JPH0576926B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の主題は、高含有量の不飽和脂肪酸を有
するホスフアチジルコリンを50％以上含有する医
薬製剤を液化するためのグリコフロール
（glycofurol）の使用に関するものであり、これ
ら製剤はホスフアチジルコリンの他に他の活性成
分をも含有することができ、これにより得られる
粘度はこれら製剤の軟質ゼラチンカプセル中への
充填を可能にする。他の燐脂質と共にホスフアチ
ジルコリンは市販レシチンの成分であり、かつそ
の治療用途および栄養におけるその生理学的用途
のため特に重要である。 市販のレシチン製剤は35w／ｗ％乃至最高
55w／ｗ％までの燐脂質を植物油およびその他の
慣用のアジユバントと共に含有する。これら燐脂
質はたとえばホスフアチジルコリン、ホスフアチ
ジルエタノールアミン、ホスフアチジルイノシト
ールなどの各種の燐脂質の天然混合物である。こ
れらの製剤は液体混合物或いは粒剤として摂取さ
れる。しかしながら、治療用途には高含有量の純
粋なホスフアチジルコリンを含有する製剤が望ま
しい。何故なら、ホスフアチジルコリンは脂肪代
謝の障害、肝臓の病気および脳疾患の治療に特に
有用であることが証明されているからである。特
に重要なものは高含有量の不飽和かつ必須の脂肪
酸を含有するホスフアチジルコリンであり、これ
は次の一般式：

〔式中、Ｒはたとえばパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸およびアラキドン酸のような天然脂肪酸のアシル残基である〕

によつて示すことができ、不飽和脂肪酸含有量は
70％以上である。しかしながら、現在これらのホ
スフアチジルコリンは可塑性物質であつて、技術
的に処理困難であると共に操作困難であり、した
がつてこの状態では相当な欠点を有する。治療用
途にはホスフアチジルコリンを、ガレヌス製剤と
しうるような状態に変換せねばならない。 投与形態を選択する際、一般に生物学的利用性
が重要な役割を演ずる。一般に、活性成分の溶液
はより良好な生物学的利用性を有する。活性成分
が水溶性でない場合、しばしば溶液の製造におい
て困難が生ずる。適当な溶剤を選択する際、充分
な溶解力の他に生理学的適合性も特に決定的な役
割を演ずる。 ホスフアチジルコリンを経口投与形態に変換す
るには、良好な溶解力を有しかつ生理学上無害で
あると同時に技術上処理容易な溶液を生成するよ
うな溶剤を必要とする。たとえば軟質ゼラチンカ
プセル中へ容易に充填しうるためには、これら溶
液は或る粘度を越えてはならない。 ホスフアチドの液化に関する問題は過去数回検
討されている。たとえばドイツ特許第286061号公
報には、高割合のレシチンを油脂中に含有する溶
液の製造方法が記載されている。溶剤としてはオ
レイン酸とオリーブ油との混合物が使用され、40
％レシチン溶液が得られている。液体レシチン製
剤を製造するための他の方法（ドイツ公告公報第
1227191号）においては、ポリアルコール（マニ
トール、アラビトール、ソルビトール）がエター
ルと共に使用される。しかしながら、得られる溶
液は僅か10％と言う最高レシチン濃度を有するに
過ぎない。米国特許第2555972号公報は、50〜60
％のホスフアチドと２〜４％の高級脂肪酸と30〜
47％の植物油と１〜６％のプロピレングリコール
とよりなる低粘度のホスフアチド混合物を記載し
ている。米国特許第2483748号によれば、ホスフ
アチドはたとえば特に大豆油脂肪酸メチルエステ
ルおよびオレイン酸エステルのような脂肪酸エス
テルで液化することもできる。80％までのホスフ
アチド含有量を有するホスフアチド溶液が得ら
れ、これは室温にて流動性である。これらの方法
は全て、市販レシチンを液化するために多かれ少
なかれ適している。しかしながら、市販のレシチ
ンは油とホスフアチジルコリンとホスフアチジル
エタノールアミンとホスフアチジルイノシトール
とその他の付随する脂質とよりなるホスフアチド
混合物である。上記の方法は、この粗レシチンか
ら出発するかまたは脱油した粗レシチンから出発
する。これら全ての場合、公知方法は粗製ホスフ
アチド混合物の液化に関する。しかしながら、粗
製ホスフアチド混合物は、その純粋成分とは異な
る溶解特性を有する。レシチン溶液を製造するた
めの公知方法で示された溶剤は、したがつて純粋
なホスフアチジルコリンと同様には用いることが
できない。 ドイツ特許第1141639号においては、ホスフア
チジルコリンを胆汁酸との複合体を形成させるこ
とにより水溶性にする。しかしながら、その欠点
はホスフアチジルコリンと胆汁酸との比が１：１
となることである。ドイツ公開公報第2556592号
にも、ホスフアチジルコリンと胆汁酸とヒマワリ
油とモノグリセライドとよりなる軟質ゼラチンカ
プセル中に充填しうる液体製剤が記載されてい
る。しかしながら、このようにして得られるホス
フアチジルコリンの含有量は20w／ｗ％未満であ
る。 ドイツ公開公報第2942849号には、高濃度のホ
スフアチジルコリン溶液が記載されており、この
場合乳酸エチルエステルが液化剤として使用され
ている。しかしながら、乳酸エチルエステルは少
量の水の存在下で極めて不安定であり、したがつ
て軟質ゼラチンカプセル中において乳酸およびエ
チルアルコールへの分解が生ずる。PH値を低下さ
せることにより乳酸はホスフアチジルコリン中の
脂肪酸の分解をもたらし、かつ望ましくないリゾ
ホスフアチジルコリンを生成する。さらに、同時
生成したエチルアルコールは、カプセル外殻を脆
くする。 軟質ゼラチンカプセルに適するホスフアチジル
コリン充填材料の製造はこのように極めて困難で
あつたため、軟質ゼラチンカプセルの代りに硬質
ゼラチンカプセルを使用することが試みられた。
ドイツ公開公報第3022136号には、ホスフアチジ
ルコリンを含有する充填物質が記載されており、
これはトリグリセライドおよびエチルアルコール
の添加によつて液化されかつエタノールが充填の
際に蒸発する。しかしながら、これらの物質は軟
質ゼラチンカプセル中へ充填するには適していな
い。しかしながら、治療用途には軟質ゼラチンカ
プセルがその操作容易性、摂取後に急速に溶解す
る能力および充填された活性成分に対するより良
好な保護、特に高温度気候地域における長い貯蔵
期間の際の酸化に対する良好な保護を与える能力
のため有利であることが判明している。 したがつて、本発明の目的は軟質ゼラチンカプ
セル用としてホスフアチジルコリンを含有する充
填物質を開発することであり、これらの物質は
50w／ｗ％のホスフアチジルコリンを含有すると
共に、活性成分とカプセルとの両者に適合する液
体物質を含有する。 驚ろくべきことに、グリコフロールを液化剤と
して使用すれば軟質ゼラチンカプセル用として高
含有量のホスフアチジルコリンを含有する充填物
質が得られることを突き止めた。グリコフロール
（テトラヒドロフリルアルコールポリエチレング
リコールエステル）：

【化】 は公知の溶剤であり、毒物学上無害でありかつそ
れ自身の薬理学的活性を持たない。 既に使用されている多数の溶解剤および入手し
うる液化剤を考慮すれば、グリコフロールが軟質
ゼラチンカプセル中へホスフアチジルコリンを充
填するための全ての要件を満たすということは驚
異的であると見なさねばならない。 たとえば、大豆または卵から得られるような高
含有量の不飽和必須脂肪酸を含有する天然ホスフ
アチジルコリンが、ホスフアチジルコリンとして
好適に使用される。しかしながら、天然もしくは
合成の他のホスフアチジルコリンも使用すること
ができる。 充填物質のホスフアチジルコリン含有量は50〜
94w／ｗ％、好ましくは70〜79w／ｗ％である。
それを液化するには５〜20w／ｗ％のグリコフロ
ール、好ましくは16〜18w／ｗ％のグリコフロー
ルが添加される。混合を改善するには、12w／ｗ
％程度の天然油、特に大豆油と10w／ｗ％程度の
１，２−プロパンジオールと0.3〜2w／ｗ％のエ
タノールとを添加することができる。必要に応
じ、たとえば酸化防止剤または着香物質のような
他の慣用のアジユバントも添加することができ
る。さらに、処理に際し他の活性成分も含ませる
ことができる。 ホスフアチジルコリンと共に混入しうる他の生
理学上活性な物質の例は次の通りである： 植物抽出物：たとえばチエリドニウム
（Chelidnium）、クラテグス（Crataegus）、ク
ルクマ（Curcuma）、栗、ベツラ（Betula）、
ブドウ抽出物またはセンナ抽出物； 油溶性もしくは水溶性ビタミン類：たとえばビタ
ミンＣ、ビタミンＡ、Ｅ、Ｆ、Ｂ複合体または
B₁₂； エーテル油：たとえばウイキヨウ、ヒメウイキヨ
ウ種子、ハツカ、ユウカリからの油； プリン類：たとえばテオフイリン、テオブロミン
もしくはカフエイン； アルカロイド類：たとえばキニジン、エフエドリ
ン、コデイン、アトロピン、パパベリン、モル
ヒネ、レセルピン、ストリキニーネ、エルゴツ
トアルカロイド、特にエルゴタミン、エルゴク
リスチン、エルゴコルニン、ラウバシン、ジヒ
ドロエルゴトキシン、ジヒドロエルゴタミンも
しくはジヒドロエルゴクリスチン； 胆汁酸：たとえばデオキシコリン酸もしくはタウ
ロコリン酸； サポニン：たとえばアエシン； ホルモン類：たとえばメチルテストステロンもし
くはエチニルエストラジオール； スルホンアミドもしくは抗生物質：たとえばペニ
シリンもしくはセフアロスポリン； グリコシド：たとえば強心性グリコシド、特にジ
ゴキシン、ジギトキシンもしくはストロフアン
チン； 非ステロイド系抗リウマチ剤：たとえばアセチル
サリチル酸、インドメタシン、ジクロフエナツ
クもしくはピロキシカム； またはその他の医薬上許容しうる物質。 新規な充填物質を製造するには、ホスフアチジ
ルコリンを粉砕しかつアルカンジオール（たとえ
ばプロパンジオールもしくはブタンジオール）と
グリコフロールと必要に応じ天然油との混合物中
に慣用の撹拌方法によりかつ70℃まで加熱して溶
解させる。次いで、エタールを添加して所要に応
じ粘度を調整することもできる。さらに、ホスフ
アチジルコリンをエタノール中に溶解し、他の溶
解剤および補助物質をこれに添加することもでき
る。その後、過剰のエタノールを除去する。活性
成分をこの充填物質中へ適当なミキサにて均質に
配合する。 このようにして得られた充填物質は、それ自体
公知の方法〔たとえば、J.P.スタンレー、「工業
薬品の理論と実際」中の「軟質ゼラチンカプセ
ル」、L.ラツハマン編集、LEA.アンド・フエビガ
ー出版、フイラデルフイア（1976）〕たとえば回
転式ダイ法にしたがいかつ一般的に知られた充填
条件にしたがい軟質ゼラチンカプセル中に充填さ
れる。 実施例 １ 次の成分を用いて5.36Kgの充填物質を製造し
た。 ホスフアチジルコリン 72w／ｗ％ グリコフロール 17w／ｗ％ １，２−プロパンジオール 5w／ｗ％ 大豆油 5.5w／ｗ％ エタノール 0.5w／ｗ％ ゼラチン状のホスフアチジルコリンを粉砕し、
かつグリコフロールと１，２−プロパンジオール
と大豆油との混合物に70℃まで加熱しながら撹拌
することによつて溶解させた。次いで、エタノー
ルを添加した。 このようにして得られた充填物質を回転ダイ法
によつてサイズ11ミニムの楕円の軟質ゼラチンカ
プセル8000個に充填した。充填重量はカプセル１
個当り670mgであつた。 実施例 ２ ホスフアチジルコリン 79w／ｗ％ グリコフロール 17w／ｗ％ 大豆油 3w／ｗ％ エタノール 1w／ｗ％ ホスフアチジルコリンを過剰のエタノールに溶
解させた。次いで、グリコフロールと大豆油とを
撹拌して混入し、かつ過剰のエタノールを完成物
質における1w／ｗ％の含有量まで蒸発させた。 得られた充填物質を回転ダイ法によりサイズ８
ミニムの楕円の軟質ゼラチンカプセルに充填し
た。 充填重量はカプセル１個当り500mgであつた。 実施例 ３ ホスフアチジルコリン 67w／ｗ％ グリコフロール 15w／ｗ％ 大豆油 12w／ｗ％ １，２−プロパンジオール 5.7w／ｗ％ エタノール 0.3w／ｗ％ 充填物質の製造および軟質ゼラチンカプセル中
への充填は、実施例１におけると同様に行なつ
た。 実施例 ４ ホスフアチジルコリン 72.5w／ｗ％ グリコフロール 20w／ｗ％ 大豆油 6.5w／ｗ％ エタノール１ ｗ／ｗ％ 充填物質の製造および軟質ゼラチンカプセル中
への充填は、実施例２におけると同様に行なつ
た。 実施例 ５ ホスフアチジルコリン 72.5w／ｗ％ グリコフロール 9.5w／ｗ％ 大豆油 11.5w／ｗ％ １，２−プロパンジオール 5w／ｗ％ エタノール 1.5w／ｗ％ 充填物質の製造および軟質ゼラチンカプセル中
への充填は、実施例２におけると同様に行なつ
た。 実施例 ６ ホスフアチジルコリン＋活性成分。 成分： ３％ ピロキシカム 70％ ホスフアチジルコリン 16％ グリコフロール ５％ プロパンジオール 5.5％ 大豆油 0.5％ エタノール 製造： ピロキシカムを、実施例１におけると同様に製
造した充填物質中へ適当なミキサ内で均質に混入
した。670mgの充填重量を有するサイズ11ミニム
の楕円の軟質ゼラチンカプセルが得られた。 実施例 ７ ホスフアチジルコリン＋活性成分。 成分： 5.0％ ジクロフエナツクナトリウム 68.5％ ホスフアチジルコリン 15.5％ グリコフロール 5.0％ プロパンジオール 5.5％ 大豆油 0.5％ エタノール 製造： ジクロフエナツクナトリウムを、実施例２にお
けると同様に製造された充填物質に適当なミキサ
内で均質に混入した。500mgの充填重量を有する
サイズ９ミニムの楕円の軟質ゼラチンカプセルが
得られた。 実施例 ８ ホスフアチジルコリン＋活性成分。 成分： ７％ エトフイリン 70％ ホスフアチジルコリン 17％ グリコフロール ２％ プロパンジオール ３％ 大豆油 １％ エタノール 製造： エトフイリンを、実施例１におけると同様に製
造した充填物質に均質に混入した。715mgの充填
重量を有するサイズ11ミニムの楕円の軟質ゼラチ
ンカプセルが得られた。 実施例 ９ ホスフアチジルコリン＋活性成分。 成分： 0.5％ ジヒドロエルゴタミンメタンスルホネ
ート 71.0％ ホスフアチジルコリン 11.0％ グリコフロール 11.0％ プロパンジオール 5.0％ 大豆油 1.5％ エタノール 製造： ホスフアチジルコリンを過剰のエタノール中に
溶解し、次いでジヒドロエルゴタミンメタンスル
ホネートのグリコフロール／プロパンジオール溶
液を添加した。大豆油を添加した後、エタノール
と所要値まで蒸溜除去した。200mgの充填重量を
有するサイズ４ミニムの楕円の軟質ゼラチンカプ
セルが得られた。 実施例 10 ホスフアチジルコリン＋活性成分。 成分： 0.1％ ジゴキシン 77.0％ ホスフアチジルコリン 15.0％ グリコフロール 3.0％ プロパンジオール 4.0％ 大豆油 0.9％ エタノール 製造： 実施例９におけると同様に製造した。200mgの
充填重量を有するサイズ４ミニムの楕円の軟質ゼ
ラチンカプセルが得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 高含有量の不飽和必須脂肪酸を含有するホス
   フアチジルコリンを全製剤に対し50％以上含有す
   る医薬製剤を軟質ゼラチンカプセル中に充填する
   ために液化するための液化剤であつて、グリコフ
   ロールを含有することを特徴とする液化剤。 ２ グリコフロールの他に植物油および／または
   １種もしくはそれ以上のアルカノールを含有する
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の液
   化剤。 ３ 充填物が50〜94W／Ｗ％のホスフアチジルコ
   リンと、２〜20W／Ｗ％のグリコフロールと、０
   〜12W／Ｗ％の大豆油と、０〜10W／Ｗ％の１，
   ２−プロパンジオールと、0.3〜2W／Ｗ％のエタ
   ノールとよりなることを特徴とする特許請求の範
   囲第１項または第２項記載の液化剤。 ４ 充填物が70〜79W／Ｗ％のホスフアチジルコ
   リンと、16〜18W／Ｗ％のグリコフロールと、４
   〜6W／Ｗ％の大豆油と、４〜5.5W／Ｗ％の１，
   ２−プロパンジオールと、0.5〜1W／Ｗ％のエタ
   ノールとよりなることを特徴とする特許請求の範
   囲第１項乃至第３項のいずれかに記載の液化剤。 ５ 充填物に0.1〜10％の生理学上活性な物質を
   加えることを特徴とする特許請求の範囲第１項乃
   至第４項のいずれかに記載の液化剤。