０．８
９ｙおよびテトラヒドロフラフ２ｘｌ中のＯＨＣ（ＣＨ
２）３ＣＯ２Ｍｅ　４４３１９’に使用して製造した。

シリカゾル上、２０チ酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒
として使用する粗物質のクロマトグラフィは、次の構造
金有する表題化合物を生成した。

例　　Ｇ メチル５−クロロ−８−（２−（（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル〕オキシ〔−５β−〔４−メチル
−４−（（）リンチルシリル〕オキシ〕−１Ｅ−オクテ
ニル〕−４α−〔（トリエチルシリル）オキシフ−１−
シクロペンテン−１−イル〕−６−オクチノエートの製
造 無水エチルエーテル（１２１１４）中のメチル５−ヒド
ロキシ−８−（２−［（”（１，１−ジメチルエチル）
−ジメチルシリル〕オキシ〕−５β−〔４−メチル−４
−（（）ジンチルシリル）−オキシフ−１Ｅ−オクテニ
ル〕−４α−〔（トリエチルシリル）オキシ）−１−シ
クロペンテン−１−イル〕−６−オクチノエート（２５
８１１Ｉ９．０．３６ミリモル〕および四塩化炭素（２
７８ＴＩＩ９．１．８０ミリモルノの溶液を、窒素下、
Ｏ’に訃いて攪拌した。この溶液に、無水エチルエーテ
ル（６ｄ）中のへキサメチルホスホロトリアミド（１８
２１１１ｆ、１．１２ミｌＪモル）を加えた。反市混合
物を、Ｏｃ′で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和水
性塩化ナトリウム溶液に注入し、そ１．てジエチルエー
テルで４回抽出した。合せたエーテル／＊’ｔ−１飽和
水性塩化ナトリウム溶液で３回通洗滌し、そして硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。乾燥剤の濾過および濾液のス）
　ＩＪツブ除去は、褐色油２８２■を与えた。この油を
、シリカ上、２チ酢酸エチル／ヘキサンを溶出溶媒とし
て使用してクロマトグラフィして、純クロライド、次の
構造を有する表題化合物２２ｆｗｔ得た。

好ましい態様の記述 例　　１ メチル９−（（（１，１−ジメチルエチル〕ジメチルシ
リル〕オキシ）−１６−メチル−４−（（メチルスルホ
ニル）オキシ）−１１α−（（）　ＩＪエチルシリルノ
オキシ）１６−（（トリメチルシリル）オキシシフロス
ター８．１６に一ジエンー５−インー１−オニート ビリジン（５ｄ）中のメチル４−ヒドロキシ−９−（（
１，１−ジメチルエチル〕ジメチルシリル〕オキシ〕−
１６−メチル−１１α−〔（トリエチルシリルンオキシ
）−１６−（（トリメチルシリル）オキシシフロスター
８−１６　Ｅ　−シエｙ−５−インー１−オエート（製
造Ｅの生成物（６１０〜、０．４５４ミリモル）の攪拌
した冷（０″）溶液に、メタンスルホニルクロライドＣ
Ｄ、１５ｄ、　２２２１１９．１．９４ミリ−Ｅ−ル）
　ｆｔ加えた。反応混合物を、薄層クロマトグラフィ（
シリカゾル、２％酢酸エチル／ベンゼン）が反応完了を
示すまで、０°で攪拌した。反応混合物を水に注入し、
そしてエチルエーテルで６回抽出した。

合せたエーテル層を、飽和水性塩化す）　ＩＪウム溶液
で６回洗滌し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾
燥剤の濾過および濾液のストリップ除去は、白色不溶性
物質を含有する粗油を与えた。粗生成物全少量のエチル
エーテルに再溶解し、濾過し、ストリップ除去し、そし
て更に窒素気流下に乾燥して、表題生成物３５１　＋１
１Ｐ’に得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ２３％　８０ＭＨｚ　）　：　３−６５
　（−０ＣＨ３）　；６、口　５　　（ＣＨ３５Ｏ３−
）；　　３．９　５　　（Ｃ−１１）　　；４．９７〜
５．７０　ｐｐｍ　（マルチゾレットＣ−１６，１４お
よび−ＣＨＯＭｇ−）。

例　　２ メチル４−ヨウドー９−（（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル〕オキシ）−１６−メチル−１１α−〔
（トリエチルシリルンオキシ〕−１６−（（）リンチル
シリル）オキシ〕プロスター８−１６Ｅ−ジエン−５−
イン〕−１−オエート アセトン（１５ａｄ）中の例１のメシレート（７１６■
、０．９１ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（５６０
ＲｆＩ、３．７４ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下に
７５分間還流した。薄層クロマトグラフィ（シリカゾル
、２０饅酢酸エチル／ヘキサン）は、出発物質が残留し
ていないことを示した。

反応混合物全回転蒸発機上で濃縮し、そして残渣全エチ
ルエーテルで３回洗滌した。合せたエーテル層を、飽和
水性塩化す）　ＩＪウム溶液で１回、２％水性チオ硫酸
ナトリウム溶液で２回、そして飽和水性塩化ナトリウム
溶液で２回洗滌した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、モし
て濾液をストリップ除去した後、残留油を、シリカゾル
上、２％酢酸エチル／ヘキサンを使用してフラッシュク
ロマトグラフィして、表題生成物５３６！！Ｉ９を得た
。

Ｎｍｒ’　（ＣＤＣｌ２　、３　　Ｑ　Ｍ　Ｈｚ　　）
　　：　　３．６６　　（−０ＣＨ３ン；３．９７　（
ｃ　−１１）　；　４．６０　（−ＣＨｌ−）　；　５
．３０ｐｐｍ（マルチゾレットＣ−１６，１４）。

ＴＭ８ 例　　３ メチル９−（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル〕オキシ）−１６−メチル−１１α−〔（トリエチル
シリル〕オキシ）−１６−（（）リンチルシリル）オキ
シ〕ゾロスター８−１６Ｅ−ジエン−５−イン〕−１−
オエート ビスアゾイソデチロニトリル（２２＋＋９）を含有する
ベンゼン（１０ｍ）中の例２の生成物（５２２■、０．
６６ミリモル）およびトリーｎ−ブチルスタナン（５７
６１１’ｆ、１．９８ミリモル）の溶液金、アルゴン雰
囲気下に、１時間攪拌しつつ還流した。

薄層クロマトグラフィ（シリカゾル、２％酢酸エチル／
ベンゼン）は、反応が完了したことを示した。反応混合
物を、回転蒸発機でス）　ＩＪツブ除去し、そして更に
窒素気流で通気乾燥した。残渣を、シリカゾル上、１０
０％ヘキサン、および２チ酢酸エチル／ヘキサンを使用
するクロマトグラフィにより精製して、表題生成物２６
９１９ｔ−得た。

例　　４ メチル１１α、１６−ジヒドロキシ−１６−メチル−９
−オキツブロスト−１６に一エンー５−インー１−オエ
ート 氷酢酸／テトラヒドロフラン／水（３／１／１．５罰ン
中の例６の生成物（８７■、０．１６１１Ｊモル）の溶
液を、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を水に注入
し、そしてエチルエーテルで４回抽出した。合せたエー
テル層を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗滌し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。乾燥剤ｔ−濾過し、濾液を回転
蒸発機上でストリップ除去し、そして残留油管、ペール
ム（Ｗｏｅｌｍ　）シリカ上、５５チ酢酸エチル／ヘキ
サンを使用してクロマトグラフィして、表題生成物４０
■を無色の油として得た。

Ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ２．８０ＭＨｚ）：０．９２（ｃ−
２０）；１．１７　（Ｃ−１６、ＣＨｓ　）　；　３．
６５　（−０ｃＨ３）　；４．１０（Ｃ−１１）；５．
５５（−ｆルチゾレットＣ−１６，１４） 例　　５ （±〕メチル５−１０ロー８−（３α−ヒドロキシ−２
β−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１ｇ−オクテニル
）−５−オキソ−１α−シクロペンチルシー６−オクチ
ノエート 氷酢酸／テトラヒドロフラン／水（３／１／１．１５ｄ
）中のメチル５−クロロ−８−（２−（（（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−５β−〔４
−メチル−４−（（）リンチルシリルノオキシ）−１ｇ
−オクテニル〕−４α−〔トリエチルシリル〕オキシ〕
−１−シクロペンテン−１−イルシー６−オクチノエー
ト（（例Ｇの生成物）（１８８■、０．２６ミリモル）
の溶液を、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を、例
４中に記載したと同様の方法で仕上げた。

粗生成物を、ベールムシリカ上、５５％酢酸エチル／ヘ
キサンを使用してクロマトグラフィして、表題生成物１
６０１Ｒ９？無色の油として得た。

Ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ２、ｐｐｍ　）　：　４．５１　（
−ｃ旦ｃｔ−）　；３．６５　（−０ＣＨｓ　）　；　
５．５０　（マルチプレットＣ−１６，１４）　；　０
．９０　（Ｃ−２０）　；　４．１０　（Ｃ例　　６ メチル８−（２−（（１，，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル）オキシ〕−５β−〔４−メチル−４−Ｃ（
）リンチルシリル〕オキシー１Ｅ−オクテニル〕−４α
−〔トリエチルシリル〕オキシ〕−１−シクロペンテン
−１−イル）−６−オクチノエート 微量のビスアゾイソブチロニトリル（５Ｊｎ９）　Ｉｋ
金含有るベンゼン（７１）中のメチル５−クロロ−８−
（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキシ
〕−５β−〔４−メチル−４−（（）リンチルシリル〕
オキシ）−１ｇ−オクテニル〕−４α−〔（トリエチル
シリル〕オキシ〕−１−シクロペンテン−１−イル）−
６−オクチノエー）（２３９ｍｇ　、　　　０．３　３
　　ミ　　リ　モ　ル　）　お　よ　び　　ト　　リ　
　−　　ｎ−プチルスタナン（４８０１７ｇ、１．６５
ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下に、攪拌しつつ
５時間還流した。薄層クロマトグラフィ（シリカグル、
１０チ酢酸エチル／ヘキサンンは、出発物質が微量しか
残留していないことを示した。ベンゼン金、反応溶液か
ら、窒素気流全使用して除去した。残留黄色油を、ベー
ルムシリカ上、２％酢酸エチル／ヘキサン全溶出溶媒と
して使用してクロマトグラフイして、微量の出発物質を
夾雑する表題生成物１１９ｒｎｇ金得た。

例　　７ （±）メチル８−〔６α−ヒドロキシ−２β−（４−ヒ
ドロキシ−メチル−１Ｅ−オクテニル）−５−オキソ−
１α−シクロペンチル〕−６−オクチノエート 氷酢酸／テトラヒｒロフラン／水（３／１／１．６．５
　ｒｄ　）中の例６の生成物（１１９ｒｖ）の溶液を、
室温で２０時間攪拌した。反応混合物を回転蒸発機上で
濃縮し、水に注入し、そしてエチルエーテルで４回抽出
した。合せたエーテルｒｔｉｉ　を飽和塩化ナトリウム
溶液で６回洗滌し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した
。

乾燥剤を濾過し、濾液全回転蒸発機上で濃縮して、無色
の油金得た。低圧、ついて高圧技術を使用するシリカゾ
ル上の連続クロマトグラフィによるこの油の精製は、表
題生成物全無色の油として与えた。

例　　８ メチル４−ゾロモー’；’−ｃｃｃｉ、１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル〕オキシ）−１６−メチル−１１
α−（（）リエチルシリル）オキシ〕−１６−（（）リ
ンチルシリル）オキシ〕ゾロスタ有スるエチルエーテル
（７ｄ）中のメチル４−ヒドロキシ−９−（（（１，１
−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ）−１６−
メチル−１１α−（（）リエチルシリル〕オキシ）−１
６−〔（トリメチルシリル）オキシフゾロスター８゜１
６Ｅ−ジエン−５−イン−１−オニ−）　（１９２■、
０．２８ミリモル）、トリエチルアミン（８８■、０．
８７ミｌＪモル）および四臭化炭素（２７７１７１Ｐ、
０．８３　ミＩＪモル〕の溶液ｆｆｉ、−４００に冷却
した。エーテル（１Ｍｌり中のへキサメチルホスホロト
リアミド（１４５ｍ９．０．８９ミリモル）の溶液金加
え、そして反応混合物に一４０’−で１．２５時間攪拌
した。

反応混合物音水に注入し、そしてエーテルで４回抽出し
た。合せたエーテル層を飽和塩化ナトリウム溶液で３回
洗滌し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤全
濾過し、濾液全回転蒸発機上でス）　ＩＪツブ除去し、
セして残渣ｔ、ベールムシリカ上、２％酢酸エチル／ヘ
キサン金使用してフラッシュクロマトグラフィして、表
題生成物１７２■金得た。

例　　９ （±）メチル４−プロモー１１α、１６−ジヒドロキシ
−１６−メチル−９−オキソ−ゾロスト−１６に一エン
ー５−インー１−オエート表題化合物は、メチル５−ク
ロロ−８−（２’（（（１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル〕オキシ〕−５β−〔４−メチル−４−（（
）リンチルシリル）オキシ）−１Ｅ−オクテニル〕−４
α−（（）リエチルシリル〕オキシ）−１−シクロペン
テン−１−イル〕−６−オクチノエートの代りに、例８
のブロモ化合物全使用し、例５に記載した方法により製
造される。

例１０ メチル４−フルオロ−９−（（（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル〕オキシ）−１６−メチル−１１α
−（（）リエチルシリル）オキシ〕−１６−（（）リン
チルシリルノオキシ〕プロスタ−８，１５ｇ−ジエン−
５−イン−１−オエート 無水メチレンクロライド（９ｄ）中のメチル４−ヒドロ
キシ−９−（（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リ〃〕オキシ）−１６−メチル−１１α−〔〔トリエチ
ルシリル〕オキシ〕−１６−（（）リンチルシリル）オ
キシフプロスタ−８，１６Ｂ−ジエン−５−イン−１−
オエート（３５４１ｎ９．０．５ミリモル）の溶液を、
窒素雰囲気下、０°で攪拌する。Ｎ−（２−クロロ−１
゜１−トリフルオロエチル）ジエチルアミン（１５０■
、０．７９ミリモル）を加える。反応混合物を、生成物
が形成したことを薄層クロマトグラフィが示すまで、０
°で攪拌する。反応混合物全エチルエーテルおよび飽和
塩化す）　ＩＪウム溶液に注入する。層を分離し、そし
て水性層全エーテルで更に２回洗滌する。合せた有機層
を飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で２回洗滌し、そして硫
酸ナトリウム上で乾燥する。

乾燥剤ｔ−濾過し、セして濾液全真空中でス）　＋Ｊツ
ブ除去する。残留油を、シリカグル上、酢酸エチルおよ
びヘキサンの混合物を溶出溶媒として使用してクロマト
グラフィして、表題生成物を得る。

ＴＭ８ 例１１ （士ツメチル４−フルオロ−１１α、１６−ジヒドロキ
シ−１６−メチル−９−オキツブロスト−１６Ｅ−エン
−５−イン−１−オエート上記表題化合物は、例１０の
最終生成物（１１５１１Ｉ９）ｔ−使用し、酢酸／テト
ラヒドロフラン／水の３：１：１溶液（６，５１）を使
用し、例５に記載した方法を利用して製造される。

マ 例１２ メチル５−ヨウドー８−（２−（（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル〕オキシ〕−５β−〔４−メチル
−４−（（）リンチルシリル）オキシフ−１Ｅ−オクテ
ニル〕−４α−〔（トリエチルシリル）オキシフ−１−
シクロペンテン−１−イル〕−６−オクチノエート ヨウ化リチウム（６８■、０．５１ミリモル）を、テト
ラヒドロフラン（７１１Ｌｌり中のメチル８−〔２−（
（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ
）−５−（４−メチル−４−（（トリメチルシリル〕オ
キシ）−１Ｅ−オクテニル〕−４−（（）リエチルシリ
ル〕オキシ〕−１−シクロペンテン−１−イル）−５−
Ｃ（メチルスルホニルノオキシ〕−６−オクチノエート
（１６５■、０．１７ミリモル〕およびトリエチルアミ
ン（５３＃、　０．５２　ミＩＪモル〕の攪拌した冷（
０°　）溶液に加えた。反応混合物音Ｏｕで１５分間、
ついで室温で７時間攪拌した。この時点において、薄層
クロマトグラフィ（シリカデル、２０％酢酸エチル／ヘ
キサン）は、反応が完了していることを示した。反応混
合物上水に注入し、そしてエチルエーテルで３回抽出し
た。合せたエーテル層を飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で
２回洗滌し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥
剤を濾過し、濾液を回転蒸発機でストリップ除去し、モ
して残渣を、ベールムシリカ上、２％酢酸エチル／ヘキ
サン全使用してフラッシュクロマトグラフィして、表題
化合物７７ダ全無色の油として得た。

Ｎｍｒ　（ｐｐｍ　）　：　３．６５　（−０ＣＨ，）
　；　４．５１（−ＣＨ工）　；　４．００　（ｃ　−
１１）　：　５．００〜５．７５（マルチゾレットＣ−
１６，１４〕 例１６ （±９メチル５−ヨウドー８−（３α−ヒドロキシ−２
β−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ＩＥ−オクテニル
）−５−オキソ−１α−シクロペンチルクー６−オクチ
ノエート 表題化合物は、メチル５−クロロ−８−（２−〔〔（１
，１−ジメチルエチル〕ジメチルシリル〕オキシ〕−５
β−〔４−メチル−４−Ｃ（）リンテルシリル）オキシ
）−１ｇ−オクテニル〕−４α−〔〔トリエチルシリル
〕オキシ〕−１−シクロペンテン−１−イルクー６−オ
クチノエートの代ジに例１２のヨウド化合物を使用して
、例５に記載した方法により製造される。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式ＸＸ ▲数式、化学式、表等があります▼　ＸＸ 〔式中、 Ｒは、水素：あるいは炭素原子１から６個までの直鎖ま
   たは分枝鎖アルキルであり、 Ｒ＿１は、水素；あるいは炭素原子１から６個までの直
   鎖または分枝鎖アルキル；あるいはビニール（−ＣＨ＝
   ＣＨ＿２）であり、 Ｒ＿２は、炭素原子１から６個までの直鎖または分枝鎖
   アルキル：あるいは炭素原子３から６個までを含有する
   シクロアルキル；あるいはフェニル；あるいはフェノキ
   シであり、 ｎは、１から４までの整数であり、 Ｘは、水素；あるいはクロロ、ブロモ、フルオロまたは
   ヨウドであり、 ｙは、１から３までの整数であり、 （±）は、その鏡像およびラセミ体の混合物を示す化合
   物を指示する〕の化合物。
2. （２）Ｒが水素；またはメチルであり、 Ｒ＿１がメチルであり、 Ｒ＿２が炭素原子１から３個までの直鎖または分枝鎖−
   にルキル；あるいは炭素原子３から５個までを含有する
   シクロアルキル基であり、 ｎが整数２または６であり、 Ｘが水素；あるいはクロロ、ブロモまたはフルオロであ
   り、 ｙが整数２である、 特許請求の範囲第１項に従う化合物。
3. （３）（±）メチル１１α，１６−ジヒドロキシ−１６
   −メチル−９−オキソプロスト−１６Ｅ−エン−５−イ
   ン−１−オエートである、特許請求の範囲第２項に従う
   化合物。
4. （４）（±）メチル８−〔３α−ヒドロキシ−２β−（
   ４−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｅ−オクテニル）−５
   −オキソ−１α−シクロペンチル〕−６−オクチノエー
   トである、特許請求の範囲第２項に従う化合物。
5. （５）（±）メチル５−クロロ−８−〔３α−ヒドロキ
   シ−２β−（４−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｅ−オク
   テニル）−５−オキソ−１α−シクロペンチル〕−６−
   オクチノエートである、特許請求の範囲第２項に従う化
   合物。