HUT54605A - Process for producing leukotiene-b4-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing leukotiene-b4-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HUT54605A
HUT54605A HU893626A HU362689A HUT54605A HU T54605 A HUT54605 A HU T54605A HU 893626 A HU893626 A HU 893626A HU 362689 A HU362689 A HU 362689A HU T54605 A HUT54605 A HU T54605A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
acid
alkyl
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
HU893626A
Other languages
English (en)
Other versions
HU893626D0 (en
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Buchmann
Wolfgang Froechlich
Roland Ekerdt
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU893626D0 publication Critical patent/HU893626D0/hu
Publication of HUT54605A publication Critical patent/HUT54605A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/30—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/29—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of oxygen-containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/297—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány uj leukotrién-B^-származékokra, as ilyen vegyületek előállítására azolgáló eljárásra, valamint gyógyszerként történő alkalmazásukra vonatkozik.
A leukotrién B4-et (LTB^) 1979-ban B.Samuelsson éa munkatáraai fedezték fel, mint as arachidonaav aetabolitját. Bioszintézienél előbb az 5*lipaxig*nás enzim hatáséra egy centrális Jellegű köstitermék I a leukotrién A^ képződik, ami azután egy specifikus hidroláz hatására átalakul LTB^-gyé.
Mindest a csatolt rajzon levő folyamatábra azemlélteti.
A leukotriének nomenklatúráját a következő közleményekből lehet kivenniι a) B. Saauelseon és szerzőtársai, Proataglandins 2&, 645 (1980) | J£, 785 (1979). b) G.N. Serhan és szerzőtársai, Proataglandins 34. 201 (1967).
A leukotrién B4 fiziológiai, de különösen patofisiológiai jelentőségét néhány újabban megjelent közleményben foglalják ősszel a) The Leukotrienee, Ohemiatry and Biology, szerkesztők; L.W. OhaJirin és D.M. Bailey, Aeademio Press 1984. b) J.W. Gillard és szerzőtársai, Drugs of the Future 12, 455 (1987). c) B. Samuelsaon és szerzőtársai, Science 257. 1171 (1987). d) O.W. Parkőr, Drug Developmont Rosearch, J£, 277 (1987).
Az LTB^-rÖl köztudott, hogy a fehérvérsejteknek a vérJ
- 3 edények falára történő adhésióját okossá· As LTB^-nok kemotaktikus hatásai ie vannak, igy egy bizonyos gradiens sserint növekedő koncentráció esetén aagáhos von^t a fehérvérsejteket éa esen túlmenően — ugyancsak kemotaktikus aktivitása alapján — közvetetten megváltoztatja a vasskuláris permoabilitást, aiaellett prosztaglandin E^-vel szinergismust figyeltek meg. As LTB^ nyilvánvalóan döntő aserepet játszik a gyulladásos , as allergiás éa as Immunológiai folyasatoknál· így as LTB^ antagonistái önmagukban, vagy as LTB^ szintézisénél sseropet játeső enzimek inhibitorjai feltétlenül specifikus gyógyszerek, különösen a gyulladásokkal és allergiás reakciókkal együtt járó betegségek ellen· ásón terápiás lehetőségek sollott, melyek as LTB^-nok ZAB^-analógokkal való antagonizálásából származnak, röviden szólni kell a loukotrién B#-agonisták haasnosságáról és potenciális alkalmasáéiról is, gombás bőrbetegségek kezelése vonatkozásában [ láadi H.
Kayama, Froetaglandins 54. 797 (1938)1·
A loukotriénoknok különleges szerepük van as olyan bőrbetegségeknél, aolyok gyulladásos folyamatokkal (véredények megnövokodott poraeabilitása és ÖdémaképsŐdéo, valamint sojtinfiltráció), a bőr sejtjeinek fokozott mértékű proliferációjával és viszketéssel járnak együtt. Ilyenek például a különféle ekeémák és bőrgyulladások (éritémák), a pikkelysömör (psoriasis), a bőrviszketés (pruritus) és a pattanások (akna). A patológiásán megnövokodott leukotrién-szintok sokféle bőr gyulladás létrajöttében szerepe van, ami vagy okosat! jellegű· vagy összefüggés van a bőrgyulladások fennmaradása (persisstanodája) és a leukotriének kösött· Jelentősen fokozott «értékű leukotrién-szintet «értek például plkkolysöaör esetén és stoplis bőrgyulladásnál· ást találtuk» hogy az |ΛΒ^ kémiai és aetabolikua ssenpontból labilis oiss- Λ $·? kettős kötésének beépítése 1éa 2-helysetü helyettesitőket hordozó fenilgyűrűbe as LTB^ stabilizálódásához vezet, miméllett különösképpen a funkcionális csoportok további átalakítása által olyan LTB^-ezármasékokat is kaphatunk» «oly·* a ternéssetes LTB^ hatását erősen antagonizálják. Sz azt jelenti, hogy a találmány «agába foglalja azon LTB^-analógokat, melyek szerkezeti jellemzőik alapján, valaaint a szövet jellegétől függően antagoaista· agoniata és részlegesen antagonleta hatást képesek kifejteni.
A találmány as (X) általános képletű leukotrién-B^-asármazékokra» ahol K1 képletű csoportot, -OQOk^ általános képletű csoportot » melyben R<- jelentése hidrogénatom, 1-10 ssénatoaos alkilcsoport» 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-3 klórétómmal, brómatommal, fenilcsoporttál, 1-4 szénatomos alkllcsoporttal» klór-metil-csoporttal, fluor-metil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy
- 5 hidroxllcsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos aril-
képletű csoport, melynek arilrésze 6-10 szénatomos, vagy valamilyen 5-6-tagu ée legalább egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoporti R^ további jelentése egy -ΟΟΝΗΗθ általános képletű csoport, melyben 1-10 szénatomos alkenoil- vagy alkánszulfonil-csoportot, illetve Rg valamilyen R^-csoportot Jelent, jelentése transz, transz-OH*CH-CH-CH- vagy tetrametiléncsoport, egyenes vagy elágazó szénlancu, telitett vagy telítetlen alkiléncsoport, amely legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz és adott esetben fluoratommal helyettesítve lehet, vagy pedig egy általános képletű csoport, ahol n
értéke 1, 2 vagy 3· közvetlen kötést, oxigénatomot, kénatomot, -C = C- képletű csoportot vagy egy -CH«CR? általános képletű csoportot Jelent, melyben R? hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, klóratom vagy brőmatom, s D együttes jelentése közvetlen kötés, és R^ jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy valamilyen 1-15 szénatomos szerves sav savmaradéka lehet és • ·
I*
- 6 B^ jelentése hidrogénatom, 1-10 oaénatomos alkilcsoport· klórét ómmal vagy brématoamal helyettesített 1-10 ssénatomos alkilcsoport, 3-10 ssénatomos oikloalkilesöpört, adott esetben 1-2 klóratommal» brómatoaaal, fenilcsoporttal, 1-4 ssénatomos alkilesöpörttál, klór-metil-, fluor-metil- vagy trifluor-metil-caoporttal, továbbá karboxilcsoporttal, 1-4 ssénatomos alkoxicaoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 6-10 ssénatomoa arilcsoport, illetve valamilyen 5-6-taga és legalább egy hotoroatomot tartalmasé hoterooiklusos osoport és
B^ hidrogénatom jelentése esetén esek fisiológleilag elviselhető bázisokkal képosott sóira, valamint olklodoxtrin-klatrátjaira vonatkosík·
Aa R^ asiabólum alkilesoportként egyenes vagy elágajsó szénláncu 1-10 ssénatomos alkiloooportokat jelent. Ilyenek például metil-, aa etil-, a propil-, a butil-, aa iaobutil-, a tero-butil-, a pont11-, a noopontll-, a hoxil-, a heptílés a dooilosoport· Aa R^ alkllosoportok adott esetben ogyosoroson vagy többssörösen helyettesítve lehetnek,éspedig egy vagy több halogénétómmal, alkoxieaoporttal· adott esetben helyettesített aril-, vagy aroilcsoporttal, továbbá olyan dialkil-amino-oaoporttal vagy trialkil-aamónium-ceoporttal, melyek alkilréaaükbon 1-4 saénatoaot tartalmasnak. As ogysseres helyettesítés előnyös, mimellett ssubsstituonsként például a fluor-, a klór- vagy a brómatomot, a fenilcsoportot, a • ·
- 7 dimetil-amlno- és a dletil-amino-osoportot, valamint a metoxi- és as atoxicsoportot nevessük meg. Blőnyös alkilcsopértként as 1-4 szénatomos csoportokat nevessük meg.
Ariicsoportként, illetve aroilcsoportként as alábbiakban megnevezett árucsoportok jönnek asóba ι
As R^ szimbólum tekintetében mind a helyettesített· mind a helyettesitetlen arllesoportok jöhetnek tekintetbe, igy például a fenilcsoport, as 1-naftil- és a 2-naftilcsoport, melyek 1-5 halogénétómmal (F, Cl, Br), egy fenilesöpörttál,1-5 (1-4 asénatomos) alkilcsoporttal, klór-metil-, fluor-metilvagy trifluor-metil-csoporttal, továbbá karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomon alkoxicsoporttal helyettesítve lehetnek· Előnyös helyettesítők a fenilgyüríi 5és 4-helysetében például a fluor- és a klóratom, as alkoxΙα söpört vagy a trifluor-metil-csoport, mig a 4-helyzetben a hidroxilcsoport.
As R^ szimbólum cikloslkilcsoportként a gyűrűben 5-10» előnyösen 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó csoportot jelent, és esek a gyűrűben 1-4 szénatomos alkilesöpörtokkal helyettesítve lehetnek. Példaképpen a oiklopentilcsopcrtot, a ciklohexllesoportot és a metil-ciklohexil-csoportot nevessük meg.
Heterooikluaos csoportként as R^ helyettesítő tekintetében as 5- és 6-tagu aromás heterociklusos csoportok jönnek szóba, melyek legalább egy heteroatomot, előnyösen nitrogén- 8 atomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmaznak. Ezekre példaképpen a 2-fúr 11-, a 2-tlenil-, a 2-piridil-, a J-pirid.il-, a 4-piridil-, as oxazolil-, a tiazolil-, a pirimidinil-, a piridasinil-, a pirazinil-, a 3-furil-, a 5-tienil-, a 2-tetrazolil- éa hasonló csoportot ka)t aevezzük meg.
Ha Rg eavmaradékot jelent, úgy a fiziológiai szempontból elviselhető savmaradékok jönnek tekintetbe. Előnyösek as 1-15 szénatomot tartalmazó szerves karbonsavak és ezulfonaavak, melyek as alifás, a cikloalifás, as aromás, as aromás-alifáe és a heterociklusos sorozathoz tartósnak. Ezek a savak telítettek, telítetlenek és/vagy több bázisnak és/vagy a szokásos módon helyettesítve lehetnek. A helyettesítőkre példaképpen az alkilcsoportokát, a hidroxilcsoportot , az alkoxicsoportokat, az oxocsoportot vagy az aminoesoportot, illetve a halogénatomokat említjük. Példának okáért a következő karbonsavakat nevezzük meg t hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, isovajsav, valeriánsav, izovaleriánsav, kapronsav, önantaav, kaprllsav, pelargonsav, kaprinaav, undekánaav, laurinsav, tridekánsav, mirisztinsav, pentadekánsav, trimetil-ecetsav· dietll-ecetsav, terc-butll-ecetsav, ciklopropil-ocetsav, clklopentil-ecetsav, ciklohexil-ecetsav, ciklopropánkarbonaav, ciklohexánkarbonsav· fenil-ecetsav, fenoxi-ecetsav, metcxi-ecetsav, etoxi-ocetsav, mono-, dlvagy triklór-ecetsav, amino-eceteav, dietil-amino-ecetsav, piperidlno-ecetsav, morfollno-ecetsav, tejsav, borostyánkősav, edipinsav, benzoesav, halogénétómmal, trifluor-metil-csoporttal· hidroxllcsoporttal· alkoxicsoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített benzoesavak· továbbá a nikotinsav, isenikotinsav, furán-2-karbonsav· valamint a oiklopentil-propicnsav. A különösen előnyös acilcsopcrtok és alkánszulfonil-osoportok legfeljebb 10 szénatomot tartalmaznak. Szulfonsavként például a metánssulf onsav, as etánssulfonsav· as isopropánszulfonsav· a β-klór-etánszulfonsav, a butánssulfonssv, a oiklopentánszulfonsav· a ciklohexánssulfonsav, a bsnzolszulfonsav, a p-toluolszulfonsav, a p-klór-benzolssulfonsav, as Ν,Ν-diaetil-amlno-szulfonsav» as Ν,Ν-dietil-amino-szulfonsav, az N,M-bis»O-klór-etil)-anino-szulfonsav, az N,W-diisobutil-anino-6zuXfonsav, az Ν,Β-dibutil-aaino-azulfonsav, a pirrolidino-, a piperidino-, a piperazino-· az K-aetil-piperazino- és a morfolinossulfonsav Jönnek szóba.
ás 84 szimbólum alkilcsoportként egyenes vagy elágasó asénléncu, telített vagy telítetlen alkllcsoportot jelent* amely előnyösen telített és 1-10, különösen 1-6 szénatomot
I tartalmaz» továbbá adott esetben árucsoporttal lehet helyettesítve, mely utóbbi ugyancsak adott esetben helyettesítve is lehet. Példaképpen megnevezzük a metil-· az etila propil-· a butil-, as izobutil-· a terc-butil-, a pentil-, a hexil-· a heptil-, az oktil-» továbbá a bútenil-» as lzobutenil-, a propenil- és a pentenil-caoportot, valamint a benzilcsoportot és a a- vagy a p-klór-benzil-csoportot.
- 10 Amennyiben as alkilesöpört halogénatommal helyettesített, úgy halogén-helyettesítőként a fluor-, a klór- és a brómatoa jön tekintetbe.
As R4 ssimbólum cikloalkilcs©portként 3-lu, előnyösen 5-6 ssénatomot tartalaashat a gyűrűben és esek 1-4 ssénatomos alkilosöpörtokkal helyettesítve lehetnek. Példaképpen a eiklopropil-, a ciklobutil-, a ciklopentil- és a ciklohexilosoportot, valamint a aetil-oiklohexil-csoportot nevessük meg.
As R^ sslmbólua helyettesített, illetőleg helyettesitetlen árilesöpört jelentése például fenilcsoport, 1-naftilés 2-naftilosoport lehet, melyek 1-3 halogénatómmal, egy fenilceoporttal, 1-3 (1-4 ssénatomos) alkilcsoporttal· klór-aetil-, fluor-metil- vagy trifluor-metil-csoporttal, továbbá karboxilcsoporttal, 1-4 ssénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesítve lehetnek. Előnyös, ha a helyettesítő a fenilgyürü J- és 4-helyzetében például fluoratom, klóratom, alkoxícaoport vagy trifluor-metll-ceoport, vagy pedig a 4-helysetben levő hidroxilcsoport.
As ssimbólum heterociklusos csoport jelentése esetén as olyan 5- vagy 6-tagu aromás heterociklusos csoportok jönnek tekintetbe, melyek legalább 1 heteroatomot, előnyösen nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmasnak. Esek közül példaképpen a 2-furil-, a 2-tienil-, β 2-plridil-, a 5-piridll-, a 4-plrldil-, as oxasolil-, a tiasolil-, a pirimidinll-, a pirid&slnil-, a pirasinil-, a 3-furil-, a 5-tlenil- 11 és ezekhez hasonló csoportot ka) t nevezzük meg.
A B alklléncsoport egyenes vagy elágazó szénláncu, telített vagy telítetlen alkiléncsoport lehet, mlmellett előnyösek a telített és 1-10,különösen 1-5 szénatomos csoportom, melyek adott esetben fluoratomokkal helyettesítve lehetnek. Példaképpen a következőket nevezzük megt met11én-, fluor-metllén-, difluor-aetilén-, etilén-, 1,2-propilén-, etil-etilén-, trlmetllén-, tetrametilén-, pantametilén-, 1,1-d.iflu or-etl lén-, 1-fluor-etilén-, 1-iaetil-tetrametilén-, l-metil-trlmetilén-, 1-aetilén-etilén- és 1-metllén-tetrametilén-ceoport.
J
Az R2 68 88 a3 szimbólum savcsoport Jelentése esetén valamilyen fiziológiai szempontból elviselhető sav savmaradéka Jön szóba. Előnyösek az olyan szerves karbonsavak és ssulfonsavak, melyek 1-15 szénatomot tartalmaznak és as alifás, cikloalifás, aromás, aromás-alifás vagy heterociklusos savak sorába tartósnak. Szék a savak telített vagy telítetlen és/vagy több bázisú és/vagy a szokásos módon helyettesített savak lehetnek. A helyettesítőkre nézve példaképpen az alkilcsoportokat, a hidroxilcsoportot, az alkoxiesoport okát, az oxocsoportot vagy az amlnocsoportot, illetőleg a halogénatoaokat említjük meg.
Példaképpen a következő karbonsavakat nevezzük megi hangyasav, ecetsav, proplonsav, vajsav, ízovajsav, valeriánsav, izovaleriánsav, kapronsav, önantsav, kaprilsav, pelar12 gonsav, kaprinsav, undekánsav, laurinsav, tridekánsav, ad.risztin sav, pentadekánsav, trimetil-ecetsav, dietil-ecetaav, tero-butil-ecetsav, ciklopentil-ecetBav, oiklohexil-ecetsav, ciklohexánkarboneav, fenil-ecetsav, fenoxi-ecetsav, metoxi-ecetsav. etoxi-ecetsav, monoklór-ecoteav, diklór-eoetsav, triklór-eoetsav, amino-ecetsav, dietil-amino-ecetsav, piperidino-eoetsav, morfolino-ocetsav, tejsav· borostyánkősav· adlpÍnsav· bensoesav· továbbá halogénatommal· trlfluor-metil-csoporttal, hldroxilcsoporttal, alkcxicsoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített bensoesav, valamint a nikotinsav, as izonikotinsav, a főráη-2-karbonéav, végül a oiklopentil-propionssv. Különösen előnyös R2 és R^ savmaradékok ások as acilosoportok, melyek legfeljebb 10 szénatomot tartalmasnak·
Sóképzésre ások a asérvetlen és szerves bázisok megfelelők· melyeket a szakemberek fiziológiai eseapontból elviselhető sók képzésére alkalmasnak ismernek. Példaképpen as alkálifém-^ idr oxid okát, igy a nátrium-hidroxidot és a kálium-hidroxidot, as alkáliföldfém-hidroxldokat, igy a kalcium-hidroxidot, továbbá as ammóniát· valamint bizonyos amin okát, igy az etanol-amint, a dietanol-amint, a trietanol-amlnt, az N-metil-glukamint· a morfolint és a triszChidroxi-metll)-metil-amint stb. nevezzük meg.
A találmány szerinti klatrátok előállítása céljából as (I) általános képletű vegyületeket valamilyen farmakológia!
- 13 szempontból Ártalmatlan oldószerben, igy például egy alkoholban, mint pl· etanolbán, egy ketonban, például newtonban vagy egy éterben, igy dietll-éterben oldjuk, majd ezt α-, β- vagy 7--©iklodextrin, előnyösen β-ciklodextrin vizes oldatéval 20- 80 °C hőmérsékleten összekeverjük, vagy pedig a savak sóinak, mint pl. nátrium- vagy káliumsójának vizes oldatához ciklodextrint adunk és ennek feloldódása után ekvivalens menynyiségben valamilyen savat, mint például sósavat vagy kénsavat adunk a reakolóelegyhes·
A találmány még a találmány szerinti (I) általános képletű leukotrién-B^- származékok előállítására szolgáló eljárásra is vonatkozik, melyre jellemző, hogy valamely (XI) általános képletű bensaldehidet a szabad hidroxilcsoport( ok) adott esetben történő megvédése után egy (III) általános képlett! szerves magnóziumvegyűlettel reagáltatunk — az említett általános képletekben A, B, D, R^ és R^ jelentése a korábbiakban megadott, illetőleg X klór-, bróm- vagy jódatom és RQ kőnayea lehasltható étsrosoportot jelent. Sántán adott esetben és tetszőleges sorrendben izoméreköt szétválasztunk, a védett hldroxilosoportoCka)t felszabadítjuk és/vagy egy szabad hidroxilcsoportot észterezünk és/vagy as 1-helyzetben levő hidroxilcsoportot karbonsavvá oxidáljuk és/vagy a kettős kötéseket hidrogénezzük és/vagy egy észterezett karboxilosoportot (R^ « -CÜÜR^) elszappanősitünk és/vagy redukálunk és/vagy egy karboxilesöpörtót (R^ · M) észterezünk és/vagy egy ssabad karboxilcsoportot (R^=-H) amiddé (R^ · -GOJSHR& )
- 14 alakítunk át, vagy agy karboxilcsoportnak valamilyen fiziológiailag elviselhető bázissal történő reagáltatásával sót képezünk·
A (III) Általános képletű vegyületekben Rg étercsoportként a szakember számára jóljl smert csoportok jönnek tekintetbe· Előnyösek a könnyen lehasitható étercsoportok· igy például a dimetil-terc-butil-szilil-· a trimetil-szilil-· a tribenzil-szilil-, a difenil-tere-butil-szilil-· a tetrahidropiranil-· a tetrahidrofuranil- és as a-etoxi-etil-csoport, hogy csak néhányat említsünk.
A (II) általános képletű ve gyű let akiiek (III) általános képletű szerves fémvegyületökkel végzett reagáltatását önmagában véve ismert módon, valamilyen inért oldószerben, igy például dieti1-éterben, tétrahidrofuránban, dioxánban, toluolban, dimetoxi-etánban vagy ilyen oldószerek elegyében, előnyösen dietil-éterben vagy totrahidrofuránban valósítjuk meg. A reakciót -10U °C és 60 °C kösött. előnyösen -78 °C - 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A fenti reakcióhoz szükséges (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő hidroxi-ha^logenideket dihidopiránnal és p-toluolszulfonsavval éterezzük és ezt követően a köztiterméket magnéziummal reagáltatjuk·
Azt a redukciót, amely helyén -OHgOH képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket eredményez* az észterek vagy a karboasavak redukáláséra alkalmas redukálószerekkel* igy például litium-aluminium-hidriddel, diizobuttl-aluminium-hidríddel stb. valósítjuk meg. Oldószerként a dl* etil-éter* a tetrahidrofurán* a dimetoxi-etán, a toluol stb* jön tekintetbe. A szóban forgó redukciós műveletet -30 °O-tól as alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőméraéklet-tartöménybán* előnyösen 0 °0 - 30 °C között végezzük el.
Az (I) általános képletű alkoholok észterezését (&2·Η és/vagy R^-H) önmagéban véve ismert módon végezzük. így például az észterezést úgy valósítjuk meg* hogy valamilyen savszármazékot* előnyösen egy savhalogenidet vagy egy savanhídrldet* valamilyen bázis* mint pl. nátrium-hidrid* pírlóin, trietil-amin* tríbutíl-amin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében as (I) általános képletű alkohollal reagáltatjuk. A ssóban forgó reakciót oldószer nélkül* vagy valamilyen inért oldószerben* előnyösen ecetónban, acetonltrilben, dlmetll-acetamidban* dlmetil-szulfoxidban (DMSü) valósíthatjuk meg és a reakcióhőmérsékletet szobahőmérsékletnél magasabb vagy alacsonyabb értékűre* így például -80 °C - 100 °0 közöttire választjuk meg* de előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk.
Az l-helysetü hidroxílcaoport oxidálását szakember számára ismert módszerekkel végezzük. Oxidálósserként például a következők szolgálhatnak t piridinium-dikromát (Tetrahedron 399), Jonea-reagens (J. Qheia. Soc. 1955* 2555) vagy platina/oxigén rendszer (Adv. in Carbohydrate Chem*
17» 169 (1962)· illetve Collins-oxidáció ¢8 est követően Jones-oxidáció. A pirldlnium-kromáttal történő oxldálást 0 °C - 100 °C, előnyösen 20 °0 - 40 °C hőmérséklet-tartományban és as oxldálóazorrel szemben inért oldó szer ben, igy például dimetil-formamidbán valósítjuk meg·
A Jones-reágenssel végzett oxldálást -40 °C-tól +40 °C-ig terjedő hőmérsékleten» előnyösen 0 °C és 30 °C között, oldószerként acetont alkalmazva végezzük.
A piátina/oxigén rendszerrel végsett oxldálást 0 °0 és 60 °C közötti, előnyösen 20 ®0 és 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük és előnyösen as oxidálószerrel szemben inért oldószerben, igy például etil-acetétben dolgosunk.
As (I) általános képletű észterek elzzappanositását ugyancsak szakember számára ismert módszerekkel, igy például básisos katalizátorokkal valósítjuk meg· As (Σ) általános képletű vegyületeket a szokásos elválasztási módszerek segítségével optikai izomerekké lehet szétválasztani.
A funkcionálisan módosított hidroxilcsoportok felszabadi tását ismert módszerekkel végezzük. így például egy hidroxil-védőcsoport, mint pl. tótrahidropiránilesöpört lehasltását valamilyen szerves sav, Így például oxálsav, eoetsav, propion sav és hasonlók vizes oldatában, vagy pedig valamilyen szervetlen sav, mint például sósav vizes oldatában valósítjuk meg· Az oldhatóság megjavítása céljából célszerűen valamilyen inért vízzel elegyedő szerves oldószert adunk a reakcióelegyhez. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, igy a metanol és az etanol, továbbá az éterek, igy a dlmetoxi-etán, a dioxán és a tetrahidrofurán, miméIlett előnyösen tetrahidrofuránt'alkalmasunk· A lehasitási műveletet előnyösen 20 °ű és 80 °0 közötti hőmérsékleten végezzük. A sailil-éter-védócsoportok lehasitását például tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy kállum-fluoriddal végezzük, valamilyen koronaéter Jelenlétében· Ehhez a művelethez oldószerként például a tetrahidrofurán, a dietil-éter, a dioxán, a aetilén-klorld etb. alkalmas. A lehasitást előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az aciloBoportok elszappanosításit például alkálifémvagy alkáliföldfém-karbonátokkal vagy -hidroxidokkal végezzük, valamilyen alkoholban vagy egy alkohol vizes oldatában. Alkoholként az alifás alkoholok Jönnek tekintetbe, igy pl. a metanol, az etanol és a bútano1 etb. Előnyös alkohol a metanol. Alkálifém-karbonátként és -hidroxidként a káliumés a nátriumsókat nevezzük meg, mimellett a káliumsók előnyösek.
Alkáliföldfém-karbonátként és -hidroxidként pl. a kalcium-karbonát, a kalsium-hidroxid és a bárium-karbonát alkalmas. A reakciót ebben az esetben -10 °C és +7Q °C közötti hőmérséKlet-tartománybán, előnyösen +25 °0-on valósítjuk meg.
B^ valamilyen 1-10 ssénatonoa alkilcsoportot jelent — bevezetése a szakember asására ismert módszerekkel történik· Így például as l-karbesri-vogyületeket önmagában véve ismert sódon dlaso-asénhidrogénekkel reagáltatjuk. Ezt a diazo-ssénhidrogénekkel végzett éastereséat például úgy valósítjuk meg, hogy a diazo-szénhidrogén inért oldószeres· előnyösen dletll—éteres oldatát reagáltatjuk az l-karboxi-vegytilettel, ami ugyanolyan oldószerben vagy valamilyen más inért oldószerben» igy például setilén-dikloridban van oldva. A keveréssel történő reagáitatás 1-50 percig tart, ezután as oldószert eltávolítjuk és az észtert a szokásos sódon tisztítjuk. A diaso-alkánok vagy ismertek, vagy aaokat iámért módsserek segítségével előállíthatjuk. [Org. Reaotions, 8. kötet J89-39*. oldal (1954)1.
Ha B^ -0 általános képletű éssterosoportot jelent, X«®5 melyben B^ valamilyen helyettesített vagy helyettesitetlen árucsoportot képvisel, úgy as ilyen észtercsoport bevitelét szakember számára ismert módszerekkel végessűk. így például az 1-karboxi-vegyűleteket a megfelelő aril-hldroxi-vegyületekkel és diciklohexil-karbodllmiddel reagáltatjuk valamilyen inért oldószerben ée egy alkalmas bázis, példának okáért piridin, DI4AP vagy trietil-amln jelenlétében. Oldósserként például a metilén-diklorld, as etllén-diklorid, a kloroform, as etil-aoetát és a tetrahidrofurán jön tekintetbe, misellett a kloroform használata előnyös. A reakciót -50 °G és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 °C-on valósítjuk meg.
Amennyíbsn az elsődleges termékben szén-szén kettőm kötés van és est redukálni kívánjuk, úgy est s hidrogénesést önmagukban véve ismert módsserekkel végezzük.
A Δ -dlén-rendszer hldrogénesését önmagában véve lémért módon, alacsony hőmérsékleten· előnyösen kb, -20 °C-tól ♦30 °O-lg terjedő hőmérsékleten végezzük hldrogénatmossféra alatt és valamilyen nemesfém-katalizátor jelenlétében. Katalizátorként megfelelő például a 10 %-os paUádlum/ssén katalizátor .
ásókat as (X) általános képletű leukotrién-B^-ssármazékokat, melyekben ss szimbólum hidrogénatomot képvisel, á óéinak megfelelő mennyiségű szervetlen bázisokkal végsett semlegesítéssel sókká lehet átalakítani, így például a megfelelő savakat a sztöchlomotrikus mennyiségű bázist tartalmazó vízben oldjuk, majd a vizet elpárologtatjuk, vagy pedig as elegyhez egy vízzel elegyedő oldószert, például alkoholt vagy acetont adunk, és így megkapjuk a szilárd állapotban levő szervetlen sót,
Aminnal képezett só előállítása oéljából ss LT-B^-savat például egy alkalmas oldószerben, így etanolban, acetonban, diótíl-étőrben, acetonitrilben vagy benzolban oldjuk, majd legalább sztöohíometrlkus mennyiségű amint adunk ehhez az oldathoz. Kkkor a só rendszerint szilárd alakban kiválik, vagy
- 20 a sót az oldószer elpárologtatósa után a szokásos módon izoláljuk.
/7°
Az R^ szimbólumként -0 - NHÜg általános képlett amidcsoport bevitele is a szakember előtt ismert módszerekkel történik. Az (1) általános képlett karbonsavakat (R^« H) előbb egy tercier arain, igy például trietil-amin jelenlétében klór-hangyasav-izobutil-észterrel reagáItatva vegyes anhidriddé alakítjuk át. Ezen vegyes anhidridet azután a megfelelő amid alkálifémsójával vagy ammóniával (Βθ· H) reagált^juk valamilyen inért oldószerben vagy oldószerelegyben, igy például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etanban, dímetll-fórásaidban,va^y hexametil-foszforsav-triamidban. A reakció-hőmérséklet -30 °C és *60 °C, előnyösen 0 °C és 30 °θ között van.
7/°
Egy további lehetőség az helyén álló -0 - ΝΗΒθ általános képlett amidcsoport bevezetésére abból áll, hogy az (I) általános képletű 1-karbonsavat (R^· H) — melyben a szabad hidroxilesöpörtokát adott esetben átmenetileg megvédjek — (IV) általános képlett vegyületekkel reagáltatjuk, ahol Rg jelentése a korábbiakban megadott.
Az (I) általános képlett vegyületnek (R^« Η) (IV) általános képlett izocianáttal történő reagáltatását adott esetben egy tercier amin, igy például trietil-amin vagy piridin hozzátétele mellett valósítjuk meg. Ezt a reakciót oldószer nélkül, vagy valamilyen inért oldószerben, előnyösen aceto21 nitrilben, tetrahidrofuránban, acetónban, dimetil-acetaoiidban, metilén-dikloridban, dietil-éterben vagy toluolban valósítjuk meg, -80 °ű és 100 °G közötti, előnyösen 0 °C és 30 °Ű közötti hőmérsékleten·
Amennyiben a kiindulási vagyület a leukotrién-B4-maradékban hidroxilesöpörtokát tartalmaz, úgy ezek a hidroxilesöpörtök is reakcióba lépnek· Ha végső soron olyan végtermékeket kívánunk előállítani, melyek szabad hidroxilesöpörtokát tartalmasnak, úgy célszerűen olyan kiindulási vegyül®tökből indulunk ki, melyekben a szóban forgó csoportok könnyen lehasitható étercaoportokkal vagy acilesöpörtokkal átmeneti jelleggel védve vannak.
A kiindulási vegyül3tként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, ha a
2-( hidroxi-metlD-benzil-alkoholt önmagában véve ismert módon átalakítjuk as (V) általános képletű monoszIlii-éterré, amiből például mangán-dioxiddal végzett oxidálással megkapjuk a (VI) általános képletű aldehideket. Ezt Wittig-Hornor olefine zéssel, melyet egy (VII) képletű foszfonáttal és bázissal végzünk, majd, adott esetben végzett hidrogénezéesel átalakítjuk egy (VIII) általános képletű észterré, melyben A jelentése a korábbiakban megadott. Bázisként például a kállum-terc-butilát, a diaza-biclklo-nonán vagy a nátrium-hidrid jön szóba. Ezután az észtercsoportot például DIfiAH-hal redukáljuk, ezt követően a kapott primer alkoholt például mangán-
-dioxiddal vagy Collins-roagonssel oxidáljuk és igy a (XX) általános képletű aldehidbea jutunk. Ezután a (XX) általános képletű aldehidet egy fénorganikus vegyülettel, nevesetesen •gy (X) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatjuk, ahol B, D és B4 jelentése a korábbiakban Megadott, mig X klór-· bróm- vagy jódatomot képvisel, A reakciót a hidroxiΙο söpört megvédése után (pl. aollesés) végezzük éa Így Megkapjuk a (XX) általános képletű vegyületeket.
A fenti fémorganikus reakcióhoz szükséges (X) általános képletű vegyület előállítását úgy valósítjuk meg, hogy a megfelelő terminális halogenidet magnéziummal reagáltatjuk. Ezután a (XX) általános képletű ssilil-étert tetrabutil-aanónium-fluoriddal reagáltatjuk és igy megkapjuk a (XXX) általános képletű alkoholt, melynek primer alkoholcsoportját például mangán-dioxiddal vagy Collins-reágenssel, illetve plridinium-dikroaáttal oxidáljuk és Így a (XX) általános képletű aldehidhez jutunk.
Az (I) általános képletű vegyületek a gyulladásos és as allergiás jelenségekre hatásosak, emellett még antimikotikus tulajdonságokkal is rendelkeznek. Ennélfogva az (I) általános képletű uj leukotrién-B^-ezármazékok értékes gyógyszerhatóanyagok· ás (I) általános képletű vegyületek különösen topikus alkalmazásra megfelelők, minthogy a kívánt topikua hatás és a nem kívánt szisztemikus mellékhatások közötti disszociációt mutatnak.
- 25 Az (I) általános képletű uj leukotrién-B^-származékok a galenikus gyógyszerkéseités szerinti szokásos eegédanya gokkal és hordozóanyagokkal kombinálva alkalmasak a kontaktdermatitis, a legkülönbözőbb eredetű ekcémák, a neurodermabázisok, az erythrodermia, az égési sérülések, a gombás bőrkiütések (tinea), a nemi szervek és a végbélnyílás körüli viszketés (pruritue vulvae et ani), a rosacea, az erythematodes outaneus, a pikkelysömör, valamint a lichen ruber piamis et verrucosus és az ezekhez hasonló bőrbetegségek helyi kezelésére·
A gyógyszerepeoialitások előállítását a szokásos módon végezzük, nevezetesen a hatóanyagokat az alkalmas hoztótétanyagokkal a kivánt alkalmazási formájú készítményekké, igy például oldatokká, lociókká, kenőcsökké, krémekké vagy tapaszokká alakítjuk át· Az ilyen módon formulazott gyógyszerkóezitményekben a hatóanyag koncentrációja az alkalmazási formától függ· Lociók és kenőcsök esetében előnyösen 0,0001 -tói 1 ;b-ig terjedő hatóanyag-koncentrációt alkalmazunk·
Mindezeken túlmenően az uj vegyületek — adott esetben a szokásos hordozóanyagokkal és segédanyagokkal kombinálva — inhalációs készítmények előállításához is igen alkalmasak· Ezeket az inhalációs készítményeket a légutak allergiás megbetegedéseinek, aint például a tüdőasztma, vagy az orrnyálkahártya-gyulladás (rhinitis) gyógykezelésére lehet használni.
Az uj leukotrién-B^-származékok továbbá arra is alkalma- 24 sak, hogy belőlük kapszulázott készítményeket, tablettákat vagy drazsékat készítsünk. Szék előnyösen 0,1 - 100 ag hatóanyagot tartalmaznak és alkalmazásuk orális utón történik. A szuszpenziókat· melyek előnyösen 1 - 200 mg hatóanyagot tartalmaznak adagolási egységenként, rektálisan alkalmazzuk a belek allergiás megbetegedéseinek, igy például a oolitis ulcerosa és a oolitis granulomatosa kezelésére.
Az uj leukotrién-B^-ssármazékokat például llpoxigenásés oiklooxigenáz-gátlókkal, prosztaciklin- agóniatákkal, tromboxán-antagóniatákkal, leukotrién-D^-antagon!stákkal, leukotrién-fí^-antagonietákkal, leukotrién-F^-antagóniatákkal, foszfodiészteráz-gátlókkal vagy PAF-antagonistákkal kombinálva is alkalmazhatjuk.
A jelen találmány szerinti vegyületeket például a gyűliadáséIlonés és allergiaellenes hatásáról közismert Dexamethason (glukokortikoid-féleség) hatóanyagai analóg módon lehet alkalmazni. Szisztemikus alkalmazás esetén a tipikus dózis a már nevezett indikációkra 0,1 - 50 mg/tskg/nap volna, vagy helyi alkalmazás esetén napi 1-10 alkalommal a fentiekben már említett szokásos formulazásokkal. Bizonyos indikációkra és egyes betegeknél, valamint a vegyületet is tekintetbe véve ettől eltérő adagolást is alkalmazhatunk, amit rutinsserüen lehet meghatározni. Így például használjuk a gyógyszerészeti ssabványelőirásokat a Sodels in Dermatology 1987, ed. A.J. Maibash, N.J. Lowe, kargor, Basel oiaü publikációban leirt azabványprotokollal kapcsolatosan·
As inhalációs készítményekben a dózistartomány g,O1 - 5 mg/tskg/nap.
Azt, hogy egy bizonyos vegyület antagonlstaként, agonis taként vagy részlegesen antagonistaként hatásos, esetenként végzett rutinszerű vizsgálattal lehet meghatározni. Ennek során valamilyen konvencionális farmakológia! protokollt használunk, mellyel mérjük
1. egy bizonyos vegyületnek azon képességét» hogy mi- ként lép LTB^-receptcrokkal kölcsönhatásba (fiáethods in Enzymology 163, 1988, 340-344. oldal), vagy
2. egy bizonyos vegyület azon tulajdonságát, hogy in vitro a fehérvérsejtek LTB^-gyel indukált kemotaxisát növeli vagy gátolja (Methuds in Enzymology 162, 1988, 38 - 50. oldal).
LTB^-receptorra a jelen találmány szerinti Összes vegyület kötődik és in vitro végzett funkcionális tesztben, igy kemotaxls tekintetében, antagonista, a&onista vagy részlegesen antagonista funkciókat mutatnak.
Az antagonisták olyan bőrbetegségednél hasznosak, melyek gyulladásos folyasatokkal (, megnövekedőit véredény-átjárhatóság és ödémaképződés· sejtes infiltráció), a bőrsejtek fokozott proliferizáclójával és viszketéssel járnak, igy például * *
- 26 ekcémáknál, erythemáknál, pikkelysömörnél· viszketésnél és pattanások esetén, hasznosak továbbá ulcerativ bélgyulladásnál és asztmás jellegű tüdőbetegségeknél. Aa agonista jellegű vegyületek pontenciálisan az olyan betegségek kezelésében hasznosak, melyeknél a fiziológiai védekezőmechanízmus támogatása segítséget nyújt ; ilyenek például a bőr gombás megbetegedései·
A részleges antagonisták a Terence P. Kenaxini Pharmacologic Analyais of Drug-Reoeptor Interactions 1987, Raven Press kiadványnak megfelelően határohatók meg· (Az agonista, illetve antagonista vegyületek két-két képviselőjét a csatolt rajzon ábrázoljuk).
(1RS) -1-(2-( (13, JS) -( 5BS) -5-Acetoxi-l, J-tridekadienil) -fenil]-1-acetox i-5-pentanol
960 tag magnéziumhoz 25 °C hőmérsékleten és argonatmoszféra alatt hozzácsepegtetjük 4 g 4-klór-l-tetrahidropiranil-oxi-bután 4 ml tetrahidrofuránnal és 0,125 <al dibróm-taetáncai készített oldatát, majd a reakcióelegyet 5 percig 70 °C hőmérsékletre melegítjük, ezután JO percig 25 °0-on keverjük, és ezt követően 12,5 ®1 tetrahidrofuránnal hígítjuk.
A fenti szerves magnóziumvegyület-oldathoz -70 °C hőmérsékleten éa argonatmoszféra alatt hozzácsepegtetünk 15 hl
- 27 tetrahidrofuránban oldva 1,5 g 2-4 (lE,3E)-45R3)-5-acetoxi-1,5-tridekadianll)-benaaldehidet és azt a reakcióelegyet óra hosszat -70 °0 hőmérsékleten keverjük, azután 50 ml telitett ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd három is/ ben éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat nátrium-klőrid-oldattal kirázsuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán — etil-acetát (6+4) elsggyel eluálva színtelen olajos anyag formájában 2,9 g (lKS)-l-[2-((lE,3ü)-(5BS)-5-acetoxi-l,3-trÍdekadienil)-fenil]-l-hidroxi-5-tetrahidropiranil-oxi-pentánt kapunk.
IR (CHClj) Ϊ 3600, 3*50 , 2930 » 2860, 1727, 1245 , 988 cm**1.
Acetilezés céljából 2,7 g fentiekben leirt alkohol ml piridinnel készített oldatához hozzáadunk 5 »1 eceteavanhidridet és az elegyet 16 órán át 24 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően toluol hozzáadása közben vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk.
Hexán — etil-acetát (4*1) eléggyel eluálva 2,4 g acetátot < kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR í 2930, 2860, 1729, 1245, 988 cm-1.
A véddcsapőrt lehasitása végett az előbbiek szerint előállított acetát 2,3 g-nyl mennyiségét 50 ml ecetsav-viz-tatrahidrofurán (65*35+10) elegyben 20 órán át 25 °C-on keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet toluol hozzáadása közben bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografál- 28 juk· Hexán etil-acetát (4+6) eleggyel eluálva 1,1 g cim sserlntl vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. Polárosabb mellékkomponensként még 0,5 g (lRű)-l-[2-((18,3S)-(5HS)-5-hidroxi-1,3-trldekadienil)-fenil]-1-aoetoxl-5-pentanolt eluálunk.
A óim sserinti vegyület IR adatait
I
3610, 3450, 2930» 2859» 1730, 1245, 988 om”1.
A fenti óim szerinti vegyület előállításához szükségéé kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elől la) 5-[2-terc-Butil-dimetil-sslXll-oxi-metil)-fenll]-(2B,4E)rpapjíBdlénsay-e.tíl-észter
170 ml dimetil-formamldban feloldunk 20 g 2-hidroxl-metil-benzil-alkoholt és 20 g laidasolt, majd az oldathoz 0 °C hőmérsékleten és argonatmoszféra alatt hozzáadunk 22,16 g terc-butil-dimetil-szllil-kloridot és a reakcióélegyet 16 óra hosszat 25 °C~on keverjük· Ezután
1,6 liter éterrel hígítjuk, két Ízben, alkalmanként
100 ml 10 %-os kénsavval kirázzuk, nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szillkagélen kromatografáljuk. Hexán - éter (6+4) eleggyel eluálva színtelen olajos anyag formájában 17 g 2-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-benzil-alkoholt kapunk.
IR l 3600, 5450, 2955, 2930» 2860, 855 cm”
- 29 250 al metllén-dikloridban feloldunk a fentiek ezerint előállított ssllilétérből 16,3 g-nyit, ebhez 45 β mangán-dioxidot (barnakő) adunk éa az anyagot 5 őrá hoszszat 25 °0 hőmérsékleten keverjük, Ezt követően szűrjük, a ssürletot bepároljuk ée a maradékot szilikagélen kromatograf ál Juk· hexán - éter (6*4) eleggyel eluálva 15 g 2-terc-butil-dimetil-szllil-oxi-metil-bensaldehldet kapunk, színtelen olajos anyag formájában· ZB ι 2958· 2930. 2859. 1692. 1600, 1572. 836 oT1·
Wittig-Horner-féle olefinezés céljából 15 g foszfonkrotonsav-trietil-észter oldatához -20 °C hőmérsékleten 6,4 g kálium-tore-butilátot adunk és az elegyet -20 °C-on 30 percig keverjük· Ezt követően a fenti oldatba belecsepegtetjük 15 g 2-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil-bensaldehid oldatát és a reakcióelegyet 1 órán át -20 °C-on keverjük, majd 200 ml jeges vízre öntjük és három Ízben · alkalmanként 200 ml éterrel extraháljuk· A szerves fázisokat viszel semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk· A maradékot szilikagélen kromatografáljuk· Hexán - éter (6*4) eleggyel eluálva 15.4 g cim szerinti [la)} vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában·
IRi 2958. 2930, 2858. 1700, 1627, 1255. 998. 6J8 cm*1.
- JO lb) 1-(2-(tero-Butil-dimetll-azilil-oxi-aetil)-fenil]Az la) példa szerint előállított észterből 17*5 g~ot feloldunk 400 ml toluolban és ehhez az oldathoz -70 °0 hőmérsékleten, argonataoszféra alatt hozzácsepegtetünk 84 ml kb· 1,2 mólos toluolos dilzobutil-aluminium-hidrid-oldatot, majd az elegyet 30 percig -70 °C-on keverjük. Est követően 30 ml isopropanolt, majd 40 ml vizet csepegtetünk hozzá és as elegyet két óra hosszat 22 °C-on keverjük· Ezután szűrjük és metilén-dikloriddal mosást végzünk, majd a ezűriétét vákuumban bepároljuk· A maradékot szllikagélen végzett kroaatografálással tisztítjuk. Hexán — etil-aoetát (4+6) eleggyel végzett eluálásaal színtelen olajos anyag formájában 11,9 g 1-(2-(terc-butil-dimetil-ssiiil-oxi-metil)-fenil)-(12,32) -pentadién-5-olt kapunk·
IR i 3610, 3450, 295Ö, 2950, 1255» 990, 838 cm1.
Az előbbiek szerint előállított alkoholból 8,5 g-ot feloldunk 25ő cl metilén-dikloridban és ehhez 40 g aangán-dloxidot adunk és a reakcióelegyet 4 óra hosszat 25 °0 hőmérsékleten keverjük· Ezt követően szűrjük, a szőrietek bepároljuk és a maradékot szilikagélen kroaatografáljuk. Hexán — etil-acetát (8*2) eleggyel 7 g lb) cim szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
- 31 IRi 2956. 29)0. 2860, 2741, 1675» 1620, 1600, 985.
838 cm*1.
la) 5~Acetoxi-l-[ 2-( terc-butil-dimet il-szilil-oxi-metil) -fenil ]-( lS,3fí)-tridekadién ml éterben levő 1,12 g magnéziumhoz melegítés közben hozzácsepegtetünk 7,96 ml oktíl-bromídot 12 ml éterben oldva és ezt 30 percig 25 °C hőmérsékleten keverjük.
Szén Grignard-oldat 12 ml-nyi ( « 22,8 mmól) mennyiségéhez ~20 °C hőmérsékleten és argonatmoszféra alatt hozsácaepegtatünk 6,2 ml ( »20,5 mmól) lb) példa szerint előállított aldehidet 100 ml éterben oldva és ezt a reakcióelegyet 2 óra hosszat -20 °0-on keverjük. Azután 60 ml telített ammónium-kloríd-oldatot adunk hozzá, majd három ízben éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk· A maradékot szilikagélen kroaatografáljuk. Hexán — etil-acetát (6+4) eleggyel eluálva színtelen olajos anyag formájában 6,5 g 5-hidrcxi-l-l2-(terc-butil-dlaetil-sz11il-oxi-metil)-fenil]-(1£ » 3$)-tridekadiént kapunk.
IH : 36X0, 3*50. 2930 . 2860 , 989. 839 cm**1.
Acetilczés céljából 6,4 g fentiek szerint előállított alkoholt 25 ml piridinben oldunk, ehhez az oldathoz 12 al ecetsavanhídrídet adunk és az elegyet 16 óra hosz- 32szat 24 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban toluol hozzáadása közben bepároljuk és a maradékot ssilikagélen kromatografáljuk. Hexán-éter (8+2) eleggyel eluálva 6,2 g cim szerinti[ le)] vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IR » 2930, 2858, 1726, 1250, 887, 838 cm*1.
id) 2-((lE.34)-(5R3)-5-AG9tQxl-l,3-tridekadienllJ^bgnzaldehid
Az 1c) példa szerint előállított acetátból 6,1 g-ot feloldunk 400 ml tetrahidrofuránban és az oldathoz 0 °G hőmérsékleten 12,3 g tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk, majd ezt 0,5 órán át 0 °0-on, ezután három órán keresztül 24 °0-on keverjük. Est követően a reakciókeveréket 400 ml éterrel hígítjuk, három Ízben, alkalmanként 200 ml nátrium-kloríd-oldattal kirázzuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A maradékot ssilikagélen kromatografáljuk. Hexán — etil-aoetát (6+4) eleggyel 4,5 g benzílalkoholt eluálunk, ami színtelen olajos anyag.
IR ι 3600, 2925. 2855» 1725. 1255. 988 cm*1.
A fentiek szerint előállított benzilalkoholból 2,3 g-ot feloldunk 60 ml metilé^Likloridban, az oldathoz 8 g mángán-dioxidőt adunk és 4 órán át 24 °0 hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakciókeveréket szűrjük, motilén-díkloríddal mossuk és a szűri·tét vákuumban bepároljuk· A maradékot ssilikagélen kromatografáljuk. Hexán — < >
- 33 — etil-acetát (4+1) eleggyel eluálva 2,2 g cim szerinti (ld)] vegyületet kapunk, asIntelen olajos anyag formájában.
IRi 2925. 2855. 2740, 1728, 1695. 1398, 1255. 988 cm'1.
( 5RS)-5-Acetox1-5-(2-( IB.38)-( JRfi)-5-acetoxi-l.3-tridekadienil)-fenil]-pentánsav ml metilén-dikloridban levő 3.3 & Collins-reágenshez (ki'ómsav-piridin-komplex) 0 °O-on végzett keverés közben hossácsepegtetünk az 1· példa szerint előállított 0.85 g (1RS)—1—[ 2-( (IB. 3B) -(5BS)-5-acetoxi-l,3-tridekadienil)-fenil]-l-acetoxi-5-psntanolt 25 al metilén-dikloridban oldva és as elegyet 30 percig 0 °0-on keverjük, Ezután hexán - éter (2+1) •léggyel hígítjuk, majd Celiten keresztül szűrjük és vákuumban bepároljuk· A maradékot ssilikagélen króaatografáljuk. Hexán —- etil-acetát (4+1) eleggyel eluálva 650 mg (1RS)-1-(2-((IB,38)-(5RS)-5-acetoxi-l,3-tridekadienil)-fenil]-1-acetoxi-5-pentanalt kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR t 2930, 2860, 2730, 1727. 1245. 988 cm”1.
A fentiek szerint előállított aldehidből 600 mg-ot feloldunk 20 ml acetonban és az oldathoz -20 °C hőmérsékleten végzett keverés közben 1 ml Jonee-reagenst (J. Chem. Soo.
- 34 1953, 2555) csepegtetünk, aajd a keverést még 10 percig -20°G-on folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 5 ol izopropanőit adunk, további 10 percig keverjük· 50 ni éterrel hígítjuk, szűrjük, éterrel mossuk, ezután az éteres fázist két Ízben nátrium-klorld-oldattal kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk· A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán — etil-acetát (6+4) elegygyel eluálva 545 ng cim szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR i 3520 (széles), 1728, 1245. 988 cm “X.
Sz 2-éldfl (1RS)-1-(2-((ΙΕ,3B)-(5RS)-5-Hidroxi-l,3-tridekadienil)-fenil]-1,5~pentándiQ1
4,6 ml metanolban feloldunk 190 mg (1RS)-1-(2-((1E,3E)-(5RS)-5-hidroxí-1,3-tridekadienil)-fenil]-l-acetoxi-5~pentanolt (előállítását lásd az 1. példában), majd ehhez az oldathoz 24 °C hőmérsékleten 4,6 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet 24 °C-ón JO percig argonatmoszféra alatt keverjük. Ezt követően 10 ml vízzel hígítjuk, majd 10 %-os citromsavoldattal pH » 5~6 értékűre megsavanyltjuk. Ezután négy Ízben· alkalmanként JO ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnózium-Bzulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk· A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Etil-acetát — hexán (4+1)
- 55 •léggyel eluálva színtelen olajos anyag formájában 115 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
IB t 5610, 5+50. 2950, 2860, 98ö cm”1.
(JRS)-5-Hidroxi-5~[2-((1E,58)-(5fi6)-5-hidroxi-l,5-tridekadienil)-fenil]-pentánaav
4,2 ml metanolban feloldunk 200 mg (5RS)-5-acetoxi-5-[2-CIB,5E) X 5HS)-5-acetoxi-l,3-tridekadienil)-fenil]-pentánsav et ( a 2. példa sserint előállított termék), majd as oldathoz 24 °C hőmérsékleten 4,2 al 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet 1 óra hosszat 24 °C-on argonatmoszféra alatt keverjük. Ezt követően 10 ml vízzel hígítjuk, 0 °C-on 10 ;'i>-os citromaavoldattál pH · 4 értékűre megsavanyítjuk, majd négy ízben, alkalmanként 50 ml etil-acetát tál extraháljuk, a szerves fázist nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfát felett száritjuk és vákuumban bepároljuk· A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Etil-acetát —— hexán (4+1) eleggyel eluálva 105 mg cim szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj Tornájában.
Ifi i 5410 (széles), 2925, 2858, 1710, 988 cm”1.
- 56 5, Példa ( 5R8) -5-Acetoxl-5-[2-( 5BS) -5-acetoxi-tridekanil)-feni1]-pentánsav
150 ag (5RS)-5-acetoxl-5-*[2-(lE,3®)-(5Rö)-5-acotoxl-1,3-tridekadienil)-fenil]-pentánsav 5 ml etil-acetóttal készített oldatához 15 mg 10 $»-os palládium/szén katalizátort adunk és a kapott szuszpenziót 3 órán át 24 °0 hőmérsékleten hidrogénétmoszféra alatt rázatjuk. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük és a ssürletet vákuumban bepároljuk· A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, melynek során nem poláros melléktermékek mellett 91 mg cim szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában· IB i 3510 (széles), 2930» 2660, 1727, 1250 cm -1.
(5HS)-5-Hldroxi-5-[2-((5RS)-5-hldroxi-tridekanil)-fenil]-pentánsav
Az 5· példa szerinti hidrogénazéssel előállított termékből 13 mg-ot feloldunk 0,27 ml metanolban és ehhez 24 °0 hőmérsékleten 0,27 ml 0,5 α nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet 16 órán keresztül 24 °C-on argonataossféra alatt keverjük, Ezt követően 2 ml vízzel hígítjuk, 0 °0-on 10 $»-os citromsavoldattal pH · 4 értékűre megsavanyltjuk, • ·44
- 37 három Ízben metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves kivonatot nátrium-klorid-oldattal kirássuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot azliikagélen kromatografáljuk. Etil-acetát — hexán (4+1) elegygyei végzett duálissal 9 mg cim szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR j 3500 (széles), 2928, 2559, 1710 cm1 .
(5HS)-5-Acetox1-5-(2-(1E,3B)-(5»S)-5-acetoxi-l,5-tridekadienil)-fenil]-pentánsav-metil-ésÉter ml metilén-diklorldb&n feloldunk 120 mg olyan savat, melyet a 2. példa szerint állítottunk elő, majd az oldathoz 0 °C hőmérsékleten addig adunk cseppenként éteres diaso-metán-oldatot, amíg a sárga szín megmarad. Ezután a reakeióelegyet 0 °C-on 15 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradézot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán — — etil-acetát (9+1) eleggyel eluálva 103 mg cim szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR I 2930, 2858, 1735, 1245, 988 cm”1.
• •4« • · » » * » « · · · · ·
- 38 8» példa (5RS)-5-Hidroxi-5-[2-((lE»3S)-< 5RS)- 5-hidrox1-1,3-tridekadienil)-fenil]-pentánsav-metil-észter ml metilén-dikloridban feloldunk 80 mg olyan savat, melyet a 4. példa ezerint Állítottunk elő, majd az oldathoz 0 °C hőmérsékleten addig adagolunk cseppenként éteres diazo-metán-oldatot, amíg a sárga azin tartósan megmarad· Ezután az elegyet még 15 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük» majd vákuumban bepároljuk és a maradékot azilikagélen kroaatograféljük. Hexán —- etil-acetát (7+3) eleggyel eluálva 70 mg cim szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában. IH ι 2928, 2858, 1735» 988 cm”1.
^péida (5dS)- 5-Acetoxl-5-[2-(5RS)*-5-acetoxi-tridekanil)-f enil J-pentán» av-caetil-ész tér ml metilén-dikloridban feloldunk 43 mg olyan savat, melyet az 5· példa szerint állítottunk elő, majd az oldathoz Ü °C hőmérsékleten cseppenként éteres diazo-metán-oldatot adunk addig, amíg a sárga szín megmarad. Ezután az elegyet 15 percig 0 °C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán — etil-acetát (9+1) eleggyel eluálva 33 mg cim szerinti vegyületet kapunk, szinte-
- 39 len olajos anyag formájában.
Ifi i 2929. 2858, 1736» 1250 cm”1.
10. példa (5RS)-5-Hidroxi-5-[2-((5RS)-5-hidroxi-tridekanil)-fenilJ-pentánsav-metil-észtar ml metilén-dikloridban feloldunk 19 mg olyan savat, melyet a 6. példa szerint állítottunk elő, majd az oldathoz 0 °0 hőmérsékleten cseppenként addig adagolunk éteres diazo-netán-oldatot, amig a sárga szín megmarad. Ezután az elegyet 15 percig 0 °0-ojq keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kronatografáljuk. Hexán — etil-acetát (3*2) eleggyei történd eluáláesal színtelen olajos anyag fOxánájában 16 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
Ifi « 3590, 2928, 2560, 1735 cm”1.
(5RS)-5-Hldroxi-5-[2-((lE,3S)-(5HB)-5-hidroxi-l,5-tridekadienil)-fenil]-pentánsav-trisz(hidroxi-metil)-amlno-metán-sb
A 4. példa szerint előállított karbonsav 19 mg-nyi menynyi Bégét feloldjuk 3 ml aoetonitrilben és az oldathoz 70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 7 mg trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt 0,02 ml vízben oldva. Az elegyet hagyjuk keverés köz- 40 ben lehűlni, majd 16 óra múlva dekantáljuk az oldószert éa a maradékot vákuumban szárítjuk. Ilyen módon viaszszerü maszsza alakjában 13 mg cím Szerinti vegyületet kapunk.
V.*.Eélla ( 5RS)-5-Benzoil-oxi-5-[2-( (1E,3^)-(5*o)-5-benzoil-oxi-1,5-tridekadienil)-fenilJ-pentánsav-metil-észter ml piridinben feloldunk 190 mg olyan metilésztert, melyet a 6. példa szerint állítottunk elő. ihhez az oldathoz 24 °C hőmérsékleten 170 mg benzoil-kloridot adunk és as elegyet 24 °Q-on 16 óra hosszat keverjük. Ezt követően 0,3 ml vizet adunk hozzá, még 2 órán át keverjük, majd éterrel hígítjuk és sorrendben egymásután vízzel, 5 A-os kénsavval, ismét vízzel, 4 z-os nétrlum-hidrogén-karbonét-oldattal és megint viszel kirázzuk· Ezután a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és e maradékot szilikagélen kromatogra^í'áljuk. Hexán — etil-acetát (9+1) elegygyei eluálva színtelen olajos anyag alakjában 185 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Claims (4)

1. As (I) általános képletű loukotrién-B4-számasékok,
-CHgOH képletű csoportot, -COOR^ általános képletű csoportot, melyben jelentése hidrogénatom, 1-10 ssénatomos alkilcsoport· 3-10 szénatomoe cikioalkilcsopőrt, adott esetben 1-3 kióratómmal, brómatoamal, fenilcsopőrttál, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, klór-metil-csoporttal, fluor-metil-csoporttal, trifluor-aetil-csoporttal, karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomoa alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 6-10 szénatonos arilcsoport· R^ továbbá valamilyen -OHg-CO-aril általános képletű csoport· melynek arilrészében 6-10 szénatom' van,vagy valamilyen 5-6-tagu és legalább egy hetéroatomot tartalmazó heterociklusos csoporti R·^ további Jelentése egy -COMHRg általános képletű csoport, melyben Βθ 1-10 ssénatoaos alkanoilesöpörtót, vagy alkánssulfonil-csoportot, illetve «6 valamilyen -csoportot jelent, jelentése transz, transz-CH«CH-CH«CH- vagy tetrametiléncsoport, egyenes vagy elágazó szénláncu· telített vagy telítetlen alkilénesöpört, amely legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz és adott esetben fluoratoamal helyettesítve lehet, vagy pedig egy -0-QH2- általános képletű csoport, ahol (0H2)n ί« «4 ·»Ο·
- 42 η értéke 1,
2 vagy 3*
D közvetlen kötést, oxigénatomot, kénatomot, -C^C- képletű csoportot vagy egy -OH«CR? általános képletű csoportot jelent, melyben R? hidrogénatom, 1-5 szénátomos alkilcsoport, klóratom vagy brómatom, vagy pedig
B és D együttes Jelentése közvetlen kötés, mig
Rg és R^ jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy valamilyen 1-15 ezénatomos szerves sav aavmaradéka lehet és
R^ jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, klóratommal vagy brómatommal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikioalkilesöpört, adott esetben 1 vagy 2 klóratommal, brómatomiaal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatonos alkilesöpörttál, klór-metil-, fluor-metil- vagy trifluor-aetil-caoporttal, továbbá karboxilcsoporttal, 1-4 ssénatomoa alkoxicaoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport, illetve valamilyen 5-6-tagu és legalább egy hetoroatomot tartalmazó heterociklusos csoport és hidrogénatom Jelentése esetén ezek fiziológiailag elviselhető bázisokkal képezett sói, valamint clklodex trin-klatrátjai·
- 43 2. Eljárás a» (I) általános képletű leukotrién-B^- származékok és hidrogénatom Jelentés· esetén esek fiziológiailag elviselhető bázisokkal képezett sói,valamint ciklodextrin-klatrátjai előállítására» ahol β1 képletű csoportot, -OOOR^ általános képletű csoportot, melyben R^ Jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-3 kióratómmal, brómatómmal, fenllcsoporttal, 1-4 ssénatomoe alkilcsoporttal, klór-motil-csoporttál, tluor-metil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, karbcxilosoporttal, 1-4 szénatomos alkoxiosoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport, B^ továbbá valamilyen -CH^-OO-aril-csoport, amelynek ári Ír ée se 6-10 szénatomos, vagy valamilyen 5-6-tagu és legalább egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoporti további Jelentése egy -ΟΟΚΗΒθ általános képletű csoport, melyben Bg 1-10 szénatomos alkanoil- vagy alkánszulfonll-osoportot· illetve Βθ valemilyen R^-caoportot Jelent,
A jelentése transz, transz-CH«CH-OH«CH- vagy tetrametiléncsoport,
B egyenes vagy elágazó szénláncu, telitett vagy telítetlen alkilénosoport, amely legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz
- 44 és adott esetben fluoratommal helyettesítve lehet» vagy pedig egy (CHa)n általános képletű csoport» ahol n értéke 1, 2 vagy 3» közvetlen kötést, oxigénatomot, kénatomot, -c = c- képlet? csoportot vagy agy -CH-CR? általános képletti csoportot jelent, melyben R? hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, klóratom vagy brómatom, vagy pedig
B és D együttes jelentése közvetlen kötés, míg
R2 és Rj jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy valamilyen 1-15 szénatomos szerves sav savmaradéka lehet és S4 jelentése hidrogénatom, 1-10 esénatomos alkilcsoport, klóratommal vagy brómatommal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-2 Jdóratommal, brómatomaial, fenilcsoporttál, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, klór-metil-, fluor-metil- vagy trifluor-metil-csoporttal, továbbá karboxilcsoporttal* 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport, illetve valamilyen 5~6~tagu és legalább egy heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, • · e
- *5 ~ azzal jellemezve· hogy valamely (II) általános képletű benzaldehidet, ahol á, B, D, R^ és R^ jelentése a fenti» a szabad hidroxilcsoport(ok) adott esetben történő megvédése után egy (III) általános képletű szerves nagnéziumvegyülettel reagálta tjük —* a (III) általános képletben X jelentése klór-» bróm- vagy jódatom és S8 könnyen lehasitható étercsoportot jelent —- és ezt követően adott esetben és tetszőleges sorrend ben az izomereket szétválasztjuk» a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk és/vagy egy szabad hldroxilcsoportot észtere zünk és/vagy az 1-helyzetben levő hidroxilcsoportot karbonsavvá oxidáljuk és/vagy kettős kötés(eke)t hidrogénezünk és/vagy egy észterezett karboxilcsoportot (R^ · -OOCR^) elszappanos!tünk és/vagy redukálunk és/vagy egy karboxilosoportot (R^ » H) észteresünk és/vagy egy szabad karboxilcsoportot (R«j H) amiddé (H^ « -CONHRg) alakítunk át, vagy egy karboxilcsoportot valamilyen fiziológiai szempontból elviselhető bázissal reagáItatva sóvá alakítunk át·
3· Gyógyszerkészítmények, melyek egy vagy több 1.igénypont szerinti vegyületet én szokásos segédanyagokat és hordozóanyagokat tartalmaznak.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több 1. igénypont szerinti (X) általános képletű vegyületet, ahol R^, R^, R$, R^, A, B és D • · · «bejelentése az 1. igénypontban megadott, vagy R^ hidrogénatom jelentése esetén ezen vegyületek fiziológiai szempontból elviselhető bázisokkal képezett sóit, illetve ezen vegyületek eiklodextrin-klstrátjait» adott esetben másféle anyagokkal (például bizonyos enzimgátiókkal vagy antagonistákkal/>valamint a szokásos segédanyagokkal és/vagy hordozóanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményekké fonaulázzuk.
HU893626A 1988-05-19 1989-05-19 Process for producing leukotiene-b4-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HUT54605A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3817385A DE3817385A1 (de) 1988-05-19 1988-05-19 Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU893626D0 HU893626D0 (en) 1991-01-28
HUT54605A true HUT54605A (en) 1991-03-28

Family

ID=6354874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU893626A HUT54605A (en) 1988-05-19 1989-05-19 Process for producing leukotiene-b4-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0344096B1 (hu)
JP (1) JPH03505326A (hu)
AT (1) ATE99663T1 (hu)
AU (1) AU3733489A (hu)
DE (2) DE3817385A1 (hu)
DK (1) DK275390A (hu)
ES (1) ES2062086T3 (hu)
HU (1) HUT54605A (hu)
IE (1) IE66678B1 (hu)
IL (1) IL90351A0 (hu)
WO (1) WO1989011469A1 (hu)
ZA (1) ZA893795B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0339046B1 (en) * 1986-12-29 1995-02-15 The Upjohn Company Leukotriene b 4 analogs
DE4009117A1 (de) * 1990-03-19 1991-09-26 Schering Ag Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CA2388030A1 (en) * 1999-11-09 2001-05-17 Alcon, Inc. Benzenoid derivatives of 15-hydroxyeicosatetraenoic acid and methods of their use in treating dry eye disorders
JP4807549B2 (ja) * 2003-02-28 2011-11-02 克彦 友岡 シロキサン類，シラノール類及びシラン類，並びにその製造方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2052639T3 (es) * 1987-06-26 1994-07-16 Searle & Co Analogos de fenilen-, furil- y tienil-leucotrieno b4.
US4855324A (en) * 1987-12-08 1989-08-08 G. D. Searle & Co. Furyl, phenylene, and thienyl leukotriene B4 analogues

Also Published As

Publication number Publication date
IE66678B1 (en) 1996-01-24
DK275390D0 (da) 1990-11-19
IE891626L (en) 1989-11-19
ES2062086T3 (es) 1994-12-16
JPH03505326A (ja) 1991-11-21
AU3733489A (en) 1989-12-12
DE58906619D1 (de) 1994-02-17
IL90351A0 (en) 1989-12-15
ZA893795B (en) 1990-11-28
EP0344096A1 (de) 1989-11-29
DK275390A (da) 1990-11-19
WO1989011469A1 (en) 1989-11-30
EP0344096B1 (de) 1994-01-05
ATE99663T1 (de) 1994-01-15
HU893626D0 (en) 1991-01-28
DE3817385A1 (de) 1989-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5187286A (en) Leukotriene-b4 derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
HUT54605A (en) Process for producing leukotiene-b4-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
DE4242390A1 (de) Neue Leukotiren-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPH06500566A (ja) 新規のロイコトリエン―ｂ４―誘導体、その製造法および該化合物の医薬品としての使用
EP0419610B1 (de) Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
HUT61726A (en) Process for producing 9-hqlogen-11bet-hydroxyprostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
EP0416069B1 (de) Neue leukotrien-b 4 -derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPH09508372A (ja) 新規のロイコトリエン−ｂ▲下４▼−誘導体、その製造方法およびその薬剤としての使用
JPH04502329A (ja) ９―フルオル―プロスタグランジン―誘導体、その製法及びその薬剤への使用
EP0741687B1 (de) Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE4236540A1 (de) Neue Leukotrien-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer H erstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0614457A1 (de) Leukotrien-b 4?-derivative, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel.
DE4139868A1 (de) Neue Leukotrien-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4139869A1 (de) Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
HUT75342A (en) New leukotriene b4 derivatives, methods of preparing them and their use as drugs
DE19722845A1 (de) Leukotrien-B¶4¶-Derivate, insbesondere Interphenylen-7-Methylcyclohexyl-LTB¶4¶-Antagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application