JP2012530768A - インスリン、ニコチンアミド及びアミノ酸を含む製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
・インスリン化合物
・ニコチン化合物、及び
・アルギニン、
を含有するインスリン製剤に関する。
a)インスリン化合物又はインスリン化合物の混合物を水又はバッファーに溶解した溶液を調製し;
b)二価の金属イオンを水又はバッファーに溶解した溶液を調製し;
c)保存料を水又はバッファーに溶解した溶液を調製し;
d)等張化剤を水又はバッファーに溶解した溶液を調製し;
e)界面活性剤及び/又は安定剤を水又はバッファーに溶解した溶液を調製し;
f)溶液a)と溶液b)、c)、d)、及びe)の一以上を混合し;
最後にf)中の混合物のpHを望まれるpHに調整した後濾過滅菌を行う。
・ニコチン化合物、及び
・アルギニン
を含有するインスリン製剤。
2.インスリン化合物がインスリン又はインスリンアナログである、実施態様1によるインスリン製剤。
3.インスリン化合物がB28Aspヒトインスリンである、実施態様1から2の何れかに記載のインスリン製剤。
4.インスリン化合物がB28LysB29Proヒトインスリンである、実施態様1から3の何れかに記載のインスリン製剤。
5.インスリン化合物がB3LysB29Gluヒトインスリンである、実施態様1から4の何れかに記載のインスリン製剤。
6.インスリン化合物が、0.1−10.0mM;0.1−3.0mM;0.1−2.5mM;0.1−2.0mM;0.1−1.5mM;0.2−2.5mM;0.2−2.0mM;0.2−1.5mM;0.3−3.0mM;0.3−2.5mM;0.3−2.0mM;0.3−1.5mM;0.5−1.3mM及び0.6−1.2mMから選択された範囲において存在する、実施態様1から5の何れかに記載のインスリン製剤。
7.インスリン化合物が約0.1mMから約10.0mMの量で存在する、実施態様1から6の何れかに記載のインスリン製剤。
8.インスリン化合物が約0.1mMから約3.0mMの量で存在する、実施態様1から7の何れかに記載のインスリン製剤。
9.インスリン化合物が約0.1mMから約2.5mMの量で存在する、実施態様1から8の何れかに記載のインスリン製剤。
10.インスリン化合物が約0.1mMから約2.0mMの量で存在する、実施態様1から9の何れかに記載のインスリン製剤。
11.インスリン化合物が約0.1mMから約1.5mMの量で存在する、実施態様1から10の何れかに記載のインスリン製剤。
12.インスリン化合物が約0.2mMから約2.5mMの量で存在する、実施態様1から11の何れかに記載のインスリン製剤。
13.インスリン化合物が約0.2mMから約2.0mMの量で存在する、実施態様1から12の何れかに記載のインスリン製剤。
14.インスリン化合物が約0.2mMから約1.5mMの量で存在する、実施態様1から13の何れかに記載のインスリン製剤。
15.インスリン化合物が約0.3mMから約3.0mMの量で存在する、実施態様1から14の何れかに記載のインスリン製剤。
16.インスリン化合物が約0.3mMから約2.5mMの量で存在する、実施態様1から15の何れかに記載のインスリン製剤。
17.インスリン化合物が約0.3mMから約2.0mMの量で存在する、実施態様1から16の何れかに記載のインスリン製剤。
18.インスリン化合物が約0.3mMから約1.5mMの量で存在する、実施態様1から17の何れかに記載のインスリン製剤。
19.インスリン化合物が約0.5mMから約1.3mMの量で存在する、実施態様1から18の何れかに記載のインスリン製剤。
20.インスリン化合物が約0.3mMから約1.2mMの量で存在する、実施態様1から19の何れかに記載のインスリン製剤。
21.インスリン化合物が約0.6mMから約1.2mMの量で存在する、実施態様1から20の何れかに記載のインスリン製剤。
22.インスリン化合物が約0.6又は約1.2mMの量で存在する、実施態様1から21の何れかに記載のインスリン製剤。
23.インスリン化合物が約0.3mMの量で存在する、実施態様1から22の何れかに記載のインスリン製剤。
24.インスリン化合物が約0.6mMの量で存在する、実施態様1から23の何れかに記載のインスリン製剤。
25.インスリン化合物が約1.2mMの量で存在する、実施態様1から24の何れかに記載のインスリン製剤。
26.ニコチン化合物がニコチンアミド、ニコチン酸、ナイアシン、ナイアシンアミド及びビタミンB3及び/又はその塩及び/又はその何れかの組合わせからなる群から選択される、実施態様1から25の何れかに記載のインスリン製剤。
27.ニコチン化合物がニコチンアミド、ニコチン酸、及び/又はその塩及び/又はその何れかの組合わせから選択される、実施態様1から26の何れかに記載のインスリン製剤。
28.ニコチン化合物が1−300mM;5−200mM;40−120mM,70−140mM又は80−130mMから選択される範囲に存在する、実施態様1から27の何れかに記載のインスリン製剤。
29.ニコチン化合物を約1mMから約300mM含む、実施態様1から28の何れかに記載のインスリン製剤。
30.ニコチン化合物を約8mMから約260mM含む、実施態様1から29の何れかに記載のインスリン製剤。
31.ニコチン化合物を約5mMから約200mM含む、実施態様1から30の何れかに記載のインスリン製剤。
32.ニコチン化合物を約1mMから約150mM含む、実施態様1から31の何れかに記載のインスリン製剤。
33.ニコチン化合物を約5mMから約20mM含む、実施態様1から32の何れかに記載のインスリン製剤。
34.ニコチン化合物を約20mMから約120mM含む、実施態様1から33の何れかに記載のインスリン製剤。
35.ニコチン化合物を約40mMから約120mM含む、実施態様1から34の何れかに記載のインスリン製剤。
36.ニコチン化合物を約20mMから約40mM含む、実施態様1から35の何れかに記載のインスリン製剤。
37.ニコチン化合物を約60mMから約80mM含む、実施態様1から36の何れかに記載のインスリン製剤。
38.ニコチン化合物を約70mMから約140mM含む、実施態様1から37の何れかに記載のインスリン製剤。
39.ニコチン化合物を約80mMから約130mM含む、実施態様1から38の何れかに記載のインスリン製剤。
40.ニコチン化合物を約8mM、30mM、100mM又は130mM含む、実施態様1から39の何れかに記載のインスリン製剤。
41.ニコチン化合物を約8mM含む、実施態様1から40の何れかに記載のインスリン製剤。
42.ニコチン化合物を約30mM、100mM、130mM含む、実施態様1から41の何れかに記載のインスリン製剤。
43.ニコチン化合物を約30mM含む、実施態様1から42の何れかに記載のインスリン製剤。
44.ニコチン化合物を約100mM含む、実施態様1から43の何れかに記載のインスリン製剤。
45.ニコチン化合物を約130mM含む、実施態様1から44の何れかに記載のインスリン製剤。
46.ニコチン化合物を約150mM含む、実施態様1から45の何れかに記載のインスリン製剤。
47.アルギニン化合物を1−100mM,5−120mM,8−85mM,20−90mM,30−90mM,30−85mM,30−60mM又は10−40mMの範囲にて含む、実施態様1から46の何れかに記載のインスリン製剤
48.アルギニン化合物を1−120mM,8−85mM又は1−40mMの範囲にて含む、実施態様1から47の何れかに記載のインスリン製剤。
49.アルギニンを約1mMから約120mM含む、実施態様1から48の何れかに記載のインスリン製剤。
50.アルギニンを約1mMから約100mM含む、実施態様1から49の何れかに記載のインスリン製剤。
51.アルギニンを約5mMから約120mM含む、実施態様1から50の何れかに記載のインスリン製剤。
52.アルギニンを約20mMから約90mM含む、実施態様1から51の何れかに記載のインスリン製剤。
53.アルギニンを約30mMから約85mM含む、実施態様1から52の何れかに記載のインスリン製剤。
54.アルギニンを約8mMから約85mM含む、実施態様1から53の何れかに記載のインスリン製剤。
55.アルギニンを約30mMから約60mM含む、実施態様1から54の何れかに記載のインスリン製剤。
56.アルギニンを約10mMから約40mM含む、実施態様1から55の何れかに記載のインスリン製剤。
57.アルギニンを約1mMから約40mM含む、実施態様1から56の何れかに記載のインスリン製剤。
58.アルギニンが、1mM,2mM,3mM,4mM,5mM,6mM,7mM,8mM,9mM,10mM,15mM,20mM,25mM,30mM,35mM又は40mM,45mM,50mM,55mM又は60mMから選択される範囲で存在する、実施態様1から57の何れかに記載のインスリン製剤。
59.アルギニンを約1mM含む、実施態様1から58の何れかに記載のインスリン製剤。
60.アルギニンを約2mM含む、実施態様1から59の何れかに記載のインスリン製剤。
61.アルギニンを約3mM含む、実施態様1から60の何れかに記載のインスリン製剤。
62.アルギニンを約4mM含む、実施態様1から61の何れかに記載のインスリン製剤。
63.アルギニンを約5mM含む、実施態様1から62の何れかに記載のインスリン製剤。
64.アルギニンを約6mM含む、実施態様1から63の何れかに記載のインスリン製剤。
65.アルギニンを約7mM含む、実施態様1から64の何れかに記載のインスリン製剤。
66.アルギニンを約8mM含む、実施態様1から65の何れかに記載のインスリン製剤。
67.アルギニンを約9mM含む、実施態様1から66の何れかに記載のインスリン製剤。
68.アルギニンを約10mM含む、実施態様1から67の何れかに記載のインスリン製剤。
69.アルギニンを約15mM含む、実施態様1から68の何れかに記載のインスリン製剤。
70.アルギニンを約20mM含む、実施態様1から69の何れかに記載のインスリン製剤。
71.アルギニンを約25mM含む、実施態様1から70の何れかに記載のインスリン製剤。
72.アルギニンを約30mM含む、実施態様1から71の何れかに記載のインスリン製剤。
73.アルギニンを約35mM含む、実施態様1から72の何れかに記載のインスリン製剤。
74.アルギニンを約40mM含む、実施態様1から73の何れかに記載のインスリン製剤。
75.アルギニンを約45mM含む、実施態様1から74の何れかに記載のインスリン製剤。
76.アルギニンを約50mM含む、実施態様1から75の何れかに記載のインスリン製剤。
77.アルギニンを約55mM含む、実施態様1から76の何れかに記載のインスリン製剤。
78.アルギニンを約60mM含む、実施態様1から77の何れかに記載のインスリン製剤。
79.グルタミン酸を更に含む、実施態様1から78の何れかに記載のインスリン製剤。
80.グルタミン酸を1−100mM,20−90mM,30−90mM,30−85mM又は30−50mMから選択される範囲にて存在する、実施態様79に記載のインスリン製剤。
81.グルタミン酸を約1mMから約100mM含む、実施態様79に記載のインスリン製剤。
82.グルタミン酸を約20mMから約90mM含む、実施態様79に記載のインスリン製剤。
83.グルタミン酸を約30mMから約85mM含む、実施態様79に記載のインスリン製剤。
84.グルタミン酸を約30mMから約50mM含む、実施態様79に記載のインスリン製剤。
85.グルタミン酸を約30mM又は50mM含む、実施態様79に記載のインスリン製剤。
86.グルタミン酸を約30mM含む、実施態様79に記載のインスリン製剤。
87.グルタミン酸を約50mM含む、実施態様79に記載のインスリン製剤。
88.更に金属イオン、保存料、等張化剤及び安定剤、界面活性剤及びバッファーを含む、実施態様1から87の何れかに記載のインスリン製剤。
89.バッファーがトリスである、実施態様88に記載のインスリン製剤。
90.約2mMから約50mMのトリスを含む、実施態様89に記載のインスリン製剤。
91.約10mMから約40mMのトリスを含む、実施態様89に記載のインスリン製剤。
92.約20mMから約30mMのトリスを含む、実施態様89に記載のインスリン製剤。
93.約10mM、20mM、30mM又は40mMのトリスを含む、実施態様89に記載のインスリン製剤。
94.約10mMのトリスを含む、実施態様89に記載のインスリン製剤。
95.約20mMのトリスを含む、実施態様89に記載のインスリン製剤。
96.約30mMのトリスを含む、実施態様89に記載のインスリン製剤。
97.約40mMのトリスを含む、実施態様89に記載のインスリン製剤。
98.金属イオンが亜鉛である、実施態様89に記載のインスリン製剤。
99.インスリン化合物のヘキサマーあたり約6つ未満の亜鉛イオンが存在する、実施態様98に記載のインスリン製剤。
100.インスリン化合物のヘキサマーあたり約4つ未満の亜鉛イオンが存在する、実施態様98に記載のインスリン製剤。
101.インスリン化合物のヘキサマーあたり約3つ未満の亜鉛イオンが存在する、実施態様98に記載のインスリン製剤。
102.「亜鉛:インスリン」のモル比が約2:6から約5:6である、実施態様98に記載のインスリン製剤。
103.「亜鉛:インスリン」のモル比が約2.5:6から約4.5:6である、実施態様98に記載のインスリン製剤。
104.「亜鉛:インスリン」のモル比が約3:6から約4:6である、実施態様98に記載のインスリン製剤。
105.「亜鉛:インスリン」のモル比が約2:6である、実施態様98に記載のインスリン製剤。
106.「亜鉛:インスリン」のモル比が約2.5:6である、実施態様98に記載のインスリン製剤。
107.「亜鉛:インスリン」のモル比が約3:6である、実施態様98に記載のインスリン製剤。
108.「亜鉛:インスリン」のモル比が約3.5:6である、実施態様98に記載のインスリン製剤。
109.「亜鉛:インスリン」のモル比が約4:6である、実施態様98に記載のインスリン製剤。
110.「亜鉛:インスリン」のモル比が約4.5:6である、実施態様98に記載のインスリン製剤。
111.「亜鉛:インスリン」のモル比が約5:6である、実施態様98に記載のインスリン製剤。
112.安定剤が非イオン性界面活性剤である、実施態様88に記載のインスリン製剤。
113.界面活性剤がポリソルベート20(Tween20)又はポリソルベート80(Tween80)である、実施態様112に記載のインスリン製剤。
114.界面活性剤がポリソルベート20(Tween20)である、実施態様112に記載のインスリン製剤。
115.界面活性剤がポリソルベート80(Tween80)である、実施態様112に記載のインスリン製剤。
116.ポリソルベートを約5から100ppm、約10から50ppm又は約10から20ppm含む、実施態様112−115の何れかに記載のインスリン製剤。
117.更にフェノール化合物を含む、実施態様88に記載のインスリン製剤。
118.上記フェノール化合物が約0から約6mg/ml又は約0から約4mg/mlにおける量存在する、実施態様117に記載のインスリン製剤。
119.更にm−クレゾールを含む、実施態様88に記載のインスリン製剤。
120.m−クレゾールが約0.5から約4.0mg/ml又は約0.6から約4.0mg/mlにおける量存在する、実施態様119に記載のインスリン製剤。
121.pHが中性から弱塩基性である、実施態様1から120の何れかに記載のインスリン製剤。
122.pHが約7.0から約8.0である、実施態様1から121の何れかに記載のインスリン製剤。
123.pHが約7.0である、実施態様1から122の何れかに記載のインスリン製剤。
124.pHが約7.1である、実施態様1から123の何れかに記載のインスリン製剤。
125.pHが約7.2である、実施態様1から124の何れかに記載のインスリン製剤。
126.pHが約7.3である、実施態様1から125の何れかに記載のインスリン製剤。
127.pHが約7.4である、実施態様1から126の何れかに記載のインスリン製剤。
128.pHが約7.5である、実施態様1から127の何れかに記載のインスリン製剤。
129.pHが約7.6である、実施態様1から128の何れかに記載のインスリン製剤。
130.pHが約7.7である、実施態様1から129の何れかに記載のインスリン製剤。
131.pHが約7.8である、実施態様1から130の何れかに記載のインスリン製剤。
132.pHが約7.9である、実施態様1から131の何れかに記載のインスリン製剤。
133.pHが約8.0である、実施態様1から132の何れかに記載のインスリン製剤。
134.実施態様1から133の何れかに記載のインスリン製剤を治療に有効な用量、その治療を必要とする患者への投与により、哺乳動物の血糖値を下げる方法。
135.実施態様1から134の何れかに記載のインスリン製剤を被験者へ投与することを含む、被験者の真性糖尿病を治療する方法。
136.非経口投与のための、実施態様1から135の何れかに記載の方法。
137.ストレス誘導による高血糖を含む高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、及び治療に同化作用が必要なやけどや手術創及び他の疾患又は創傷、心筋梗塞、脳卒中、冠状動脈性心疾患や他の心血管疾患の治療又は予防、及び危篤状態の糖尿病患者及び非糖尿病患者の治療における使用のための、実施態様1から136の何れかに記載のインスリン製剤。
薬学的製剤の調製
本発明の薬学的製剤は水溶液として調剤され得る。水性溶媒は、例えば、塩化ナトリウム又はグリセロールで等張にされる。更に、水性溶媒は、例えば酢酸亜鉛又は塩化亜鉛として添加された亜鉛イオン、バッファー及び保存料を含み得る。アルギニンがArg,HClとして添加され得る。製剤のpHの値は望まれた値に調整され、当該のインスリンの等電点、pI、に依存して約3から約8.5の間、約3から約5の間又は約6.5から約7.5の間であり得る。
インスリンの化学的安定性の分析
サイズ排除クロマトグラフィー
インスリンアスパルトに関連した不純物の決定は、BEH RP C8 2.1×100mmカラム、粒子径1.7μm、ウォーターズ部品番号186002878を使用し、流量0.5ml/分、40℃で、220nmにおける検出でUPLCシステム上で行った。溶出は以下からなる移動相で行った。
A.10%(w/V)アセトニトリル、2.8%(w/w)硫酸ナトリウム、0.3%(w/w)o−リン酸、pH 3.5。
B.70%(w/V)アセトニトリル、勾配:0−11分 アイソクラチック A/Bは73%/27%、11−12 A/Bは52%/48%に線形変化、13−15分 A/Bは73%/27%に線形変化、15−20分 A/Bは73%/27%でアイソクラチック勾配。
LYDブタモデルにおける薬物動態(PK)/薬動力学(PD)研究及び血漿分析アッセイ
LYDブタにおけるPK/PD研究
PK/PD研究は55から110kgの重さのLYD異種交配した国産メスブタで行った。ブタは研究開始の少なくとも2日前に、耳の静脈を通して頚部静脈にカテーテルが挿入された。研究開始前の最後の食餌は、試験製剤の注射の約18時間前に動物に出され、動物は絶食期間及び試験期間中いつでも自由に水を摂取できた。
インスリンアスパルトLOCIはモノクロナール抗体にもとずくサンドイッチ免疫測定法であり、ユーロピウムでコーティングされたアクセプタービーズとストレプトアビジンでコーティングされたドナービーズである2つのビーズの近接を利用する。アクセプタービーズはヒトインスリンに対する特異的抗体でコートされており、血漿試料中のインスリンアスパルトを認識する。第2のビオチン標識化抗体はインスリンアスパルトに特異的に結合し、ストレプトアビジンでコーティングされたビーズと共にサンドイッチを作り上げる。ビーズが会合した免疫複合体のイルミネーションはドナービーズから一重項酸素を放出し化学発光を引き起こす。化学発光が測定され、生成した光量がインスリンアスパルトの濃度に比例する。
タンパク質製剤の物理的安定性に関する評価のためのThTフィブリル化アッセイの概略紹介
ペプチドの低い物理的安定性はアミロイドフィブリル形成を引き起こし得、それは試料中に良く整頓された糸状高分子構造として観察され、最終的にゲルの形成を引き起こす。これは伝統的に試料の目視により測定されている。しかしながら、そのような測定は非常に主観的であり観察者に依存している。従って、小分子指標プローブの適用がはるかに有利である。チオフラビンT(ThT)はそのようなプローブであり、フィブリルに結合すると異なる蛍光サインを示す[Naiki等、(1989) Anal.Biochem.177, 244−249;LeVine(1999) Methods.Enzymol.309, 274−284]。フィブリル形成の時間的経過は次の式によるS字型曲線により記述できる[Nielsen等、(2001) Biochemistry 40,6036−6046]。
試料は各アッセイ前に新しく調製した。各試料の組成物は各実施例中に記述する。試料のpHは濃縮されたNaOH及びHClO4又はHClを適量使用して望まれる値に調整した。H2O中のストック溶液からチオフラビンTを試料に添加して最終濃度を1μMとした。
所定の温度でのインキュベーション、震盪及びThT蛍光発光の測定はFluoroskan Ascent FL蛍光プレートリーダー又はVarioskanプレートリーダー(Thermo Labsystems)で行った。温度は37℃に調整した。軌道震盪は全ての提示データにおいて1mmの振幅で960rpmに設定した。蛍光測定は444nmフィルターを通した励起及び485nmフィルターを通した発光測定を使用して行った。
測定点を更なる処理のためマイクロソフトエクセル形式に保存し、GraphPad Prismを使用して曲線描画及びフィッティングを行った。フィブリルが無いときのThT由来のバックグランド発光は無視できるものであった。データ点は典型的には4つ又は8つの試料の平均であり標準偏差のエラーバーと共に示される。同一実験で得られたデータのみ(すなわち同一プレート上の試料)同一グラフに提示され、実験の間におけるフィブリル化の相対的な測定を保証している。
試験された各製剤におけるペプチド濃度はThTフィブリル化アッセイ「初期」及びThTフィブリル化完了後「ThTアッセイ後」の両方で測定した。濃度はプラムリンチド標準を参照として使用し逆HPLC法で決定した。完了後の測定前に各複製から150μlを採取しエッペンドルフチューブへ移した。これらを30000Gで40分間遠心した。HPLCシステムに適用前に上清を0.22μmフィルターを通して濾過した。
Claims (15)
- ・インスリン化合物
・ニコチン化合物、及び
・アルギニン
を含有するインスリン製剤。 - インスリン化合物がインスリン又はインスリンアナログである、請求項1に記載のインスリン製剤。
- インスリン化合物がB28Aspヒトインスリンである、請求項1又は2に記載のインスリン製剤。
- インスリン化合物がB28LysB29Proヒトインスリンである、前記請求項の何れかに記載のインスリン製剤。
- インスリン化合物がB3LysB29Gluヒトインスリンである、前記請求項の何れかに記載のインスリン製剤。
- インスリン化合物が約0.2mMから約2.0mMの量で存在する、請求項1から5の何れかに記載のインスリン製剤。
- インスリン化合物が約0.3mMから約1.2mMの量で存在する、請求項1から6の何れかに記載のインスリン製剤。
- ニコチン化合物がニコチンアミド、ニコチン酸、ナイアシン、ナイアシンアミド及びビタミンB3及び/又はその塩及び/又はその何れかの組合わせからなる群から選択される、請求項1から7の何れかに記載のインスリン製剤。
- ニコチン化合物を約1mMから約150mM含む、請求項1から8の何れかに記載のインスリン製剤。
- アルギニンを約1mMから約85mM含む、請求項1から9の何れかに記載のインスリン製剤。
- グルタミン酸を更に含む、請求項1から10の何れかに記載のインスリン製剤。
- 金属イオン、保存料、等張化剤及び安定化剤、界面活性剤及びバッファーを更に含む、請求項1から11の何れかに記載のインスリン製剤。
- 請求項1から12の何れかに記載のインスリン製剤を治療に有効な用量、その治療を必要とする患者へ投与することにより、哺乳動物の血糖値を下げる方法。
- 請求項1から13の何れかに記載のインスリン製剤を被験者へ投与することを含む、被験者の真性糖尿病を治療する方法。
- ストレス誘導性高血糖を含む高血糖、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、及び治療に同化作用が必要なやけどや手術創及び他の疾患又は創傷、心筋梗塞、脳卒中、冠状動脈性心疾患や他の心血管疾患の治療又は予防、及び危篤状態の糖尿病患者及び非糖尿病患者の治療における使用のための、請求項1から14の何れかに記載のインスリン製剤。
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