JPH0566372B2

JPH0566372B2 -

Info

Publication number: JPH0566372B2
Application number: JP60013820A
Authority: JP
Inventors: Koichi Matsumoto; Kazuhiko Shinozaki
Original assignee: Nikko Chemicals Co Ltd
Current assignee: Nikko Chemicals Co Ltd
Priority date: 1985-01-28
Filing date: 1985-01-28
Publication date: 1993-09-21
Also published as: JPS61172832A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、水素添加リン脂質でマトリツクス化
された難溶性薬剤を含有する製剤組成物に関する
ものであり、あらかじめ難溶性薬剤を水素添加リ
ン脂質のマトリツクス構造中に取り込ませた後に
微粉砕することにより、生体内での吸収性を改善
したものである。

〔従来の技術〕

難溶性薬剤は生体内で消化管液に溶けないため
非常に吸収が困難である。難溶性薬剤の吸収性を
改善するために、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ
アミノ酸などの高分子物質の複合体形成性を利用
して、薬物との共沈澱化合物を作つて使用した
り、リン脂質を利用したリボソームなどが注目さ
れている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、高分子物質を利用する方法は、生体へ
の適合性、生体内への吸収の点で問題があり、ま
た薬物に対する高分子物質の使用量が多すぎるな
ど、製剤上不都合な点が多い。また、リボソーム
は薬物のトラツプ率が低く、リボソーム自身の安
定性が悪いなど問題点が多い。したがつて、生体
への適合性のよい、難溶性薬剤の溶解性を効果的
に改善し、生体内での吸収性のよい製剤組成物の
出現が望まれる。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、この様な要望を考えて、リン脂
質が生体適合性に優れていることに着目し、検討
を重ねた結果、リン脂質の液晶構造の中にいつた
ん薬物を取り込ませ、マトリツクスを形成させた
後粉砕することにより所望の製剤組成物が得られ
ることを見いだし、本発明を完成した。

即ち、本発明の製剤組成物は、卵黄もしくは植
物に由来するリン脂質の水素添加物をヘキサン、
ヘプタン、クロロホルムなどの有機溶媒中に透明
に溶解し、これに必要とする薬物を溶解もしくは
分散した後、溶媒を留去することにより乾固して
粗粒状物質を形成させ、これを粉砕して得られ
る、水素添加リン脂質マトリツクスに薬物を含有
する製剤組成物である。

また、水素添加リン脂質と薬物の有機溶媒懸濁
溶液を濃縮し、固形分を析出したり、高温時有機
溶媒中に水素添加レシチンと薬物を溶解させ、低
温にして析出させたりすることによつて粗粒状物
質を得、これを粉砕することによつても本発明の
製剤組成物を得ることができる。

リン脂質の溶液中での濃度は、マトリツクス形
成が可能であれば、何％であつてもよい。

リン脂質は、動植物界に広く分布する物質であ
り、本発明の水素添加リン脂質は、卵黄、大豆な
どより抽出したリン脂質、又は中性脂質を含むリ
ン脂質を原料として使用し、これに常法により水
素添加したものである。水素添加リン脂質のヨウ
素価は０〜60のものが好ましく、１種又は２種以
上を組み合わせて使用する。

本発明の実施にあたつては、水溶性賦形剤ある
いは結合剤を有機溶媒溶液に配合することができ
る。水溶性賦形剤あるいは結合剤を使用すると、
これらが芯物質となり、そのまわりに水添レシチ
ンマトリツクスがコーテイングした形となり薬物
の分散性、吸収性を改良することができる。水溶
性賦形剤あるいは結合剤としては、乳糖、白糖、
ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、PVP、PVA、アラビアゴム、ゼ
ラチンなどが使用できる。

本発明の実施に当つては油性成分を有機溶媒溶
液に配合し得る。かかる油性成分としては流動パ
ラフイン、スクワラン、α−オレフインオリゴマ
ー、流動ポリイソブチレン、ワセリン、パラフイ
ンワツクスなどの炭化水素、ソイオクタン酸セチ
ル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン
酸イソステアリル、ロウなどの高級脂肪酸エステ
ルが好ましい。その他、動植物油脂、高級アルコ
ール、高級脂肪酸など、通常、医薬品、化粧品、
食品などで一般に使用される油性成分はどんなも
のでも使用することができる。

本発明で使用される難溶性薬剤としては、ニフ
エジピン、シピリダモル、プレニルアミンラクテ
ート、エフロキセートなどの冠血管拡張剤、フエ
ニトイン、フエナセミド、エチルフエナセミド、
エトトイン、プリミドン、フエンサクシミド、ニ
トラゼパン、クロナゼバン、カルバマゼピンなど
の抗癲癇剤、グリセオフルビンなどの抗生物質、
クロゾパゾン、フエノプロバメート、カリンプロ
ドールなどの骨格筋弛緩剤、エトミドリンなどの
鎮痙剤、ジフエンヒドラミン、プロメタジン、メ
キタジン、クレマスチンフマレートなどの抗ヒス
タミン剤、ジゴキシン、ジゴトキシン、デスラン
シド、プロシラニジン、コヒデカレノンなどの強
心剤、フエニトイン、ジソピラミドなどの不整脈
用剤、ポリチアジド、メチルクロチアジド、トリ
クロルメチアジド、ベンズチアジド、スピロノラ
クトン、クロルタリドンなどの利尿剤、デセルピ
ジン、レセルピン、メトセルピロジン、シロシン
ゴピン、メブタメートなどの血圧降下剤、プロス
タグランジンF₂αダナゾール、メピチオスタンな
どのホルモンなどの水にほとんど溶解しないも
の、あるいは、ある程度溶解するが、溶解速度が
非常に遅いものが使用される。

さらに、本発明製剤組成物には、一般に医薬品
に使用される基剤あるいは添加剤を使用すること
ができる。

〔発明の効果〕

本発明の製剤組成物は、生体成分の一種である
リン脂質を使用しているため、生体への適合性に
優れておりかつ安全性が非常に高い。

また、本発明の製剤組成物は、難溶性薬剤の水
への溶解性を非常にあげる働きがあり、生体内へ
取り込まれた場合消化管液へ容易に溶解し、消化
管からの吸収を高めることができる。さらに、本
発明の製剤組成物は、生体膜透過性に優れており
生体内での吸収が非常に大きい。

また、水素添加リン脂質のヨウ素価を調節する
ことによりマトリツクスの融点や弾力性を調節す
ることができる。また、本発明の製剤組成物は、
リン脂質の組成や、薬物と水素添加リン脂質の配
合比を変えることにより、薬物放出性、組織特異
性、薬物安定性などをコントロールすることがで
きる。本発明の製剤組成物は外用製剤、経口剤、
坐剤などの広い範囲の製剤に適用が可能である。

〔実施例〕

以下本発明の製剤組成物の実施例を示すが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。

実施例１試料番号水素添加大豆レシチン（ヨウ素価５）グリセオフルビンクロロホルム 75 25 100 50 50 100 25 75 100 上記の配合（数字は重量部を示す。以下同じ）
に於て、水素添加大豆レシチンとグリセオフルビ
ンを混合し、これにクロロホルムを加えて40〜50
℃に加温して溶解させた後、クロロホルムを乾燥
除去し粗粒状物質を得た。ついでこれを粉砕する
ことによりグリセオフルビンを25％、50％、75％
含有する粉末試料〜を得た。

＜溶解性試験＞〜の試料をそれぞれグリセオフルビン7.06
mg含有する量（28mg、14mg、９mg）をと
り、これらと比較のためグリセオフルビン7.06mg
をそれぞれ水20mlに入れ、37℃における溶解度を
グリセオフルビンの吸光度により測定した。その
結果を第１図に示す。第１図より、本実施例に使
用した処方ではグリセオフルビンの水への初期の
溶解度が非常に大きな値を示していることがわか
る。グリセオフルビン自身ある程度の溶解度
（39μM）をもつているが、単独では水への溶解
速度が非常に小さい。溶解初期の溶解度が非常に
大きな値をもつているということは、生体内へグ
リセオフルビンが取り込まれた場合、容易に消化
管液に溶解し、消化管からの吸収を高めることが
わかる。

＜Visking tubeからの放出試験＞〜の試料をそれぞれグリセオフルビン7.06
mg含量する量と比較のためグリセオフルビン7.06
mgをとり、水３mlとともにVisking tube中に入
れ、水30mlを入れた試験管内に浸し37℃で
Visking tubeから放出したグリセオフルビンの
濃度を測定した。結果を第２，３図に示す。本実
施例の処方は非常に膜透過性が優れていることが
わかる。

＜in vitroラツト腸管実験＞ラツト腸管を取り出し、約10cmの長さにサツク
（Sac）を作り、〜の試料をそれぞれグリセ
オフルビン7.06mg含有する量とグリセオフルビン
7.06mgをとり、sac内に水１mlとともに入れ、30
mlの生理食塩水に浸し、37℃で保持し、腸管を通
過したグリセオフルビンの外液中の濃度を測定し
た。その結果を第４，５図に示す。本実施例の処
方が、非常に腸管を透過しやすいことがわかる。

実施例２水素添加大豆レシチン（ヨウ素価10） 80 フエニトイン 20 クロロホルム 100 水素添加大豆レシチンとフエニトインを混合
し、これにクロロホルムを加えて40〜50℃に加温
して溶解させた後、クロロホルムを乾燥除去し、
粗粒状物質を得た。ついでこれを粉砕することに
よりフエニトイン20％含有する粉末を得た。

＜溶解性＞上記試料をフエニトイン10mg含有する量をと
り、比較のためフエニトイン10mgとを水20mlに入
れ、37℃における溶解度をフエニトインの吸光度
より測定した。その結果を第６図に示す。水素添
加大豆レシチンを使用した本実施例ではフエニト
インの初期の溶解度が非常に大きいことがわか
る。

＜in vitroラツト腸管実験＞試験法は実施例１と同じでフエニトインを５mg
含有する量の試料を使用する。結果を第７図に示
す。本実施例の処方を使用すると、フエニトイン
が非常に腸管吸収しやすいことがわかる。

実施例３水素添加大豆レシチン（ヨウ素価30） 80重量部ニフエジピン 20 ヘキサン 100 実施例２と同様の方法でニフエジピン20％含有
する粉末を得た。

＜溶解性＞実施例２と同様の方法でニフエジピンの水への
溶解性を調べた。その結果を第８図に示す。本実
施例ではニフエジピンの溶解性が非常に大きくな
つていることがわかる。

＜in vitroラツト腸管実験＞実施例２と同様の方法でラツト腸管透過実験を
した結果を第９図に示す。ニフエジピンの腸管吸
収が非常に大きくなつていることがわかる。

実施例４水素添加大豆レシチン（ヨウ素価５）グリセオフルビン乳糖クロロホルム 75 25 200 300 50 50 200 300 25 75 200 300 水素添加大豆レシチンとグリセオフルビンを混
合し、これにクロロホルムを加えて40〜50℃に加
温して溶解させた後、乳糖を加え、クロロホルム
を減圧下乾燥除去し粗粒物質を得た。ついでこれ
を粉砕することによりグリセオフルビンを25％、
50％、75％含有し、芯物質として乳糖を含有する
粉末試料〜を得た。

＜溶解性試験＞実施例１と同様の方法でグリセオフルビンの水
への溶解性を調べた。その結果を第１０図に示
す。実施例１に比べ、乳糖を芯物質として使用す
ることにより、溶解性がさらに高められているこ
とがわかる。

＜Visking tubeからの放出試験＞実施例１と同様の方法でVisking tubeから放
出したグリセオフルビンの濃度を測定した。その
結果を第１１図に示す。グリセオフルビンの膜透
過性が乳糖を芯物質として使用することにより、
さらに高められていることがわかる。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図、第３図、第４図及び第５図は
それぞれ実施例１の試料の試験結果を示すグラ
フ、第６図及び第７図はそれぞれ実施例２の試料
の試験結果を示すグラフ、第８図及び第９図はそ
れぞれ実施例３の試料の試験結果を示すグラフで
ある。第１０図及び第１１図はそれぞれ実施例４
の試料の試験結果を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】

１水素添加リン脂質の有機溶媒溶液に難溶性薬
剤を溶解又は分散させた後乾燥し、マトリツクス
構造をとつた固体とし、これを粉砕して得られ
る、水素添加リン脂質マトリツクスに難溶性薬剤
を含有することを特徴とする製剤組成物。