JPH0572374B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

(イ) 産業上の利用分野 本発明は医薬として有用な新規オキサニル酸誘
導体に関するものである。 (ロ) 従来の技術 従来、オキサニル酸誘導体に関しては顕著な抗
アレルギー作用を有する化合物が少なくなく、数
多くの研究論文〔ジヤーナル オフ メデイシイ
ナルケミストリイ（Journal of Medicinal
Chemistory）Vol.18，No.９，P926−933（1975）、
同Vol.21，No.９，P930−935（1978）等〕あるい
は特許公報（特開昭53−62835号公報、同53−
63325号公報、同53−63342号公報、同53−103435
号公報等）、又、特開昭57−64651号公報及び同57
−165354号公報には、免疫機能調整作用を有する
ヒドロキシオキサニル酸誘導体に関して記載され
ている。しかしながら、免疫に関与するオキサニ
ル酸誘導体に関する報告例は余り多くないのが現
状である。 (ハ) 発明が解決しようとする問題点 そこで本発明者らは優れた免疫調整作用を有す
る文献未載の新規オキサニル酸誘導体の開発を目
的とし、鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成す
るに至つたものである。 又、本発明は免疫調整作用のみならず、抗補体
作用、あるいは抗アレルギー作用を有し、医薬品
として有用なオキサニル酸誘導体の開発を目的と
するものである。 (ニ) 問題を解決するための手段 本発明は一般式（）

【化】 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、
Ｙは−NHCO−又はCONH−又は−Ｎ＝CH−
を、Ａはアルキル基又は

【式】又は

【式】又は

【式】 （式中、Ｘは水素原子、低級アルコキシ基、水酸
基又はカルボキシル基を、R¹及びR²は水素原子
又は低級アルキル基を表わす）〕で示される新規
なオキサニル酸誘導体に関するものである。 次に、前記一般式（）におけるＲ，Ｙ及びＡ
について更に詳細に説明すると、Ｒは水素原子又
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル等の低級アルキル基
を、Ｙは−NHCO−又はCONH−又は−Ｎ＝CH
−を意味し、Ａにおけるアルキル基、R¹，R²及
びＸに関し、まずアルキル基は炭素数１より20を
有するアルキル基を、R¹は水素原子又はメチル
基を、R²は水素原子又はメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、イソヘキシル等の低級アルキル基を、Ｘは水
素原子又はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ等の低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシル
基等の各基が、それぞれ任意に１〜３個置換され
ることを意味する。 次に本発明の化合物における製造法について説
明するが、これらは一例にすぎず当然他の化学的
類似方法によつても製造できるものである。 製造法 Ａ

【式】 （式中、Ｒ及びＡは前記と同じ意味を有する） 一般式（）のアミノ基を有するオキサニル酸
誘導体と一般式（）で示される反応性カルボン
酸誘導体（例えば、カルボン酸、カルボン酸エス
テル、酸クロリド、酸無水物等）とを塩基性触媒
（例えば、ピリジン、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ジメチルアニリン等）の存在下、又
は無存在下に反応に関与しない溶媒（例えば、ク
ロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）中
において冷却又は室温あるいは加熱下に反応させ
ることにより、一般式（−ａ）で示される目的
化合物を収率よく得ることができる。尚、直接加
熱溶融する方法、あるいは通常使用される脱水剤
を触媒として用いる方法等においても一般式（
−ａ）の本発明化合物は製造されるが、特に好ま
しいのは一般式（）が酸クロリドで、塩基性触
媒を使用する方法が短時間に反応は進行し、しか
も高収率にて目的化合物を得ることができる。 製造法 Ｂ

【化】 （式中、Ｙはハロゲン原子を、Ｘ及びＲは前記
と同じ意味を有する） 一般式（）で示されるベンズアミド誘導体と
一般式（）の反応性オキサニル酸誘導体を反応
に関与しない溶媒（例えば、クロロホルム、アセ
トン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシエン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等）中、塩基性触媒
（例えば、ピリジン、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ジメチルアニリン等）の存在下に冷
却又は室温あるいは加熱下に反応させることによ
り、一般式（−ａ）で示される目的化合物を収
率よく得ることができる。 製造法 Ｃ

【式】 一般式（）のアミノ基を有するオキサニル酸
誘導体と一般式（）で示される芳香族アルデヒ
ド類を反応に関与しない溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等）中、室温又は加熱下に反応させることによ
り、一般式（−ｃ）で示される目的化合物を収
率よく得ることができる。尚、反応時において不
活性ガス雰囲気下（例えば、窒素ガス等）又は大
量に反応させる場合、水分取装置を取り付けて行
なうと、収率及び着色防止に好影響を与える。
又、必要に応じ脱水促進剤又は脱水剤等の触媒を
使用することにより反応を促進させることも可能
である。 以上述べた製造法の中で、特に製造法Ａ及びＢ
の方法により得られるエステル化合物は通常公知
の方法にし加水分解することによりカルボン酸と
なすことができる。 (ホ) 実施例 以下に実施例を記載し具体的に説明する。 実施例 １ ｍ−アミノオキサニル酸エチルエステル4.1gを
乾燥テトラヒドロフラン50mlに溶解、更にトリエ
チルアミン3.0gを加えた混合溶液中に乾燥テトラ
ヒドロフラン50mlに溶解した３，４−ジメトキシ
シンナモイルクロライド4.6gを室温下に徐々に滴
下し、終了後、１時間還流させる。次に溶媒を減
圧下に留去後、残渣に水を加え析出する結晶を濾
取、乾燥後、酢酸エチルにて再結晶すると、下記
の構造式を有する無色プリズム晶のエチル−３
（３，４−ジトキシシンナモイルアミノ）オキサ
ニレート7.9gを得た。 化学構造式

【式】 融点 191〜192℃ マススペクトル M⁺398 元素分析値 C₂₁H₂₂N₂O₆ 理論値 Ｃ：63.31 Ｈ：5.57 Ｎ：7.03 実測値 Ｃ：63.27 Ｈ：5.52 Ｎ：7.01 実施例 ２ ｍ−アミノオキサニル酸エチルエステル2.1gを
乾燥テトラヒドロフラン50mlに溶解、更にトリエ
チルアミン1.2gを加えた混合溶液中に、乾燥テト
ラヒドロフラン50mlに溶解した３，４，５−トリ
メトキシシンナモイルクロライド2.6gを室温下に
徐々に滴下し、終了後、５時間反応させる。次に
溶媒を減圧下に留去後、残渣に水を加え析出する
結晶を濾取、乾燥後、酢酸エチルにて再結晶する
と、下記の構造式を有する淡黄色プリズム晶のエ
チル−３（３，４，５−トリメトキシシンナモイ
ルアミノ）オキサニレート3.6gを得た。 化学構造式

【式】 融点 178〜180℃ マススペクトル M⁺428 元素分析値 C₂₂H₂₄N₂O₇ 理論値 Ｃ：61.67 Ｈ：5.65 Ｎ：6.54 実測値 Ｃ：61.61 Ｈ：5.62 Ｎ：6.49 実施例 ３ Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフエニル）Ｏ
−アミノベンズアミド3.2gを乾燥ピリジン70ml中
に溶解し、エチルオキサニルクロライド1.4gを室
温下に徐々に滴下し、終了後、更に３時間70〜80
℃にて反応させた。次に溶媒を減圧下に留去後、
残渣に水を加え析出した結晶を濾取、乾燥後、メ
タノールより再結晶すると、下記の構造式を有す
る無色プリズム晶のエチル−２（Ｎ−３，４，５
−トリメトキシフエニルカルバモイル）オキサニ
レート2.9gを得た。 化学構造式

【式】 融点 136〜138℃ マススペクトル M⁺402 元素分析値 C₂₀H₂₂N₂O₇ 理論値 Ｃ：59.69 Ｈ：5.51 Ｎ：6.96 実測値 Ｃ：59.61 Ｈ：5.46 Ｎ：6.89 実施例 ４ 実施例１〜３の方法並びに他の方法に準じて下
記の構造式を有する無色結晶のエチル−３（３，
４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）オキサ
ニレートを得た。 化学構造式

【式】 融点 116〜118℃ 再結晶溶媒 エタノール−イソプロピ
ル エーテル マススペクトル M⁺402 実施例 ５ 実施例１〜４の方法並びに他の方法に準じて下
記の構造式を有する無色結晶のエチル−３（ヘキ
サデカノイルアミノ）オキサニレートを得た。 化学構造式

【式】 融点 118〜119℃ 再結晶溶媒 酢酸エチル マススペクトル M⁺446 実施例 ６ 実施例１〜５の方法並びに他の方法に準じて下
記の構造式を有する無色プリズム晶のエチル−３
（シス−１−メチル−４−イソヘキシルシクロヘ
キサンカルボニルアミノ）オキサニレートを得
た。 化学構造式

【式】 融点 68〜70℃ 再結晶溶媒 イソプロピルエーテル マススペクトル M⁺416 実施例 ７ ｍ−アミノオキサニル酸エチルエステル2.1gと
ベンズアルデヒド1.1gを無水エタノール70mlに加
え、２時間余り還流させる。次に溶媒を減圧下に
留去後、残渣をエタノール−イソブロピルエーテ
ルの混合溶媒にて再結晶すると、下記の構造式を
有する無色プリズム晶のエチル−３（ベンジリデ
ン）アミノオキサニレート2.2gを得た。 化学構造式

【式】 融点 112〜114℃ マススペクトル M⁺296 元素分析値 C₁₇H₁₆N₂O₃ 理論値 Ｃ：68.90 Ｈ：5.44 Ｎ：9.45 実測値 Ｃ：68.81 Ｈ：5.37 Ｎ：9.41 実施例 ８ ｍ−アミノオキサニル酸エチルエステル2.1gと
Ｏ−フタルアルデヒド酸1.5gを無水エタノール
100mlに加え、70〜80℃で10〜15分間加熱する。
生成した固形物を濾取、乾燥後、ジメチルホルム
アミドにて再結晶すると、下記の構造式を有する
無色プリズム晶のエチル−３−（Ｏ−カルボキシ
ベンジリデン）アミノオキサニレート3.0gを得
た。 化学構造式

【式】 融点 187〜188℃ マススペクトル M⁺340 元素分析値 C₁₈H₁₆N₂O₅ 理論値 Ｃ：63.52 Ｈ：4.74 Ｎ：8.23 実測値 Ｃ：63.48 Ｈ：4.71 Ｎ：8.16 実施例 ９ ｍ−アミノオキサニル酸エチルエステル2.1gと
サリチルアルデヒド1.4gを無水エタノール70mlに
加え、50〜60℃で３時間反応させる。次に溶媒を
濃縮後、冷却放置し、析出した結晶を濾取、乾燥
後、更にエタノールにて再結晶すると、下記の構
造式を有する淡黄色のエチル−３−（Ｏ−ヒドロ
キシベンジリデン）アミノオキサニレート2.1gを
得た。 化学構造式

【式】 融点 126〜128℃ マススペクトル M⁺312 元素分析値 C₁₇H₁₆N₂O₄ 理論値 Ｃ：65.37 Ｈ：5.16 Ｎ：8.97 実測値 Ｃ：65.31 Ｈ：5.08 Ｎ：8.92 (ヘ) 作用効果 本発明は文献未載の新規オキサニル酸誘導体を
提供するものである。 又、本発明の目的化合物はラツトまたはマウス
を用いた動物実験において、顕著な免疫調整作用
又は抗補体作用、あるいは抗シレルギー作用等を
有しており、抗リウマチ剤、自己免疫疾患の治療
剤、抗アレルギー剤、抗喘息剤、制癌剤、抗潰瘍
剤等の医薬品として産業上有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 【化】 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、
   Ｙは−NHCO−又は−CONH−又は−Ｎ＝CH−
   を、Ａはアルキル基又は【式】又は 【式】又は【式】 （式中、Ｘは水素原子、低級アルコキシ基、水
   酸基又はカルボキシル基を、R¹及びR²は水素原
   子又は低級アルキル基を表わす）〕で示されるオ
   キサニル酸誘導体。 ２ 一般式（）におけるＹが−NHCO−のと
   き、Ａはアルキル基又は【式】又は 【式】又は【式】 （式中、Ｘ，R¹及びR²は前記と同じ意味を有す
   る）で示される特許請求の範囲第１項記載のオキ
   サニル酸誘導体。 ３ 一般式（）におけるＹが−CONH−のと
   き、Ａは【式】（式中、Ｘは前記と同じ 意味を有する）で示される特許請求の範囲第１項
   記載のオキサニル酸誘導体。 ４ 一般式（）におけるＹが−Ｎ＝CH−のと
   き、Ａは【式】（式中、Ｘは前記と同 じ意味を有する）で示される特許請求の範囲第１
   項記載のオキサニル酸誘導体。