JPH0578552B2

JPH0578552B2 -

Info

Publication number: JPH0578552B2
Application number: JP10885685A
Authority: JP
Inventors: Koichi Kanehira; Katsuji Ejiri; Manzo Shiono; Yoshiji Fujita; Joji Yamahara
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1985-05-20
Filing date: 1985-05-20
Publication date: 1993-10-29
Also published as: JPS61267571A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明はクロマン骨格を有する新規なエステル
及びこれを有効成分とする血中脂質低下剤に関す
る。〔従来の技術〕従来、ニコチン酸を人体に投与すれば血中のコ
レステロール濃度が一時的に低下することが知ら
れているが、その作用効果には持続性がない。持
続性のある血中コレステロール低下作用を有する
化合物を創製すべく研究がなされ、２，２，６，
６−テトラキス（ニコチノイルオキシメチル）シ
クロヘキサノール（これはニコモールと称され
る）、ペンタエリスリトールテトラニコチネート
などのニコチン酸エステルが血中脂質低下剤とし
て開発され、臨床的に使用されるに至つている。
また血中脂質低下剤として２−（４−クロルフエ
ノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルエステ
ル、１，３−プロパシジオールの−２（４−クロ
ルフエノキシ）−２−メチルプロピオン酸ジエス
テルなどの２−（４−クロルフエノキシ）−２−メ
チルプロピオン酸エステルが臨床的に使用されて
いる。〔発明が解決しようとする問題点〕上記のニコチン酸エステルの血中脂質低下作用
は必ずしも充分ではなく、また２−（４−クロル
フエノキシ）−２−メチルプロピオン酸エステル
は胆石形成の副作用を有している〔ドラツグズ・
オブ・トウデイ（Drugs of Today）、20(6)、257
−294（1984）参照〕。このような実状から毒性や
副作用が少なくて長期の連用に付することのでき
るより優れた血中脂質低下剤の開発が望まれてい
るのが現状である。しかして、本発明の目的の一つは、優れた血中
脂質低下作用を持続的に発揮し、かつ安全な新規
な化合物を提供するにある。また本発明の他の目
的は該新規な化合物の血中脂質低下剤としての用
途を提供するにある。〔問題点を解決するための手段〕本発明によれば、上記の目的は、一般式

【化】（式中R¹及びR⁴はそれぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基を表わし、R²は水素原子、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を表わし、R³は水素原子、ヒドロキ
シル基、低級アルキル基又は２−（４−クロルフ
エノキシ）−２−メチルプロピオニルオキシ基を
表わし、ｎは０、１又は２の整数を表わす）で示される２−（４−クロルフエノキシ）−２−メ
チルプロピオン酸エステルを提供することによつ
て達成され、また該２−（４−クロルフエノキシ）
−２−メチルプロピオン酸エステルを有効成分と
する血中脂質低下剤を提供することによつて達成
される。上記一般式（）において、R¹、R²、R³及び
R⁴が表わす低級アルキルとしてはメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基などが挙げられる
が、特にメチル基が好ましい。R²が表わすハロ
ゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フツ素原
子、ヨウ素原子などが挙げられ、また低級アルコ
キシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポ
キシ基、プトキシ基などが例示される。一般式（）で示される２−（４−クロルフエ
ノキシ）−２−メチルプロピオン酸エステルの代
表例として次のものを挙げることができる。２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロ
ピオン酸２−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−25，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピ
ラン−２−イル）エチルエステル〔化合物(1)〕

【化】２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロ
ピオン酸（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾピ
ラン−２−イル）メチルエステル〔化合物(2)〕

【化】２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロ
ピオン酸３−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−２−イル）プロピルエステル〔化合物
(3)〕

【化】２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロ
ピオン酸２−（３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾ
ピラン−２−イル）エチルエステル〔化合物(4)〕

【化】２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロ
ピオン酸２−（３，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−2H−ベンゾピラン−２−イル）エチルエ
ステル〔化合物(5)〕

【化】２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロ
ピオン酸２−（３，４−ジヒドロ−６−クロル−
２−メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）エ
チルエステル〔化合物(6)〕

【化】２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロ
ピオン酸２−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキ
シ−２−メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）
エチルエステル〔化合物(7)〕

【化】２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロ
ピオン酸２−（３，４−ジヒドロ−７−｛２−（４
−クロルフエノキシ）−２−メチルプロピオニル
オキシ｝−２−メチル−2H−ベンゾピラン−２−
イル〕エチルエステル〔化合物(8)〕

【化】一般式（）で示される２−（４−クロルフエ
ノキシ）−２−メチルプロピオン酸エステルは一
般式

【化】（式中R¹、R²、R³、R⁴及びｎは前記定義のとお
りである。）で示される３，４−ジヒドロ−2H−
ベンゾピラン誘導体又はその反応性誘導体と２−
（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロピオン
酸又はその反応性誘導体とを常法によりエステル
化反応させることにより容易に製造することがで
きる。例えば、一般式（）で示される３，４−
ジヒドロ−2H−ベンゾピラン誘導体にこれに対
して0.9〜1.3当量、好ましくは1.0〜1.2当量の２
−（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロピオ
ン酸クロライドを例えばトルエン、ベンゼン、ヘ
キサン等の炭化水素系溶媒；四塩化炭素、ジクロ
ルメタン、クロルホルム、ジクロルエタン、トリ
クレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチル
エーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性
極性溶媒などの不活性溶媒中又は溶媒の不存在下
に、２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプ
ロピオン酸クロライドに対して1.0当量ないしは
溶媒量のピリジン、トリエチルアミン等の有機第
三級塩基の存在下、室温ないし加熱還流下に反応
させることにより、一般式（）で示される２−
（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロピオン
酸エステルを得ることができる。また、３，４−
ジヒドロ−2H−ベンゾビラン誘導体の反応性誘
導体としてそのアルカリ金属塩を用いた場合には
これに対して0.9〜1.2当量、好ましくは1.0〜1.1
当量の２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチル
プロピオン酸ハライド、２−（４−クロルフエノ
キシ）−２−メチルプロピオン酸無水物、２−（４
−クロルフエノキシ）−２−メチルプロピオン酸
ｐ−トルエンスルホン酸混合酸無水物等の２−
（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロピオン
酸の反応性誘導体を上記の３，４−ジヒドロ−
2H−ベンゾピラン誘導体と２−（４−クロルフエ
ノキシ）−２−メチルプロピオン酸クロライドと
の反応で用いられる不活性溶媒中で、約−20℃な
いしは加熱還流下に反応させることにより、一般
式（）で示される２−（４−クロルフエノキシ）
−２−メチルプロピオン酸エステルを得ることが
できる。このようにして得られた一般式（）で
示される２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチ
ルプロピオン酸エステルの分離・精製は一般的な
方法により行なうことができる。例えば、反応混
合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル、トルエン等
で抽出し、その抽出液を重曹水、水で洗滌したの
ち、これより低沸点物を留去し、得られる粗生成
物を再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー等に付することにより行なう。以下、本発明化合物及びニコモールなどについ
ての血中コレステロール低下作用の試験及びその
結果を示す。試験方法体重約25ｇのdd系雄性マウスを１群10匹とし、
12時間絶食させたのち、これらのマウスに脂肪乳
濁液（オリーブ油32.7％、コレステロール2.5％、
コール酸ナトリウム1.8％、シヨ糖41.9％及び水
21.1％）を25.5ml／Kg経口投与した。この投与直
後及び該投与後７時間経過時にそれぞれ被検化合
物をアラビアゴム末と懸濁させた液をマウスに経
口投与した。２回目の被検化合物の投与後17時間
経過時にエーテル麻酔下で、マウスの腹部下行大
動脈より採血し、血清中の総コレステロール値を
COD−ｐ−クロルフエノール発色法で測定した。試験成績被検化合物の投与量と２回目の投与後17時間経
過した時点の各々の血清中のコレステロール値を
正常マウス及び過コレステロール血症マウスにお
ける血清中のコレステロール値と比較して第１表
及び第２表に示す。

【表】

〔実施例〕

以下に、本発明を実施例により具体的に説明す
る。なお、本発明はこれらの実施例により限定さ
れるものではない。実施例１

【化】窒素雰囲気下、３，４−ジヒドロ−２−（２−
ヒドロキシエチル）−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン−６−オール５ｇ、ピ
リジン3.95ｇ及び塩化メチレン100mlの混合液に
２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロピ
オン酸クロライド5.6ｇを加えて加熱還流した。
得られた反応液を冷却後、氷水中にあけ、重曹水
で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。こ
れより低沸点物を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで分離精製するこ
とにより、下記の物性を有する２−（４−クロル
フエノキシ）−２−メチルプロピオン酸２−（３，
４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）
エチルエステル〔化合物(1)〕を6.7ｇ得た（収率
75％）。¹ H−NMRスペクトル（90MHz）δ^HMS _CDCl3：1.17（ｓ、
3H）；1.53（ｓ、6H）；1.68（ｔ、Ｊ＝７Hz、
2H）；1.84（ｔ、Ｊ＝７Hz、2H）；2.05、2.09
（each ｓ、9H）；2.51（ｔ、Ｊ＝７Hz、2H）；
4.08〜4.50（ｍ、2H）；6.73（ｄ、Ｊ＝９Hz、
2H）；7.14（ｄ、Ｊ＝９Hz、2H） FD−Massスペクトル：〔Ｍ〕⁺446 実施例２

【化】窒素雰囲気下、３，４−ジヒドロ−２−ヒドロ
キシメチル−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−６−オール1.0ｇ、ピリジン
0.40ｇ及び１，２−ジクロルエタン20mlから成る
混合液に２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチ
ルプロピオン酸クロライド1.18ｇを加え、室温で
撹拌した。反応終了後、反応液を氷水中にあけ、
重曹水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。これより低沸点物を減圧下に留去したのち、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで分離精製することにより、下記の物性を有
する２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプ
ロピオン酸（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベンゾ
ピラン−２−イル）メチルエステル〔化合物(2)〕
を1.2ｇ得た（収率66％）。¹ H−NMRスペクトル（90MHz）δ^HMS _CDCl3：1.17（ｓ、
3H）；1.56（ｓ、6H）；1.58〜1.82（ｍ、2H）；
1.99、2.03、2.09（each ｓ、9H）；2.50（ｔ、Ｊ
＝６Hz、2H）；4.00（ｄ、Ｊ＝11Hz、1H）；4.42
（ｄ、Ｊ＝11Hz、1H）；4.22（ｓ、1H）；6.73
（ｄ、Ｊ＝９Hz、2H）；7.08（ｄ、Ｊ＝９Hz、
2H） FD−Massスペクトル：〔Ｍ〕⁺432 実施例３

【化】実施例２において３，４−ジヒドロ−２−ヒド
ロキシメチル−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−６−オール1.0ｇの代りに
３，４−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシプロピ
ル）２，５，７，８−テトラメチル−2H−ベン
ゾピラン−６−オール1.1ｇを用いる以外は同様
にして反応及び分離精製を行なうことにより、下
記の物性を有する２−（４−クロルフエノキシ）−
２−メチルプロピオン酸３−（３，４−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−2H−ベンゾピラン−２−イル）プロピルエ
ステル〔化合物(3)〕を1.8ｇ得た（収率94％）。¹ H−NMRスペクトル（90MHz）δ^HMS _CDCl3：1.13（ｓ、
3H）；1.25〜1.90（ｍ、6H）；1.51（ｓ、6H）；
2.03、2.09（each ｓ、9H）；2.53（ｔ、Ｊ＝６
Hz、2H）；4.12（ｔ，Ｊ＝６Hz、2H）；4.20（ｓ，
1H）；6.73（ｄ、Ｊ＝９Hz、2H）；7.14（ｄ、Ｊ
＝９Hz、2H） FD−Massスペクトル：〔Ｍ〕⁺460 実施例４

【化】実施例２において３，４−ジヒドロ−２−ヒド
ロキシメチル−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−６−オール1.0ｇの代りに
３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシプロピ
ル）−６−メトキシ−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−ベンゾピラン1.1ｇを用いる以外は同
様にして反応及び分離精製を行なうことにより、
下記の物性を有する２−（４−クロルフエノキシ）
−２−メチルプロピオン酸２−（３，４−ジヒド
ロ−６−メトキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ル−2H−ベンゾピラン−２−イル）エチルエス
テル〔化合物(4)〕を1.8ｇ得た（収率94％）。¹ H−NMRスペクトル（90MHz）δ^HMS _CDCl3：1.20（ｓ、
3H）；1.54（ｓ、6H）；1.60〜2.00（ｍ、4H）；
2.03、2.09、2.14（each ｓ、9H）；2.52（ｔ、Ｊ
＝６Hz、2H）；3.59（ｓ、3H）；4.10〜4.57（ｍ、
2H）；6.75（ｄ、Ｊ＝９Hz、2H）；7.15（ｄ、Ｊ
＝９Hz、2H） FD−Massスペクトル：〔Ｍ〕⁺460 実施例５及び６

【化】実施例２において３，４−ジヒドロ−２−ヒド
ロキシメチル−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−ベンゾピラン−６−オール1.0ｇの代わりに
３，４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）
−２，６−ジメチル−2H−ベンゾピラン0.87ｇ
又は６−クロル−３，４−ジヒドロ−２−（２−
ヒドロキシエチル）−２−メチル−2H−ベンゾピ
ラン1.03ｇをそれぞれ用いる以外は同様にして反
応及び分離回収を行なうことにより、それぞれ対
応する２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチル
プロピオン酸２−（３，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）エチ
ルエステル〔化合物(5)〕及び２−（４−クロルフ
エノキシ）−２−メチルプロピオン酸２−（３，４
−ジヒドロ−６−クロル−２−メチル−2H−ベ
ンゾピラン−２−イル）エチルエステル〔化合物
(6)〕を得た。これら生成物の収率及び物性値を第
３表に示す。

【表】

【表】実施例７

【化】窒素雰囲気下、３，４−ジヒドロ−２−（２−
ヒドロキシエチル）−２−メチル−2H−ベンゾピ
ラン−７−オール2.4ｇ、ピリジン1.09ｇ及び１，
２−ジクロルエタン50mlの混合液に２−（４−ク
ロルフエノキシ）−２−メチルプロピオン酸クロ
ライド2.7ｇを加えて室温で撹拌した。反応終了
後、反応液を氷水中にあけ、重曹水で洗滌し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。これより低沸点
物を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで分離精製することにより、２
−（４クロルフエノキシ）−２−メチルプロピオン
酸２−（３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２
−メチル−2H−ベンゾピラン−２−イル）エチ
ルエステル〔化合物(7)〕及び２−（４−クロルフ
エノキシ）−２−メチルプロピオン酸２−〔３，４
−ジヒドロ−７−｛２−（４−クロルフエノキシ）
−２−メチルプロピオニルオキシ｝−２−メチル
−2H−ベンゾピラン−２−イル〕エチルエステ
ル〔化合物(8)〕を得た。これら生成物の収率及び
物性値を第４表に示す。

【表】

【表】実施例８

〔発明の効果〕

本発明により提供される一般式（）で示され
る２−（４−クロルフエノキシ）−２−メチルプロ
ピオン酸エステルは、上記の薬理試験の結果から
明らかなとおり、ニコモールに比較して優れた血
中脂質低下作用を有しており、また一般式（）
で示される２−（４−クロルフエノキシ）−２−メ
チルプロピオン酸エステルを有効成分とする血中
脂質低下剤は該２−（４−クロルフエノキシ）−２
−メチルプロピオン酸エステルの有する優れた血
中脂質低下作用を効果的に発現させる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式【化】（式中R¹及びR⁴はそれぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基を表わし、R²は水素原子、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を表わし、R³は水素原子、ヒドロキ
シル基、低級アルキル基又は２−（４−クロルフ
エノキシ）−２−メチルプロピオニルオキシ基を
表わし、ｎは０、１又は２の整数を表わす）で示される２−（４−クロルフエノキシ）−２−メ
チルプロピオン酸エステル。２一般式【化】（式中R¹及びR⁴はそれぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基を表わし、R²は水素原子、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を表わし、R³は水素原子、ヒドロキ
シル基、低級アルキル基又は２−（４−クロルフ
エノキシ）−２−メチルプロピオニルオキシ基を
表わし、ｎは０、１又は２の整数を表わす）で示される２−（４−クロルフエノキシ）−２−メ
チルプロピオン酸エステルを有効成分とする血中
脂質低下剤。