JP2880570B2 - ４―（４―イソブチルフェニル）ブチルアルデヒドを製造する方法及び該化合物から製造されたジアゼピン誘導体 - Google Patents
４―（４―イソブチルフェニル）ブチルアルデヒドを製造する方法及び該化合物から製造されたジアゼピン誘導体Info
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- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
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- C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、４−（４−イソブチルフェニル）−ブチル
アルデヒドの簡単かつ経済的な合成に関するものであ
る。
アルデヒドの簡単かつ経済的な合成に関するものであ
る。
この化学構造タイプのアルデヒドは、薬として重要な
置換6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3
−ａ］［1,4］ジアゼピン類を合成するための重要な出
発化合物である。この４−（４−イソブチルフェニル）
−ブチルアルデヒドの名称は最初にヨーロッパ特許出願
第268,242号に記載されたが、この特許出願には、この
化合物に関する物理的なデータの記載がないばかりか、
このアルデヒドの製造方法も開示されていなかった。し
たがって、本発明の目的は可能な限り少ない合成工程で
４−（４−イソブチルフェニル）−ブチルアルデヒドを
製造する簡単な方法を提供することである。
置換6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3
−ａ］［1,4］ジアゼピン類を合成するための重要な出
発化合物である。この４−（４−イソブチルフェニル）
−ブチルアルデヒドの名称は最初にヨーロッパ特許出願
第268,242号に記載されたが、この特許出願には、この
化合物に関する物理的なデータの記載がないばかりか、
このアルデヒドの製造方法も開示されていなかった。し
たがって、本発明の目的は可能な限り少ない合成工程で
４−（４−イソブチルフェニル）−ブチルアルデヒドを
製造する簡単な方法を提供することである。
本発明の目的は次の手段により達成される： イソブチルベンゼンから出発して、塩化メチルスクシ
ニルと反応させてメチル４−（４−イソブチルフェニ
ル）−４−オキソ−ブチレートを得る。このメチル４−
（４−イソブチルフェニル）−４−オキソ−ブチレート
を、次の工程で接触還元しメチル４−（４−イソブチル
フェニル）−ブチレートにする。続いて、適当な有機金
属還元剤、特に水素化ジイソブチルアルミニウム、を使
用してこのエステルを還元することにより、目的とする
最終生成物を得る。この合成に必要な連続反応は、合成
工程Ｉにより示される。
ニルと反応させてメチル４−（４−イソブチルフェニ
ル）−４−オキソ−ブチレートを得る。このメチル４−
（４−イソブチルフェニル）−４−オキソ−ブチレート
を、次の工程で接触還元しメチル４−（４−イソブチル
フェニル）−ブチレートにする。続いて、適当な有機金
属還元剤、特に水素化ジイソブチルアルミニウム、を使
用してこのエステルを還元することにより、目的とする
最終生成物を得る。この合成に必要な連続反応は、合成
工程Ｉにより示される。
また、この工程において、前記メチルエステルの代わ
りに、他のC1−C4アルキルエステルを用いてもよい。
りに、他のC1−C4アルキルエステルを用いてもよい。
フリーデル・クラフツアシル化（ａ）は、例えば、ニ
トロメタン、ジクロロメタン、トリクロロメタンのよう
な非プロトン性溶媒、好ましくは二硫化炭素中で行う。
触媒としてはルイス酸、例えばFeCl3，TiCl4及びZnCl2
を用いることができるが、好ましくはAlCl3である。こ
の反応は、10℃〜40℃の範囲で、好ましくは10℃〜20℃
の範囲で行うのが有利である。その理由は、目的とする
パラー置換が、もっぱらこの温度範囲で起こるからであ
る。驚くべきことに、NMR分光器によってオルト−置換
は、検出されなかった。（２）の接触水素化は、オート
クレーブ中の高圧下においてPd/木炭又はPt/木炭の存在
下、酢酸中で起こる。この水素下は、室温で行うのが好
ましい。というのは、高温下では少なくともフェニル環
の一部還元が予想されるからである。
トロメタン、ジクロロメタン、トリクロロメタンのよう
な非プロトン性溶媒、好ましくは二硫化炭素中で行う。
触媒としてはルイス酸、例えばFeCl3，TiCl4及びZnCl2
を用いることができるが、好ましくはAlCl3である。こ
の反応は、10℃〜40℃の範囲で、好ましくは10℃〜20℃
の範囲で行うのが有利である。その理由は、目的とする
パラー置換が、もっぱらこの温度範囲で起こるからであ
る。驚くべきことに、NMR分光器によってオルト−置換
は、検出されなかった。（２）の接触水素化は、オート
クレーブ中の高圧下においてPd/木炭又はPt/木炭の存在
下、酢酸中で起こる。この水素下は、室温で行うのが好
ましい。というのは、高温下では少なくともフェニル環
の一部還元が予想されるからである。
得られたエステル（３）の還元は、公知の標準的な方
法によって行う。例えば、トルエンのような不活性な溶
媒中で水素化ジイソブチルアルミニウムを用いる方法で
ある。ここまでに述べた方法で製造されたアルデヒド
は、以下に列挙するヘトラゼピン類を製造するための出
発化合物として適している。
法によって行う。例えば、トルエンのような不活性な溶
媒中で水素化ジイソブチルアルミニウムを用いる方法で
ある。ここまでに述べた方法で製造されたアルデヒド
は、以下に列挙するヘトラゼピン類を製造するための出
発化合物として適している。
ａ）４−（２−クロロフェニル）−２−［２−（４−イ
ソブチルフェニル）エチル］−９−メチル−6H−チエノ
［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジ
アゼピン ｂ）４−（２−（クロロフェニル）−２−［２−（４−
イソブチルフェニル）エチル］−6,9−ジメチル−チエ
ノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］
ジアゼピン ａ）の合成は、４−（４−イソブチルフェニル）−ブ
チルアルデヒドから出発するヨーロッパ特許出願第268,
242号に開示された方法と類似する方法により行われ、
次の中間化合物が取り除かれる。
ソブチルフェニル）エチル］−９−メチル−6H−チエノ
［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジ
アゼピン ｂ）４−（２−（クロロフェニル）−２−［２−（４−
イソブチルフェニル）エチル］−6,9−ジメチル−チエ
ノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］
ジアゼピン ａ）の合成は、４−（４−イソブチルフェニル）−ブ
チルアルデヒドから出発するヨーロッパ特許出願第268,
242号に開示された方法と類似する方法により行われ、
次の中間化合物が取り除かれる。
１）２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル）−５−
［２−（４−イソブチルフェニル）−エチル］チオフェ
ン ２）２−ブロモアセチルアミノ−３−（２−クロロベン
ゾイル）−５−［２−（４−イソブチルフェニル）−エ
チル］チオフェン ３）２−アミノアセチルアミノ−３−（２−クロロベン
ゾイル）−５−［２−（４−イソブチルフェニル）−エ
チル］チオフェン ４）５−（２−クロロフェニル）−７−［２−（４−イ
ソブチルフェニル）エチル］−1H−2,3−ジヒドロ−チ
エノ［2,3−ｅ］−1,4−ジアゼピン−２−オン ５）５−（２−クロロフェニル）−７−［２−（４−イ
ソブチルフェニル）エチル］−1H−2,3−ジヒドロ−チ
エノ［2,3−ｅ］−1,4−ジアゼピン−２−チオン ６）５−（２−クロロフェニル）−７−［２−（４−イ
ソブチルフェニルエトキシ）］−1H−2,3−ジヒドロ−
チエノ［2,3−ｅ］−1,4−ジアゼピン−２−ヒドラゾン ついで、ヒドラゾン（６）は、トルエン中で無水酢酸
／酢酸を用いて、融点118〜121℃の化合物（ａ）に転換
する。
［２−（４−イソブチルフェニル）−エチル］チオフェ
ン ２）２−ブロモアセチルアミノ−３−（２−クロロベン
ゾイル）−５−［２−（４−イソブチルフェニル）−エ
チル］チオフェン ３）２−アミノアセチルアミノ−３−（２−クロロベン
ゾイル）−５−［２−（４−イソブチルフェニル）−エ
チル］チオフェン ４）５−（２−クロロフェニル）−７−［２−（４−イ
ソブチルフェニル）エチル］−1H−2,3−ジヒドロ−チ
エノ［2,3−ｅ］−1,4−ジアゼピン−２−オン ５）５−（２−クロロフェニル）−７−［２−（４−イ
ソブチルフェニル）エチル］−1H−2,3−ジヒドロ−チ
エノ［2,3−ｅ］−1,4−ジアゼピン−２−チオン ６）５−（２−クロロフェニル）−７−［２−（４−イ
ソブチルフェニルエトキシ）］−1H−2,3−ジヒドロ−
チエノ［2,3−ｅ］−1,4−ジアゼピン−２−ヒドラゾン ついで、ヒドラゾン（６）は、トルエン中で無水酢酸
／酢酸を用いて、融点118〜121℃の化合物（ａ）に転換
する。
４−（２−クロロフェニル）−２−［２−（４−イソ
ブチルフェニル）エチル］− 6,9−ジメチル−チエノ
［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジ
アゼピン（ｂ）も、前記の合成工程と類似の工程で製造
されるが、対応する２−アミノ−３−（２−クロロベン
ゾイル）−５−［２−（４−イソブチルフェニル）−エ
チル］チオフェンは、塩化クロロプロピオニルと反応
し、３−（２−クロロベンゾイル）−２−（２−クロロ
プロピオニルアミノ）−５−［２−（４−イソブチルフ
ェニル）−エチル］チオフェンとなり、次いでヨウ素へ
のハロゲン交換が起こる。次にヨウ素誘導体は、２−
（２−アミノプロオニルアミノ）−３−（２−クロロベ
ンゾイル）−５−［２−（４−イソブチルフェニル）−
エチル］チオフェンに転換する。さらに、得られた中間
生成物は、次のとおりである； ５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−７−［２−
（４−イソブチルフェニル）エチル］−1H−2,3−ジヒ
ドロ−チエノ［2,3−ｅ］−1,4−ジアゼピン−２−オン 及び ５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−７−［２
−（４−イソブチルフェニル）−エチル］−1H−2,3−
ジヒドロ−チエノ［2,3−ｅ］−1,4−ジアゼピン−２−
チオンであり、後者の化合物は、ヒドラジン水和物と反
応して、５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−７
−［２−（４−イソブチルフェニル）−エチル］−1H−
2,3−ジヒドロ−チエノ［2,3−ｅ］−1,4−ジアゼピン
−２−ヒドラゾンとなる。
ブチルフェニル）エチル］− 6,9−ジメチル−チエノ
［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］ジ
アゼピン（ｂ）も、前記の合成工程と類似の工程で製造
されるが、対応する２−アミノ−３−（２−クロロベン
ゾイル）−５−［２−（４−イソブチルフェニル）−エ
チル］チオフェンは、塩化クロロプロピオニルと反応
し、３−（２−クロロベンゾイル）−２−（２−クロロ
プロピオニルアミノ）−５−［２−（４−イソブチルフ
ェニル）−エチル］チオフェンとなり、次いでヨウ素へ
のハロゲン交換が起こる。次にヨウ素誘導体は、２−
（２−アミノプロオニルアミノ）−３−（２−クロロベ
ンゾイル）−５−［２−（４−イソブチルフェニル）−
エチル］チオフェンに転換する。さらに、得られた中間
生成物は、次のとおりである； ５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−７−［２−
（４−イソブチルフェニル）エチル］−1H−2,3−ジヒ
ドロ−チエノ［2,3−ｅ］−1,4−ジアゼピン−２−オン 及び ５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−７−［２
−（４−イソブチルフェニル）−エチル］−1H−2,3−
ジヒドロ−チエノ［2,3−ｅ］−1,4−ジアゼピン−２−
チオンであり、後者の化合物は、ヒドラジン水和物と反
応して、５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−７
−［２−（４−イソブチルフェニル）−エチル］−1H−
2,3−ジヒドロ−チエノ［2,3−ｅ］−1,4−ジアゼピン
−２−ヒドラゾンとなる。
この化合物も、公知の方法と類似する方法で、無水酢
酸／氷酢酸を用いることにより、融点129.5〜131.5℃の
表題化合物（ｂ）に転換される。
酸／氷酢酸を用いることにより、融点129.5〜131.5℃の
表題化合物（ｂ）に転換される。
４−（２−クロロフェニル）−２−［２−（４−イソ
ブチルフェニル）−エチル］−6,9−ジメチル−6H−チ
エノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,
4］ジアゼピンは、そのＣ−６炭素原子に不斉中心を有
し、その鏡像異性体に分離することができるラセミ体と
して最初に存在する。
ブチルフェニル）−エチル］−6,9−ジメチル−6H−チ
エノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,
4］ジアゼピンは、そのＣ−６炭素原子に不斉中心を有
し、その鏡像異性体に分離することができるラセミ体と
して最初に存在する。
分離は、次の方法に従って行われる： ラセミ体100mgを、ポリ−Ｎ−アクリロイル−Ｌ−フ
ェニルアラニンエチルエステルを充填した半分取カラム
（semi−preparative）（250mm×直径10mm）で、鏡像異
性体に分離する。
ェニルアラニンエチルエステルを充填した半分取カラム
（semi−preparative）（250mm×直径10mm）で、鏡像異
性体に分離する。
ｎ−ヘキサン及びジオキサン（60/40 V/V）の混合物
を移動相として使用する。移動相の流速5ml/分とし、測
定する波長を254nm、温度を20℃とする。移動相に溶か
したラセミ体10mgをカラムに注入し、分離された鏡像異
性体をそれぞれ取り出す。ついで、取り出された鏡像異
性体の光学的純度を、前記と同じ分離相（流速:1ml/
分）を充填した分析カラムで測定する。分離された鏡像
異性体は、半分取カラムで再び精製し、その光学的純度
（ee）を分析カラムで再度測定する。99％よりも高い光
学的純度を有する２種の対掌体がそれぞれ30mg得られ
た。両化合物の比旋光度を測定した： （＋）−４−（２−クロロフェニル）−２−［２−（４
−イソブチルフェニル）エチル］−6,9−ジメチル−6H
−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］
［1,4］ジアゼピン（（＋）鏡像異性体）は、旋光度
［α］20 D＝＋79.1°（Ｃ＝3.63、メタノール）であ
り、（−）−４−（２−クロロフェニル）−２−［２−
（４−イソブチルフェニル）エチル］−6,9−ジメチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン（（−）鏡像異性体））は、旋
光度［α］20 D＝−77.6°（Ｃ＝3.84、メタノール）で
ある。
を移動相として使用する。移動相の流速5ml/分とし、測
定する波長を254nm、温度を20℃とする。移動相に溶か
したラセミ体10mgをカラムに注入し、分離された鏡像異
性体をそれぞれ取り出す。ついで、取り出された鏡像異
性体の光学的純度を、前記と同じ分離相（流速:1ml/
分）を充填した分析カラムで測定する。分離された鏡像
異性体は、半分取カラムで再び精製し、その光学的純度
（ee）を分析カラムで再度測定する。99％よりも高い光
学的純度を有する２種の対掌体がそれぞれ30mg得られ
た。両化合物の比旋光度を測定した： （＋）−４−（２−クロロフェニル）−２−［２−（４
−イソブチルフェニル）エチル］−6,9−ジメチル−6H
−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］
［1,4］ジアゼピン（（＋）鏡像異性体）は、旋光度
［α］20 D＝＋79.1°（Ｃ＝3.63、メタノール）であ
り、（−）−４−（２−クロロフェニル）−２−［２−
（４−イソブチルフェニル）エチル］−6,9−ジメチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−
ａ］［1,4］ジアゼピン（（−）鏡像異性体））は、旋
光度［α］20 D＝−77.6°（Ｃ＝3.84、メタノール）で
ある。
驚くべきことに、（−）鏡像異性体は、40倍も強い効
果を示す。薬学的効果は次の実験方法により測定した： 活性人血小板に対する［3H］PAFレセプターの結合。
果を示す。薬学的効果は次の実験方法により測定した： 活性人血小板に対する［3H］PAFレセプターの結合。
同じレセプターに対する放射性リガンド［3H］PAFの
公知の交換量とともに、試験物質の並流交換量（この場
合は、PAF拮抗剤）を測定した。この結合試験は、活性
人血小板を用いて行った。健康な提供者から採取した血
液サンプルは、ACD緩衝液を用いて希釈し、かつ遠心分
離（15分,160×ｇ）行った。血小板中の豊富な血漿は、
セファロースCL−2Bを用いたクロマトグラフにより精製
した（HEPES緩衝液、pH7.4、20℃で溶出した。）。
公知の交換量とともに、試験物質の並流交換量（この場
合は、PAF拮抗剤）を測定した。この結合試験は、活性
人血小板を用いて行った。健康な提供者から採取した血
液サンプルは、ACD緩衝液を用いて希釈し、かつ遠心分
離（15分,160×ｇ）行った。血小板中の豊富な血漿は、
セファロースCL−2Bを用いたクロマトグラフにより精製
した（HEPES緩衝液、pH7.4、20℃で溶出した。）。
一定量（例えば、800μｌ）の血小板懸濁液を、室温
で90分間インキュベートした。すなわち、次のａ）、
ｂ） 及びｃ）それぞれと混合した。
で90分間インキュベートした。すなわち、次のａ）、
ｂ） 及びｃ）それぞれと混合した。
ａ）緩衝液で希釈した30ピコモルの［3H］PAF溶液、 ｂ）１ピコモルPAF（非標識）溶液を含む30μモルの［3
H］PAF溶液、 ｃ）30ピコモルの［3H］PAF溶液及び各種濃度の試験物
質の溶液、 ａ）は、総結合量の測定に用いる、 ｂ）は、非特異的結合量の測定に用いる。
H］PAF溶液、 ｃ）30ピコモルの［3H］PAF溶液及び各種濃度の試験物
質の溶液、 ａ）は、総結合量の測定に用いる、 ｂ）は、非特異的結合量の測定に用いる。
この反応は、真空濾過法により終了させた。血漿板を
含んだフィルターをシンチレーション液で処理し、測定
器で残留放射能を測定した。特異的結合量は、総結合量
と非特異的結合量の差から決定した。それから、IC50値
（すなわち、放射性リガンド（この場合、レセプターと
結びついている［3H］PAF）50％を有する試験物質の濃
度）が決定され、報告されるか、又はKi値が計算され
た。これは、結合グラフ上で反復法によりコンピュータ
ーを用いて行ってもよい。
含んだフィルターをシンチレーション液で処理し、測定
器で残留放射能を測定した。特異的結合量は、総結合量
と非特異的結合量の差から決定した。それから、IC50値
（すなわち、放射性リガンド（この場合、レセプターと
結びついている［3H］PAF）50％を有する試験物質の濃
度）が決定され、報告されるか、又はKi値が計算され
た。これは、結合グラフ上で反復法によりコンピュータ
ーを用いて行ってもよい。
IC50値又はKi値は、試験物質のレセプター親和力の基
準である。この値が低ければ、高い親和力を示してい
る。
準である。この値が低ければ、高い親和力を示してい
る。
この結果より、例えば、錠剤、溶液、吸入粉末のよう
な医薬製剤は、ラセミ体を含有している場合と比較し
て、活性成分として（−）鏡像異性体を含有しているほ
うが好ましい。
な医薬製剤は、ラセミ体を含有している場合と比較し
て、活性成分として（−）鏡像異性体を含有しているほ
うが好ましい。
次の化合物も、ヨーロッパ特許出願第230,942号（日
本国特許出願第62−11,204号）に記載された方法と類似
する方法で、４−（４−イソブチルフェニル）−ブチル
アルデヒドから、合成することができる： ４−（２−クロロフェニル）−２−［２−（４−イソ
ブチルフェニル）エチル］−９−メチル−6H−チエノ
［3,2−ｆ］イミダゾ［1,2−ａ］［1,4］ジアゼピン、 ４−（２−クロロフェニル）−２−［２−（４−イソ
ブチルフェニル）エチル］−6,9−ジメチル−6H−チエ
ノ［3,2−ｆ］イミダゾ［1,2−ａ］［1,4］ジアゼピ
ン、（＋）−４−（２−クロロフェニル）−２−［２−
（４−イソブチルフェニル）エチル］−6,9−ジメチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］イミダゾ［1,2−ａ］［1,4］
ジアゼピン、（−）−４−（２−クロロフェニル）−２
−［２−（４−イソブチルフェニル）エチル］−6,9−
ジメチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］イミダゾ［1,2−ａ］
［1,4］ジアゼピンである。
本国特許出願第62−11,204号）に記載された方法と類似
する方法で、４−（４−イソブチルフェニル）−ブチル
アルデヒドから、合成することができる： ４−（２−クロロフェニル）−２−［２−（４−イソ
ブチルフェニル）エチル］−９−メチル−6H−チエノ
［3,2−ｆ］イミダゾ［1,2−ａ］［1,4］ジアゼピン、 ４−（２−クロロフェニル）−２−［２−（４−イソ
ブチルフェニル）エチル］−6,9−ジメチル−6H−チエ
ノ［3,2−ｆ］イミダゾ［1,2−ａ］［1,4］ジアゼピ
ン、（＋）−４−（２−クロロフェニル）−２−［２−
（４−イソブチルフェニル）エチル］−6,9−ジメチル
−6H−チエノ［3,2−ｆ］イミダゾ［1,2−ａ］［1,4］
ジアゼピン、（−）−４−（２−クロロフェニル）−２
−［２−（４−イソブチルフェニル）エチル］−6,9−
ジメチル−6H−チエノ［3,2−ｆ］イミダゾ［1,2−ａ］
［1,4］ジアゼピンである。
続いて、ここに示された薬理効果、つまり、PAF拮抗
作用について詳細に説明する。
作用について詳細に説明する。
知られているごとく、前炎症（proinflammatory）動
物及びヒト細胞によって放出される強力な（potent）脂
質伝達物質（lipid mediator）として知られるPAF（血
小板活性化因子）はリン脂質アセチル−グリセリル−エ
ーテル−ホスホリル−コリン（AGEPC）である。かかる
細胞は主として、炎症反応に関与する、好塩基性顆粒
球、好中球性顆粒球、マクロファージ（血液及び組織か
ら）及び血小板を包含する。
物及びヒト細胞によって放出される強力な（potent）脂
質伝達物質（lipid mediator）として知られるPAF（血
小板活性化因子）はリン脂質アセチル−グリセリル−エ
ーテル−ホスホリル−コリン（AGEPC）である。かかる
細胞は主として、炎症反応に関与する、好塩基性顆粒
球、好中球性顆粒球、マクロファージ（血液及び組織か
ら）及び血小板を包含する。
薬理実験においてPAFは気管支収縮、血圧低下、血小
板凝集の誘起、及び前炎症作用を示す。
板凝集の誘起、及び前炎症作用を示す。
これらの実験的に検知できるPAFの作用はアナフィラ
キシーにおける、気管支喘息の病態生理学における及び
一般に炎症におけるこの伝達物質のありそうな機能を直
接または間接的に示す。
キシーにおける、気管支喘息の病態生理学における及び
一般に炎症におけるこの伝達物質のありそうな機能を直
接または間接的に示す。
PAF拮抗物質は一方でこの伝達物質の動物及びヒトに
おける病態生理学的機能をさらに明らかにするために、
他方でPAFが関与する病理学的状態及び疾病を治療する
ために必要とされる。PAF拮抗物質の適応症例は気管気
管支樹脂状分岐の炎症プロセス（急性及び慢性気管支
炎、気管支喘息）、腎臓の炎症プロセス（糸球体腎
炎）、関節の炎症プロセス（リウマチ疾患）、アナフィ
ラキシー状態、粘膜及び皮膚の領域におけるアレルギー
及び炎症（例えば乾癬）、及び敗血症、内毒素もしくは
火傷によって引き起こされるショック状態である。PAF
拮抗物質の他の重要な適応症は胃及び腸の粘膜の領域に
おける病変及び炎症、例えば一般に胃炎、消化性潰瘍、
特に胃潰瘍及びデュオデナール潰瘍（deuodenal ulcer
s）である。
おける病態生理学的機能をさらに明らかにするために、
他方でPAFが関与する病理学的状態及び疾病を治療する
ために必要とされる。PAF拮抗物質の適応症例は気管気
管支樹脂状分岐の炎症プロセス（急性及び慢性気管支
炎、気管支喘息）、腎臓の炎症プロセス（糸球体腎
炎）、関節の炎症プロセス（リウマチ疾患）、アナフィ
ラキシー状態、粘膜及び皮膚の領域におけるアレルギー
及び炎症（例えば乾癬）、及び敗血症、内毒素もしくは
火傷によって引き起こされるショック状態である。PAF
拮抗物質の他の重要な適応症は胃及び腸の粘膜の領域に
おける病変及び炎症、例えば一般に胃炎、消化性潰瘍、
特に胃潰瘍及びデュオデナール潰瘍（deuodenal ulcer
s）である。
本発明のジアゼピン誘導体はさらに以下の診断の治療
に適している： 閉塞性肺疾患（例えば気管支過反応性（bronchial hy
perreactivity）、肺道の炎症性疾患（例えば慢性気管
支炎）、心臓血管系疾患、例えば多外傷、アナフィラキ
シー、動脈硬化、炎症性腸疾患、EPH妊娠中毒（浮腫
−、タンパク尿−高血圧）、対外循環の疾患、虚血性疾
患、炎症性及び免疫性疾患、外来組織の移植についての
免疫変調（immunomodulation）、白血病についての免疫
変調、転移（例えば気管支新形成についての）の広が
り、及びCNSの疾病、例えば片頭痛、広所恐怖症（パニ
ック障害）。
に適している： 閉塞性肺疾患（例えば気管支過反応性（bronchial hy
perreactivity）、肺道の炎症性疾患（例えば慢性気管
支炎）、心臓血管系疾患、例えば多外傷、アナフィラキ
シー、動脈硬化、炎症性腸疾患、EPH妊娠中毒（浮腫
−、タンパク尿−高血圧）、対外循環の疾患、虚血性疾
患、炎症性及び免疫性疾患、外来組織の移植についての
免疫変調（immunomodulation）、白血病についての免疫
変調、転移（例えば気管支新形成についての）の広が
り、及びCNSの疾病、例えば片頭痛、広所恐怖症（パニ
ック障害）。
本発明ジアゼピン誘導体はさらに例えば肝臓の硬変、
DIC（散在性脈管内凝固）、薬物療法の副作用、例えば
アナフィラキシー様循環反応、コントラストミーディア
ムインシデント（contrast medium incidants）、腫瘍
治療の副作用、輸血不適合性、劇症性肝不全（CCl4中
毒）、タマゴテングダケ中毒（死−頭中毒）、寄性生物
疾患（例えば寄性虫疾患）の微候、自己免疫病の症例に
おいて細胞−及び器官保護的、例えば神経保護的である
ことが判明した。さらに以下の適応症にも興味がある： エイズ症例における免疫機能、糖尿病、若年型糖尿
病、糖尿病性網膜障害、多外傷ショック、出血ショッ
ク、CNS:虚血、多発性硬化症、片頭痛、潰瘍性大腸炎、
クローン病（Crohn′s disease）、乾癬、高肺圧及び慢
性虚血性心不全。本発明のジアゼピン誘導体のPAF拮抗
物質は血液ガス（blood gases）の病的変化例えば呼吸
性アシドーシス、代謝アルカローシスの治療に適してい
る。PAF拮抗剤はリン酸エステル中毒における血液ガス
値を改善するため抗コリン作動薬と組み合わせて用いる
ことができる。PFA拮抗剤はそれ自身でまたは免疫抑制
剤（例えばシクロスポリン（cyclosporins））と組み合
わせて自己免疫病の治療に及び移植症例に用いることが
できることが知られている。
DIC（散在性脈管内凝固）、薬物療法の副作用、例えば
アナフィラキシー様循環反応、コントラストミーディア
ムインシデント（contrast medium incidants）、腫瘍
治療の副作用、輸血不適合性、劇症性肝不全（CCl4中
毒）、タマゴテングダケ中毒（死−頭中毒）、寄性生物
疾患（例えば寄性虫疾患）の微候、自己免疫病の症例に
おいて細胞−及び器官保護的、例えば神経保護的である
ことが判明した。さらに以下の適応症にも興味がある： エイズ症例における免疫機能、糖尿病、若年型糖尿
病、糖尿病性網膜障害、多外傷ショック、出血ショッ
ク、CNS:虚血、多発性硬化症、片頭痛、潰瘍性大腸炎、
クローン病（Crohn′s disease）、乾癬、高肺圧及び慢
性虚血性心不全。本発明のジアゼピン誘導体のPAF拮抗
物質は血液ガス（blood gases）の病的変化例えば呼吸
性アシドーシス、代謝アルカローシスの治療に適してい
る。PAF拮抗剤はリン酸エステル中毒における血液ガス
値を改善するため抗コリン作動薬と組み合わせて用いる
ことができる。PFA拮抗剤はそれ自身でまたは免疫抑制
剤（例えばシクロスポリン（cyclosporins））と組み合
わせて自己免疫病の治療に及び移植症例に用いることが
できることが知られている。
抗ヒスタミン剤と組み合わせてのPAF拮抗剤の使用が
さらに推奨される。抗ヒスタミン剤の定義についてはヨ
ーロッパ特許出願345731の内容を参照されたい。さらに
PAF拮抗剤をβ2−ミメティックス（β2−mimetics）と
組み合わせて気管支喘息の治療に用いることができるこ
とが知られている。PAF拮抗剤とTNFの組合せも有利であ
る。PAFが関与した（PAF−associated）、組織ホルモン
（オータコイドホモン）、リンホカイン及び他の伝達物
質との相互作用。
さらに推奨される。抗ヒスタミン剤の定義についてはヨ
ーロッパ特許出願345731の内容を参照されたい。さらに
PAF拮抗剤をβ2−ミメティックス（β2−mimetics）と
組み合わせて気管支喘息の治療に用いることができるこ
とが知られている。PAF拮抗剤とTNFの組合せも有利であ
る。PAFが関与した（PAF−associated）、組織ホルモン
（オータコイドホモン）、リンホカイン及び他の伝達物
質との相互作用。
本発明のジアゼピン誘導体は非常に強力なPAF拮抗物
質で他の既知のジアゼピノイド（diazepinoid）PAF拮抗
物質に比し以下の点において優れている： −PAF拮抗作用とベンゾジアゼピ受容体に伝される作用
との間に全体的にみて分離がある。
質で他の既知のジアゼピノイド（diazepinoid）PAF拮抗
物質に比し以下の点において優れている： −PAF拮抗作用とベンゾジアゼピ受容体に伝される作用
との間に全体的にみて分離がある。
−洗浄したヒト血小板上のPAF受容体とのより優れた結
合親和性を有し、PAF誘起血小板凝集のより大なる抑制
を示す。
合親和性を有し、PAF誘起血小板凝集のより大なる抑制
を示す。
−それらはモルモットへの経口及び非経口投与後PAF（3
0ng/kg×min）によって誘起された気管支収縮をより優
れた程度に抑制し、また非常に長い作用時間（モルモッ
トへの経口投与後15時間以上）も合わせ示す。
0ng/kg×min）によって誘起された気管支収縮をより優
れた程度に抑制し、また非常に長い作用時間（モルモッ
トへの経口投与後15時間以上）も合わせ示す。
次の実施例は、本発明の方法を説明するものである。
実施例１ メチル４−（４−イソブチルフェニル）−４−オキソ−
ブチレート（１） 塩化アルミニウム120g（0.9モル）を二硫化炭素200ml
に懸濁し、イソブチルベンゼン120.8g（0.9モル）と塩
化メチルスクシニル137g（0.9モル）の混合物を室温で
滴下した。４時間撹拌した後、反応混合物を氷上に注
ぎ、6Nの塩酸で酸性化した後、エーテルを用いて抽出し
た。乾燥して溶媒を除去した後、残留物を真空中で蒸留
することにより、0.2トール（Torr）での沸点が145〜15
0℃のケトエステル97.5g（収率44％）が得られた。
ブチレート（１） 塩化アルミニウム120g（0.9モル）を二硫化炭素200ml
に懸濁し、イソブチルベンゼン120.8g（0.9モル）と塩
化メチルスクシニル137g（0.9モル）の混合物を室温で
滴下した。４時間撹拌した後、反応混合物を氷上に注
ぎ、6Nの塩酸で酸性化した後、エーテルを用いて抽出し
た。乾燥して溶媒を除去した後、残留物を真空中で蒸留
することにより、0.2トール（Torr）での沸点が145〜15
0℃のケトエステル97.5g（収率44％）が得られた。
得られたケトエステルの分析結果は、次のとおりであ
った：1 H−NMR（CDCl3;250MHz）：δ＝7.89,7.22（4H,2d,J＝
8.0Hz,aryl−Ｈ）;3.70（3H,s,OCH3）;3.30（2H,t,J＝
6.0Hz,CO−CH2）;2.76（2H,t,J＝6.0Hz,OCOCH2）;2.53
（2H,d,J＝6.5Hz,CH 2−CH）;1.90（1H,m,CH−CH2）;0.9
0（6H,d,J＝6.5Hz,CH 3−CH）． メチル４−（４−イソブチルフェニル）−４−ブチレー
ト 酢酸1,920mlに溶かした、上記（１）のオキソエステ
ル87g（0.35モル）及びPd/木炭（10％）15gを、オート
クレーブ中、20℃、水素圧５バールで45分間水素化し
た。吸引しながら水素化触媒を濾別した後、濾液から酢
酸を除去し、残留物を塩化メチレン中に溶解し、ソーダ
（soda）を用いて中性になるまで洗浄し、次いで溶媒を
除去した。エステル72.8g（収率89％）が、精製を必要
としないほど透明なオイル状で得られた。
った：1 H−NMR（CDCl3;250MHz）：δ＝7.89,7.22（4H,2d,J＝
8.0Hz,aryl−Ｈ）;3.70（3H,s,OCH3）;3.30（2H,t,J＝
6.0Hz,CO−CH2）;2.76（2H,t,J＝6.0Hz,OCOCH2）;2.53
（2H,d,J＝6.5Hz,CH 2−CH）;1.90（1H,m,CH−CH2）;0.9
0（6H,d,J＝6.5Hz,CH 3−CH）． メチル４−（４−イソブチルフェニル）−４−ブチレー
ト 酢酸1,920mlに溶かした、上記（１）のオキソエステ
ル87g（0.35モル）及びPd/木炭（10％）15gを、オート
クレーブ中、20℃、水素圧５バールで45分間水素化し
た。吸引しながら水素化触媒を濾別した後、濾液から酢
酸を除去し、残留物を塩化メチレン中に溶解し、ソーダ
（soda）を用いて中性になるまで洗浄し、次いで溶媒を
除去した。エステル72.8g（収率89％）が、精製を必要
としないほど透明なオイル状で得られた。
次に、得られたエステルの分析値を示す。1 H−NMR（CDCl3;250MHz）：δ＝7.06（4H,m,aryl−
Ｈ）;3.65（3H,s,OCH3）;2.61（2H,t,J＝7Hz,phenyl−C
H2）;2.43（2H,d,J＝6Hz,CH 2−CH）;2.33（2H,t,J＝7H
z,CO−CH2）;1.94（2H,m,phenyl−CH2 CH 2）;1.83（1H,
m,CH−CH2）;0.89（6H,d,J＝6.5Hz,CH 3−CH）． ４−（４−イソブチルフェニル）−ブチルアルデヒド 上記方法で得られたエステル（２）72.8g（0.31モ
ル）を、純粋なトルエン1.4lに溶解し、DIBAL 210ml
（トルエン中に35％力価で含有され、総量0.44モル）を
窒素雰囲気下、−70℃で35分間かけて滴下し、この混合
物を−70℃でさらに１時間撹拌し、次いで、また、−70
℃でメタノール100mlを注意深く加えた。飽和酒石酸ジ
アンモニウム溶液100mlと2N塩酸約300mlを用いて、この
反応混合物を分解し、沈澱物を吸引により濾別し、トル
エンを用いて抽出を行った。トルエンを除去した後、目
的とするアルデヒドが無色のオイル状で57.4g得られた
（収率90％）。次に、得られたアルデヒドの分析値を示
す。1 H−NMR（CDCl3;250MHz）：δ＝9.76（1H,t,J＝1.5Hz,C
H＝Ｏ）;7.06（4H,d,aryl−Ｈ）;2.61（2H,t,J＝7Hz,ph
enyl−CH2）;2.44（2H,s,J＝6Hz,CH 2−CH）;2.43（2H,2
t,J＝7;1.5Hz,CO−CH2）;1.94（2H,m,phenyl−CH2 C
H 2）;1.83（1H,m,CH−CH2）;0.89（6H,d,J＝6.5Hz,CH 3
−CH）． 所定の生成物及び中間生成物のH1核磁気共鳴スペクト
ロ分析データを以下に列挙する。
Ｈ）;3.65（3H,s,OCH3）;2.61（2H,t,J＝7Hz,phenyl−C
H2）;2.43（2H,d,J＝6Hz,CH 2−CH）;2.33（2H,t,J＝7H
z,CO−CH2）;1.94（2H,m,phenyl−CH2 CH 2）;1.83（1H,
m,CH−CH2）;0.89（6H,d,J＝6.5Hz,CH 3−CH）． ４−（４−イソブチルフェニル）−ブチルアルデヒド 上記方法で得られたエステル（２）72.8g（0.31モ
ル）を、純粋なトルエン1.4lに溶解し、DIBAL 210ml
（トルエン中に35％力価で含有され、総量0.44モル）を
窒素雰囲気下、−70℃で35分間かけて滴下し、この混合
物を−70℃でさらに１時間撹拌し、次いで、また、−70
℃でメタノール100mlを注意深く加えた。飽和酒石酸ジ
アンモニウム溶液100mlと2N塩酸約300mlを用いて、この
反応混合物を分解し、沈澱物を吸引により濾別し、トル
エンを用いて抽出を行った。トルエンを除去した後、目
的とするアルデヒドが無色のオイル状で57.4g得られた
（収率90％）。次に、得られたアルデヒドの分析値を示
す。1 H−NMR（CDCl3;250MHz）：δ＝9.76（1H,t,J＝1.5Hz,C
H＝Ｏ）;7.06（4H,d,aryl−Ｈ）;2.61（2H,t,J＝7Hz,ph
enyl−CH2）;2.44（2H,s,J＝6Hz,CH 2−CH）;2.43（2H,2
t,J＝7;1.5Hz,CO−CH2）;1.94（2H,m,phenyl−CH2 C
H 2）;1.83（1H,m,CH−CH2）;0.89（6H,d,J＝6.5Hz,CH 3
−CH）． 所定の生成物及び中間生成物のH1核磁気共鳴スペクト
ロ分析データを以下に列挙する。
３−（２−クロロベンゾイル）−２−（２−クロロプロ
ピオニルアミノ）−５−［２−（４−イソブチルフェニ
ル）−エチル］チオフェン 250MHz−1H−NMR（CDCl3）：δ＝12.70（1H,s,NH）,7.2
6−7.49（4H,m,aryl−Ｈ）;7.02（4H,m,aryl−Ｈ）,6.3
5（1H,s,thiophene−Ｈ）,4.66（1H,q,J＝7Hz,CH）,2.8
1−3.01（4H,m,2 x CH2）,2.42（2H,d,J＝7Hz,CH2）,1.
87（3H,d,J＝7Hz,−CH3）,1.81（1H,m,CH）,0.88（6H,
d,J＝6.7Hz,2 x CH3）． ３−（２−クロロベンゾイル）−２−（２−アイオドプ
ロピオニルアミノ）−５−［２−（４−イソブチルフェ
ニル）−エチル］チオフェン 250MHz−1H−NMR（CDCl3）：δ＝12.25（1H,s,NH）,7.2
7−7.48（4H,m,aryl−Ｈ）;7.02（4H,s,aryl−Ｈ）,6.3
3（1H,s,thiophene−Ｈ）,4.76（1H,q,J＝7Hz,CH）,2.8
0−3.00（4H,m,2 x CH2−）,2.42（2H,d,J＝7Hz,−CH2
−）,2.13（3H,d,J＝7Hz,−CH3）,1.84（1H,m,CH）,0.8
8（6H,d,J＝6.7Hz,2 x −CH3）． ２−（２−アミノプロピオニルアミノ）−３−（２−ク
ロロベンゾイル）−５−［２−（４−イソブチルフェニ
ル）エチル］チオフェン 250MHz−1H−NMR（CDCl3）：δ＝12.88（1H,s,NH）,7.2
4−7.48（4H,m,aryl−Ｈ）;7.02（4H,s,aryl−Ｈ）,6.3
1（1H,s,thiophene−Ｈ）,3.75（1H,q,J＝7Hz,CH）,2.8
0−2.99（4H,m,2 x −CH2−）,2.42（2H,d,J＝7Hz,−CH
2−）,2.19（2H,s,NH2）,1.82（1H,m,CH）,1.48（3H,d,
J＝7Hz,−CH3）,0.88（6H,d,6.7Hz,2 x −CH3）． ５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−７−［２−
（４−イソブチルフェニル）−エチル］−1H−2,3−ジ
ヒドロ−チエノ［2,3−ｅ］−1,4−ジアゼピン−２−オ
ン 250MHz−1H−NMR（CDCl3）：δ＝8.50（1H,s,NH）,7.28
−7.42（4H,m,aryl−Ｈ）;7.03（4H,s,aryl−Ｈ）,6.19
（1H,s,thiophene−Ｈ）,3.94（1H,q,J＝7Hz,CH）,2.79
−2.99（4H,m,2 x CH2）,2.43（2H,d,J＝7Hz,−CH
2−）,1.81（1H,m,CH）,1.77（3H,d,J＝7Hz,−CH2）,1.
81（1H,m,CH）,1.77（3H,d,J＝7Hz,−CH3）,0.88（6H,
d,J＝6.7Hz,2 x CH3）． ４−（２−クロロフェニル）−２−［２−（４−イソブ
チルフェニル）−エチル］−6,9−ジメチル−6H−チエ
ノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］
ジアゼピン 250MHz−1H−NMR（CDCl3）：δ＝7.28−7.48（4H,m,ary
l−Ｈ）;7.28（4H,s,aryl−Ｈ）;6.36（1H,s,thiophene
−Ｈ）,4.32（1H,q,J＝7Hz,CH）,2.90（2H,m,CH2）,3.0
5（2H,m,−CH2−）,2.63（3H,s,−CH3）,2.43（2H,d,J
＝7Hz,−CH2−）,2.09（3H,d,J＝7Hz,−CH3）,1.83（1
H,m,CH）,0.88（6H,d,J＝6.7Hz,2 x −CH3）． ４−（２−クロロフェニル）−２−［２−（４−イソブ
チルフェニル）エチル］−９−メチル−6H−チエノ［3,
2−ｆ］イミダゾ［1,2−ａ］［1,4］ジアゼピン1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.49−7.22（4H,m,o−di−subs
t.aryl）;7.03（4H,s,p−subst.aryl）;6.88（1H,q,J＝
1Hz,CH−imidazole）;6.32（1H,s,CH−thiophene）;4.7
6（2H,s,broad,CH2−７−ring）;2.96（4H,m,CH2CH2）;
2.43（2H,d,J＝7Hz,CH2−CH）;2.39（3H,d,J＝1Hz,CH3
−imidazole）;1.83（1H,m,CH2CH）;0.89（6H,d,J＝6H
z,(CH3)2−CH）． ４−（２−クロロフェニル）−２−［２−（４−イソブ
チルフェニル）エチル］−6,9−ジメチル−6H−チエノ
［3,2−ｆ］イミダゾ［1,2a］［1,4］ジアゼピン1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.47−7.25（4H,m,o−di−subs
t.aryl）;7.03（4H,s,p−di−subst.aryl）;6.90（1H,
q,J＝1Hz,CH−imidazole）;6.34（1H,s,CH−thiophen
e）;4.15（1H,q,J＝6Hz,CH−７−ring）;2.96（4H,m,CH
2CH2）;2.43（2H,d,J＝7Hz,CH2−CH）;2.38（3H,d,J＝1
Hz,CH3−imidazole）;2.03（3H,d,J＝7Hz,CH3−７−rin
g）;1.82（1H,m,CH2−CH）;0.88（6H,d,J＝6Hz,(CH3)2
−CH）． 本発明のジアゼピン誘導体（以下、活性化合物と記
す。）は、 温血動物に局所、経口、非経口もしくは経皮ルートに
よって、または吸入によって投与することができる。本
化合物は常用の処方物、例えば、本質的に、不活性医薬
担体と有効用量の活性物質よりなる組成物、例えば単純
もしくは被覆錠剤（plain or coated tablets）、カプ
セル剤、舐剤、粉末剤、溶液剤、懸濁剤、吸入のための
エーロゾル、軟膏、乳濁剤、エリキシル剤、坐剤等の活
性成分として与えられる。本発明の活性化合物の有効用
量は経口投与については１〜50mg/doseの間、好ましく
は３〜20mg/doseの間であり、静脈内もしくは筋肉内投
与については0.01〜50mg/doseの間、好ましくは0.01〜1
0mgdoseの間である。吸入については、0.01〜1.0、好ま
しくは0.1〜0.5％の活性物質を含有する溶液が用いられ
るべきである。
ピオニルアミノ）−５−［２−（４−イソブチルフェニ
ル）−エチル］チオフェン 250MHz−1H−NMR（CDCl3）：δ＝12.70（1H,s,NH）,7.2
6−7.49（4H,m,aryl−Ｈ）;7.02（4H,m,aryl−Ｈ）,6.3
5（1H,s,thiophene−Ｈ）,4.66（1H,q,J＝7Hz,CH）,2.8
1−3.01（4H,m,2 x CH2）,2.42（2H,d,J＝7Hz,CH2）,1.
87（3H,d,J＝7Hz,−CH3）,1.81（1H,m,CH）,0.88（6H,
d,J＝6.7Hz,2 x CH3）． ３−（２−クロロベンゾイル）−２−（２−アイオドプ
ロピオニルアミノ）−５−［２−（４−イソブチルフェ
ニル）−エチル］チオフェン 250MHz−1H−NMR（CDCl3）：δ＝12.25（1H,s,NH）,7.2
7−7.48（4H,m,aryl−Ｈ）;7.02（4H,s,aryl−Ｈ）,6.3
3（1H,s,thiophene−Ｈ）,4.76（1H,q,J＝7Hz,CH）,2.8
0−3.00（4H,m,2 x CH2−）,2.42（2H,d,J＝7Hz,−CH2
−）,2.13（3H,d,J＝7Hz,−CH3）,1.84（1H,m,CH）,0.8
8（6H,d,J＝6.7Hz,2 x −CH3）． ２−（２−アミノプロピオニルアミノ）−３−（２−ク
ロロベンゾイル）−５−［２−（４−イソブチルフェニ
ル）エチル］チオフェン 250MHz−1H−NMR（CDCl3）：δ＝12.88（1H,s,NH）,7.2
4−7.48（4H,m,aryl−Ｈ）;7.02（4H,s,aryl−Ｈ）,6.3
1（1H,s,thiophene−Ｈ）,3.75（1H,q,J＝7Hz,CH）,2.8
0−2.99（4H,m,2 x −CH2−）,2.42（2H,d,J＝7Hz,−CH
2−）,2.19（2H,s,NH2）,1.82（1H,m,CH）,1.48（3H,d,
J＝7Hz,−CH3）,0.88（6H,d,6.7Hz,2 x −CH3）． ５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−７−［２−
（４−イソブチルフェニル）−エチル］−1H−2,3−ジ
ヒドロ−チエノ［2,3−ｅ］−1,4−ジアゼピン−２−オ
ン 250MHz−1H−NMR（CDCl3）：δ＝8.50（1H,s,NH）,7.28
−7.42（4H,m,aryl−Ｈ）;7.03（4H,s,aryl−Ｈ）,6.19
（1H,s,thiophene−Ｈ）,3.94（1H,q,J＝7Hz,CH）,2.79
−2.99（4H,m,2 x CH2）,2.43（2H,d,J＝7Hz,−CH
2−）,1.81（1H,m,CH）,1.77（3H,d,J＝7Hz,−CH2）,1.
81（1H,m,CH）,1.77（3H,d,J＝7Hz,−CH3）,0.88（6H,
d,J＝6.7Hz,2 x CH3）． ４−（２−クロロフェニル）−２−［２−（４−イソブ
チルフェニル）−エチル］−6,9−ジメチル−6H−チエ
ノ［3,2−ｆ］［1,2,4］トリアゾロ［4,3−ａ］［1,4］
ジアゼピン 250MHz−1H−NMR（CDCl3）：δ＝7.28−7.48（4H,m,ary
l−Ｈ）;7.28（4H,s,aryl−Ｈ）;6.36（1H,s,thiophene
−Ｈ）,4.32（1H,q,J＝7Hz,CH）,2.90（2H,m,CH2）,3.0
5（2H,m,−CH2−）,2.63（3H,s,−CH3）,2.43（2H,d,J
＝7Hz,−CH2−）,2.09（3H,d,J＝7Hz,−CH3）,1.83（1
H,m,CH）,0.88（6H,d,J＝6.7Hz,2 x −CH3）． ４−（２−クロロフェニル）−２−［２−（４−イソブ
チルフェニル）エチル］−９−メチル−6H−チエノ［3,
2−ｆ］イミダゾ［1,2−ａ］［1,4］ジアゼピン1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.49−7.22（4H,m,o−di−subs
t.aryl）;7.03（4H,s,p−subst.aryl）;6.88（1H,q,J＝
1Hz,CH−imidazole）;6.32（1H,s,CH−thiophene）;4.7
6（2H,s,broad,CH2−７−ring）;2.96（4H,m,CH2CH2）;
2.43（2H,d,J＝7Hz,CH2−CH）;2.39（3H,d,J＝1Hz,CH3
−imidazole）;1.83（1H,m,CH2CH）;0.89（6H,d,J＝6H
z,(CH3)2−CH）． ４−（２−クロロフェニル）−２−［２−（４−イソブ
チルフェニル）エチル］−6,9−ジメチル−6H−チエノ
［3,2−ｆ］イミダゾ［1,2a］［1,4］ジアゼピン1 H−NMR（CDCl3）：δ＝7.47−7.25（4H,m,o−di−subs
t.aryl）;7.03（4H,s,p−di−subst.aryl）;6.90（1H,
q,J＝1Hz,CH−imidazole）;6.34（1H,s,CH−thiophen
e）;4.15（1H,q,J＝6Hz,CH−７−ring）;2.96（4H,m,CH
2CH2）;2.43（2H,d,J＝7Hz,CH2−CH）;2.38（3H,d,J＝1
Hz,CH3−imidazole）;2.03（3H,d,J＝7Hz,CH3−７−rin
g）;1.82（1H,m,CH2−CH）;0.88（6H,d,J＝6Hz,(CH3)2
−CH）． 本発明のジアゼピン誘導体（以下、活性化合物と記
す。）は、 温血動物に局所、経口、非経口もしくは経皮ルートに
よって、または吸入によって投与することができる。本
化合物は常用の処方物、例えば、本質的に、不活性医薬
担体と有効用量の活性物質よりなる組成物、例えば単純
もしくは被覆錠剤（plain or coated tablets）、カプ
セル剤、舐剤、粉末剤、溶液剤、懸濁剤、吸入のための
エーロゾル、軟膏、乳濁剤、エリキシル剤、坐剤等の活
性成分として与えられる。本発明の活性化合物の有効用
量は経口投与については１〜50mg/doseの間、好ましく
は３〜20mg/doseの間であり、静脈内もしくは筋肉内投
与については0.01〜50mg/doseの間、好ましくは0.01〜1
0mgdoseの間である。吸入については、0.01〜1.0、好ま
しくは0.1〜0.5％の活性物質を含有する溶液が用いられ
るべきである。
実施例２ （１）錠剤 錠剤は以下の構成成分を含有する。
活性化合物 0.020部 ステアリン酸 0.010〃 デキストロース 1.890〃 合 計 1.920部 製造 これらの物質を常法により混合し、混合物を圧縮して
各々重さ1.92gで活性化合物20mgを含有する錠剤を得
る。
各々重さ1.92gで活性化合物20mgを含有する錠剤を得
る。
（２）軟膏 軟膏は以下の構成成分より構成される。
式１の活性化合物 50mg ネリバス（Neribas）軟膏 加えて10gにする （シェラックス（Scherax） 市販品） 製造 活性化合物を軟膏基剤0.5gと共に摩砕し（be tritura
ted）、該基剤の残りを徐々に1.0gずつ完全に混合して
0.5％軟膏を得る。基剤中の活性化合物の分布を視覚的
に顕微鏡でチェックする。
ted）、該基剤の残りを徐々に1.0gずつ完全に混合して
0.5％軟膏を得る。基剤中の活性化合物の分布を視覚的
に顕微鏡でチェックする。
（３）クリーム 組成： 活性化合物 50mg ネリバス軟膏（シェラックス 加えて10gにする 市販品） 製造 活性化合物をクリーム基剤0.5と共に摩砕し、基剤の
残りを徐々に1.0gずつ乳棒を用いて加えて0.5％クリー
ムを得る。基剤中の活性化合物の分布を視覚的に顕微鏡
下でチェックする。
残りを徐々に1.0gずつ乳棒を用いて加えて0.5％クリー
ムを得る。基剤中の活性化合物の分布を視覚的に顕微鏡
下でチェックする。
（４）アンプル溶液 組成： 活性化合物 1.0mg 塩化ナトリウム 45.0mg 注射用蒸留水 加えて5.0mlにする 製造 活性化合物を固有pH（intrinsic pH）で適当な場合に
はpH5.5−6.5で水に溶解し、等張化剤として塩化ナトリ
ウムを加える。得られる溶液を濾過して発熱物質を除去
し（be filtered pyrogen−free）、無菌条件下で濾液
をアンプルに満たし、ついで殺菌し、溶封する。アンプ
ルは活性化合物1mg、5mg及び10mgを含有する。
はpH5.5−6.5で水に溶解し、等張化剤として塩化ナトリ
ウムを加える。得られる溶液を濾過して発熱物質を除去
し（be filtered pyrogen−free）、無菌条件下で濾液
をアンプルに満たし、ついで殺菌し、溶封する。アンプ
ルは活性化合物1mg、5mg及び10mgを含有する。
（５）坐剤 各坐剤含有量 活性化合物 1.0部 カカオ脂（融点36−37℃） 1200.0部 カルナウバロウ 5.0部 製造 カカオ脂及びカルナウバロウを一緒に溶融する。活性
化合物を45℃加え、混合物を完全な分散が形成されるま
で攪拌する。混合物を適当なサイズの型に流し込み、好
ましくは坐剤を包装する。
化合物を45℃加え、混合物を完全な分散が形成されるま
で攪拌する。混合物を適当なサイズの型に流し込み、好
ましくは坐剤を包装する。
（６）吸入溶液 組成 ａ）活性化合物 500mg Na EDTA 50mg 塩化ベンザルコニウム 25mg 塩化ナトリウム 880mg 蒸留水 加えて100mlにする 製造 水の量の96％を取り、この中に連続してNa EDTA、塩
化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム及び活性化合物を
溶解して透明な溶液を得、ついで溶液に水の残りを補給
する。20ml点滴ビンをこの溶液でみたす。１用量（20
滴、1ml）は活性化合物5mgを含有する。
化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム及び活性化合物を
溶解して透明な溶液を得、ついで溶液に水の残りを補給
する。20ml点滴ビンをこの溶液でみたす。１用量（20
滴、1ml）は活性化合物5mgを含有する。
ｂ）活性化合物 500mg 塩化ナトリウム 820mg 蒸留水 加えて100mlにする 製造 水の量の96％を取り、この中に引き続いて活性化合物
及び塩化ナトリウムを溶解し、溶液に水の残りを補給
し、単一用量容器（4ml）をこの溶液でみたす。この溶
液は活性化合物20mgを含有する。
及び塩化ナトリウムを溶解し、溶液に水の残りを補給
し、単一用量容器（4ml）をこの溶液でみたす。この溶
液は活性化合物20mgを含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンスイェールク クノル ドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイ ム アム ライン ヴァルトシュトラー セ 39 (72)発明者 フランツ ビルケ ドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイ ム アム ライン アルブレヒト デュ ーレル シュトラーセ 23 (72)発明者 フーベルト ホイエル ドイツ連邦共和国 6500 マインツ 32 アム アルテン ヴェーク 29 (56)参考文献 特開 昭52−108944（ＪＰ，Ａ) 特公 昭45−23926（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 47/228 C07C 45/41 C07B 61/00 B01J 23/44 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ)
Claims (5)
- 【請求項１】ａ）イソブチルベンゼンを塩化アルキルス
クシニルと反応させて、アルキル４−（４−イソブチル
フェニル）−４−オキソ−ブチレートを得る工程、 ｂ）得られたエステルを、接触還元しアルキル４−（４
−イソブチルフェニル）−ブチレートを得る工程、 ｃ）次いで、このアルキル４−（４−イソブチルフェニ
ル）−ブチレートを水素化有機金属を用いて還元する工
程を含むことを特徴とする、 ４−（４−イソブチルフェニル）ブチルアルデヒドを製
造する方法。 - 【請求項２】ａ）イソブチルベンゼンを塩化メチルスク
シニルと反応させて、メチル４−（４−イソブチルフェ
ニル）−４−オキソ−ブチレートを得る工程、 ｂ）得られたエステルを、接触還元しメチル４−（４−
イソブチルフェニル）−ブチレートを得る工程、 ｃ）次いで、このメチル４−（４−イソブチルフェニ
ル）−ブチレートを水素化有機金属を用いて還元する工
程を含むことを特徴とする、 ４−（４−イソブチルフェニル）ブチルアルデヒドを製
造する方法。 - 【請求項３】フリーデル・クラフツアシル化（ａ）を、
溶媒として二硫化炭素を用いて行う、請求項（１）又は
（２）に記載の方法。 - 【請求項４】工程（ｂ）における接触水素化が、Pd/木
炭の存在下で行われる、請求項（１）又は（２）に記載
の方法。 - 【請求項５】還元剤として水素化ジイソブチルアルミニ
ウムを使用する、請求項（１）又は（２）に記載の方
法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19893933781 DE3933781A1 (de) | 1989-10-10 | 1989-10-10 | Verfahren zur herstellung von 4-(4-isobutylphenyl)-butyraldehyd |
| DE3936766.5 | 1989-11-04 | ||
| DE19893936766 DE3936766A1 (de) | 1989-11-04 | 1989-11-04 | Verfahren zur herstellung von 4-(4-isobutylphenyl)-butyraldehyd und seine verwendung zur herst. von (-)-4-(2-chorphenyl)-2-(2-(4-isobutylphenyl)-ethyl)-6,9-dimethyl-6h-thieno(3,2-f) (1,2,4)triazolo(4,3-a)-1,4-diazipin |
| DE3933781.2 | 1989-11-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03145437A JPH03145437A (ja) | 1991-06-20 |
| JP2880570B2 true JP2880570B2 (ja) | 1999-04-12 |
Family
ID=25885967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2272065A Expired - Lifetime JP2880570B2 (ja) | 1989-10-10 | 1990-10-09 | ４―（４―イソブチルフェニル）ブチルアルデヒドを製造する方法及び該化合物から製造されたジアゼピン誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0428854A3 (ja) |
| JP (1) | JP2880570B2 (ja) |
| CA (1) | CA2027076A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1048715C (zh) * | 1995-02-28 | 2000-01-26 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种可用作香料的化合物3－(3－甲基苯基)－丁醛 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3818072A (en) * | 1971-12-01 | 1974-06-18 | Richardson Merrell Inc | Alkyl substituted-benzoylacetates antilipemic agents |
| JPS5627166A (en) * | 1979-08-14 | 1981-03-16 | Toshiba Corp | Copying apparatus |
| DK212786A (da) * | 1985-05-10 | 1986-11-11 | Ici Plc | 1,3-dioxanethere |
| ES2039408T3 (es) * | 1986-11-17 | 1993-10-01 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Un procedimiento para preparar un compuesto de tienotriazolodiazepina. |
-
1990
- 1990-10-05 CA CA002027076A patent/CA2027076A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-06 EP EP19900119217 patent/EP0428854A3/de not_active Withdrawn
- 1990-10-09 JP JP2272065A patent/JP2880570B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03145437A (ja) | 1991-06-20 |
| CA2027076A1 (en) | 1991-04-11 |
| EP0428854A2 (de) | 1991-05-29 |
| EP0428854A3 (en) | 1992-04-22 |
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