JPH057382B2 - - Google Patents

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JPH057382B2
JPH057382B2 JP1233636A JP23363689A JPH057382B2 JP H057382 B2 JPH057382 B2 JP H057382B2 JP 1233636 A JP1233636 A JP 1233636A JP 23363689 A JP23363689 A JP 23363689A JP H057382 B2 JPH057382 B2 JP H057382B2
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carbon atoms
hydrogen
straight
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Tetsuya Maeda
Toshuki Yamamoto
Mitsuo Takase
Kazuya Sasaki
Tadashi Arikawa
Mamoru Yokoo
Rieko Hashimoto
Koji Amamya
Sakae Koshikawa
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Kaken Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式： で表わされる新規なナフチルメチルアミン誘導体
に関する。 前記一般式（）においてR1は水素または炭
素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を
示し、かかるアルキル基は好ましくは炭素数１〜
４のアルキル基である。 R2は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のア
ルキル基を示し、かかるアルキル基としては炭素
数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基好ま
しくは炭素数１〜４のアルキル基である。 R3は水素、ハロゲン原子またはアルキル基を
示し、かかるハロゲン原子としてはフツ素、塩
素、臭素またはヨウ素である。前記アルキル基は
好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。 R4は炭素数１〜10の直鎖または分枝鎖状のア
ルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ト
リフルオロメチル基またはハロゲン原子を示し、
かかるアルキル基は好ましくは炭素数１〜７のア
ルキル基である。シクロアルキル基は好ましくは
炭素数５〜６のシクロアルキル基である。ハロゲ
ン原子としてはフツ素、塩素、臭素またはヨウ素
である。 R5は水素、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖
状のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖または分枝
鎖状のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基ま
たは水酸基を示し、かかるアルキル基は好ましく
は炭素数１〜４のアルキル基である。前記のアル
コキシ基は好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ
基である。ハロゲン原子としてはフツ素、塩素、
臭素またはヨウ素を示す。 置換アミノメチル側鎖のナフタレン環への結合
位置は１位または２位であり、１位のばあいが好
ましい。 ただしR1が水素、R2がメチル基、R3が水素、
R4がtert−ブチル基およびR5が水素を示し、置換
アミノメチル側鎖のナフタレン環への結合位置が
１位であるものを除く。 一般式（）で表わされるナフチルメチルアミ
ン誘導体の酸付加塩としては、たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シユウ
酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびメ
タンスルホン酸塩などの医薬品として許容されう
る酸付加塩が挙げられる。 一般式（）で表わされる本発明の化合物の好
適な具体例としては、たとえばＮ−（４−tert−
ブチルベンベル）−Ｎ−メチル−４−メチル−１
−ナフチルメチルアミン、Ｎ−（４−tert−ブチ
ルベンジル）−Ｎ−メチル−４−フルオロ−１−
ナフチルメチルアミン、Ｎ−（４−tert−ブチル
ベンジル）−Ｎ−メチル−４−クロロ−１−ナフ
チルメチルアミン、Ｎ−（４−tert−ブチルベン
ジル）−Ｎ−メチル−５−ニトロ−１−ナフチル
メチルアミン、Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）
−Ｎ−エチル−１−ナフチルメチルアミン、Ｎ−
（４−エチルベンジル）−Ｎ−メチル−１−ナフチ
ルメチルアミン、Ｎ−（４−ブチルベンジル）−Ｎ
−メチル−１−ナフチルメチルアミン、Ｎ−（４
−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メチル−１−ナ
フチルメチルアミン、Ｎ−（４−tert−ペンチル
ベンジル）−Ｎ−メチル−１−ナフチルメチルア
ミン、Ｎ−（4tert−ブチルベンジル）−Ｎ−メチ
ル−１−（１−ナフチル）−エチルアミンおよびそ
れらの酸付加塩などが挙げられる。 本発明の化合物は、たとえば (a) 一般式（）で表わされる化合物 と一般式（）で表わされる化合物 とを反応させるか、 (b) 一般式（）で表わされる化合物 と一般式（）で表わされる化合物 とを反応させるか、 (c) 一般式（）で表わされる化合物 を還元するか、または (d) 一般式（）で表わされる化合物 を還元し、それぞれえられる化合物を遊離塩基
または酸付加塩として回収することによつて製
造しうる（式中、R1、R2、R3、R4、R5および
置換アミノメチル側鎖のナフタレン環への結合
位置は式（）のばあいと同じであり、Ａは離
脱基を示す）。 上記方法(a)および(b)、または(c)および(d)はそれ
ぞれ通常の方法で実施しうる。 (a)および(b)のばあい：たとえば芳香族炭化水素
（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチ
ルエーテル、ジオキサンなど）またはカルボン酸
アルキルアミド（ジメチルホルムアミドなど）な
どの反応溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の反応温
度（好ましくは室温から60℃まで）で実施しう
る。離脱基Ａとしてはハロゲン原子（塩素、臭素
など）または炭素数１〜10を有する有機スルホニ
ルオキシ基（トシルオキシ、メシルオキシなど）
などである。反応は適すれば酸結合剤（アルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、または
炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど））
の存在下で実施することが有利である。 (c)および(d)のばあい：たとえば還元剤としてリ
チウムアルミニウムハイドライドを用い、エーテ
ル類（ジエチルエーテル、テトラハイドロフラ
ン、ジオキサンなど）などの不活性溶媒中、室温
または室温と溶媒の沸点の間の反応温度で実施し
うる。 一般式（）で表わされる本発明の化合物をそ
の遊離塩基から酸付加塩に変換したり、またその
逆の反応は、それぞれ通常の方法で実施しうる。 一般式（）で表わされる本発明の化合物を製
造するのに用いられる出発物質である式（）、
（）、（）、（）、（）および（）で表わさ
れる化合物は、公知化合物または新規化合物にか
かわらず、通常の方法で容易に製造しうる。それ
らの製造例を次に示す。 （式中、R1、R2、R3、R4、R5および置換アミノ
メチル側鎖のナフタレン環への結合位置は前記と
同じ） 反応条件はかかる反応に通常採用されるもので
よく、各種中間体は適すれば単離することなくさ
らに反応させることができる。単離を行なうばあ
いであつても通常の方法でこれを実施することが
できる。 本発明の化合物は優れた抗真菌活性を示す。と
くに毛瘡白癬菌（Trichophyton
mentagrophytes）、趾間白癬菌（Trichophyton
interdigitale）、猩紅色白癬菌（Trichophyton
rubrum）、イヌ小胞子菌（Microsporum
canis）、石膏状小胞子菌（Microsporum
gypseum）、有毛表皮菌（Epidermophyton
floccosum）、クリプトコツカス・ネオホルマン
ス（Cryptococcus neoformans）、スポロトリツ
クス・シエンキー（Sporothrix schenckii）、ア
スペルギルス・フミガーツス（Aspergillus
fumigatus）、カンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）などの真菌に対し、in vitro試験では
0.003〜100μｇ／mlの濃度で抗真菌活性を有する。 また、モルモツトを用いた皮膚真菌症モデルで
のin vivo試験（酒井純雄：真菌と真菌症第１巻
252頁（昭和35年））においても、本発明の化合物
が真菌に対し優れた活性を有することが判明し
た。 本発明の化合物は液剤、軟膏剤またはクリーム
剤などの剤型にて抗真菌剤として提供しうる。有
効成分の濃度は、対象となる真菌、疾病の程度、
用いる化合物の種類、剤型などによつて異なる
が、一般的には0.01〜５％の濃度で抗真菌剤とし
て提供しうる。 以下、参考例、実施例および試験例に基づいて
本発明をさらに詳しく説明するが、もとより本発
明はかかる実施例のみに限定されるものではな
い。 なお、以下に示すNMRスペクトルは、とくに
ことわりのない限り全てTMSを標準物質として
用い、CDCl3中で測定したときのδ値である。 なお、実施例化合物の融点は塩酸塩を、NMR
スペクトルは遊離塩基をそれぞれ示してある。 参考例 １ （４−ヨード−１−クロロメチルナフタレンの
製造） １−ヨードナフタレン17.8ｇ、パラホルムアル
デヒド4.4ｇ、酢酸10.4ml、濃塩酸14.6mlおよびリ
ン酸6.6mlの混液を80〜85℃において撹拌しなが
ら、さらに濃塩酸20mlを１時間毎に８回追加し
た。反応液を水に注ぎ、ベンゼンで抽出した。ベ
ンゼンを留去することにより４−ヨード−１−ク
ロロメチルナフタレン18.5ｇをえた。 NMRスペクトル：8.08〜6.86（ｍ、6H）、4.78
（ｓ、2H） 次の化合物も同様にして製造することができ
た。 ４−ブロモ−１−クロロメチルナフタレン 融点：82〜83.5℃ NMRスペクトル：8.33〜7.15（ｍ、6H）、4.86
（ｓ、2H） 参考例 ２ （Ｎ−メチル−４−tert−ブチルベンジルアミ
ンの製造） ４−tert−ブチル安息香酸178ｇとチオニール
クロライド360ｇとを混合し、50℃で５時間撹拌
した。ついで減圧下で過剰のチオニールクロライ
ドを留去したのち、40％メチルアミン水溶液300
mlに滴下し、３時間攪拌した。塩酸で酸性にする
ことによりＮ−メチル−４−tert−ブチル安息香
酸アミド（融点：99〜100℃）171ｇが析出した。 このアミド体76.5ｇをリチウムアルミニウムハ
イドライド30.4ｇと無水ジエチルエーテル１と
よりなる混液に加え６時間還流した。冷時、過剰
のリチウムアルミニウムハイドライドは水を滴下
することにより分解し、エーテル層を分取した。
エーテルを留去したのち、減圧蒸留を行ない、無
色の液体としてＮ−メチル−４−tert−ブチルベ
ンジルアミン（沸点：93〜95℃／６mmHg）60ｇ
をえた。 NMRスペクトル：7.26（ｓ、4H）、3.68（ｓ、
2H）、2.42（ｓ、3H）、1.29（ｓ、9H） 塩酸塩の融点：208.5〜209.5℃ 参考例 ３ （Ｎ−プロピル−１−ナフチルメチルアミンの
製造） プロピルアミン116ｇに１−ナフトイルクロラ
イド25ｇを滴下し、３時間攪拌した。ついで塩酸
で酸性にすることにより析出した結晶を濾取し、
水洗いした。えられたＮ−プロピル−１−ナフト
アミド（融点：86〜88℃）26.8ｇを、リチウムア
ルミニウムハイドライド14.1ｇと無水ジエチルエ
ーテル300mlとよりなる混液に加え、11時間還流
した。冷時、過剰のリチウムアルミニウムハイド
ライドを水を滴下することにより分解し、エーテ
ル層を分取した。エーテルを留去したのち、減圧
蒸留を行い、無色の液体としてＮ−プロピル−１
−ナフチルメチルアミン（沸点：133〜134℃／
1.5mmHg）16.6ｇをえた。 NMRスペクトル：8.2〜7.2（ｍ、7H）、4.20（ｓ、
2H）、2.69（ｔ、Ｊ＝７Hz、2H）、1.86〜1.15
（ｍ、2H）、0.90（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H） 次の化合物も同様にして製造することができ
た。 Ｎ−メチル−１−ナフチルメチルアミン Ｎ−エチル−１−ナフチルメチルアミン Ｎ−ブチル−１−ナフチルメチルアミン 参考例 ４ （Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−４
−イソプロピルベンズアミドの製造） ４−イソプロピル安息香酸0.99ｇとチオニール
クロライド3.6ｇを50℃で４時間攪拌し、ついで
過剰のチオニールクロライドを減圧下で除去し
た。生成した酸クロライドを無水ベンゼン５mlに
溶解し、Ｎ−メチル−１−ナフチルメチルアミン
1.03ｇとトリエチルアミン２mlと無水ベンゼン15
mlとよりなる混液に滴下し、３時間攪拌した。つ
いで水200mlに注ぎ、ベンゼンで抽出し、５％塩
酸、３％炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで水で
洗つた。ベンゼンを留去することにより粘稠性を
有するＮ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−
４−イソプロピルベンズアミドをえた。 NMRスペクトル（δ、CCl4、TMS標準）：8.0〜
7.0（ｍ、11H）、5.03（ｓ、2H）、2.80（ｓ、3H）、
3.1〜2.6（ｍ、1H）、1.18（ｓ、Ｊ＝７Hz、6H） つぎの化合物も同様にして製造することができ
た。 Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−４−
エチルベンズアミド NMRスペクトル（δ、CCl4、TMS標準）：8.0〜
6.95（ｍ、11H）、5.07（ｓ、2H）、2.78（ｓ、
3H）、2.75（ｑ、Ｊ＝7.6Hz、2H）、1.15（ｔ、Ｊ
＝7.6Hz、2H） Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−４−ブ
チルベンズアミド NMRスペクトル（δ、CCl4、TMS標準）：8.0
〜6.9（ｍ、11H）、5.02（ｓ、2H）、2.79（ｓ、
3H）、2.54（ｔ、Ｊ＝７Hz、2H）、1.7〜1.15
（ｍ、4H）、0.88（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H） Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−３，
４−ジメチルベンズアミド NMRスペクトル（δ、CCl4、TMS標準）：8.0〜
6.8（ｍ、10H）、4.99（ｓ、2H）、2.76（ｓ、3H）、
2.13（ｓ、6H） Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−３，
５−ジメチルベンズアミド NMRスペクトル（δ、CCl4、TMS標準）：8.0〜
6.8（ｍ、10H）、5.00（ｓ、2H）、2.72（ｓ、3H）、
2.15（ｓ、6H） Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−４−
ヨードベンズアミド 融点：136.5〜138.5℃ NMRスペクトル（δ、CCl4、TMS標準）：８〜
7.01（ｍ、11H）、5.03（ｓ、2H）、2.80（ｓ、3H） 参考例 ５ （Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ−メチ
ル−２−エトキシカルボキシ−１−ナフトアミ
ドの製造） ２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸7.52ｇを水酸
化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム3.63ｇ、
水71.5ml）に溶解し、冷時、エチルクロロホルメ
ート9.59ｇを滴下した。室温で１時間攪拌したの
ち、水に注ぎ、ベンゼンで抽出し、硫酸ナトリウ
ムで脱水した。ついで硫酸ナトリウムを除去し、
チオニールクロライド5.24ｇを加え、40℃で３時
間反応せしめて酸クロライド体にした。えられた
酸クロライド体をＮ−メチル−４−tert−ベンジ
ルアミン7.08ｇとビリジン８ｇとよりなる混液に
滴下し、３時間攪拌した。反応物を水に注ぎ、ベ
ンゼンで抽出し、３％塩酸ついで水で洗い、硫酸
ナトリウムで脱水した。ベンゼンを留去すること
により油状物のＮ−（４−tert−ブチルベンジル）
−Ｎ−メチル−２−エトキシカルボキシ−１−ナ
フトアミド6.6ｇをえた。 実施例 ６ １−クロロメチルナフタレン1.94ｇ、Ｎ−メチ
ル−４−tert−ブチルベンジルアミン1.77ｇ、炭
酸ナトリウム1.17ｇおよびジメチルホルムアミド
10mlの混合物を50℃において14時間攪拌した。反
応物を水に注ぎ、ベンゼンで抽出し、水洗いし
た。ベンゼンを留去したのち、冷時、濃塩酸1.5
mlを加え、過剰の濃塩酸を減圧下で除去し、少量
のアセトンを加え、析出した白色結晶（2.75ｇ）
を濾取した。アセトン−エタノール混液より再結
晶することにより白色板状晶のＮ−（４−tert−
ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−１−ナフチルメ
チルアミン塩酸塩がえられた。 融点：211〜213℃ NMRスペクトル：8.3〜7.3（ｍ、11H）、3.91（ｓ、
2H）、3.56（ｓ、2H）、2.19（ｓ、3H）、1.33（ｓ、
9H） MS（ｍ／ｅ）：317（M+）、190、176、170、147、
141（base） 実施例 １ （Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ−メチ
ル−４−フルオロ−１−ナフチル−メチルアミ
ン塩酸塩の製造） Ｎ−メチル−４−tert−ブチルベンジルアミン
0.88ｇ、ジメチルホルムアミド10ml、炭酸ナトリ
ウム0.6ｇおよび１−クロロメチル−４−フルオ
ロナフタレン0.97ｇの混合物を室温で16時間攪拌
した。 反応物を水に注ぎ、ベンゼンで抽出し、水洗
後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。硫酸ナトリ
ウムおよびベンゼンを除去後、少量のアセトンに
溶解し、冷時、塩酸１mlを加えた。 析出する結晶を濾取し、エタノールより再結晶
して白色結晶1.1ｇのＮ−（４−tert−ブチルベン
ジル）−Ｎ−メチル−４−フルオロ−１−ナフチ
ル−メチルアミン塩酸塩をえた。 融点：237〜239℃ NMRスペクトル：8.3〜6.8（ｍ、10H）、3.84（ｓ、
2H）、3.52（ｓ、2H）、2.18（ｓ、3H）、1.30（ｓ、
9H） MS：335（M+）、188、176、154（base）、147 実施例 ２〜10 それぞれ参考例６または実施例１と同様にして
各種ナフチルメチルアミン誘導体の塩酸塩をえ
た。各化合物の融点をあわせて第１表に示す。
【表】 以下、各化合物のNMRスペクトルおよびMS
（ｍ／ｅ）のデータを挙げる。 実施例 ２ NMRスペクトル：8.35〜7.23（ｍ、10H）、3.97
（ｓ、2H）、3.54（ｓ、2H）、2.57（ｓ、3H）、
2.17（ｓ、3H）、1.28（ｓ、9H） MS：331（M+）、176、152（base）、147 実施例 ３ NMRスペクトル：8.4〜7.3（ｍ、10H）、3.88（ｓ、
2H）、3.53（ｓ、2H）、2.63（ｓ、3H）、2.18（ｓ、
3H）、1.28（ｓ、9H） MS：331（M+）、184、176、152（base）、147 実施例 ４ NMRスペクトル：8.3〜7.3（ｍ、10H）、3.83（ｓ、
2H）、3.53（ｓ、2H）、2.17（ｓ、3H）、1.30（ｓ、
9H） MS：351（M+）、204、176、175（base）、147 実施例 ５ NMRスペクトル：8.3〜7.3（ｍ、10H）、3.77（ｓ、
2H）、3.50（ｓ、2H）、2.13（ｓ、3H）、1.29（ｓ、
9H） MS：397（M+）、395（M+）、250、248、219、
201、176（base）、147 実施例 ６ NMRスペクトル：8.3〜7.1（ｍ、10H）、3.82（ｓ、
2H）、3.52（ｓ、2H）、2.17（ｓ、3H）、1.30（ｓ、
9H） MS：443（M+）、296、267、217、176（base）、
147 実施例 ７ NMRスペクトル：8.6〜7.3（ｍ、10H）、3.91（ｓ、
2H）、3.54（ｓ、2H）、2.19（ｓ、3H）、1.29（ｓ、
9H） MS：362（M+）、215、186、176、147（base） 実施例 ８ NMRスペクトル：8.54〜7.22（ｍ、11H）、4.36
（ｑ、Ｊ＝6.6Hz、1H）、3.63（ｄ、Ｊ＝13Hz、
1H）、3.34（ｄ、Ｊ＝13Hz、1H）、2.19（ｓ、
3H）、1.53（ｄ、Ｊ＝6.6Hz、2H）1.28（ｓ、9H） MS：331（M+）、316、204、176、152、147
（base） 実施例 ９ NMRスペクトル：7.9〜7.3（ｍ、11H）、3.63（ｓ、
2H）、3.53（ｓ、2H）、2.21（ｓ、3H）、1.31（ｓ、
9H） MS：317（M+）、176（base）、170、147、142、
141 実施例 10 NMRスペクトル：8.3〜7.1（ｍ、10H）、3.98（ｓ、
2H）、3.88（ｓ、3H）、3.55（ｓ、2H）、2.20（ｓ、
3H）、1.28（ｓ、9H） MS：347（M+）、200、176、171（base）、147、
141 実施例 11 Ｎ−メチル−１−ナフチルメチルアミン1.03
ｇ、炭酸ナトリウム0.7ｇおよびジメチルホルム
アミド10mlの混合物に４−tert−ペンチルベンジ
ルクロライド（1.3ｇ）を加え、室温で16時間攪
拌した。反応物を水に注ぎ、ベンゼンで抽出し、
水洗いした。ベンゼンを留去したのち、冷時、濃
塩酸1.5mlを加え、ついで過剰の濃塩酸を除去し
た。少量のアセトンを加え、析出した白色結晶
1.33ｇを濾取した。アセトンより再結晶すること
により白色結晶のＮ−（４−tert−ペンチルベン
ジル）−Ｎ−メチル−１−ナフチルメチルアミン
塩酸塩がえられた。 融点：191〜193℃ NMRスペトクル：8.3〜7.3（ｍ、11H）、3.88（ｓ、
2H）、3.54（ｓ、2H）、2.17（ｓ、3H）、1.61（ｑ、
Ｊ＝7.3Hz、2H）、1.26（ｓ、6H）、0.67（ｔ、Ｊ
＝7.3Hz、3H） MS（ｍ／ｅ）：331（M+）、190、170、155、141
（base） 実施例 12〜20 それぞれ実施例11と同様にして各種ナフチルメ
チルアミン誘導体の塩酸塩をえた。各化合物の融
点をあわせて第２表に示す。
【表】 以下、各化合物のNMRスペクトルおよびMS
（ｍ／ｅ）のデータを挙げる。 実施例 12 NMRスペクトル：8.3〜7.1（ｍ、11H）、3.90（ｓ、
2H）、4.55（ｓ、2H）、2.33（ｓ、3H）、2.19（ｓ、
3H） MS：275（M+）、170、141（base）、134、105 実施例 13 NMRスペクトル：8.3〜7.3（ｍ、11H）、3.87（ｓ、
2H）、3.53（ｓ、2H）、2.16（ｓ、3H） MS：329（M+）、202、188、154、142、141
（base） 実施例 14 NMRスペクトル：8.3〜7.0（ｍ、11H）、3.87（ｓ、
2H）、3.53（ｓ、2H）、2.29（ｓ、3H））2.15（ｓ、
3H） MS：275（M+）、170、141（base）、134、115 実施例 15 NMRスペクトル：8.3〜7.0（ｍ、11H）、3.89（ｓ、
2H）、3.54（ｓ、2H）、2.5（ｍ、1H）、2.17（ｓ、
3H）、２〜1.1（ｍ、10H） MS：343（M+）、202、173、170、141（base） 実施例 16 NMRスペクトル：8.3〜7.0（ｍ、10H）、3.87（ｓ、
2H）、3.43（ｓ、2H）、2.15（ｓ、3H） MS：329（M+）、202、188、170、142、141
（base） 実施例 17 NMRスペクトル：8.3〜7.2（ｍ、11H）、3.97（ｓ、
2H）、3.54（ｓ、2H）、2.56（ｑ、Ｊ＝７Hz、
2H）、1.24（ｓ、9H）、1.02（ｔ、Ｊ＝７Hz、
3H） MS：331（M+）、316、190、147、141（base） 実施例 18 NMRスペクトル：8.3〜7.2（ｍ、11H）、3.91（ｓ、
2H）、3.53（ｓ、2H）、2.59（ｔ、Ｊ＝７Hz、
2H）、1.74〜1.47（ｍ、2H）、1.25（ｓ、9H）、
0.78（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H） MS：345（M+）、316、147、141（base） 実施例 19 NMRスペクトル：8.3〜7.2（ｍ、11H）、3.94（ｓ、
2H）、3.53（ｓ、2H）、2.48（ｔ、Ｊ＝７Hz、
2H）、1.24（ｓ、9H）、 MS：359（M+）、316、147、141（bsae） 実施例 20 NMRスペクトル：8.3〜7.06（ｍ、11H）、3.89
（ｓ、2H）、3.47（ｓ、2H）、2.15（ｓ、3H） MS：341（M+）、339（M+）、200、198、171、
169、141（base） 実施例 21 リチウムアルミニウムハイドライド0.48ｇと無
水ジエチルエーテル10mlよりなる混液に、Ｎ−メ
チル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−４−イソプロ
ピルベンズアミド3.0ｇを無水ジエチルエーテル
10mlに溶解せしめて滴下し、24時間還流した。冷
時、水を滴下して過剰のリチウムアルミニウムハ
イドライドを分解した。さらに水で希釈したの
ち、ジエチルエーテルで抽出し、水洗いした。エ
ーテル溶液に濃塩酸1.5mlを加えてから溶媒を減
圧下で留去した。少量のアセトンを加え、析出し
た白色結晶（1.5ｇ）を濾取した。アセトン−エ
タノール混液より再結晶することにより白色板状
晶のＮ−（４−イソプロピルベンジル）−Ｎ−メチ
ル−１−ナフチルメチルアミン塩酸塩をえた。 融点：195.5〜197℃ NMRスペクトル：8.3〜7.0（ｍ、11H）、3.90（ｓ、
2H）、3.54（Ｓ、2H）、3.80（ｑ、Ｊ＝7.4Hz、
1H）、2.17（ｓ、3H）、1.22（ｄ、Ｊ＝7.4Hz、
6H） MS（ｍ／ｅ）：303（M+）、170、155、141（base）、
133 実施例 22〜26 それぞれ実施例21と同様にして各種ナフチルメ
チルアミン誘導体の塩酸塩をえた。各化合物の融
点をあわせて第３表に示す。
【表】 以下、各化合物のNMRスペクトルおよびMS
（ｍ／ｅ）のデータを挙げる。 実施例 22 NMRスペクトル：8.3〜7.0（ｍ、11H）、3.88（ｓ、
2H）、3.54（ｓ、2H）、2.59（ｑ、Ｊ＝７Hz、
2H）、2.16（ｓ、3H）、1.19（ｔ、Ｊ＝７Hz、
3H） MS：289（M+）、170、148、141（base）、119 実施例 23 NMRスペクトル：8.3〜7.0（ｍ、11H）、3.88（ｓ、
2H）、3.55（ｓ、2H）、2.58（ｔ、Ｊ＝７Hz、2H）、
2.16、（ｓ、3H）、1.9〜1.2（ｍ、4H） MS：317（M+）、176、147、141（base） 実施例 24 NMRスペクトル：8.3〜7.05（ｍ、10H）、4.86
（ｓ、2H）、4.51（ｓ、2H）、2.22（ｓ、6H）、
2.16（ｓ、3H） MS：289（M+）、170、148、141（base）、119 実施例 25 NMRスペクトル：8.3〜6.9（ｍ、10H）、3.88（ｓ、
2H）、3.53（ｓ、2H）、2.29（ｓ、6H）、2.19（ｓ、
3H） MS：289（M+）、170、148、141（base）、119 実施例 26 NMRスペクトル：8.3〜6.89（ｍ、11H）、3.83
（ｓ、2H）、3.39（ｓ、2H）、2.10（ｍ、3H） MS：387（M+）、260、246、217、170、141 実施例 27 Ｎ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル
−２−エトキシカルボキシ−１−ナフトアミド
6.5ｇを無水ベンゼン20mlに溶解したものを、リ
チウムアルミウムハイドライド6.07ｇと無水ジエ
チルエーテル80mlよりなる混液に滴下し、３時間
還流した。冷時、過剰のリチウムアルミニウムハ
イドライドを水を滴下することによつて分解し、
エーテル層を分取した。そのエーテル溶液に濃塩
酸３mlを加え、減圧下で過剰の塩酸を除去した。
ついで少量のアセトンを加え、析出した白色結晶
（2.12ｇ）を濾取した。 メタノール−アセトン混液より再結晶すること
により白色結晶のＮ−（４−tert−ブチルベンジ
ル）−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシ−１−ナフチ
ルメチルアミン塩酸塩をえた。 融点：181〜183℃ NMRスペクトル：7.9〜7.15（ｍ、10H）、4.16
（３、2H）、3.63（ｓ、2H）、2.30（ｓ、3H）、
1.31（ｓ、9H） MS（ｍ／ｅ）：333（M+）、176（base）、153、147、
128、120 製剤例 １ （液剤） 500mlのエタノールに50ｇのマクロゴール400と
実施例１で製造したＮ−（４−tert−ブチルベン
ジル）−Ｎ−メチル−４−フルオロ−１−ナフチ
ルメチルアミン塩酸塩10ｇを加えて溶解し、つい
で精製水400ｇを少量ずつ加えて溶解し、さらに
エタノールを加えて全量を1000mlとした。 製剤例 ２ （軟膏剤） 白色ワセリン400ｇ、セタノール180ｇ、セスキ
オレイン酸ソルビタン50ｇ、ラウロマクロゴール
５ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル１ｇより
なる混合物を水浴上で80℃に保ちながら、実施例
１で製造したＮ−（４−tert−ブチルベンジル）−
Ｎ−メチル−４−フルオロ−１−ナフチルメチル
アミン塩酸塩10ｇを加えて溶解した。さらにパラ
オキシ安息香酸メチル１ｇに精製水353ｇを加え、
80℃に加温して溶解した液を徐々に加えたのち充
分攪拌した。加温を止め、冷却しながら固まるま
でさらに充分攪拌した。 製剤例 ３ （クリーム剤） 白色ワセリン15ｇ、流動パラフイン200ｇ、ス
テアリルアルコール50ｇ、モノステアリン酸グリ
セリン40ｇ、プロピレングリコール145ｇおよび
パラオキシ安息香酸プロピル１ｇよりなる混合物
を水浴上で80℃に保ちながら溶解し、ついで実施
例１で製造したＮ−（４−tert−ブチルベンジル）
−Ｎ−メチル−４−フルオロ−１−ナフチルメチ
ルアミン塩酸塩10ｇを加えて溶解した。さらに40
ｇのステアリン酸ポリオキシ40および１ｇのパラ
オキシ安息香酸メチルに精製水498ｇを加え、80
℃に加温して溶解した液を加えたのち充分攪拌し
た。攪拌後、冷却水を用いて冷却しながら固まる
までさらに充分攪拌した。 試験例 １ （試験管内抗真菌試験） サブロー寒天培地を用い、毛瘡白癬菌、趾間白
癬菌および猩紅色白癬菌に対する抗菌力を試験し
た。 第４表に示す各被検化合物をエタノール１mlで
溶解したのち、蒸溜水を加え1000μｇ／mlの濃度
に調整し、以下２倍段階希釈系列を作成し、その
１mlをシヤーレに取り、サブロー寒天培地９mlを
添加して混和し、平板培地をそれぞれ作成した。 ２×106胞子／mlに調製した各試験菌をミクロ
ブランターMIP−２（佐久間製作所製）で0.005ml
ずつ接種し、27℃で７日間培養したのちの結果を
最小発育阻止濃度（MIC、μｇ／ml）で表わし
た。えられた結果を第４表に示す。
【表】
【表】 (c)：猩紅色白癬菌
試験の結果、第４表に示した被検化合物の全て
が抗真菌活性を有することが判明した。 試験例 ２ （抗白癬治療試験） Hartley系モルモツト雄（体重600〜700ｇ）の
背部４ケ所をそれぞれ４cm2ずつ抜毛し、軽くサン
ドペーパーで擦過したのち、予め別のモルモツト
から逆培養した２代目の毛瘡白癬菌を１感染面あ
たり１×105胞子感染させた。感染48時間後から、
実施例11の化合物を被検化合物としてエタノール
で0.1％濃度に溶解した溶液を１日１回0.2mlずつ
10日間塗布した。最終治療の２日後にモルモツト
を屠殺し、各感染面よりそれぞれ10個の組織片を
シクロヘキシミドおよびカナマイシン含有サブロ
ー平板に置き、27℃で７日間培養したのち白癬菌
の有無を判定し、抑制率をつぎのように百分率で
表わしたところ抑制率は97.5％と高い値を示し
た。。 抑制率＝｛１−（生育組織片数／ 全組織片数）｝×100 試験例 ３ （副作用試験） 被検化合物の副作用を検討するため、Hartley
系モルモツト雄（体重600〜700ｇ）の背部２ケ所
をそれぞれ４cm2ずつ抜毛し、翌日抜毛部位を軽く
サンドペーパーで擦過したのち、被検化合物とし
て実施例11の化合物をエタノールで５％濃度に溶
解した溶液を抜毛部位のうちの１つに、エタノー
ルのみを他の抜毛部位にそれぞれ１日１回0.2ml
ずつ10日間塗布した。 その結果、被検化合物によると考えられる紅
斑、丘疹などの副作用は認められなかつた。 試験例 ４ （急性毒性試験） ICR系雄性マウス５週分（体重26〜28ｇ）を試
験に供した。実施例11の化合物を0.5％メチルセ
ルロースで懸濁し、体重相応量を経口投与した。 １群５匹とし、投与後７日間観察した。化合物
を5000mg／Kgまで投与したが死亡例はなく、また
投与後の一般症状においても何等変化は認められ
なかつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、R1は水素または炭素数１〜６の直鎖ま
    たは分枝鎖状のアルキル基、R2は炭素数１〜６
    の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、R3は水素、
    ハロゲン原子または炭素数１〜６の直鎖または分
    枝鎖状のアルキル基、R4は炭素数１〜10の直鎖
    または分枝鎖状のアルキル基、炭素数３〜７のシ
    クロアルキル基、トリフルオロメチル基またはハ
    ロゲン原子、R5は水素、炭素数１〜６の直鎖ま
    たは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖
    または分枝鎖状のアルコキシ基、ハロゲン原子、
    ニトロ基または水酸基をそれぞれ示し、置換アミ
    ノメチル側鎖のナフタレン環への結合位置は１位
    または２位であり、ただしR1が水素、R2がメチ
    ル基、R3が水素、R4がtert−ブチル基およびR5
    が水素を示し、置換アミノメチル側鎖のナフタレ
    ン環への結合位置が１位であるものを除く） で表わされるナフチルメチルアミン誘導体または
    その酸付加塩。 ２ 一般式： （式中、R1は水素または炭素数１〜６の直鎖ま
    たは分枝鎖状のアルキル基、R2は炭素数１〜６
    の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、R3は水素、
    ハロゲン原子または炭素数１〜６の直鎖または分
    枝鎖状のアルキル基、R4は炭素数１〜10の直鎖
    または分枝鎖状のアルキル基、炭素数３〜７のシ
    クロアルキル基、トリフルオロメチル基またはハ
    ロゲン原子、R5は水素、炭素数１〜６の直鎖ま
    たは分枝鎖状のアルキル基、炭素数１〜６の直鎖
    または分枝鎖状のアルコキシ基、ハロゲン原子、
    ニトロ基または水酸基をそれぞれ示し、置換アミ
    ノメチル側鎖のナフタレン環への結合位置は１位
    または２位であり、ただしR1が水素、R2がメチ
    ル基、R3が水素、R4がtert−ブチル基およびR5
    が水素を示し、置換アミノメチル側鎖のナフタレ
    ン環への結合位置が１位であるものを除く） で表わされるナフチルメチルアミン誘導体または
    その酸付加塩を有効成分とする抗真菌剤。
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