JPH05502234A - ペプチド製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ペプチド製剤 本発明は、ニコチンアミドもしくはニコチン酸又はそれらの塩を含有するインシ ュリン製剤に関する。本製剤は、興味ある治療効果をます。

数十午前、インシュリンは糖尿病の治療に対して用いられてきている。商業的に 入手できるインシュリン製剤の内、単動性、中動性および持続性製剤が言及され ている。単動性製剤は、自体公知であるインシュリンを含有する亜鉛の中性溶液 であり、登録商標アクトラビッド（Ａｃｔｒａｐｉｄ　）およびベロスリン（Ｖ ｅｌｏｓｕｌｉｎ　）として知られている最後に言及した製剤で得られる吸収性 と比較してインシュリンのより早い吸収性を単量体もしくは二量体インシュリン 同族体を用いることにより得ることができ（ヨーロッパ特許出願８６３０６７２ １参照）、又はマグネシウム塩を用いてインシュリンを製剤化することにより得 ることができる（ヨーロッパ特許出願８７３０９２２９）。

Ｄｉａｂｅｔｉｃ　Ｍｏｄｉｃｉｎｅ　６　（１９８９）、５６８によれば、糖 尿病患者にニコチンアミドを経口投与し、次いでインシュリンを注射している。

研究の目的は、ニコチンアミドの小量の経口投与が代謝制御を改善するか否かを 調べることにあった。この公知の研究において、ニコチンアミドおよびインシュ リンは投与前に混合されない。類似の研究は、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ　３２ 　（１９８９）　、１８０に記載されている。

ニコチンアミド及び／又はイソファンインシュリンを含有する頭髪及び頭皮に適 用する為の組成物は、英国特許１，６０３゜６３９において示唆されている。ニ コチンアミド及びイソファンインシュリンの双方を含有する組成物は該特許には 記載されていない。この組成物は、頭髪の生長を刺激するために用いられ更に脱 毛症及び過剰の頭髪損失の治療に用いられる。

本発明の詳細な説明 本発明によれば、ニコチンアミドもしくはニコチン酸又はそれらの塩及びインシ ュリンもしくはインシュリン誘導体を溶液の形態で含有する製剤がつくられる。

この製剤は、所望により更に持続作用を有する沈殿せしめたインシュリン又は沈 殿せしめたインシュリン誘導体を含有出来る。皮下投与の一目的のため、ニコチ ンアミドもしくはニコチン酸又はそれらの塩が添加され、より速やかな作用発現 を有する製剤を得る。

もしも本発明の組成物がまた、沈殿せしめたインシュリン又は沈殿せしめたイン シュリン誘導体を含有する場合、二相製剤を得ることが出来る。公知の二相イン シュリン製剤に比較して、本発明に係る二相製剤は、より速やかな血糖低下作用 を発現する。沈殿せしめられたインシュリンの類は、亜鉛インシュリン結晶及び プロタミン亜鉛インシュリン結晶である。

本発明の製剤は、好ましくは溶液又は懸濁液である。

斯くして、本発明は（例えば、約３−約８．５のｐＨを有する）非経口投与の為 の、インシュリン沈殿物を所望により含有し更にニコチンアミドもしくはニコチ ン酸又はそれらの塩を含有するインシュリン溶液に関する。

溶解したインシュリンの濃度は、１清１当り約２０＝約５００国際単位（ＩＵ） の範囲内にあって良い。

公知の安定化側及び保存剤はインシュリン製剤に配合出来る。

本発明の寄与 本発明のインシュリン製剤中には阻害物質が存在しないので、インシュリンの吸 収は、驚くべきことに以下の実施例で用いられる対照インシュリンのそれに比較 してより早いことが見出だされる。この性質は、特に、インシュリンを各食事の 前に投与する複数注射食餌法と関連して速効性インシュリンに対し有効である。

通常の速効性インシュリンに比較して、作用の発現がより速やかな為、本発明の インシュリンは食事により接近して好都合に投与することが出来る。更に、イン シュリンのより速やかな消失は、恐らく食事後の低血糖症の危険を減少するであ ろう。

本発明の製剤は、複数注射のインシュリン治療に対して用いられる、万年筆同様 の装置において充分に適用出来るものと考えられる。

本発明の開示 本発明の製剤は、天然に産生ずるインシュリン及び／又はインシュリン誘導体を 含有出来る。本発明の実施に対し好ましいインシュリンは、ヒトインシュリン又 は速効性の単量体もしくは二量体インシュリン誘導体、例えばＡ　Ｓ　ｐ　ｌ　 Ｉ　Ｏヒトインシュリンである。好ましくは、高純度のインシュリンか用いられ る。本発明の範囲内において、複数のもしくは一般的意味で用いられる。語句「 インシュリン」は、天然に産生ずるインシュリン及びインシュリン誘導体の双方 を含むものとする。

幾つかの性質の違いは、天然に産生ずるインシュリンとインシュリン誘導体との 間に存在すると思われる。

インシュリン（又はインシュリン誘導体）の語句には、血糖低下作用を有し且つ アミノ酸組成を有するペプチドが含まれ、このアミノ酸組成をヒトインシュリン の組成と同一であるが、但し二、三のアミノ酸残基は、他のアミノ酸残基と交換 しておりそれに所望によりＢ鎖のＣ末端カルボキシ基は保護されている。このよ うなインシュリン誘導体の例は、特に、二種のヨーロッパ特許出願で公開番号８ ６３０１７５５及び８６３０６７２１の出願に記載されており、これらの内容は 参考の為本発明で導入されている。インシュリンの誘導体は又、インシュリン並 びに位置Ａｌ、Ｂｌ及びＢ２９の１又はそれ以上において、例えばグルコースに よりグリコジル化された上記のインシュリン同族体が含まれる（国際特許出願番 号ＰＣＴ／ＤＫ９０１０００６２参照）。

ヒト、ブタもしくはウシインシュリンが本発明に係る可溶性製剤に対し用いられ る場合、インシュリンの亜鉛含量は、好ましくはヘキサマーインシュリン当たり ６未満の亜鉛イオンであるべきであり、更に好ましくはヘキサマーインシュリン 当たり約３未満の亜鉛イオンである。しかし、もしも亜鉛と錯体を形成し得る試 剤、例えばシトラードが存在する場合、亜鉛含量は高いままであって良い。

インシュリン誘導体が用いられる場合、亜鉛含量はその様な程度に対し限定され ないであろう。あるインシュリン誘導体の場合には、高レベルの亜鉛イオン（例 えばヘキサマー当たり１０までの亜鉛イオン）が本発明に係る溶液の状態のもと でインシュリンの溶解性と適合することが出来更に好ましいものである（ヨーロ ンパ特許出願８６３０１７５５参照）。

本発明の溶液中におけるインシュリンの含量は、２Ｏ−５００１１Ｊ／ｍｌの範 囲内にあり、好ましくは、特に注射用に対し４０　１００１Ｕ／ｎ＋Ｉの範囲内 である。しかし、非経口投与の他の目的に対し、インシュリン含量はより高いも のであって良い。インシュリン溶液は、固体のインシュリン物質、例えば亜鉛イ ンシュリン結晶又は亜鉛プロタミン　インシュリン結晶と混合出来る。

ニコチン酸の塩は、カオチン、例えばナトリウム、カリウム及びマグネシウムを 用いて形成出来る。この様なイオンの最適濃度は、適用される塩に依存し更に製 剤の好ましいタイミング、インシュリン溶解性及び組成の等張状態に対する近接 さに対する要求に従がって選択されるべきである。ニコチンアミドの塩の例は塩 酸塩である。他の塩、アミノ酸及び非イオン性試剤（保存剤以外に）は、もしも それらが非毒性であり且つ全体としてインシュリン製剤と適合し得るなら存在出 来る。

本発明によれば、ニコチンアミド及びそれらの塩の好ましい濃度は、約０．０１ −約ＩＭの範囲にあり、好ましくは約０．０５−約０．５Ｍの範囲にある。ニコ チン酸及びニコチネートの適用可能な濃度の範囲は約０．０１−約０．５Ｍ、好 ましくは約０．０５−約０．２５Ｍである。上限は、等張性を幾分超える場合も 許容出来るという仮定から任意に幾分選択される。

本発明のインシュリン製剤中に存在する保存剤は、これまでの通常のインシュリ ン製剤中に含まれる保存剤、例えばフェノール、ｍ−クレゾール及びメチルパラ ベンであって良い。

本発明に係る水性インシュリン製剤の調整に対し、僅かに酸性のインシュリン溶 液を、最終製剤の全ての他の成分を含有する溶液と混合することが出来る。つい で必要によりｐＨＯ値を調節し、澄明な溶液が得られる迄攪拌しついで最後に滅 菌口過する。所望により、持続性インシュリン懸濁液を、二相作用を有する製剤 をもたらす滅菌インシュリン溶液に添加することが出来る。時折の加熱及び振と うから生ずる変性から製剤を保護するため、公知の安定化剤、例えばリン脂質を 含有出来る。

インシュリン誘導体を含有する製剤は同様に調整出来る。

本発明のインシュリン製剤は非経口投与により糖尿病の治療に用いることが出来 る。以下の内容、が推奨される。即ち患者に投与出来る本発明のインシュリン製 剤の容量はヒトに注射する為の公知のインシュリン製剤の容量の選択に類似して 医者により選択される。

本発明は更に以下の実施例により説明されるが本発明はこれらに限定されるもの ではない。

吸収試験 他の実施例で記載される実験は、豚に於ける吸収試験として行なった。試験及び 対照製剤（全ての溶液）は、　＋２５■−ラベル化ヒトインシュリン又はインシ ュリン誘導体から製造した。４１Ｕの試験製剤を、多数の豚の各々に於いて首の 片側に注入し更に４■υの対照製剤を首のもう一方の側に注入した。

注射部位に残存する放射性を外部的に観察することにより吸収を追跡した。注射 はノボペン（Ｎｏｖｏｐｅｎ　”　）により、通常の針を用い、６１（皮下）の 深さに注射することにより、或いは又６個の穴を有する密閉した端部のスプリン クラ−針（穴は柄から４１０ｍｍの複数距離で設けられている）を用いて行なわ れる。後者のタイプによる針によるインシュリンの注射はインシュリンの吸収を 促進するものとして公器である。

実施例で用いられる語句 Ｚｎ”／ヘキサマ一二インシュリン　ヘキサマー当たり亜鉛イオンの数。

Ｔ１２％：　７５％の初期放射能が残存する迄の時間。

ＴＳ０％：　５０％の初期放射能が残存する迄の時間。

Ｆ１３％：１７２％（試験）　／　７７５％（対照）Ｆ、。％：Ｔ５゜％（試験 ）／Ｔ、。％（対照）例１ この実験に於いて、豚の数は６匹であり用いた針は通常の針である。

本発明の製剤は次の通りである：　１００　ＩＵ／ｍｌの亜鉛を有しないヒトイ ンシュリン、０．１５Ｍのニコチン酸マグネシウム、０．０５ｇ／ｌのリゾフォ スファチジルコリン　ミリストイル及び２ｇ／ｌのフェノール：ｐＨ：６．４゜ 対照製剤はアクトラピッド（Ａｃｔｒａｐｉｄ）であり、１００ＩＵ／ｍｌのヒ トインシュリン、３．２ｎ”／ヘキサマー、１６ｇ／Ｉのグリセロール及び３ｇ ／Ｉのｍ−フレジ−ルミｐＨニア。

３゜ 得られた結果はＦＭＳ％＝０．５６であり更にＦ、。％＝０゜６４であった。

例２ この実験に於いて、豚の数は６匹であり更に用いた針はスプリンクラ−針であっ た。

本発明の製剤は次の通りであった：　１００１０／ｍｌの亜鉛を有しないヒトイ ンシュリン、０．０５Ｍのニコチン酸マグネシウム、０．２０Ｍのニコチンアミ ド、０．０５ｇ／ｌのリゾフォスファチジルコリン　ミリストイル及び１．２ｇ ／ｌのｍ−クレゾール、ｐＨ：６．２゜ 対照製剤はアクトラビッド（Ａｃｔｒａｐｉｄ）　（例１に同じ）であった。

得られた結果はＦＭＳ％＝０．５５であり更にＦ、。％＝０゜６９であった。

例３ この実験に於いて豚の数は１１匹であり更に用いた針は通常の針であった。

本発明の製剤は次の通りであった：　１００　Ｉｌｌ／ｍｌのヒトインシュリン 、３Ｚｎ”／ヘキサマー、０．１３５Ｍのニコチン酸ナトリウム及び３ｇ／ｌの ｍ−クレゾール；ｐＨニア、４゜対照製剤はアクトラピッド（Ａｃｔｒａｐｉｄ ）　（例１に同じ）であった。

得られた結果はＦｔｓ％＝０．６７であり史にＦ、。％＝０゜８０であった。

例４ この実験に於いて豚の数は６匹であり更に用いた針は通常の針であった。

本発明の製剤は次の通りであった：　１００　ＩＩ／ｍｌの亜鉛を有しないヒト インシュリン、０．３Ｍのニコチンアミド及び１．２ｇ／ｌのｍ−クレゾール； ｐＨニア、５゜対照製剤はアクトラピッド（Ａｃｔｒａｐｉｄ）　（例１に同じ ）であった。

得られた結果はＦ７Ｓ％＝０．３５であり更にＦ、。％＝０゜５４であった。

例５ この実験に於いて、豚の数は６匹であり更に用いた針は通常の針であった。

本発明の製剤は次の通りであった：　Ｉ　００１Ｕ／ｍｌの亜鉛を有しないヒト インシュリン、０．４５Ｍのニコチンアミド、０．０５ｇ／ｌのリゾフォスファ チジルコリン　ミリストイル及び１．２ｇ／］のｍ−クレゾール；ｐＨニア、４ ゜対照製剤はアクトラピッド（Ａｃｔｒａｐｉｄ）　（例１に同シ）テあった。

得られた結果はＦｔｓ％−０，３７であり史にＦ、。％＝ｏ。

６０であった。

例に の実験に於いて豚の数は６匹であり更に用いた針は通常の針であった。

本発明の製剤は次の通りであった：　１００１［Ｊ／ｍｌのヒトインシュリン、 １．ＩＺｎ”／ヘキサマー、０．３Ｍのニコチンアミド、０．０５ｇ／ｌのリゾ フォスファチジルコリンミリストイル及び２ｇ／ｌのフェノール；ｐｔ（ニア、 ３゜対照製剤はアクトラピッド（Ａｃｔｒａｐｉｄ）　（例１に同じ）であった 。

得られた結果はＦ？Ｓ％−０，６０であり更にＦ、。％＝＝０゜６７であった。

例７ この実験に於いて豚の数は６匹であり更に用いた針は通常の針であった。

本発明の製剤は次の通りであった：１００１υ／　ｍ　Ｉのヒトインシュリン、 ３Ｚｎ”／ヘキサマー、０．３Ｍのニコチンアミド、０．０５ｇ／Ｉのリゾフォ スファチジルコリン　ミリストイル及び２ｇ／ｌのフェノール、ｐＨ７，４゜対 照製剤はアクトラピッド（Ａｃｔｒａｐｉｄ）　（例１に同じ）であった。

得られた結果はＦＭＳ％−０，６２であり更にＦ、。％−０゜７８であった。

例８ この実験に於いて、豚の数は６匹であり更に用いた針は本発明の調整に於けるス プリンクラ−針であり更に対照製剤に於ける通常の針であった。

本発明の製剤は次の通りであった：　１００　ＴＩＪ／ｍｌのヒトインシュリン 、１．ＩＺｎ”／ヘキサマー、０．３Ｍのニコチンアミド及び２ｇ／ｌのフェノ ール；ｐＨニア、４゜対照製剤はアクドラピント（Ａｃｔｒａｐｉｄ）　（例１ に同じ）であった。

得られた結果はＦＭＳ％−〇、４５であり更にＦ５゜％＝０゜４９であった。

例９ この実験に於いて、豚の数は６匹であり更に用いた針は通常の針であった。

本発明の製剤は次の通りであった：６００ｎＭの亜鉛を有しないＡｓｐ”’　ヒ トインシュリン（１００ｒｌＪ／　ｍｌのヒトインシュリンに相当）、０．３Ｍ のニコチンアミド及び３ｇ／ｌのｍ−クレゾール；ｐＨニア、３゜ 対照製剤は６００　ｎＭ亜鉛を有しないＡＳｐＩ１１０ヒトインシュリン、１６ ｇ／ｌのグリセロール及び３ｇ／ｌのｍ−クレゾール；ｐＨニア、３゜ 得られた結果はＦｆｆＳ％−０，５７であり更にＦ５゜％−０゜７９であった。

この実験に於いて、豚の数は６匹であり更に用いた針は通常の針であった。

本発明の製剤は次の通りであった：６００ｎＭ亜鉛を有しないＡｓｐＢｌｏ　ヒ トインシュリン、０．２５Ｍのニコチンアミド、０．０２Ｍの塩化マグネシウム 及び３ｇ／Ｉのｍ−クレゾール；ｐＨニア、４゜ 対照製剤は６００　ｎＭの亜鉛を有しないＡｓｐＢＩＧヒトインシュリン、１６ ｇ／ｌのグリセロール及び３ｇ／ｌのｍ−クレゾール；ｐＨニア、３゜ 得られた結果はＦｔｓ％＝０．４７であり更にＦｓｏ％−０゜６９であった。

前記の記載及び以下の請求の範囲に記載した特徴は、別個に或いは又それらの任 意の組合わせに於いて本発明を装置の形態で実現する為に重要である。

例１１ この実験に於いて、豚の数は６匹であり更に用いた針は通常の針であった。

本発明の製剤は次の通りであった：位置ＡＩ、Ｂｌ及びＢ２９でトリグルコシル 化された６　００　ｎＭの亜鉛を有しないヒトインシュリン、０．３Ｍのニコチ ンアミド、３　ｇ　／　Ｉのフェノール；ｐＨニア、３゜ 対照製剤は位置Ａ１、Ｂｌ及びＢ２９でトリグルコシル化された６０００Ｍの亜 鉛を有しないヒトインシュリン、１６ｇ／ｌのグリセロール、３ｇ／ｌのｍ−ク レゾール；ｐＨニア。

４゜ 得られた結果はＦＴ５％＝０．５４であり更にＦ、。％−０゜８３であった。

例工２ この実験に於いて、豚の数は５匹であり更に用いた針は通常の針であった。

本発明の製剤は次の通りであった：　１００１０／ｍｌの亜鉛を有しないヒトイ ンシュリン、０．１５Ｍのニコチンアミド、０．１ＭのＮａＣｒ、０．０５ｇ／ Ｉのリゾフォスファチジルコリン　ミリストイル、２ｇ／ｌのフェノール；ｐＨ ７，３゜対照製剤はアクトラビッド（Ａｃｔｒａｐｉｄ）　（例１に同し）であ った。

得られた結果はＦＭ５％−〇、７０であり更にＦ、。％−０゜８０であった。

要　約　書 ニコチンアミドもしくはニコチン酸又それらの塩を含有するインシュリン製剤は 、興味ある薬理特性を示す。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成４年６月１２日

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．注射もしくは注入用のインシュリン製剤であって、インシュリンもしくはイ ンシュリン誘導体並びにニコチンアミドもしくはニコチン酸又はそれらの塩を含 んでなる、前記インシュリン製剤。
2. ２．ニコチンアミド及びそれらの塩の含量が、約０．０１−約１Ｍの範囲、好ま しくは約０．０５−約０．５Ｍの範囲内にある、請求の範囲第１項に記載の製剤 。
3. ３．ニコチン酸及びニコチネートの含量が、約０．０１−約０．５Ｍの範囲内、 好ましくは約０．０５−約０．２５Ｍの範囲内にある、請求の範囲第１項記載の 製剤。
4. ４．前記製剤が糖尿病の治療の為の製剤として用いることが出来る、請求の範囲 第１項〜３項のいずれかに記載の製剤。
5. ５．更に亜鉛イオン、好ましくはヘキサマーインシュリン又はインシュリン誘導 体当たり約６個未満の亜鉛イオン、更に好ましくはヘキサマーインシュリン又は インシュリン誘導体当たり約３個未満の亜鉛イオンを含んでなる、請求の範囲第 １項〜第４項のいずれかに記載の製剤。
6. ６．ｐＨの値か約３を超えるものであり、好ましくは約５−約８．５、更に好ま しくは約６−約８、最も好ましくは約６．５−約７．５の範囲内にある、請求の 範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の製剤。
7. ７．前記製剤は１ｍｌ当たり約５００ＩＵ以下の範囲の活性度、好ましくは１ｍ ｌ当たり約２０−２００ＩＵ、最も好ましくは１ｍｌ当たり約４０−約１００Ｉ Ｕの範囲内の活性を有する、請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の製剤 。
8. ８．前記製剤が速効性である、請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の製 剤。
9. ９．前記製剤がニコチン酸又はその塩を含有しない、請求の範囲第１項、第２項 及び第４項ないし第８項のいずれかに記載の製剤。
10. １０．前記製剤がニコチンアミド又はその塩を含有しない、請求の範囲第１項及 び第３項ないし第８項のいずれかに記載の製剤。
11. １１．糖尿病の治療用の製剤として、インシュリンもしくはインシュリン誘導体 及びニコチンアミドもしくはニコチン酸又はそれらの塩を含有する製剤の使用。
12. １２．本発明で説明した特徴の新規事項もしくはそれらの組合わせ。