JPH0575425B2 - - Google Patents
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- JPH0575425B2 JPH0575425B2 JP59109020A JP10902084A JPH0575425B2 JP H0575425 B2 JPH0575425 B2 JP H0575425B2 JP 59109020 A JP59109020 A JP 59109020A JP 10902084 A JP10902084 A JP 10902084A JP H0575425 B2 JPH0575425 B2 JP H0575425B2
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
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- A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/28—Bones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
Description
本発明は整形外科、口腔外科などの外科領域に
て用いる骨形成因子を含有する生体材料とその製
造方法に関するものである。 従来から、例えば生体における骨欠損部を補綴
する場合、主に自家骨を採取して移植することが
行われていた。かかる自家骨では移植床への生着
性が良く最適なものである。 しかしながら、自家骨の採取量には自から限界
があり、採骨のための手術侵襲が拡大し、患者に
与える苦痛が大きい。また骨の欠損部が広汎な場
合では金属あるいはセラミツクなどの生体親和性
を有する材料を用いて欠損部の補填および固定が
行われていた。 ところが、かかる人工の生体材料をそのまま用
いた場合、骨と生体材料とが早期に、かつ十分な
強度をもつた状態で接合し難いという欠点があつ
た。その原因として考えられることは生体材料の
周囲(表面)に十分な量の骨組織が形成されない
ためであり、したがつて従来の生体材料を用いる
外科治療では早期に、かつ強固なる生体の硬組織
を得ることが困難であつた。 本発明は上述の如き従来の生体材料の有する欠
点に鑑みて開発したものであつて、支持体とする
コラーゲンもしくはコラーゲン誘導体に骨形成因
子を複合させた生体材料や、さらに所要の形状の
セラミツク体など、生体親和性をもつた材料に上
記複合体を付着せしめた生体材料を骨欠損部の補
填及び固定に用いることにより骨の増生修復を促
進し、早期に、かつ十分な強度をもつた状態の骨
組織を得んとするものである。 以下、本発明を具体的に詳述する。 本発明における生体材料の主要素は骨形成因子
が成すが、この骨形成因子は古くから生体中に、
その存在が予想されていた物質である。 この骨形成因子の作用は未分化の間葉系細胞に
対して細胞外から作用して、その遺伝形質を軟骨
細胞や骨芽細胞へと誘導し局所に骨組織を形成さ
せることにある。その後、永年にわたる研究の結
果、Dunn骨肉腫から骨形成因子を分離、精製す
る方法を開発し、すでにBiomedical Research2
(5)466−471、(1981)にて報告した。この物質は
分子量約20000の塩基性で疎水性のポリペプチド
である。また、最近動物で継代移植したヒト骨肉
腫からも同様な生物活性を有する骨形成因子を分
離精製した。 このヒト骨形成因子もDunn骨肉腫から得られ
る骨形成因子とほぼ同様の生化学的特性を有して
おり、本発明においては抗原性の問題から、この
ヒト骨形成因子を使用した。 かかる如く、ヒト骨形成因子は生体内にて骨形
成作用を発現するが、骨形成にはある種の支持体
が必要であり、形成される骨の量は骨形成因子を
含有する支持体の量によつて規定される。したが
つて、生体内にて骨形成因子を支持するための次
のような第1次及び第2次の支持体を区分した。 第1次支持体は骨形成因子を含有、担持すると
ともに生体内にし基質を成し、骨を形成せしめる
ことを可能とし、第2次支持体は因子を担持した
第1次支持体を付着し、所要の形状を保持し、か
つ必要な強度を持つた成形体を得るためのもので
ある。これらの支持体には次のような特性が要求
される。 第1次支持体としては、 生体内に埋入した時に異物反応を起こさない
こと。 骨との親和性を有すること。 工業的に安定して容易に、かつ安価に入手で
きること。 骨形成因子の特性を損なわず、安定的に保持
し、かつ任意の比率で混合できること。 最終的に生体に吸収され得ること。 第2次支持体に容易に付着できること。 また、第2次支持体としては、 上記の第1次支持体の〜の特性をもつこ
と。 長期間にわたつて特性が変化しないこと。 第1次支持体との物理的結合が容易であるこ
と。 機械的強度が大きいこと。 などの特性を具備していることが必要である。こ
のような特性をもつた第1次支持体とする材料に
ついて種々研究を重ねたところコラーゲンやその
誘導体などが、上記の必要特性を満足し得た。 ところで、第1次支持体とコラーゲン(その誘
導体を含む。以下同じ)は一般に抗原性の少ない
蛋白質であることは良く知られたことであり、ま
たコラーゲンの抗原性の原因となる主たる部分は
分子末端部分であるテロペプチド部にあることも
知られている。したがつて、例えば牛皮を公知の
方法である酵素処理法やアルカリ処理法よつて可
溶可し精製された実質的にテロペプチドを含まな
い可溶化コラーゲンが本発明の目的には好ましい
が、これらに限定されるものではない。またコラ
ーゲンの変成体であるゼラチン(その分解物、誘
導体を含む)も本発明の構成に適用し得ることは
容易に理解されよう。 次に第2次支持体としての要件は上記の通りで
あるが、このうち、生体に対して異物反応を起こ
さず、親和性があり、かつ機械的強度の大きな物
体としてはセラミツク材や特殊な金属、合成樹脂
などがすぐれた材料として知られている。これら
のうち、生体親和性にすぐれたセラミツク材を挙
げると第1表の通りである。 この第1表に挙げたセラミツク材のうち、最も
一般的なものがアルミナセラミツクで、生体に対
する為害性がなく、親和性が大きい。さらに、親
和性があり、機械的強度の大きいものではサフア
イア、ジルコニアセラミツクなどがあり、その他
生体骨の組成に近いリン酸カルシウム、ヒドロキ
シアパタイトなどでは機械的強度が若干小さいも
のの生体骨との同化性、癒着性がよいという特長
をもつている。したがつて、これらのセラミツク
材は使用個所や目的に応じて、最適のものが用い
られる。なお、セラミツク材の性状としては緻密
質あるいは多孔質などそれぞれの目的に応じたも
のを使用すればよい。 実施例 1 若い牛皮の真皮層をよく洗浄精製した後、肉挽
機で細断し、塩酸溶液を加えてPH3に調整したも
のに乾燥重量の2%量のペプシンを加えて20℃で
48時間処理した。処理液を濾過し、濾液にカ性ソ
ーダを加えてPH10にしてペプシンを失活後、PH7
に調整し、生じた沈澱を回収し、良く水洗した
後、PHの塩酸溶液に再溶解した。
て用いる骨形成因子を含有する生体材料とその製
造方法に関するものである。 従来から、例えば生体における骨欠損部を補綴
する場合、主に自家骨を採取して移植することが
行われていた。かかる自家骨では移植床への生着
性が良く最適なものである。 しかしながら、自家骨の採取量には自から限界
があり、採骨のための手術侵襲が拡大し、患者に
与える苦痛が大きい。また骨の欠損部が広汎な場
合では金属あるいはセラミツクなどの生体親和性
を有する材料を用いて欠損部の補填および固定が
行われていた。 ところが、かかる人工の生体材料をそのまま用
いた場合、骨と生体材料とが早期に、かつ十分な
強度をもつた状態で接合し難いという欠点があつ
た。その原因として考えられることは生体材料の
周囲(表面)に十分な量の骨組織が形成されない
ためであり、したがつて従来の生体材料を用いる
外科治療では早期に、かつ強固なる生体の硬組織
を得ることが困難であつた。 本発明は上述の如き従来の生体材料の有する欠
点に鑑みて開発したものであつて、支持体とする
コラーゲンもしくはコラーゲン誘導体に骨形成因
子を複合させた生体材料や、さらに所要の形状の
セラミツク体など、生体親和性をもつた材料に上
記複合体を付着せしめた生体材料を骨欠損部の補
填及び固定に用いることにより骨の増生修復を促
進し、早期に、かつ十分な強度をもつた状態の骨
組織を得んとするものである。 以下、本発明を具体的に詳述する。 本発明における生体材料の主要素は骨形成因子
が成すが、この骨形成因子は古くから生体中に、
その存在が予想されていた物質である。 この骨形成因子の作用は未分化の間葉系細胞に
対して細胞外から作用して、その遺伝形質を軟骨
細胞や骨芽細胞へと誘導し局所に骨組織を形成さ
せることにある。その後、永年にわたる研究の結
果、Dunn骨肉腫から骨形成因子を分離、精製す
る方法を開発し、すでにBiomedical Research2
(5)466−471、(1981)にて報告した。この物質は
分子量約20000の塩基性で疎水性のポリペプチド
である。また、最近動物で継代移植したヒト骨肉
腫からも同様な生物活性を有する骨形成因子を分
離精製した。 このヒト骨形成因子もDunn骨肉腫から得られ
る骨形成因子とほぼ同様の生化学的特性を有して
おり、本発明においては抗原性の問題から、この
ヒト骨形成因子を使用した。 かかる如く、ヒト骨形成因子は生体内にて骨形
成作用を発現するが、骨形成にはある種の支持体
が必要であり、形成される骨の量は骨形成因子を
含有する支持体の量によつて規定される。したが
つて、生体内にて骨形成因子を支持するための次
のような第1次及び第2次の支持体を区分した。 第1次支持体は骨形成因子を含有、担持すると
ともに生体内にし基質を成し、骨を形成せしめる
ことを可能とし、第2次支持体は因子を担持した
第1次支持体を付着し、所要の形状を保持し、か
つ必要な強度を持つた成形体を得るためのもので
ある。これらの支持体には次のような特性が要求
される。 第1次支持体としては、 生体内に埋入した時に異物反応を起こさない
こと。 骨との親和性を有すること。 工業的に安定して容易に、かつ安価に入手で
きること。 骨形成因子の特性を損なわず、安定的に保持
し、かつ任意の比率で混合できること。 最終的に生体に吸収され得ること。 第2次支持体に容易に付着できること。 また、第2次支持体としては、 上記の第1次支持体の〜の特性をもつこ
と。 長期間にわたつて特性が変化しないこと。 第1次支持体との物理的結合が容易であるこ
と。 機械的強度が大きいこと。 などの特性を具備していることが必要である。こ
のような特性をもつた第1次支持体とする材料に
ついて種々研究を重ねたところコラーゲンやその
誘導体などが、上記の必要特性を満足し得た。 ところで、第1次支持体とコラーゲン(その誘
導体を含む。以下同じ)は一般に抗原性の少ない
蛋白質であることは良く知られたことであり、ま
たコラーゲンの抗原性の原因となる主たる部分は
分子末端部分であるテロペプチド部にあることも
知られている。したがつて、例えば牛皮を公知の
方法である酵素処理法やアルカリ処理法よつて可
溶可し精製された実質的にテロペプチドを含まな
い可溶化コラーゲンが本発明の目的には好ましい
が、これらに限定されるものではない。またコラ
ーゲンの変成体であるゼラチン(その分解物、誘
導体を含む)も本発明の構成に適用し得ることは
容易に理解されよう。 次に第2次支持体としての要件は上記の通りで
あるが、このうち、生体に対して異物反応を起こ
さず、親和性があり、かつ機械的強度の大きな物
体としてはセラミツク材や特殊な金属、合成樹脂
などがすぐれた材料として知られている。これら
のうち、生体親和性にすぐれたセラミツク材を挙
げると第1表の通りである。 この第1表に挙げたセラミツク材のうち、最も
一般的なものがアルミナセラミツクで、生体に対
する為害性がなく、親和性が大きい。さらに、親
和性があり、機械的強度の大きいものではサフア
イア、ジルコニアセラミツクなどがあり、その他
生体骨の組成に近いリン酸カルシウム、ヒドロキ
シアパタイトなどでは機械的強度が若干小さいも
のの生体骨との同化性、癒着性がよいという特長
をもつている。したがつて、これらのセラミツク
材は使用個所や目的に応じて、最適のものが用い
られる。なお、セラミツク材の性状としては緻密
質あるいは多孔質などそれぞれの目的に応じたも
のを使用すればよい。 実施例 1 若い牛皮の真皮層をよく洗浄精製した後、肉挽
機で細断し、塩酸溶液を加えてPH3に調整したも
のに乾燥重量の2%量のペプシンを加えて20℃で
48時間処理した。処理液を濾過し、濾液にカ性ソ
ーダを加えてPH10にしてペプシンを失活後、PH7
に調整し、生じた沈澱を回収し、良く水洗した
後、PHの塩酸溶液に再溶解した。
【表】
この液を濾過後、再びカ性ソーダを加えてPH7
に調整し、生じた沈澱を回収して、よく水洗して
からPH3の塩酸溶液に再溶解し、濃度3.0mg/ml
の精製コラーゲン溶液を得た。 次に前記文献に記載されている方法によつて得
た精製骨形成因子を0.01規定の塩酸に溶解し、濃
度1.0mg/mlの溶液とし、その0.2mlを試験管にと
り、上記コラーゲン溶液1.0mlを加えてよく混合
した。この混合液を凍結乾燥し、次いでエチレン
オキサイドガスにて滅菌して生体材料を得た。 この生体材料をマウスの背部筋間内に移植し、
3週間後に移植物を採りだした結果、移植物は、
湿重量で20mgの骨組織に置換されていた。 実施例 2 実施例1でのべた骨形成因子とコラーゲンの混
合溶液1.2mlに、一辺が5mmの正方形で角を落と
した厚み2mm、気孔率40%のヒドロキシアパタイ
ト、又はアルミナセラミツク体の円板状体を浸
し、真空処理を行い混合液をセラミツク体によく
浸透せしめた後、凍結乾燥及びガス滅菌を行い移
植用生体材料を得た。この生体材料をマウス背部
筋肉内に移植し、3週間後に移植物を取り出した
結果、第2次支持体の表面に骨組織の増生が認め
られた。この場合、第2次支持体としてヒドロキ
シアパタイトを用いた場合もアルミナセラミツク
を用いた場合もほぼ同等の結果であつた。 実施例 3 牛骨を原料として通常の石灰処理法で得たゼラ
チン(粘度:44mp、ゼリー液度:253Bloom、
PH:5.8、水分:11.0%)を精製水に溶解し濃度
50mg/mlのゼラチン溶液を得た。 実施例1で述べた骨形成因子の塩酸溶液0.2ml
を取り上記ゼラチン溶液1.0mlを加えてよく混合
した後、冷蔵庫中で一夜放置して混合液をゲル化
した。このゲル状物をグルタルアルデヒド0.1%
を含む0.02Mリン酸緩衝液(PH7.2)100mlに5℃
で16時間浸漬し、架橋処理を行つた。次にゲル状
物を取り出し、精製水で充分に洗浄した後、凍結
乾燥で、ガス滅菌して移植用生体材料を得た。 この生体材料をマウス背部筋肉に移植した結
果、実施例1とほぼ同様の結果を得た。 実施例 4 実施例3と同様にして得た骨形成因子とゼラチ
ンの混合溶液1.2mlに実施例2で用いたヒロドキ
シアパライト又はアルミナセラミツク体を浸し、
真空処理して混合溶液をセラミツク体によく浸透
せしめた後、冷蔵中で一夜放置してゼラチンをゲ
ル化した。このセラミツク体を含むゲル状物を実
施例3と同様にグルタルアルデヒドを含むリン酸
緩衝液で処理し、水洗、凍結乾燥及びガス滅菌し
て移植用生体材料を得た。 この生体材料は実施例2と同様の結果を得た。 以上の実施例から明らかなように本発明に係る
生体材料においては骨形成因子の生物学的作用は
種特異性が極めて低いことがすでに知られてお
り、上記実施例からみて整形外科、口腔外科など
の臨床領域において極めて有効である。
に調整し、生じた沈澱を回収して、よく水洗して
からPH3の塩酸溶液に再溶解し、濃度3.0mg/ml
の精製コラーゲン溶液を得た。 次に前記文献に記載されている方法によつて得
た精製骨形成因子を0.01規定の塩酸に溶解し、濃
度1.0mg/mlの溶液とし、その0.2mlを試験管にと
り、上記コラーゲン溶液1.0mlを加えてよく混合
した。この混合液を凍結乾燥し、次いでエチレン
オキサイドガスにて滅菌して生体材料を得た。 この生体材料をマウスの背部筋間内に移植し、
3週間後に移植物を採りだした結果、移植物は、
湿重量で20mgの骨組織に置換されていた。 実施例 2 実施例1でのべた骨形成因子とコラーゲンの混
合溶液1.2mlに、一辺が5mmの正方形で角を落と
した厚み2mm、気孔率40%のヒドロキシアパタイ
ト、又はアルミナセラミツク体の円板状体を浸
し、真空処理を行い混合液をセラミツク体によく
浸透せしめた後、凍結乾燥及びガス滅菌を行い移
植用生体材料を得た。この生体材料をマウス背部
筋肉内に移植し、3週間後に移植物を取り出した
結果、第2次支持体の表面に骨組織の増生が認め
られた。この場合、第2次支持体としてヒドロキ
シアパタイトを用いた場合もアルミナセラミツク
を用いた場合もほぼ同等の結果であつた。 実施例 3 牛骨を原料として通常の石灰処理法で得たゼラ
チン(粘度:44mp、ゼリー液度:253Bloom、
PH:5.8、水分:11.0%)を精製水に溶解し濃度
50mg/mlのゼラチン溶液を得た。 実施例1で述べた骨形成因子の塩酸溶液0.2ml
を取り上記ゼラチン溶液1.0mlを加えてよく混合
した後、冷蔵庫中で一夜放置して混合液をゲル化
した。このゲル状物をグルタルアルデヒド0.1%
を含む0.02Mリン酸緩衝液(PH7.2)100mlに5℃
で16時間浸漬し、架橋処理を行つた。次にゲル状
物を取り出し、精製水で充分に洗浄した後、凍結
乾燥で、ガス滅菌して移植用生体材料を得た。 この生体材料をマウス背部筋肉に移植した結
果、実施例1とほぼ同様の結果を得た。 実施例 4 実施例3と同様にして得た骨形成因子とゼラチ
ンの混合溶液1.2mlに実施例2で用いたヒロドキ
シアパライト又はアルミナセラミツク体を浸し、
真空処理して混合溶液をセラミツク体によく浸透
せしめた後、冷蔵中で一夜放置してゼラチンをゲ
ル化した。このセラミツク体を含むゲル状物を実
施例3と同様にグルタルアルデヒドを含むリン酸
緩衝液で処理し、水洗、凍結乾燥及びガス滅菌し
て移植用生体材料を得た。 この生体材料は実施例2と同様の結果を得た。 以上の実施例から明らかなように本発明に係る
生体材料においては骨形成因子の生物学的作用は
種特異性が極めて低いことがすでに知られてお
り、上記実施例からみて整形外科、口腔外科など
の臨床領域において極めて有効である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 支持体としてのコラーゲンもしくは、その誘
導体に骨形成因子を含有したことを特徴とする生
体材料。 2 支持体としてのコラーゲンもしくは、その誘
導体と生体親和性材料に骨形成因子を含有したこ
とを特徴とする生体材料。 3 骨形成因子とコラーゲンもしくは、その誘導
体を所定の比率で混合することを特徴とする生体
材料の製造方法。 4 骨形成因子とコラーゲンもしくは、その誘導
体を所定の比率で混合して複合体を作り、該複合
体を生体親和性材料に付着せしめることを特徴と
する生体材料の製造方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59109020A JPS60253455A (ja) | 1984-05-28 | 1984-05-28 | 骨形成因子を含有する生体材料とその製造方法 |
DE19853519073 DE3519073A1 (de) | 1984-05-28 | 1985-05-28 | Kuenstliches knochenerzeugendes biomaterial und verfahren zu seiner herstellung |
GB08513390A GB2164042B (en) | 1984-05-28 | 1985-05-28 | Artificial bone forming composition |
FR858507991A FR2564732B1 (fr) | 1984-05-28 | 1985-05-28 | Biomatiere osteoformatrice artificielle et son procede de fabrication |
CH2249/85A CH667394A5 (de) | 1984-05-28 | 1985-05-28 | Kuenstliches knochenbildendes biomaterial und dieses enthaltendes implantationsmaterial. |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59109020A JPS60253455A (ja) | 1984-05-28 | 1984-05-28 | 骨形成因子を含有する生体材料とその製造方法 |
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JPS60253455A JPS60253455A (ja) | 1985-12-14 |
JPH0575425B2 true JPH0575425B2 (ja) | 1993-10-20 |
Family
ID=14499552
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JP59109020A Granted JPS60253455A (ja) | 1984-05-28 | 1984-05-28 | 骨形成因子を含有する生体材料とその製造方法 |
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FR (1) | FR2564732B1 (ja) |
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US5001169A (en) * | 1984-10-24 | 1991-03-19 | Collagen Corporation | Inductive collagen-based bone repair preparations |
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DE3612643A1 (de) * | 1985-12-05 | 1987-06-11 | Mueller Lierheim Kg Biolog Lab | Traegerkoerper, der durch kovalent an seine oberflaeche gebundene antikoerper bioaktiviert ist |
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JPH0755235B2 (ja) * | 1986-09-08 | 1995-06-14 | 新田ゼラチン株式会社 | 骨形成用注入材料 |
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