JPH0577655B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は障害された神経細胞の賦活によりステ
ロイドホルモンの有効な疾患および更に高範囲な
疾患に対する予防治療剤、例えば、急性感音性難
聴（突発性難聴）、慢性神経性難聴、神経性耳鳴、
顔面神経麻痺、反回神経麻痺、難治性口内炎、舌
炎、嗅覚−味覚障害、進行性壊疸性鼻炎、脳動脉
硬化症、眼底血管障害、アトピー性皮膚炎、脳動
脉硬化症兼うつ病（ボケの症状）などの予防治療
剤に関する。 〔従来の技術〕 突発性難聴、顔面神経麻痺、難治性口内炎、舌
炎などについてはステロイドホルモンが有効とさ
れているが、副作用が劇しく長期内服（投与）は
困難である。また、神経性難聴（老人性難聴を含
む）、神経性耳鳴、反回神経麻痺、眼底血管障害、
味覚障害などについては全く治療方法がない。 〔発明が解決しようとする課題〕 突発性難聴、顔面神経麻痺、難治性口内炎、舌
炎の治療剤として使用されるステロイドホルモン
は劇的な効果を示すが、一方激しい副作用を持つ
ことも良く知られている。このステロイドホルモ
ンの優れた薬効を有し、更にステロイドホルモン
でさえ有効性を示さなかつた神経性難聴や神経性
耳鳴、反回神経麻痺、眼底血管障害、味覚障害な
どに対して何等有効な薬剤のないのが現状であ
る。従つて、これらの疾患を副作用のない薬剤に
よつて治療、改善することが医薬業界に望まれて
いるのが現状である。 〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは難治性慢性疾患予防治療剤に対し
て中性プロテアーゼを用い、その有効性を認め先
に特許出願を行つた（特開昭62−215533号）。 その後さらに研究を重ね、中性プロテアーゼ
（Metal Neutral Protease，以下、MNP₁と略称
する）が極めて強い抗炎症作用を有するととも
に、障害された神経細胞の賦活作用を有すること
も認めた。 すなわち、高度に分化した神経細胞を有する脳
神経細胞、すなわち、嗅神経、視神経、顔面神
経、聴神経、舌神経、反回神経（迷走神経の分
枝）の賦活、活性化により突発性難聴、顔面神経
麻痺、難治性口内炎や、さらにステロイドホルモ
ンさえ効果を示さなかつた神経性難聴、神経性耳
鳴、反回神経麻痺、眼底血管障害、味覚障害、ボ
ケの症状などに対し極めて優れた有効性を持つこ
とを発見し、これを臨床試験に供し、その卓越し
た効果と副作用の全くないことを確認した。 而して、本発明が上記課題を解決するための手
段として構成したところは、ストレプトミセス属
の産生する中性プロテアーゼ、セラチア属の産生
するセラチオ・ペプチダーゼ、又はバシラス属の
産生するサーモライシンを含む障害された神経細
胞の賦活予防治療剤とした点にある。 すなわち、本発明が目的とする神経細胞の賦活
予防治療剤とは、精神的なストレス、血流障害に
よる機能、活性の低下、頭部外傷による中枢神経
細胞の機能低下を意味する、ところで、本出願人
は、動物実験により、障害を起こした聴神経及び
その他の中枢神経に、本願発明の中性プロテアー
ゼとα₂マクログロブリンのコンプレツクス（結合
体）を投与することにより延長することを認めた
ものであり、この現象は中枢神経の賦活を意味し
ている。 本発明の有効成分であるプロテアーゼ（蛋白分
解酵素）としては、例えば、トリプシン、α・キ
モトリプシン、ブロメライン、パパイン、セラチ
オペプチダーゼ、ペプチダーゼ、セフアプロー
ゼ、プロテアーゼ、プロナーゼ、プロザイム、ウ
ロキナーゼ、パンクレアチン、フイブリノリジ
ン、エラスターゼ、コラーゲナーゼなどがあり、
これらを一種又は二種以上を適宜組み合わせて用
いる。 本発明の神経細胞賦活剤は、通常の製剤技術に
より、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤な
どとして経口的に、注射剤、坐薬、軟膏剤として
非経口的に投与できる。投与量は、酵素の種類、
疾病の程度、投与方法、剤型によつても異なる
が、経口投与の場合は成人１人当たり１〜5000mg
により目的を達成できる。酵素の種類によつては
腸溶経口製剤とするのが好ましい。 本発明の有効成分であるMNP₁は、ストレプト
ミセス（streptomyces）属の産生する中性プロ
テアーゼであるが、この中性プロテアーゼについ
ては難治性慢性疾患予防治療剤に係る上記特許出
願中に詳細に製法、分子量、等電点、基質特異
性、酸素活性至適、安定性、阻害剤、溶解性、電
気泳動、アミノ酸分析値などについて述べた通り
であるが、このMNP₁をバイオテクノロジーによ
り精製することもできる。 すなわち、上記特許出願中に述べたことを繰り
返し記載すると、次の通りである。 本発明の有効成分である中性プロテアーゼの一
つは、ストレプトミセス（Streptomyces）属の
産生する中性プロテアーゼを挙げることができ
る。この酵素は、Streptomyces griseusの培養
液より、カルボキシメチル（CM）セルロースや
ジエチルアミノエチル（DEAE）セルロースなど
のイオン交換樹脂、そしてカルボベンジルオキシ
グリシルロイシン（Gbz−Cly−Leu）、ロイシン
アミド（Leu−NH₂）、フエニルアラニン（Phe）
などをリガンドとして持つアフイニテイー担体
（Sepharose等）を用いたクロマトグラフイーに
より精製され、次のような化学特性を有する。 ＜中性プロテアーゼ＞ 分子量： SDS電気泳動 43000±5000 ゲルロ過（TSKG3000SW） 28000±7000 等電点： pI＝4.76±1.0 基質特性： Casein ↓ −Ｘ−Leu−Ｙ−（例Cbz−Gly−Leu−NH₂） ↓ −Ｘ−Phe−Ｙ−（例Cbz−Gly−Phe−NH₂） 酸素活性至適： PH5.5〜9.5（６〜９） 安定性： PH４〜10（６〜９） 阻害剤： EDTA，Phosphoramidone，Leucine 溶解性： 水に易溶、アセトン、エタノールに不溶 電気泳動： 7.0％Polyacrylamideゲル（PH8.0）Rf＝0.09 アミノ酸分析値：

〔動物実験研究結果〕

Ａ MNP₁とステロイドホルモンとの比較 (1) カラゲニン浮腫 Wister系雄性ラツトにMNP₁，Predonisol
on，Aminopeptidase，Trypsin，
Chymoelastase，とCarboxypeptidaseを１ml／
Kgを尾静脉内に投与後、カラゲニン溶液を投与し
経時的にラツト足浮腫測定装置にて足容積を測定
した。その結果、MNP₁が最も強くプレドニゾロ
ンより強かつた。

〔臨床例〕

臨床例は以下の通りである。 急性感音性難聴、耳鳴 臨床例１ S.S氏 男性 50才 10日前より急に左の難聴と耳鳴を覚え内科医を
訪れビタミンを内服したが一向に改善せず本出願
人の病院を訪れた。 聴力検査、平衡機能検査の上、急性感音性難聴
（突発性難聴）（右）、耳鳴（右）と診断した（第
３図参照）。 MNP₁錠１日５錠（朝２錠、昼１錠、夕食後２
錠）内服せしめた結果、４週間後劇的に正常に復
した。また耳鳴も消失した。 臨床例２ H.S氏 男性 59才 ５日前より両側難聴と耳鳴を覚え本出願人の病
院を訪れた。聴力検査、平衡機能検査の結果、突
発性難聴（両）、耳鳴（両）と診断し、ステロイ
ドホルモン（リンデロン）を投与したが、快方に
向かわず、かえつて稍難聴は増悪した。 次いでリンデロン投与終了28日後MNP₁1日３
錠投与47日後聴力著しく上昇正常に復し耳鳴も消
失した（第３図参照）。 突発性難聴患者15例のうち、MNP₁を投与した
10例中９例に著効を認め、エンピナースPDを投
与した５例中２例に著効を認めた。 慢性感音性難聴 臨床例３ T.N氏 女性 28才 １年前、難聴のため某耳鼻科医を訪れ、感音性
難聴と診断され種々治療を受けたが快方に向かわ
ず、次第に難聴がひどく耳鳴も現れたので平成元
年３月16日に本出願人の病院を訪れた。聴力検
査、平衡機能検査の結果、慢性感音性難聴（左）、
耳鳴（左）と診断し、MNP₁錠１日５錠（朝２
錠、昼１錠、夕２錠）内服せしめた結果、48日後
劇的に快方に向かい略正常に復した（第３図参
照）。 臨床例４ A.Y氏 女性 74才 昨年５月頃から次第に聴力が下がつて某耳鼻科
医にて慢性感音性難聴と診断され、種々治療を受
けたが、次第に聴力は低下し、昭和63年12月24
日、難聴、耳鳴を訴え本出願人の病院を訪れた。
聴力、平衡機能検査の結果、慢性神経性難聴
（両）、耳鳴（両）と診断し、MNP₁5錠を内服せ
しめ66日後著しく聴力は上昇、耳鳴も消失した
（第３図参照）。 慢性感音性難聴患者35例のうちMNP₁を投与し
た25例中13例に著効を認め、エンピナースPDを
投与した10例中２例に著効を認めた。 顔面神経麻痺 臨床例５ Y.I氏 男性 71才 10日前より額に皺がよらず、眉が動かず目が閉
じれなくなり、唾液が流れ、汁物が口より流れる
ようになり本出願人の病院を訪れた。診察により
左顔面神経第１、第２、第３枝の麻痺と診断し
MNP₁5錠毎日内服せしめ１カ月にて完全に治癒
した。 臨床例６ ７日前より右の眉が動かず目が閉じれず、口が
動かなくなり本出願人の病院を訪れた。診察によ
り右顔面神経第１、第２、第３枝の麻痺と診断し
MNP₁5錠毎日内服せしめ24日間にて完全に治癒
した。 反回神経麻痺 (a) 内筋麻痺 臨床例７ S.K氏 男性 62才 ４週間前より声が嗄れるといつて本出願人の病
院を訪れた。本人は２〜３年来甲状腺疾患にかか
り治療していて薬物を内服しなければ声が嗄れて
いた。然し甲状腺の薬を飲めばすぐに良くなつて
いた。今度は４週間前より声が嗄れ、甲状腺の薬
を内服しても良くならず、主治医から紹介されて
来院した。 診断の結果、声帯に腫瘍その他悪性のものは認
められないが両側の声帯が閉鎖時、中央部が閉鎖
できず（第４図参照）、そのため発声時声が嗄れ
る。声帯を閉鎖する筋、すなわち両側内筋麻痺と
診断した。MNP₁1日５錠内服せしめ２週間で完
全に治癒した。 (b) 後筋麻痺 臨床例８ M.A氏 男性 56才 呼吸困難、発声不能になり本出願人の病院に来
院した。診断の結果、両側の声帯が正中位で固定
し開かず、声帯の開大筋、すなわち両側後筋麻痺
と診断し応急処置を行い一命はとりとめたが、依
然として声帯は動かず、手術を見合わせMNP₁1
日５錠内服せしめたところ、30日後、声帯は正常
人の声帯の約1/2開大可能となつた。本疾患は、
本来、手術によつても完全に治癒することはな
く、薬物によつては殆ど改善することはない。本
患者は声帯開大筋の麻痺により声帯が正中位で固
定、呼吸困難を訴えたが、本剤の内服により呼吸
もでき、発声も正常になつた（第５図参照）。 難治性口内炎、舌炎 臨床例９ K.T氏 女性 53才 １年前より口内炎に罹り、一般的の治療の他、
ステロイドホルモン軟膏、ケナログ軟膏の塗布、
ステロイドホルモン剤内服によつても殆ど治癒し
なかつた。 MNP₁1日５錠内服せしめたところ驚くべきこ
とに、７日目から急激に快方に向かい、２週間後
には完全に治癒し、念のために猶２週間内服せし
め再発しなかつた。 嗅覚、味覚障害 (a) 嗅覚障害 臨床例10 M.Y氏 女性 31才 ３カ月前より嗅いがなくなつたといつて訪れ
た。鼻腔は正常、レ線にて鼻、副鼻腔正常であつ
たので、中枢せいの嗅覚障害と診断し、MNP₁1
日５錠内服せしめた。40日後嗅覚快方に向かい50
日後正常に復した。 (b) 味覚障害 臨床例11 M.T氏 女性 72才 ２年前より、甘味、苦味、辛味、塩から味、全
部消失した。その間、種々耳鼻科医により治療を
受けたが全く効果を認めなかつた。 MNP₁1日５錠内服せしめ２カ月後先ず甘味を
感じはじめ、３カ月後味覚障害は治癒した。 眼底血管障害 網膜格子様変成 臨床例12 T.H氏 女性 59才 １週間位前より右眼前に褐色の斑点が沢山現
れ、視力低下を訴え眼下医の診断で上記の病名を
診断され、治癒の方法がないと云われた。
MNP₁1日５錠内服せしめ２週間後、褐色斑点が
１／２に減少し、視力もやや回復し、４週間後褐色
斑点が1/3と減少し、再び眼科受診、格子様変成
は驚いたことにかなり快善した。 脳動脉硬化症兼うつ病（ボケの症状） 臨床例13 K.O氏 男性 81才 昭和63年５月31日、記憶力低下、表情の乏し
さ、計算力の低下を訴えて本出願人に来院、種々
の検査の結果、上記疾患と診断、MNP₁投与後２
カ月より次第に快方に向かい、記憶力やや改善、
表情もやや豊かになり古い記憶もやや改善した。 〔発明の効果〕 本発明は、突発性難聴、神経性難聴、顔面神経
麻痺、反回神経麻痺、ボケの症状などの予防治療
剤として、MNP₁のみ又はMNP₁とその他のプロ
テアーゼが障害された神経細胞に作用し、ステロ
イド剤よりも著しく有効で、しかも副作用なく、
細胞を賦活し、機能を改善する効果がある。

【図面の簡単な説明】

第１図はMNP₁とプレドニゾロンとの遊走因子
の産生を対比して示すグラフ図、第２図は同じく
肉芽腫抑制作用を対比して示すグラフ図、第３図
は臨床例１に基づくオーデイオグラム図、第３
図は臨床例２に基づくオーデイオグラム図、第
３図は臨床例３に基づくオーデイオグラム図、
第３図は臨床例４に基づくオーデイオグラム
図、第４図は臨床例７の声帯を示す説明図であ
り、同図ａは発声時を示し、同図ｂは吸気時を示
す説明図、第５図は臨床例８の声帯を示す説明図
であり、同図ａは発声時を示し、同図ｂは吸気時
を示す説明図である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ストレプトミセス属の産生する中性プロテア
   ーゼ、セラチア属の産生するセラチオ・ペプチダ
   ーゼ、又はバシラス属の産生するサーモライシン
   を含む障害された神経細胞の賦活予防治療剤。