JPH05504334A - 動物用寄生虫駆除組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 動物用寄生虫駆除組成物 本発明は、大局的には、例えば帽虫、線虫、ダニのような内部寄生虫又は外部寄 生虫に感染している動物を治療するための寄生虫駆除組成物、およびその使用方 法に関する。特に本発明は、アルベンダゾール及び有機リン剤であるビラクロホ スを含有する組成物、及びベンズイミダゾール耐性の寄生虫の感染を原因とする 感染症の治療におけるその使用方法に関する。

発明の背景 動物、特にウシ、ウマ、ヒツジ、ブタなどの家畜、家きん、ベント動物などの動 物における寄生虫感染症は、それらの所有者や飼育・繁殖者のいずれにとっても 長い間の悩みの種であった。動物の寄生虫の主要なグループは、原生動物、蝿虫 、（畑土及び扁形上）及び節足動物に見い出される。蝿虫病は、嬬虫と呼ばれる 寄生虫により生じる宿主動物の感染症である。蛎虫病は、ブタ、ヒツジ、ウマ、 ウシ、ヤギ、イヌ、ネコなどの家畜類及び家きん類における重大な流行病である 。嬬虫類の中で線虫あるいは畑土として知られている寄生虫のグループは、様々 な種類の動物において広汎で重大な感染を生じさせる。前記の動物を侵す最も一 般的な寄生虫の属は、ヘモンクス、トリコストロンギルス、オステルタギア、ネ マトシルス、コオベリア、アスカリス、ブノストマム、エソファゴストマム、チ ャペルチア、トリクリス、ストロンギルス、トリコネマ、デイクチオカウルス、 キャピラリア、ヘテラキス、トキソカラ、アスカルジア、オキシラリス、アンキ ロストーマ、ランシナリア、トキサスカリス及びバラスカリスである。例えば二 オペリア、エソファゴストマムのような線虫類の中のいくつかは、主として腸管 を攻撃するのに対し、例えばヘモンクス、オステルタギアのような他の線虫類は 、胃の中に最も多く寄生する。ディクチオカウルスや他の線虫類は、肺の中に認 められる。更に別の寄生虫は、例えば心臓及び血管、皮下及びリンパ組織のよう な体のその他の組織及び器官に寄生することができる。蛎虫病として知られる寄 生虫感染は、貧血、栄養不良、体重減少、腸管壁及びその他の組織及び器官への 激しい損傷を引き起こし、かつ治療しない場合には、宿主動物を死に至らしめる 恐れがある。

例えば、マダニ、ダニ、ノミ、シラミ、ハエ、蚊のような様々な種類の原生動物 によるその他の寄生虫感染は、動物にとって、かゆみ、不潔感、不快感などのあ まり重大でない健康上の問題の原因になるだけでなく、それらの寄生虫はまた、 動物における致命的疾病の原因である嬬虫（例えば、吸虫、条虫）及び線虫のよ うな内部寄生虫の媒介害虫でもある。

現在、ある種の寄生虫駆除組成物が内部寄生虫の処置のために使用されており、 そして他の駆除組成物は外部寄生虫の処置のために使用されている。これらの寄 生虫駆除組成物の中に、ベンズイミダゾール類及びベンズイミダゾールカルバメ ート類と称される種々の化合物がある。例えば、米国特許第３，９５６，４９９ 号、同第３゜５７４．８４５号及び同第３，９１５．９８６号を参照。これらの 化合物としては、アルベンダゾール［５−（ｎ−プロピルチオ）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イルカルバミン酸メチルエステル］、フェンベンダゾール［ ５−（フェニルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルバミン酸メチ ルエステル］、オキシベンダゾール［５−（ｎ−プロポキシ）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イルカルバミン酸メチルエステル］、オキシベンダゾール［５ −（フェニルスルフィニル）−ＬＨ−ベンズイミダゾール−２−イルカルバミン 酸メチルエステル、パルベンダゾール、カムベンダゾール、メベンダゾール、フ ルベンダゾール、リコベンダゾール、ルクサベンダゾールなどが挙げられる。こ れらのベンズイミダゾール類は商業的に入手可能である。例えば、アルベンダゾ ールは現在、ウシの駆虫剤としての用途により「バルパゼン」の部品名（スミス クライン・ビーチャム動物衛生研究所）で市販されている。

しかしながら、蝋虫のうちで数多くの種のものが、これらベンズイミダゾール類 のいくつかに対する耐性を獲得してきた。特にアルベンダゾール単独では、ベン ズイミダゾール耐性線虫の数の増加に対する抑制剤としては効果がなくなりつつ ある。そこで、同様の用途のために、数種のベンズイミダゾール類が種々の有機 リン剤化合物と組み合わせて処方されてきた。例えば、米国特許第４，４３６゜ ７３７号は、ベンズイミダゾール類及び有機リン剤であるプロフェノホスを含有 する寄生虫駆除組成物を提供する。プロフェノホスはＣ１□ＨＨＣＩ　Ｂ　ｒ　 ０３Ｐ　Ｓの分子式を有している。組合せ製剤（アルベンダゾールとプロフェノ ホス）は、ヘモンクス・コントルクスやトリコストロンギルス・コルブリフォス ミスのようなベンズイミダゾール耐性蛎虫に対して使用された。

南アフリカ特許第６６０２８１１号は、ある有機リン剤とオキシベンダゾール又 はチアベンダゾールを含有する寄生虫駆除組成物を提供する。

日本の特開昭５９−３３２０４号は、有機リン剤とチアベンダゾールを含有する 殺菌剤を開示している。

欧州特許第１８１５２５号は、クロルピリホスを包含する数種の有機リン剤とテ トラミゾールとの駆虫活性を有する組合せを開示している。

米国特許第３，９９２，５３３号は、植物病原寄生虫に対する広汎な殺虫剤とし てチオリン酸フェニルエステル類について言及している。

英国特許出願第２，０９４，６２５号は、Ｓ−置換ベンズイミダゾリルカルバミ ン酸アルキルエステルと〇−エチルー〇−（４−ブロモ−２−クロロフェニル） −３−プロピルチオリン酸エステルとを含有する寄生虫駆除組成物について言及 している。

米国特許第３，２４４．５８６号は、ＣｓＨ＋＋Ｃｌ３Ｎ０３ＰＳの分子式を有 する化合物である有機リン剤のクロルピリホスについて言及している。

米国特許第４．！５３１．００５号は、植物に対する殺虫剤として有用な、ビラ クロホスを包含する多数の有機リン系化合物について言及している。

米国特許第４．５３１．００５号は、４−ビラゾリルチオリン酸エステル類を製 造するための中間体として有用な４−ピラゾリルリン酸エステル類について言及 している。後者の化合物は、農業用殺虫剤及び殺ダニ剤として示されている。

特に、公知の寄生虫駆除組成物に対する耐性を生まれつき有しているか、又は獲 得してきた寄生虫による感染症を、治療あるいは予防するために使用される有効 な寄生虫駆除剤に関する技術への要望は依然として強い。

発明の概要 ある特徴として、本発明は、有効量を投与した時に動物に対して毒性を示さず、 動物から内部寄生虫及び外部寄生虫を予防、処置、抑制及び／又は除去するため の寄生虫駆除組成物を提供する。具体的には本発明の駆除組成物はビラクロホス をその活性成分として含有するものである。更には該駆除組成物は活性成分とし てビラクロホスとベンズイミダゾール化合物を含有するものである。とりわけ、 該駆除組成物中のベンズイミダゾール化合物がアルベンダゾールであるものを示 す。

更なる特徴として、本発明は、内部寄生虫感染症を治療するために本発明寄生虫 駆除組成物の内部投与を可能とする処方剤を提供する。

本発明の更に他の特徴は、本発明の寄生虫駆除用処方剤の適当な投薬単位を包含 する。

本発明のより更なる特徴は、扁形虫や駆虫のような駆虫により引き起こされる動 物の内部寄生虫感染症を予防、治療又は抑制する方法である。この方法は、上述 したような寄生虫駆除組成物又は駆除用処方剤を動物に投与することからなる。

本発明のより更なる特徴は、昆虫類及びクモ類が原因となる動物の外部寄生虫感 染症を予防、治療又は抑制する方法である。この方法はビラクロホス又は関連化 合物を適当な担体中に含む外部寄生虫駆除組成物を動物へ経口投与することから なる。

本発明の他の特徴及び利点は、その好ましい態様に関する以下の詳細な説明にお いて、更に記載される。

発明の詳細な説明 本発明は、寄生虫駆除組成物、特に駆虫駆除組成物、並びに、駆虫のような内部 寄生虫及び節足動物のような外部寄生虫により引き起こされる、動物における種 々の寄生虫感染症を予防、治療、抑制及び／又は除去する際の当該駆除組成物の 使用方法を包含する。本発明の駆除剤は、他の寄生虫駆除組成物、特に広く使用 されている抗嬬虫化合物のアルベンダゾールに対して耐性を有する寄生虫が原因 となっている寄生虫の感染を処置するために有用である。

本発明者は、動物の内部寄生虫を除去又は抑制するための駆除組成物において、 有機リン剤であって公知の植物用殺虫剤であるビラクロホスが活性成分として有 効に使用され得ることを見出した。本発明者はまた、動物の外部寄生虫を同様に 抑制するために、ビラクロホスが内部投与、好ましくは経口投与され得ることを も驚くべきことに発見した。ビラクロホスは、単独で又は、例えばベンズイミダ ゾール類あるいはアルベンダゾールのようなベンズイミダゾールカルバメート類 である公知の抗寄生虫化合物と組み合わせることにより、動物への安全な内部投 与を目的として処方され得る。

ビラクロホスの化学名は、Ｏ−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−４−イル］−〇−エチルー５−プロピルチオリン酸エステルである。この化 合物の化学構造式はである。この化合物とその製造方法については、米国特許第 ４，５３１．００５号、特にその実施例１８に詳細に記載されている。この特許 は、本化合物に関する情報の提供を目的として引用され、本明細書に取り入れら れる。ビラクロホスは、′ボルテージ”の商品名（日本の武田薬品工業）で入手 できる。

ビラクロホスは、寄生虫駆除組成物の単独の活性成分である。より好ましいこと に、選ばれたベンズイミダゾールと組み合わせることにより、動物において優れ た効能を示し、かつ毒性を有しないこと゛が特徴である駆虫駆除組成物が調製さ れることを本発明者らは見い出した。

ビラクロホスとベンズイミダゾール化合物を含有する本駆除剤は、一般的にはベ ンズイミダゾール類、又は特定のものとしてアルベンダゾールに対して耐性を有 している寄生虫、すなわち線虫類であるヘモンクス・コントルクス、オステルタ ギア・サーカムシンクタ及びトソコストロンギルス・コルブリホルミスに対して 、特に効果的である。

本明細書で例示されている寄生虫駆除組成物及び駆除用処方剤においては特にビ ラクロホスが開示されているが、上記駆除組成物中のビラクロホスは、′ビラク ロホス関連化合物”としてこのあと言及される特定の化合物群により置き換えら れることが可能である、ビラクロホス関連化合物は、一般式 ［式中　Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２は低級アルコキシ基又は低級アルキルチ オ基を、Ｒ３は水素原子又は低級アルコキシカルボニル基を、Ｘは酸素原子又は 硫黄原子を、Ｙは低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハ ロゲン原子、ニトロ基又はトリフルオロメチル基を表し、ｎは０，１．２又は３ の整数を表す。］を有するピラゾール系リン酸エステル類を包含する。

一般式（ＩＩ）において、Ｒ１で示される低級アルキル基は、炭素数１〜４の属 調状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル 、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチルなどが用いられる。

Ｒ２で示される低級アルコキシ基は、炭素数１〜４のアルコキシ基を意味し、例 えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イ ンブトキシ、５ｅｃ−ブトキシなどが用いられる。Ｒ２で示される低級アルキル チオ基は、炭素数１〜４のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ、エチル チオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、インブチルチオ 、５ｅｅ−ブチルチオなどが用いられる。Ｒ３で示される低級アルコキシカルボ ニル基は、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカ ルボニル、エトキシカルボニルなどが用いられる。Ｙで示される基のうち、低級 アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキルチオ基は、Ｒ１及びＲ２で定義 したそれぞれの基と同じ意味を有するが、低級アルキル基として前記の他、ｔ− ブチルも用いられる。Ｙで示されるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素 及びヨウ素が用いられる。ｎは置換基Ｙの数を表し、Ｙを２個以上有する場合に は、これらの置換基は同−又は相異なっていてもよい。さらに、Ｙで示される基 が低級アルコキシ基で、かつｎが２の場合には、２個のアルコキシ基が一緒にな って、例えばメチレンジオキシ、プロピリデンジオキシなどのアルキリデンジオ キシ基を意味する場合も本発明の範囲に含まれる。

ビラクロホスの代わりのものとして本発明において有用と考えられるビラクロホ ス関連化合物の中で、下記の表１中に記載されている式Ｉ＋の置換基を有する化 合物が特に重要である。さらに、式（ＩＩ）においてＲ１がエチルを、Ｒ２がｎ −プロピルチオを意味する化合物が特に好ましい。

表１ 化合物Ｎｏ、Ｒ’　Ｒ２Ｒ３ＸＹｎ　ｎ　物理定数Ｉ　ＣＨ３０ＣＨ３ＨＳ　Ｏ 、、”Ｄｌ、５６９６２　Ｃ２Ｈ５０Ｃ２Ｈ５ＨＳ　Ｏ、”Ｄｌ、５５２０３　 Ｃ２Ｈ５０Ｃ３Ｈｙ（ｎ）　ＨＳ　Ｏ、”Ｄｌ、５４２５４　Ｃ２Ｈ５５Ｃ３Ｈ ７（＋１）　ＨＯ−０□”Ｄ　１．５４０７５　Ｃ２Ｈ５５Ｃ３Ｈｙ（ｎ）　Ｈ Ｓ　Ｏ、”Ｄｌ、５７８３６　Ｃ２Ｈ５０Ｃ３Ｈ７（＋１）　−ＣＯＯＣｚＨｓ 　Ｓ　Ｏ、、”Ｄｌ、５４３２７　Ｃ２Ｈ６５Ｃ３Ｈｙ（ｎ）　−ＣＯＯＣ２Ｈ ５０−０、”Ｄｌ、５４３４８　ＣｚＨｓ　５Ｃ３Ｈ７（ｎ）　ＣＯＯＣ２Ｈ５ Ｓ　Ｏ、”Ｄｌ、５６８３９　Ｃ２Ｈ５５Ｃ３Ｈｙ（ｎ）　ＨＯ４Ｂｒ　１　、 ”Ｄｌ、５７５５１０　Ｃ２Ｈ５５Ｃ３Ｈｙ（ｎ）　ＨＳ　４−Ｂｒ　１　、” Ｄｌ、６０２５１１　Ｃ２Ｈ５０Ｃ２Ｈ５ＨＳ　２−Ｃ１１、”Ｄｌ、５５１６ １２　ＣｚＨｓ　５Ｃ３Ｈ７（ＩＩ）　ＨＯ２−ＣＩ　１　、”Ｄｌ、５４９３ １３　Ｃ２Ｈ５５Ｃ３Ｈ７（［１）　ＨＯ３−ＣＩ　１　、”Ｄｌ、５６５５１ ４　Ｃ２）Ｉｓ　５Ｃ３Ｈ７（ＩＩ）　ＨＳ　３−ＣＩ　１　、”Ｄｌ、５９２ ２１５　Ｃ２Ｈ５０Ｃ２Ｈ５ＨＳ　４−ＣＩ　１　、”Ｄｌ、５６３５１６　Ｃ ２Ｈ５５Ｃ３Ｈｙ（ｎ）　ＨＯ４−Ｃ１１、”Ｄｌ、５６０４１７　Ｃ２Ｈ５５ Ｃ３Ｈ７（ＩＩ）　ＨＳ　４−ＣＩ　１　、”Ｄｌ、５９３３１８　Ｃ２Ｈ５５ Ｃ３Ｈｙ（ｎ）　ＨＯ４−Ｆ　１　、、”Ｄｌ、５３６８１９　ＣｚＨｓ　５Ｃ ３Ｈ７（ＩＩ）　ＨＳ　４−Ｆ　１　、”Ｄｌ、５６９５２０　Ｃ２Ｈ５５Ｃ３ Ｈ７（ＩＩ）　Ｈ０４−Ｉ　１　、”Ｄｌ、６００Ｑ２１　Ｃ２Ｈ５ＯＣ２Ｈ５ ＨＳ　２−ＣＨ３１、”Ｄｌ、５５１７２２　Ｃ２Ｈ５５Ｃ３Ｈｙ（ｎ）　ＨＯ ２−ＣＨ３１、、”Ｄｌ、５５２５２３　Ｃ２Ｈ５５Ｃ３Ｈ７（ＴＩ）　ＨＯ４ −ＣＨ３１、、”Ｄｌ、５４０９２４　Ｃ２Ｈ５５Ｃ３Ｈ７（ｎ）　ＨＯ４−（ ｎ）Ｃ３Ｈｙ　１　、”Ｄｌ、５４４６２５　Ｃ２Ｈ５５Ｃ３Ｈｙ（ｎ）　ＨＳ 　４−ＣＨ３０１、”Ｄｌ、５７５７２６　Ｃ２Ｈ５５Ｃ３Ｈｙ（ｎ）　ＨＯ４ −ＣＨ３Ｓ　１　、．２°Ｄ１．５１１１ｉ３２７　Ｃ２Ｈ５５Ｃ３Ｈ７（Ｉｌ ｌ）　ＨＯ３−ＣＦ３　１　、、”Ｄｌ、５１６９２８　ＣｚＨｓ　５Ｃ３Ｈｙ （ｎ）　ＨＳ　３ＣＦｓ’　Ｉ　Ｒ”°Ｄ１．５４４５２９　Ｃ２Ｈ５５Ｃ３Ｈ ｙ（ｎ）　ＨＯ２，４−Ｃ１ｚ　２　、”Ｄｌ、５５８６３０　ＣｚＨｓ　５Ｃ ３Ｈｙ（ｎ）　ＨＳ　２．４−ＣＩ２　２　、、”Ｄｌ、５８９３３１　Ｃ２Ｈ ６５Ｃ３Ｈｙ（ｎ）　Ｈ０３，４−Ｃｌ２２　、”Ｄｌ、５７３７３２　Ｃ２Ｈ ５５ＣｓＨｙ（ｎ）　ＨＳ３．４−Ｃｌ２２　．２°Ｄ１．５９８２３　３　Ｃ ２Ｈ５５Ｃ３Ｈ７（ロ）　ＨＯ３，５−ＣＩ２２　、”Ｄｌ、５６９８３４　Ｃ ２Ｈ５０ＣｚＨｓ（ｎ）　ＨＳ　２．４−（ＣＨ３）２　２　、”Ｄｌ、５３６ １３５　Ｃ２Ｈ５５Ｃ３Ｈｙ（ｎ）　ＨＯ２，４−（Ｃ）１３）２　２　、”Ｄ ｌ、５３５５３６　ＣｚＨｓ　５Ｃ３Ｈｙ（ｎ）　ＨＯ２，６−（ＣＨ５）ｚ　 ２　、”Ｄｌ、５２６４３７　Ｃ２Ｈ８５Ｃ３Ｈｙ（ｎ）　ＨＯ２−Ｆ、４−Ｃ １２、”Ｄｌ、５４８１３８　Ｃ２Ｈ５５ＣｓＨｙ（ｎ）　ＨＯ２−Ｃ）１３． ４−ＣＩ　２　、”Ｄｌ、５４７４ビラクロホス又はその関連化合物と組み合わ せて駆除組成物を製造するために、現在量も好ましいと考えられるベンズイミダ ゾール化合物はアルベンダゾール［５−（ｎ−プロピルチオ）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−イルカルバミン酸メチルエステルコであり、これは明細書中に 例示された駆除組成物及び駆除用処方剤で特に開示されているものである。しか しながら、これらの駆除組成物において、他の公知で商業的に入手可能なベンズ イミダゾール類、あるいは動物の体内で好ましいベンズイミダゾール類に代謝さ れるプロドラッグによって、アルベンダゾールが置き換えられることも可能であ る。このようなベンズイミダゾール類には、次のものが包含される。

フェンベンダゾール［５−（フェニルチオ）−ＬＨ−ベンズイミダゾール−２− イルカルバミン酸メチルエステルコ、オキシベンダゾール［５−（ｎ−プロポキ シ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルバミン酸メチルエステルコ、オ キシベンダゾール［５−（フェニルスルフィニル）−１８−ベンズイミダゾール −２−イルカルバミン酸メチルエステルコ、パルベンダゾール［５−（ブチル） −ＬＨ−ベンズイミダゾール−２−イルカルバミン酸メチルエステルコ、カムベ ンダゾール［２−（４−チアゾリル）−５−ベンズイミダゾールカルバミン酸イ ソプロピルエステルコ、メベンダゾール［５−ベンゾイル−２−ベンズイミダゾ ールカルバミン酸メチルエステル］、及び フルベンダゾール［５−（４−フルオロペンゾリル）−１８−ベンズイミダゾー ル−２−イルカルバミン酸メチルエステルコ。リコベンダゾール及びルクサベン ダゾールもまた公知のベンズイミダゾール類である。これらのベンズイミダゾー ル類は、前記で引用した技術中に記載されているような公知の手法を用いて当業 者により合成される。

所定のベンズイミダゾール類に生体中で代謝されるプロドラッグもまた、本発明 の駆除剤においてアルベンダゾールの代わりに使用される。このようなプロドラ ッグには、チオファネート類［１，２−フェニレンビス（イミノカルボッチオイ ル）ビスカルバミン酸ジエチルエステル＠］がある。例えば、米国特許第３，７ ４５，１８７号及び第３，７６９，３０８号を参照。有効と考えられる他のプロ ドラッグにはフエバンテル、すなわち［２−［：　（メトキシアセチル）アミノ ］　−４−［（フェニルチオ）−フェニル］カルボニミドイルコビスカルバミン 酸ジメチルエステルがある。ネトビミンエステル類も有効である。これらの公知 の化合物もまた、公知で慣用の方法を用いて当業者により得られる。

ビラクロホスを含有する本発明の寄生虫駆除組成物は、内部寄生虫及び外部寄生 虫の数を減らすため、及び／又はそれらを全く除去するために有効である。これ らの駆除組成物はまた、動物から内部寄生虫及び外部寄生虫の両方を避けるため の局所投与に有効である。

本発明の駆除組成物は更に、動物に有効量を経口的に投与又は摂取した場合に、 動物に対して実質的に非毒性であるという特徴を有する。

本発明の駆除組成物は、ベンズイミダゾール耐性螺虫によって特に引き起こされ る蛎虫病の治療、予防又は処置に特に有効であるが、この駆除組成物はまた、他 の寄生虫が原因となる疾病の治療に対しても有効である。例えば、活性成分とし てビラクロホス単独、及び／又は１種以上の更なるビラクロホス関連化合物を含 有する本発明の駆除組成物は、イヌにおけるジロフィラリア、醤歯頂におけるネ マトスピロイデス、シフアジア及びアスピクルリス、動物と鳥類におけるマダニ 、ダニ、シラミ、ノミのような節足動物外部寄生虫、ヒツジにおけるルシリア及 び刺す昆虫、ウシにおけるハイボデルマのような移行する双翅目幼虫、ウマにお けるガストフィルス、及びＨ歯頂におけるクテレブラの処置及び抑制のために有 用である。

本発明の化合物の中で、ビラクロホス及び式（Ｉ＋）で表される広汎な化合物群 、特にＲ１がエチルでＲ２がｎ−プロピルチオであるものが、蚊、ノミ、シラミ のようなベット類に寄生する有害害虫、並びにダニのような家畜類に寄生する有 害害虫に対する優れた抑制・防除効果を示し、しかも温血動物に対して経口的に 安全に投与できる。

本発明の駆除組成物の特定の用途に応じて、本発明の寄生虫駆除組成物は、獣医 学の分野における当業者に知られた方法に従って動物に投与することができる。

例えば、動物の皮膚の表面に寄生するマダニや動物の内部に寄生する蛎虫のよう な、動物の外部寄生虫及び内部寄生虫を処置する際に、本発明の駆除組成物はそ の動物に内部投与される。

内部投与方法としては経口投与が好ましいが、こぶ胃内への直接投与、腹腔内、 筋肉内、気管内、静脈内又は皮下投与を初めとする他の内部投与方法もまた採用 される。

本発明の駆除組成物は、ビラクロホス又は関連化合物を、好ましくはチルベンダ ゾールと組み合わせてＪ不活性基剤又は希釈剤中に均一に分散させることにより 製造し得る。”不活性基剤”なる用語は、ビラクロホス又はアルベンダゾールと 非反応性であって、かっ、動物に対して安全に投与し得る任意の薬用基剤を意味 する。

これらの駆除剤は、カプセル、丸薬、錠剤、顆粒剤、液剤、経口ペースト及び他 の標準的な経口処方剤のような様々な経口投与形態に処方できる。経口投与のた めには、本発明の組成物は、また動物飼料中に均一に混合するか、飲料水中に溶 解又は懸濁するか、あるいは上記の投与形態の１つの中に混合することができる 。また別の場合として、経口投与処方剤は、えさとは別個に動物に与えられるこ ともある。飼料に混ぜて投与するための基剤は、動物飼料の成分であるもの、又 は成分となり得るものであることが好ましい。このような組成物のために適する 基剤又は希釈剤は、とりわけ麦芽かす、コーンミール、発酵かす、粉砕したカキ 殻、小麦ふすま、糖蜜可溶物、トウモロコシの細粉、大豆粉、粉砕した石灰石な どを包含する。

活性化合物は、例えば摩砕、撹拌、ミリング又は回転撹拌のような方法によって 、基剤全体に均一に分散される。

ビラクロホス及び／又はアルベンダゾールを液体基剤中に溶解又は分散させるこ とにより、経口的又は他の内部投与方法による内部投与用の本組成物が製造でき る。好ましい液状基剤としては、例えば、落花生油、綿実油、コーン油などの植 物油、水、生理食塩水などが挙げられる。ビラクロホス及びアルベンダゾールを 含有する組合せ処方剤のために使用する、現在において最も好ましい液状基剤は コーン油である。

これらの投与形態の製剤は、活性成分を希釈剤、崩壊剤、消泡剤、滑沢剤、分散 剤、界面活性剤、結合剤及び乳化剤に添加することにより通常の製薬方法で製造 し得る。これら任意の成分は、澱粉、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネ シウム、クロイド状二酸化ケイ素、微小結晶性セルロース、リン酸シカルシウム 、ベントナイト、硫酸カルシウム手水和物、ヒドロキシブロビルメチルヤルロー ス、トウモロコシ澱粉、ナトリウムスターチグリコレート、ラウリル硫酸ナトリ ウム、ポリソルベート８５（三洋化成）、フェニルスルホネートＣＡＬＸ　（Ｉ ＣＩ）、シンベロニックＮＰ１３　（ＩＣＩ）、シンペロニックＰＥ　Ｌ４４　 （ＩＣＩ）、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、植物性樹脂（ランド レジン）などから選択し得る。乳化剤としては、例えばツルケタール、グリ七ロ ールホルマール、ベンジルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ツルポー ル１２００　（東邦化学）、ポリソルベート８０（三洋化成）、セチルアルコー ル、ブリッジ５８　（ＩＣＩ）などが使用できる。最後の２つの乳化剤は、前記 組合せ組成物を製造する際に使用することが好ましい。さらに、カポシル（カボ ット）のような硬化剤を任意に添加することも可能である。

ビラクロホスとアルベンダゾールを組み合わせる場合の、現在における最も好ま しい処方は、液状基剤としてコーン油又は他の植物油を、それぞれが最適濃度で ある１％のブリッジ５８．１％のセチルアルコール及び１％のコロイド状シリカ とともに使用するものである。本処方は、胃内投与に好ましいものであるが、経 口的にもまた使用できる。アルベンダゾールとビラクロホスをその中で均質化し た場合、本処方は容易に分散し、約５℃のような低温においても流動性を保つ。

本処方は任意成分として香料及び染料を含んでもよい。

ピラクロホス量独、又はビラクロホスとアルベンダゾールの組合せである活性成 分の用量は、処方物の全重量の範囲内で広（変えることができる。活性成分のパ ーセント含量はまた。宿主動物の種類、治療すべき寄生虫のタイプ、感染又は侵 入の激しさ、及び宿主の体重により変更されてもよい。最良の結果を得るための 施用量は、いうまでもなく、活性化合物の特性、治療すべき宿主動物の種類、及 び寄生虫の感染又は蔓延の種類と程度によって異なる。さらにマイクロカプセル 化等の様々な手法により、活性成分の放出速度を自由に調節することも可能であ る。

ビラクロホス及びアルベンダゾールの組合せによる試験結果からみて、内部投与 のための活性成分の効果的な範囲は、約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ動物体重のビラク ロホス及び約１．０〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ動物体重のアルベンダゾールである 。ヒツジへの投与のためには、現在においては約３０ｍｇ／ｋｇのビラクロホス を３．８ｍｇ／ｋｇのアルベンダゾールと組み合わせることが好ましい。ウシに 対しては、アルベンダゾールの用量は１０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇに増加される。

これらの容量は必要があれば他の成分による効果に合わせて増減され得る。

経口用製剤は、一般に重量で約１〜８０％、好ましくは約１０〜３０％の活性化 合物（ビラクロホス単独、又はアルベンダゾールとの組合せ）を含有する。しか しながら、活性化合物の有用な経口投与量は、通常動物の体重１ｋｇ当り約０． １〜２０００　ｍ　ｇ、好ましくは約１〜１２００ｍｇであり、この用量を１度 に経口投与することが好ましい。現在、１処方物当り約４０ｍｇ／ｋｇの活性化 合物を含有させるのが好ましい。

飼料プレミックスに入れて投与する場合には、飼料は重量で約１〜８０％、好ま しくは１０〜３０％の活性化合物、すなわちビラクロホス単独又はビラクロホス とアルベンダゾールを含有することが望ましい。動物に対して直接に給飼する飼 料ザブリメントは、重量で約１〜５０％、好ましくは約５〜２５％の活性化合物 を含有する。

このような飼料サブリメントは、寄生虫病の治療又は抑制のために有効な活性化 合物の濃度を与えるに十分な量で動物飼料に添加する。

活性化合物の望ましい濃度は先に記した要因及び使用する化合物の種類によって 異なるが、望ましい抗寄生虫効果を達成するためには、活性化合物は通常的１． ０〜５０．０％、好ましくは１０〜３０％の濃度で使用するのが有利である。

経口投与以外の方法で投与するための調剤は、一般に重量で約１〜８０％、好ま しくは１０〜５０％の活性化合物を含有する。非経口投与の場合、有効な投与量 は、一般に動物の体重１ｋｇ当り約０゜１ｍｇ〜３００ｍｇ／１回、好ましくは 約１　ｍ　ｇ〜３０　ｍ　ｇ　／　１回である。再感染や原感染の再発を防止す るためには、本発明の組成物を繰り返し投与して動物を治療することが好ましい 。特に本発明の組成物は、比較的短い期間、例えばベット動物に対して１〜５日 間継続して与えるのが望ましい。

以下の実施例は本発明の様々な局面を例証するためのものであって１本発明の範 囲を制限するものではない。

絶倒１　本　明の組成物の調製 以下に使用される”活性成分”なる用語は、他の表示がない限りビラクロホスを 意味する。

Ａ、アルベンダゾール 以下の実施例で使用したベンズイミダゾール化合物であるアルベンダゾールは、 商業的に入手可能なバルバゼン［スミスクライン・ビーチャム動物衛生研究所、 リンカーン、ニューイングランド州］であって、それは水性懸濁液中にＩＱ当り １９ｇの化合物を含んでいる。

Ｂ、ビラクロホス 数種類のビラクロホス溶液を次のようにして調製する：ビラクロホス（２０，Ｏ Ｗ／Ｗ％）、フェニルホスフォネートＣＡＬＸ　（４゜ＱＷ／Ｗ％）、シンベロ ニックＮＰ１３　（６，ＯＷ／Ｗ％）及びツルベン１００　（７０，ＯＷ／Ｗ％ ）を混合し、溶解するまで撹拌し、溶液を得、これを水で希釈して２５０ｐｐｍ 濃度の乳剤を調製する。

他方の溶液を次のようにして製造する。すなわち、活性成分（３０、ＯＷ／Ｗ％ ）をコーン油（７０，０Ｗ／Ｗ％）に溶解し、経口投与用の均一な溶液を得る。

顆粒剤を次のようにして調製する。まず、活性成分（１０，０Ｗ／Ｗ％）とウッ ドレジン（４，ＯＷ／Ｗ％）又はシンベロニックＮＰ　１３　（４，０Ｗ／Ｗ％ ）を塩化メチレンに溶解し、その溶液を混合機中の石膏顆粒（２０〜６０メソシ ユ、８６．０Ｗ／Ｗ％）に加える。その後十分に混合し、溶剤を除去して乾燥後 目的の顆粒剤を得る。

他の顆粒剤を、湿式顆粒法を用いて調製する。活性成分（２５゜ＯＷ／Ｗ％）を 硫酸カルシウム半水和物（７５，ＯＷ／Ｗ％）と混合する。その後、混合物はト レー又は流動床乾燥機を使用して乾燥し、適当な容器に充填する。

錠剤を次のようにして調製する。まず、十分な量の１０％澱粉ペースト［ステア リン酸マグネシウム（１，０Ｗ／Ｗ％）、トウモロコシ澱粉（５，０Ｗ／Ｗ％） 、ナトリウムスターチグリコレート（２，ＯＷ／Ｗ％）、ラウリル硫酸ナトリウ ム（１，０Ｗ／Ｗ％）及び微小結晶性セルロース（４１，ｏＷ、／Ｗ％）］を活 性成分（５０，０Ｗ／Ｗ％）に加えて、顆粒用の湿潤塊状物を製造する。塊状物 を顆粒化し、トレー又は流動床乾燥機を使用して乾燥する。その乾燥顆粒をふる いに通し、残留成分を加え、そして圧縮して錠剤にする。

もし必要ならば、水性又は非水性溶剤系において、ヒドロキシプロピルメチルセ ルロースのようなフィルム形成物質を使用して錠剤芯をフィルム被覆する。可塑 剤及び適当な着色剤をフィルム形成物質溶液に包含させることができる。

経口液剤を次のようにして調製する。まず、活性成分（５，ＯＷ／Ｗ％）をポリ ソルベート８５　（５，ＯＷ／Ｗ％）、ベンジルアルコール（３，ＯＷ／Ｗ％） 及びプロピレングリコール（３０，０Ｗ／Ｗ％）の混合物に溶解する。溶液をリ ン酸塩緩衝液でｐＨ６，０〜６．５に調整した後、水（５７，ＯＷ／Ｗ％）で最 終容量にする。

得られた液剤は飲料水容器に充填し投与する。

経口ペーストを次のようにして調製する。最初にジステアリン酸アルミニウム（ ５，ＯＷ／Ｗ％）をヤシ油（８５，５Ｗ／Ｗ％）及びポリソルベート８５　（３ ，０Ｗ／Ｗ％）の混合物に５０〜６０℃で分散する。撹拌を続けながら得られた 分散液を室温に冷却し、サッカリンナトリウム（２，５Ｗ／Ｗ％）、次いで活性 成分（４，ＯＷ／Ｗ％）を分散させて所定のペーストを得る。

数種類の注射剤を次のようにして調製する２０．ＯＷ／Ｗ％の活性成分を３６． ＯＷ／Ｗ％のエタノール及び１０．０Ｗ／Ｗ％の界面活性剤（シンベロニックＰ Ｅ　Ｌ４４）に溶解し、３４．０Ｗ／Ｗ％のプロピレングリコールで最終容量に する。生成物を在来の薬学的方法、例えば滅菌濾過やオートクレーブ中での加熱 によって滅菌した後、無菌的に分包する。

他の注射剤を次のようにして調製する。まず、ＬＯＷ／Ｗ％の活性成分をＩＯＷ ／Ｗ％のポリソルベート８０及び５０Ｗ／Ｗ％のグリセロールホルマールの混合 物に溶解する。その混合液に１．ＯＷ／Ｗ％のベンジルアルコールを加え、更に ２９Ｗ／Ｗ％の注射用水で最終容量にする。生成物を在来の薬学的方法で十分に 滅菌し、無菌的に分包する。

別の注射剤を次のようにして調製する。すなわち、１０．ＯＷ／Ｗ％の活性成分 、０．５Ｗ／Ｗ％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及び８９．５Ｗ／Ｗ ％の生理食塩水を混合し、十分に懸濁させて、腹腔内あるいは静脈内投与に適し た注射液を得る。

更なる注射液は次のようにして調製する。すなわち、１０．ＯＷ／Ｗ％の活性成 分２０．ＯＷ／Ｗ％のツルポール１２００及び７０゜ＱＷ／Ｗ％の生理食塩水を 混合し、十分に懸濁させて、腹腔内あるいは静脈内投与に適した注射液を得る。

Ｃ，ビラクロホスとアルベンダゾールの組合せ３種類の試験用組合せ製剤を次の ようにして調製する。１つは、ｉｏｍｇ／ｋｇのビラクロホスと３．８ｍｇ／ｋ ｇのアルベンダゾールを、１％のブリッジ５８．１％のセチルアルコール及び１ ％のコロイド状シリカを含む植物油中に均質化して製造する。他の２種類の製剤 は、２０ｍｇ／ｋｇのビラクロホスと３．８ｍｇ／ｋｇのアルベンダゾールを含 むか、あるいは３０ｍｇ／ｋｇのビラクロホスとａ、ｓｍｇ／ｋｇのアルベンダ ゾールを含むという点でのみ異なるものである。

実施例２　組合せ製剤の試験例 以下の試験は、ヘモンクス・コントルクス、オステルタギア・サーカムシンクタ 及びトリコストロンギルス・コルブリホルミスの成虫のベンズイミダゾール耐性 株が感染したヒツジを治療する場合において、アルベンダゾールを伴うか又は伴 わないビラクロホスの各投与量で寄生虫駆除に対していかに有効であるかを評価 するために実施された。

アルベンダゾール単独のもの、及び組合せ製剤については、前記実施例１で説明 している。ビラクロホスは１００ｇ／Ｌの植物油溶液として使用した。

ヘモンクス・コントルタス（Ｈ／Ｃ）、オステルタギア・サーカムシンクタ（０ ／Ｃ）及びトリコストロンギルス・コルブリホルミス（Ｔ／Ｃ）のベンズイミダ ゾール耐性（ＢＺ−Ｒ）株は、野原にいる動物から入手した。感染性の幼虫は、 感染から１０日以内の潜伏期のものから得た。

９月齢の離乳したメリノ羊５６頭（雄、雌両方）を、試験開始の少なくとも２週 間前にイベルメクチン（０，２ｍｇ／ｋｇ）で経口的に処理して寄生虫を除き、 床が網状のおりの中に維持した。すべてのヒツジは、番号が記入されたプラスチ ック製の耳札により均一のものとして認識され、ビタミンとミネラルが補充され たペレット状のムラサキウマゴヤシを餌として任意に与えられた。それぞれが７ 頭のヒツジからなる８つの処置群が、表２で示したように用いられた。試験スケ ジュールは次のとおりである。：すべでのヒツジを第１日、第２日及び第３日に 感染させた。これら連続した３日間のそれぞれの日に、すべてのヒツジに次の量 の感染性幼虫を与えた二Ｈ／Ｃ３０００ ０／Ｃ２０００ Ｔ／Ｃ３０００ 感染性幼虫は食道内チューブを用いて与え、それぞれの種は約１００ｍＬの水の 中に存在していた。すべてのヒツジについて、第２３日に糞便中の卵を観察した 。雄、雌それぞれの中で区分された体重を基準として、第２４日にヒツジを無作 為に７頭ずつの８つの群に分けた。

第２５日に処置を施した。個別の投与量を決定し、各投与物を調製した後、それ らを予定されたヒツジの耳札番号のラベルが付けられた目盛り付き注射器に収め た。すべての処置は直接的な経皮こぶ胃内穿刺方法により行った。

処置の７日後、個々の糞便中の卵を数え、培養した幼虫を大きさにより分類した 。第３６日に総寄生虫数（ＴＷＣ）を調べるためにヒツジを屠殺した。皺胃と小 腸を解剖により取り出し、通常の方法によりＴＷＣを決定した。

治療結果を次の表２に示す。表中、Ｗは去勢した雄ヒツジを、Ｅは雌ヒツジを、 １はメリノ種の毛の短い子ヒツジを、２は雑種の毛の長い子ヒツジを、Ｈ／Ｃは へモンクス・コントルタスを、０／Ｃはオステルタギア・サーカムシンクタを、 Ｔ／Ｃはトリコストロンギルス・コルブリホルミスを、それぞれ意味している。

表２ 群　処置　ヒｙ）　９体重Ｉ２日ＦＥＣＦＥＣ総寄生虫数の番！／（ｋｇ）　第 １日第８日Ｈ／ＣＯ／ＣＴ／Ｃ系１　（ＥＰＧ）　（ＥＰＧ） １　未処置　３８５　Ｗｌ　２４．５Ｇ　１５，４００２４．ＺＯＯ３，９６０ ，００４０，００ｇ、４００．００４７７１２２７．５０２５，８００５６，４ ００９．６４０．００　０．００　６，４４０．００４８２　Ｗｌ　２２．５Ｑ 　２３，０００３９，０００４．ｌ！８０．００　４０．００　７，４８０．０ ０４ｇ３　Ｗｌ　２０．５０５４，８００５０．＋１００６．７２０．００３２ ０．ＯＱ　１２．１１４０．００４８４　Ｅｌ　２３．５０３１，４００３７． ０００６，０４０．００　ｇｏ、００　ｇ、９６０．００９５６　Ｅ２１６．０ ０３２，２００５０．６００　＋、６４０．００　４０．００１１，２４０．０ ０９５９　Ｅ２２１．００５４，８００４３，４００２，７２０．００２４０． ００　７，７２０．００平均　２２．２１３３．９１４４４，２００５．０ｇ５ ．７１１０８．５７　９，０１７．１４標準偏差　３．３４　＋４．１９０１１ ．２２１１２，４８１．４２１１２．５６　２，０９０．０７２　アルベンダゾ ール　８９７Ｅ１１９．００２２，８００　５２０　２００．００　ｇｏ、００ 　１，４ｇ０．００３．８ｍｇ／ｋｇ　８９９Ｗ１２２．００２７，６００　４ ４０　８０．００　０．００　２ｇ０．００４８６Ｗ］２１．５０２０，４００ 　１．０８０　３２０．００　４０．００　１．９６０．００９１３Ｅ２１９． ５０４３．２００　２１１０　１２０．００　４０．００　１，２００．００９ ２５Ｅ２２５．００　７，２００　！、４４０　３２０．００　４０．００　１ ．＋２０．００９３４　Ｗ２２８．００　＋４．８００　１２０　４０．００１ ２０．００　２．２８０．００９５０　Ｅ２２４．００１６．８００　６４０　 ｇｏ、００１００．００　９２０．００平均　２２．７＋２２．１１４　６４６ 　１６５．７］　６８．５７　１，３２０．００標準偏差　２．９５１０．４５ ４　４２９　１０７．８２　５１．１１　６］６．６＋３　ビラクロホス　８９ ６　Ｅｌ　１７．５０　５４．０００　２＋１．０００　１，１１４０．００　 ＋２０．００　１０．２００．００１０ｍｇ／ｋｇ　４ｇ１Ｅ２２４．００３５ ，４００　４０　４８０．００　ｇｏ、００７，４００．００＋１９９Ｗ２２６ ．５０１］、４００　１，３６０　０．００　４０．００　６，６４０．００９ ３６　Ｗ２２２．００　＋４．０００　７，８００１，３６０．００　０．００ 　７，０４０．００９４９　Ｅ２２４．５０２＋、０００　９，４００　６００ ．００　４０．００　６，５６０．００９５１Ｅ２２＋、００２７，２００　３ ，６００　２００．００　０．００　６，６８０．００９８６　Ｗ２２４．６０ ４３，６００４２，２００２，９６０．００　４０．００　８．８００．ＯＯ平 均　２２．１１６２９，５］４１３，２００１．０６２．８６　４５．７１　７ ，６］７．１４標準偏差　２．７５１４，５３７１４，６８３　９７９．７６　 ３９．５９　１，２７６．２２４　ビラクロホス　３９４　Ｅｌ　２６．００　 １６．６００　２４０　４０．００　０．００　６８０．００２０ｍｇ／ｋｌｌ 　４８７Ｅ１２０．００３７，８００　３，２００　４０．００　８０．００　 ２．６００．００７０８　Ｅ２１８．００２６，８００　２４０　０．００　０ ．００　９６０．００７７４Ｗ２２６．００３３，２００　４００　４０．００ 　４０．００　３．２８０．００９０４　Ｗ２２２．００３９，８００　２．０ ００　４８０．００１６０．００　２，８４０．００９５７Ｅ２２３．００２６ ，０００　６８０　＋１０．００　１１０．００　１，８６０．００９ｇ４１２ ２０．５０２２，４００　４４０　０．００　４０．００　６８０．００平均　 ２２．２１２０，０００　１，０２９　９７．１４　５７．１４　１，８００． ００標準偏差　２．１１０　ｇ、００４　１，０５３　１５ｇ、３６　５１．７ ５　１，０１３．０６５　ビラクロホス　３８ｇ　１１　２１．５０　３４，２ ００　８０　０．００　０．００　０．００３０ｍｇ／ｋｇ　３９２　Ｅｌ　１ ７．５０１４，０００　４０　０．００　０．００　８０．００３９８　Ｅｌ　 ２２．００１４，８００　１２０　０．００　０．００　２８０．００４００Ｅ １２４．５０２０，８００　３６０　４０．００　４０．００　１，７６０．０ ０９００　Ｗ２２６．００１６，８００　１２０　０．００　０．００　３２０ ．００９０５Ｗ２２４．５０２６．２００　２００’　０．００　０．００　１ ．５２０．００９４１　Ｅ２２３．００３４，４００　４０　０．００　ｇｏ、 ００　１１０．００平均　２２．７１２３．０２９　＋３７　０．７１　１７． １４　５７７．１４標準偏差　２．５８　５．０８１　１０４　＋４．００　２ ９．１４　６８３．４７６　ビラクロホス　３８６　Ｗｌ　２２．００　２２． ６００　２４０　０．００　０．θ０　２８０．００１０ｍｇ／に！　３６７　 Ｗｌ　２０．５０９；４００　８０　０．００８０．００　８００．００＋　３ ９０　Ｅｌ　２１．５０　１２，０００　２００　０．００　１２０．００　３ ２０．００アルベンダゾール　３９１　Ｅｌ　１９．５０　２０．６００　８０ 　０．００　０．００　２ｇ０．ＯＱ３．８ａ＋ｇ／ｋｇ　９２１　Ｅ２２３． ００２５．２００　１２０　０．００　＋１０．００　２４０．００９４４　Ｗ ２２６．００２５，８００　０　４０．００　０．００　６ｇ０．００９４７　 Ｗ２３０．５０１６，８００　０　０．００　０．ＯＱ　２ｇ０．００平均　２ ３．２９１１ｔ、９］４　１０３　５．７１　４０．００　４＋１．４３標準偏 差　３．５１’　６．９３０　１１５　＋４．００　４７．８１　２１１．３５ ７　ビラクロホス　３８９　Ｅｌ　２４．００２０．２００　０　０．００　０ ．００　４００．００２０ｍｇ／ｋｇ　３９６　Ｅｌ　２２．００２ｇ、４００ 　０　０．００　０．００　２００．００＋　４８５Ｗ２１９．００４５，２０ ０　４０　０．００　０．００　０．ＯＱアル勺・ダゾール　７０９　Ｗ２　２ ５．５０　２２，４００　０　０．００　Ｑ、００　０．００３．８ｍｇ／ｋｇ 　９１７　Ｅ２１６．５０２７，４００　８０　０．００　８０．００　３２０ ．００９４０　Ｗ２２４．５０２３，８００　０　０．００　０．００　２００ ．００９５６　Ｗ２３０．００１５，８００　１６０　０．００　０．００　４ ４０．００平均　２３．０７２６ｊ７］　４０　０．００　１１．４３　２２２ ．８６標準偏差　４．＋０　８，７１５　５７　０．００　２７．９９　１６４ ．０３８　ビラクロホス　３９３　Ｅｌ　２２．５０　＋３．４００　０　０． ００　０．００　８０．００３０ｍｇ／ｋｇ　４８７　Ｗ２２０．００３７．８ ００　０　０．００　０．００　４０．００＋　９２６Ｅ２１６．５０２＋、４ ００　０　０．００　０．００　４０．００アルベンダゾール　９３１　Ｅ２　 ２３．５０　２２，８００　０　０．００　０．００　０．００３、ｌｌｕｇ／ ｋｇ　９３２　Ｗ２２６．００４３，８００　０　０．００　０．Ｑｏ　０．０ ０９８１　Ｗ２２４．５０１４．４００　４０　０．００　０．００　ｇｏ、０ ０９８３　Ｗ２２５．５０１６，２００　０　０．００　０．００　１６０．０ ０平均　２２．６４２４，２５７　６　０．００　０．００　５？、１４標準偏 差　３．１２１１，０５６　１４　０．００　０．００　５１．７５実施例３　 ビラクロホス単独使用による内部寄生虫に対する生懇艶叢 ビラクロホス（０−［１−（４−クロロフェニル）ピラゾール−４−イルコ０− エチルＳ　−ｎ−プロピルチオリン酸エステル）を含有するカプセル形態の組成 物をイヌフイラリア感染イヌに経口投与し、内部寄生虫駆除効果を評価した。

組成物を経口投与する前の２日間、抹消血中のミクロフィラリアを検査した。外 側伏在静脈から１ｍｌの血液を採取し、メチレンブルー沈殿法（１５００ｒｐｍ 、１０分）で集虫して、検鏡した。イヌを１夜絶食させ、それに続く３日間、組 成物の１０，１００．１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日を経口投与した。経口投与し た最後の日から数えて１日後、３日後、５日後、８日後に、上記と同様にして採 血と検査を行った。糞便中の内部寄生虫についても肉眼で観察した。

生存動物の外側伏在静脈から採血したサンプルは、１０．１００及び１０００　 ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇのいずれの投与群においてもミクロフィラリア陰性を示した 。網上（トキソカラ・カニメ）の糞便中排出が、１０ｍｇ／ｋｇ投与群の１例に 認められた。

以上のことから、次の表３に記載された観察結果は、ビラクロホスは単独でイヌ フィラリア感染イヌの血液中ミクロフィラリアを減少させ、イヌの端上駆除にも 有効であることを示している。次表に　−おいて、状態＊はイヌの毛色及び性質 を意味し、ミクロフィラリア傘本は、投与の前日（第０日）及び投与の最終日か ら１日後、３日後、５日後及び８日後における検査結果である。＋はミクロフィ ラリアが検出されたことを示し、（＋）はミクロフィラリアがまばらに認められ たことを示す。また、−はミクロフィラリアが検出されなかったことを示す。こ れらの結果から、イヌにおける一般的な条件と他の観察結果が明らかとなる。

表３ 群　投与量　腫番号　状態率体重　投与容量　ミクロフイラリア本本　結果（ｍ ｇ／ｋｇ）　ＡＩＭ　（ｋｇ）　（μｍ）　０　１　３　５　８１　ＩＱ　ＡＩ ／Ｉ　茶１！Ｉｔ　７　５６　千−−−−良好Ａ２／雄　茶／白　１３　ｌｏ４ 　＋　−−−−投与２Ｂ目糞便中に層上排出　：　良好 ２　１００　８＋／雄　黒　１４．５　１２００　＋＋　十（＋）　−良好扱い 易い Ｂ２／Ｉ　黒　６４８０＋＋−−−良好足茶 きつい Ｂ３／Ｉ　ビーグル　１８　１４４０　＋＋　−（÷）　−良好扱い易い ３　１０００　Ｃ１／雄　うす茶　１２　９６００　＋　−−−−流茨正きつい 　良好 Ｃ２／ａｌ　ビーグル　１１　８８００　＋　十　十　−−流移正動唱い　良好 実施例４　ビラクロホス単独の内部投与による外部寄生虫に対する生物試験例 Ａ、ノミの寄生しているイヌ（１０，０〜１４．０ｋｇ、雑種）及びネコ（３， ０〜４．０ｋｇ、雑種）に、ビラクロホス、ＣＭＣ及び生理食塩水を用い実施例 １に従って調製した注射剤を腹腔内又は静脈内に所定量投与した。

効果の判定は、投与６時間の間に毛皮内及び動物の下に敷いた白布上のノミの死 亡率が８０％以上の時を有効（＋）とし、それ以外を無効（−）とした。結果を 表４に示す。

表４ 活性成分、　ｍｇ／頭　投与方法　動物　性別　頭数　判定３０　腹腔内　イヌ 　雄　１　＋ ３００　腹腔内　ネコ　雄　２　十 対照　腹腔内　イヌ　雌　１　一 対照　腹腔内　ネコ　雌　１　− Ｂ、ＣＭＣの代わりにツルポール１２００を用い実施例１で得た注射液を上記バ ートＡに記載したと同様の方法により調製し、その結果を表５に示す。処理前の 寄生虫数は３０〜４０匹／頭であった。

表５ 活性成分、　ｍｇ／頭　投与方法　動物　性別　頭数　判定３００　腹腔内　イ ヌ　雄　２　十 １０００　腹腔内　イヌ　雄　１　＋ ３　静脈内　イヌ　雄　１　十 ３０　静脈内　イヌ　雌　２　十 ３００　静脈内　イヌ　雌　１　＋ ３０　静脈内　ネコ　雄　１　十 対照　静脈内　ネコ　雄　１　− Ｃ，ノミの寄生しているイヌ（１０，０〜１４．０ｋｇ、雑種）及びネコ（３， ０〜４．０ｋｇ、雑種）に、ビラクロホス及びコーン油を用い実施例１に従って 調製した液剤をカテーテルを使用して所定量を経口投与した。

判定は実施例５と同様にして行った。処理前の寄生虫数１ま３０〜４０匹／頭で あった。結果を表６に示す。

表６ 活性成分、　ｃｎｇ／頭　動物　性別　頭数　判定５　イヌ　雄　２　十 ５０　イヌ　雌　２　十 ５００　イヌ　雄　１　十 ２０００　イヌ　雌　１　十 ５０　ネコ　雄　２　十 ５００　ネコ　雌　２　十 対照　イヌ　雄　１　一 対照　ネコ　雌　１　一 実施例５　ビラクロホスの毒性試験 ５週齢のｄｄＹ−３ＬＣ系マウス（雄）に対する急性毒性値（ＬＤ、。）を次の 表７に示す。

表７ 化合物Ｎｏ、ＬＤｓｏ　（ｍｇ／ｋｇ）　化合物Ｎｏ、ＬＤｓｏ　（ｍｇ／ｋｇ ）１　＞３００　２３　５０〜３００ ２　＞３００　２４　＞３００ ３　＞３００　２５　＞３００ ４　＞３００　２６　＞３００ ５　＞３００　２７　５０〜３００ ６　＞３００　２８　＞３００ ７　＞３００　２９　＃３００ ８　＞３００　３０　＞３００ ９　＞３００　３１　＞３００ １０　＞３００　３２　＞３００ １１　＞３００　３３　＞３００ １２　＃３００　３４　＞３００ １３　＞３００　３５　＃３００ １４　＞３００　３６　＞３００ １５　＞３００　３７　＞３００ １６　＞３００　３８　＞３００ １７　＞３００　３９ １８　＞３００　４０ １９　＞３００　４１　５０〜３００ ２０　＞３００　４２　＞３００ ２１　＞３００　４３　＞３００ ２２　＝３ｏ。

本発明において許容される多くの修正点及び変更点については、明細警の以上の 記載に含まれているし５当業者にとって自明とも思われる。例えば、製剤中で使 用される他の適当な担体、希釈剤及び任意の薬剤を用いることは本発明の一部で あり、自明な投与方法や投与間隔についても同様である。本発明の組成物とその 使用方法における修正及び変更は、追加されたクレームの範囲に包含されている ものである。

国際調査報告

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．有効かつ非毒性量のピラクロホス関連化合物を活性成分として含有する、動 物の内部寄生虫処置用組成物。
2. ２．前記化合物がピラクロホスである請求項１に記載の組成物。
3. ３．有効かつ非毒性量のピラクロホス関連化合物及び有効かつ非毒性量のベンズ イミダゾール・カルバミン酸エステル又はそのプロドラッグの組合せを含む内部 寄生虫駆除組成物。
4. ４．前記化合物がピラクロホスである請求項３に記載の組成物。
5. ５．前記ベンズイミダゾール・カルバミン酸エステルが、アルベンダゾール、フ ェンベンダゾール、オキシベンダゾール、オウスフェンダゾール、パルベンダゾ ール、カムベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フルベンダゾー ル及びルクサベンダゾールからなる群より選ばれる請求項３に記載の組成物。
6. ６．前記ベンズイミダゾール・カルバミン酸エステルがアルベンダゾールである 請求項５に記載の組成物。
7. ７．前記プロドラッグがチオフェネート、フェパンテル及びネトビミンからなる 群より選ばれる請求項３に記載の組成物。
8. ８．前記化合物がピラクロホスであり、かつ前記ベンズイミダゾール・カルバミ ン酸エステルがアルベンダゾールである請求項３に記載の組成物。
9. ９．前記ピラクロホスの含有量が１０〜５０ｍｇ／ｋｇ（動物体重）である請求 項４に記載の組成物。
10. １０．前記アルベンダゾールの含有量が１〜１０ｍｇ／ｋｇ（動物体重）である 請求項２に記載の組成物。
11. １１．前記ピラクロホスの含有量が１０〜５０ｍｇ／ｋｇ（動物体重）であり、 かつ前記アルベンダゾールの含有量が１〜１０ｍｇ／ｋｇ（動物体重）である請 求項８に記載の組成物。
12. １２．前記ピラクロホスの含有量が１０〜３０ｍｇ／ｋｇ動物体重であり、かつ 前記アルベンダゾールの含有量が約３．８ｍｇ／ｋｇ（動物体重）である請求項 １１に記載の組成物。
13. １３．ピラクロホスを１０〜５０ｍｇ／ｋｇ（動物体重）の量で、かつアルベン ダゾールを１〜１０ｍｇ／ｋｇ（動物体重）の量で含有する寄生虫駆除組成物。
14. １４．１０〜３０ｍｇ／ｋｇのピラクロホス、３．８ｍｇ／ｋｇのアルベンダゾ ール、植物性油脂、１％のセチルアルコール、１％のコロイド状シリカ及び必要 であれば硬化剤を含有する請求項１３に記載の組成物。
15. １５．請求項１に記載の内部寄生虫駆除組成物を含有する、動物に内部投与する ための治療剤。
16. １６．抗内部寄生虫効果量のピラクロホス関連化合物を活性成分として含有する 寄生虫駆除組成物の有効量を動物に投与する、動物の内部寄生虫感染を予防、処 置、除去又は抑制する方法。
17. １７．有効かつ非毒性量のピラクロホス関連化合物及び有効かつ非毒性量のベン ズイミダゾール・カルバミン酸エステル又はそのプロドラッグの組合せを含む内 部寄生虫駆除組成物の有効量を動物に投与する、動物の内部寄生虫感染を予防、 処置又は抑制する方法。
18. １８．有効かつ非毒性量のピラクロホス関連化合物を活性成分として含有する寄 生虫駆除組成物の有効量を動物に経口投与する、動物の外部寄生虫感染を予防、 処置又は抑制する方法。