JPH05508156A - 治療用組成物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療用組成物及びその製造方法 本発明は新規な結腸選択的医薬組成物並びにその製造方法に関する。

その活性が結腸内で局所的に発揮される薬物の経口デリバリ−のために慣用的に 使用される医薬組成物は極めて満足できるというものではない。例えば、それら は相当量の活性成分が既に結腸管に至る途中で放出され、及び／又は組成物が一 旦結腸に到達すると活性成分の放出があまりにも遅い。

本発明は組成物が結腸に到達するまで実質的に薬物を組成物母材の中に保持し、 結腸にそれが達した時、薬物が速やかに且つ能率よ（放出される改良された結腸 選択的組成物、並びにそのような組成物の製造方法を提供することにより従来技 術組成物の欠点を解決することを目指すものである。

本発明の第一の基礎概念により、治療上活性の物質の経口デリバリ−のための医 薬組成物は、活性物質をその少な（ともかなりの部分が結腸内に通常存在する酵 素により選択的に分解可能である母材材料コア中に分散させ、それにより組成物 が一旦結腸に到達すると母材の速やかな分解及びその中に分散させた１種又は複 数種の活性物質の瞬間的放出が実現される。

本発明の第二の基礎概念により、母材コアは治療上活性の物質がその中に分散さ れていない保護被覆層を持ち、この物も結腸内で選択的に分解される。そのよう な保護層は組成物が胃腸管を運ばれる間保護又は耐久層として役立ち、そして１ 種又は複数種の活性物質が母材コアから周辺媒質に漏れるのを防ぐ。

したがって、本発明の一つの態様において、（ｉ）１種又は複数種の活性物質を その中に分散させて持つ母材コア、及び（ｉｆ）活性物質をなにもその中に分散 させていない外側被覆層からなる１種又は複数種の治療上活性の物質の経口デリ バリ−のための結腸選択的医薬組成物であって、前記母材コア及び被覆層は結腸 内に通常存在する酵素により選択的に分解可能であり、それにより組成物はそれ が結腸に到達するまで１種又は複数種の活性物質を実質的にその中に保持し、結 腸に達した時１種又は複数種の活性物質が放出される前記結腸選択的医薬組成物 が提供される。

本発明の他の態様においては、（ｉ）１種又は複数種の治療上活性の物質を母材 材料と混合して１種又は複数種の活性物質をその中に分散させて持つ母材コアを 作り、そして前記母材コアを、活性物質をなにもその中に分散させていない材料 でコーティングして無薬物保護被覆層を持つ母材コアをつくる段階からなる経口 投与用結腸選択的医薬組成物の製造方法であって、前記マトリックス及び被覆層 材料は結腸内で酵素により選択的に分解可能な物質を基材とする前記製造方法が 提供される。

結腸酵素により選択的に分解可能な母材コアは一旦組酸物が結腸に到達すると１ 種又は複数種の活性物質を能率よく放出する一方、１種又は複数種の活性物質に 対して不透過性であり、そして結腸内で選択的に酵素的に分解可能であるが、し かしながら胃及び小腸内で優勢な条件に対して抵抗性である無薬物被覆層を備え ることによりコアセルベート母材からの活性物質の漏出、特に活性物質が水溶性 である場合の漏出を防ぎ、そして母材を機械的に補強する。従って、そのような コーティングは組成物形態が胃腸管の上部通過の際、物理的及び化学的活性の両 方に対する保護を提供する。

好ましくは母材及び好都合には被覆層も、結腸内酵素により選択的分解可能な１ 種又は複数種の多糖類を基材とする。このような状況で使用する用語「基材とす る」は、母材が結腸内で酵素作用を受けた場合、能率よく分解されるに十分な程 度に分解可能な成分を被覆母材として含むことを意味する。

保護被覆層が母材コアと同様に結腸内で選択的に分解されることが可能な多糖類 又は多糖類の混合物からなる場合、この又はこれらの多糖類は母材コアの酵素分 解可能な部分を形成する１種又は複数種の多糖類と同じであるか又はそれを含む ことがあるばかりでなく、他の結腸分解性多糖類であるか又はそれを含むことが ある。

結腸管はとりわけペクチナーゼ活性を含み、そしであるペクチンがコアセルベー ション方法に有用であることが見出されたので、本発明の目的に適する多糖類は そのようなペクチン及び塩並びにその誘導体からなる。

酵素により分解可能な多糖類を基材とする母材コア及び被覆層はそのような１種 又は複数種の多糖類の他に、必要に応じて、１種又は複数種の結腸の酵素系で分 解可能な追加の物質又は充填剤を含ませることができる。そのような充填剤の例 は他の多糖類例えばデキストラン、アルギン酸塩及びアラビアゴム、セルロース 例えばメチルセルロース、及びそれらの誘導体である。本発明の目的に有利な母 材材料の組合せはペクチンとデキストランであり、デキストラン分解酵素も結腸 内に存在する。

母材中に分散させる１種又は複数種の活性物質は結腸内でその活性、特に炎症性 腸疾患特に潰瘍性大腸炎の治療のために活性を発揮することが望まれるいずれの 薬物又は薬物の組合せであってもよい。そのような薬品の例としては特に抗炎症 ステロイドのみならず、スルファサラジン、オルサラジン、５−ＡＳＡなどを挙 げることができる。

しかしながら、本発明の組成物は結腸内活性のため治療物質の局所デリバリ−ば かりでな（、例えば胃刺激性薬物のように結腸で放出することが望まれる治療物 質の全身デリバリ−にとっても有用である。

適当な投与形態の場合、本発明の医薬組成物はゼラチンカプセルに入れたペレッ トの形態である。

本発明の好ましい実施態様においては、治療上活性の化合物種及び好ましくは被 覆層も含む多糖類を基材とする母材コアはコアセルベート型であり、そして特に 下文でより詳細に記述するいわゆるイオノトロピック・コアセルベーションによ り調製されるコアセルベートである。

そのようなコアセルベート母材及び被覆層は所望の特性、すなわち一方で薬物を 母材中に能率よく分散させることが可能であり、そして他方において酵素分解性 多糖類鎖が切られた場合所要の母材及び被覆層の速やかな酵素分解及び崩壊に好 都合な構造を持つという特性を備えることが容易である。

医薬組成物製造のためのコアセルベーション法は従来技術において使用されてい るが、しかしながらその目的は種として徐放性投与形態をっ（ることにあった。

コアセルベーション法を使用する種々の物質の封入方法は、例工ば一般ｉ、：Ｇ Ｂ−８−９２９４０６　：　ＧＢ−８−９２９４０１；　ＵＳ−Ａ−３、２６６ 、９８７：　ＵＳ−＾−４，７９４，０００及びＵＳ−Ａ−４，４６０，５６３ に記述されている。

イオノトロピック・コアセルベーションに関する特別な参考文献としては、例え ばＰＲ−８−２０４２０３４がキャビア模造品の製造を開示しており、そして１ ０８７１０４３５０はコアセルベートゲルを形成する能力のある２成分を粘膜の 同じ領域に別々に適用することにより改良された付着性を実現することを開示し ているのを挙げることができる。

さらに、ＥＰ−＾−３５７７９３は医薬を含む徐放性アルギン酸コアセルベート ゲルビーズを開示している。ＥＰ−Ａ−２０２８１９は架橋したアルギン酸又は カラギーネジ酸の多価力千オン塩マトリックス中に捕らえられた薬物に基づく薬 物デリバリ−を開示している。ＵＳ−＾−４，０２４，０７３は薬物及び医薬を 一定時間に放出するための多価金属イオン架橋ポリマーヒドロゲルを開示してい る。ＪＰ−Ａ−６１０４４８０は多糖類を２価カチオンで架橋してつくった軟カ プセル用外被を開示している。

従って、コアセルベート母材を持つ本発明の結腸選択的医薬組成物は、母材に分 散させる薬物の存在下で、結腸内で酵素分解可能なカチオン反応性多糖類を多価 カチオンと反応させて非共有錯体形成、すなわち多糖類鎖の間にカチオン結合を 形成させることによりコアセルベートを形成させ、次いで生ずる母材コアを無薬 物被覆層好ましくは多糖類コアセルベートであるそれを用いて被覆することによ り製造することができる。

より詳しくは、そのような方法は ａ）結腸内で酵素により選択的に分解されることが可能な少なくとも１つのカチ オン反応性多糖類を含む第一の溶液をつくり、前記溶液は少な（とも１つの治療 上活性の成分をその中に分散又は溶解して含んでおり、ｂ）前記第一の溶液を多 価好ましくは２価及び３価カチオンから選ばれる少なくとも１員を含む第二の溶 液に滴加して前記１種又は複数種のカチオンで錯体化した１種又は複数種のカチ オン反応性多糖類のコアセルベート小滴を形成させ、前記コアセルベート小滴は 少なくとも１つの治療上活性の成分をその中に分散させて持ち、そして Ｃ）生じたコアセルベート小滴を結腸内で酵素により選択的に分解することが可 能な少なくとも１つのカチオン反応性多糖類を含む第三の溶液と接触させ、前記 １種又は複数種の多糖類をコアセルベート小滴中の過剰のカチオンと反応させて その上に前記治療上活性の成分のないコアセルベート被覆層を形成させ、そして 場合により生ずるコアセルベート被覆、小滴を乾燥する段階からなる。

上文の段階ａ）の溶液にはカチオン反応性でない１種又は複数種の酵素分解可能 な多糖類を含ませることができ、その後これらの非反応性多糖類は形成されるコ アセルベート中でからんだ酵素分解可能な構成単位を形づくる。

そのような１種又は複数種のカチオン非反応性多糖類の比率は変動させることが でき、１種又は複数種のカチオン反応性のそれの比率を十分に超えることができ るが、唯一の制限は後者が一緒に母材を保持するコアセルベート構造を形成する ために十分な量で存在すべきことである。前掲の記述からそのような多糖類の適 当な例はデキストラン又はその誘導体である。

カチオン反応性で酵素分解可能な多糖類は好ましくはペクチン又はその塩又はそ の誘導体、例えばペクチン酸カリウムである。

本発明のコアセルベーション工程に使用することができる２価又は３価カチオン の例はＣａ２“　Ｈｇ　２　＋″、＾１３＋″、Ｆｅ”、Ｆｅ”である。

上文の段階Ｃ）における酵素分解可能な多糖類又は多糖類混合物を基材とする外 側被覆層の形成において、段階ｂ）で得られる小滴を好ましくは少な（とも１つ のカチオン反応性で結腸酵素反応性多糖類を含む水溶液で処理する前に洗浄する 。薬物含有母材コアの調製の場合におけるように、多糖類溶液は追加のカチオン 反応性でない酵素分解可能な多糖類又は多糖類組合せ、並びに１種又は複数種の 他の充填剤物質を含ませることもできる。このようにして、母材中に既に存在す る多価カチオン、すなわちコアセルベーション工程において生ずる浸透圧により コアセルベート小滴中に浸透し、そして小滴中に過剰に存在するカチオンと多糖 類とが反応して球状の無薬物コアセルベート外側被覆層が生ずる。その後これら のカチオンは小滴から滲出し、そして小滴表面上で１種又は複数種のカチオン反 応性多糖類と反応して小滴の回りにコアセルベート殻を形成する。

上文に記述のように製造した外側の薬物のない多糖類を基材とする層を持つ薬物 含有コアセルベート小滴又はペレットはコアセルベーションに使用した多価カチ オンにより互いに接続した多糖類の鎖を含有する。正常な胃酸機能を持つ患者の 胃においては、水素イオンが外層及びペレットのコアの両方に浸透し、そしてイ オン交換により多価カチオンを水素イオンで置き換え、多糖類鎖を大部分非錯体 化状態にし、そしてカチオン接続よりもむしろ立体的効果により多少まとまって いる。実際に、そのようなカチオン接続の除去は多糖類鎖が酵素的に切られた場 合、ペレット母材コア及び被覆層が結腸内で容易に崩壊し、それによりその中に 分散させた薬物の瞬間的放出を実現するために極めて好ましいことを見出した。

従ってコアセルベートベレット（ここで使用する用語ペレットは乾燥した形態を 指す）の製造方法は、好ましくはペレット又はペレットに乾燥する前のコアセル ベート小滴の水素イオンによる後処理を含み、これにより胃内の水素イオンの低 濃度に苦しむ患者においてさえ結腸内の酵素的切断によりコアセルベート母材コ ア及び外側被覆層の適当な崩壊並びに薬物の速やかな放出が生ずることを確実に する。イオン交換の程度は、もちろん水素イオン濃度及び接触時間の如何による 。デキストランを含有するペレットの場合、水素イオン含有溶液はペレットから のデキストランの放出を防ぐために十分な濃度のデキストランを含ませるのが好 ましい。

異常に高い胃内水素イオン濃度を持つ患者においては、カチオン接続の除去特に 外側保護コアセルベート層におけるそれが過度に過剰になることがあり、それぞ れ母材コア及び保護層を弱め、それによりペレットが胃と小腸を通過する際機械 的損傷に対する抵抗性が減少することは理解できることである。従って、胃内の 高い水素イオン濃度に耐えることができる外側コアセルベート保護層をつくり、 そして同時にコアセルベート小滴又は少なくとも外側コアセルベート保護層の機 械的強度を増すため、場合により水素イオン処理したコアセルベート小滴の多価 カチオンを用いる後処理を、それらをペレットに乾燥する前に実行することがで きる。コアセルベーション工程におけるより高いカチオン濃度で実行するカチオ ン処理により、多糖類中のより多くの荷電ＣＯ〇−基が多価イオンと反応し、こ のようにして多糖類鎖はより高度に相互接続される。従って、多糖類鎖の間にカ ップリング点が多くあればある程、保護被覆層はより高い水素イオン濃度に耐え 、ペレットが胃を通過する間に弱められることがない。

そのようなカチオン処理による外側保護層の補強は、少なくとも重要なことであ るが、後続の製造工程すなわち洗浄及び乾燥の間の損傷に対してこの層をいっそ う抵抗性にする。

例えばペクチンコアセルベートの場合、外側保護被覆層はカリウムイオン、例え ばＫＣＩ／ＣａＣ１！溶液を用いる処理によっても補強することができ、カリウ ムイオンはペクチンのゲル強度を増す。

従って、製造されたベレット製剤の化学的及び機械的特性は上述の水素イオン及 び／又はカチオン処理の方法により調節することができる。薬物のないコアセル ベート保護コーティングを含み、そして場合により上述の後処理のいずれか一方 又は両方を行ったペレットは、所望によりさらに慣用的な腸溶性コーティングの 適用により保護することができる。そのような水素イオンで後処理したペレット に適用する腸溶性コーティングは、ペレットが下方の結腸に至る全工程の輸送の 間ベレットの錯体化の程度は変化しないまま保持し、結腸に到達するとコーティ ングは溶解し、それによりペレットは所望の酵素分解を受ける。

本発明の結腸選択的組成物は、もちろんコアセルベーション法以外の方法によっ てもつ（ることかでき、それは当業者の容易に実現し得ることである。

本発明によるコアセルベーション法はその一般的実施態様において、カチオン反 応性多糖類例えばペクチン酸カリウム（好ましくは低分子エステル化、すなわち カルボン酸の一部分が例えばメチルエステル化されている）を、場合により追加 の１種又は複数種の酵素分解性多糖類及び／又は非分解性充填剤と一緒に水に溶 解してその水溶液をつくることにより実行することができる。次いで１種又は複 数種の薬物を溶液に添加してその中に溶解又は分散させ、生ずる溶液又は分散液 を好ましくは真空下に置いて脱気する。次いで溶液を２価又は３価カチオンを含 む水溶液又はアルコール溶液に滴加し、液滴をカチオン反応性多糖類及びカチオ ンの間の反応により固化させる。

次に、その際形成される球体又は液滴はカチオン反応性多糖類例えば上述のペク チン酸カリウムの溶液を用いる処理、場合によりある他の１種又は複数種の多糖 類／１種又は複数種のポリマーを充填剤として添加することによる処理により保 護被覆層を備える。この最後に球体を一例として次のように処理する。

１、　水で洗浄。

２、　ペクチン酸カリウム及び他の多糖類の水溶液を用いる処理。

３、　水で洗浄。

４．２価／３価カチオン又は水素イオンの溶液を用いる処理。

５、　水で洗浄。

６、　場合によりエタノールで洗浄。

７、　ペレットに乾燥。

生ずるペレットを次いで、場合により水素イオン（例えば塩酸０．００１〜１０ Ｍ）を用いて０．１分より長く、場合により真空及び／又は圧力を用いて処理し 、その後それらを蒸溜水で洗浄し乾燥する。又はそのような水素イオン処理を、 球体をペレットに乾燥する前に実行することができる。

本発明はさらにいくつかの限定しない特定の実施例として記述し、参考として添 付の図面を示すものであり、その中で第１図は種々の環境下における本発明の結 腸選択的薬物ベレットからの薬物放出を示す略図である。

配合表 それぞれ母材、カチオン溶液及び保護被覆層の基礎配合表の例を最初に示し、こ れには次の製造実施例で使用するそれぞれの成分の特定の量及び成分の一般的使 用範囲を示す。

母材の基礎配合表：　限　界 蒸溜水　１９２９　１９２ｇ ペクチン酸カリウム　８ｇ　水の０．Ｏ１〜２０％Ｗ／Ｗペクチン　Ｏｇ　水の Ｏ〜５％ｗ／ｗ Ａｖｉｃｅｌ（微結晶セルロース）　Ｏｑ　水の０〜８％ｗ／ｖデキストラン　 ５０９　飽和溶液に対して０％ｗ／ｖの水薬物　１９　水の０．Ｏ１〜５０％ｗ ／ｗ温度　０〜１００℃ カチオン溶液の第１基礎配合表　限　界塩化カルシウム　２ｈ　飽和溶液に対し て０．００１％Ｗ／Ｖの水蒸溜水　９８０９　９８ｈ エタノール　９８０ｇ９８ｈ 保護層の基礎配合表 蒸溜水　１９２９　１９２１Ｆ ペクチン酸カリウム　１ｇ　水の０．Ｏ１〜２０％Ｗ／Ｗペクチン　０．２５ｑ 　水の０〜１５％Ｗ／Ｗ＾ｖｉｃｅｌ（微結晶セルロース）　ｈ　水の０〜８％ ｗ／ｖデキストラン　１０９　飽和水溶液に対して０％実施例１：ブデソニド組 成物 デキストランの量が２０ｇであることを除いて上に示す母材の基礎配合表を使用 する。

ペクチン酸カリウム、デキストラン及び薬物ここではブデソニド（Ｂｕｄｅｓｏ ｎｉｄｅ）を完全に混合する。得られる粉末混合物を蒸溜水に激しく撹拌しなが ら添加する。温度を好ましくは２０〜２５℃に維持する。生ずる溶液を撹拌して すべての粉末を溶解するか又は懸濁し、次いでこれを高真空下に約３０分置き、 その後この溶液を２％ｗ／ｗ塩化カルシウム水溶液に滴下する。

次いで形成されたコアセルベート球体を上に示す保護層の基礎配合表により調製 した溶液を使用する保護被覆を用いて被覆する。従って、ペクチン酸カリウム、 ペクチン及びデキストランを蒸溜水に溶解する。球体を水で洗浄した後、それら を調製したばかりの溶液を用いて処理する。

得られるコアセルベート球体を次の方法のいずれか一つにより後処理する。

１、　コアセルベート球体を蒸溜水で完全に洗浄し、そして乾燥してペレットに する。

２、　コアセルベート球体を蒸溜水で完全に、そしてアルコールで５〜１５秒の 短時間洗浄し、次いで乾燥してペレットにする。

３、　コアセルベート球体を蒸溜水で完全に洗浄し、次いで０．００１〜ＩＯＭ 塩酸、ここでは特に０．１夏塩酸を用いて０．１分より長く、場合により真空下 及び／又は加圧下で処理する。次いで球体を洗浄し、乾燥してペレットにする。

４、　コアセルベート球体を洗浄し乾燥してペレットにし、次いでこれを０．０ ０１〜ＩＯＭ塩酸、ここでは特に０．１麗塩酸を用いて０．１分より長（、場合 により真空下及び／又は加圧下で処理する。次いで球体を洗浄し、乾燥してペレ ットにする。

５、　コアセルベート球体を上文のカチオン溶液として第−又は第二基礎配合表 に定義するように調製したカチオン溶液で０．１分より長く処理する。次いで球 体を蒸溜水及び場合によりエタノールで洗浄し、その後乾燥して母材を１９２ｇ の蒸溜水、１６ｇのペクチン酸カリウム及び１ｇのブデソニドから実施例１にお けると同じように調製する。生ずるコアセルベート球体を次に、場合により実施 例１の後処理法１〜５のいずれか一つにより後処理アデソニドを薬物とする上文 に示す基礎母材配合表を使用し、但し１ｇのＡｖｉｃｅｌを含有させそしてデキ ストランを除いて、実施例１及び２におけるように母材を調製８９のペクチン酸 カリウムと１ｇのオルサラジン・ナトリウム（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ　ｓｏｄｉ ｕｍ）を完全に混合し、次いで粉末混合物を１９２ｇの蒸溜水に激しく撹拌しな がら、適切には２０〜２５℃の温度で添加する。得られる溶液を撹拌してすべて の粉末を溶解し、その後高真空下に約３０分置く。

脱気した溶液を次に９９．５％エタノール中の２％塩化カルシウム溶液に滴加す る。生成するコアセルベートをエタノールで洗浄し、乾燥してペレットにする。

乾燥前保護コアセルベート被覆層を適用する。生ずるペレットを０゜００１〜Ｉ ＯＭ塩酸を用いて実施例１の後処理法４により後処理することができる。

母材を実施例１に記述のように１９２ｇの蒸溜水、８ｇのカチオン反応性ペクチ ン酸カリウム（＾／Ｓ　ＫＱｂｅｎｈａｖｎｓＰｅｋｔｉｎｄｆａｂｒｉｋ、Ｃ ｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎａ＋ａｒｋから供給されるＧｅｎｕ　Ｐｅｃｔｉｎ 　ＬＭＩＩＩＣＳＺ）及び４ｇのヒドロコルチゾンから調製した。得られるコア セルベート球体に、次に１９２ｇの蒸溜水、６ｇのカチオン反応性ペクチン酸カ リウム（Ｇｅｎｕ　Ｐｅｃｔｉｎ　ＬＭＩＩＩＣＳＺ）及び２ｇの非反応性ペク チン（Ｇｅｎｕ　Ｐｅｃｔｉｎ　Ｔｙｐｅ　ＤＤ）の混合物をその重量の９倍の 蒸溜水で希釈したものを用いて実施例１に記述のように保護被覆層を与えた。

生ずる被覆ペレットにつき、次にその胃腸管通過を模擬するように設計したイン ビトロ試験を行った。この試験においては、ペレットを０．ＩＭ　ＥＩＣＩで１ ２０分、リン酸塩／クエン酸塩緩衝液（ｐＨ７，０）で１２０分、そして最後に ペクトリアーゼの存在下で順次処理した。周囲溶液に放出されるヒドロコルチゾ ンを試験の間ＵＶ測定により監視した。

結果を添付の第１図に示す。図面からヒドロコルチゾンの放出は０、ＩＭ　ＥＣ Ｉ　（胃の中の状態に類似）中及びリン酸塩／クエン酸塩緩衝液（小腸の中の状 態に類似）中では低いことが分かる。これに対して結腸内の状態を模擬するペク トリアーゼの存在下では放出はかなり増加する。

実施例６：ステロイド組成物 コアセルベート球体を実施例１に記述のように、一方では２００ｇの蒸溜水、４ ｇのカチオン反応性ペクチン酸カリウム（＾／Ｓ　ＫＱｂｅｎｈａｖｎｓ　Ｐｅ ｃｔｉｎｄｆａｂｒｉｋ、　Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ。

Ｄｅｎｍａｒｋから供給されるＧｅｎｕ　Ｐｅｃｔｉｎ　ＬＩＩＩＩＩＣ３Ｚ） 　、２　ｙの非反応性ペクチン（Ｇｅｎｕ　Ｐｅｃｔｉｎ　Ｔｙｐｅ　ＤＤ）、 ８ｇのＡｖｉｃｅｌ、１８９のＤｅｘｔｒａｎ　Ｔ２Ｏ（Ｋａｂｉ　Ｐｈａｒｍ ａｃｉａ　ＡＢ、ＬｌｐｐｓａｌａＳｗｅｄｅｎ）、及び３．１９のステロイド （ブデソニド）からなるペクチン酸塩溶液：他方では２６．５ｇの（ａ（Ｊ’２ −２■２０．７０９のＤｅｘｔｒａｎ　Ｔ２Ｏ、及び蒸溜水で１０００９にする 塩化カルシウム溶液を調製した。水で洗浄後、処理により形成された球体に保護 被覆層を実施例１におけるように２００ｇの蒸溜水及び６ｇの反応性ペクチン酸 カリウム（Ｇｅｎｕ　ＰｅｃｔｉｎＬＭＩＩＩＣ３Ｚ）からなる表面重合溶液を 用いて適用した。混合物は使用前１ニアに希釈した。次いで被覆した球体を水次 にエタノールで洗浄し、乾燥しモして１００９の０．１２１１塩酸及び１８９の Ｄｅｘｔｒａｎ　Ｔ２Ｏの混合物で２時間処理した。

水次いでエタノールで洗浄後、球体を乾燥し、そしてゼラチンカプセルに充填し た。

ＦＩｏ、　１ 要　約　書 （ｉ）１種又は複数種の活性物質をその中に分散させて持つ母材コア、及び（ｉ ｆ）活性物質を含まない外側被覆層からなる１種又は複数種の治療上活性の物質 の経口デリバリ−のための結腸選択的医薬組成物であって、前記組成物は前記母 材コア及び被覆層は結腸内に通常存在する酵素により選択的に分解可能である組 成物。少なくとも１つの治療上活性の物質を母材材料と混合して１種又は複数種 の活性物質をその中に分散させて持つ母材コアをつ（す、そして前記母材コアを 、活性物質をその中に含まない材料でコーティングして無薬物保護被覆層を持つ 母材コアをつ（る段階からなる結腸選択的医薬組成物の製造方法であって、前記 方法において前記母材及び被覆層材料は結腸内で酵素により分解可能である少な くとも１つの物質を基材とする方法。

国際調査報告 ＋＋１−ＩＩＩ−ｍｌ＾−＋ｃｅｌ１ｍ−へＰＣＴ／ＳＥ　９１１００４７５国 際調査報告 ＰＣＴ／ＳＥ　９１１００４７５

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．（ｉ）１種又は複数種の活性物質をその中に分散させて持つ母材コア、及び （ｉｉ）活性物質をなにもその中に分散させていない外側被覆層からなる１種又 は複数種の治療上活性の物質の径口デリバリーのための結腸選択的医薬組成物で あって、前記組成物において前記母材コア及び被覆層は結腸内に通常存在する酵 素により選択的に分解可能である組成物。
2. ２．母材コア、及び好ましくは被覆層も結腸酵素により選択的に分解可能な少な くとも１つの多糖類を基材とする請求項１記載の組成物。
3. ３．酵素的に分解可能な多糖類の少なくとも１つが好ましくは多価カチオン架橋 によりコアセルベートを形成する請求項２記載の組成物。
4. ４．酵素分解可能な１種又は複数種の多糖類がペクチン及び塩及びその誘導体か らなる群より選ばれる請求項２又は３記載の組成物。
5. ５．コアセルベートを形成する１種又は複数種の多糖類の外に母材コア及び被覆 層の少なくとも１つがコアセルベート形成に含まれない１種又は複数種の酵素分 解可能な多糖類を含む請求項３又は４のいずれか一項記載の組成物。
6. ６．１種又は複数種の追加の多糖類がデキストラン及びその誘導体からなる請求 項５記載の組成物。
7. ７．母材コア及び被覆層の少なくとも１つが胃腸管内で酵素的に分解可能でない １種又は複数種の充填剤物質を含む請求項１〜６のいずれか一項記載の組成物。
8. ８．（ｉ）少なくとも１つの治療上活性の物質を母材材料と混合して１種又は複 数種の活性物質をその中に分散させて持つ母材コアをつくり、そして（ｉｉ）前 記母材コアを、活性物質をなにもその中に分散させていない材料でコーティング して無薬物保護被覆層を持つ母材コアをつくる段階からなる経口投与用結腸選択 的医薬組成物の製造方法であって、前記方法において前記母材及び被覆層材料は 結腸内で酵素により選択的に分解可能である少なくとも１種の物質を基材とする 方法。
9. ９．ａ）結腸内で酵素により選択的に分解されることが可能な少なくとも１つの カチオン反応性多糖類を含む第一の溶液をつくり、前記溶液は少なくとも１つの 治療上活性の成分をその中に分散又は溶解して含んでおり、 ｂ）前記第一の溶液を多価カチオンから選ばれる少なくとも１員を含む第二の溶 液に滴加して前記カチオンで錯体化した前記カチオン反応性多糖類のコアセルベ ート小滴を形成させ、前記コアセルベート小滴は少なくとも１つの治療上活性の 成分をその中に分散させて持ち、そして ｃ）生じたコアセルベート小滴を結腸内で酵素により選択的に分解することが可 能な少なくとも１つのカチオン反応性多糖類を含む第三の溶液と接触させ、前記 １種又は複数種の多糖類をコアセルベート小滴中の過剰のカチオンと反応させて その上に前記治療上活性の成分のないコアセルベート被覆層を形成させ、そして 場合により生ずるコアセルベート被覆小滴を乾燥する段階からなる請求項８記載 の方法。
10. １０．保護被覆層を形成させるために使用する少なくとも１つのカチオン反応性 多糖類がコアセルベート母材コアの形成のために使用する多糖類又は多糖類混合 物からなる請求項９記載の方法。
11. １１．少なくとも１つのカチオン反応性多糖類がペクチン及び塩及びその誘導体 からなる群より選ばれる請求項９又は１０のいずれか一項記載の方法。
12. １２．カチオン反応性多糖類がペクチン酸塩である請求項１１記載の方法。
13. １３．多価カチオンがＣａ２＋、Ｍｇ２＋、Ａｌ３＋、Ｆｅ２＋及びＦｅ３＋か らなる群より選ばれる請求項９〜１２のいずれか一項記載の方法。
14. １４．第一及び第三の溶液の少なくとも１つが結腸内で選択的酵素分解を受けや すいが、しかしながらカチオン反応性でない少なくとも１つの追加の多糖類から なる請求項９〜１３のいずれか一項記載の方法。
15. １５．少なくとも１つのカチオン非反応性多糖類がデキストラン及びその誘導体 からなる請求項１４記載の方法。
16. １６．第一及び第三の溶液の少なくとも１つが胃腸管内で酵素的に分解可能でな い少なくとも１つの充填剤物質例えばセルロース及びその誘導体を含む請求項９ 〜１５のいずれか一項記載の方法。
17. １７．少なくとも１つの多価カチオンを用いる処理により保護層で被覆したコア セルベート小滴を補強する段階をさらに含む請求項９〜１６のいずれか一項記載 の方法。
18. １８．被覆層で被覆して得られたコアセルベート小滴又はペレットを水素イオン で処理して一部の錯体化カチオンを水素イオンで置き換える段階をさらに含む請 求項９〜１７のいずれか一項記載の方法。