JPH05502239A - 疎水性薬剤の局部的投与のための親水性感圧接着剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 疏水性薬剤の局部的投与のための親木性悪圧接着剤発明の技術分野 本発明は、薬剤の経皮的または局部的投与のための粘着性の基盤材料に関する。

発明の背景 米匡特許第４，０１７，６１５号、同第３，８８８，９９５号及び同第３，５９ ２．９３０号はフルチコイド薬剤等のための軟膏頌媒質に関する。

米匡特許第２，９７３，３００号、同第３，２１４，３３８号及び同第４，２１ ０．６３３号は、周部的に投与された固形組成分のためのフィルム形成具を開示 する。

局部的または経皮的な薬剤供給のための包帯状用具が、米国特許第３，５９８． １２３号、同第４，１９１，７４３号、同第４，６０５，５４８号、同第４．６ ５５，７６８号、同第４，４０９，２０６号、同第４，２８６．５９２号、同第 ４，２３０，１０５号、同第３，９４８，２５４号、同第３，７４２゜９５１号 、同第３，７３４，０９７号及び同第３，７３１，６８３号に開示されている。

これらの用具は、分離した粘着層と薬剤容器層を含む。

米国特許第３，５３６，８０９号は、口内の粘膜を通して薬を投与するために、 口で保持されるようにした布製の小片にしみ込んでいるボリアクリレンゲリコー ルで分散された黄体示ルモンのような薬剤の混合を開示する。

本発明は、皮膚接着特性を有するとともに、基盤内に分散された薬剤を有する重 合体の分散基盤材料に関する。

米国特許第３，６３２，７４０号は、柔軟な裏打ち材上に感圧ゴムのような粘着 性の層にニルチコイドのような藁を混合したものを提案している。

米国特許第４．２９２，３０１号は、エフェドリンの持続的リリースを許すと言 われている重合体の拡散基盤が開示する。基盤には、グリでロールやポリエチレ ングリコール（ＭＷｌ　０００）、ポリビニールアルコール、ポリビニールピロ ノジン、エフェドリンのようなイオン化できる可塑剤を含む。

米国特許第４，４７０，９６２号は、グリセロール、ポリビニールアルニール、 水和作用のある水溶性ポリマー、これらの内部に分散された薬剤と水の持続的リ リースが可能であると言われている重合体の拡散基盤を開示する。

米国特許第４，３０７，７１７号と同第４，６７５，００９号は、裏打ち要素と 、多糖類かあるいは合成ポリマーからなる固体相と、水性のアルコール、炭フメ 化物及び／又は水溶液中のたんば（質からなる液体相とから構成する基盤材料と を含む包帯材料を開示する。基盤材料は、懸濁または浴解された薬剤をも含も。

米国特許第４，５９３，０５３号は、非ｉｉｌ液粘着性の特徴があるポリビニー ルアルコール／ポリビニールピロリジンをベースとするゲルを開示する。１つの 実施例でゲルは、イオン導入により供給可能なイオン化薬剤を含む。ポリ−２− アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸のようなＴａｃｉｆｉｅｒｓは 、２％ないし２０％のレベルで組成中に付加される。

重合した２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸塩をベースとする ヒドロゲル材が、米国特許第４，３９１，２７８号及び同第４，７６８．５２３ 号により電極材料として公知である。米国特許第４，３９１，２７８号でテープ 電極が開示され、それには導電性と柔軟に皮膚に接着するための特性とを与える ために、重合した２−アクリルアミド−２−メタンスルホン酸か開場、水及び／ 又はアルコールを含んでいる。アルコールを使用している組成例のすべてが、グ リセロールを利用するがプロピレングリコールとソルビトールも採用できる。

発明の開示 本発明は、接着剤容器として局部的または経皮的に投与される薬剤のために有用 な新規なヒドロゲル組成に関する。その組成は、ポリマーベースとして、架橋さ せたポリマーか２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸か塩の共重 合体、好ましくはナトリウム塩を使用する。

本発明は、裏打ち材上に上述のような接着剤を製造するために硬化させ得る重合 可能な組成にも関し、特に下記のような組成を有する：２０％ないし５０％の単 官能基のモノマー成分。

上記成分の少なくとも７５％が、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスル ホン酸かその塩からなり、残りが、アクリル酸、水石性アクリルの機能重上ツマ −及びビニール基ピロリジンからなるグループから選択される。

下記の組成の化合物カシらなるグループから選択された３０％ないし５０％のグ リコール成分； ＨＯ−（Ｃ２Ｈ４０）ｎ−Ｈｌ ＨＯ−（Ｃ３Ｈ６０）ｍ−Ｈ及び それらの混合物であって、ｎがおよそ４から１６の範囲で、またｍが１から４の 範囲であるもの。

およそ○　０２％と０．２０％の間の架橋モノマー。

上記単官能基のモノマーと架橋モノマー成分の重合を開始させるのに効果的な所 定量の遊離基重合開始剤；及び 治療上有効な量の局部的または経皮的に供給可能な薬剤であって、その少なくと も６０％が上述の組成中に溶解しているもの。

好ましい実施例で上記薬剤は、疎水性薬剤である。最も好ましくは組成物は、紫 外線硬化性のものである。

本発明はまた、上述した組成から製造された硬化させたゲルを含み、特に適当な 裏打ち材上に積層して接着性の包帯またはバッチを形成するものを含む。

図面の簡単な説明 図１は、いくつかの市販のヒドロコーチシンを含有する軟膏とクリームに対する 本発明のゲル接着材からなるヒドロコーチシンの泳動結果を比較して示す図であ る。

区２は、不発明のゲル接着剤を含んでいる薬剤を使用している包帯の斜視図であ る。

発明の詳細な説明 本発明の重合させた基盤ゲル材料は、粘着性と、軽く適度に接着して取り除いた 後に皮膚の上に痕が残らないものである。即ち、その凝集強度は、その杷＠特性 を克服するのに十分なものとなっている。

重合させた基盤ゲル材料は、粘着性の包帯等を形成するために、柔軟な裏打ち材 上に薄い層として用いるのが適当である。図２で示されている包帯は、表層］１ として柔軟な裏打ち材を有する薄片構造１ｏである。支持されたゲル基盤層１２ は、粘着性のゲル１３を含む硬化させた薬剤の中心部分に補強した布地１４を介 在させ、最下部に使用時に剥離可能な保護層１５を有する。４気伝達特［生のた め、好ましい裏打ち材は２．５ミルの柔軟なエーテルタイツボ１ノウレタンであ る。しかしながらＨｙｔｒｅｌ（ｉＭ標）かポリエチレンフィルム材料のような 弾性のあるポリエステルを用いることもできる。１平方ヤードについて大体０４ −１オンスで厚さ５ミルの不織ポリエステルか不織ポリアミド布地が補強布地と して有用である。中央のゲルと補強布地層は、εよそＯ０５インチないし０２５ インチ、好ましくは０．１５インチの厚さとする。厚さを５ミル程度とする最下 部の剥離可能なリリース層は、Ｍｙｌａｒ（商標）ポリエステルのようなポリエ ステル、種々のコポリエステル、または光学的に透明なスチレンが他の適当なリ リースシート材料であってもよい。

本発明の重合ゲルは、単官能基のモノマー成分、主として（卸も、少（とも８０ 重皿％）２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸かその溶融塩であ る。酸モノマーは、商ＦＩＭＰＳとしてルブリゾールコーポレーション（Ｌｕｂ ｒｉｚｏｌ　Ｃｏｒｐ、）によって販売されている。最５好ましいベースモノマ ーは、ナトリウム塩（商ｔ％　ｒＮａＡＭＰｓＪ　）である。このモノマーは、 ペルオキソ基を含む化合物と紫外線開始剤を含む一般的な開始剤とともに自由遊 離基重合する。モノマーは、水及び／又はアルコールの存在の下で架橋させたモ ノマーと重合でき、柔軟で、粘着性のあるゲルが製造される。ＮａＡＭＰＳ（商 標）モノマーは、水の中に４０−６０％溶液として使用するのが適当である。

２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸モノマーは、少量の水溶性 単官能基を追加して適当に共重合させる。水溶性単官能基は、アクリル酸、ビニ ール基ピロロリドン、水宣換アクリル官能モノマー、特に水混和性アクリルアミ ド官能モノマーである。最も好ましくは、合計２５％以上（好ましくは６％ない し１８％）の単官能基のモノマーを適当に含むアクリル酸と共重合させる。

架橋モノマーを少量とすることは、本発明の組成に含まれる。架橋しているモノ マーは２以上の共重合可能基を有し、必要な官能性と共にプレポリマー化合物を 含む。そのようなモノマーは、ジアクリレートとポリアクリレート、またはアク リルアミド官能的化合物を含む。特に、１％水溶液として後述する実范例で採用 したメチレン−ビス−アクリルアミド（ｒＭＢＡＪ　）がより好まれる。

疎フメ性薬剤を使用するとき、本発明に特有の状況として、湿潤剤成分の臨界と イウコとが問題になる。多価アルコール、例えばグリセロール（従来の重合体薬 剤分散基盤組成では好ましい湿潤剤とされた）は、硬化基盤の中に薬剤がほとん ど溶解していない硬化物を作り巳してしまう。本発明の組成物では、いくらかの 不透明さが残るかもしれないが、薬剤が著しく分離した分子に分かれない。好ま しい実施例では、ゲルはγ登んでいるか、わずかＩこ濁るだ（すである。

本発明の組成で使用する薬剤は、相当な溶解度を持っていなければならない。

即ち、モノマー組成とポリマー基盤の両方の湿潤剤で少くとも６０％の溶解度で ある。この特性は、調和するポリマー特性を維持し、薬剤が確実に患者の皮膚に 供給され得るために重要である。好ましくは薬剤は、湿潤剤中に８０％溶解させ る。

少くとも１つの薬剤は、実質的には本発明の重合体のゲルで溶解される。使用す る薬剤は、経皮的にか局部的に患者に投与され得るものであって、そして実質的 には有効な１回の服用量レベルで重合可能で、しかも重合させた組成中で溶解さ れ得るものである。本発明の特有の効果は、親水性粘着性のヒドロゲル中に疎水 性薬剤を溶解して供給することである。本発明で有用な薬剤の最も好ましい分類 は副腎皮質ステロイドで、ヒドロコーチシンとその調剤上許容範囲内であるエス テル、例λば酢酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル及びヘミ琥珀酸エス テルや、ベタメタシンとその調剤上許容範囲内であるエステル、例λば、アダマ ンタンエステル、安思香酸エステル、ジブロブリオネーｈ　（ｄｉｐｒｏｐｒｉ ｏｎａｔｅ）エステル、吉草酸エステル、ジ宙草酸エステル、フルオシノロンア セトニド、トリアムシノロンアセトニド等である。トルナフレートのような抗感 染薬、サリチル酸のような鎮痛剤、そしてリドカインのような麻酔剤が薬剤とし て使われ得る。薬剤は、溶解度と望ましい適用量とによって、￥ｌＩ）　ｐｍの レベルから２０％またはそれ以上に重合生成物の総重量中に存在することになる 。典型的レベルは、０．０５％ないし１５％の範囲で変動する。ヒドロコーチシ ンのための適当なレベルは、およそ１％まで変動するが、ヘミ琥珀酸エステルで あわば重量で２５％かそれ以上使用することになるかもしれない。

薬剤が疎水性薬剤であるとき、本発明が特有の適合性についての和声、を与える 一方で、不発明を実施するにあたって薬剤が疎水性薬剤であることは必要で（ま ない。たとλば水溶性抗生物質と他の抗感染薬剤は、本発明の薬剤供給ゲルでも 適宜採用することができる。そのような抗感染薬剤の例としては、エリトロマイ シン、ネオマイシン硫酸塩、ゲンタマイシンとその硫酸エステル、ナトリウムセ ファロチン、ポリビニールピロリジン−ヨウ素錯体等が挙げられる。

本発明の組成物が、意図する目的のために硬化させた重合体ゲルの機能を滅らさ ない１ｆ！剤着色料や補強剤等のような他の成分をも使用するかもしれないその 上述のように、組成物の硬化は、周知の技術によって可能である。たとえば当業 者であれば米国特許第４，３９１．．２７８号の実施例１ないし９の重合プロセ スが、許容し得るポリマーゲルを製造するのに容易に適用できるかもしれない。

しかしながら組成物を光硬化させることが最も好ましい。光硬化するために従来 公知のフォトイニシエーターを適量使用する。フォトイニシエーターは、７５ｐ ｐｍと１５００ｒｐｍの間のレベルで適量付加する。好都合なことにフォトイニ シエーターは、イソプロパツールのような共存できる’ｔ７ｚ媒中に溶液として 付加することができる。

適当なフォトイニシニーター化合物は、安宇香、ベンゾフェノン、ジメトキシア セトフェニンやジメトキシアセトフェノンのようなアセトフニノン派生物、そし て（１−ヒドロキシ）シクロへキシルフェニル基ケトン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ　（ 商標）１．８４）を含む。

本発明を下記の非限定的な例で説明する。

例１ 本発明のゲル剤を下記のものの結合によって形成した。以下においては重量部で 示す。水にＮａＡＭＰＳを５８％溶解させた名液の４５．２５部、脱イオン水に Ｎ、Ｎ−メチレン−ビス−アクリルアミドを１％溶解させた溶液の８部、及び薬 剤／温潤剤予混物（３０分間に攪拌したポリエチレングリコール重量平均分子量 Ｍ、Ｗ、＝３００　（以下ＰＥＧ３０ｏという））３９．６０部と、ヒトｏコー チシン０．９９部を１１００ｒｐでタンク内において混合する。二酸化珪素を２ ．４８部を加えて、さらに３０分攪拌する。それにアクリル酸２．７７部を加久 て、さらに２０分攪拌する。フォトイニシェークーＩｒｇａｃｕｒｅ　（商標ン １８４を加え（インプロパツール溶液３％について１部）、そして１０分かそれ 以上混合する。不織ポリエステル（Ｒｅｅｍａｙ　（商標）２０５５）のメツシ ュ補強層をポリエステルシート材料（厚さ５ミル：Ｍｙｌａｒ（商標））にコー トしたものを真空下で脱気して上記混合を行なう。コーティング／補強布地層は 、０１５インチの厚さとした。それから組成物を１．５分の間３６５ｍｍＨｇ蒸 気ランプからの１．７７ｍＷ／ｃｍ２の紫外線照射で硬化させた。硬化させられ たゲルを、ポリウレタン表層ライナー（厚さ２．５ミル（Ｂｅｒｔｅｋ　（商標 ）Ｍａｄｉ　ｆ　ｉ　１ｍＵ４２６））で覆い、所望形状に切り分けられる積層 体とした。最下部のポリエステル層は容易に剥離でき、これによってわずかな粘 着性を有するゲル表面が外部にさらされる。ゲルを皮膚に接着してその後にはが しても、皮膚には痕が残らない。ゲルは、少くとも８時間の間に皮膚に貼り付き 得る十分な粘着力を持っている。

例２ 例１で調製したブランクのバッチを、薬剤が結合していないものを除いて、本発 明のヒドロコーチシン及び市販のヒドロコーチシン軟膏のテスト受容器材料とし て生物学的利用能を評価するために使用した。

ブランクのゲルバッチは薄いポリカーボネート膜で覆われ、この膜を自由に薬剤 が通過する。同様にそれら含まれた０、５％と１．０％ヒドロコーチシンを含む テストバッチを、同様にして形成し、ポリカーボネート膜の表面を覆い、３７℃ に維持した。両バッチを１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間接 触させた後、ブランクのバッチを膜から剥離させ、メタノールによって抽出する 。ブランクバッチにテストパッチから泳動したヒドロコーチシンの量が、抽出物 で決定できる。比較による測定は、表側のポリカーボネート膜に適用した市販の ヒドロコーチシン軟膏を使って行なった。　表１で試験した種々の組成の代表例 の結果を示す。

表１ 最も可動性の高い軟Ｉｆ組成（１％Ｃｏｒｔｒｉｌ　（商標））からと同程度に 容易に本発明の０５％と１．０％テストバッチからヒドロコーチシンが泳動した ことが表１かられかる。

例３ 次の成分で組成を調製した 表２ 表３で示されるように、異なる湿潤剤を用いた。モノマー組成で適当な溶解度と なる組成が、薬剤の合理的互換性を示すことが註察され、そして（１−ヒドロキ シ）シクロへキシルフェニル基ケトン（Ｉｒｇａｃｕｒｅ　（商［）’　ｌ　８ ４　）イソプロパツールの３％洛液に重量で１％を加えて例１と同様に故ｌｔ線 昭射によって硬化させた。表３で示された結果が、湿潤剤の選択限界を示す。

（このページ以下余白） 表３ 例４ 表４で示す組成を用意した。全てのケースにおいて、許容範囲内で適度に粘着性 のあるゲルが、０．５％ないし１０％を３％Ｉｒｇａｃｕｒｅ　（商標）１８４ 溶液に加えた後に光硬化することで得られた。

（このページ以下余白） 本重合前に５０％ＮａＯＨでｐＨ７，３８に中和した。

ヒドロコーチシンの割合（％） Ｎ 要約書 国際調査報告 、　−、、、、ＰＣＴ／υＳ　９１１０４１３０接着剤容器として局部的または 経皮薬剤に有用な新規なヒドロゲル組成であって、ポリマーベースとして２−ア クリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸かその塩の架橋ポリマーもしくは 共重合体を用いるものである。ゲルは、重合可能な組成物から調製され、下記の 要件からなるもの・２０％ないし５０％の嵐官能基のモノマー成分。

上記成分の少なくとも７５％が、２−アクリルアミド−２−′メチルプロパンス ルホン酸かその塩からなり、残りが、アクリル酸、水溶性アクリルの機能的モノ マー及びビニール基ピロリジンからなるグループから選択される。

下記の組成の化合物からなるグループから選択された３０％ないし５０％のグリ コール成分； ＨＯ−（Ｃ２Ｈ４０）ｎ−Ｈｌ ＨＯ−（Ｃ３Ｈ６０）ｍ−Ｈ及び それらの混合物であって、ｎがおよそ４から１６の範囲で、またｍが１から４の 範囲であるもの： およそ０．０２％と０．２０％の間の架橋モノマー；上記単官能基のモノマーと 架橋モノマー成分の重合を開始させるのに効果的な所定量の遊離基重合開始剤、 及び 治療上有効な量の局部的または経皮的に供給可能な薬剤であって、その少なくと も６０％が上述の組成中に溶解しているもの。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記の要件からなる重合可能な組成物。 ２０％ないし５０％の単官能基のモノマー成分；上記成分の少なくとも７５％が 、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸かその塩からなり、残り が、アクリル酸、水溶性アクリルの機能的モノマー及びビニール基ピロリジンか らなるグループから選択きれる；下記の組成の化合物からなるグループから選択 された３０％ないし５０％のグリコール成分； ＨＯ−（Ｃ２Ｈ４０）ｎ−Ｈ、 ＨＯ−（Ｃ３Ｈ６０）ｍ−Ｈ及び それらの混合物であって、ｎがおよそ４から１６の範囲で、またｍが１から４の 範囲であるもの； およそ０．０２％と０．２０％の間の架橋モノマー；上記単官能基のモノマーと 架橋モノマー成分の重合を開始させるのに効果的な所定量の遊離基重合開始剤； 及び 治療上有効な量の局部的または経皮的に供給可能な薬剤であって、その少なくと も６０％が上述の組成中に溶解しているもの。 ２）上記薬剤が疎水性薬剤である請求項１記載の組成物。 ３）上記疎水性薬剤がコルチコイドである請求項２記載の組成物。 ４）上記疎水性薬剤が、ヒドロコーチゾンとその調剤上許容範囲内のエステル、 ベタメタゾンとその調剤上許容範囲内のエステル、フルオシノロンアセトニド及 びトリアムシノロンアセトニドからなるグループから選択される請求項３記載の 組成物。 ５）上記疎水性薬剤がヒドロコーチゾンである請求項４記載の組成物。 ６）上記ヒドロコーチゾンが、０．５−１重量％のレベルで与えられる請求項５ 記載の組成物。 ７）上記疎水性薬剤が、ヒドロコーチゾンヘミ琥珀酸である請求項３記載の組成 物。 ８）ヒドロコーチゾンヘミ琥珀酸が０．５−３．０重量％のレベルで与えられる 請求項７記載の組成物。 ９）ペーハーが中性である請求項７記載の組成物。 １０）上記薬剤が、鎮痛剤、抗感染薬、麻酔薬のいずれか請求項１記載の組成物 。 １１）単官能基のモノマー成分がおよそ２５％と５０％の間のレベルで与えられ る請求項１記載の組成物。 １２）単官能基のモノマー成分が２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスル ホン酸か同塩に加えてのアクリル酸を含む請求項１１記載の組成物。 １３）上記アクリル酸が、上記単官能基のモノマー成分のおよそ６％ないし１８ ％である請求項１２記載の組成物。 １４）上記湿潤剤が、ポリエチレングリコール３００である請求項１記載の組成 物。 １５）請求項１の組成の硬化物からなり、皮膚から引きはなされるときほとんど 痕を残さない粘着性薬剤含有接着材。 １６）上記薬剤が、上記硬化させられた組成中に溶解されるた請求項１５記載の 接着剤。 １７）上記薬剤が、コルチコイド、抗感染薬、鎮痛剤または麻酔剤である請求項 １５記載の接着材。 １８）上記薬剤が、ヒドロコーチゾンとその調剤上許容範囲内のエステル、ベタ メタゾンとその調剤上許容範囲内のエステル、フルオシノロンアセトニド及びト リアムシノロンアセトニドからなるグループから選択される請求項１７記載の接 着材。 １９）上記薬剤が、ヒドロコーチゾンかそのエステルである請求項１８記載の接 着材。 ２０）上記薬剤が、疎水性薬剤である請求項１５記載の接着材。 ２１）柔軟な表層と、請求項１５の接着剤の補強層と、剥離可能な最下部層とか ら積層構造を構成している薬剤の局部的または経皮供給のための治療用パッチ。 ２２）上記柔軟な表層が柔軟なポリエーテルポリウレタンシート材であり、上記 接着剤が補強布地材であり、上記最下部の剥離層がポリエステルシート材である 請求項２１記載の治療用パッチ。 ２３）上記補強布地が不織ポリエステル布である請求項２２のパッチ。 ２４）請求項１の重合可能な組成物を上記補強布地を介して上記底層に適用し、 上記重合可能な組成物を光硬化させ、最下部層で上記組成物を覆って調製した請 求項２１のパッチ。