JPH0559063A - 新規ジアゼピン、その製法及びその製剤組成物としての使用 - Google Patents
新規ジアゼピン、その製法及びその製剤組成物としての使用Info
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- JPH0559063A JPH0559063A JP4004764A JP476492A JPH0559063A JP H0559063 A JPH0559063 A JP H0559063A JP 4004764 A JP4004764 A JP 4004764A JP 476492 A JP476492 A JP 476492A JP H0559063 A JPH0559063 A JP H0559063A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式Ｉで表わされる新規ジアゼピン、その
製法及びその製剤組成物としての使用。 【効果】 一般式Ｉの新規ジアゼピンは強力なＰＡＦ
（血小板活性化因子）拮抗物質であり、気管支炎、気管
支喘息、糸球体腎炎、リウマチ病、アナフィラキシー状
態、粘膜及び皮膚のアレルギー及び炎症、敗血症、内毒
素又は熱傷によるショックの治療に有効であり、ＰＡＦ
惹起血小板凝集の抑制作用は既知のジアゼピン様ＰＡＦ
拮抗物質よりも優れている。 〔式中、Ａは−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２を；Ｘは＝
Ｎ−，＝ＣＲ４−（但し、Ｒ４はＨ又はＣＨ３）を；Ｙ
は水素、ハロゲンを；Ｒ１及びＲ２はＨ，ＣＨ３を；Ｒ
３は（置換）ベンジル、（置換）スチリル、（置換）フ
ェノキシメチル等を示す〕
製法及びその製剤組成物としての使用。 【効果】 一般式Ｉの新規ジアゼピンは強力なＰＡＦ
（血小板活性化因子）拮抗物質であり、気管支炎、気管
支喘息、糸球体腎炎、リウマチ病、アナフィラキシー状
態、粘膜及び皮膚のアレルギー及び炎症、敗血症、内毒
素又は熱傷によるショックの治療に有効であり、ＰＡＦ
惹起血小板凝集の抑制作用は既知のジアゼピン様ＰＡＦ
拮抗物質よりも優れている。 〔式中、Ａは−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２を；Ｘは＝
Ｎ−，＝ＣＲ４−（但し、Ｒ４はＨ又はＣＨ３）を；Ｙ
は水素、ハロゲンを；Ｒ１及びＲ２はＨ，ＣＨ３を；Ｒ
３は（置換）ベンジル、（置換）スチリル、（置換）フ
ェノキシメチル等を示す〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規ジアゼピン、その製
造法及びＰＡＦ拮抗作用を有する製剤組成物としてのそ
の使用に関する。
造法及びＰＡＦ拮抗作用を有する製剤組成物としてのそ
の使用に関する。
【０００２】
【技術的背景】新規ジアゼピンは、随意にラセミ体、対
掌体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形の、一
般式Ｉの化合物である。
掌体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形の、一
般式Ｉの化合物である。
【０００３】
【化５】
【０００４】〔上記一般式Ｉ中、Ａは−ＣＨ2 −又は−
ＣＨ2 −ＣＨ2 −を示し、Ｘは窒素、Ｃ−Ｈ又はＣ−Ｃ
Ｈ3 を示し、Ｙは水素又はハロゲンを示し、Ｒ1 は水素
又はＣＨ3 を示し、Ｒ2 は水素又はＣＨ3 を示し、Ｒ3
は
ＣＨ2 −ＣＨ2 −を示し、Ｘは窒素、Ｃ−Ｈ又はＣ−Ｃ
Ｈ3 を示し、Ｙは水素又はハロゲンを示し、Ｒ1 は水素
又はＣＨ3 を示し、Ｒ2 は水素又はＣＨ3 を示し、Ｒ3
は
【０００５】
【化６】
【０００６】（上記式中、ｎ＝１、２、３又は４、好ま
しくは２であり、ｍ＝１、２又は３、好ましくは１であ
り、Ｒ4 は水素、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アル
キル、シクロアルキル、メトキシ、トリフルオロメトキ
シ、ＣＮを示し、ｋ＝１、２又は３であるが、ｋ＞１で
ある場合には、Ｒ4 は同じであっても異なっていてもよ
い）を示し、但し、Ｙが水素を示す場合には、Ｒ1 及び
Ｒ2 は共に一緒に水素を示すことはできないことを条件
とする〕 随意にラセミ体、対掌体、ジアステレオマー及びこれら
の混合物の形の、一般式Ｉa のジアゼピンが好ましい。
しくは２であり、ｍ＝１、２又は３、好ましくは１であ
り、Ｒ4 は水素、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アル
キル、シクロアルキル、メトキシ、トリフルオロメトキ
シ、ＣＮを示し、ｋ＝１、２又は３であるが、ｋ＞１で
ある場合には、Ｒ4 は同じであっても異なっていてもよ
い）を示し、但し、Ｙが水素を示す場合には、Ｒ1 及び
Ｒ2 は共に一緒に水素を示すことはできないことを条件
とする〕 随意にラセミ体、対掌体、ジアステレオマー及びこれら
の混合物の形の、一般式Ｉa のジアゼピンが好ましい。
【０００７】
【化７】
【０００８】〔上記一般式Ｉa 中、Ｙは水素、臭素又は
塩素を示し、Ｒ1 及びＲ2 は前に定義された通りであ
り、Ｒ3 は
塩素を示し、Ｒ1 及びＲ2 は前に定義された通りであ
り、Ｒ3 は
【０００９】
【化８】
【００１０】（上記式中、Ｒ4 は水素、塩素、臭素、ト
リフルオロメチル、メチル、イソブチル又はメトキシシ
を示すが、Ｒ4 は好ましくはフェニル環の４位にある）
を示す。〕 本発明の化合物は、Ｒ1 とＲ2 とが異なるならばジアゼ
ピン環中に不整中心を有する。
リフルオロメチル、メチル、イソブチル又はメトキシシ
を示すが、Ｒ4 は好ましくはフェニル環の４位にある）
を示す。〕 本発明の化合物は、Ｒ1 とＲ2 とが異なるならばジアゼ
ピン環中に不整中心を有する。
【００１１】Ｒ1 ＝水素、Ｒ2 ＝メチル及びＹ＝ハロゲ
ン、好ましくは塩素である一般式Ｉ及びＩa のＳ配置ジ
アゼピンが特に好ましい。定義の範囲内に於て、Ｃ1 〜
Ｃ4 −アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert.
−ブチルのような分枝又は非分枝Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
基を示す。定義ハロゲンはＦ、C1、Br又はヨウ素を示
す。
ン、好ましくは塩素である一般式Ｉ及びＩa のＳ配置ジ
アゼピンが特に好ましい。定義の範囲内に於て、Ｃ1 〜
Ｃ4 −アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert.
−ブチルのような分枝又は非分枝Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル
基を示す。定義ハロゲンはＦ、C1、Br又はヨウ素を示
す。
【００１２】合成中に生成する可能性がある光学異性体
化合物の混合物は、ジアステレオマーの生成及びその後
のそれ自体既知の方法を用いて、例えば結晶化、クロマ
トグラフィー又は酵素分離によって、個々の光学異性体
に分割されることができる。知られているように、ＰＡ
Ｆ（血小板活性化因子）は燐脂質アセチル−グリセリル
−エーテルーホスホリル−コリン（ＡＧＥＰＣ）であ
り、前炎症（proinflammatory)動物及びヒト細胞によっ
て放出される強力な脂質媒介物質として知られている。
かかる細胞は主として炎症反応で沈澱する好塩基性及び
好中性顆粒球、マクロファージ（血液及び組織からの）
及び血小板を含む。
化合物の混合物は、ジアステレオマーの生成及びその後
のそれ自体既知の方法を用いて、例えば結晶化、クロマ
トグラフィー又は酵素分離によって、個々の光学異性体
に分割されることができる。知られているように、ＰＡ
Ｆ（血小板活性化因子）は燐脂質アセチル−グリセリル
−エーテルーホスホリル−コリン（ＡＧＥＰＣ）であ
り、前炎症（proinflammatory)動物及びヒト細胞によっ
て放出される強力な脂質媒介物質として知られている。
かかる細胞は主として炎症反応で沈澱する好塩基性及び
好中性顆粒球、マクロファージ（血液及び組織からの）
及び血小板を含む。
【００１３】薬理学的実験に於て、ＰＡＦは気管支収
縮、血圧の減少、血小板凝集の惹起及び前炎症作用をも
たらす。これらの実験的に検出することができるＰＡＦ
の作用は、アナフラキシー、気管支喘息の病態生理学及
び一般に炎症に於けるこの媒体物質の可能な機能を直接
又は間接的に示す。
縮、血圧の減少、血小板凝集の惹起及び前炎症作用をも
たらす。これらの実験的に検出することができるＰＡＦ
の作用は、アナフラキシー、気管支喘息の病態生理学及
び一般に炎症に於けるこの媒体物質の可能な機能を直接
又は間接的に示す。
【００１４】一方に於て動物及びヒトに於けるこの媒介
物質の病態生理学的機能をさらに明らかにするため及び
他方に於てＰＡＦが関与する病理学的症状及び疾患を治
療するために、ＰＡＦ拮抗物質の所要である。ＰＡＦ拮
抗物質の適応症の例は気管気管支の木の炎症過程（急性
及び慢性気管支炎、気管支喘息）又は腎臓の炎症過程
（糸球体腎炎）、関節の炎症過程（リウマチ病）、アナ
フィラキシー状態、粘膜及び皮膚の領域のアレルギー及
び炎症（例えば乾癬）及び敗血症、内毒素又は熱傷によ
って惹起されるショック状態である。ＰＡＦ拮抗物質の
他の重要な適応症は一般に例えば胃炎、消火性潰瘍のよ
うな胃及び腸の粘膜の領域に於ける損傷及び炎症である
が、特に胃潰瘍及び十二指腸潰瘍であり、かつ血栓症の
治療用である。
物質の病態生理学的機能をさらに明らかにするため及び
他方に於てＰＡＦが関与する病理学的症状及び疾患を治
療するために、ＰＡＦ拮抗物質の所要である。ＰＡＦ拮
抗物質の適応症の例は気管気管支の木の炎症過程（急性
及び慢性気管支炎、気管支喘息）又は腎臓の炎症過程
（糸球体腎炎）、関節の炎症過程（リウマチ病）、アナ
フィラキシー状態、粘膜及び皮膚の領域のアレルギー及
び炎症（例えば乾癬）及び敗血症、内毒素又は熱傷によ
って惹起されるショック状態である。ＰＡＦ拮抗物質の
他の重要な適応症は一般に例えば胃炎、消火性潰瘍のよ
うな胃及び腸の粘膜の領域に於ける損傷及び炎症である
が、特に胃潰瘍及び十二指腸潰瘍であり、かつ血栓症の
治療用である。
【００１５】本発明の化合物はさらに、下記診断の治療
に適している。例えば気管支機能亢進のような閉塞性肺
疾患、例えば慢性気管支炎のような肺管（pulmonary tr
act)の炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、例えばポリトラ
ウマ（polytrauma) のような心臓血管の病気、アナフィ
ラキシー、動脈硬化、炎症性腸疾患、ＥＰＨ妊娠中毒
（浮腫−たんぱく尿−高血圧）、体外循環の病気、虚血
性疾患、炎症性及び免疫学的疾患、異種組織の移植片の
免疫変調（immunomodulation) 、白血病のための免疫変
調、例えば気管支新形成（neoplasia)を伴う転移の広が
り、例えば片頭痛のようなＣＮＳの疾患、広所恐怖症
（パニック障害）。又、本発明の化合物は、さらに例え
ば肝硬変、ＤＩＣ（汎発生血管内凝固症候群）；薬物治
療の副作用、例えばアナフィラキシー様循環性反応、対
照媒体発病率（contrast mediumincidents)、腫瘍治療
の副作用；溶血尿毒症症候群；輸血による不適合；激症
肝不全（ＣCl4 中毒）、タマゴテングタケ中毒（死−頭
中毒）；寄生生物症の症状〔例えば蠕虫病（worm disea
se) 〕；自己免疫病の場合に於ける、例えば神経保護
（neuroprotection)のための細胞−及び臓器保護性であ
ることがわかっている。
に適している。例えば気管支機能亢進のような閉塞性肺
疾患、例えば慢性気管支炎のような肺管（pulmonary tr
act)の炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、例えばポリトラ
ウマ（polytrauma) のような心臓血管の病気、アナフィ
ラキシー、動脈硬化、炎症性腸疾患、ＥＰＨ妊娠中毒
（浮腫−たんぱく尿−高血圧）、体外循環の病気、虚血
性疾患、炎症性及び免疫学的疾患、異種組織の移植片の
免疫変調（immunomodulation) 、白血病のための免疫変
調、例えば気管支新形成（neoplasia)を伴う転移の広が
り、例えば片頭痛のようなＣＮＳの疾患、広所恐怖症
（パニック障害）。又、本発明の化合物は、さらに例え
ば肝硬変、ＤＩＣ（汎発生血管内凝固症候群）；薬物治
療の副作用、例えばアナフィラキシー様循環性反応、対
照媒体発病率（contrast mediumincidents)、腫瘍治療
の副作用；溶血尿毒症症候群；輸血による不適合；激症
肝不全（ＣCl4 中毒）、タマゴテングタケ中毒（死−頭
中毒）；寄生生物症の症状〔例えば蠕虫病（worm disea
se) 〕；自己免疫病の場合に於ける、例えば神経保護
（neuroprotection)のための細胞−及び臓器保護性であ
ることがわかっている。
【００１６】下記の適応症はさらに関心がある適応症で
ある。エイズ、糖尿病、若年性糖尿病、糖尿病性網膜
症、ポリトラウマティック（Polytraumatic)ショック、
出血性ショック、ＣＮＳ：虚血、多発性硬化症、片頭
痛、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、高肺動脈圧及び
慢性虚血性心不全の場合の免疫機能。一般式Ｉa のＰＡ
Ｆ拮抗物質は、例えば呼吸性アシドーシス、代謝性アル
カローシスのような血液ガスの病理学的変化の治療に適
している。燐酸エステル中毒の場合には、血液ガス値を
改善するためＰＡＦ拮抗物質を抗コリン作動剤と併用す
ることができる。ＰＡＦ拮抗物質は、単独であるいは免
疫抑制性化合物（例えばシクロスポリン）と組み合わせ
て、自己免疫病の治療及び移植の場合に用いることがで
きることが知られている。
ある。エイズ、糖尿病、若年性糖尿病、糖尿病性網膜
症、ポリトラウマティック（Polytraumatic)ショック、
出血性ショック、ＣＮＳ：虚血、多発性硬化症、片頭
痛、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、高肺動脈圧及び
慢性虚血性心不全の場合の免疫機能。一般式Ｉa のＰＡ
Ｆ拮抗物質は、例えば呼吸性アシドーシス、代謝性アル
カローシスのような血液ガスの病理学的変化の治療に適
している。燐酸エステル中毒の場合には、血液ガス値を
改善するためＰＡＦ拮抗物質を抗コリン作動剤と併用す
ることができる。ＰＡＦ拮抗物質は、単独であるいは免
疫抑制性化合物（例えばシクロスポリン）と組み合わせ
て、自己免疫病の治療及び移植の場合に用いることがで
きることが知られている。
【００１７】ＰＡＦ拮抗物質と抗ヒスタミン剤との併用
も提案されている。抗ヒスタミン剤の定義に関しては、
ヨーロッパ特許出願第３４5,７３１号の内容を参照され
たい。気管支喘息の治療にＰＡＦ拮抗物質とβ2 −ミメ
ティックス（β2 -mimetics)とを併用することができる
ことも知られている。ＰＡＦ拮抗物質とＴＮＦとの併用
も有利である。
も提案されている。抗ヒスタミン剤の定義に関しては、
ヨーロッパ特許出願第３４5,７３１号の内容を参照され
たい。気管支喘息の治療にＰＡＦ拮抗物質とβ2 −ミメ
ティックス（β2 -mimetics)とを併用することができる
ことも知られている。ＰＡＦ拮抗物質とＴＮＦとの併用
も有利である。
【００１８】ＰＡＦの組織ホルモン（オータコイドホル
モン）、リンホカイン及び他の媒介物質との関連相互作
用も知られている。本発明の新規ジアゼピンは極めて強
力なＰＡＦ拮抗物質であり、下記の基準で他の既知のジ
アゼピン様ＰＡＦ拮抗物質より優れている。ＰＡＦ拮抗
作用とベンゾジアゼピンレセプターへ媒介される効果と
の間に完全解離がある。
モン）、リンホカイン及び他の媒介物質との関連相互作
用も知られている。本発明の新規ジアゼピンは極めて強
力なＰＡＦ拮抗物質であり、下記の基準で他の既知のジ
アゼピン様ＰＡＦ拮抗物質より優れている。ＰＡＦ拮抗
作用とベンゾジアゼピンレセプターへ媒介される効果と
の間に完全解離がある。
【００１９】洗浄されたヒト血小板上のＰＡＦレセプタ
ーとのより優れた結合親和性がありかつＰＡＦ惹起血小
板凝集のより大きい抑制を示す。さらに、モルモットへ
経口及び非経口投与された後のＰＡＦ（30ng/kg ・ min)
で惹起された気管支収縮をより優れた方法で抑制し、し
かも作用時間が非常に長い（モルモットへの経口投与後
１５時間以上）。
ーとのより優れた結合親和性がありかつＰＡＦ惹起血小
板凝集のより大きい抑制を示す。さらに、モルモットへ
経口及び非経口投与された後のＰＡＦ（30ng/kg ・ min)
で惹起された気管支収縮をより優れた方法で抑制し、し
かも作用時間が非常に長い（モルモットへの経口投与後
１５時間以上）。
【００２０】ＰＡＦ惹起血小板凝固の抑制は下記の方法
で測定することができる。血液採取前数日間いかなる薬
物（アスピリン又は他の非ステロイド消炎剤）をも摂取
してない１８〜３５才の健康な男、女の供血者から3.８
％クエン酸ナトリウム溶液の入ったプラスチックシリン
ジで非閉塞（mon-obstructed) 静脈から２００mlの血液
試料を採取した。クエン酸ナトリウム溶液：血液の比は
１：９であった。このクエン酸ナトリウム含有血液をプ
ラスチック管中で、室温に於て２０分間１５０×ｇ（＝
1,２００rpm)で遠心分離した（Heraus Christ ベンチ遠
心分離器１２４）。
で測定することができる。血液採取前数日間いかなる薬
物（アスピリン又は他の非ステロイド消炎剤）をも摂取
してない１８〜３５才の健康な男、女の供血者から3.８
％クエン酸ナトリウム溶液の入ったプラスチックシリン
ジで非閉塞（mon-obstructed) 静脈から２００mlの血液
試料を採取した。クエン酸ナトリウム溶液：血液の比は
１：９であった。このクエン酸ナトリウム含有血液をプ
ラスチック管中で、室温に於て２０分間１５０×ｇ（＝
1,２００rpm)で遠心分離した（Heraus Christ ベンチ遠
心分離器１２４）。
【００２１】血小板凝集の測定は、絶えず攪拌しながら
ＴＲＰへ凝集惹起剤を添加するBornand Cross法（1963)
によって in vitro で行った。測定には、0.８mlのＴ
ＲＰと0.２mlの改良チロード（Tyrode's) 溶液をおのお
のに小金属ピン（スタラー、1,０００rpm ）が入ってい
る１mlのプラスチックセルに入れた。凝集惹起前の２〜
３分に１０μl の容量の被検物質を加えた。ＤＭＳＯと
水又は希ＨCl溶液を溶媒として用いた。対照バッチはこ
れらの溶媒の対応量を含んでいた。初期吸収を記録した
後（２〜３分）、凝集を惹起させた。ＰＡＦ（５×１０
-8Ｍ；BachemFeinchemikalien)を１０μの容量でセル中
へ入れた。
ＴＲＰへ凝集惹起剤を添加するBornand Cross法（1963)
によって in vitro で行った。測定には、0.８mlのＴ
ＲＰと0.２mlの改良チロード（Tyrode's) 溶液をおのお
のに小金属ピン（スタラー、1,０００rpm ）が入ってい
る１mlのプラスチックセルに入れた。凝集惹起前の２〜
３分に１０μl の容量の被検物質を加えた。ＤＭＳＯと
水又は希ＨCl溶液を溶媒として用いた。対照バッチはこ
れらの溶媒の対応量を含んでいた。初期吸収を記録した
後（２〜３分）、凝集を惹起させた。ＰＡＦ（５×１０
-8Ｍ；BachemFeinchemikalien)を１０μの容量でセル中
へ入れた。
【００２２】改良チロード溶液の組成は下記の通りであ
った。NaCl 1３6.９mM、ＫCl 2.6 8mM、MgCl2 0.5mM 、
CaCl2 1.８mM、NaH2PO4 0.4 2 mM、ブドウ糖 5.5 5 mM
及びNaHCl3 1 1.9 mM 。物質の効果を評価するため、最
初の凝集波の最大を用いた。凝集惹起剤によって惹起さ
れた最大吸収（＝最大凝固＝１００％）を各試験バッチ
と平行なバッチ（凝固計の第２チャネル中）で同時に測
定し、１００％値として用いた。被検物質の作用下で得
られた凝集値を対照値（バッチ）の％として記録した。
各場合ｎ＝４のランダム試料サイズで濃度／効果曲線を
この方法でプロットし、ＩＣ50（５０％凝集抑制の濃
度）を算出した。生きたヒト血小板への〔 3Ｈ〕ＰＡＦレセプターの結合 この試験はラジオリガンド〔 3Ｈ〕ＰＡＦの同じレセプ
ターへの公知の作用との試験物質（この場合ＰＡＦ拮抗
剤）の拮抗作用を示す。
った。NaCl 1３6.９mM、ＫCl 2.6 8mM、MgCl2 0.5mM 、
CaCl2 1.８mM、NaH2PO4 0.4 2 mM、ブドウ糖 5.5 5 mM
及びNaHCl3 1 1.9 mM 。物質の効果を評価するため、最
初の凝集波の最大を用いた。凝集惹起剤によって惹起さ
れた最大吸収（＝最大凝固＝１００％）を各試験バッチ
と平行なバッチ（凝固計の第２チャネル中）で同時に測
定し、１００％値として用いた。被検物質の作用下で得
られた凝集値を対照値（バッチ）の％として記録した。
各場合ｎ＝４のランダム試料サイズで濃度／効果曲線を
この方法でプロットし、ＩＣ50（５０％凝集抑制の濃
度）を算出した。生きたヒト血小板への〔 3Ｈ〕ＰＡＦレセプターの結合 この試験はラジオリガンド〔 3Ｈ〕ＰＡＦの同じレセプ
ターへの公知の作用との試験物質（この場合ＰＡＦ拮抗
剤）の拮抗作用を示す。
【００２３】結合試験は生きたヒト血小板で行った。健
常ドナーからの血液サンプルをＡＣＤバッファーで希釈
し遠心した（１５分、１６０xg) 。血小板リッチ血漿を
セファローズＣＬ−２Ｂ上のクロマトグラフィーにより
精製する（溶出用：ＨＥＰＥＳ バッファー、pH7.４
２０℃）。限定量（例えば、８００μｌ）る上記血小板
懸濁液を周囲温度で９０分間インキュベート、即ち、次
のものと混合した： ａ）バッファーで希釈した３０ミリモル〔 3Ｈ〕ＰＡＦ
溶液 ｂ）同時に１μモル（標識なし）ＰＡＦ溶液を含有する
３０ｐモル〔 3Ｈ〕ＰＡＦ溶液 ｃ）３０ｐモル〔 3Ｈ〕ＰＡＦ溶液と試験物質の溶液
（異なる濃度） ａ）は総結合を測定するのに用い、 ｂ）は非特異結合を測定するのに用いた。
常ドナーからの血液サンプルをＡＣＤバッファーで希釈
し遠心した（１５分、１６０xg) 。血小板リッチ血漿を
セファローズＣＬ−２Ｂ上のクロマトグラフィーにより
精製する（溶出用：ＨＥＰＥＳ バッファー、pH7.４
２０℃）。限定量（例えば、８００μｌ）る上記血小板
懸濁液を周囲温度で９０分間インキュベート、即ち、次
のものと混合した： ａ）バッファーで希釈した３０ミリモル〔 3Ｈ〕ＰＡＦ
溶液 ｂ）同時に１μモル（標識なし）ＰＡＦ溶液を含有する
３０ｐモル〔 3Ｈ〕ＰＡＦ溶液 ｃ）３０ｐモル〔 3Ｈ〕ＰＡＦ溶液と試験物質の溶液
（異なる濃度） ａ）は総結合を測定するのに用い、 ｂ）は非特異結合を測定するのに用いた。
【００２４】反応は真空濾過により停止させた。血小板
を含むフィルターをシンチレーション液と混合し残留放
射活性をカウンターで測定した。特異結合は総結合から
非特異結合を差引くことによって得る。ＩＣ50値を測定
するか（即ち、５０％のラジオリガンド、この場合、〔
3Ｈ〕ＰＡＦをレセプターから置換する試験物質の濃
度）、Ｋi 値をそれから計算する。これはコンピュータ
ーによって結合曲線の繰返し処理なし得る。ＩＣ50また
はＫi 値は試験物質のレセプター親和性（アフィニティ
ー）の尺度である。低い値ほど高いアフィニティーを示
す。
を含むフィルターをシンチレーション液と混合し残留放
射活性をカウンターで測定した。特異結合は総結合から
非特異結合を差引くことによって得る。ＩＣ50値を測定
するか（即ち、５０％のラジオリガンド、この場合、〔
3Ｈ〕ＰＡＦをレセプターから置換する試験物質の濃
度）、Ｋi 値をそれから計算する。これはコンピュータ
ーによって結合曲線の繰返し処理なし得る。ＩＣ50また
はＫi 値は試験物質のレセプター親和性（アフィニティ
ー）の尺度である。低い値ほど高いアフィニティーを示
す。
【００２５】実施例３のラセミ体及びＳ−配置体のＫi
〔ｎMol/ltr 〕は0.７９及び0.４７であった。本発明の
化合物は先行技術の方法と類似の方法で製造することが
できる。合成は、ヨーロッパ特許第１９４，４１６号及
びヨーロッパ特許出願第２３0,９４２号及び第２５4,２
４５号に従って、下記の反応によって行われる。
〔ｎMol/ltr 〕は0.７９及び0.４７であった。本発明の
化合物は先行技術の方法と類似の方法で製造することが
できる。合成は、ヨーロッパ特許第１９４，４１６号及
びヨーロッパ特許出願第２３0,９４２号及び第２５4,２
４５号に従って、下記の反応によって行われる。
【００２６】一般式II
【００２７】
【化９】
【００２８】（上記一般式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3及
びＲ4 は前に定義された通りである）の対応する置換ジ
アゾピンチオネンから出発し、 Ａ）Ｘが窒素を示す場合には、 ａ）一般式 (III) ＣＨ3 −ＣＯＮＨＮＨ2 (III) の酸ヒドラジドと反応させ ｂ）あるいはヒドラジンで一般式
びＲ4 は前に定義された通りである）の対応する置換ジ
アゾピンチオネンから出発し、 Ａ）Ｘが窒素を示す場合には、 ａ）一般式 (III) ＣＨ3 −ＣＯＮＨＮＨ2 (III) の酸ヒドラジドと反応させ ｂ）あるいはヒドラジンで一般式
【００２９】
【化１０】
【００３０】の化合物へ変化させ、かつ次に一般式ＣＨ
3 −ＣＯ−Hal の酸ハロゲン化物又は一般式CH3-C(O
R′)3（ここでＲ′は低級アルキル基を示す）のオルト
エステルと反応させることによって、あるいは Ｂ）ＸがＣ−Ｈを示す場合には、 ａ）一般式Ｒ1 ′−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2 −ＮＨ2(ここで
Ｒ1 ′は水素を示す）のアミノアルキンと反応させ、 ｂ）一般式Ｈ2 ＮＣＨ2 −ＣＣＨ3(ＯＲ′)2（ここで
Ｒ′は低級アルキル基を示す）のα−アミノアルデヒド
−アルキルアセタール又はα−アミノケトン−アルキル
ケタールと反応させ かつ、次に、所望ならば得られた化合物をそれ自体既知
の方法を用いてそれぞれの光学活性化合物に分割するこ
とによって、本発明の一般式Ｉ又はＩa の化合物が得ら
れる。
3 −ＣＯ−Hal の酸ハロゲン化物又は一般式CH3-C(O
R′)3（ここでＲ′は低級アルキル基を示す）のオルト
エステルと反応させることによって、あるいは Ｂ）ＸがＣ−Ｈを示す場合には、 ａ）一般式Ｒ1 ′−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2 −ＮＨ2(ここで
Ｒ1 ′は水素を示す）のアミノアルキンと反応させ、 ｂ）一般式Ｈ2 ＮＣＨ2 −ＣＣＨ3(ＯＲ′)2（ここで
Ｒ′は低級アルキル基を示す）のα−アミノアルデヒド
−アルキルアセタール又はα−アミノケトン−アルキル
ケタールと反応させ かつ、次に、所望ならば得られた化合物をそれ自体既知
の方法を用いてそれぞれの光学活性化合物に分割するこ
とによって、本発明の一般式Ｉ又はＩa の化合物が得ら
れる。
【００３１】チオンIIと酸ヒドラジンIII との方法ａ）
による反応は、不活性有機溶媒、例えばジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は適切な炭
化水素、例えばベンゼン又はトルエン中で、包囲温度と
反応混合物の沸点との間の温度に於て行われる。最終生
成物は既知の方法、例えば結晶化によって単離される。
による反応は、不活性有機溶媒、例えばジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は適切な炭
化水素、例えばベンゼン又はトルエン中で、包囲温度と
反応混合物の沸点との間の温度に於て行われる。最終生
成物は既知の方法、例えば結晶化によって単離される。
【００３２】チオンIIとヒドラジンとの方法ｂ）による
反応はテトラヒドロフラン、ジオキサンのような不活性
有機溶媒、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素又
は適当な炭化水素中で、包囲温度と反応混合物の沸点と
の間の温度に於て行われる。かくして得られたヒドラジ
ン−1,４−ジアゼピンを通常の方法で単離すること又は
直接さらに処理することができる。
反応はテトラヒドロフラン、ジオキサンのような不活性
有機溶媒、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素又
は適当な炭化水素中で、包囲温度と反応混合物の沸点と
の間の温度に於て行われる。かくして得られたヒドラジ
ン−1,４−ジアゼピンを通常の方法で単離すること又は
直接さらに処理することができる。
【００３３】酸ハロゲン化物又はオルトエステルとのそ
の後の反応はハロゲン化炭化水素又は環式又は脂肪族エ
ステルのような不活性有機溶媒中で行われるが、直接物
質中で行われることもできる。最終生成物Ｉa は既知の
方法、例えば結晶化によって単離される。製造方法のこ
れ以上の詳細は詳細な反応スキーム及び実施例中に示さ
れている。
の後の反応はハロゲン化炭化水素又は環式又は脂肪族エ
ステルのような不活性有機溶媒中で行われるが、直接物
質中で行われることもできる。最終生成物Ｉa は既知の
方法、例えば結晶化によって単離される。製造方法のこ
れ以上の詳細は詳細な反応スキーム及び実施例中に示さ
れている。
【００３４】一般式
【００３５】
【化１１】
【００３６】（上記一般式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3及
びＲ4 は前に定義された通りである）の化合物はＰＡＦ
拮抗作用を有するヘトラゼピン（hetrazepines) の有用
な出発生成物であり、それ自体でクレームされている。
本発明の化合物の基本構造はそれ自体既知の方法〔ＥＰ
−ＯＳ２５4,２４５号及びＥＰ−ＰＳ１９4,４１６号〕
で作られ、下記の反応スキーム中に図示されるが、方法
は示した方法に限定されるものではない。
びＲ4 は前に定義された通りである）の化合物はＰＡＦ
拮抗作用を有するヘトラゼピン（hetrazepines) の有用
な出発生成物であり、それ自体でクレームされている。
本発明の化合物の基本構造はそれ自体既知の方法〔ＥＰ
−ＯＳ２５4,２４５号及びＥＰ−ＰＳ１９4,４１６号〕
で作られ、下記の反応スキーム中に図示されるが、方法
は示した方法に限定されるものではない。
【００３７】
【化１２】
【００３８】
【化１３】
【００３９】
【化１４】
【００４０】
【化１５】
【００４１】
【実施例１】６−（２−クロロ−４−エチルフェニル−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル））−8,９−ジヒド−１−メチル
−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,５〕チエノ〔3,２−
ｆ〕−〔１，２，４〕トリアゾロ〔4,３−ａ〕〔1,４〕
−ジアゼピン
ルオロメチルフェニル））−8,９−ジヒド−１−メチル
−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,５〕チエノ〔3,２−
ｆ〕−〔１，２，４〕トリアゾロ〔4,３−ａ〕〔1,４〕
−ジアゼピン
【００４２】
【化１６】
【００４３】ａ）２−アミノテレフタル酸ジメチル ２3.９ｇ（0.１モル）の２−ニトロテレフタル酸ジメチ
ルを１００mlのメタノールと２００mlのテトラヒドロフ
ランとの混合物中で、パラジウム／炭で５バール及び２
０℃に於て水素化する。吸引濾過によって触媒を除去し
た後、溶媒を蒸発除去し、残留物をメタノールから再結
晶させる。収量１８〜１９ｇ、黄味結晶 m.p. １３０〜
１３１℃。 ｂ）２−アミノ−４−ヒドロキシメチル安息香酸メチル １0.５ｇ（0.０５モル）の２−アミノテレフタル酸ジメ
チルを１５０mlのtert−ブタノール中に懸濁し、5.７ｇ
（0.１５モル）の硼水素化ナトリウムを添加し、混合物
を８５°に加熱する。この温度に於て１時間攪拌後、１
５mlのメタノールを、同時に還流させながら徐々に滴加
する。次に反応混合物をさらに１時間、攪拌しながら沸
騰させた後、冷却し、５０mlの飽和食塩水で３回抽出す
る。ブタノールを減圧下で留去し、残留物を酢酸エチル
から再結晶させる。少量の異性体カルビノールを含む所
望のアミノアルコール６〜７ｇを白色結晶、m.p.１０２
〜１０３℃、の形で得る。
ルを１００mlのメタノールと２００mlのテトラヒドロフ
ランとの混合物中で、パラジウム／炭で５バール及び２
０℃に於て水素化する。吸引濾過によって触媒を除去し
た後、溶媒を蒸発除去し、残留物をメタノールから再結
晶させる。収量１８〜１９ｇ、黄味結晶 m.p. １３０〜
１３１℃。 ｂ）２−アミノ−４−ヒドロキシメチル安息香酸メチル １0.５ｇ（0.０５モル）の２−アミノテレフタル酸ジメ
チルを１５０mlのtert−ブタノール中に懸濁し、5.７ｇ
（0.１５モル）の硼水素化ナトリウムを添加し、混合物
を８５°に加熱する。この温度に於て１時間攪拌後、１
５mlのメタノールを、同時に還流させながら徐々に滴加
する。次に反応混合物をさらに１時間、攪拌しながら沸
騰させた後、冷却し、５０mlの飽和食塩水で３回抽出す
る。ブタノールを減圧下で留去し、残留物を酢酸エチル
から再結晶させる。少量の異性体カルビノールを含む所
望のアミノアルコール６〜７ｇを白色結晶、m.p.１０２
〜１０３℃、の形で得る。
【００４４】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ＝7.７２
（１Ｈ、Ｊ＝7.０Ｈz )6.7 3（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈz );
6.5 2（１Ｈ、dd、Ｊ＝7.０、2.０Ｈz ); 4.5 0（２
Ｈ、ｓＣＨ2 −Ｏ）；3.８０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）；
この溶媒中でＮＨ2 、ＯＨのピークは見られない。 ｃ）２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチ
ル 上記アミノアルコール１8.１ｇ（0.１モル）を５０mlの
水及び５０mlの濃塩酸に溶解する。２〜５℃に於て、水
５０ml中の6.９の亜硝酸ナトリウムの溶液を攪拌しなが
ら徐々に添加し、得られた混合物をさらに５分間攪拌す
る。得られたジアゾニウム塩溶液を、次に、１００mlの
濃塩酸中の１４ｇの塩化銅（Ｉ）へ、５℃に於て徐々に
滴加する。次に、反応混合物を１５分間８５℃に加熱す
る。反応混合物を冷却し、１００mlの塩化メチレンで２
回抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を留去する。１６〜１
７ｇの無色カルビノールが残る。
（１Ｈ、Ｊ＝7.０Ｈz )6.7 3（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２Ｈz );
6.5 2（１Ｈ、dd、Ｊ＝7.０、2.０Ｈz ); 4.5 0（２
Ｈ、ｓＣＨ2 −Ｏ）；3.８０（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3 ）；
この溶媒中でＮＨ2 、ＯＨのピークは見られない。 ｃ）２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−安息香酸メチ
ル 上記アミノアルコール１8.１ｇ（0.１モル）を５０mlの
水及び５０mlの濃塩酸に溶解する。２〜５℃に於て、水
５０ml中の6.９の亜硝酸ナトリウムの溶液を攪拌しなが
ら徐々に添加し、得られた混合物をさらに５分間攪拌す
る。得られたジアゾニウム塩溶液を、次に、１００mlの
濃塩酸中の１４ｇの塩化銅（Ｉ）へ、５℃に於て徐々に
滴加する。次に、反応混合物を１５分間８５℃に加熱す
る。反応混合物を冷却し、１００mlの塩化メチレンで２
回抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を留去する。１６〜１
７ｇの無色カルビノールが残る。
【００４５】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）：δ＝7.７７
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝7.０Ｈz ); 7.4 7（１Ｈ、ｄ、2.０Ｈ
z ); 7.3 2（１Ｈ、dd、Ｊ＝7.０、2.０Ｈz ); 4.6 2
（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2 −Ｏ）；3.８９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ
3 ）；この溶媒中ではＯＨのピークは見られない。 ｄ）２−クロロ−１−カルボメトキシ−トリフェニルホ
スホニウム−メチルブロミド 上記カルビノール３4.０ｇ（0.１７モル）を４００mlの
塩化メチレンに溶解し、５〜８℃で１０mlの三臭化燐を
攪拌しながら徐々に添加する。混合物を包囲温度で１時
間攪拌し、希アンモニアを添加してpHを８へ移動し、塩
化メチレン相を分離し、乾燥、蒸発後、２６〜２８ｇの
残留物を得る。m.p.３９〜４０℃。これを２００mlのベ
ンゼンに溶解し、２6.５ｇのトリフェニルホスフィンを
添加し、得られた混合物を６時間還流させる。冷却後、
結晶を吸引濾過し、少量のベンゼンで洗浄する。乾燥
後、５０〜５５ｇの純トリフェニルホスホニウム塩が得
られる。m.p.２２６〜２２８℃。 ｅ）２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルエチ
レン安息香酸メチル １００mlの無水ジメチルスルホキシドへ水素化ナトリウ
ム分散液（５０％）４ｇを添加し、窒素下で８０℃に於
て４５分間攪拌する。混合物を１０℃に冷却し、さらに
冷却しながら、上記ホスホニウム塩５３ｇを数バッチで
添加する。約１０分後、溶液が生成する。この溶液へ、
包囲温度に於て１7.４ｇの４−トリフルオロベンズアル
デヒドを添加する。この混合物を包囲温度で２時間攪拌
し、3000mlの酢酸エチルで希釈し、混合物を１００mlの
水で２回抽出する。有機相から所期のシス−トランス異
性体混合物２６ｇを得、ジイソプロピルエーテルによる
処理によってこの混合物を分離することができる。収
量：トランス化合物の結晶性画分８ｇ、m.p.９０〜９２
℃及び油状シス化合物２０ｇ。 ｆ）２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルエチ
ル安息香酸メチル 上記オレフィン１８ｇを、３００mlのテトラヒドロフラ
ン中で、５バール及び２０℃に於てラネーニッケルによ
って水素化する。触媒を分離した後、溶媒を蒸発させ、
SiＯ2(溶離液トルエン）上で残留物のクロマトグラフィ
ーを行い、所望のエステル１７ｇを得る。m.p.５８〜５
９℃。
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝7.０Ｈz ); 7.4 7（１Ｈ、ｄ、2.０Ｈ
z ); 7.3 2（１Ｈ、dd、Ｊ＝7.０、2.０Ｈz ); 4.6 2
（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2 −Ｏ）；3.８９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ
3 ）；この溶媒中ではＯＨのピークは見られない。 ｄ）２−クロロ−１−カルボメトキシ−トリフェニルホ
スホニウム−メチルブロミド 上記カルビノール３4.０ｇ（0.１７モル）を４００mlの
塩化メチレンに溶解し、５〜８℃で１０mlの三臭化燐を
攪拌しながら徐々に添加する。混合物を包囲温度で１時
間攪拌し、希アンモニアを添加してpHを８へ移動し、塩
化メチレン相を分離し、乾燥、蒸発後、２６〜２８ｇの
残留物を得る。m.p.３９〜４０℃。これを２００mlのベ
ンゼンに溶解し、２6.５ｇのトリフェニルホスフィンを
添加し、得られた混合物を６時間還流させる。冷却後、
結晶を吸引濾過し、少量のベンゼンで洗浄する。乾燥
後、５０〜５５ｇの純トリフェニルホスホニウム塩が得
られる。m.p.２２６〜２２８℃。 ｅ）２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルエチ
レン安息香酸メチル １００mlの無水ジメチルスルホキシドへ水素化ナトリウ
ム分散液（５０％）４ｇを添加し、窒素下で８０℃に於
て４５分間攪拌する。混合物を１０℃に冷却し、さらに
冷却しながら、上記ホスホニウム塩５３ｇを数バッチで
添加する。約１０分後、溶液が生成する。この溶液へ、
包囲温度に於て１7.４ｇの４−トリフルオロベンズアル
デヒドを添加する。この混合物を包囲温度で２時間攪拌
し、3000mlの酢酸エチルで希釈し、混合物を１００mlの
水で２回抽出する。有機相から所期のシス−トランス異
性体混合物２６ｇを得、ジイソプロピルエーテルによる
処理によってこの混合物を分離することができる。収
量：トランス化合物の結晶性画分８ｇ、m.p.９０〜９２
℃及び油状シス化合物２０ｇ。 ｆ）２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルエチ
ル安息香酸メチル 上記オレフィン１８ｇを、３００mlのテトラヒドロフラ
ン中で、５バール及び２０℃に於てラネーニッケルによ
って水素化する。触媒を分離した後、溶媒を蒸発させ、
SiＯ2(溶離液トルエン）上で残留物のクロマトグラフィ
ーを行い、所望のエステル１７ｇを得る。m.p.５８〜５
９℃。
【００４６】 計算値： Ｃ５9.５７ Ｈ4.１２ Cl 1 0. 3 4 実測値： ５9.９０ 4.４５ 9. 9 8 ｇ）２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルエチ
ルフェニルフェニルカルボニル−アセトニトリル 上記エステル１７ｇ（0.２５モル）、トルエン２４０m
l、アセトニトリル４ml及び水素化ナトリウム分散液
（５０％）2.４ｇの混合物を激しく攪拌しながら６時間
還流させる。冷却後、酢酸エチル２５０mlを加え、混合
物を２Ｎ塩酸で徐々に酸性にする。水相を分離し、有機
相を再び水洗し、乾燥する。蒸発し、SiＯ2 上でのクロ
マトグラフィーを行った後、所望のシアノケトン１２ｇ
を、５ｇの出発物質と一緒に得る。 ｈ）２−アミノ−３−（２−クロロ−４−（エチル−４
−（トリフルロオメチル−フェニル））ベンゾイル−シ
クロペンタノ〔4,５〕チオフェン 上記シアノケトン１２ｇ、エタノール３０ml、シクロペ
ンタノン３ｇ、硫黄1.１ｇ及びトリエチルアミン2.８ml
を６時間還流させる。反応混合物を減圧下で蒸発乾固
し、残留物を塩化メチレンで希釈し、水洗後、乾燥し、
再び溶媒を留去し、残留物をSiＯ2 上でクロマトグラフ
ィー（溶離液塩化メチレン／メタノール（９９：１））
を行う。所望のアミノチオフェン６〜８ｇを得る。本出
願人らの特許出願ＥＰ２５4,２４５号に記載されている
方法と同様にして、上記アミノチオフェンから出発し、
ブロモアシル化し、続いて酢酸エチル中で気体アンモニ
アで処理し、次にアミノ化合物を、水分離器を用いて沸
騰トルエンで処理することによって、対応する1,4 −ジ
アゼピンが合成される。
ルフェニルフェニルカルボニル−アセトニトリル 上記エステル１７ｇ（0.２５モル）、トルエン２４０m
l、アセトニトリル４ml及び水素化ナトリウム分散液
（５０％）2.４ｇの混合物を激しく攪拌しながら６時間
還流させる。冷却後、酢酸エチル２５０mlを加え、混合
物を２Ｎ塩酸で徐々に酸性にする。水相を分離し、有機
相を再び水洗し、乾燥する。蒸発し、SiＯ2 上でのクロ
マトグラフィーを行った後、所望のシアノケトン１２ｇ
を、５ｇの出発物質と一緒に得る。 ｈ）２−アミノ−３−（２−クロロ−４−（エチル−４
−（トリフルロオメチル−フェニル））ベンゾイル−シ
クロペンタノ〔4,５〕チオフェン 上記シアノケトン１２ｇ、エタノール３０ml、シクロペ
ンタノン３ｇ、硫黄1.１ｇ及びトリエチルアミン2.８ml
を６時間還流させる。反応混合物を減圧下で蒸発乾固
し、残留物を塩化メチレンで希釈し、水洗後、乾燥し、
再び溶媒を留去し、残留物をSiＯ2 上でクロマトグラフ
ィー（溶離液塩化メチレン／メタノール（９９：１））
を行う。所望のアミノチオフェン６〜８ｇを得る。本出
願人らの特許出願ＥＰ２５4,２４５号に記載されている
方法と同様にして、上記アミノチオフェンから出発し、
ブロモアシル化し、続いて酢酸エチル中で気体アンモニ
アで処理し、次にアミノ化合物を、水分離器を用いて沸
騰トルエンで処理することによって、対応する1,4 −ジ
アゼピンが合成される。
【００４７】この1,4 −ジアゼピンから、五硫化燐で処
理することによって、ジアゼピンチオンが得られ、これ
から対応するヒドラジノ化合物が得られる。m.p.１９８
〜２００℃。後者を、ヨーロッパ特許出願２５4,２４５
号記載のようにして、オルト酢酸トリエチルで所望の表
題化合物、m.p.２００〜２０１℃、へ変化させる。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ Cl3）：δ＝7.５３〜7.０２（７
Ｈ、ｍ、アリール−Ｈ）；4.８６（２Ｈ、ｓ、ブロー
ド、ＣＨ2 −７環) ; 2.９６（６Ｈ、ｍ、アリール−Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2;ＣＨ2 −９；５−環) ; 2.７０（３Ｈ、ｓ、
ＣＨ3 −トリアゾール) ; 2.３８〜1.８３（４Ｈ、ｍ、
ＣＨ2 8/7 ; ５−環）。
理することによって、ジアゼピンチオンが得られ、これ
から対応するヒドラジノ化合物が得られる。m.p.１９８
〜２００℃。後者を、ヨーロッパ特許出願２５4,２４５
号記載のようにして、オルト酢酸トリエチルで所望の表
題化合物、m.p.２００〜２０１℃、へ変化させる。 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ Cl3）：δ＝7.５３〜7.０２（７
Ｈ、ｍ、アリール−Ｈ）；4.８６（２Ｈ、ｓ、ブロー
ド、ＣＨ2 −７環) ; 2.９６（６Ｈ、ｍ、アリール−Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2;ＣＨ2 −９；５−環) ; 2.７０（３Ｈ、ｓ、
ＣＨ3 −トリアゾール) ; 2.３８〜1.８３（４Ｈ、ｍ、
ＣＨ2 8/7 ; ５−環）。
【００４８】
【実施例２】６−〔４−〔２−（４−トリフルオロメチルフェニル）
エチル〕フェニル〕−8,９−ジヒドロ−１，４，４−ト
リメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔４，５〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン
エチル〕フェニル〕−8,９−ジヒドロ−１，４，４−ト
リメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔４，５〕チエノ
〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン
【００４９】
【化１７】
【００５０】ａ） １1.５ｇ（７０ミリモル）の４−ヒ
ドロキシメチル安息香酸メチルを１２０mlのジクロロメ
タンへ添加し、これへ４7.３mlの三臭化燐を添加する。
この混合物を包囲温度で１時間攪拌し、氷で冷却しなが
ら、８〜９のpHが得られるまで、半濃厚アンモニアの水
溶液を注意深く添加する。有機相を分離し、乾燥し、溶
媒を留去する。１3.４ｇ（理論量の８４％）の４−ブロ
モメチル安息香酸メチルが得られる（化合物６に類
似）。 ｂ）ホスホニウム塩：ブロモメチル安息香酸メチル１3.
３ｇ（５８ミリモル）を１３０mlのベンゼン中で１5.１
ｇのトリフェニルホスフィンと共に６時間還流させる。
反応中に得られた結晶を吸引濾過し、乾燥する。タイプ
７のホスホニウムブロミド２7.４ｇ（理論量の９６％）
が結晶（m.p.２５８〜２６０℃）の形で得られる。 ｃ）ウイッチヒオレフィン化 窒素雰囲気中で、５５％水素化ナトリウム分散液8.７ｇ
を１００mlの無水ジメチルスルホキシドへ添加し、８０
℃に於て４５分間攪拌する。包囲温度へ冷却した後、９
８ｇ（0.２モル）のホスホニウム塩４の懸濁液を滴加
し、反応混合物をさらに１０分間攪拌する。次に、３4.
８ｇのトリフルオロメチルベンズアルデヒドを滴加し、
混合物を包囲温度で２時間攪拌する。次に、混合物を４
００mlの酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄する。有機
相を乾燥し、残留物のクロマトグラフィーを行う（SiＯ
2 カラム、溶離液：ジクロロメタン）。主画分を減圧下
で蒸発乾固し、残留物をイソプロピルエーテルから再結
晶させる。タイプ８のスチルベン３7.５ｇ（理論量の６
１％）が結晶（mp. １５７〜１５８℃）の形で得られ
る。 ｄ） かくして得られたオレフィン３７ｇ（0.１２モ
ル）を、６００mlのテトラヒドロフラン中で、ラネーニ
ッケルを触媒として、２０℃、５バールに於て水素化す
る。吸引濾過によって触媒を除去した後、テトラヒドロ
フランを蒸発除去し、対応するタイプ９のジフェニルエ
タン誘導体３3.５ｇ（理論値の９０％）が白色結晶（m.
p.８８〜９０℃）の形で得られる。 ｅ） この方法で水素化されたエステル３３ｇ（0.１モ
ル）を１００mlのトルエンに溶解する。4.８ｇの５５％
水素化ナトリウム分散液及び次に6.９mlのアセトニトリ
ルを添加し、反応混合物を６時間還流させる。冷後、混
合物を、希塩酸でpH５〜６の酸性にする。この懸濁液を
ジクロロメタンで３回抽出し、有機抽出液を乾燥し、減
圧下で蒸発によって濃縮する。残留物をSiＯ2 カラム上
でジクロロメタンを溶離液として用いてクロマトグラフ
ィーを行う。主画分を蒸発させると、残留物は結晶化す
る。収量：１5.５ｇ（理論量の４６％）； m.p. １０５
℃。 ｆ） タイプ１０のシアノケトン１５５ｇ（４８８ミリ
モル）、シクロペンタノン４６ｇ及び硫黄１7.４ｇを２
７０mlのジメチルスルホキシド中に懸濁または溶解す
る。次に、３８mlのトリエチルアミンを添加し、混合物
を６０℃に於てさらに３時間攪拌する。冷後、反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で２回洗浄する。
減圧下で溶媒を蒸発させた後、残留物をSiＯ2 カラムへ
添加し、ジクロロメタンで所望の生成物を溶離する。残
留物を、イソプロピルエーテル／石油エーテルの添加に
よって結晶化させることができる。タイプ１１のアミノ
ケトン６４ｇ（理論量の３２％）（融点１４０〜１５０
℃）が得られる。 ｇ） かくして得られた２−アミノ−３−〔〔２−（４
−トリフルオロメチルフェニル）エチル〕フェニル〕ベ
ンゾイル−シクロペンタノ〔４，５〕チオフェン２0.７
ｇ（0.０５モル）を２００mlのジクロロメタン中に溶解
又は懸濁し、5.３mlのピリジンを加える。包囲温度に於
て、攪拌しながら、２−ブロモイソ酪酸臭化物6.８ml
（0.０５５モル）を滴加し、混合物をさらに１時間攪拌
する。反応混合物を減圧下でその容積の１／３まで蒸発
させた後、SiＯ2 カラム上に注ぐ。これをジクロロメタ
ンで溶離し、溶出液を蒸発させた後、残留物からエーテ
ルと石油エーテルとの混合物からの再結晶によって、m.
p.１３２〜１３５℃の輝黄色結晶の形のタイプ１２のブ
ロモ化合物２2.５ｇが得られた。 ｈ） タイプ１２のブロモ化合物１1.３ｇを酢酸エチル
１４ml、ジクロロエタン１０ml及び液体アンモニア１ｇ
と混合し、８バールの圧力下で１００℃に於て１時間振
盪する。反応混合物を冷却し、水洗する。有機相から、
乾燥及び蒸発後、タイプ１３の対応するアミノ化合物が
低粘性油の形で得られる。 ｉ） かくして得られたアミノ化合物を５０ｇのSiＯ2
及び２００mlのトルエンと共に、水分離器を用いて２時
間還流させる。冷後、吸引濾過によってシリカゲルを除
去し、１００mlのエタノールで３回抽出を行う。合わせ
かつ蒸発させた抽出液の残留物をSiＯ2 カラム上でクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９９：
１）を行う。タイプ１４の所望のジアゼピン４ｇが得ら
れる。これから、ＥＰ２５4,２４５号に従って、６０℃
に於てピリジン中の五硫化燐を用いて、タイプ１５の対
応するチオンを固体赤色生成物として得、これをヒドラ
ジン水化物でタイプ１６の対応するヒドラジドに変え
る。このヒドラジド1.７５ｇを１０mlのエタノール及び
1.５mlのオルト酢酸トリエチル中に溶解し、１時間還流
される。反応混合物を減圧下で蒸発し、SiＯ2 を充填し
たカラム上でクロマトグラフィーを行い（溶離液：ジク
ロロメタン／メタノール９７：３）、主画分からジエチ
ルエーテルの添加後、表題化合物が結晶（m.p.１８７〜
１８９℃）の形で得られる。
ドロキシメチル安息香酸メチルを１２０mlのジクロロメ
タンへ添加し、これへ４7.３mlの三臭化燐を添加する。
この混合物を包囲温度で１時間攪拌し、氷で冷却しなが
ら、８〜９のpHが得られるまで、半濃厚アンモニアの水
溶液を注意深く添加する。有機相を分離し、乾燥し、溶
媒を留去する。１3.４ｇ（理論量の８４％）の４−ブロ
モメチル安息香酸メチルが得られる（化合物６に類
似）。 ｂ）ホスホニウム塩：ブロモメチル安息香酸メチル１3.
３ｇ（５８ミリモル）を１３０mlのベンゼン中で１5.１
ｇのトリフェニルホスフィンと共に６時間還流させる。
反応中に得られた結晶を吸引濾過し、乾燥する。タイプ
７のホスホニウムブロミド２7.４ｇ（理論量の９６％）
が結晶（m.p.２５８〜２６０℃）の形で得られる。 ｃ）ウイッチヒオレフィン化 窒素雰囲気中で、５５％水素化ナトリウム分散液8.７ｇ
を１００mlの無水ジメチルスルホキシドへ添加し、８０
℃に於て４５分間攪拌する。包囲温度へ冷却した後、９
８ｇ（0.２モル）のホスホニウム塩４の懸濁液を滴加
し、反応混合物をさらに１０分間攪拌する。次に、３4.
８ｇのトリフルオロメチルベンズアルデヒドを滴加し、
混合物を包囲温度で２時間攪拌する。次に、混合物を４
００mlの酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄する。有機
相を乾燥し、残留物のクロマトグラフィーを行う（SiＯ
2 カラム、溶離液：ジクロロメタン）。主画分を減圧下
で蒸発乾固し、残留物をイソプロピルエーテルから再結
晶させる。タイプ８のスチルベン３7.５ｇ（理論量の６
１％）が結晶（mp. １５７〜１５８℃）の形で得られ
る。 ｄ） かくして得られたオレフィン３７ｇ（0.１２モ
ル）を、６００mlのテトラヒドロフラン中で、ラネーニ
ッケルを触媒として、２０℃、５バールに於て水素化す
る。吸引濾過によって触媒を除去した後、テトラヒドロ
フランを蒸発除去し、対応するタイプ９のジフェニルエ
タン誘導体３3.５ｇ（理論値の９０％）が白色結晶（m.
p.８８〜９０℃）の形で得られる。 ｅ） この方法で水素化されたエステル３３ｇ（0.１モ
ル）を１００mlのトルエンに溶解する。4.８ｇの５５％
水素化ナトリウム分散液及び次に6.９mlのアセトニトリ
ルを添加し、反応混合物を６時間還流させる。冷後、混
合物を、希塩酸でpH５〜６の酸性にする。この懸濁液を
ジクロロメタンで３回抽出し、有機抽出液を乾燥し、減
圧下で蒸発によって濃縮する。残留物をSiＯ2 カラム上
でジクロロメタンを溶離液として用いてクロマトグラフ
ィーを行う。主画分を蒸発させると、残留物は結晶化す
る。収量：１5.５ｇ（理論量の４６％）； m.p. １０５
℃。 ｆ） タイプ１０のシアノケトン１５５ｇ（４８８ミリ
モル）、シクロペンタノン４６ｇ及び硫黄１7.４ｇを２
７０mlのジメチルスルホキシド中に懸濁または溶解す
る。次に、３８mlのトリエチルアミンを添加し、混合物
を６０℃に於てさらに３時間攪拌する。冷後、反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で２回洗浄する。
減圧下で溶媒を蒸発させた後、残留物をSiＯ2 カラムへ
添加し、ジクロロメタンで所望の生成物を溶離する。残
留物を、イソプロピルエーテル／石油エーテルの添加に
よって結晶化させることができる。タイプ１１のアミノ
ケトン６４ｇ（理論量の３２％）（融点１４０〜１５０
℃）が得られる。 ｇ） かくして得られた２−アミノ−３−〔〔２−（４
−トリフルオロメチルフェニル）エチル〕フェニル〕ベ
ンゾイル−シクロペンタノ〔４，５〕チオフェン２0.７
ｇ（0.０５モル）を２００mlのジクロロメタン中に溶解
又は懸濁し、5.３mlのピリジンを加える。包囲温度に於
て、攪拌しながら、２−ブロモイソ酪酸臭化物6.８ml
（0.０５５モル）を滴加し、混合物をさらに１時間攪拌
する。反応混合物を減圧下でその容積の１／３まで蒸発
させた後、SiＯ2 カラム上に注ぐ。これをジクロロメタ
ンで溶離し、溶出液を蒸発させた後、残留物からエーテ
ルと石油エーテルとの混合物からの再結晶によって、m.
p.１３２〜１３５℃の輝黄色結晶の形のタイプ１２のブ
ロモ化合物２2.５ｇが得られた。 ｈ） タイプ１２のブロモ化合物１1.３ｇを酢酸エチル
１４ml、ジクロロエタン１０ml及び液体アンモニア１ｇ
と混合し、８バールの圧力下で１００℃に於て１時間振
盪する。反応混合物を冷却し、水洗する。有機相から、
乾燥及び蒸発後、タイプ１３の対応するアミノ化合物が
低粘性油の形で得られる。 ｉ） かくして得られたアミノ化合物を５０ｇのSiＯ2
及び２００mlのトルエンと共に、水分離器を用いて２時
間還流させる。冷後、吸引濾過によってシリカゲルを除
去し、１００mlのエタノールで３回抽出を行う。合わせ
かつ蒸発させた抽出液の残留物をSiＯ2 カラム上でクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９９：
１）を行う。タイプ１４の所望のジアゼピン４ｇが得ら
れる。これから、ＥＰ２５4,２４５号に従って、６０℃
に於てピリジン中の五硫化燐を用いて、タイプ１５の対
応するチオンを固体赤色生成物として得、これをヒドラ
ジン水化物でタイプ１６の対応するヒドラジドに変え
る。このヒドラジド1.７５ｇを１０mlのエタノール及び
1.５mlのオルト酢酸トリエチル中に溶解し、１時間還流
される。反応混合物を減圧下で蒸発し、SiＯ2 を充填し
たカラム上でクロマトグラフィーを行い（溶離液：ジク
ロロメタン／メタノール９７：３）、主画分からジエチ
ルエーテルの添加後、表題化合物が結晶（m.p.１８７〜
１８９℃）の形で得られる。
【００５１】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ Cl3）：δ＝7.５２〜
7.０３（８Ｈ、ｍ、アリール−Ｈ）；2.９５（６Ｈ、
ｍ、アリール−ＣＨ2 ＣＨ2;ＣＨ2 −９、５−環) ; 2.
６９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3 −トリアゾール) ; 2.３７〜1.
９５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2 ＣＨ2 8/7 ）; 1.１９（６Ｈ、
ｓ、ブロード、Ｃ（ＣＨ3)2)
7.０３（８Ｈ、ｍ、アリール−Ｈ）；2.９５（６Ｈ、
ｍ、アリール−ＣＨ2 ＣＨ2;ＣＨ2 −９、５−環) ; 2.
６９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3 −トリアゾール) ; 2.３７〜1.
９５（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2 ＣＨ2 8/7 ）; 1.１９（６Ｈ、
ｓ、ブロード、Ｃ（ＣＨ3)2)
【００５２】
【実施例３】６−〔４−エチル（４−トリフルオロメチルフェニル）
−8,９−ジヒドロ−１−メチル−Ｒ，Ｓ−４−メチル−
４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔４，５〕チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン ２−アミノ−３（４−エチルトリフルオロメチルフェニ
ル）ベンゾイルシクロペンタノ〔４，５〕チオフェン
（ＥＰ２５4,２４５号参照）から出発し、上記の方法と
同様にして２−ブロモプロピオン酸臭化物で対応するプ
ロピオニル誘導体を得、このプロピオニル誘導体を、ア
ンモニアと共に、酢酸エチル／ジクロロエタン中で、次
いで沸騰トルエン中でSiＯ2 で処理して対応するラセミ
体ジアゼピノンを得る。これから、五硫化燐を用いて、
チオンを黄色結晶（m.p.２２０℃）の形で得る。これか
ら得られるヒドラジノ化合物は２２３℃で溶融し、オル
ト酢酸トリエチルでラセミ体の表題化合物（m.p.１６２
〜１６３℃）を得る。
−8,９−ジヒドロ−１−メチル−Ｒ，Ｓ−４−メチル−
４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔４，５〕チエノ〔３，２−
ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ジアゼピン ２−アミノ−３（４−エチルトリフルオロメチルフェニ
ル）ベンゾイルシクロペンタノ〔４，５〕チオフェン
（ＥＰ２５4,２４５号参照）から出発し、上記の方法と
同様にして２−ブロモプロピオン酸臭化物で対応するプ
ロピオニル誘導体を得、このプロピオニル誘導体を、ア
ンモニアと共に、酢酸エチル／ジクロロエタン中で、次
いで沸騰トルエン中でSiＯ2 で処理して対応するラセミ
体ジアゼピノンを得る。これから、五硫化燐を用いて、
チオンを黄色結晶（m.p.２２０℃）の形で得る。これか
ら得られるヒドラジノ化合物は２２３℃で溶融し、オル
ト酢酸トリエチルでラセミ体の表題化合物（m.p.１６２
〜１６３℃）を得る。
【００５３】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤCl3 ）：δ＝7.５１〜
7.０３（８Ｈ、ｍ、アリール−Ｈ）；4.２０（１Ｈ、q
u、Ｊ＝6.０Ｈz 、ＣＨ−ＣＨ3); 2.９５（６Ｈ、ｍ、
アリール−ＣＨ2 ＣＨ2;ＣＨ2 −９，５−環) ; 2.６２
（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3 −トリアゾール) ; 2.４３〜2.０２
（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2 8/7５−環）；2.１１（３Ｈ、ｄ、
Ｊ＝６Ｈz 、ＣＨ−ＣＨ3)。キラルカラムを用いる対掌体の分離 上で得られたラセミ体１ｇをシクロヘキサンとイソプロ
パノールとの60：40混合物１０ml中に、超音波浴内で溶
解し、Darmstadtの E.Merck製のChiraspherカラム（粒
径５μm ）へ添加する。シクロヘキサン／イソプロパノ
ール（60：40）で２ml／分の速度で溶出を行う。これは
再循環操作で行われる。２種の対掌体が完全に分離され
た後、溶液を分取的に処理する。
7.０３（８Ｈ、ｍ、アリール−Ｈ）；4.２０（１Ｈ、q
u、Ｊ＝6.０Ｈz 、ＣＨ−ＣＨ3); 2.９５（６Ｈ、ｍ、
アリール−ＣＨ2 ＣＨ2;ＣＨ2 −９，５−環) ; 2.６２
（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3 −トリアゾール) ; 2.４３〜2.０２
（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2 8/7５−環）；2.１１（３Ｈ、ｄ、
Ｊ＝６Ｈz 、ＣＨ−ＣＨ3)。キラルカラムを用いる対掌体の分離 上で得られたラセミ体１ｇをシクロヘキサンとイソプロ
パノールとの60：40混合物１０ml中に、超音波浴内で溶
解し、Darmstadtの E.Merck製のChiraspherカラム（粒
径５μm ）へ添加する。シクロヘキサン／イソプロパノ
ール（60：40）で２ml／分の速度で溶出を行う。これは
再循環操作で行われる。２種の対掌体が完全に分離され
た後、溶液を分取的に処理する。
【００５４】ユートマー（eutomer)（ｓ−配置）を、第
２画分として、溶出液の蒸留後、m.p.１６４〜１６５
℃、旋光度 [α]D ＝＋４9.９（メタノール）及び光学
的純度９９％以上の結晶の形で得る。第１分画は旋光度
[α ]D ＝−４８°（メタノール）のジストマー（dist
omeric) 化合物（Ｒ−配置）を含む。
２画分として、溶出液の蒸留後、m.p.１６４〜１６５
℃、旋光度 [α]D ＝＋４9.９（メタノール）及び光学
的純度９９％以上の結晶の形で得る。第１分画は旋光度
[α ]D ＝−４８°（メタノール）のジストマー（dist
omeric) 化合物（Ｒ−配置）を含む。
【００５５】一般的な合成スキーム及び詳細な実施例と
同様にして、例えば、下記の化合物を製造することがで
きる。 ６−｛２−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）エチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−1,
４−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ−〔4,5 〕チ
エノ〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕−トリアゾロ〔4,3 −ａ〕
〔1,4 〕ジアゼピン ６−｛２−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）エチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−１
−メチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ
〔3,２−ｆ〕−〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,
4 〕ジアゼピン ６−｛４−〔２−（４−トリフルオロメチルフェニル）
エチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−1,４−ジメチル
−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ〔3,２−
ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼ
ピン ６−〔２−クロロ−４−（２−フェニルエチル）フェニ
ル〕−8,９−ジヒドロ−1,４−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−
シクロペンタ〔4,5 〕チエノ〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕ト
リアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン ６−〔２−クロロ−４−（２−フェニルエチル）フェニ
ル〕−8,９−ジヒドロ−1 −メチル−４Ｈ，７Ｈ−シク
ロペンタ〔4,5 〕チエノ〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕−トリ
アゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン ６−〔４−（２−フェニルエチル）フェニル〕−8,９−
ジヒドロ−1,４−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ
〔4,5 〕チエノ〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,
3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン ６−｛２−クロロ−４−〔２−（４−クロロフェニル）
エチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−1,４−ジメチル
−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ−〔3,２−
ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼ
ピン ６−｛２−クロロ−４−〔２−（４−クロロフェニル）
エチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−１−メチル−４
Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ−〔3,２−ｆ〕
〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン ６−｛４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕フェ
ニル｝−8,９−ジヒドロ−1,４−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ
−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ−〔3,２−ｆ〕〔1,2,
４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン ６−｛２−クロロ−４−〔（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）チオメチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−1,
４−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエ
ノ−〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕
〔1,4 〕ジアゼピン ６−｛２−クロロ−４−〔（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）チオメチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−１
−メチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ
〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4
〕ジアゼピン ６−｛４−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）チオ
メチル〕フェニル−8,９−ジヒドロ−1,４−ジメチル−
４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ〔3,２−ｆ〕
〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン （４ｓ）−６−｛２−クロロ−４−〔２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）エチル〕フェニル｝−8,９−ジ
ヒドロ−1,４−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ
〔4,5 〕チエノ〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,
3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン （４ｓ）−６−｛４−〔２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）エチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−1,４
−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5〕チエノ
〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4
〕ジアゼピン （４ｓ）−６−〔２−クロロ−４−（２−フェニルエチ
ル）フェニル〕−8,９−ジヒドロ−1,４−ジメチル−４
Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,２−ｆ〕
〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン （４ｓ）−６−〔４−（２−フェニルエチル）フェニ
ル〕−8,９−ジヒドロ−1,４−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−
シクロペンタ〔4,5 〕チエノ〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕ト
リアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン （４ｓ）−６−｛２−クロロ−４−（２−（４−クロロ
フェニル）エチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−1,４
−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5〕チエノ
〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4
〕ジアゼピン （４ｓ）−６−｛４−〔２−（４−クロロフェニル）エ
チル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−1,４−ジメチル−
４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ〔3,２−ｆ〕
〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン （４ｓ）−６−｛２−クロロ−４−〔（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）チオメチル〕フエニル｝−8,９−ジ
ヒドロ−1,４−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ
〔4,5 〕チエノ〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,
3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン （４ｓ）−６−〔４−〔（トリフルオロメチルフェニ
ル）チオメチル〕フエニル〕−8,９−ジヒドロ−1,４−
ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ
〔３−２ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4
〕ジアゼピン ガレヌス製剤
同様にして、例えば、下記の化合物を製造することがで
きる。 ６−｛２−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）エチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−1,
４−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ−〔4,5 〕チ
エノ〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕−トリアゾロ〔4,3 −ａ〕
〔1,4 〕ジアゼピン ６−｛２−クロロ−４−〔２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）エチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−１
−メチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ
〔3,２−ｆ〕−〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,
4 〕ジアゼピン ６−｛４−〔２−（４−トリフルオロメチルフェニル）
エチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−1,４−ジメチル
−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ〔3,２−
ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼ
ピン ６−〔２−クロロ−４−（２−フェニルエチル）フェニ
ル〕−8,９−ジヒドロ−1,４−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−
シクロペンタ〔4,5 〕チエノ〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕ト
リアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン ６−〔２−クロロ−４−（２−フェニルエチル）フェニ
ル〕−8,９−ジヒドロ−1 −メチル−４Ｈ，７Ｈ−シク
ロペンタ〔4,5 〕チエノ〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕−トリ
アゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン ６−〔４−（２−フェニルエチル）フェニル〕−8,９−
ジヒドロ−1,４−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ
〔4,5 〕チエノ〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,
3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン ６−｛２−クロロ−４−〔２−（４−クロロフェニル）
エチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−1,４−ジメチル
−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ−〔3,２−
ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼ
ピン ６−｛２−クロロ−４−〔２−（４−クロロフェニル）
エチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−１−メチル−４
Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ−〔3,２−ｆ〕
〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン ６−｛４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕フェ
ニル｝−8,９−ジヒドロ−1,４−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ
−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ−〔3,２−ｆ〕〔1,2,
４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン ６−｛２−クロロ−４−〔（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）チオメチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−1,
４−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエ
ノ−〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕
〔1,4 〕ジアゼピン ６−｛２−クロロ−４−〔（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）チオメチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−１
−メチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ
〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4
〕ジアゼピン ６−｛４−〔（４−トリフルオロメチルフェニル）チオ
メチル〕フェニル−8,９−ジヒドロ−1,４−ジメチル−
４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ〔3,２−ｆ〕
〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン （４ｓ）−６−｛２−クロロ−４−〔２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）エチル〕フェニル｝−8,９−ジ
ヒドロ−1,４−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ
〔4,5 〕チエノ〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,
3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン （４ｓ）−６−｛４−〔２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）エチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−1,４
−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5〕チエノ
〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4
〕ジアゼピン （４ｓ）−６−〔２−クロロ−４−（２−フェニルエチ
ル）フェニル〕−8,９−ジヒドロ−1,４−ジメチル−４
Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5〕チエノ〔3,２−ｆ〕
〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン （４ｓ）−６−〔４−（２−フェニルエチル）フェニ
ル〕−8,９−ジヒドロ−1,４−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−
シクロペンタ〔4,5 〕チエノ〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕ト
リアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン （４ｓ）−６−｛２−クロロ−４−（２−（４−クロロ
フェニル）エチル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−1,４
−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5〕チエノ
〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4
〕ジアゼピン （４ｓ）−６−｛４−〔２−（４−クロロフェニル）エ
チル〕フェニル｝−8,９−ジヒドロ−1,４−ジメチル−
４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ〔3,２−ｆ〕
〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン （４ｓ）−６−｛２−クロロ−４−〔（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）チオメチル〕フエニル｝−8,９−ジ
ヒドロ−1,４−ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ
〔4,5 〕チエノ〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,
3 −ａ〕〔1,4 〕ジアゼピン （４ｓ）−６−〔４−〔（トリフルオロメチルフェニ
ル）チオメチル〕フエニル〕−8,９−ジヒドロ−1,４−
ジメチル−４Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ〔4,5 〕チエノ
〔３−２ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,3−ａ〕〔1,4
〕ジアゼピン ガレヌス製剤
【００５６】
【実施例ａ】１０mgの物質Ｂを含む錠剤 製法 活性物質、とうもろこし殿粉、乳糖及びポリビニルピロ
リドンを一緒に混合し、水で湿らせる。この湿った混合
物を1.５mmメッシュ篩を通して押出し、約４５℃で乾燥
する。この乾燥顆粒を1.０mmメッシュ篩を通して押出
し、ステアリン酸マグネシウムと混合する。最終混合物
を、分割用ノッチを取り付けた直径７mmのダイを用いて
錠剤プレスでプレスして錠剤を作る。錠剤の重量：１２
０mg 物質Ｂ＝６−〔２−クロロ−４−エチルフェニル−（４
−トリフルオロメチルフェニル）〕−8,９−ジヒドロ−
１−メチル−４Ｈ, ７Ｈ−シクロペンタ〔4,５〕チエノ
〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,３−ａ〕〔1,
４〕ジアゼピン
リドンを一緒に混合し、水で湿らせる。この湿った混合
物を1.５mmメッシュ篩を通して押出し、約４５℃で乾燥
する。この乾燥顆粒を1.０mmメッシュ篩を通して押出
し、ステアリン酸マグネシウムと混合する。最終混合物
を、分割用ノッチを取り付けた直径７mmのダイを用いて
錠剤プレスでプレスして錠剤を作る。錠剤の重量：１２
０mg 物質Ｂ＝６−〔２−クロロ−４−エチルフェニル−（４
−トリフルオロメチルフェニル）〕−8,９−ジヒドロ−
１−メチル−４Ｈ, ７Ｈ−シクロペンタ〔4,５〕チエノ
〔3,２−ｆ〕〔1,2,４〕トリアゾロ〔4,３−ａ〕〔1,
４〕ジアゼピン
【００５７】
【実施例ｂ】５mgの物質Ｂを含むコーチング錠 製法：活性物質、とうもろこし殿粉、乳糖及びポリビニ
ルピロリドンを完全に混合し、水で湿らせる。この湿っ
た塊を１mmメッシュ篩を通して押し出し、約４５℃で乾
燥した後、顆粒を同じ篩を通す。ステアリン酸マグネシ
ウムを添加した後、製錠機で圧縮して直径６mmの凸錠剤
芯を作る。かくして得られた錠剤芯を既知の方法で、本
質的に砂糖とタルクとからなるコーチングで被覆する。
この最終コーチング錠をろうでつや出しする。 コーチイグ錠の重量：１３０mg
ルピロリドンを完全に混合し、水で湿らせる。この湿っ
た塊を１mmメッシュ篩を通して押し出し、約４５℃で乾
燥した後、顆粒を同じ篩を通す。ステアリン酸マグネシ
ウムを添加した後、製錠機で圧縮して直径６mmの凸錠剤
芯を作る。かくして得られた錠剤芯を既知の方法で、本
質的に砂糖とタルクとからなるコーチングで被覆する。
この最終コーチング錠をろうでつや出しする。 コーチイグ錠の重量：１３０mg
【００５８】
【実施例ｃ】５０mgの物質Ｂを含む錠剤 製法：物質Ｂ、燐酸カルシウム、乳糖及びとうもろこし
殿粉をポリビニルピロリドン水溶液で一様に湿らせる。
この塊を２mmメッシュ篩を通して押出し、循環空気乾燥
機中で５０℃で乾燥し、再び篩過する。潤滑剤を加えた
後、顆粒を製錠機でプレスする。
殿粉をポリビニルピロリドン水溶液で一様に湿らせる。
この塊を２mmメッシュ篩を通して押出し、循環空気乾燥
機中で５０℃で乾燥し、再び篩過する。潤滑剤を加えた
後、顆粒を製錠機でプレスする。
【００５９】
【実施例ｄ】５０mgの物質Ｂを含むカプセル 製法：物質Ｂととうもろこし殿粉とを一緒に混合し、水
で湿らせる。この湿った塊を篩過し、乾燥する。乾燥し
た顆粒を篩過し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、
最終混合物をサイズ１の硬質ゼラチンカプセル中に充填
する。
で湿らせる。この湿った塊を篩過し、乾燥する。乾燥し
た顆粒を篩過し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、
最終混合物をサイズ１の硬質ゼラチンカプセル中に充填
する。
【００６０】
【実施例ｅ】５０mgの物質Ｂを含む坐剤 製法：固体脂を溶融する。４０℃に於て、粉砕した活性
物質を均一に分散させる。これを３８℃に冷却し、僅か
に冷却された坐剤型中へ流し込む。
物質を均一に分散させる。これを３８℃に冷却し、僅か
に冷却された坐剤型中へ流し込む。
【００６１】
【実施例ｆ】５ml当たり５０mgの物質Ｂを含む経口懸濁剤 組成： 物質Ｂ ５０mg ヒドロキシエチルセルロース ５０mg ソルビン酸 ５mg ７０％ソルビット ６００mg グリセリン ２００mg 香味料 １５mg 水 で ５mlにする。 製法：蒸留水を７０℃に加熱する。この中へ、撹拌しな
がら、ヒドロキシエチルセルロースを溶解する。ソルビ
ット液及びグリセリンを添加した後、包囲温度へ冷却す
る。包囲温度に於て、ソルビン酸、香味料及び物質Ｂを
添加する。この懸濁液を撹拌しながら減圧して空気を除
く。
がら、ヒドロキシエチルセルロースを溶解する。ソルビ
ット液及びグリセリンを添加した後、包囲温度へ冷却す
る。包囲温度に於て、ソルビン酸、香味料及び物質Ｂを
添加する。この懸濁液を撹拌しながら減圧して空気を除
く。
【００６２】明らかに、本発明の他のＰＡＦ拮抗物質も
適当な用量で通常のガレヌス製剤中に含有させることが
できる。本発明の化合物の有効用量は、経口用には１回
投与量当たり１〜１００mg、好ましくは３〜５０mg、静
脈内又は筋肉内用には１回投与量当たり0.００１〜５０
mg、好ましくは0.１〜２０mgである。吸入用には、0.０
１〜1.０％、好ましくは0.１〜１％の活性物質を含む液
剤の使用が得策である。
適当な用量で通常のガレヌス製剤中に含有させることが
できる。本発明の化合物の有効用量は、経口用には１回
投与量当たり１〜１００mg、好ましくは３〜５０mg、静
脈内又は筋肉内用には１回投与量当たり0.００１〜５０
mg、好ましくは0.１〜２０mgである。吸入用には、0.０
１〜1.０％、好ましくは0.１〜１％の活性物質を含む液
剤の使用が得策である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＤ 7252−4Ｃ ＡＣＪ 7252−4Ｃ ＡＣＬ 7252−4Ｃ ＡＣＶ 7252−4Ｃ ＡＤＡ 7252−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 495/14 243:00 7180−4Ｃ 333:00） 7729−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 495/14 249:00 7180−4Ｃ 243:00 7180−4Ｃ 333:00） 7729−4Ｃ (72)発明者 ヴエルナー シヨトランスキー ドイツ連邦共和国 6535 ガウ アルゲス ハイム イム ヒツペル 24 (72)発明者 ウルリケ キユフナー ミユール ドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイム ４シユロツスベルクシユトラーセ ８ (72)発明者 フーベルト ホイエル ドイツ連邦共和国 6501 シユヴアーベン ハイム アム スポルトフエルト 74 (72)発明者 フランツ ビルケ ドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイム アム ライン アルブレヒト デユーレ ル シユトラーセ 23 (72)発明者 ヴオルフ デイートリツヒ ベヒテル ドイツ連邦共和国 6531 アツペンハイム ミユールシユトラーセ ３
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式Ｉの、随意にラセミ体、対掌体、
ジアステレオマー及びこれらの混合物の形の新規ジアゼ
ピン。 【化１】 〔上記式Ｉ中、 Ａは−ＣＨ2 −又は−ＣＨ2 −ＣＨ2 −を示し、 Ｘは窒素、Ｃ−Ｈ又はＣ−ＣＨ3 を示し、 Ｙは水素又はハロゲンを示し、 Ｒ1 は水素又はＣＨ3 を示し、 Ｒ2 は水素又はＣＨ3 を示し、 Ｒ3 は 【化２】 （上記式中、ｎ＝１、２、３又は４、好ましくは２であ
り、 ｍ＝１、２又は３、好ましくは１であり、 Ｒ4 は水素、ハロゲン、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキ
ル、シクロアルキル、メトキシ、トリフルオロメトキ
シ、ＣＮを示し、 ｋ＝１、２又は３であるが、ｋ＞１である場合にはＲ4
は同じであっても異なっていてもよい）を示す。但し、
Ｙが水素を示す場合には、Ｒ1 及びＲ2 は共に一緒に水
素を示すことはできないことを条件とする〕 - 【請求項２】 一般式Ｉa の、随意にラセミ体、対掌
体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形の新規ジ
アゼピン。 【化３】 〔上記式Ｉa 中、 Ｙは水素、臭素又は塩素を示し、 Ｒ1 及びＲ2 は上で定義された通りであり、 Ｒ3 は 【化４】 （上記式中、 Ｒ4 は水素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチ
ル、イソブチル又はメトキシを示すが、Ｒ4 は好ましく
はフェニル環の４位にある）を示す。〕 - 【請求項３】 Ｙがハロゲンを示し、Ｒ1 が水素を示
し、Ｒ2 がメチルを示す、請求項２記載の一般式Ｉa の
Ｓ−配置ジアゼピン。 - 【請求項４】 請求項１〜３の１項に記載の化合物を含
むことを特徴とする製剤。 - 【請求項５】 内因的に生成されたＰＡＦによってひき
起こされる疾患を治療するための製剤の製造に於ける、
請求項１〜３の１項記載の化合物の使用。 - 【請求項６】 請求項１〜３の１項記載の化合物の製剤
組成物としての使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE41011465 | 1991-01-16 | ||
| DE4101146A DE4101146A1 (de) | 1991-01-16 | 1991-01-16 | Neue in 6-position substituierte diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0559063A true JPH0559063A (ja) | 1993-03-09 |
Family
ID=6423125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4004764A Pending JPH0559063A (ja) | 1991-01-16 | 1992-01-14 | 新規ジアゼピン、その製法及びその製剤組成物としての使用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5185442A (ja) |
| EP (1) | EP0495473A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0559063A (ja) |
| CA (1) | CA2059353A1 (ja) |
| DE (1) | DE4101146A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5776946A (en) * | 1995-08-28 | 1998-07-07 | Mcgeer; Patrick L. | Peripheral benzodiazepine receptor ligands as antiinflammatory agents |
| TW200418863A (en) * | 2002-10-17 | 2004-10-01 | Upjohn Co | Novel anthelmintic and insecticidal compositions |
| US20110217301A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-09-08 | The Children's Research Instute | Methods for treating or screening for compounds for the treatment of sepsis |
| US9249161B2 (en) | 2010-12-02 | 2016-02-02 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
| DE102011006163A1 (de) * | 2011-03-25 | 2012-09-27 | Evonik Degussa Gmbh | Lagerstabile Polyurethan-Prepregs und daraus hergestellte Formkörper aus Polyurethanzusammensetzung mit flüssigen Harzkomponenten |
| EP2705039B1 (en) | 2011-05-04 | 2017-07-26 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| EP2721031B1 (en) | 2011-06-17 | 2016-01-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| TWI602820B (zh) | 2012-06-06 | 2017-10-21 | 星宿藥物公司 | 溴域抑制劑及其用途 |
| WO2013184878A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo [b] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
| JP6682522B2 (ja) | 2014-06-20 | 2020-04-15 | コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＣｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | ２−（（４ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミドの結晶形態 |
| PE20230440A1 (es) | 2020-03-31 | 2023-03-08 | Hoffmann La Roche | Derivados de benzodiazepinas como pam de gaba a gamma1 |
| CN117881684A (zh) * | 2021-08-02 | 2024-04-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为GABAAγ1 PAM的新型环戊二烯并-噻吩并-二氮杂卓衍生物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3724031A1 (de) * | 1986-07-22 | 1988-01-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3909012A1 (de) * | 1989-03-18 | 1990-09-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen hetrazepinen |
| YU133090A (sh) * | 1989-07-12 | 1993-10-20 | Boehringer Ingelheim Kg. | Novi heteroazepini s paf-antaganostičnim učinkom in postopek za njihovo pripravo |
-
1991
- 1991-01-16 DE DE4101146A patent/DE4101146A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-01-14 JP JP4004764A patent/JPH0559063A/ja active Pending
- 1992-01-14 CA CA002059353A patent/CA2059353A1/en not_active Abandoned
- 1992-01-15 EP EP92100563A patent/EP0495473A1/de not_active Withdrawn
- 1992-01-15 US US07/821,514 patent/US5185442A/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0495473A1 (de) | 1992-07-22 |
| CA2059353A1 (en) | 1992-07-17 |
| DE4101146A1 (de) | 1992-07-23 |
| US5185442A (en) | 1993-02-09 |
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