JPH05500227A - 新規ロイコトリエン―ｂ↓４―誘導体、その製法及び医薬品としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

新規ロイコトリエン−Ｂ４−誘導体、その製法及び医薬品としてのその使用 本発明は、新規ロイコトリエン−Ｂ４−誘導体、その製法及び医薬品としてのそ の使用に関する。 ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）は１９７９年にＢ。 サムエルシン（５ａｓｕｅｌｓｓｏｎ）及び共同研究者によりアラキドン酸の代 謝産物として発見された。生合成では、酵素５−リポキシゲナーゼにより、先ず 中間体としてロイコトリエンＡ４が生成され、これが次いで特異的なヒドロラー ゼによりＬＴＢ、に変えられる。 ５−ＨＰＥＴＥ ロイコトリエンの命名法は、下記の轍叉がら引用される： ａ）　Ｂ、サムエルシンその他著、プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａ ｎｄｉｎｓ）第１９巻、６４５頁（１９８０年）；第１７巻、７８５頁（１９７ ９年）ｂ）　Ｃ，Ｎ、サーハン（５ｅｒｈａｎ）その他著、プロスタグランジン ズ、第３４巻、２０１頁（１９８７年）。 ロイコトリエンＢ４の生理学的及び特に病理生理学的意義が最新の二重の論文に 総括されている：ａ）“ザ　ロイコトリエンズ、ケミストリー　アンド　バイオ ロジー（Ｔｈｅ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ、　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　 Ｂｉｏ−１Ｏｇｙ　ｅｄｓ、）”、Ｌ、Ｗ、チャタリン（Ｃｈａｋｒｉｎ）、Ｄ 、Ｍ、バイレイ（Ｂａｉｌｅｙ）　、アカデミツク　プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ 　Ｐｒｅｓｓ）　１９８４年。　ｂ）　Ｊ、Ｗ、ジエラード（Ｇｉｌｌａｒｄ） その他　“ドラッグズ　オブ　ツユ−チャ−（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　Ｆｕｔｕｒｅ ）　”　第１２巻、４５３Ｊ［（１９８７年）。　ｃ）　Ｂ、サムエルシンその 他“サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ）　”第２３７巻、１１７１頁（１９８７年） 。　ｄ）　Ｃ，Ｗ、バーカー（Ｐａｒｋｅｒ）著“ドラッグ　デベロップメント 　リサーチ（ＤｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）”第１Ｏ巻 、２７７頁（１９８７年）。これから、ＬＴＢ４が白血球が病気の組織中に達人 する炎症性疾患の重要な炎症媒介体であることが判明した。 ＬＴＢ４に関しては、血管壁への白血球の粘着を生じさせることが分かっている 。ＬＴＢ４は、走化性に作用する、即ちこれは、上昇性濃度傾斜の方へ白血球の 一定方向への達人を惹起する。更に、これはその走化性作用により間接的に血管 の透過性を変え、その際、プロスタグランジンＥ２との相乗作用が観察された。 ＬＴＢ４は、明らかに炎症性、アレルギー及び免疫過程で決定的な役割を演じる 。 ロイコトリエン及び特にＬＴＢ４は、炎症性過程（血管透過性上昇及び洋種形成 、細胞浸潤）、高められた皮膚細胞増殖及びかゆみ刺激を伴う皮膚病、例えば湿 疹、紅斑、乾せん、かいよう症及びにきびに関係がある。病理学的に高められた ロイコトリエン濃度は、多くの皮膚炎の生成に原因として関係があるか、又は皮 膚炎の存続とロイコトリエンとの間には関係がある。例えば、乾せん又はアトピ ー性皮膚炎の患者の皮膚で著しく高められたロイコトリエン濃度が測定される更 に、ロイコトリエン及びＬＴＢ４は、特に、関節炎、慢性肺疾患（例えば、喘息 ）、鼻炎及び炎症性皮膚病に関係がある。 ＬＴＢ４に対する拮抗物質自体又はＬＴＢ４の合成に関与する酵素の抑制剤は、 特に炎症及びアレルギー反応を伴う疾患に対する特異的な治療剤としての作用を 有しうる。 ＬＴＢ４−類似体を用いるＬＴＢ４の拮抗作用から誘導される治療可能性の他に 、最近、皮膚の真菌疾患を治療するためのロイコトリエンＢ４−作用物質が有効 性及びその使用可能性が示された［Ｈ，Ｋａｔａｙａｍａ。 Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、第３４巻、７９７頁（１９８８年）］。 ＬＴＢ４作用物質のその他の使用方法は、種々の適用で、例えば感染病、壊そ損 傷で、腫瘍治療又は例えばＡＩＤＳ治療で免疫系の成分のＬＴＢ４−刺激され活 性化から生じる。ＡＩＤＳ病では例えば好中球増加症の刺激に際して、Ｌ　Ｔ　 Ｂ　４の遊離の減少が報告されｌ：（ＡＩＤＳ、１９８９年、第３巻、６５１頁 ）。 本発明は、式Ｉ： ［式中、Ｒ１は、Ｒ２が水素原子又は（ｃｌ　−Ｃ４）−アルキル基を表す基Ｃ ＯＯＲ２又はＲ１は基ＣＨ２０Ｈを表し、Ｂは、鎖中にＣ原子１〜３個を有する アルキレン基、基： 、Ｒ３は水素原子、カルボキシ基又はアルコキシ基にＣ［子１〜４個を有するア ルコキシカルボニル基を表−ＮＨ−ＧＯ−１−ＣＯ−ＮＨ−１−ｏｃ　Ｒ２−１ −ＣＨ−ＣＨ−１−Ｃ＝Ｃ−１−ＣＯＣＨｉ−又は−ＣＨｏＨ−ＣＨ２−を表し 、Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し、Ｄは基　＼〆＼　又は　＼メ＼メ＼　を表し、そし て　ニー　は、単結合又は二重結合を表す］の新規ロイコトリエン−Ｒ４−類似 体及び場合によりその生理的に無害の塩基との塩に関する。 アルキル基Ｒ２としては、ＣＮ子ｌ〜４個を有する直鎖又は分校鎖状のアルキル 基、例えばメチル、エチル、プロピル、イングロビル、ブチル、イソブチル、

【 −ブチルが挙げられる。 特に有利なアルキル基Ｒ２としては、ＣｊＫ子ｌ〜２個を有するようなものであ る。 アルキレン基Ｂとしては、Ｃ原子１〜３個を有する直鎖又は分枝鎖状の飽和アル キレン基が挙げられる。 例えば、次のものが挙げられる：メチレン、エチレン、■、２−プロピレン及び 特にトリメチレン基。 塩を生成するためには、無機又は有機塩基、例えば生理的に認容性の塩を生成す るために当業者に公知であるようなものが好適である。例えば水酸化アルカリ、 例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば 水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミン、ジェタノー ルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス −（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等が挙げられる。 式■のロイコトリエン−８４−１！導体は、σ−１β−１γ−シクロデキストリ ンと一緒にシクロデキストリンクレトレートを生成する。 本発明による特に有利な化合物は、式中、Ｒ１がＣ０ＯＨ，ＣＯＯＣＨ３又は　 Ｃ００Ｃ２Ｈｓを表し、Ｂが　−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１〜３である）を −ＮＨ−ＣＯ−１−ＣＯ−ＮＨ−１−０ＣＨ２−１−ＣＨ−ＣＨ−１−Ｃ＝−Ｃ −１又は −ＣＨｏＨ−ＣＨ２−を表し、ＸはがＮ又はＣＨを表し、Ｄが基　＼〆＼　又は 　＼ン＼メ＼　を表し、そして　−一　が単結合又は二重結合を表す、式■の化 合物である。 更に、本発明は、本発明による式Ｉのロイコトリエン−８４−誘導体の製法に関 するが、これは、自体公知の方法で、 ａ）　式■： ［式中、Ｄは前記のものを表し、−一は単結合又は二重結合を表し、Ｘは窒素原 子を表し、２は臭素原子又はよう素原子を表す］の化合物をｎ−ブチルリチウム と反応させた後、式■： Ｒ１−Ｂ−Ｒ４（ＩＩＩ） １式中、Ｒ１及びＢは前記のものを表し、Ｒ４は基−ＣＨ０又は−ＣＯＯＣＨ３ を表す］の化合物と反応させるか又は、 ｂ）　式■： ［式中、Ｒ１、Ｂ、Ａ及び２は前記のものを表し、Ｘは窒素原子を表す］の化合 物を、式Ｖ：［式中、ニーニーは単結合又は二重結合を表す］のトリーｎ−ブチ ルスタナンとパラジウム触媒、例えばｌ。 １’−ビス−（ジフェニルフォスフイノ）−７エロセンーパラジウムー■−クロ リドの存在で反応させるか１式中、Ｄは、基　＼〆＼　又は　＼り＼グ＼　を表 し、ＡｃはＣ原子８個までを有するアシル基を表し、□は単結合又は二重結合を 表す〕のフェニレン誘導体を一般式■： １式中、Ｂは前記のものを表し、Ｙは塩素原子又は臭素原子を表し、置換分Ｒ５ 、ＲＢ及びＲ７は同−又は異なるもので、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基又はフェニル 基を表す］のグリニヤール化合物と反応させ、遊離ヒドロキシ基をアシル化し、 シリルエーテルを脱離させ、所望によりヒドロキシメチル化合物を酸化してカル ボキシル化合物にし、並びに存在するアシル基を脱離させ、カルボキシル基をエ ステル化するか又はその塩に変えることを特徴とする。 出発化合物■、■及び■は実施例中に記載の方法により製造される。 式■の化合物と式■の化合物との反応は、自体公知の方法で、例えば当該実施例 に記載したようにして行う。実施例中に記載の反応条件、即ち、溶剤、温度及び 反応時間は、もちろん実施例中に記載したものに限定されるものではなく、平均 的当業者に公知の範囲で変えることができる。このことは、■とＶ又は■と■の 反応にも当てはまる。 式■のグリニヤール試薬のシリルエーテル保護基としては、有利にはｔ−ブチル −ジメチルシリル基又はｔ−ブチルジフェニルシリル基が使用される。 七ドロキシ基の酸化は、当業者に公知の方法により実施される。酸化剤としては 、例えば下記のものが挙げられるニジクロム酸ピリジニウム（Ｔｅｔｒａｈｅｄ ｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、ｌ　９７９．３９９）、ジョーンズ試薬（Ｊ。 Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、ｌ　９５３．２５５５）又は白金／酸素（Ａｄｖ、　ｉｎ 　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍ、１７、１６９（１９６２））又はコリ ンズ酸化及び引き続くジョーンズ試薬。 クロム酸ピリジニウムを用いる酸化は、温度ｏ−１００°Ｃ１有利には２０〜４ ０℃で酸化剤に対して不活性の溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で実施する ジョーンズ試薬を用いる酸化は、温度−４０〜＋４０°Ｃ−Ｃ’、有利ｆ　は− ３０〜Ｏ’Ｏで溶剤としてアセトン中で実施する。 白金／酸素を用いる酸化は、温度０〜６０℃、有利には２０〜４０℃で酸化剤に 対して不活性の溶剤、例えば酢酸エステル中で実施する。 式Ｉのエステルの鹸化は、当業者に公知の方法により、例えば塩基性触媒を用い て実施する。式Ｉの化合物は常用の分離法により光学異性体に分離することがで きる。 官能性に変えられたヒドロキシ基の遊離は、公知方法により行われる。例えばヒ ドロキシ保護基の分離は、有機酸、例えば蓚酸、酢酸、プロピオン酸等の水溶液 中又は無機酸、例えば塩酸の水溶液中で行われる。 溶解性を改善するために、有利には水と混合可能な不活性有機溶剤を添加する。 好適な有機溶剤は、例えばアルコール、例えばメタノール及びエタノール、エー テル、例えばジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランである。有 利にはテトラヒドロフランが使用される。脱離は有利には、２０〜８０℃の間の 温度で実施する。シリルエーテル保護基の脱離は、例えばテトラブチルアンモニ ウムフルオライドを用いてか又は弗化カリウムを用いてクラウンエーテルの存在 で行う。溶剤としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ サン、塩化メチレン等が好適である。脱離は、有利には０〜８０°Ｃの間の温度 で実施する。 アシル基の鹸化は、例えばアルカリ金属−又はアルカリ土類金属−炭酸塩又は水 酸化物を用いて、アルコール中又はアルコールの水溶液中で行う。アルコールと しては、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、ブタノール等、有 利にはメタノールが挙げられる。アルカリ金属の炭酸塩及び−水酸化物としては 、カリウム−及びナトリウム塩が挙げられる。カリウム塩が有利である。 アルカリ土類金属炭酸塩及び−水酸化物としては、例えば炭酸カルシウム、水酸 化カルシウム及び炭酸バリウムが挙げられる。反応は一１０〜＋７０℃、有利に は＋２５℃で行う。 Ｒ２が水素原子を表す式Ｉのロイコトリエン−Ｂ４−誘導体を好適な量の相応す る無機塩基で中和させて塩に変えることができる。例えば相応する酸を化学量論 的量の塩基を含をする水中に溶かし、水を蒸発除去するか又は水と混合可能な溶 剤、例えばアルコール又はアセトンを添加した後に、固体の無機塩が得られるア ミン塩を製造するために、ＬＴＢ４−酸を例えば好適な溶剤、例えばエタノール 、アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリル又はベンゼン中に溶かし、少な くとも化学量論的量のアミンをこの溶液に添加する。その際、塩は一般に固体の 形で沈澱するか又は溶剤を蒸発させた後にこれを常法で単離する。 出発生成物がロイコトリエン−８４−基中にＯＨ−基を含有する場合には、この ＯＨ−基を反応させることもできる。最終的に遊離ヒドロキシル基を含有する最 終生成物が所望される場合には、有利にはこれらが有利には容易に脱離可能なエ ーテル基又はアシル基によって中間的に保護されている出発生成物から出発する 。 化学的及び代謝的に不安定なＬＴＢ４のシスー△６．フー二重結合及びトランス −△−ａ、Ｓ−二重結合を１，３−置換フェニル−又は２，６−置換ピリジル環 に換えることによって、６．９−位にフェニル−又はピリジル環を有する安定な ロイコトリエンが得られる。一般式Ｉの化合物は、個々の基ＲＩ　ＳＢ、ＡｌＤ の意味及び官能性基の誘導に応じて、 ａ）　化学的に安定なＬＴ８４作用物質であるか又はｂ）　化学的に安定なＬＴ Ｂ４拮抗物質である。 受容体作用物質である式Ｉの化合物を用いて、種々の適応症で、例えば感染症、 真菌症、プラント損傷で、腫瘍治療又はＡＩＤＳ治療で免疫系成分のＬＴＢ４− 受容体仲介の刺激された活性化を治療的に使用することができる。ＡＩＤＳ病で は、例えば好中球の刺激でＬＴＢ４の遊離の減少が報告されている。 受容体拮抗物質である式Ｉの化合物は、抗炎症性及び抗アレルギー性の作用を有 する。従って、式Ｉの新規ロイコトリエンＢ４−誘導体は貴重な製薬的作用物質 である。式Ｉの化合物は、望ましい局所効力と不所望な全身副作用との間に隔た りがあるので、特に局所適用するために好適である。 これらの式Ｉの新規ロイコトリエンＢ４−誘導体は、ガレヌス薬学で常用の助剤 及び賦形剤と組み合わせて、接触性皮膚炎、種々の種類のにきび、神経皮膚炎、 紅皮症、外陰かいよう症、酒ひ鼻、紅斑性皮膚炎、乾せん、偏平紅色苔せん、い ぼ及び類似皮膚病の局所治療に好適である。 新規ロイコトリエン−Ｂ４−誘導体は、有利には作用物質０１〜ｌｏｏｍｙｅ含 有するか又は経口適用されるカプセル、錠剤又は糖衣錠の形も好適であるが、有 利には用量単位当り作用物質１〜２００＋１９を含有し、直腸適用される懸濁液 の形も好適であり、腸管のアレルギー疾患、例えば潰瘍性結腸炎及び結腸炎肉芽 腫を治療するためにも適用される。 更に、新規化合物は場合により常用の賦形剤及び助剤と組合わせて、呼吸管のア レルギー疾患、例えば気管支喘息又は鼻炎を治療するために使用することのでき る、吸引剤を製造するためにも好適である。 ＬＴＢ４−拮抗物質である新規ロイコトリエン−Ｂ４−誘導体は、例えばリポキ シゲナーゼ抑制剤、シクロオキシゲナーゼ抑制剤、プロスタサイタリン作用物質 、トロンボキサン拮抗物質、ロイコトリエンＤ４−拮抗物質、ロイコトリエンＥ ４−拮抗物質、ロイコトリエンド４−拮抗物質、ホスホジェステラーゼ抑制剤又 はＰＡＦ−拮抗物質と組み合わせて使用することもできる。 医薬品の製造は、常法で、作用物質を好適な添加剤と一緒に所望の適用形、例え ば溶液、ローシラン、軟膏、クリーム又は硬膏にすることによって行う。こうし て調製した医薬中で作用濃度は適用形に左右される。ローション及び軟膏では、 有利には、０．０００１〜１％の作用濃度を使用する。 次に本発明を実施例につき詳説する。 【実施例】 例１ （５Ｒ３）−５−ヒドロキシ−５−（６−（ＩＥ）−（３Ｒ５）−３−ヒドロキ シ−１−ウンデセニル］−２−ピリジル）−ペンタン酸−メチルエステルＡ、　 ジメチルホルムアミド ムピリジン５１６１１９の溶液に（ＩＥ）−１−　（トリーｎ−ブチルスタンニ ル）−１−ウンデセン−（３ＲＳ）−３−オール１ｇ及び１．１’−ビス−（ジ フェニルホスフィノ）−７エロセンーパラジウムー■−クロリド８１１１ｇを加 え、アルゴン雰囲気下で２４時間室温で撹拌する。反応混合物を５％の塩酸２０ ｔａＱ中に注ぎ、ジエチルエーテルで振出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて 乾燥させ、濃縮する。残分をシリカゲルでヘキサン／酢酸エチル／トリエチルア ミン９　５１５／１を用いてクロマトグラフィーにかける。こうして２−ブロム −６−　［（ＩＥ）−　（３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−ｌ−ウンデセニル１−ピ リジン３５５■が無色油状物として得られる。 ＩＲ　（ＣＨＣ１３）：２９２５、２８６０、１６５５、１５７５、１５４８、 １４３２、１１２０、９８５ＣＩＮ−１　。 例ＩＡで使用した有機亜鉛化合物は西ドイツ特許出願Ｐ３９０９３２６．３号明 細書に記載されている。 Ｂ．　テトラヒドロ７ラン５ｍＩＱ中の２−ブロム−６−［（ＩＥ）−　（３Ｒ Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル１−ピリジン３２６１１９の溶液に一 ７８℃で撹拌及びアルゴン雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モ ル）１．２５ｍＱを加えた。１０分後、テトラヒドロ７ラン１　ｒｓ（ｌ中の５ −オキソ−ペンタン酸−メチルエステルの溶液を一７８℃で添加し、２時間この 温度で撹拌する。反応混合物に水を加え、ジクロルメタンで振出し、硫酸ナトリ ウム上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルでヘキサン／酢酸エチル９８ ／２を用いてクロマトグラフィーにかける。こうして標題化合物１８８ｍζが無 色油状物として得られる。 ＩＲ　（ＣＨＣＬＩ）：　３６００、２９２５、１７３０、１５７４、１４５５ 、１２６０、１　０　１　０ｃｍ−１　。 例２ メタノール６＋ｍ１２中の（５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−５−　（６−　［（Ｉ Ｅ）−　（３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル］−２−ピリジル）− ペンタン酸メチルエステル１４０１１ｇの溶液に０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液 ６１１１１２を加え、２時間室温で撹拌する。メタノールを真空中で除去し、残 分を０．５Ｎ硫酸で酸性にしてｐＨ４にし、酢酸エチルで振出し、有機相を硫酸 ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。こうして標題化合物１２５１１９が無色油 状物として得られる。 ＩＲ：　３３７０、２９６０、２９２２、２８５２、１７１０、１５７０、１４ ５５、１２６０、１０８０、１０２０、８　０　０　ｃｍ−１。 例３ ２−　［（ＩＲｓ）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシカルボニルフェニル ）−メチル］　−６−　［（ＩＥ’）−　（３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−ｌ−ウ ンデセニル］ーピリジン 例ＩＢの条件下で、２−ブロム−６−　［（ＩＥ）　−（３ＲＳ）−３−ヒドロ キシ−１−ウンデセニル］ピリジン３２６１ｍ９を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキ サン中１、６モル）１．３８＋ｍ４及び３−ホルミル安息香酸メチルエステルｌ 　８　１　ｙｓｇ　（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｗ．第３１巻、１９６６、２５８ ５）と反応させ、後処理し、シリカゲルでヘキサン／酢酸エチル８／２を用いて クロマトグラフィーにかける。こうして標題化合物１０５ｍｕが無色油状物とし て得られる。 ＩＲ：２０３０、２８６０、１７２０、１２９０、１０　９　５ｃｍ−１　。 例４ ２−　［（ＩＲｓ）−１−ヒドロキシ−ｌ−（３−カルボキシフェニル）−メチ ル］　−６−　［（Ｉ　Ｅ）　−　（３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−ｌ−ウンデセ ニル］ービリオヱ 例２の条件下でメタノール４ｗｒＱ中の２−　［（ＩＲｓ）−１−ヒドロキシ− １−（３−メトキシカルボニルフェニル）−メチル］　−６−　［（ＩＥ）−　 （３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル］ピリジン８０ｒａｇを０．５ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｔａＱで鹸化し、後処理する。標題化合物４０１１ ｇが無色泡状物として得られる。 ＩＲ：３４００、　２９２５、２８５５、　ｌ　６９５、　１５７０、　ｌ　４ ５５、　ｌ　２６２、９７０、７　５　０　ｃｍ−１。 例５ ３−　（６−　［（ＩＥ）−　（３ＲＳ）−３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル ］−２−ピリジルオキシ）−安息香酸メチルエステル Ａ．　ジメチルホルムアミドｌＱｍ（２中の２，６−ジプロムビリジン２．３７ ｙ及び３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル１　、５　２ｇの溶液に、炭酸セ シウム６、６ｇを加え、撹拌下で３時間１２０℃に加熱する。反応混合物をシリ カゲル上で濾過し、ジクロルメタンを用いて後洗浄し、濾液を真空中で濃縮する 。残分を１４０〜１５０℃で０．０４ミリバールで球管で蒸留する。 融点６８〜６９℃の３−（６−ブロム−２−ピリジルオキシ）−安息香酸メチル エステル２．９８ｇが得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　２９２５．１７２０．１５８０、ｌ　５６０、　ｌ　４ ２０、　ｌ　２８５、　ｌ　ｌ　ＯＯｃｍ−’　。 Ｂ、　ジメチルホルムアミド４１１１２中の３−（６−ブロム−２−ピリジルオ キシ）−安息香酸メチルエステル６１７ｍｇの溶液に、（ＩＥ）−１−（トリー ｎ−ブチルスタンニル）−１−ウンデセン−（３Ｒ３）−３−オール１．０９９ 及び１．１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−７エロセンパラジウムー■− クロリド７４１１ｇを添加し、アルゴン雰囲気下で４８時間室温で撹拌する。反 応混合物をシリカゲルでヘキサン／酢酸エチル−９／ｌを用いてクロマトグラフ ィーにかける。 粗生成物３４０１ＩＩｇが黄色油状物として得られ、これを完全に精製するため に、シラン化されたシリカゲル（ＲＰ　ｌ　８−　Ｍａｔｅｒｉａｌ）でメタノ ール／水−９／１を用いる高圧液体クロマトグラフィーにかける。こうして標題 化合物１６０ｍｇが無色油状物として得られる。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌａ）：　３６０５．２９３０．１７２２．１５９０．１５７０ ．１４３５．１２６０．１１００、ｌ　Ｏｌ　５ｃ＋ｎ−１゜ 例６ 例２の条件下でメタノール１ｒＲＱ中の３−　（６−［（ＩＥ）−（３Ｒ３）− ３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル］−２−ピリジルオキシ）−安息香酸メチル エステル４０１１ｇをＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１ｍ＜＋で鹸化し、後処理す る。融点８５〜８７℃の標題化合物２９１１１ｇが得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　２９３０．１７１０．１５９０．１５７０．１４３４． １２６０．１０９５．１０１２ｃｍ−１゜ 例７ Ａ、６−ジプロムビリジンー２−カルボン酸４ｇ及び塩化チオニル２５ｇを１時 間還流下で加熱する。過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、残分を原管で１０ ０°Ｃ・及び０．０４ミリバールで蒸留する。こうして得られた６−プロムピリ ジンー２−カルボン酸クロリドが４−アミノ酪酸エチルエステル、ヒドロクロリ ド３．３２９と一緒にジオキサン４０ｒｘＱ中に溶かし、水冷下でトリエチルア ミン６ｇを加え、５時間室温で撹拌する。反応混合物を水上に注ぎ、ジエチルエ ーテルで抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮する。残分を原管で１７０ ℃で０．０４ミリバールで蒸留し、こうして４−（６−ブロム−２−ピリジルカ ルボニルアミノ）−酪酸エチルエステル３．２ｇが淡黄色油状物として得られる 。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　３４００．２９３０．１７２０．１６７５．１５２０． １４２５．１３００ｃｍ−１。 Ｂ、　例５Ｂの条件下で、４−（６−ブロム−２−ピリジルカルボニルアミノ） −酪酸エチルエステル６３０＋ｌＩｇ及び（ｌＥ）−１−Ｃトリーｎ−ブチルス タンニル）−１−ウンデセン−（３Ｒ５）−３−オール１．００７ｇを、ジメチ ルホルムアミド４ｖｒＱ中で触媒として１．１′−ビス−（ジフェニルホスフィ ノ）−７エロセンパラジウムー■−クロリド７１１１９の存在で反応させ、反応 混合物をシリカゲルでヘキサン／酢酸エチル−９５１５〜８／２を用いてクロマ トグラフィーにかける。標題化合物３００■が無色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣＩ３）：　３３９０．２９２５．２８６０．１７２５．１６７０． １５２５．１４５０．１２６０ｃｏｉｌ・ 例８ ４−　＋６−　［（ＩＥ）−（３Ｒ３）−３−ヒドロキシ−ｉ−ウンデセニル］ −２−ピリジルカルボニルアミノ）−酪酸 例２の条件下で４−　（６−［（ＩＥ）−（３Ｒ３）−３−ヒドロキシ−１−ウ ンデセニル］−２−ピリジルカルボニルアミノ）−酪酸エチルエステル６０１１ ９をメタノール１．５ｍａ中でＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１−５＋ｘＱで鹸化 し、後処理する。標題化合物３５ＩＩＩｇが無色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　３３９０．２９２５．２８６０．１７２２．１６７０． １５２５．１４５０．１２６０ｃｍ”　。 例９ Ａ、　テトラヒドロフラン１２＋ｘｆｆ中の２−アミノ−６−プロムピリジン１ ．０ｇ及びトリエチルアミン５８０講９の溶液に、撹拌及び水冷下でゲルタール 酸メチルエステルクロリド０．７８ｔ１２を流加し、混合物を１７時間室温で撹 はんする。反応混合物を水上に注ぎ、ジエチルエーテルで浸出し、有機相を乾燥 させ（硫酸ナトリウム）、濃縮する。残分をシリカゲルでジクロルメタン／メタ ノール−９５１５でクロマトグラフィーにかける。融点１２８〜ｌ　３１　’Ｏ の５−（６−ブロム−２−ピリジルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエ ステル６６８１１９が得られる。 Ｂ、　例５Ｂの条件下で、５−（６−プロムー２−ピリジルアミノ）−５−オキ ソ−ペンタン酸メチルエステル６０３１１ｇ及び（ＩＥ）−１−（トリーｎ−ブ チルスタンニル）−１−ウンデセン−（３Ｒ５）　−３−オール１．０１９を、 ジメチルホルムアミド１２ｉ＋ｆｆ中で触煤としてｌ、１′−ビス−（ジフェニ ルホスフィノ）−７エロセンーパラジウムー■−クロリド７１Ｉｍｇの存在で反 応させ、反応混合物をシリカゲルでヘキサン／酢酸エチル−９５１５〜７５／２ ５を用いてクロマトグラフィーにかける。Ｓ層化合物１５５重りが無色油状物と して得られる。 ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）：　３４２０．２９２５．２８６０．１７３０．１６９５． １５７５．１４５０．１２６０．１０９５．１０１０ｃｍ−１。 例１Ｏ 例２の条件下で４−　（６−［（ＩＥ）−（３Ｒ３）−３−ヒドロキシ−１−ウ ンデセニル］−２−ピリジルカルボニルアミノ）−５−オキソ−ペンタン酸メチ ルエステル６０ＴＲｇをメタノール１．５ｍＱ中でＩＮ水酸化ナトリウム水溶液 １．５ｍ１２で鹸化し、後処理する。 標題化合物４０＋＋Ｉｇが無色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　２９３５．２８６５．１７００．１５８０．１４５８ｃ ｍ−１゜ 例１１ ４−　（６−［（ＩＥ）−（３Ｒ３）−３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル１＝ ２−ピリジルオキシ）−酢酸Ａ、ジメチルホルムアミド４１１Ｑ中の水素化ナト リウム（鉱油中の８０％分散液）１７８１１９の懸濁液にアルゴン雰囲気下で撹 拌及び氷冷下でジメチルホルムアミド４１１Ｑ中のグリコール酸メチルエステル ３６１ｍｇの溶液を加え、３時間室温で撹拌する。その後、水冷下でジメチルホ ルムアミド２ｍａ中の２．６−ジブロムピリジン９４８１１ｇの溶液を添加し、 混合物を４８時間室温で撹拌する。反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出 する。有機相を４回飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮 する。２−（６−ブロム−２−ピリジルオキシ）−酢酸メチルエステル７９０１ １９が油状粗生成物として得られる。 Ｂ、　例５Ｂの条件下で、上の粗生成物７８０１１９及び（ＩＥ）−１−（）ソ ーｎ−ブチルスタンニル）−１−ウンデセン＝（３Ｒ５）−３−オール１．９５ ｇを、ジメチルホルムアミド２３ｒａＱ中で、触媒として１，１′−ビス−（ジ フェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウム−■−クロリド１３８ａｒｙの 存在で反応させる。反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで浸出し、有機相を飽 和食塩溶液で４回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残分をシリ カゲルでヘキサン／酢酸エチル−９５１５を用いてクロマトグラフィーにかける 。標題化合物１６１　Ｉｆが無色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　２９６０．２９３０．２５８０、ｌ　７５３、１５９０ 、　ｌ　５７５、　ｌ　４４８、１２６０ｃｍ−１。 例１２ ２−　＋６−　［（ＩＥ）−（３Ｒ３）−３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル］ −２−ピリジルオキシ）−酢酸例２の条件下で、２−　（６−［（ＩＥ）−（３ Ｒ３）−３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル］−２−ピリジルオキシ）−酢酸メ チルエステル２５１Ｉｇをメタノール１．５ｍＱ中でＩＮ水酸化ナトリウム水溶 液１．５＋ＩＱで鍛化し、後処理する。標題化合物２０ｔｚｙが淡黄色油状物と して得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　２９６０．２９３０．２８５７．１７３５．１５８８． １５７４．１４４８．１２６０Ｃ禦−１゜ 例１３ ２−（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−６−［（ＩＥ）　−（３Ｒ５）　 −３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル］−２−ピリジン 例ＩＢの条件下で、テトラヒドロフランＥｍＱ中の２−ブロム−６−［（ＩＥ） −（３Ｒ５）−３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル］−ピロジン６５２ｒａｇに 、テトラヒドロフラン３ｔａＱ中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モル ）２．７５ｍＱ及びイン７タル酸ジメチルエステル４２７ｍｇを加え、後処理し 、シリカゲルでヘキサン／酢酸エチル＝９５１５〜７５／２５を用いてクロマト グラフィーにかける。油状粗生成物１３０重９が得られ、これを完全に精製する ためにシラン化されたシリカゲルで（ＲＰ　ｌ　８−　Ｍａｔｅｒｉａｌ）メタ ノール／Ｈ２Ｏ−８５／１５を用いて高圧−液体−クロマトグラフィーにかける 。こうして、標題化合物５８＋ｍｇが無色油状物として得られる。 ＩＲ：２９２８．２８５８．１７２８．１６６８．１５８０．１４４０．１２７ ２．１２３５．１１６２．７４０．７２５ｃ＋ｍ−１。 例１４ 例２０条件下で、２−（３−メトキシカルボニルベンシイＬ）−６−［（ＩＥ） −（３Ｒ３）−３−１：Ｆロキシー１−ウンデセニル］−ピリジン２０１Ｉｇヲ 、メ９　／　−４１＋ＩＱ中でＩＮ水酸化ナトリウム水溶液２ｗＩＱテ鹸化し、 後処理する。標題化合物１５１１９が無色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：３０１８．２９６３．２９３０゜ｌ　７２０、　ｌ　６７ ０、１６０７、ｌ　２６５．１１００．１０１５ｃｍ−１゜ 例１５ キシ−１−ウンデセニル１−ピリジン テトラヒドロフラン１０ｒａＱ中の２−ブロム〜６−［（ＩＥ）−（３Ｒｓ）− ３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル］−ピロジン１ｇに、テトラヒドロ７ラン６ ＋ｍ（２中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン９１，６モル）４．２６＋＊（２及 び１，３．５−ベンゾイルトリカルボン酸トリメチルエステル８０７ＩＩＩｇを 加え、後処理し、シリカゲルでヘキサン／酢酸エチル−９５１５〜７５／２５に かける。油状粗生成物２０３１９が得られ、これを完全に精製するために、シラ ン化されたシリカゲル（ＲＰ　ｌ　８−　Ｍａｔｅｒｉａｌ）でメタノール／Ｈ ，２０−９／ｌを用いる高圧−液体−クロマトグラフィーにかける。こうして、 標題化合物７４ｍ９が無色油状物として得られる。 ＩＲ（フィルム）：　３５６０−３１６０，２９２０゜２８５０、　ｌ　７３０ 、　ｌ　６７０、１５９０．　１４５０．１３４５．８７５．８５０．８２０　 ｃｍ−１゜例１６ 例２の条件下で、２−　［３，５−ビス−（メトキシカルボニル）−ベンゾイル ］　−６−［（ＩＥ）−（３Ｒ５）−３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル１−ピ リジン２０＋ＩＩｇを、メタノール２■中でＩＮ水酸化ナトリウム水溶液２ｍＱ で鹸化し、後処理する。標題化合物６Ｉ１ｇが無色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　３５８０−３２６０．３００５．１７２５．１６０８． １０５２．１０３０．１０１２（５Ｒ３）−５−ヒドロキシ−５−（６−［（Ｉ Ｅ。 ３’Ｅ）−（５Ｒ５）−５−ヒドロキシ−１，３−トリデカジェニル１−２−ピ リジル）−ペンタン酸メチルエステル Ａ、　テトラヒドロ７ラン６０ｙｒｒ（ｌ中の４−ホスホノクロトン酸トリエチ ルエステル５．８８ｇの溶液に、撹拌及びアルゴン雰囲気下で一２０℃でカリウ ム−ｔ−ブタル−ｔ−２，５ｇを少量ずつ加える。３０分間後、−２０°Ｃで６ −ブロム−ピリジンー２−アルデヒド２．６ｇの溶液を滴加し、混合物をなお１ 時間この温度で撹拌する。反応混合物を氷上に注ぎ、ジエチルエーテルで浸出し 、有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残 分をシリカゲルでヘキサン／酢酸エチル＝９５１５を用いてクロマトグラフィー にかける。５−（６−ブロム−２−ピリジル）−（Ｅ、Ｅ）−２，４−ペンタ− ジエン酸エチルエステル２．６６９が粗生成物として得られる。 Ｂ、トルエン７３肩Ｑ中の５−（６−ブロム−２−ピリジル）−（Ｅ、Ｅ）−２ ，４−ペンタ−ジエン酸エチルエステル２．６ｇの溶液を撹拌及びアルゴン雰囲 気下で一７０°Ｃで水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の２０％溶液 ）１５．４ｍｆｆを滴加し、混合物をなお４５分間この温度で撹拌する。反応混 合物を一７０°Ｃでインプロパノール５６５肩ａ及び水７．３ｍＱを交互に滴加 し、１時間室温で撹拌し、シリカゲル上で吸引濾過し、ジクロルメタンで後洗浄 し、濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。５−（６−ブロム−２−ピ リジル’）−（Ｅ、Ｅ）−２，４−ペンタジェン−１−才一ル２．２ｇが粗生成 物として得られる。 Ｃ３ジクロルメタン３２ｍ１２中５−（６−ブロム−２−ピリジル）−ペンタ− （Ｅ、Ｅ）−２，４−シュン−１−オール２ｇの溶液を、二酸化マンガン５．８ ｇと２時間強力に撹拌する。反応混合物をシリカゲル上で吸引濾過し、濃縮し、 残分をシリカゲルでジクロルメタンを用いてクロマトグラフィーにかける。５− （６−ブロム−２−ピリジル）−（Ｅ、Ｅ）−２，４−ペンタ−ジエンアルデヒ ド１．１７ｇが粗生成物として得られる。 Ｄ、　ジエチルエーテル２５＋ｍ（２中の５−（６−ブロム−２−ピリジル）− （Ｅ、Ｅ）−２，４−ペンタ−ジエン−アルデヒド１．１７ｇの溶液に、撹拌及 びアルゴン雰囲気下で一２０°Ｃでオクチルマグネシウムプロミドの溶液（ジエ チルエーテル５肩α中のマグネシウム１５０ｍｇ及びジエチルエーテル２．５ｍ Ｑ中の臭化オクチル１．１４ｇから製造した）を滴加する。−２０℃で１．５時 間後に、反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液１５ｍＱを加え、ジエチルエー テルで浸出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残分をシリカゲルでヘキ サン／酢酸エチル−９５１５を用いてクロマトグラフィーにかける。２−ブロム −６−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５ＲＳ）−５−ヒドロキシ−１，３−）リゾカシェ ニル１−ピリジン４７７１１ｇが粗生成物として得られる。 Ｅ、　例ＩＨの条件下で、テトラヒドロ７ラン７ｗｒＱ中の２−ブロム−６−［ （ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ５）−５−ヒドロキシ−１，３−トリデカジェニル〕− ピリジン４７０＋１９に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モル）１．８ ４ｍ１２及びテトラヒドロ７ラン１．５ＦＲ１２中の５−オキソ−ペンタン酸メ チルエステル２００ｍｇを加え、後処理し、シリカゲルでヘキサン／酢酸エチル ＝９５１５を用いてクロマトグラフィーにかける。標題化合物２９１１１ｇが無 色油状物として得られる。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌａ）　：　３６１５．２９３０．１７３０．１５７０．１４５ ２．１３９０．１０４０．８７５（５Ｒ５）−５−ヒドロキシ−５−（３−［（ ＩＥ。 ３Ｅ）−（５Ｒ５）−５−ヒドロキシ−１，３−トリデカジェニル］−フェニル ）−ペンタン酸テトラヒドロフラン２８ｍＭ中の（５Ｒ５）−５−アセトキシ− ５−（３−［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ，５）−５−アセトキシ−１，３−トリデ カジェニル］−フェニル）−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリル エーテル５００＋ｍｇの溶液に、０°Ｃでテトラブチルアンモニウムフルオライ ド９１４ｍ＋９を添加し、０℃で３０分間及び２４℃で４．５時間撹拌する。引 き続き、エーテルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空 中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。ヘキサン １０〜２０％酢酸エステルを用いて、（５Ｒ３）　−５−アセトキシ−５−（３ −［（ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−１，３−１−リゾカシェニ ル］−フェニル）−ペンタン−１−オールｌ　９３　ｔａ１？カ無色油状物とし て得られる。 ＩＲ（ＣＨＣＩａ）：　３６２０．３４８０．２９６０．２９３０．２８６０． １７３０．１３７２．１２４５．１０２２．９９０ｃｍ−１゜ 塩化メチレン２０ｍＱ中のコリンズ−試薬（クロム酸−ビリジン−複合体）１． ２５ｇの混合物に、０℃で撹拌下で塩化メチレン５ｍｆｆ中の前記で製造したア ルコール１９３ｍｇの溶液を滴加し、１時間０°Ｃで撹拌する。 引き続き、濃いペーストが生成するまでの量のセライトを添加し、これをヘキサ ン／酢酸エステル（１：　１）で懸濁させ、濾過し、ヘキサン／酢酸エステル（ ｌ：１）でよく洗浄し、濾液を真空中で蒸発濃縮する。 （５Ｒ５）−５−アセトキシ−５−（３−［（ＩＥ。 ３Ｅ）−（５Ｒ５）−５−アセトキシ−１，３−トリデカジェニル］−フェニル ）−ペンタナール１５０１９が無色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　３０２０．２９６０，２９３０゜２８６０．２７３０． １７３０．１３７５．１２４５．１０２２．９９０ｃ＋＊−１。 アセトンｌｉｍｂ中の前記で製造したアルデヒド１５０Ｉ＋１ｇの溶液に、撹拌 下で一３０℃でジ２−ンズ試薬（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１９５３．２５ ５５）０．３ｍ１２を滴加し、１時間−３０℃で撹拌する。引き続き、インプロ パツール０．２３＋ｌ＋２を添加し、１５分間撹拌し、エーテルで希釈し、濾過 し、塩水で洗浄して中性にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃 縮する。 残分をシリカゲルでクロマトグラフィーにがける。ヘキサン１０〜５０％酢酸エ ステルを用いて、（５Ｒ３）−５−アセトキシ−５−（３−［（ＩＥ、３Ｅ）− （５Ｒ３）−５−アセトキシ−１，３−１−リゾカシェニル］−フェニル）−ペ ンタン酸５２１１９カｌｆｋ　色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣＩａ）：　３５２０．３２００，２９６０゜２９３０．２８６０、 １７３０．　１３７２、　ｌ　２４５．１０２０．９９０　Ｃ＋１−１゜ メタノール０．６２＋ｘ４中の前記で製造した酸３４＋＊ｇノ溶液に、０℃で０ ．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．７７１ＡＱを加え、１．８時間２４℃で撹拌す る。引き続き、水２．５ｍ（２で希釈し、０°Ｃで０．５Ｎ硫酸で酸性にしてｐ Ｈ６にする。酢酸エステルで３回抽出し、有機相を少量の水で浸出し、硫酸ナト リウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲルでクロマトグラ フィーにかける。ヘキサン／３０〜８５％酢酸エステルを用いて標題化合物１５ ＩＩＩｇが無色油状物として得られる。 ＩＲ（フィルム’）：３４２０．２９６０．２９３０．２８６０．１７２３．１ ３８０．１０７０．９９０ｃｍ−ｔ　。 前記標題化合物の出発材料は、下記のようにして製ジメチルホルムアミド２５０ ｍｆｆ中の３−ヒドロキシメチルベンジルアルコール３０ｇ及びイミダゾール３ ０ｇの溶液に、０℃でアルゴン下でｔ−ブチルジメチルシリルクロリド３３．３ ｇを添加し、２０時間２５°Ｃで撹拌する。エーテル１．５４で希釈し、１０％ の硫酸各々１００ｍαで２回浸出し、塩水で洗浄して中性にし、硫酸ナトリウム 上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲルでクロマトグラフィー にかける。ヘキサン１０〜８０％エーテルを用いて３−ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシメチル−ベンジルアルコール２３．４ｇが無色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　３６８０．３６１０．３４４０．２９６０．２９３０． ２８６０．１４７０．１２５５．８４０ｃ＋ｘ−１。 塩化メチレン３２０＋＊１２中の前記で製造したシリルエーテル２１ｇの溶液に 、マンガン鉱８２ｇを加え、８時間２５°Ｃで撹拌する。引き続き、濾過し、蒸 発濃縮する。３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンズアルデヒド２０ ．７ｇが無色油状物として得られる。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌａ）：　２９６０．２９３５．２８６０．１７００．１６１０ ，１５９０．１４７０．１２５５．８４０ｃｍ−１０ ウィチッヒーホーナーーオレフィン化（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ　−０１ｅ ｆ　ｉｎｉｅｒｕｎｇ）により、−２０℃でカリウム−ｔ−ブチレート１４ｇを テトラヒドロフラン３４０ｍＱ中のホスホノクロトン酸トリエチルエステル３３ ゜４ｇから成る溶液に滴加し、３０分間−２０℃で撹拌する。引き続き、この溶 液にテトラヒドロフラン１８０＋１ａ中の３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ メチルベンズアルデヒド２０９から成る溶液を滴加し、１時間−２０°Ｃで撹拌 する。次いで氷水７００ｍＱ上に注ぎ、エーテル各々５００＋ｍＱで３回抽出し 、有機相を塩水で洗浄して中性にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸 発濃縮する。こうして得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける 。ヘキサン１０〜３０％エーテルを用いて標題化合物２５．８９が無色油状物と して得られる。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ３）：　２９６０．２９３５．２８６０．１７０５．１６２７ ．１４７０．１３７０．１２４５．９９８．８４０　ｃｓ＊−１゜ ８、　５−［３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）−フェニル］　 −（２Ｅ、４Ｅ）−ペンタジェナール トルエン２５０肩α中の例ＩＡで製造したエステル１０１６ｇの溶液に、−７０ °Ｃでアルゴン下で、トルエン中の水素化ジインブチルアルミニウムの約１．２ モル溶液５５ｍ＜＋を滴加し、１時間−７０°Ｃで撹拌する。引続き、インプロ パツールｌｏｍＩ２を滴加し、次いで水２５ｍＱを滴加し、２時間２２°Ｃで撹 拌し、濾過し、トルエンで洗浄し、真空中で蒸発濃縮する。５−　［３−（ｔ− ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）−フェニル］　−（２Ｅ、４Ｅ）−ペン タジェン−１−オール１０．６ｇが無色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣＬ３）：　３６１０．３４５０．３００５．２９６０．２９３５． ２８６０．１４７０．１３８０．１２５５．９９０．８４０　ｃ＋ｉ−１゜塩化 メチレン６００ｍ１２中の前記で製造したアルコ−゛　ル１０．６ｇの溶液にマ ンガン鉱３８ｇを加え、４時間２５℃で撹拌する。引き続き、濾過し、蒸発濃縮 する。標題化合物７．８ｇが無色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）：　３６０５．２９６０．２９３５．２８６０．１６７５． １６２２．１４７０．１２４５．９８８．８４０　ｃｍ−’。 ０、　５−アセトキシ−１［３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシメチル） −フェニル］　−（ＩＥ、３Ｅ）−トリデカジエン エーテル５ｍ１２中のマグネシウム１．１：２ｇに、加熱下でエーテル１２＋ｉ １２中の臭化ｎ−オクチル７．９６＋Ｑから成る溶液を滴加し、３０分間２５℃ で撹拌する。このグリニヤール溶液１７１＋１２に一２０℃でアルゴン下でエー テル１５０ｍ（２中のＢにより製造したアルデヒド７．８ｇから成る溶液を滴加 し、２時間−２０℃で撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍＩ２を加え 、エーテルで３回抽出し、有機相を塩水で浸出し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、真空中で蒸発濃縮する。５−ヒドロキシ−１−［３−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシメチル）−フェニル］　−（ＩＥ、３Ｅ）−トリデカジエン１１ｇ が無色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）：３６１０，３４５０．３０００．２９６０．２９３０．２ ８６０．１４７０．１２５５．９８８．８４０ｃｍ−１。 アセチル化のために、ピリジン１２０ＩＩＱ中の前記で製造したアルコール１１ ９の溶液に無水酢酸３１ｉ＋１２を添加し、１５時間２３℃で撹拌する。引き続 き、真空中でトルエンの添加下で濃縮し、残分をシリカゲルでクロマトグラフィ ーにかける。ヘキサン１０〜３％の酢酸エステルを用いて、標題化合物８．９ｇ が無色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣＬ３）：　２９６０．２９３７．２８６０．１７３０．１４７０． １３７２．１２５５．９９０、ＩＥ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセトキシ−１ ，３−トリデカジェニル］−フェニル）−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジ メチルシリルエーテルテトラヒドロフラン１５０ｍ１２中のＣにより製造したア セテート２．４ｇの溶液に、０℃で弗化テトラブチルアンモニウム４．９９を滴 加し、１．５時間２４℃で撹拌する。引き続き、エーテル２５０ｍ１２で希釈し 、塩水で浸出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する。得られ た残分をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。ヘキサン１０〜２５％酢酸 エステルを用いて、３−　［（ＩＥ、３Ｅ）−５−アセトキシ−１，３−トリデ カジェニル］　−ベンジルアルコール１、５ｇが無色油状物として得られる。 ＩＲ　（ＣＨＣＬ３）＋３６１０、３４４０、３００５、２９６０、２８６０、 １７３０、１３７５、１２５０、９　９　０ｃ＋＊−’　０ 塩化メチレン３０ｍ１２中の前記で製造したベンジルアルコール１．５ｇの溶液 に、マンガン鉱１１９を添加し、３時間２４°Ｃで撹拌する。引き続き濾過し、 塩化メチレンで洗浄し、真空中で蒸発濃縮する。３−　［（ＩＥ，３Ｅ）−５− アセトキシ−１．３−）リゾカシェニル］ーベンジルアルデヒド１．３９が無色 油状物として得られる。 ＩＲ　（ＣＨＣＬ３）：　３０２０、２９６０、２９３０、２８６０、２７４０ 、１７２７、１６９５、１６００、１３７２　、ｌ　２　４　５　、　９　８　 ８　Ｃ肩−１０マグネシウム１．４ｇに２５℃でアルゴン下でテトラヒドロ７ラ ン６頂α及びジブロムエタン０．１８フの４−クロル−１−ｔ−ブチルジメチル シリルオキシブタン６、７ｇから成る溶液を滴加し、５分間７０℃に加熱し、３ ０分間２５°Ｃで撹拌し、テトラヒドロ７ラン１８．８＋ｍＱで希釈する。 このマグネシウム有機溶液１６１Ｉ＋２に、−７０℃でアルゴン下でテトラヒド ロ７ラン１５ｍｆｆ中の３−　［（ＩＥ，３Ｅ）−５−アセトキシ−１．３−ト リデカジェニル１−ベンズアルデヒド１．３ｇから成る溶液を滴加し、１．５時 間−７０℃で撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液１５０ｍ１２を加え、エーテ ルで３回抽出し、有機相を塩水で浸出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空 中で蒸発濃縮する。残分をピリジン２２ｍＱ中に溶かし、無水酢酸１２ＩＩＱを 加え、１６時間２２℃で撹拌する。引き続き、真空中でトルエンの添加下で濃縮 し、残分をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（７ラツシユークロマトグ ラフイー）。ヘキサン１０〜３．５％酢酸エステルを用いて、標題化合物１．１ ９が無色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　３００５．２９６０．２９３０．２８６０．１７３０． １３７２．１２５０．１０９５．９８８．８３８　ｃｍ−１゜ 例１９ （５Ｒ５）−５−ヒドロキシ−５−（３−［（ＩＥ）−（３Ｒ３）−３−ヒドロ キシ−１−ウンデセニル］−フェニル）−ペンタン酸 エタノール１２ｍＱ中の（５Ｒ３）−５−アセトキシ−５−（３−［（ＩＥ）− （３Ｒ５）−３−ジフェニル−１−ブチルシリルオキシ−１−ウンデセニル］− フェニル）−ペンタン−１−オール−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル６３０ ｍｇの溶液に、２２°Ｃでアルゴン下でピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネー ト６３０ｍｇを添加し、３．５時間２２°Ｃで撹拌する。引き続き、エーテルで 希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する。残 分をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。ヘキサン１０〜２０％酢酸エス テルを用いて、（５Ｒ３）−５−アセトキシ−５−（３−［（ＩＥ）−（３Ｒ３ ）−３−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ−ニル］−フェニル］−ペンタン −ｌ−オール４７２１１９が無色油状物として得られる。 ＩＲ　（ＣＨＣｌａ）：　３６２０、３４５０、３０００、２９６０、２９３０ 、２８６０、１７３０、１３７５、１２４５、１１１０、９６５、７　０　０ｃ ｍ−１　。 塩化メチレン５０１１７２中の前記で製造したアルコール４７０■の溶液に、０ °Ｃでアルゴン下でコリンズ試薬（クロム酸−ピリジン−複合体）４ｇを添加し 、３０分間０°Ｃで撹拌する。引き続き、濃いペーストが生成するまでの量のセ ライトを添加する。これをヘキサン／酢酸エステル（１＋１）で懸濁させ、濾過 し、ヘキサン／エーテル（１　＋　１）でよく洗浄し、濾液を真空中で蒸発濃縮 する。（５ＲＳ）−５−アセトキシ−５−　（３−　［（ＩＥ）−　（３ＲＳ） −３−ジフェニル−ｔ−フチルシリルオキシー１ーウンデセニル］　ｙエニル］ −ペンタナール４５６１１ｇが無色油状物として得られる。 ＩＲ　（ＣＨＣｌａ）：　３０００、２９６０、２９３０、２８６０、２７３０ 、１７２８、１３７２、１２４５、ｌｌｌＯ、９６８、７　０　０ｃｍ−’　。 アセトン２０ｍＱ中の前記で製造したアルデヒド４５６ｍｇの溶液に、撹拌下で 一３０℃でジョーンズ試薬（Ｊ．　Ｃｈｍ．　Ｓａｃ．　ｌ　９　５　３、２５ ５５）ｌ！１１２を滴加し、３５分間−２０℃で撹拌する。引き続き、インプロ パツール０．３ｍＱを添加し、１０分間−２０℃で撹拌し、エーテルで希釈し、 濾過し、塩水で洗浄して中性にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸 発濃縮する。残分をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。ヘキサン１０〜 ５０％酢酸エステルを用いて、（５ＲＳ）−５−アセトキシ−５−　（３−　［ （ＩＥ）−（３ＲＳ）−３−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ−１−ウンデ セニル］ーフェニル］ーペンタン酸３９７ｍｇが無色油状物として得られる。 Ｉ　Ｒ　（ＣＨＣｌａ）：　３５２０、３１８０、２９５０、２９３０、２８６ ０、１７３０、１３７５、１２４５、ｌ　ｌ　＋．　０、９６８、７００ｃ＋＊ −鳳。 テトラヒドロフラン２０肩Ｑ中の前記で製造した酸３９０ＴＲｇの溶液に、アル ゴン下で２４℃で弗化テトラブチルアンモニウム３９０１１Ｉｇを加え、６時間 ２４℃で撹拌する。引き続き、エーテルで希釈し、有機相を塩水で浸出し、硫酸 ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲルでクロマト グラフィーにかける。ヘキサン／１０〜７０％酢酸エステルを用いて（５ＲＳ） −５−アセトキシ−５−　１３−　［（ＩＥ）−　（３ＲＳ）−３−ヒドロキシ −ｌ−ウンデセニル１−フェニル）−ペンタン酸２９８１１９が無色油状物とし て得られる。 ＩＲ　（ＣＨＣＩｓ）：３６１０、３５２０、３２００、３０１０、２９６０、 ２９３０、２８６０、１７３０、１３７５、１２４５、９　７　０ｃｍ−１　。 前記で製造した酸９０ｍｇの溶液に２２℃で０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液 を添加し、２時間この温度で撹拌する。引き続き、水５１１１２で希釈し、０℃ で１０％の硫酸で酸性にし、ｐＨ５にする。酢酸エステルで４回抽出し、有機相 を塩水で浸出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する。残分を シリカゲルでクロマトグラフィーにかける。ヘキサン／３０〜９０％酢酸エステ ルを用いて標題化合物６１１９が無色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：３６１０，３４１０、３１６０、３００５、２９６０、２ ９３０、２８６０、１７３０、１２４０、９　６　８ｃｍ−’　。 前記標題化合物の出発材料は下記のようにして製造ウィチッヒーホーナーーオレ フィン化するために、−２０℃でカリウムｔ−ブチレート３．６４９をテトラヒ ドロ７ラン２８（１＋Ｑ中の２−オキソ−デシル−ホスホン酸ジメチルエステル ９．４１ｇから成る溶液に滴加し、２０分間この温度で撹拌する。引き続き、こ の溶液にテトラヒドロ７ラン１５０＋ｍ１２中の３−ｔ−ブチルジメチルシリル オキシメチルベンズアルデヒド４．５ｇから成る溶液を滴加し、１時間−２０℃ で撹拌する。 飽和塩化アンモニウム溶液５００ｍｆｆ上に注ぎ、酢酸エステルで抽出し、有機 相を塩水で洗浄して中性にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮 する。こうして得られた残分をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。ヘキ サン１５〜２０％酢酸エステルを用いてｌ−［３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリ ルオキシメチル）−フェニル］　−（ＩＥ）ウンデセン−３−オン６．５ｇが無 色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　３０００．２９６０．２９３０．１６９０．１６５５． １６１２．１４７０．１２５８．９７０．８４０　ｃ＋ｉ−１゜ メタノール２７ＯｒｓＱ中の前記で製造したケトン６．５ｇの溶液に、アルゴン 下で０℃で水素化はう素ナトリウム４８３ｇを添加し、１時間この温度で撹拌す る。引き続き、氷酢酸１．５＋ＩＱを加え、水１５０肩αで希釈し、酢酸エステ ル各々２０（１＋Ｉ２で３回抽出する。 有機相を塩水で洗浄して中性にし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸 発濃縮する。残分をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。ヘキサン１０〜 ２０％酢酸エステルを用いて、ｌ　−［３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキ シメチル）　フェニル］−（ＩＥ）−ウンデセン−３−オール５．６５ｇが無色 油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣＩａ）：　３６１０．３０００．２９６０．２９３０．１４７０、 ｌ　２５５．９６８．８４０Ｃ＋！−１゜ジメチルホルムアミド１００１中の前 記で製造したアルコール５．６５９の溶液に、０℃でアルゴン下でイミダゾール ３．６ｇ及びｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド６．１８ｇを加え、１６時間 ２２℃で撹拌する。 引き続き、水上に注ぎ、ヘキサン／エーテル（１＋１）で抽出し、有機相を水で 洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲ ルでクロマトグラフィーにかける。ヘキサン１０〜ｌＯ％酢酸エステルを用いて 標題化合物５．１９が無色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）：　３００５．２９６０．２９３０゜１４７０．１２５５． ９７０．８４０．７００　ａｍ−１゜Ｂ、　（５Ｒ３）−５−（３−［（ＩＥ） −（３Ｒ３）−３−’；フェニルーｔ−ブチルシリルオキシ−１−テトラヒドロ ７ラン１００ｍ１２中の例１９Ａで製造したシリルエーテルの溶液に、酢酸／水 ／テトラヒドロフラン（６５＋３５＋ＩＯ）から成る混合物５０ＩＩＭヲ添加し 、８時間５０℃で及び１６時間２４°Ｃで撹拌する。引き続き、トルエン添加下 で、蒸発濃縮し、３−［（ＩＥ）−３−ジフェニル−（−ブチルシリルオキシ− １−ウンデセニル〕−ベンジルアルコール５．１ｇが無色油状物として得られる 。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）　：３６１０、３４７０、３０００．２９６０、２９３０、 　ｌ　４７０、　ｌ　２５０、９７０．７　０　０ｃｍ−’　。 塩化メチレン２０ＩＩＱ中の前記で製造したアルコール１．５ｇの溶液に、マン ガン鉱６ｇを加え、４時間２２°Ｃで撹拌する。引き続き、セライト上で濾過し 、塩化メチレンで洗浄し、真空中で蒸発濃縮する。残分をシリカゲルでクロマト グラフィーにかける。ヘキサン／酢酸エステル（９＋１）を用いて３−　［（Ｉ Ｅ）−３−ジフェニル−ｔ−ブチルシリルオキシ−１−ウンデセニル１−ベンズ アルデヒド１．４７ｇが無色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　３０００．２９６０．２９３０．２８６０．２７４０． １７００．１６０５．１１１２．９７０．７０５　ｃｍ”。 テトラヒドロ７ラン１ＯＩＩＩａ中の前記で製造したアルデヒド１．４７ｇの溶 液に、アルゴン中で一７０℃でテトラヒドロ７ラン中の４−クロル−１−ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシブタン及びマグネシウムから成るグリニヤール溶液（ 例１８Ｄ参照）２０＋＋２を流加し、３０分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム 溶液に添加し、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾 燥させ、真空中で蒸発濃縮する。残分をピリジン８ｍＱ中に溶かし、無水酢酸２ ｍＱを加え、２０時間２４℃で撹拌する。引き続き、真空中でトルエンの添加下 で蒸発濃縮し、残分をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。ヘキサン１０ 〜１５％酢酸エステルを用いて標題化合物６３０ｇが無色油状物として得られる 。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　３０００．２９６５．２９４０．２８５５．１７３０． １４７０．１２５０．１１０５．９６８．８４０．７００ｃｍ−１。 例２０ Ａ、　ｌ−リエチルアミン１５０ｍｆｆ中の２．６−ジプロムピリジン４．７３ ｇの溶液に水冷下でペンチン酸メチルエステル２．６９ｇ、ビス−トリフェニル ホスフィンパラジウム−■−クロリド３５０＋ｍｇ及びよう化銅（■）４８１１ ９を加え、混合物を１時間撹拌する。その後、水浴を除去し、３時間室温で撹拌 する。沈澱−２，６−ビス−（４−メトキシカルボニル−１−ブチニル）−ピリ ジン及び臭化トリエチルアンモニウムから成る−を吸引濾過し、濾液を蒸発乾固 する。残分をシリカゲルでヘキサン／酢酸エチル−９５１５〜７５／２５を用い てクロマトグラフィーにかける。融点５９〜６１　’ｃの５−（６−ブロム−２ −ピリジル）−４−ペンチン酸メチルエステル２．３２ｇが得られる。 ＩＲ（ＫＢｒ）：　３０４０．２２３０．１７２８、ｌ５７２、　ｌ　５４８、 　ｌ　４３３、１１６２．８００　ｃｍ−ＩＢ、　メタノールｌ＊Ｑ中の赤酸化 水銀５００　ｒａｙ、三弗化はう素−ジエチルエーテルー複合体０．２ｉ＋ｆｆ 及びトリクロル酢酸１０１１９から成る混合物を６０　’Ｏに加熱し、この触媒 溶液に室温で、メタノール１５＋＊（２中の５−（６−プロムー２−ピリジル） −４−ペンチン酸メチルエステル９．４ｇの溶液を添加し、混合物を２時間室温 で撹拌する。その後、反応混合物を５％の硫酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、 乾燥させ（Ｎａｓ＋５Ｏ４）　、濃縮する。５−（６−ブロム−２−ピリジル） −４−オキソペンクン酸メチルエステル６．３ｇが淡黄色油状物として得られる 。 ＩＲ：２９５５．１７３８．１７２０Ｓ　１５８５．１５５５．１４４０．１４ １０，１３６０，１２００゜１１６５．１１２０．９８８ｃｒａ−’　０Ｃ１例 ５Ｂの条件下で、５−（６−ブロム−２−ピリジル）−４−オキソ・−ペンタン 酸メチルエステル１．３ｇ及び（ＩＥ）−１−）ソーｎ−ブチルスタンニル−１ −ウンデセン−（３Ｒ３）−３−オール２．３１ｇをジメチルポルムアミド１３ ＋１１２中で触媒として１．１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−７エロセン パラジウムー■−クロリド３２０１１９の存在で反応させ、例１１Ｂと同様にし て後処理する。粗生成物をシリカゲルでヘキサン／酢酸エチル９５１５〜７５／ ２５を用いてクロマトグラフィーにかける。標題化合物３００ｍｇが淡黄色油状 物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣＩａ）：　３６１０，２９２５．１７３８．１７２５．１５７３． １４５３．１２６０．１０４１０４Ｏ’。 例２１ （４Ｒ３）４−ヒドロキシ−５−（６−（ＩＥ）　−（３Ｒ５）−３−ヒドロキ シ−１−ウンデセニル］−ピリジル）　−ペンタン酸 Ａ、　メタノール２０ｒｘＱ中の５−（６−ブロム−２−ピリジル）−４−オキ ソ−ペンタン酸メチルエステル４９０ｍｇの溶液に、水冷下で水素化はう素ナト リウム７２ｍｙを加え、１時間０〜３℃で撹拌する。その後、アセトン２ｒａＱ を添加し、１時間、後撹拌し、反応混合物を蒸発乾固する。残分を水と酢酸エチ ルに分け、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。５−［（６−ブロ ム−２−ピリジル）−メチル］−テトラヒドロフラン−２−オン４２１１１９が 黄色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣＩａ）　二　ｌ　７６５　、ｌ　５８３　、ｌ　５５３．１４２３ ．１１７０．１１６０，１１１８．１０２０．９８５ｃｍ−１。 Ｂ、　例１１Ｂの条件下で、５−［（６−ブロム−２−ピリジル）−メチル］− テトラヒドロフラン−２−オン４００ｍｇ及び（ＩＥ）−１−（トリーｎ−ブチ ルスタンニル）−１−ウンデセン−（３Ｒ３）−３−オール７８０ｍｇをジメチ ルホルムアミドＳｍｆｆ中で触媒として１．１’−ビス−（ジフェニルホスフィ ノ）−７エロセンーパラジウムー■−クロリド１１２１１９の存在で反応させ、 後処理する。粗生成物をシリカゲルでヘキサン１０〜３０％酢酸エチルを用いて クロマトグラフィーにかける。５−　（（６−［（ＩＥ）−（３Ｒ３）−３〜ヒ ドロキシ−１−ウンデセニル〕−２−ピリジル−メチル）−テトラヒドロ７ラン ー２−オン１４６Ｂが黄色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨｃ１３）：　２９１５．２８４０．１７６２．１６６７．１５８５． １５７０．１４５０．１３５０．１１７０．９７０ｃｍ−１。 Ｃ６例２の条件下で、５−　（（６−［（ＩＥ）−（３Ｒ５）−３−ヒドロキシ −１−ウンデセニル］−２−ビリジルーメチル）−テトラヒドロフラン−２−オ ン３０ｍ９をメタノールＺｒｍＱ中でＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１ｍＱを用い で鹸化し、後処理する。標題化合物２０ｍｇが油状物として得られる。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌａ）：　３５５０−３０８０．２９２０．１７２４．１５８５ ．１５７０．１４５０．１２２５、ｌ　０９０ｃ１１−１゜ 例２２ ５−　（６−（ＩＥ）−（３Ｒ３）−３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル］−２ −ピリジル）　−（４Ｒ３）−４−ヒドロキシペンタン−１−ｔ−ル Ａ、　トリエチルアミン１３ｍ（ｌ及びテトラヒドロ７ランＺｍＱ中の５−［（ ６−ブロム−２−ピリジル）−メチル］−テトラヒドロフラン−２−オン５００ ｍｇの溶液に、（３Ｒ５）−１−ウンデシン−３−オール３５０ｍｇ、ヒス−（ トリフェニルホスフィン）−パラジウム−■−クロリド３７ＩＩＩｇ及びよう化 銅（１）５ｍｇを加え、混合物を３日間室温で撹拌する。反応混合物を蒸発乾固 し、水と酢酸エチル間に分け、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残分をシ リカゲルでヘキサン１０〜３０％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ る。５−　（（６−［（３Ｒ５）−３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル］−２− ピリジル−メチル）−テトラヒドロフラン−２−オン２９４１９が油状物として 得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　２９２０．２８５０．２２２０、ｌ７６８、ｌ５８５、 Ｉ４５０、Ｉ　ｌ　７３ｃｒａ−１゜（３Ｒ３）−１−ウンデシン−３−オール の製造は、西ドイツ特許出願Ｐ第３９０９３２６．３号明細書に記載されている 。 Ｂ、　）ルエン３．７５＋ｍ１２で希釈した、ナトリウム−ビス−（２−メトキ シエトキシ）−アルミニウムヒドリド（トルエン中３．５モル）０．７２５ｉ＋ Ｑの溶液に、アルゴン雰囲気下で０℃でトルエン１．２ｍｆｆ中ノ５−（（６− ［（３Ｒ３）−３−ヒドロキシ＝１−ウンデシニル］−２−ピリジル−メチル） −テトラヒドロフラン−２−オン１４５１１９の溶液を滴加する。添加終了後、 反応混合物を室温で撹拌し、３時間後水冷下で順次イングロバノール０．５ｍＭ 及び水０．５ｍｆｆを加える。 沈澱を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、残分をシリカゲルで塩 化メチレン１０〜５％メタノールを用いてクロマトグラフィーにかける。原題化 合物２２ｒｘｇが黄色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌ、）：　３５５０−３０８０．２９２０．２８５９．１５８５． １５７０．１４５０．１２２５、ｌ　ｌ　８０ｃ＋ｍ−１゜ 例２３ （５Ｒ３）−５−ヒドロキシ−５−（６−（ＩＥ）−（３Ｒ３）　−３−ヒドロ キシ−１−ウンデセニル１−２−ピリジル）−ペンタン−１−オールＡ、　ジメ チルホルムアミド２０ｍｆｆ中の２−ブロム−６−［（１’Ｅ）−（３Ｒ５）− ３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル］−ピリジン４ｇの溶液に、ｔ−ブチル−ジ フェニルシリルクロリド４．１ｇ及びイミダゾール２．１ｇを加え、１５時間室 温で撹拌する。反応混合物をジエチルエーテル１００ｍ（２中に注ぎ、１Ｎの塩 酸２０ＩＩＩＱで２回、飽和食塩溶液２０ｒａＱで４回浸出し、硫酸ナトリウム 上で乾燥させ、濃縮する。残分をシリカゲルでヘキサン１０〜５％酢酸エチルを 用いてクロマトグラフィーにかける。２−ブロム−６−［（ＩＥ）−（３Ｒ３） −３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−ウンデセニル］−ピリジン５． ５ｇが油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　２９２５．２８５０．１５７８．１５４８．１４２６． １１１０．９８３．３２０．６９５ｃｍ−１゜ Ｂ、　ジエチルエーテル２＋＊１２及びテトラヒドロ７ラン１ｍａ中の２−ブロ ム−６−［（ＩＥ）−（３Ｒ３）−３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１ −ウンデセニル］−ピリジン５００ｍｇの懸濁液に、アルゴン雰囲気下で一８０ ℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モル）１．１６ｍＱを滴加する。添 加終了後、反応混合物を１５分間−４０℃で撹拌し、−８０℃に冷却し、この温 度でジメチルホルムアミド１４０＋ｍｇを滴加する。−８０℃で４時間後、反応 混合物を２Ｎ塩酸３ｍＱを用いて加水分解し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム 上で乾燥させ、濃縮し、残分をシリカゲルでヘキサン１０〜ｌＯ％酢酸エチルを 用いてクロマトグラフィーにかける。６−　［（ＩＥ）−（３Ｒ３）−３−ｔ− ブチル−ジフェニルシリルオキシ−１−ウンデセニル］−ピリジンー２−カルブ アルデヒド３８５ｍｙが黄色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：２９１５．２８４５．１７０５．１７６８．１５８０．１ ４５０．１４２０．１１０５．６９５ｃｍ”　。 Ｃ９グリニヤール溶液（テトラヒドロ７ラン中のマグネシウム３８５１１１ｇ及 び４−クロル−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシブタン１７６ｇから製造し た）５　、１　ｍＱを、−８０℃でテトラヒドロ７ラン３１１＜１中の６−　［ （ＩＥ）−（３Ｒ３）−３−ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ−１−ウンデ セニル１−ピリジン−２−カルブアルデヒド３７０１１９の溶液に滴加する。 −８０°Ｃで２時間撹拌後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液ＩＱｍ（１ 中に注ぎ、酢酸エチルで浸出し、有機相を乾燥させ、濃縮する。残分をテトラヒ ビ０フラン１０ｍＱ中に溶かし、弗化テトラブチルアンモニウム２．４７ｇを加 え、１７時間室温で撹拌する。反応混合物をジエチルエーテル５ＯＩＩＱ中に注 ぎ、飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。残分をシ リカゲルでヘキサン１０〜３０％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ る。原題化合物１１０ｍｇが黄色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）＋　２９２０．２８５０．１５７０．１４５５．１２５８． １０７５．１０１５．９７０ｃｍ−’　ａ 例２４ −　（３Ｒ５）−３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル１Ａ、　Ｉ−ジエチルアミ ン５００＋＊４中の２，６−ジプロムビリジン１５．１ｇの溶液に、氷冷下で３ −エチニル安息香酸メチルエステル１００２ｇ、ビス　（ト！Ｊ７ｚニルホスフ ィン）−パラジウム−■−クロリド１．１ｇ及びよう化銅（Ｉ）１５０ｍｇを加 え、混合物を１時間撹拌する。その後、水浴を除去し、４８時間室温で撹拌する 。沈澱を濾別し、濾液を蒸発乾固し、水を加え、酢酸エチルで浸出する。有機相 を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残分をシリカゲルでヘキサン１０〜１ ２％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかける。融点１２４〜１２６℃の ２−ブロム−６−［２−（３−メトキシカルボニルフェニル）−エチニル］−ピ リジン４．８ｇが油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣＩａ）：　２９８０．２２１Ｏ１１７１５，１５７０，１４３０、 ■２８０．１２６０．１１６５．１１０３ｃｍ１゜ ８、６０％硫酸３０屑Ｑ中の２−ブロム−６−［２−（３−メトキシカルボニル フェニル ピリジン５．２ｇの溶液を撹拌下で１．５時間１４０℃に加熱する。室温に冷却 後、反応混合物を氷水上に注ぎ、沈澱物を吸引濾過し、水で洗浄して、中性にす る。５０℃で真空中で乾燥後、粗生成物をメタノール３５ｍｃ中に溶かし、濃硫 酸３滴を加え、８時間還流下で加熱する。その後、反応混合物を濃縮し、水と酢 酸エチル間に分け、有機相をｌＯ％炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナ トリウム上で乾燥させ、濃縮する。融点８４〜８６℃の２−ブロム−６−［（３ −メトキシカルボニルベンゾイル）−メチル］−ピリジン３．５ｇが得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　Ｉ　７２０．１６３３．１５９０．１４３８．１３００ ．１１６５ｃｍ−１０Ｃ０メタノール１００ａ＊Ｉ２中の２−ブロム−６−〔２ −（３−メトキシカルボニルベンゾイル）−メチル］−ピリジン２．４９の溶液 に、水冷下で水素化はう素ナトリウム２９３■を加え、１時間０°Ｃで及びｌ夜 室温で撹拌する。その後、アセトン３＋ＩＱを添加し、３０分間後撹拌し、反応 混合物を蒸発乾固する。残分を水と酢酸エチル間に分け、有機相を硫酸ナトリウ ム上で乾燥させ、濃縮する。２−ブロム−６−［（２Ｒ５）−２−ヒドロキシ− ２−（３−メトキシカルボニルフェニル）−エチル１ピリジン２．３３９が黄色 油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　３５４０−３２８０．１７１５．１５８５．１５５０． １４３４．１２８５．１１０４ｃｍ−’。 Ｄ、トルエン０．７ｖａＱ中の２−ブロム−６−［（２Ｒ５）−２−とドａキシ −２−（３−エトキシカルボニルフェニル）−エチル］−ピリジン１２０＋１１ ９の溶液に、（ＩＥ）−１−（）ジ−ｎ−ブチルスタンニル）−１−ウンデセ： ／−（３Ｒ３）−３−オール１８０１１９及び１．１’−ビス−（ジフェニルホ スフィノ）−７エロセンーパラジウムー■−クロリド２２罵りを加え、アルゴン 雰囲気下で２時間１００℃で撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残分をシリカ ゲルでヘキサン１０〜１５％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかける。 標題化合物５６＋＊ｇが油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　２９２０．２８５０．１７１５．１５００．１４５０． １２８５．１２６０．１０９０．１００５ｃｍ−１゜ 例２５ ２−　［（２Ｒ５）−２−ヒドロキシ−２−（３−カルボキシフェニル）−エチ ル　−６−［（ＩＥ）−（３Ｒ３）−３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル］−ピ リジン 例２の条件下で、２−　［（２Ｒ３）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシカ ルボニルフェニル）−エチル］　−６−［（ＩＥ）−（３Ｒ５）−３−ヒドロキ シ−ウンデセニル］−ピリジン３０＋＊ｇをメタノール２ｔｓ（１中でｌＮ水酸 化ナトリウム溶液１　ｒｉＱを用いて鹸化し、後処理する。標題化合物１８１ｇ が油状物として得られる。 ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃ１ｇ　、δｐｐｍ）：　０．８０　（ｔ 、Ｊ−６Ｈｚ、３Ｈ）；　１．０−１．６２　（１４Ｈ）；２．９５−３．１７ 　（２Ｈ）；４．２１−４．３２　（ＩＨ）；　５．０８−５．２０　（ＩＨ） ；６．５７−６．７２　（２Ｈ）　；６．９０−６．９８　（ＩＨ）；　７．１ 　１−７．２０　（ＩＨ）；　７．３２−７．４２　（ＩＨ）；　７．５０−７ ．６５　（２Ｈ）；　７．８２−７．９３　（ＩＨ）　；８．０２−８．１　３ 　（ＩＨ）　。 例２６ ２−　［（２Ｒ５）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチルフェニル） −エチル］　−６−［（ＩＥ）−（３Ｒ５）−３−ヒドロキシ−１−ウンデセニ ル］−ピリジン Ａ、トルエンＪｗｒＱ中の２−ブロム−６−［（２Ｒ５）−２−ヒドロキシ−２ −（３−メトキシカルボニルフェニル）−エチル１ピリジン１８０ｙｓｇの溶液 に、アルゴン下で一７０℃で水素化ジイソブチルアンモニウム（トルエン中２０ ％）０．８８ｍｆｆを加え、３時間この温度で撹拌する。反応混合物を順次−７ ０°Ｃでイソプロパツール０．３ｗｒＱ及び水Ｑ、３ｔａＱを加え、１夜室温で 撹拌する。沈澱を濾別し、濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。粗生 成物をメタノール３ｍＱ中に溶かし、水素化はう素ナトリウム８２ｔａｙを加え 、１夜室温で撹拌する。反応混合物を２Ｎ塩酸で酸性にしてｐＨ１にし、酢酸エ チルで浸出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残分をシリカゲ ルでヘキサン１０〜１０％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかける。２ −ブロム−６−［（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシメチルフ ェニル）−エチル］−ピリジン１０３ｙが無色油状物として得られる。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　３６８０−３０８０．２９１Ｏ１２８６０，１５８０， １５４８，１４３０，１４００，１１５０，１１１３，１０４０，７８８ｃ＋ｍ −ｔ　。 Ｂ、　例２４Ｄの条件下で、２−ブロム−６−［（２Ｒ５）−２−ヒドロキシ− ２−（３−ヒドロキシメチル７エ；、ル）−エチル］−ピリジン９６１１９及び （ＩＥ）−１−（）ジ−ｎ−ブチルスタンニル）−１−ウンデセン−（３Ｒ３） −３−オール１６０肩９をトルエンｌ　ｙｒＱ中で、触媒としてｌ、１′−ビス −（ジフェニルホスフィノ）−７エロセンーパラジウムー■−クロリドの存在で 反応させ、後処理する。粗生成物をシリカゲルでヘキサン１０〜２５％酢酸エチ ルを用いてクロマトグラフィーにかける。標題化合物２０１Ｉｇが赤葡萄酒色油 状物として得られる。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌａ）：　２９２０．２８４５．１５８４．１４４８．１２５３ ．１０９０、ｌ　００７　ｃｙｓ−１゜例２７ ５−　（６−［（ＩＥ）−（３Ｒ３）−３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル１− ２−ピリジル）−４−ペンチ−と！ Ａ、　例１１Ｂの条件下で、５−（６−プロムー２−ピリジル）−４−ペンチン 酸メチルエステル１．４９及び（ＩＥ）−１−（）ソーｎ−ブチルスタンニル） −ｌ−ウンデセン−（３Ｒ５）−３−オール５．７５ｇを、ジメチルホルムアミ ド３ｏｌｌＱ中で、触媒としてｌ。 １′−ビス−（ジフェニルホスホフイノ）−７エロセンーバラジウムー■−クロ リド１８５１１９の存在で反応させ、後処理する。粗生成物をシリカゲルでヘキ サン１０〜２０％酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかける。５−　（６ −［（ＩＥ）−（３Ｒ５）−３−ヒドロキシ−１−ウンデセニル］−２−ピリジ ル）−４−ペンチン酸メチルエステル３５４１１ｇが黄色油状物として得られる 。 ＩＲ（ＣＨＣｌａ）：　３０３０．２４００．１７４０．１５２０．１４３０． １２１８．１０４８．９３０ｃｍ−ｔ。 Ｂ、　例２の条件下で、５−（６−［（ＩＥ）−（３Ｒ３）−３−ヒドロキシ− １−ウンデセニル］−２−ピリジル）−４−ペンチン酸メチルゴスチル２０＋１ ｇをメタノール１ｍＱ中でＩＮ水酸化ナトリウム溶液２ＩＩＩＱを用いて鹸化し 、後処理する。標題化合物１１１１９が黄色油状物として得られる。 Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ、３）　：　３６９０．３０４０．３０２０．２９３０．２８ ６０．２４００．１７３０．１６０５．１２６０．１１００．１０１５．９３０ 　ｃ＋ｍ−１゜要　約　書 式Ｉ： ［式中、Ｒ１は、Ｒ２が水素原子又は（Ｃｒ　−Ｃｔ　）−アルキル基を表す基 ＣＯＯＲ２又はＲ１は基ＣＨ２０Ｈを表し、Ｂは、鎖中にＣ原子１〜３個を有す るアルキレン基、基： 、Ｒ３は水素原子、カルボキシ基又はアルコキシ基にＣ原子１〜４個を有するア ルコキシカルボニル基を表−ＮＨ−ＣＯ−１−ＣＯ−ＮＨ−１−０ＣＨ２−１− ＣＨ＝Ｃ）（−１−Ｃ＝Ｃ−１−ＣＯＣＨ２−又は−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−を表し 、Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し、Ｄは基　＼〆＼　又は　＼メ＼メ＼　を表し、そし て　ユニ＝−は、単結合又は二重結合を表す］の新規ロイコトリエン−Ｂ４−類 似体及び場合によりその生理的に無害の塩基との塩、その製法及び医薬品として のその使用。 国際調査報告 一爛一−＾−ｔｍｍ　Ｎ・ＰＣＴ／ＤＥ　９１１００２４９

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、Ｒ２が水素原子又は （Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基を表す基ＣＯＯＲ２又はＲ１は基ＣＨ２ＯＨを表し 、Ｂは、鎖中にＣ原子１〜３個を有するアルキレン基、碁： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中 、Ｒ３は水素原子、カルボキシ基又はアルコキシ基にＣ原子１〜４個を有するア ルコキシカルボニル基を表す）を表し、Ａは基：▲数式、化学式、表等がありま す▼、−Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ− ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＣＨ２−又は−Ｃ ＨＯＨ−ＣＨ２−を表し、Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し、Ｄは基▲数式、化学式、表 等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を表し、そして■は、単 結合又は二重結合を表す］の新規ロイコトリエン−Ｂ４−類似体及び場合により その生理的に無害の塩基との塩。
2. ２．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は、Ｒ２が水素原子又は （Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基を表す基ＣＯＯＲ２又はＲ１は基ＣＨ２ＯＨを表し 、Ｂは、鎖中にＣ原子１〜３個を有するアルキレン基、基： ▲数式、化学式、表等があります▼又は基▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中、Ｒ３は水素原子、カルボキシ基又はアルコキシ基にＣ原子１〜４個を有す るアルコキシカルボニル基を表す）を表し、Ａは基：▲数式、化学式、表等があ ります▼、−Ｏ−、▲数式、化学式、表等があります▼−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ −ＮＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＣＨ２−又は− ＣＨＯＨ−ＣＨ２−を表し、Ｘは、Ｎ又はＣＨを表し、Ｄは基▲数式、化学式、 表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を表し、そして■は、 単結合又は二重結合を表すＪのロイコトリエン−Ｂ４−類似体を製造するに当り 、自体公知の方法で ａ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｄは前記のものを表し、■ は単結合又は二重結合を表し、Ｘは窒素原子を表し、Ｚは臭素原子又はよう素厚 子を表す］の化合物をｎ−ブチルリチウムと反応させた後、式ＩＩＩ： Ｒ１−Ｂ−Ｒ４（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ１及びＢは前記のものを表し、Ｒ４は基−ＣＨら又は−ＣＯＯＣＨ３ を表す１の化合物と反応させるか又は、 ｂ）式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１、Ｂ、Ａ及びＺは前記 のものを表し、Ｘは窒素原子を表す］の化合物を、式Ｖ：（▲数式、化学式、表 等があります▼（Ｖ）ＯＨ ［式中、■は単結合又は二重結合を表す］のトリ−ｎ−ブチルスタナンとパラジ ウム触媒、例えば１，１′−ビス−（ジフエニルフォスフイノ）−アェロセン− パラジウム−ＩＩ−クロリドの存在で反応させるか又は、 ｃ）式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｄは、基▲数式、化学式、 表等があります▼又は、《▲数式、化学式、表等があります▼を表し、ＡｃはＣ 厚子８個までを有するアシル基を表し、■は単結合又は二重結合を表す］のフェ ニレン誘導体を一般式ＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ｂは前記のものを表し、 Ｙは塩素原子又は臭素原子を表し、置換分Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なる もので、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基又はアェニル基を表す］のグリニャール化合物 と反応させ、遊離ヒドロキシ基をアシル化し、シリルエーテルを脱離させ、所望 によりヒドロキシメチル化合物を酸化してカルボキシル化合物にし、並びに存在 するアシル基を脱離させ、カルボキシル基をエステル化するか又はその塩に変え ることを特徴とする、ロイコトリエン−Ｂ４−誘導体の製法。