JPH03505326A - 新規ロイコトリエン―ｂ↓４―誘導体、その製造方法および医薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ロイコトリエン−８４−誘導体、その製造方法および医薬としての使用 本発ＢＡは、新規ロイコ）　ＩＪエン−Ｒ４−誘導体、それの製造方法ならびに 医薬としての使用に関する。

ロイコトリエンＢ、　（ＬＴＢ、　）は、１９７９年サミュすルソン（Ｂ、　Ｓ ａｍｕｅｌｓｓｏｎ　）および協力者によりアラキドン酸の代謝生成物として発 見された。生合成の際、酵素５−リポキシゲナーゼによりまず主要中間生成物と してロイコトリエンＡ４が住成し、次いでこれが特殊なヒドロラーゼによりＬＴ Ｂ、に変換される。

アラキドン酸 ５−ＨＰＥＴＥ ロイコトリエンＡ４　　ＬＬＴＡ４） ロイコトリエンの命名は次の論文から認めることができる： ａ）　　ｆミニエルメン（Ｂ、　８ａｍｕｅｌａｍｏｎ）等、′プロスタグラン ジンス（Ｐｒｏｓｚａｇｌａｎｄｉｎｓ　）　’　１第１９巻を第６４５頁（１ ９８０年）；第１７巻、第７８５頁（１９７９年）。

ｂ）？−ハン（Ｃ，Ｎ、　５ｅｒｈａｎ　）等、′プロスタグランジアス（Ｐｒ ｏｇｚａｇｌａｎｄｉｎｓ　）　’、第３４巻、第２０１頁（１９８７年）。

ロイコトリエンＢ４の生理学的１安性、殊に病理生理学的重要性は、幾つかの最 近の論文に要約されている：ａ）ｒｅロイコトリエンス・クミストリイ・アンド ーバイオロジイ（−Ｔｈｅ　Ｌｅｕｋｏｚｒｔｅｎｓ　、　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　）　％鵜者カクリｙ　（Ｌ、Ｗ、　Ｃｈａｋｒｉｎ　 ）、ベイリイ（Ｄ、Ｍ、　Ｂａ１ｌｅｙ　）、発行者Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅ ｓｓ　。

１９８４年。ｂ〕　ジ２−ル（Ｇ１１ｌａｒｄ　）等、１ドラツグス・オプ・デ ーツユ−チャー（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｚｈｅ’−Ｆｕｚｕｒｅ　）　”　、７４ １２巻、第４５３頁（１９８７年）。

Ｃ）サミュエルンン（Ｂ、　Ｓａｍｕｅｌｓａｏｎ　）等、′サイエンス（５ｃ ｉｅｎｃｅ　）　”、第２６７巻、第１１７１頁（１９８７年）、ｄ）バーカー （ｃ、ｗ、　Ｐａｒｋｅｒ　）、９ドラツグ・デベロップメンドーリサーチ（Ｄ ｒｕｇＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｚ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）−１第１０巻、第２７７ 頁（１９８７年）。

作用を有する、つまり白血球を上昇濃度勾配で引き寄せる。さらに、　ＬＴＢ、 はその定住性作用に基づき間接的に血管透過性を変え、その際グロスタグランジ ンＥ１１との相乗作用が観察さｒｔた。ＬＴＢ、は明らかに炎症性、アレルギー 性および免疫学的過程において決定的な役割り全潰じる。ＬＴＢ、自体に対する アンタゴニを治療するためのロイコトリエンＢ４アゴニストの有用性および適用 可能性も示すことができた（　Ｈ，ｂｙａｍ。

＠Ｐｒｏｓｚａｇｌａｎｄｉｎｓ　”　、第３４巻、第７９７’１ｉ（１９８８ 年））。

殊に、ロイコ）　ＩＪエンに、灸症性過程（血管透過性および浮腫生成、細胞浸 潤の増加）、皮膚細胞の増殖およびかゆみ刺戟の増加を伴なって生じる皮屑疾患 、たとえは湿疹、紅疹、乾−１擾痒病および座揄にも関与している。病理学的に 増加ゼるロイコトリエン血中濃度に、多数の反肩灸群の発生に関与しているか、 または皮屑炎群の存続とロイコトリエンとの間に関係がある。拘らかに増Ｗした ロイコトリエン血中濃度は、たとえば乾−２よびアトピー性皮清炎において測定 された。

ところで、ＬＴＢ４の化学的および代謝不安定のシス−Δ６・７−二重結合に１ 　、２−１ｉｔ俟フエニル塊甲へ組み入れるとＬＴＢ、の安定化が生じ、その際 殊に官能基をさらに誘導体化することにより、天然のＬＴＢ　、の作用に強く拮 抗するＬＴＢ　、誘導体も得られることが判明した。つｔり不発８Ｉ３扛、構造 ％徴および組鐵珈拳によりアンタゴニスト、アビニストおよび半アンタゴニスト として作用しうるＬＴＢ４誘導体を包含する。

本発明は式Ｉ： ＯＲ。

〔式中Ｒ１は残基ＣＥ１１０Ｈ１残基ＣＯＯＲ５（Ｒｓ　Ｂ　水素４１子、Ｃ原 子数１〜１０のアルキル基、ＣａＫ子数３〜１０のシクロアルキル基、場合によ り１〜３個の塩素、Ａ１７−Ｃニル、ＣＭ子数１〜４のアルキル、クロルメチル 、フルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシま たはヒドロキシにより置換さｆＬ７ＩＣＣ原子数６〜１０の７リール基、了り− ルがＣ’ＪＩ子数６〜１０の−ａＨ，−ｃｏ−アリール基、または少なくとも１ 個のへテロ原子を有する５〜６員の１１票環状残基を表わす）かまたは残基Ｃ０ ＮＨＲ６（ＲｓはＣ原子ａ１〜１０のアルカノイルまた扛アルカンスルホニル基 ｉｆｃは残基Ｒｓｔ−表わす）ｔ−表わし、Ａはトランス、トラｙ　ｘ　−ＣＨ −ＣＥ−ＣＥ−ＣＨ−またはテトラメチレン基を表わし、 Ｂは°Ｃ原子数１０までの直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和で、場合により フッ素によって置換されていまたは３）ｔ−表わし、 Ｄｄ単結合、酸素、硫黄、−Ｃ−〇−基または−ＣＨ−ＣＲ，基（Ｒ）は水素、 Ｃ１−Ｃｓアルキル、塩素ｌたは臭素を表わす）を表わし、 ＢおよびＤは一緒になって単結合を表わし、Ｒ２およびＲ，は同じ？または異っ ていてもよく、水素原子またはＣ原子ａ１〜１５の有機酸の酸残基全表わし、 Ｒ４は水素原子、Ｃ原子数１〜１０のアルキル基、塩素または臭素により置換さ れたＣ原子数１〜１０のアルキル基、Ｃ原子数３〜１０のシクロアルキル基、場 合によ５１〜２個の塩素、臭素、フェニル、Ｃ原子数１〜４のアルキル、クロル メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコ キシまたはヒドロキシにより置換された、Ｃ原子数６〜１０のアリール基または 少なくとも１個のへテロ原子含有する５〜６員の複素環状残基を表わ丁〕で示さ れるロイコトリエン−Ｂ４誘導体ま友はＲ５が水素原子を表わす場合には生理的 に認容性の塩基との塩およびそのシクロデキストリン包接化合物に関する。

アルキル２Ｔ＋Ｒｓとしては、Ｃ原子数１〜１０の直鎖または分枝鎖のアルキル 基、友とえはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イノブチル、ｔ−ブチル、ペ ンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、テシルカ挙げられる。アルキル基 Ｒ６は、場合によタハロゲン原子、アルコキシ基、場合により置換されたアリー ル基ないしはアロイル基、アルキル部分にそれぞれ１釉４個のＣ原子を有するジ アルキルアミノおよびトリアルキルアンモニウムにより１回ないし数回置換され ていてもよく、この場合１回置換が望まし−、１換基としてはたとえばフッ素、 塩素ま′ｆｃは臭素、フェニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、 エトキシが挙けらｎる。望ましいアルキル基としては、Ｃ原子数１〜４のものが 挙けられる。

アリールないしはアロイル基としては下記の７リール撃が挙げられる。

アリール基Ｒｓとして社、置換ならびに非置換の７リール基、たとえばフェニル 、１−す７テルおよび２−す７チルが挙けられ、これら扛そｎぞれ１〜３個のハ ロゲン原子（ｐ’、ｃｚ、Ｂｒｔ、ｉｓのフェニル基、１〜３個の、それぞれＣ ｉ子数１〜４のアルキル基、１個のクロルメチル基、フルオロメチル基、トリフ ルオロメチル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基ｌｆｃはＣ原子数１〜４のアルコ キシ基によって置換されていてもよい。フェニル環の６位および４位の望ましい 置換基は、たとえば７ツ累、塩素、アルコキシまたはトリフルオロメチルで６１ 、これに反して４位ではヒドロキシである。

シクロアルキル基Ｒ５は、環中に３〜１０個、とくに５個および６個の炭素原子 を有することができる。

塊は、Ｃ原子数１〜４のアルキル基によってｌｉ１侠されていてもよい。たとえ はシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシルが挙けられる。

複素環状基Ｒ５としては、少なくとも１個のへテロ原子、とくに窒素、酸素また は硫黄を含有する５員または６ｊＩＩの芳香族複素塊状残基が挙げられる。たと えは、２−フリル、２−チェニル、２−ピリジル、６−ピリジル、４−ピリジル 、オキサプリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、３− フリル、３−チェニル、２−テトラゾリル等が挙けられる。

酸残基Ｒ６としては、生理的に認容性の酸残基が挙けらｎる。望ましい酸は、脂 肪族、環状脂肪族、芳香族、芳香脂肪族および複素＃Ｌ状系列に属するＣ原子数 おってもよくおよび／Ｙ７ｔは常法で置換されていてもよい、　１１０１％基の 例としては、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、オキソ基またにアミノ 基またはハロゲン原子が挙けられる。たとえば次のカルボン酸が挙けられる：ギ 酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イン吉草酸、カプロン酸、 エナント酸、カグリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン 酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル 酢酸、ｔ−ブチル酢酸、シクロブチル酢酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキシ ル酢酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酢酸 、フェノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、ジーおよびトリクロ ル酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢酸、モルホリノ酢酸、 乳酸、コハク酸、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒ ドロキシ基、アルコキシ基またはカルボキシ基で置洪芒れた安息香酸、ニコチン 酸、インニコチン酸、７ランー２−カルボン酸、シクロペンチルプロピオン識が 埜げらｎる。とくに望ましいアシル基およびアルカンスルホニル基としては、１ ０個までの炭素原子を有するものが挙げられる。スルホン酸としては、たとえは メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、インプロパンスルホン酸、β−クロルエ タンスルホン酸、ブタンスルホン酸、シクロペ／り／スルホン酸、シクロヘキサ ンスルホン酸、ペンを戸−ルスルホン酸、ｐ−）ルオールスルホン醗、ｐ−クロ ルベンゾールスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホンｆｉ、Ｎ。

Ｎ−ジエチルアミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ビス−（β−クロルエチル）−アミノ スルホ／酸、Ｎ、Ｎ−ジインブチルアミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノ スルホン酸、ピロリジノスルホン酸、ピペリジノスルホン酸、ピペラジノスルホ ン酸、Ｎ−メチルピペラジノスルホン酸およびモルホリノスルホン酸が挙けられ る。

アルキル基Ｒ４としては、Ｎ鎖および分枝鎖、飽和および不飽和のアルキル基、 とくにＣａｔ子数１〜１０、殊に１〜６の、場合により、１ｌ１１俟または非置 換のアリール基により置換されていてもよいアルキル基が挙げろｎる。たとえは 、メチル基、エテル基、プロピル基ブチル基、イソブチル基、１−ブチル基、ペ ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ブテニル基、インブテニル基 、プロペニル基、ペンテニル基、ベンジル基、ｍ−およびｐ−クロルベンジル基 が挙けられる。アルキル基Ｒ４がハロゲンに洪されている場合には、ハロゲンと してフッ素、塩素および臭素が挙げろ詐る。

シクロアルキル基Ｒ４は、塊に３〜１０個、とくに６〜６個の炭素原子を含有し うる。塊に、炭素原子数１〜４のアルキル基によってｔｋ洟されていてもよ−。

たとえは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、 メチルシクロヘキシルカ挙けら扛る。

１１洪ないしは非置換のアリール基Ｒ４としては、九とえはフェニル、１−す７ チル２よび２−す７テルが挙けられ、これらはそｎぞれ１〜６個のハロゲン原子 、１個のフェニル基、それぞれ１〜４個のｃｍ子を有する１〜３個のアルキル基 、１個のクロルメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、カルボキ シル基、Ｃ１〜Ｃ，−アルコキシ基またはヒドロキシ基によって置換されていて もよい、フェニル環の３位および４位がたとえばフッ素、塩素、アルコキシまた はトリフルオロメチルによって置換されているかまたは４位がヒドロキシによっ て置換されているのが望ましい。

Ｉ！素塊状基Ｒ４としては、少なくとも１個のへテロ原子、とくに窒素、酸素ま たは硫黄全含有する５員および６員の芳香族−ＩＩ素塊状残基が挙げられる。た とえば、２−フリル、２−チェニル、２−ピリジル、６−ピリジル、４−ピリジ ル、オキサ・フリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、 ３−フリル、３−チェニル等が挙げられる。

アルキレン基Ｂとしては、直鎖または分枝鎖、飽和および不飽和のフルキレン基 、とくに１〜１０個、殊に１〜５個のＣ原子を有し、場合によりフッ素像子によ りＩｔ換されていてもよい飽和アルキレン基が挙けられる。たとえば、メチレン 、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、エチレン、１．２−プロピレン、エ チルエチレン、トリメチレン、ナト２メチレン、ペンタメチレン、１ｉ−ジフル オロエチレン、１−フルオロエチレン、１−メチルテトラメチレン、１−メチル −トリメチレン、１−メチレン−エチレン、１−メチレンーテトラメチレンが挙 けられる。

酸残基Ｒ２およびＲ３としては、生理的に認容性の酸残基が挙けられる。望まし いＲ２は、脂肪族、塊状脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、または複葉塊状系列に属 するＣ３子数１〜１５の有機カルボン酸およびスルホン酸が挙けられる。これら のｗＩは飽和、不飽和および／または多塩基性でおってもよくおよび／または常 法で置換されていてもよい。置換基の例としては、アルキル基、ヒドロキシ基、 アルコキシ基、オキソ基またはアミノ基またはハロゲン原子が挙げられる。

たとえば次のカルボン酸が挙けられる：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イン 酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、二ナンド酸、ペラルゴン酸、カプリン 酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸 、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸、シクロペンチル酢酸、シク ロへ”？−／ル酢ａｌ、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酢酸、フェノキシ 酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、七ノー、ジーおよ°びトリクロル酢酸、ア ミン酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハ ク酸、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基 、アルコキシ基、１７ｊはカルボキシ基によってａ′換された安息香酸、ニコチ ン酸、イソニコチン酸、フラン−２−カルボン酸、シクロペンチルプロピオン酸 。とくに望ましい酸残基ＲＪＩおよびＲ３としては、１０（１ｉ筐での炭素原子 を有するアシル基が挙けられる。

造塩の次めには、専門家に生理的に認容性の塩を生成するのに公知でるるような 無機および有機塩基が適当である。たとえは、水酸化ナトリウムおよび水酸化カ リウムのようなアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウムのようなアルカリ土類 金属水酸化物、アンモニア、エタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタ ノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリス−（ヒドロキシメチ ル）−メチルアミンのようなアミン等が挙げられる。

本発明による包接化合物製造のためには、一般式■で示される化合物を生理的に 懸念のない浴剤、たとえはアルコール、とくにエタノール、ケトン、たとえはア セトン、またはエーテル、たとえはジエチルエーテルに浴かし、α−９β−また はｒ−シクロテキストリン、とくにβ−シクロテキストリンの水溶液と２０〜８ ０“Ｃで混合するか、ｌたはその塩、たとえはナトリウム塩またはカリウム塩の ルの酸（Ｒ１−Ｃ００Ｅ　）にシクロデキストリンを加え、溶解後°当量の酸、 たとえは塩酸ｔｙｃは硫酸管加える。

さらに、本発−は式■で示されるロイコトリエン−Ｂａ　ｌ！導体の製造方法に 関し、該方法は式…：〔式中Ａ　、　Ｂ　、　Ｄ　、　Ｒ，およびＲ４は上記の ものｔ−表わす〕で示されるベンズアルデヒドを、場合にょシ遊離ヒドロキシ基 を保鰻し穴径、式■： Ｘ−Ｍｇ−ＣＥＩ−ＣＥ２−ＣＨＩ−ＣＨ，＋−０−Ｒ＠　　　　　　　（ＩＩ Ｉ）〔式中Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表わし、Ｒ８は易脱離性エーテル残基 金表わす〕で示される有機マグネシウム化合物と反応させ、場合により引きＭき 任意の順序で異性体を分離し、保護したヒドロキシ基を遊離状態にし、および／ または遊離ヒドロキシ基をエステル化し、および／″また＃ｉ１−ヒドロキシ基 ″を酸化してカルボン酸にし、および／またけ二重結合を水素添加し１および／ ｌたにエステル化され九カルボキシル基（Ｒ４＝　Ｃ００Ｒｓ　）をけん化し、 および／ま友は還元し、および／ｌたはカルボキシル基（Ｒ５＝　Ｅ　）　ｔエ ステル化し、および／または遊離カルボキシル基（Ｒ。

−Ｈ）ｋアミド（Ｒ１−Ｃ０ＮＨＲａ　）に変える刀１、ｌたはカルボ中シ基七 失理的に認容性の塩基で塩に変えることを％値とする。

弐■で示される化合物中のエーテル残基Ｒ８としては、専門家に周知の残基が挙 げられる。易脱離性ニーチル残基、たとえはその幾つかを挙ければジメチル−ｚ −ブチルシリル−、トリメチルシリル−、トリベンジルシリル−、ジフェニル− １−ブチルシリルエーテル残基、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ７ラニル およびα−エトキシエチルが望ましい。

式■で示される化合物と、式ｍで示さｎる有機金属化合物との反応は、自体公知 の方法で不活性温媒または添≦混合物、たとえはジエチルエーテル、テトラヒド ロ７ラン、ジオキサン、ドルオール、ジメトキシエタン、とくにジエチルエーテ ル１次はテトラヒドロ７ラン中で行なわれる。反応は一１００℃〜６０℃の間の 温度、とくに−７８℃〜０℃で実施される。

この反応に必要な、式ｍで示される化合物の製造は、相応するヒドロキシハロデ ニドをジヒドロビランおよびｐ−）ルオールスルホン酸でエーテル化し、引き続 きマグネシウムと反応させることによって行なわれる。

Ｒ１が一０ＨＯＥ　Ｉ＆を表わす式Ｉで示さｎる化合物への還元は、エステルま た扛カルボン酸の還元に過当な還元剤、友とえに水素化アルミニウムリチウム、 水素化アルミニウムジイソブチル等を用いて実施される。浴碌としては、ジエチ ルエーテル、テトラヒドロ７ラン、ジメトキシエタン、ドルオール等が挙けられ る。還元に一３０℃から使用した溶媒の沸騰温度までの温度、とくに０℃〜３０ ℃の温度で行なわれる。

式１（Ｒ，−Ｈｐよび／１７ｔはＲｓ　−Ｈ）で示されるアルコールのエステル 化は、自体公知の方法で行なわれる。九とえはエステル化は、酸誘導体、とくに 酸ノ・ロゲン化物ｌたｒｉ酸無水物會、たとえば水素化ナトリウム、ピリジン、 トリエチルアミン、トリブチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンのよう な塩基の存在で式Ｉで示さｆるアルコールと反応させることによって行なわｎる 。反応に、溶媒なしかまたに不活性溶媒、とくにアセトン、アセトニトリル、ジ メチルアセトアミド、ＤＭＳＯ中で、室温より上’Ｅ７ｔは下の温度たとえは− ８０”０〜１００℃、とくに室温で行なうことができる。

１−ヒドロキシ基の酸化は、専門家に公知の方法により行なわれる。酸化剤とし てはたとえは、重クロム酸ピリジニウム（”’　Ｔｅｚｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ ｚｚｅｒｓ　’　、　１９７９年、第３９９−ｆｉｒ　）、ジョーンズ試薬（Ｊ ｏｎｅｓ−Ｒｅａｇｅｎｚ）（”　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　ｓｏｃ、　”　、　１９ ５３年、第２５５５頁）ｔｙｃに白金／　＃ｘ　（−Ａｄｖ、　ｉｎ　Ｃａｒｂ ｏｈｙｄｒａｚｅ　Ｃｈｅｍ、’。

第１７巻、第１６９自（１９６２年〕、ｌたはコリンズ酸化（Ｃｏ１１ｉｎａ− ＯｘｉｄａｚｉＯｎ　）、引＠続くジョーンズ酸化（Ｊｏｎｅｓ−Ｏｘｉｄａｚ ｉｏｎ　）　ｔ−使用することができる。

ｌクロム飯ピリジニウム全用いる酸化は、酸化剤に対して不活性の溶媒、たとえ ばンメテルホルムアミド中で、０°Ｃ〜ｉｏｏ℃、とくに２０′Ｃ〜４０℃の温 度で実施さｎる。

ジョーンズ試＃＆ヲ用いる酸化は、溶媒としてのアセトン中、−４０℃〜＋４０ ℃、とくにＯ℃〜３０℃の温度で実施される。

白剣懺素を用いる酸化は、酸化剤に対して不活性の溶媒、たとえは酢酸エステル 中、０℃〜６０℃、とくに２０℃〜４０℃の＠度で実施される。

式■で示されるエステルのけん化は、専門家に公知の方法によって、たとえば塩 基性ｐＢ＆會用いて実施される。式Ｉで示さ九る化合物は、通常の分離法によっ て光学異性体に分離することができる。

官能的に変化せるヒドロキシ基’１％Ｘ！するのは、公知の方法によって行なわ れる。たとえは、ヒドロキシ保−基、たとえはテトラヒドロピラニル基の脱離は 有機酸、たとえばシュウ酸、酢酸、プロピオン酸等の水浴液中かｌｆｃ扛無機酸 、たとえに塩酸の水浴液中で実施される。浴解度を改良するためには、有利に水 と混ざる不活性有機温媒が添加ざｎる。適当な有機溶媒は、たとえはメタノ−／ Ｉ／３よびエタノールのようなアルコール、およびジメトキシエタン、ジＸキサ ンおよびテトラヒドロ７ランのようなエーテルでみる。有利には、テトラヒドロ ７ランが使用される。脱離は、とくに２０℃〜８０℃の温度で実施される。シリ ルエーテル保護基の脱離は、たとえはケトンエーテルの存在で７ツ化テトラブチ ルアンモニウムまたは７ツ化カリウムを用いて行なわれる。溶媒としては、たと えはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン等が適当である。脱 離はＯ″Ｃ〜８０℃の温度で実施される。

アシル基のけん化は、九とえはアルコールまたはアルコールの水溶液中のアルカ リ金属またはアルカリ土類金属の次酸塩ｌたは水酸化物を用いて行なわれる。

アルコールとしては、脂肪族アルコール、次とえはメタノール、エタノール、ブ タノール、トくにメタノールが挙げられる。アルカリ金属の戻酸塩２よび水酸化 物としては、カリウム塩およびナトリウム塩が皐けられる。カリウム塩が孟筐し い。

アルカリ土類金属の仄酸塩および水酸化物とじては、たとえばＲ酸カルシウム、 水酸化カルシウム、および炭酸バリウムが過当である０反応は一り０℃〜＋７０ ″Ｃ１とくに＋２５゛Ｃで行なわれる。

のアルキル基を表わす）の導入は、専門家に公知の方法によって行なわれる。１ −カルボキシ化合物を、たとえばジアゾ灰化水素と自体公知の方法で反応させる 。

ジアゾ炭化Ｘ素でのエステル化は友とえは、不溶性溶媒、トくにジエチルエーテ ル中のシアφ炭化水素の港液ｔ、同じ〃１１たは別の不活性溶媒、九とえは塩化 メチレン中の１−カルボキシ化合物’を混合することによって行なわｎる。１〜 ６０分で反応終了後、＠ｆｕｌｌ除云し、エステルを常法で精製する。ジアゾア ルカンは公知でろるかま丸は公匂方εによって製造することかできるＣ　”　Ｏ ｒｇ、　Ｒｅａｃｚｉｏｎｓ”、第８巻、第６８９百〜第３９４頁（１９５４年 ）〕。

のアリール基を表わす）の導入は、専門家に公知の方法によって行なわれる。た とえは１−カルボキシ化合物音相応するアリールヒドロキシ化合物、ジシクロへ キシルカルボジイミドと、不活性溶媒中、適当な塩基たとえはピリジン、　ＤＭ ＡＰ、　　トリエタノールアミンの存在で反応させる。浴謀としては、塩化メチ レン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エステル、テトラヒドロフラン、とく にクロロホルムが挙けられる０反応は、−３０’Ｃ〜＋５０℃の間の温度、とく に１０℃で実施される。

一次生成物中に含１ｆているＣ−Ｃ二重結合を還元する場合、水素添加は自体公 知の方法によって行なわれる。

ΔＢ・ｌΩジエン系の水素添加は、自体公知の方法で、貴金属触媒の存在で水素 雰囲気中で低い温度、とくに約−２０℃〜＋３０℃で実施される。触媒としては 、たとえば活性次上パラジウム（１０％）触媒が適当でおる。

Ｒ５が水素原子ｔ［わす式Ｉで示されるロイコトリエンＢ４誘導体は、適当量の 相応する黒磯塩基を柑い中和下に塩に変えることができる。たとえは、相応する 酸を、化学普請的奮の塩基全含有する水に溶解する場合、水を蒸発した後かまた は水と混ざる溶媒、たとえはアルコール！ｆｃｌｄアセトンの添加後に、固形の 無機当な溶媒、た、とえにエタノール、アセトン、ジエチルエーテル、アセトニ トリルｌた扛ペンゾールに浴かしこの溶液に少なくとも化学を鍮的童のアミンを 添加する。この場合、塩は通常固形で生じる力）またｔｔ浴媒を蒸発した後に常 法で単離さルる。

方法で行なわれる。式Ｉ（Ｒｓ−Ｈ）で示されるカルボン酸を、１ず第三アミン 、たとえばトリエチルアミンの存在でクロルギ酸イソブチルエステル會用い混合 無水物に変える。混合無水物と相応するアミドのアルカリ塩またはアン七ニア（ Ｒ６−Ｈ）との反応は、不活性ｍａｙたに温媒混合物、たとえはテトラヒドロフ ラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミ ド中、−３０℃〜＋６０℃の間の温度、とくに０℃〜３０℃で行なわれる。

で示される１−カルボン酸（Ｒｓ　＝　１３　）　（この中の遊離ヒドロキシ基 框礪合により中間に保護されて−る］を式■： ０−　Ｃ−Ｎ　−Ｒ，（ｆＶ） 〔式中Ｒ，ｆｌ上記のものを表わす〕で示される化合物と反応させること全景− とする。

式１　（Ｒ５＝　Ｈ）で示される化合物と式■で示されるインシアネートとの反 応は、場合によりたとえばトリエチルアミンまたはピリジンのような第三アミン を添加して行なわれる。この反応は炒ｇなしかまたは不活性溶媒、とくにアセト ニトリル、テトラヒドロ７２ン１アセトン、ジメチルアセトアミド、塩化メチレ ン、ジエチルエーテル、ドルオール中、−８０℃〜１００℃の間の温度、とくに ０℃〜６０℃で行なうことができる。

出発物質がロイコトリエン−８４！１基中にＯＨ基を含有する場合には、こｎら のＯＨ基も反応する。＊終的に、ａ離ヒドロキシル基を含有する目的物Ｊｊ［が 望ましい１合には、有利には、このヒドロキシル基がとくに易脱離性のエーテル 基ｔ７ｊはアシル基によって保護さルている出発物ｉＫρλら出発する。

出発物質として使用される式■で示される化合物は、たとえは、自体公知の方法 で２−（ヒドロキシメチル）−ヘ：ｙ　シルフルコールを式■で示されるモノシ リルエーテルに変えることによって製造することができる。

たとえば二酸化マンガンで酸化することによって、式■で示さｎるアルデヒドが 得られ、 （■）（纏） これを式■で示さｎるホスホネートおよび塩基を用−るクィッチヒ・ホーナーの オレフィンｆｔ、　（Ｗｉｚｓｉｇ　−Ｈｏｒｎｅｒ　−０１ｅｆｉｎｉｅｒｕ ｎｇ　）および場合により引き続き水嵩添加によって式１： 〔式中人は上記のものｔ表わす〕で示されるエステルに涙える。塩基としては、 たとえばカリウム１−ブチレート、シアずビシクロノナンまたに水嵩化ナトリウ ムが挙けらｎる。エステル基ｔ′ｆｔとえ＃１ＤＸＢＡＨで慮元し、引！！Ｉ＆ き得られる第一アルコールをたとえは二酸化マンガンまた扛コリンズ試薬で酸化 すると、式■：で示されるアルデヒドが生じる。

式にで示されるアルデヒドと式Ｘ： Ｘ　−ｗｇ　−Ｂ　−Ｄ　−Ｒ，（Ｘ）〔式中Ｂ、ＤおよびＲ４は上記のｔのｔ ″表わし、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表わす〕で示されるクリ二ヤール試薬 との有機金属反応は、とドロキシ基の保護後（たとえばアシル化により）、式Ｍ ：ＯＲ。

で示される化合物會主じる。

有機金属反応に必矢な、式Ｘで示さｎる化合物の製造は、相応する末端ハロｒニ ドとマグネシウムとの反応によって行なわれる。シリルエーテル匁と７フ化テト ラブチルアンモニウムとの反応によって、式Ｍ：で示されるアルコールが得られ る。

期中の第一アルコール基をたとえば二酸化マンガン１ｆｃはコリンズ試薬マ九は 重クロム酸ピリジニウムで酸化すると、式■で示されるアルデヒドが得られる。

式Ｉで示さｎる化合物は、抗炎症作用および仇アレルギー作用を有する。そｎと 共に、式ｌで示される化合物に抗糸状菌作用含有する。従って、式ｌで示される 新規ロイコトリエンＢ４誘導体は、有用な薬学的作用物質である。式ｌで示され る化合物は、とくに局所的適用に適当でおる、それというのもこのものは望まし い局所的作用と望’ＥＬ＜ない全身附副作用との間の分ｌ＠會有するからである 。

式ｌで示される新規ロイコトリエンＢ４誘導体は、生薬で常用の補助剤２よび担 狩剤と組合せて、接触性皮膚炎、１々の糧類の湿疹、ＰＰ経性皮Ｍ炎、紅皮症、 火傷、頭部風疹、外陰掻痒症、酒さ鼻、紅斑注狼盪、転着、扁平紅色苔−および 撃似の皮屑疾患の局所的治療に適当でおる。

医４調剤の製造は、常法で、作用物＊’を過当な添加剤を用いて所望の剤形、九 とえは溶液、ローション、軟膏、クリームまたは硬膏に変えることにより行なわ れる。こうして隔設した医薬中の作用物質濃度は、適用形に依存する。ローショ ンおよび軟膏では、とくに０．０００１％〜１％の作用物質濃度が使用される。

さらに、新規化合物り場合により常用の担舟剤および補助剤と組合せて、気管の アレルギー性疾病、たとえは気管支喘息または鼻炎の治療の友めに使用すること のできる吸入剤の製造にも好適である。

さらに、新規ロイコトリエン−８４誘導体は、とくに作用物ｉ　ｏ、ｉ〜１００ １ｎ９’ｉｉ：含有するかまたは経口的に通用されるカプセル、錠剤または糖衣 錠の形で、またはとくに奉恒投与量につき作用物質１〜２００■を含有しかつ直 腸的に７遍用さｎる懸濁液の形で、潰瘍性Ｍ腸炎２よひ肉芽腫性結腸炎のような 腸管のアレルギー性疾病の治療にもｆ４当でろる。

新規ロイコトリエン−８４′ａ導体は、たとえはりボキシデナーゼインヒビター 、シクロオキシブナ−ゼインヒビター、プロスタサイクリンアゴニスト、トロン ボキサ７ンアンタゴニス＋、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、ロイコトリエ ンＤ４アンタゴニスト、ホスホジェステラーゼインヒビター１ｍはＰＡＪ’アン タゴニストと組合せて使用することもできる。

不発明の化合＠は、たとえば公知の抗炎症性および仇アレルギー性作用物貴デキ サメタシン、グルココルチコイドとか似に投与することかでさる。上記の適応症 に対する代表的な全身的便用會は０．１〜５０■／に９／　ｄａｙでｈｂか、ま ｆｃは局所的投与の場合には、上記に既述した慣用の製剤では１日に１〜１０回 でるる。

特定の適応症、患者および化合物に対する特別の用量は通例、例えはメイパハＬ 　Ａ、Ｊ、　Ｍａｉｂａｃｈ　、ロク（Ｎ、、Ｔ。

Ｌｏｖｅ　）、カルガー・バーゼル（Ｋａｒｇｅｒ　Ｂａ５ｅｌ　）　編集０１ ９８７年の“モテルス・イン・デルマトロギイ（Ｍｏｄｅｌｓ　ｉｎ　Ｄｅｒｍ ａｚｏｌｏｇｙ　）”に記載され九標準記録と共に薬学的標準処方を；」用する ことによって定めることができる。吸入剤の投与量範囲は０．０１〜５■／に９ ／　ｄａｙでるる。

化合物がアンタゴニストとして、アゴニストとして１友は半アンタゴニストとし て作用するか否かはそれぞ２Ｌの場合に、 １、おる化合物の、ＬＴＢ、レセプターと相互作用しうる能力（′″Ｍｅｚｈｏ ｄｓ　ｉｎ　Ｅｎｚ７ｍｏｌｏｇｙ　、　’第１６６巻（１９８８年）、第６４ ０頁〜６４４頁）またはＺ　該化合物の、試験管内での白血琢の、ＬＴＢ　、誘 発走化性金高めるかまたは阻止する能力を測定する通常の薬理学的記録を利用す ることによって日常的に定めることができる。

それと共に、不発明のすべての化合物はＬＴＢ４レセプターに結合し、試験管内 で、足化注のような官能試験においてアンタゴニスト、アゴニストまたは半アン タビニスト機能を有する。アンタゴニストは、炎症過４（増加する血管透過およ び浮腫形成、細胞浸潤）、皮膚細胞増殖および−Ｐゆみ刺戟の増加を伴なう叉清 医患、たとえば湿ψ、紅疹、乾４．１１痒、座盪ならびに疾病の治療、穴とえμ 反溝の糸状菌性疾患において極めて有用である。

半アンタゴニストは、テレンス・Ｐ、ケナキン（Ｔｅｒｅｎｃｅ　Ｐ、　Ｋｅｎ ａｋ、ｉｎ　：　”　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ　Ａｎａｌｙ、５ｉｓｏｆ　 Ｄｒｕｇ−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｉｎｔｕａｃｔｉｏｎｓ″、ｌＧ１８７年。

Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　）により定義することができる。

アゴニストの例はたとえば次のものである：Ｈ Ｈ アンタゴニストの例はたとえば次のものである：ＡＣ Ｈ 例１ （ＩＲＳ）−１−（２−（（ｌＥ、３Ｅ）−（５Ｒ８）−５−アセトキシ−１， ３−）リゾカシェニル）−フェニルツー１−アセトキシ−５−ペンタノールマグ ネシウム９６０１１ｇ中に、２５℃でアルビン下に、テトラヒドロフラン４ｖお よびジブロムメタン０．１２５ｙからなるＩ＠ｐ／ｉ、ｔ−滴加し、５分間７０ ℃に加熱し、２５℃で３０分攪拌し、テトラヒドロ７ラン１２．５１＋１１ｊで 希釈する。

この有機マグネシウム溶液１０μに、−７０℃でアルゴン下に、テトラヒドロフ ラン１５ｇ中の２−　（（１ｇ、３Ｋ）−（５Ｒ８）−５−７セトキシー１，３ −トリデカジェニル）−ベンズアルデヒド１．５Ｉからなる溶液を滴加し、−７ ０℃で２時間攪拌する。飽和塩化アン七ニウム浴ｇｓｏｍｔｔ−加え、エーテル で３回抽出し、Ｍ機相を塩水と共に蚕とうし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真 空中で蒸発濃縮する。残留液をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。ヘ キサン・酢飯エステル（６：４ンで、（ＩＫ８，１−１−［２−（（Ｉｇ、３Ｅ ）−（５Ｒ１）−５−アセトキシ−１，３−トリデカジェニル）−フェニルクー ヒドロキシ−５−テトラヒドロピラニルオキシ−（メタン２．９ｇが無色油状物 として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　　：　３６００　、５４５０　、２９３０　、２８６０゜ １７２７．１２４５．９８８（ｍ−１ アセチル化のため、ピリジン１０ｍＬ中の上記アルコール２．７ｇの溶液に無水 酢酸５都を加え、２４℃で１６時間攪拌する。引き続き、ドルオールを添加して 真空中でＳａｔし、残留液をシリカゾルでのクロマトグラフィーにかける。ヘキ サン／酢酸エステル（４：　１）で、アセテ−）　２．４　Ｉｉが無色油状物と して得らする。

１：　２９３０．２８６０．１７２９．１２４５　。

９８９ｃｍ−１ 保護基脱離の友め、上記で製造し几アセテート２．３ｇを、酢酸／水／テトラヒ ドロフラン（６５：　３５　：１０）Ｐらなる混合物５０社と共に２５℃で２０ 時間撹拌する。引き続き、ドルオールをＷえて濃縮し、残留液ｔシリカゲルでの クロマトグラフィーにたける。

ヘキサン／酢酸エステル（４：６）で、表題化合物１．１１が無色油状物として 得られる。極性副成分として、（ＩＫ８）−１−（２−（（ＩＫ、３Ｅ）−（５ Ｒ８）−５−ヒドロキシ−１，３−トリデカジェニル】−フェニル）−１−アセ トキシ−５−ペンタノール０．５９が溶層される。

表題化合物のｌＲ１６１０，３４５０，２９３０゜２８５９．１７３０．１２４ ５．９８８ｒｌ上記表題化合物の出発物質は°次のようにして製造さ１ａ）　５ −　［２−Ｓ−ブチル−ジメチルシロキシ−メチル〕−フェニル］−（２ＩＣ， ４Ｋ）−ペンタジェン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド１フ０ｖ中の２−ヒドロキシメチルベンジルアルコール２ ０１およびイミダゾール２０．９の溶液に、０℃でアルゴン下に、ｔ−ブチルジ メチルシリルクロリド２２．１６１１ｔ−加え、２５℃で１６Ｍ＃間攪拌する。

エーテル１．６１で希釈し、１０％硫酸１０ＯＩＬｔ宛と共に２回蚕とうし、塩 水で中性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮す る。残留液をシリカゲルでのクロマドグ２フイーにかける。ヘキサン／エーテル （６：４）で、２−１−ブチルジメチルシリルオキシメチルペンジルアルコール １７ｊｌが無色油状物として得られる。

ＩＲ：　３６００．５４５０．２９５３．２９５０　。

２８６０．８３５ｆｆｉ−１ 塩化メチレン２５０継中の上記で製造したシリルエーテル１６．３９からなる＃ ！Ｐ液に二酸化マンガン４５ｇ金加え、２５℃で５時間攪拌する。引き硯き、箇 過弘蒸発ｆ＃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。ヘキサン／エ ーテル（６：４）で、２−ｚ−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンズアルデ ヒド１５ｇが無色油状物として得られる。

ＩＲ：　２９５８．２９５０．２８５９．１６９２　。

１６００　、１５７２　、８５６ＣＩＬ−１ウイツチヒ・ホーナーのオレフィン 化のために、ホスホンクロトン酸トリエチルエステル１５ｙからなる浴液に一２ ０℃でカリウム−１−ブチ９−　トロ、４１１を加え、−２０℃で６０分攪拌す る。引き続き、この浴液に２−１−ブチルジメチルシリルオキシメチルベンズア ルデヒド１５ｇからなる溶液を滴加し、−２０℃で１時間攪拌する。氷水２００ ｖ上に注ぎ、有機！Ｉ＠’ｒ：水で中性になる萱で洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、真壁中で蒸発濃縮する。残留液をシリカゲルでのクロマトグラフィー にり１ける。ヘキサン／エーテル（６：４）で、表題化合物１５．４　Ｎが無色 油状物として得られる。

１：　２９５８．２９３０．２８５８．１７００　。

１６２７．１２５５，９９８．８３８ｒ１１ｂ）１−［２−（ｚ−ブチル−ジメ チルシリルオキシ）−メチル）−２エニル）−（１１，３２）−ペンタジェン− ５−アール ドルオール４００継中のＭｉ＆によって製造したエステル１７．５９の溶液に、 −７０℃でアルゴン下に、ドルオール中の水素化アルミニウムジイソブチルの約 １．２モル溶液８４鮎を滴加する。引き続き、イソプロパツール３０勧を滴ｍし 、次に水４ＱａＪを滴加し、２２℃で２時間撹拌し、濾過し、塩化メチレンで洗 浄し、真空中で蒸発濃縮する。残留液をシリカゲルでのクロマトグラフィーによ って精製する。ヘキサン酢酸エステル（４：６）で、１−（２−（ｔ−ブチル− ジメチル７リルオキシーメチル）−フェニルンー７工二ル）−（１ｇ、３ｇ）− ペンタジェン−５−オール１１．９ｇが無色油状物として得られる。

工Ｒ：　　３６１　０　．３４５０　．２９５８　．２９３０　　。

１２５５，９９０，８３８ｆｉ−１ 塩化メチレン２５ＯＵ中の、上記で製造し次アルコール８．５　！ｊ（７）溶液 に二酸化マンガン４０！ｇを加え、２５°Ｃで４時間攪拌する。引き続き、濾過 し、蒸発濃縮し、シリカゾルでのクロマトグラフィーにかける。

ヘキサン／酢酸エステル（８：２）で、表題化合物７ｙが無色油状物として溶離 される。

ＩＥ二　　２９５８，２９３０．２８　６　０，２７４１　　　。

１６７５．１６２０，１６００，９８５．８３８ｃｒ−１１Ｃ）５−アセトキシ −１−［２−（ｍ−ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）−フェニル）−（１ １１゜３Ｋ）−）リゾカシエン エーテル５紅中のマグネシウム１．１２夕に、加熱下に、エーテル１２鮎中の臭 化オクチル７．９６Ｍからなる溶液を滴加し、２５℃で６０分攪拌する。このグ リニヤール浴ｇ１２ム（＋ｍ　２２．８ミリモルンに、−２０℃でアルゴン下に 、エーテル１００紅千の例１ｂにより製造し九アルデヒド６．２　Ｎ　（−２０ ，５ミリモル）を滴加し、−２０’Ｃで２時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム 浴液６０紅を加え、エーテルで６回佃出する。有機相を塩水と共に振とうし、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、真壁中で蒸発濃縮する。残留数音シリカゾルでのク ロマトグラフィーにたける。ヘキサン／酢酸エステルで、５−ヒドロキシ−１− ［２−（ｚ−ブチル−ジメチルシリルオキシメチル）−フェニル）　−（１Ｅ。

３Ｋ）−１−リゾカシエン６．５ｇが無色油状物として得られる。

ＸＲ：　３６１　Ｄ　、３４５０．２９３０．２８６０．９８９゜８６９α−１ アセチル化のため、ピリジン２５１ｔ中の上記で製造し九アルコール６．４　ｇ ！の溶液に無本酢酸１２紅を加え、２４℃で１６時間攪拌する。引き絖き、ドル オールを加えて真壁中で＃燵し、残留瀕をシリカゾルでのクロマトクラフィーに 刀工ける。ヘキサン／エーテル（８：２）で、表題化合物６．２ｇが無色油状物 として得られる。

ＩＲ：　２９３０　、２８５８　、１７２６　、１２５０　、８８７゜１ｄ）２ −（Ｉｇ、３１Ｅ）−（５Ｒ８）−５−アセトキシ−ｉ、３−トリデカジエニル ンーペンズアルデヒド テトラヒドロフラン４００紅中の例１Ｃによって製造したアセテ−）’６．１９ の溶液に、０℃で７フ化テトラブチルアンモニウム１２．３１！’に加え、０℃ で０．５時間、２４℃で３時間攪拌する。引き続き、エーテル４００ｉｕで希釈 し、塩水２００ム宛と共に６回蚕とうじ、有機相を（９［マグネシウム上で乾燥 し、真空中で蒸発濃縮する。残留液をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ る。ヘキサン／酢酸エステル（６：４）で、ベンジルアルコール４．５ｙが無色 の油状物として＃ｊｌ！される。

ＩＲ：　５６００．２９２５．２８５５．１７２５　。

１２５５．９８８ｃｍ−１ 塩化メチレン６０紅甲の上記に製造したベンジルアルコール２．６ｇの溶液に、 二液化マンガン８ｇを加え、２４℃で４時間撹拌する。引き続き、５１通し、塩 化メチレンで洗浄し、真壁中で蒸発ｅ縮する。残留液をシリカゲルで、ヘキサン ／酢酸エステル（４：１）ｔ−用いるクロマトグラフィーに〃１ける。この場合 、表題化合物２．２１が無色油状物として得られる。

工Ｒ：２９２５，２８５５，２７４０，１７２８゜１６９５．１５９８．１２５ ５．９８８（ｍ−１例　　２ （５Ｒ８）−５−アセトキシ−５−〔２−（１Ｅ、３ｇ）−（５Ｒ８）−５−ア セトキシ−１，３−１リゾカシエニル）−フェニルクーヘンタン醗塩化メチレン ２５Ｉｔ中のコリンズ試薬（クロム酸・ピリジン酢体）　３．３　Ｐの混合物に 、０゛Ｇで攪拌しながら、塩化メチレン２５紅甲の（ＩＲｓ）−１−１：２−（ ＩＥ、３Ｆ：）−（５Ｒ８）−５−アセトキシ−１゜３−　）　ＩＪデカジェニ ル）−フェニルツー１−アセトキシ−５−ペンタノール（例１に従い製造）の溶 液を滴加し、０℃で３０分攪拌する。引き続き、ヘキサン／エーテル（２：１） Ｐらなる混合物で希釈し、セライトを通して濾過し、真空中で蒸発濃縮する。残 留Ｐ＆全シリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。ヘキサン／酢酸エステル （４：１）で、（ＩＥ８）−１−［２−（Ｉｇ、３Ｅ）−（５Ｒ３）−５−アセ トキシ−１，３−１リゾカシエニル）−フェニルツー１−フセトキシー５−ペン タナール６５０■が無色油状物として得られる。

アセトン２０鮎中の上記で製造したアルデヒド６００■の＃液に、−２０”Ｃで 攪拌しながら、ジョーンズ試薬（＠Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、″’、１９５３ 年、第２５５５　匍１１１−滴加し、−２０℃で１０分間攪拌する。引き続き、 インクロバノール５１１ｔ−加え、１０分間攪拌し、エーテル５０ＩＩｔで希釈 し、濾過し、エーテルで洗浄レエーテル相を塩水と共に２回損とうじ、硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発ｍ縮する。残留液をシリカゲルでのクロマト グラフィーにかける。ヘキサン／酢酸エステル（６：ｌ）で、表題化合物５４５ 〜が無色油状物として得られる。

ＩＲ：　５５２０　（＠広）、１７２８，１２４５，９８８α−１ 例　　３ （ＩＥ８）−１−［２−（（１１１８，３Ｒ）−（５Ｒ１−５−ヒドロキシ−１ ，３−１リテカジエニル）−フェニル）−１，５−ベンタンジオール メタノール４．６ｍＬ中の（ＩＥ８）−１−［２−（（１Ｅ、３Ｋ）−（５Ｒ８ ）−５−ヒドロキシ−１，３−トリデカジェニル）−フェニルツー１−アセトキ シ−５−ペンタノール（例１で製造）１９０■の溶液に、２４℃で０．５Ｎの苛 性ソーダ４．６勤を加え、２４℃で３０分間アルゴン下に攪拌する。引＠続き、 水１０―で希釈し、１０チのクエン酸溶液で−５〜６の酸性にし、酢酸エステル ６〇−宛で４回抽出し、有様和音食塩水と共に振とうし、（ｊｌ酸マグネシクム 上で乾燥し、真空中で蒸発Ｉｌ！ＩＮする。残ｖｊＩＩ液をシリカゲルでのクロ マトグラフィーにかける。酢酸エステル／ヘキサン（４：１）で、表題化合！ｌ １１１１３〜か無色油状物として得られる。

ＩＲ：　３６１０　、５４５０　、２９３０　、２８６０　、９８８α−１ 例　　４ （５Ｒ８）−５−ヒドロキシ−５−（２−（（１］１゜３ｇ）−（５Ｒ８ノー５ −ヒドロキシ−１，３−トリデカジェニル）−フェニルツーペンタン酸メタノー ル４２紅中の（５Ｒ８）−５−アセトキシ−（２−（ＩＫ、３Ｅ）−（５Ｒ８Ｊ −５−アセトキシ−１，３−トリデカジェニル）−フェニルツーペンタン酸（例 ２で製造）２００Ｍ９の溶液に、２４℃で０．５Ｎの苛性ソーダ４．２紅を加え 、アルゴン下に２４′Ｃで１時間攪拌する。引き続き、水１０縣で希釈し、０℃ で１０−のクエン酸溶液でｐ）１４に酸性にし、酢酸エステル３０紅宛で４回抽 出し、有機相を食塩水と共に振とうし、ＲａＩ！マグネシウム上で乾燥し、真空 中で蒸発濃縮する。残留液をシリカゾルでのクロマトクラフィーにかける。酢酸 エステル／ヘキサン（４：１）で、表題化合物１ｏｓＩＩ９が無色油状物として 得られる。

ＩＦＬ：　３６００　、３４１０　（＠広）　、　２９２５　、２８５８゜１７ １０．９８８ｒ１ 例　　５ （５Ｒ８）−５−アセトキシ−５−［２−（５Ｒ８）−５−アセトキシ−トリデ カニル）−フェニルツーペンタン酸 酢酸エステル５紅中の（５Ｒ８）−５−７セトキシー５−（２−（１ｇ、３Ｋ） −（５ｕｓ）−５−アセト千シー１．３−）リゾカシェニル）−フェニルツーペ ンタン酸１５０■の溶液に活性員上パラジウム（１０チ）１５０■を加え、懸濁 液を水素雰囲気下に２４℃で３時間振とうする。引！！ｉ＆き、濾過し、真空中 で蒸発ｓ縮する。残留液をシリカゲルでのクロマトグラフィーにρ為ける。七の 際、非極性の副生成物と共に、表題化合物９１ｍ９が無色油状物として得られる 。

ＩＲ：　３５１０　（幅広）　、　２９３０　、２８６０　、１７２７゜１２５ ０ｃＩＬ−１ 例　　６ （５Ｒ８）−５−ヒドロキシ−５−Ｃ２−（（５Ｒ８）−５−ヒドロキシートリ デカニルンーフェニル〕−ペンタン酸 メタノール０．２７１１１１ｊ中の、例５により農道した水素添加生成物１３ｍ ｇの溶液に、２４℃で０．５Ｎ−苛性ソーダ０．２７１ＬＬ’を加え、アルゴン 下２４℃で１６時間攪拌する。引１■、水２ＩＬｔで希釈し、０℃で１−のクエ ン酸ｆ＃液でｐ）１４の酸性にし、塩化メチレンで６回抽出し、有機抽出物を塩 水と共に畿とうし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残留 液をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかける。酢酸エステル／ヘキサン（４ ：１）で、表題化合物９ＩＲＱが無色油状物として溶離される。

ＩＲ：　３５００　（幅広）　、　２９２８．２５５９　、１７１０（５Ｒ８） −５−７セトキシー５−（２−（１１，３Ｋ）−（５Ｒ８）−５−アセトキシ− １，３−トリデカジェニル）−フェニル〕−ペンタン酸メチルエステ塩化メチレ ン６紅中の、例２により製造した酸１２０〜の浴液に、０℃でジアゾメタンのエ ーテル溶液を黄色着色が消えてなくなるまで簡加し、０℃で１５分間攪拌する。

引′＠続き、真空中で蒸発１！１＆縮し、残留液をシリカゲルでのクロマトグラ フィーにかける。ヘキサン／酢酸エステル（９：１）で、表題化合物１０５ｍｇ が無色油状物として祷られる。

ＩＲ：　　２９３０　　、　２８５８　　、　１　７５５　　、　１　２４５　 　、　９８８［１ 例　　８ （５Ｒ８）−５−ヒドロキシ−５−［２−（（ＩＥ。

３ＩＣ）−（５Ｒ８）−５−ヒドロキシ−１，３−）リゾカシェニル）−フェニ ル〕−インタン酸メチルエステル 塩化メチレン５ＩＬＬ中の、例４により層迄した酸８ＯＮの溶液に、０℃でジア ゾメタンのエーテル溶液上黄色の着色が消えなくなるまで滴加し、０℃で１５分 間攪拌する。引き続き、真空中で蒸発濃縮し、残留液をシリカゲルでのクロマト グラフィーにかける。ヘキサン／酢酸エステル（７：３）で、表題化合物７０１ Ｑが無色油状物として得られる。

ＩＲ：　２９２８．２８５８．１７３５．９８８ｃｒ１例　　９ （５Ｒ８）−５−７セトキシー５−［２−（５Ｒ８ン−５−アセトキシ−トリデ カニル）−フェニル］−ペンタン醗メチルエステル 塩化メチレン３継中の、例５により製造した酸４３■の溶液に、０℃でジアゾメ タンのエーテルｓａ’ｒ黄色の着色が消えなくなるまで調加し、０℃で１５分間 攪拌する。引き続き、真空中で蒸発濃縮し、残留液をシリカゲルでのクロマトグ ラフィーに〃１ける。ヘキサン／酢酸エステル（９：１）で、表題化合物６６■ が無色油状物として得られる。

ＩＲ：２９２９，２Ｂ５８，１７３６，１２５０α−１ｆｔ！ｉ。

（５Ｒ８）−５−とドロ千シー５−　［２−（（５Ｒ８）−５−ヒドロキシ−ト リデカニル）−フェニルツーペンタン酸メチルエステル 塩化メチレン２ｖ中の、例６により製造した＆１９齢の溶液に、０℃でシア・ｔ メタンのエーテル溶液を黄色の層色が消えなくなる１で爾加し、０℃で１５分間 攪拌する。引き続き、真空中で蒸発濃縮し、残留ｉ’ｔシリカゲルでのクロマト グラフィーにかける。ヘキサン／酢酸エステル（３：２）で、表題化合物１６ｍ ９が無色の油状物として得られる。

ＩＲ：　３５９０．２９２８．２５６０．１７３５０−１例１１ （５Ｒ８）−５−ヒドロキシ−５−（２−（（ＩＥ。

３１１ｉＪ−（５Ｒ８）−５−ヒドロキシ−１，３−トリデカジェニル）−フェ ニル〕−ヘンタン酸−トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン酸アセトニ トリル３紅中の、例４により製造したカルボン酸１９ｒｍ９の溶液に、７０℃で 水０．０２１Ｌｔ中のトリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン７〜のＦｊ液 金加える。攪拌しながら放冷し、１６時間後に俗［１−デカントし、残漬上真空 中で乾燥する。表題化合物１３〜がロク状物員として隼離さｆる・ 例１２ （５Ｒ３）−５−ペン・ｔイルオキシ−５−［２−（（１に、３Ｅ）１５Ｒ８） −５−ペン・ｔイルオキシ−１，３−ｈｌＪｆカシェニル）−フェニルツーペン タン酸メチルエステル ピリジン３ｖ中の、例８により製造さｎたメチルエステル１９０報の溶液に、２ ４”Ｃで塩化ベンゾイル１７０■會１え、２４℃で１６時間攪拌する。引さ絖＠ 、ｘＱ、３Ｉｕ’２加え、２時間撹拌し、エーテルで希釈し、順次に水、５％の 硫酸、水、４％の炭酸水素ナトリウム溶液および水と共に珈とりする。硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮し、残′ｍ液ｔシリカゲルでのクロマト グラフィ−にかける。ヘキサン／酢酸エステル（９：１）で、表題化合物１８５ ■が無色油状物として得られる。

ＩＲ：　２９３０　、２８６０　、１７５３　、１２５０　、９８８゜−１ 国際調査報告 国際調査報告

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｒ１は残基ＣＨ２ＯＨ、残基Ｃ ＯＯＲ５（Ｒ５は水素原子、Ｃ原子数１〜１０のアルキル基、Ｃ原子数３〜１０ のシクロアルキル基、場合により１〜３個の塩素、臭素、フェニル、Ｃ原子数１ 〜４のアルキル、クロルメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボ キシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはヒドロキシにより置換されたＣ原子数６〜１ ０のアリール基、アリールがＣ原子数６〜１０の−ＣＨ２−ＣＯ−アリール基、 または少なくとも１個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環状残基を表わす） かまたは残基ＣＯＮＨＲ６（Ｒ６はＣ原子数１〜１０のアルカノイルまたはアル カンスルホニル基または残基Ｒ５を表わす）を表わし、 Ａはトランス、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−またはテトラメチレン基を 表わし、 ＢはＣ原子数１０までの直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和で、場合によりフ ッ素によって置換されていてもよいアルキレン基または基▲数式、化学式、表等 があります▼（ｎ＝１，２または３）を表わし、 Ｄは単結合、酸素、硫黄、−Ｃ≡Ｃ−基または−ＣＨ＝ＣＲ７基（Ｒ７は水素、 Ｃ１〜Ｃ５アルキル、塩素または臭素を表わす）を表わし、 ＢおよびＤは一緒になって単結合を表わし、Ｒ２およびＲ３は同じかまたは異っ ていてもよく、水素原子またはＣ原子数１〜１５の有機酸の酸残基を表わし、 Ｒ４は水素原子、Ｃ原子数１〜１０のアルキル基、塩素または臭素により置換さ れたＣ原子数１〜１０のアルキル基、Ｃ原子数３〜１０のシクロアルキル基、場 合により１〜２個の塩素、臭素、フェニル、Ｃ原子数１〜４のアルキル、クロル メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコ キシまたはヒドロキシにより置換された、Ｃ原子数６〜１０のアリール基または 少なくとも１個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環状残基を表わす〕で示さ れるロイコトリエン−Ｂ４誘導体またはＲ５が水素原子を表わす場合には生理的 に認容性の塩基との塩およびそのシクロテキストリン包接化合物。
2. ２．式Ｉで示される、請求項１に記載されたロイコトリエン−Ｂ４誘導体の製造 方法において、式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中Ａ， Ｂ，Ｄ，Ｒ３およびＲ４は上記のものを表わす〕で示されるベンズアルデヒドを 、場合により遊離ヒドロキシ基を保護した後、式ＩＩＩ：Ｘ−Ｍｇ−ＣＨ２−Ｃ Ｈ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ８（ＩＩＩ）〔式中Ｘは塩素、臭素またはヨウ素 を表わし、Ｒ８は易脱離性エーテル残基を表わす〕で示される有機マグネシウム 化合物と反応させ、場合により引き続き任意の順序で異性体を分離し、保護した ヒドロキシ基を遊離状態にしおよび／または遊離ヒドロキシ基をエステル化し、 および／または１−ヒドロキシ基を酸化してカルボン酸にし、および／または二 重結合を水素添加し、および／またはエステル化されたカルボキシル基（Ｒ１＝ ＣＯＯＲ５）をけん化し、および／または還元し、および／またはカルボキシル 基（Ｒ５＝Ｈ）をエステル化し、および／または遊離カルボキシル基（Ｐ５＝Ｈ ）をアミド（Ｒ１＝ＣＯＮＨＲ６）に変えるか、またはカルボキシル基を生理的 に認容性塩基で塩に変えることを特徴とするロイコトリエン−Ｂ４誘導体の製造 方法。
3. ３．請求項１に記載された１つまたは幾つかの化合物および常用の補助剤および 担持剤からなる医薬。