HUT60457A - Process for producing leukotriene-beta under 4 derivative - Google Patents
Process for producing leukotriene-beta under 4 derivative Download PDFInfo
- Publication number
- HUT60457A HUT60457A HU914049A HU404991A HUT60457A HU T60457 A HUT60457 A HU T60457A HU 914049 A HU914049 A HU 914049A HU 404991 A HU404991 A HU 404991A HU T60457 A HUT60457 A HU T60457A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- solution
- formula
- hydroxy
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A találmány új leukotrién-B^-származékokra, a vegyületek előállítási eljárására valamint gyógyszerként való alkalmazására vonatkozik.
A leukotri. én-B^-t (LTB^-t) 1979-ben B.Samuelsson és munkatársai az arachidonsav metabolitjaként fedezték fel. A bioszintézis során az 5-lipoxigenáz enzim közreműködésével központi intermedierként a leukotrién A^ Képződik, amely aztán egy specifikus hidroláz hatására LTB^-gyé alakul (1. főiyamatábra) ;
A leukotriének elnevezésével B.Samuelsson és munkatársai (Prostaglandins 19, 645/1980( 17, 785 /1979/) és Serhan és munkatársai (Prostaglandins, 34, 201 /1987/) által leírtakat követjük.
A leukotrién B fiziológiai és különösen patafiziológiai jelentőségét néhány újabb munkában foglalják össze (The leukotriens, Chemistry and Biology, eds.L.W.Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press 1964; J.W.Gillard és munkatársai., Drugs of the Future, 12 , 453 /1987/; B. Samuelsson és munkatársai, Science 237, 1171 /1987/; C.W.Parker, Drug Development Research 10, 277 /1987/). Ezekből kiderül, hogy a LTB^ egy fontos gyulladásmediátor a gyulladásos betegségek kialakulásánál, amelynek segítségével a leukociták a megbetegedett szövetbe vándorolnak .
Az LTB^-ről tudjuk, hogy a leukocitáknak az érfalon való megtagadását okozza. Az LRB^ kemotaktikusan hatásos, azaz a leukociták irányított vándorlását váltja ki. a növekvő koncentráció gradiensének irányába. Ezenkívül a kemotakt’i kus aktivitásának köszönhetően közvetve megváltoztatja a vaszkuIr
- 3 láris permeabilitást, amely jelenségnél a prostaglandin E2~vel való szinergizmust figyeltek meg. Az LTB^ nyilvánvalóan döntő szerepet játszik a gyulladásos, allergiás és immunológiás folyamatokban.
A leukotriének és különösen az LTB^ olyan bőrbetegségekkel hozhatók kapcsolatba, amelyek gyulladásos folyamatokkal (megnövekedett érfaláteresztőképességgel és ödémaképződéssel, sejtfiltrációval) , a bőrsejtek megnövekedett proliieraciójával és viszketéssel járnak, ilyenek például az ekcéma, bőrpír, pszoriázis, bőrviszketés és akne. A patológiásán megnövekedett leukotriénkoncentráció sok bőrbetegség fellépésének okozója, vagy a bőrbetegség tartóssága és a leukotriének között van öszszefüggés. Jelentősen megemelkedett leukotrienkoncentrációt mértek, pszoriázisos vagy atopiás bőrbetegségben szenvedő páciens bőrében .
A leukotriének és az LTB^ a továbbiakban különösen az izületi gyulladás, krónikus tüdőbetegség (például asztma), arcüreggyulladás és gyulladásos bélbetegségek kialakulásának részesei..
Az LTB^-nek magának az antagonistái, vagy annak az enzimnek az inbitorai, amelyek az LTB^ szintézisében vesznek részt, specifikus gyógyszerként lehetnek hatásosak, különösen olyan betegségek ellen, amelyek gyulladással és allergiás reakciókkal járnak.
Azok mellett a terápiás lehetőségek mellett, amelyek az LTB4 és az LTB^-analógok antagonizálására vezethetők vissza, még röviden utalhatunk a leukotrién agonisták haszf
nálhatóságára és potenciális alkalmazására a bőr gombás betegségeinek kezelésében is (H.Katayama, Prostaglandins 34, 797 /1988/) .
Az LTB^-agonisták további alkalmazása különböző indikációk, például fertőzéses megbetegedések, égési sérülések esetében a tumorterápiában vagy például az AIDS terápiájában az immunrendszer komponenseinek LTB^-stimulált aktiválásából következik. Az AIDS-betegeknél például a neutrofilek stimulalá sának hatásaként csökkent mértékű LTB^-felszabadítást figyeltek meg (AIDS, 1989, 5, 651).
A találmány új, (I) általános képletű leukotrién-B^-analógokra, amelyek képletében
2
R -COOR általános képletű csoport, amelyben R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy hidroxi-metiléncsoport,
B 1-3 szénatomos alkiléncsoport, piridin-2,6-diilcsoport vagy R^ csoporttal helyettesített 1,3-feniléncsoport, amelyben R^ hidrogénatomot, karboxicsoportot vagy az alkoxi-részben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent,
-CH(OH)-, -0-, -C0-, -NH-CO-, -C0-NH-, -OCH?-, -CH = CH-, -C = C-, -COCh^- vagy -CH(OH)-Cl^-csoport, nitrogénatom vagy -CH= csoport, vagy c s 0 P 0 r t és egyszeres vagy kettős kötés, valamint fiziológiásán elfogadható bázisokkal alkotott sóikra vonatkozik.
···· ·· ·· ·· ·· • · ·· ·· ·· · • · · ·»· ··· · · · • · · · · · ·
R2 jelentésében az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok lehetnek, ilyenek a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és terc-butil-csoportok. R2 előnyösen 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent.
B jelentésében az alkiléncsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos telített alkiléncsoportok, példaként a metilén-, etilén-, 1,2-propilén- és különösen a trimetiléncsoportot említhetjük.
A sóképzésre azok a szervetlen és szerves bázisok megfelelőek, amelyekről a szakember tudja, hogy gyógyász ati1ag elfogadható sókat képeznek. Ilyen bázisok például az alkálifém-hidroxidok, így a nátrium- és kálium-hidroxid, az alkáliföldfém-hidroxidok, így a kalcium -hidroxid, az ammónia, aminok, így az etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, N-metil-glükamin, morfolin és a trisz(hídroxi-meti1)-meti 1-amin.
Az (I) általános képletű leukotrién-B^-származékok az alfa, béta- és gamma-ciklodextrinekkel ciklodextrin-zárványokat képeznek.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyekben R^ karboxicsoport, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karboni1-csoport,
B -(CH2) -általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2 vagy 3,
A -CH(OH)-, -0-, -C0-, -NH-CO-, -C0-NH-, -OCH^-,
-CH=CH-, -C=C- vagy -CH(0H)-CH2-csoport, ι
( • · · ·
X nitrogénatom vagy -CH= csoport, □ \^\ vagy csoport, és
..... egyes kötés.
A találmány kiterjed a találmány szerinti (I) általános képletű leukotrién-B^-származékok előállítására is, mégpedig oly módon, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben D a fen- ti jelentésű, a ..... egyszeres vagy kettős kötés, X nitrogén atom és Z brómatom vagy jódatom, n-butil-litiummal, majd egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R^ és B jelentése a fenti és R -COQCH^ csoport, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben r\ B,
A és Z jelentése a fenti és X nitrogénatom, egy (V) általános képletű tri-(n-buti1 )-sztannánnal palládium-katalizátor, például
1,1’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén-palládium (II) klorid jelenlétében reagáltatunk, amelyben a · · · jelentése a fenti, vagy
c) egy (VI) általános képletű benzolszármazékot, amelyben □ jelentése vagy csoport, Ac legfeljebb szénatomos acilcsoport és ..... jelentése egyszeres vagy kettős kötés, egy (VII) általános képletű Grignard-vegyülettel, amelyben B jelentése a fenti, Y klóratom vagy brómatom, r\ R6 és R^ azonos vagy különböző, és 1-4 szénatomos alki lcsoportot vagy fenilesöpör tót jelent, reagáltatunk, a szabad hidroxilcsoportot acilezzük, a szi1i1-étercsoportót lehasítjuk, és kívánt esetben a hidroxi-metil-vegyületet karboxi-vegyületté oxidáljuk, ί
{
• ··· · · · · · · • · · · valamint a jelenlevő acilcsoportokat lehasítjuk és a karboxicsoportot észterré vagy sóvá alakítjuk.
A (II), (IV) és (VI) általános képletű vegyületeket a példákban ismertetett eljárásokkal állítjuk elő.
A (II) és (III) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, a vonatkozó példákban leírtak szerint reagáltatjuk. Az ott megadott reakciókörülmények, például az oldószer, hőmérséklet és reakcióidő természetesen nincsenek a példában szereplő adatokra korlátozva, hanem egy átlagos szakember ismereteinek megfelelő keretek között megváltoztathatóak. Ugyanez vonatkozik a (IV) és (V) valamint a (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakciójára is.
A (VII) általános képletű Grignard-reagens szilil- éter-védőcsoportjaként előnyösen terc-butil-dimetil-szilil-csoportot vagy terc-butil-difenil-szilil-csoportot használunk.
A hidroxicsoport oxidációját a szakember által ismert módon végezzük. Oxidálószerként például piridinium-dikromátot (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones-reagenst (J. Chem.Soc. 1953, 2555) vagy platina/oxigén rendszert (Adv. in Carbohydrate Chem. 17 , 169 /1962/) vagy Collins-oxidációt és aztán üones-oxidációt alkalmazunk.
A piridinium-kromátos oxidációt 0 és 100 °C, előnyösen 20 és 40 °C közötti hőmérsékleten, az oxidálószerrel szemben közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük.
dones-reagenssel az oxidációt -40 és +40 °C· közötti hőmérsékleten, előnyösen -30 és 0 °C közötti hőmérsékleten, oldószerként acetont alkalmazva vezetjük.
A platina/oxigén rendszerrel 0 és 60 °C, előnyösen 20 és 40 °C közötti hőmérsékleten, az oxidálószerrel szemben közömbös oldószerben, így például etil-acetátban oxidálunk.
Az (I) általános képletű észter elszappanosítását a szakember által ismert módszerekkel, így például bázikus katalizátorok jelenlétében valósíthatjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos elválasztási módszerekkel optikai izomerekre választhatjuk szét.
A funkcionálisan átalakított hidroxicsoportok felszabadítása is az ismert eljárásoknak megfelelően történik. A hidroxi-védőcsoportot például valamely szerves sav, például oxálsav, ecetsav, propionsav vagy valamely szervetlen sav így sósav vizes oldatában távolítjuk el. Az oldhatóság javítására célszerűen egy vízzel elegyedő közömbös szerves oldószert adhatunk a rendszerhez. Megfelelő szerves oldószerek például az alkoholok, így a metanol és etanol, éterek, így a dimetoxi-etán, dioxán és tetrahidrofurán. Előnyösen oldószerként a tetrahidrofuránt alkalmazzuk. A védőcsoport eltávolítását előnyösen 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A szilil-éter-védőcsoport lehasítása például tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy kálium-fluoriddal korona-éter jelenlétében történik. Oldószerként például tétrahidrofuránt, dietil-étert, dioxánt, metilén-kloridot használhatunk. A reakciót előnyösen 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten vezetjük.
Az aci. lesöpör tót például alkálifém- vagy alkáliföldi ém-kar bon átokk a 1 vagy -hidroxidokkal valamely alkoholban vagy valamely alkohol vizes oldatában szappanos!tjuk el. Alko> f ·«·« *« • » ··· hóiként alifás alkoholok, például a metanol, etanol, butanol , előnyösen a metanol jöhet szóba. Az alkálifém-karbonátok és hidroxidok közül példaként a kálium- és nátriumsókat említjük. Előnyösek a káliumsók.
Az alkáliföldfém-karbonátok és -hidroxidok közül például a kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és bárium-karbonát a megfelelő. A reakciót -10 és +70 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen +25 °C-on valósítjuk meg.
Az olyan (I) általános képletű leukotrién-B^-szár2 mazékokat, amelyekben R hidrogénatomot jelent, megfelelő menynyiségű szervetlen bázissal végzett semlegesítés útján sóvá alakíthatjuk. A sót például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savat sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazó vízben oldjuk, a vizet lepároljuk vagy az oldathoz vízzel elegyedő oldószert, így alkoholt vagy acetont adunk, és a szilárd szervetlen só kiválik.
Az LTB^-savak aminsóinak előállítására a savat például egy alkalmas oldószerben, így etanolban, acetonban, dietil-éterben, acetonitrilben vagy benzolban oldjuk, és ehhez az oldathoz az amin legalább sztöchiometrikus mennyiségét hozzáadjuk. Ekkor általában szilárd formában ki.válik a só, vagy az oldószer lepárlása után a szokásos módon elkülöníthető.
Amennyiben a leukotrién-B^-csoportban a kiindulási anyag hidroxicsoportot tartalmaz, akkor ezeket a csoportokat is reakcióba lehet vinni. Ha olyan végterméket kívánunk előállítani, amely szabad hidroxicsoportot tartalmaz, célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben ezek a csoportok könnyen hasítható éter- vagy acilcsoportokkal átmeneti···· ·4 »< 9*·9 *· 9 9 4 · · ·· · · ··« 99 9··» • « · · · · ·
- 10 lég védett formában vannak.
Az LTB^ kémiailag és métából ikusan labilis cisz6 7 8 9
-Ζλ ’ -kettős kötésének és transz- A ’ -kettős kötésének egy
1,3-helyettesített feni1-csoporttal vagy 2,6-helyettesített piridilgyűrűvel való helyettesítése olyan stabil leukotriénekhez vezet, amelyek fenil- vagy piridi1gyűrűt tartalmaznak 6,9-helyzetben. Az (I) általános képletű vegyületek az r\ B, A, D jelentésétől és attól függően, hogy a funkciós csoportok milyen származék formájában vannak jelen, kémiailag stabil LTB^-agonisták vagy kémiailag stabil LTB^-antagonisták.
Az olyan (I) általános képletű vegyületekkel, amelyek receptoragonisták, az immunrendszer komponenseinek az LTB^ által közvetített stimulált aktiválása különböző indikációk, így a fertőzéses betegségek, gombás megbetegedések, égési sérülések esetében, a tumor-terápiában vagy például az AIDS-terápiában gyógy ásza tilag kihasználható. AIDS-betegeknél például a neutrofilek stimulálásakor kevesebb LTB^ szabaddá válását figyelték meg.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek receptorantagonisták, gyulladásellenes és allergiaellenes hatásúak. Ebből következően az új (I) általános képletű leukotrién-B^-származékok értékes gyógyászati hatóanyagok. Az (I) általános képletű vegyületek különösen topikálisan alkalmazhatóak, mivel a kívánatos topikális hatás és a nemkívánt szisztémás mellékhatások elkülönülnek.
Ezek az új (I) általános képletű leukotrién B^-származékok a galenikus gyógyszerészetben szokásos segéd- és hordozóanyagokkal kombinálva alkalmasak a kontaktdermatitisz, az ekcémák különböző fajtáinak, neurodermatózis, a bőr kóros, vörös elszíneződése, a vulva és a végbélnyílás viszketése, rosacea, erythematodes cutaneus, pszoriázis, lichen ruber planus és vrorrucosus valamint hasonló bőrbetegségek kezelésére.
Az új Leukotrién-B^-származékok előnyösen 0,1 és
100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó kapszulák, tabletták vagy drazsék formájában vagy dózisegységenként előnyösen
1-200 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió formájában orálisan, valamint rektálisan alkalmazhatók a béltraktus allergiás megbetegedéseinek, így a colitis ulcerosa és colitis granulomatosa kezelésére.
A fentieken kívül az új vegyületek adott esetben a szokásos hordozó- és segédanyagokkal kombinálva inhalálószerek előállítására is használhatók, amelyekkel a légutak allergiás megbetegedéseit, így a tüdőasztmát vagy az orrnyálkahártya-gyulladást gyógykezelhetjük.
Azokat az új leukotrién-B^-származékokat, amelyek LTB^-agonisták, például lipoxigenázgátlókkal, ciklooxigenázgátlókkal, prosztaciklinagonistákkal, tromboxánantagonistákkal, leukotrién-D^-antagonistákkal, leukotrién-E^-antagonistákkal, leukotrién-F^-antagonistákkal, foszfodiészterázgátlókkal vagy PAF-antagonistákkal együtt is alkalmazhatjuk.
A gyógyászati készítményeket a szokásos módon állítjuk elő, azaz a hatóanyagot a megfelelő adalékanyagokkal a kívánt alkalmazási formává, például oldattá, tejjé, kenőccsé, krémmé vagy tapasszá alakítjuk. Az ily módon elkészített gyógy12 szerekben a hatóanyagkoncentráció az alkalmazási formától függ. A tejben és kenőcsben a hatóanyagtartalom előnyösen 0,0001 és 1 % közötti.
A következő kiviteli példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak.
1. példa (5RS)-5-Hidroxi-5-£6-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecil/-2-piridil}-pentánsav-metil-észter
A) 516 mg 2,6-dibróm-piridin 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 1 g (1E)-l-/tri-(n-buti 1)-ón/-1-undecén-(3RS)-3-olt és 81 mg l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén-palládiumCII)-kloridot adunk, és argonatmoszférában 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezután 20 ml 5 Vos sósavoldatba öntjük, dietil-éterrel kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen hexán, etil-acetát és trietil-amin 95:5:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. Ily módon 355 mg 2-bróm-6-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-piridint kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 2925, 2860, 1655, 1575, 1548, 1432, 1120, 985 cm-1.
Az 1A) példában alkalmazott szerves ónvegyületet a 3909326.3 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben írják le.
• *
- 13 Β) 326 mg 2-bróm-6-/(1E)-(3RS)-3-hidroxi-1-undecenil/-piridin 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C-on, keverés közben és argonatmoszférában 1,25 ml 1,6 mólos hexános n-butil-litium-oldatot adunk. 10 perces keverés után 5-oxo-pentánsav-metil-észter 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát öntjük hozzá -78 °C-on, és a keverést ezen a hőmérsékleten még 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez vizet adunk, diklór-metánnal kirázzuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a nyers terméket kovasavgélen hexán és etil-acetát 98:2 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. Ily módon 188 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
IR(CHC13): 3600, 2925, 2860, 1730, 1574, 1455, 1260, 1010 cm-1.
2, példa (5RS)-5-Hidroxi-5-{6-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-1-undecenil/-2-piridilJ-pentánsav
140 mg (5RS)-5-hidroxi-5-^6-/(1E)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-2-piridilJ-pentánsav-metil-észter 6 ml metanollal készült oldatához 6 ml 0,5 n nátrium-hjdroxidot adunk és az elegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 0,5 n kénsavval 4-es pH-ra savanyítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 125 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
IR: 3370, 2960, 2922, 2852, 1710, 1570, 1455, 1260, 1080, 1020,
800 cm’’'·.
• ·
3. példa
2-/(lRS)-l-Hidroxi-l-(3-metoxi-karbonil-fenil)-metil/-6-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-piridin
Az 1B) példában leírt módon 326 mg 2-bróm-6-/(1E) -(3RS)-3-hidroxi-l-udecenil/-piridint 1,38 ml, 1,6 mólos hexános n-butil-litium-oldattal és 181 mg 3-formil-benzoesav-metil-észterrel (J.Org.Chem. 31, 1966, 2585) reagáltatunk, a reakcióelegyet feldolgozzuk és kovasavgélen hexán és etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. 105 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 2030, 2860, 1720, 1290, 1095 cm-1.
4. példa
2- /(lRS)-l-Hidroxi-l-(3-karboxi-fenil)-metil/-6-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-piridin
A 2. példában leírtaknak megfelelően 80 mg 2-/(lRS)-l-hidroxi-l-(3-metoxi-karbonil-fenil)-metil/-6-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-piridint 4 ml metanolban 4 ml 0,5 n nátrium-hidroxiddal elszappanosítunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. 40 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.
IR: 3400, 2925, 2855, 1695, 1570, 1455, 1262, 970, 750 cm-1.
5. példa
3- |6-/(lE)-(3RS)-3-Hidroxi-l-undecenil/-2-piridil-oxij-benzoesav-metil-észter • ·
A) 2,37 g '2,6-dibróm-piridin és 1,52 g 3-hidroxi-benzoesav-metil-észter 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 6,6 g cézium-karbonátot adunk, és keverés közben 3 órán át 120 °C-on tartjuk az elegyet. Ezután Kieselgur adszorbensen szűrjük, diklór-metánnal utánamossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 140-150 °C hőmérsékleten és 0,04 mbar nyomáson golyós hűtőcső alkalmazásával desztilláljuk. 2,98 g
3-(6-bróm-2-piridil-oxi)-benzoesav-metil-észtert kapunk, amely 68-69 °C-on olvad.
IR(CHC13): 2925, 1720, 1580, 1560, 1420, 1285, 1100 cm-1.
B) 617 mg 3-(6-bróm-2-piridil-oxi)-benzoesav-metil-észter 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 1,09 g (lE)-l-/tri(n-butil)-sztannil/-l-undecén-(3RS)-olt és 74 mg l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén-palládium(II)-kloridot adunk, és argonatmoszférában, szobahőmérsékleten 48 érán át keverjük az elegyet. Ezután kovasavgélen hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegy ével kromatografáljuk. 340 mg nyersterméket kapunk, sárga olaj formájában, amelyet a teljes tisztítás céljából szilánizált kovasavgélen (RP-18) nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyével kromatografálunk. Ily módon 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
IR(CHC13): 3605, 2930, 1722, 1590, 1570, 1435, 1260, 1100,
1015 cm • ·
6. példa
3- {ó-/(lE)-(3RS)-3-Hidroxi-l-undeceni l/-2-piridil-oxij-benzoesav
A 2. példában leírtak szerint 40 mg 3-^6-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil)-2-piridil-oxiJ-benzoesav-metil-észtert 1 ml metanolban 1 ml 1 n nátrium-hidroxiddal elszappanosítunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. 29 mg cím szerinti vegyületet kapunk,, amely 85-87 °C-on olvad. IR(CHC13): 2930, 1710, 1590, 1570, 1434, 1260, 1095, 1012 cm-1.
7. példa
4- ^6-/(lE)-(3RS)-3-Hidroxi-l-undecenil/-2-piridil-karbonil-aminoj-vajsav-etil-észter
A) 4 g 6-bróm-piridin-2-karbonsavat és 25 g tionil-kloridot 1 órán át visszafolyatás közben forralunk. A tionil-klorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 110 °C-on és 0,04 mbar nyomáson golyós hűtőcső alkalmazásával desztilláljuk. Az így kapott 6-bróm-piridin-2-karbonsav-kloridot 3,32 g 4-amino-vajsav-etil-észter-hidrokloriddal együtt 40 ml dioxánban oldjuk, jeges hűtés közben 6 g trietil-amint adunk az oldathoz és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, dietil-éterrel extrahálunk és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 170 °C-on és 0,04 mbar nyomáson golyós hűtőcső alkalmazásával desztilláljuk, így 3,2 g 4-(6-bróm-2-piridil-karboni1-amino)-vajsav-eti1-észtért kapunk világossárga olaj formájában.
IR(CHCl-j): 3400 , 2930, 1720, 1675, 1520, 1425, 1300 cm .
B) az 5B) példában leírtaknak megfelelően 630 mg
4-(6-bróm -2-piridil-karbonil-amino)-vajsav-etil-észtert és
1,007 g (lE)-l-/tri(n-butil)-sztannil/-l-undecen-(3RS)-3-olt ml dimeti1-formamidban oldunk és 71 mg 1,1’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén-palládium(II)-klorid mint katalizátor jelenlétében reagáltatunk, majd a reakcióelegyet kovasavgélen hexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. Ily módon 300 mg cím szerinti vegyúletet kapunk színtelen olajként. IR(CHC13): 3390, 2925, 2860, 1725, 1670, 1525, 1450, 1260 cm-1.
8. példa
4- {6-/(lE)-(3RS)-3-Hidroxi-l-undecenil/-2-piridil-
-karbonil-aminoj-vajsav
A 2. példában leírt módon 60 mg 4-^6-/(1E)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-2-piridil-karbonil-amino}-vajsav-etil-észtert 1,5 ml metanolban 1,5 ml 1 n nátrium-hidroxiddal elszappanosítunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 35 mg cím szerinti vegyúletet kapunk színtelen olaj alakjában. IR(CHC13): 3390, 2925, 2860, 1722, 1670, 1525, 1450, 1260 cm1.
9. példa
5- {6-/(lE)-(3RS)-3-Hidroxi-l-undecenil/-2-piridil-
-aminoJ-5-oxo-pentánsav-metil-észter
A) 1,0 g 2-amino-6-bróm-piridin és 580 mg trietil-amin 12 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés és je- ·· ·
- 18 ges hűtés közben 0,78 ml glutársav-meti1-észter-kloridot adunk, és az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízre öntjük, dietil-éterrel kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével kromatográf áljuk. így 66 8 mg 5-(6-bróm-2-piridil-amino)-5-oxo-pentánsav-metil-észtert kapunk, amely 128—131 °C-on olvad.
B) Az 5B) példában leírt módon 603 mg 5-(6-bróm-2-piridil-amino)-5-oxo-pentánsav-metil-észtert és 1,01 g (1E)-/'tri(n-butil)-sztannil/-l-undecen-(3RS)-3-olt 12 ml dimetil-formamidban 71 mg 1,1’bisz(difeni1-főszfino)-ferrocén-palládium(II)-klorid mint katalizátor jelenlétében reagáltatunk, majd a reakcióelegyet kovasavgélen hexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányu elegyével kromatografáljuk. 155 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
IR(CHCl-j): 3420, 2925, 2860, 1730, 1695, 1575, 1450, 1260,
1095, 1010 cm-1.
10. példa 4-^6-/(lE)-(3RS)-3-Hidroxi-l-undecenil/-2-piridil-aminoJ-5-oxo-pentánsav
A 2. példában leírt módon 60 mg 4-£ó/(1E)-(3RS) -3-hidroxi-l-undecenil/-2-piridil-aminoj-5-oxo-pentánsav-metil-észtert 1,5 ml metanolban 1,5 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. 40’mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
• ·
- 19 IR(CHC13): 2935, 2865, 1700, 1658, 1458 cm-1.
11. példa
4-{6-/(lE)-(3RS)-3-Hidroxi-l-undecenil/-2-piridil-oxij-ecetsav-metil-észter
A) 178 mg, 80 %-os olajos diszperzió formájában levő nátrium-hidridet 4 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk , és argonatmoszférában, keverés és jeges hűtés közben 361 mg glikolsav-meti1-észter 2 ml dimeti1-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges hűtés közben 948 mg 2,6-dibróm-piridin 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 4 alkalommal telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 790 mg 2-(6-bróm-2-piridi1-oxi)-ecetsav-metil-ész tért kapunk olajos nyers termék formájában.
B) Az 5B) példában leírtak szerint 780 mg fenti nyers terméket és 1,95 g (lE)-l-/tri(n-butil)-sztannil/-l-undecén-(3RS)-3-olt 23 ml dimeti1-formamidban 138 mg l,l’-bisz(difenil-foszfino)-fcrrocén-palládium(II)-klórid mint katalizátor jelenlétében reagáltatunk. A reakcióelegyet jégre öntjük, etil-acetáttal kirázzuk, a szerves fázist négy alkalommal telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen hexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk .
·· ·· ·· ·♦ ·· · • · é ·«· «·· ··<
• · · 4 · · ·
- 20 Ily módon 161 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 2960, 2930, 2580, 1735, 1590, 1575, 1448, 1260 cm-1.
12. példa
2-^6-/(lE)-(3RS)-3-Hidroxi-l-undecenil/-2-piridil-oxij-ecetsav
A 2. példában leírt módon 25 mg 2-^6-/(1E)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-2-piridil-oxiJ-ecetsav-metil-észtert 1,5 ml metanolban 1 n nátrium-hidroxiddal elszappanosítunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. 20mgcím szerinti vegyületet kapunk világossárga olajként.
IR(CHC13): 2960, 2930, 2857, 1735, 1588, 1574, 1448, 1260 cm'1.
13. példa
2-(3-Metoxi-karbonil-benzoil-6-/(lE)-(3RS)-3-hidr-oxi-l-undecenil/-piridin
Az 1B) példában leírt módon 652 mg 2-bróm-6-/(1E)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-piridin 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 2,75 ml 1,6 mólos hexános n-buti1-1itium-oldatot és 427 mg izoftálsav-dimetil-észter 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, a reakció végbemenetele után az elegy e t feldolgozzuk és kovasavgélen hexán és etil-acetát 95:5-től 75:5-ig változó térfogatarányú elegyével kromatografáljuk.
130 mg olajos terméket kapunk, amelyet szilanizált kovasavgélen (RP-18) nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tovább tisztítunk, eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányú • · · · ·· ··· ··· • · · « · · · elegyét használjuk. így 58 mg cím szerinti vegyiiletet kapunk színtelen olaj formájában.
IR: 2928, 2858, 1728, 1668, 1580, 1440, 1272, 1235, 1162,
740, 725 cm-1.
14. példa
2-(3-Karboxi-benzoil)-6-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-piridin
A 2. példában leírt eljárást követve 20 mg 2-(3-metoxi-karbonil-benzoil)-6-/(lE)-(3RS)-3-hidrüxi-l-undecenil/-piridint 1 ml metanolban 2 ml 1 n nátrium-hidroxi-doldattal elszappanosítunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. így 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR(CHC13): 3018, 2963, 1930, 1720, 1670, 1607, 1265, 1100, 1015 cm'1,
15, példa
2-/3,5-Bisz(metoxi-karbonil)-benzoil/-6-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-piridin
Az 1B) példában leírt módon 1 g 2-bróm-6-/(1E)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-piridin 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 4,26 ml, 1,6 mólos hexános n-butil-litium-oldatot, majd 807 mg 1, 3,5-benzol-trikarb3onsav-trimetil-észter 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, a reakcióelegyet feldolgozzuk és kovasavgélen hexán és éti1-acetát 95:5-től 75:25-ig változó térfogatarányú elegyével kromatografáljuk .
203 mg olajos nyers terméket különítünk el, amelyet szilanízált (RP-18) kovasavgélen nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer• · ·♦ ♦· ·· · • * ♦ · w« ·«* ··· • · · · · · ·
- 22 rel tovább tisztítunk, eluálószerként metanol és víz 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 74 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként.
IR (film): 3560-3160, 2920, 2850, 1730, 1670, 1590, 1450,
1345, 875, 850, 820 cm-1.
16. példa
2-/3,5-Bisz(karboxi)-benzoil/-6-/(lE)(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-piridin
A 2. példában leírtak szerint 20 mg 2-/3,5-bisz(metoxi-karbonil)-benzoil/-6-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-piridint 2 ml metanolban 2 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítünk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. 6 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3580-3260, 3005, 1725, 1608, 1052, 1030, 1012,
930 cm-1.
17. példa (5RS)-5-Hidroxi-5-$6-/(ΙΕ,3E)-(5RS)-5-hidroxi-1
k.
3-tridekadienil/-2-piridil^-pentánsav-metil-észter
A) 5,88 g 4-foszfono-krotonsav-trietil-észter ml tetrahidrofuránna 1 készült oldatához keverés közben és argonatmoszférában -20 °C-on részletekben 2,5 g kálium-terc-butanolátot adunk. 30 perc eltelte után -20 °C-on 2,6 g 6-bróm-piridin-2-aldehid oldatát csepegtetjük az elegyhez és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jégre önt• · · · «4 • · · ··· ··♦ ··· • · * · · * ·
- 23 jük, dietil-éterrel kirázzuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen hexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével kromatűgrafáljuk. 2,66 g 5-(6-bróm-2-piridil)-(E,E)-2,4-penta-diénsav-etil-észtert kapunk nyers termék formájában.
B) 2,6 g 5-(6-bróm-2-piridil)-(E,E)-2,4-pentadiénsav-etil-észter 73 ml toluollal készült oldatához keverés közben és argonatmoszférában -70 °C-on 15,4 ml, 20 %-os toluolos diizobutil-aluminium-hidrid-oldatot csepegtetünk, majd a keverést 45 percig ezen a hőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyhez -70 °C-on először 5,5 ml izopropanolt, majd 7,3 ml vizet csepegtetünk, és 1 órás szobahőmérsékleten való keverés után az elegyet Kieselgur adszorbensen szívatással szűrjük. A szűrőréteget diklór-metánnal utánamossuk, a szűrletet nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 2,2 g 5-(6-bróm-2-piridil)-(E,E)-2,4-pentadien-l-ol nyers terméket kapunk.
C) 2 g 5-(6-bróm-2-piridi1)-penta-(E,E)-2,4-dién-l-ol 32 ml diklór-metánnal készült oldatát 5,8 g mangán-dioxiddal 2 órán át erőteljesen keverjük. A reakcióelegyet Kieselgur adszorbensen szívatással szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot kovasavgélen diklór-metánnal kromatografáljuk. így 1,17 g 5-(6-bróm-2-piridil)-(E,E)-2,4-pentadién-aldehid nyers terméket különítünk el.
D) 1,17 g 5-(6-bróm-2-piridi1)-(E,E)-2,4-penta- dién-aldehid 25 ml dietil-éterrel készült oldatához keverés köz• « • · • · ·· • * · *·· ··« ··· • * * · · · ben és argonatmoszférában -20 °C-on (150 mg magnéziumból 5 ml dietil-éterben és 1,14 g oktil-bromid 2,5 ml dietil-éterrel készült oldatából előállított) oktil-magnézium-bromid-oldatót csepegtetünk. A reakcióelegyet 1,5 órán át -20 °C-on tartjuk, majd 15 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadása után dietil-éterrel kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen hexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. 477 mg 2-bróm-6-/(lE,3E)-(5RS)-5-hidroxi-l,3-tridekadienil/-piridint kapunk nyers termékként.
E) Az 1B) példában leírtak szerint 470 mg 2-brórn-6-/(lE,3E)-(5RS)-5-hidroxi-l,3-tridekadienil/-piridj.n 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 1,84 ml 1,6 mólos hexános π-butil-litium-oldattal és 200 mg 5-oxo-pentánsav-metil-észter 1,5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával reagáltatunk, majd az elegyet feldolgozzuk és kovasavgélen hexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. 29 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. IR(CHC13): 3615, 2930, 1730, 1570, 1452, 1390, 1040, 875 cm'1.
18. példa (5RS)-5-Hidroxi-5-{3-/(lE,3E)-(5RS)-5-hidroxi-l,3-tridekadienil/-fenilj-pentánsav
500 mg (5RS)-5-acetoxi-5-[3-/(lE,3E)-(5RS)-5-acetoxi-l,3-tridekadienil)-fenilj-pentán-l-ol-terc-butil-dimetil-szilil-éter 28 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on ·♦·· ·« • · • · ·* ··· ···
914 mg tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk, az elegyet 30 percig 0 °C-on és 4,5 órán át 24 °C-on keverjük. Ezután éterrel hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként 0-tól 20 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 193 mg (5RS)-5-acetoxi-5-^3-/(lE,3E)-(5RS)-5-acetoxi-l,3-tridekadienil/-fenilj-pentán-l-olt különítünk el színtelen olajként.
IR(CHC13): 3620, 3480, 2960, 2930, 2860, 1730, 1372, 1245, 1022, 990 cm4.
1,25 g Collins reagens (krómsav-piridin-komplex) és 20 ml meti1én-klorid elegyéhez 0 °C-on, keverés közben
193 mg előző lépésben előállított alkohol 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük, majd a keverést 0 °C-on még egy órán át folytatjuk. Ezután annyi celitet adunk az elegyhez, hogy egy sűrű pépet kapjunk, amit aztán hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányu elegyével feliszapolunk, leszűrünk, a szüredéket hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével alaposan utánamossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 150 mg (5RS)-5-acetoxi-5-£3-/(lE,3E)-(5RS)-5-acetoxi-l,3-tridekadienil/ pentanalt kapunk színtelen olaj formájában.
IR(CHC13): 3020, 2960, 2930, 2860, 2730, 1730, 1375, 1245, 1022, 990 cm-1.
150 mg, az előző lépésben előállított aldehid 11 ml acetonnal készült oldatához keverés közben -30 °C-on 0,3 ml ·· «· 14 • ♦ * » · · ·« · • » · «·· ·«· ·«« • · · · ♦ * ·
Jones reagenst (J.Chem.Soc. 1953, 2555) csepegtetünk, és a keverést még egy órán át -30 °C-on folytatjuk. Ezután 0,23 ml izopropanolt adunk az elegyhez, 15 perces keverés után éterrel hígítjuk, szűrjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, elulálószerként 0-tól 50 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 52 mg (5RS)-5-acetoxi-5-{3-/(ΙΕ,3E)-(5RS)-5-acetoxi-l,3-tridekadienil/-fenilj-pentánsavat kapunk színtelen olajként.
IR(CHC13): 3520, 3200, 2960, 2930, 2860, 1730, 1372, 1245, 1020, 990 cm-1.
mg előző lépésben előállított sav 0,62 ml metanollal készült oldatához 0,77 ml 0,5 n nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet 1,8 órán át 24 °C-on keverjük. Ezután 2,5 ml vízzel hígítjuk és 0 °C-on 0,5 n kénsavval pH 6-ra savanyítjuk, és három alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kevés vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk . eluálószerként 30-tól 85 Vig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 15 mg cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen olaj alakjában.
IR (film): 3420, 2960, 2930, 2860, 1723, 2380, 1070, 990 cm _1.
A fenti cím szerinti vegyülethez a kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
···· «· ·· <4 * · · · ·· · · · • · · ··· ·«· ··· • · ♦ · · · ·
A) 5-/3-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-fenil/-(2E,4E)-pentadiénsav-etil-észter g 3-hidroxi-metil-benzil-alkohol és 30 g imidazol 250 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on és argon alatt 33,3 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, és az elegyet 20 órán át 25 °C-on keverjük. Ezután 1,5 liter éterrel hígítjuk, két alkalommal 100-100 ml 10 %-os kénsav-oldattal kirázzuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatograf ál juk. 0-tól 80 Víg változó mennyiségű dietil-étert tartalmazó hexánnal eluálva 23,4 g 3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-benzil-alkoholt különítünk el színtelen olajként.
IR(CHC13): 3680, 3610, 3440, 2960, 2930, 2860, 1470, 1255,
840 cm 1.
g, az előző lépés szerint előállított szililéter 320 ml metilén-kloriddal készült oldatához 82 g mangán-dioxidot (barnakövet) adunk, és az elegyet 8 órán át 25 °C-on keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. Ily módon 20,7 g 3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-benzaldehidet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 2960, 2935, 2860, 1700, 1610, 1590, 1470, 1255,
840 cm 1.
Az olefinkötés Wittig-Horner szerinti kialakításához 33,4 g foszfono-krotonsav-trietil-észter 340 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -20 °C-on 14 g kálium-terc-butilátot adunk, és az elegyet 30 percen át -20 °C-on keverjük. Ez···· *· ·· ···· * · 4« · · «·» • · · ··· ······ • · · · · ·· után a kapott oldathoz 20 g 3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-benzaldehid 180 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, és 1 órán át -20 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 700 ml jegesvízre öntjük, három alkalommal 500-500 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így visszamaradt anyagot kovasavgélen kromatografál juk , eluálószerként 0-tól 30 %-ig változó mennyiségű étert tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 25,8 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. IR(CHC13): 2960, 2935, 2860, 1705, 1627, 1470, 1370, 1245, 998,
840 cm 1.
B) 5-/3-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-fenil/-(2E,4E)-pentadienal
10,6 g A) lépésben előállított észter 250 ml toluollal készült oldatához -70 °C-on és argon alatt 56 ml, kb. 1,2 mólos toluolos diizobutil-aluminium-hidrid-oldatot csepegtetünk, és az elegyet egy órán át -70°C-on keverjük. Ezután 10 ml izopropanolt, majd 25 ml vizet csepegtetünk a reakcióelegybe, és a keverést 2 órán át 22 °C-on folytatjuk. Szűrés és a szüredék toluolos mosása után a szűrletet vákuumban bepároljuk. 10,6 g 5-/3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-fenil/-(2E,4E)-pentadien-l-olt kapunk színtelen olajként. IR(CHC13): 3610, 3450, 3005, 2960, 2935, 2860, 1470, 1380,
1255, 990, 840 cm-1.
10,6 g előző lépés szerint előállított alkohol
600 ml metilén-kloriddal készült oldatához 38 g mangán-dioxidot « ·
- 29 (barnakövet) adunk, és az elegyet 4 órán át 25 °C-on keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 7,8 g cím szerinti vegyülethez jutunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3605, 2960, 2935, 2860, 1675, 1622, 1470, 1245,
988, 840 cm-1.
C) 5-Acetoxi-l-/3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-
-metil)-fenil/-(lE,3E)-tridekadién ml éterben levő 1,12 g magnéziumhoz melegítés közben 7,96 ml n-oktil-bromid 12 ml éterrel készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 30 percen át 25 °C-on keverjük. Az így készült Grignard-oldat 17 ml-éhez -20 °C-on és argon alatt 7,8 g B) lépésben előállított aldehid 150 ml éterrel készült oldatát csepegtetjük, és az elegyet 2 órán át -20 °C-on keverjük. 100 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 3 alkalommal éterrel extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon 11 g 5-hidroxi-l-/3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-fenil/-(1E,3E)-tridekadiént kapunk színtelen olajként. IR(CHC13): 3610, 3460, 3000, 2960, 2930, 2860, 1470, 1255, 988, 840 cm'1.
Az előző lépésben előállítót! alkoholból 11 g-ot 120 ml piridinben és 30 ml ecetsavanhidridben oldunk és az oldatot 23 °C-on 15 órán át keverjük. Ezután toluol hozzáadása mellett vákuumban bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként 0-tól 3 Víg változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 8,9 g • ·
- 30 cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen olajként. IR(CHC1 ):2960, 2937, 2860, 1730, 1470, 1372, 1255, 990,
840 cm .
D) (5RS)-5-Acetoxi-5--p-/(lE,3E)-(5RS)-5-acetoxi-l,3-tridekadienil/-fenil|-pentán-l-ol-terc-butil-dimetil-szilil-éter
2.4 g C) lépés szerint előállított acetát 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on 4,9 g tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk és az elegyet 1,5 órán át 24 °C-on keverjük. 250 ml éterrel való hígítás után a reakcióelegyet telített vizes nátrium-klórid-oldattal kirázzuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként 0-tól 25 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk.
1,5 g 3-/(ΙΕ,3E )-5-acetoxi-1,3-tridekadienil/-benzil-alkoholt különítünk el színtelen olaj formájában.
IR(CHC13): 3610, 3440, 3005, 2960, 2930, 2860, 1730, 1375,
1250, 990 cm-1.
1.5 g előző lépésben előállított benzil-alkohol ml metilén-kloriddal készült oldatához 11 g mangán-dioxidot (barnakövet) adunk, és az elegyet 3 órán át 24 °C-on keverjük. Szűrés után a szüredéket metilén-kloriddal mossuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Ily módon 1,3 g 3-/(ΙΕ,3E)-5-acetoxi-l,3-tridekadienil)-benzaldehidet különítünk el színtelen olajként.
IR(CHC13): 3020, 2960, 2930, 2860, 2740, 1727, 1695, 1600,
1372, 1245, 988 cm • · • · « · · · · • · ·· ·· ·· ··
1,4 g magnéziumhoz 25 °C-on és argon alatt 6,7 g 4-klór-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-bután 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és 0,187 ml dibróm-etánt csepegtetünk, az elegyet 70 °C-ra melegítjük, majd 25 °C-on 30 percig keverjük, és végül 18,8 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk.
Az előzőek szerint előállított szerves magnézium-oldatból 16 ml-t -70 °C-on és argon alatt 1,3 g 3-/(lE,3E)-5-acetoxi-l,3-tridekadienil/-benzaldehid 16 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük, majd az elegyet 1,5 órán át -70 °C-on keverjük. 150 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 3 alkalommal éterrel extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 22 ml piridinben oldjuk, az oldathoz 12 ml ecetsavanhidridet adunk, majd 16 órán át 22 °C-on keverjük. Az elegyet toluol hozzáadásával vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk. Eluálószerként 0-tól 3,5 %-ig változó mennyiségű éti 1-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így 1,1 g cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen olaj alakjában. IR(CHC13): 3005, 2960, 2930, 2860, 1730, 1372, 1250, 1095, 988, 838 cm-1.
19. példa (5RS)-5-Hidroxi-5-[3-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-fenil{-pentánsav
630 mg (5RS)-5-acetoxi-5-|3-/(lE)-(3RS)-3-(difenil-terc-butil-szilil-oxi)-l-undecenil/-fenil^-pentán-l-ol-terc• ·
- 32 -butil-dimetil-szilil-éter 12 ml etanollal készült oldatához °C-on és argon alatt 630 mg piridinium-p-toluolszulfonátot adunk, és az elegyet 3,5 órán át 22 °C-on keverjük. Éterrel való hígítás után a reakcióelegyet vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Eluálószerként 0-tól 20 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. így 472 mg (5RS)-5-acetoxi-5-^3-/(1E)-(3RS)-3-(difeni1-terc-butil-szilil-oxi)-l-undecenil/-fenil|-pentán-l-olt kapunk színtelen olajként.
IR(CHC13): 3620, 3450, 3000, 2960, 2930, 2860, 1730, 1375,
1245, 1110, 965, 700 cm'1.
470 mg, az előző lépésben előállított alkohol ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C-on és argon alatt 4 g Collins-reagenst (krómsav-piridin-komplexet) adunk, és az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük. Ezután annyi celitet adunk hozzá, amíg egy sűrű pépet kapunk. Ezt a pépet hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével feliszapoljuk, szűrjük, a szüredéket hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével alaposan mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Ily módon 456 mg (5RS)-5-acetoxi-5-^3-/(lE)-(3RS)-3-(difenil-terc-butil-szilil-oxi)-l-undecenil/-fenilj-pentanalt kapunk színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3000, 2960, 2930, 2860, 2730, 1728, 1372, 1245,
10, 968, 700 cm4.
456 mg fenti módon előállított aldehid 20 ml acetonnal készült oldatához -30 °C-os keverés közben 1 ml Jones33
-reagenst (J.Chem.Soc. 1953 , 2555) csepegtetünk és a keverést -20 °C-on további 35 percig folytatjuk. Ezután 0,3 ml izopropanolt adunk az elegyhez, 10 percig -20 °C-on keverjük, éterrel hígítjuk, majd szűrjük. A szűrletet telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként 0-tól 50 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. így 397 mg (5RS)-5-acetoxi-5-Í3-/(lE)-(3RS)-3-(difenil-terc-butil-szilil-oxi)-l-undecenil/-fenilj-pentánsavat kapunk színtelen olajként.
IR(CHC13): 3520, 3180, 2950, 2860, 1730, 1375, 1245, 1110,
968, 700 cm'1.
390 mg előző lépésben előállított sav 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához argon alatt 24 °C-on 390 mg tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk, és az elegyet 6 órán át 24 °C-on keverjük. Éterrel való hígítás után a reakcióélegyet telített vizes nátrium-klórid-oldattal ki.rázzuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként 10-től 70 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 278 mg (5RS)-5-acetoxi-5-^3-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-fenilj-pentánsavat különítünk el színtelen olaj alakjában. IR(CHC13): 3610, 3520, 3200, 3010, 2960, 2930, 2860, 1730, 1375, 1245, 970 cm'1.
mg előző lépésben kapott sav 0,5 n nátrigm-hidroxiddal készült oldatát 22°C-on 2 órán át keverjük, majd • · · ♦ ’ » »···».··· • · · ··· ··· ···
- 34 5 ml vízzel hígítjuk, és 0 °C-on 10 %-os kénsavval pH 5-re savanyítjuk. Az elegyet 4 alkalommal éti1-acetáttal rázzuk ki, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 30-tól 90 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 61 mg cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen olaj formájában. IR(CHC13): 3610, 3410, 3160, 3005, 2960, 2930, 2860, 1730, 1240, 968 cm-1.
A fenti cím szerinti vegyülethez a kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
A) 3-(Difenil-terc-butil-szilil-oxi)-l-/3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-fenil/-(lE)-undecén
Az olefinkötés Wittig-Horner reakcióval való kialakításához 9,41 g 2-oxo-decil-foszfonsav-dimetil-észter 280 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -20 °C-on 3,64 g kálium-terc-butilátot adunk, és az elegyet 20 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. A fenti oldathoz ezután 4,5 g 3-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi-metil)-benzaldehid /ld. 18A) példát/ 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, majd 1 órán át -20 °C-on keverjük. Az elegyet 500 ml telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot kovasavgélen, 5-től 20 Vig változó menynyi ségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk. 6,5 g 1-/3-(térc-butil-dimeti1-szilil-oxi-metil)-fenil/-(lE)-udecén-3-ont kapunk színtelen olaj alakjában.
• · · ·
- 35 IR(CHCl-j): 3000, 2960, 2930, 1690, 1655, 1612, 1470, 1258, 970, B40 cnT^.
6,5 g előző lépés szerint előállított keton 270 ml metanollal készült oldatához argon alatt, 0 °C-on 483 mg nátrium-bór-hidridet adunk, és az elegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. 1,5 ml jégecet hozzáadása után az oldatot 150 ml vízzel hígítjuk, és három alkalommal 200-200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként 0-tól 20 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 5,65 g 1-/3-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-fenil/-(lE)-undecén-3-olt kapunk színtelen olajként.
IR(CHC13): 3610, 3000, 2960, 2930, 2860, 1470, 1255, 968,
840 cm 1.
5,65 g előző lépésben előállított alkohol 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on és argon alatt
3,6 g imidazolt és 6,18 g terc-butil-difenil-szilil-kloridot adunk, és az elegyet 22 °C-on 16 órán át keverjük. Vízreöntés után az elegyet hexán és éter 1:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként 0-tól 10 Vig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 5,1 g cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen olaj formájában.
• · • · · · · · ··· ··· • · · · · · ·
- 36 1R(CHC13): 3005, 2960, 2930, 2860, 1470, 1255, 970, 840,
700 cm 1.
B) (5RS)-5-p-/(lE)-(3R5)-3-(Difenil-terc-butil-szilil-oxi)-l-undecenil/-fenilj-5-acetoxi-pentán-l-ol-terc-butil-dimetil-szilil-éter
A 19A) példa szerint előállított szililéter 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 50 ml ecetsav:víz:tetrahidrofurán = 65:35:10 elegyet adunk, és 8 órán át 50 °C-on, majd 16 órán át 24 °C-on keverjük a reakcióelegyet. Az oldószereket toluol hozzáadása mellett pároljuk le, így 5,1 g 3-/(lE)-3-(difenil-terc-butil-szilil-oxi)-l-undecenil/-benzil-alkoholt kapunk színtelen olaj formájában.
IR(CHC13): 3610, 3470, 3000, 2960, 2930, 2860, 1470, 1250,
970, 700 cm-1.
1,5 g előző lépésben előállított alkohol 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához 6 g mangán-dioxidot (barnakövet) adunk és 4 órán át 22 °C-on keverjük az elegyet. Ezután celiten szűrjük, a szűrőréteget metilén-kloriddal utánamossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva 1,47 g 3-/(lE)-3-(difenil-terc-butil-szilil-oxi)- 1-undeceni1/-benzaldehidet kapunk színtelen olajként. IR(CHC13): 3000, 2960, 2930, 2860, 2740, 1700, 1605, 1112, 970, 705 cm'1.
1,47 g előzőek szerint előállított aldehid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához argon alatt és -70 °C hőmérsékleten 20 ml, a 18D) példában leírtaknak megfelelően, 4«ti* · * • · ·« • · · · · · ··· • · · · · ·
- 37 -klór-l-(terc-butii-dimetil-szilil-oxi)-butánból és magnéziumból tetrahidrofuránban előállított Grignard-oldatot csepegtetünk, és az elegyet 30 percig keverjük, majd telített ammónium-klorid-oldatba öntjük. Éteres extrakció után a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot piridinben oldjuk, 2 ml ecetsavanhidridet adunk az oldathoz és 20 órán át 24 °C-on keverjük. Ezután toluol hozzáadása mellett vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen krcmatografáljuk. 0-tól 15 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva 630 mg cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen olaj alakjában.
IR(CHC13): 3000, 2965, 2940, 2855, 1730, 1470, 1375, 1250,
1105, 968, 840, 700 cm-1.
20. példa
5-|6-/(lE)-(3R5)-3-Hidroxi-l-undecenil/-2-piridilJ-4-oxo-pentánsav-metil-észter
A) 4,73 g 2,6-dibróm-piridin 150 ml trietil-aminnal készült oldatához jeges hűtés közben 2,69 g pentinsav-metil-észtert, 350 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot és 48 mg réz(I)-jodidot adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután a jégfürdőt eltávolítjuk, és a keverést 3 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A csapadékot, amely 2,6-bisz(4-metoxi-karbonil-l-butinil)-piridinből és triéti 1-ammónium-bromidból áll, szívatással szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen etil-acetát és hexán 95:5-től 75:25-ig változó térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. így
2,32 g 5-(6-bróm-2-piridil)-4-pentinsav-metil-észtert kapunk, amely 59-61 °C-on olvad.
IR(KBr): 3040, 2230, 1728, 1572, 1548, 1433, 1162, 800 cm1.
B) 500 mg vörös higany-oxid, 0,2 ml bór-trifluorid-éterát és 10 mg triklór-ecetsav 1 ml metanolban készült elegyét 60 °C-ra melegítjük, és ehhez a katalizátor-oldathoz szobahőmérsékleten 9,4 g 5-(6-bróm -2-piridil)-4-pentinsav-meti 1-észtér 15 ml metanollal készült oldatát adjuk, majd az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 5 %-os kénsavoldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 6,3 g 5-(6-bróm-2-piridil)-4-oxo-pentánsav-metil-észtert kapunk világossárga olaj alakjában.
| 2955 , | 1738, | 1720, 1585, 1555, 1440, | 1410, 1360, | 1200 , |
| 1165, | 1120, | 988 cm 1. | ||
| C) | Az 5B) példában leírtak | szerint 1,3 | g 5-(6- |
-bróm-2-piridi1)-4-oxo-pentánsav-metil-ész tért 2,31 g (1E)-l-tri(n-butil-sztannil)-1-undecén-(3RS)-3-ollal 13 ml dimetil-formamidban, 320 mg l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén-palládium(II)-klorid katalizátor jelenlétében reagáltatunk, és a reakcióelegyet a 11B) példában leírt módon dolgozzuk fel. A nyers terméket kovasavgélen hexán és etil-acetát 95:5-től 75:25-ig változó térfogatarányú elegyével kromatografáljuk.
300 mg cím szerinti vegyületet kapunk világossárga olaj formájában.
IR(CHC13): 3610, 2925, 1738, 1725, 1573, 1453, 1260, 1040 cm1.
··
21. példa (4RS)-4-Hidroxi-5-jó-/(1E)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-piridil^-pentánsav
A) 490 mg 5-(6-bróm-2-piridil)-4-oxo-pentánsav-metil-észter 20 ml metanollal készült oldatához jeges hűtés közben 72 mg nátrium-bór-hidridet adunk, és az elegyet 1 órán át
0-3 °C-on keverjük. Ezután 2 ml acetont adunk hozzá, és a keverést további 1 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 421 mg 5-/(6-bróm-2-piridil)-metil/-tetrahidrofurán-2-ont kapunk sárga olajként.
IRCCHCl-j): 1765, 1583, 1553, 1423, 1170, 1160, 1118, 1020,
985 cm 1.
B) A 11B) példában leírt módon 400 mg 5-/(6-bróm-2-piridil)-metil/-tetrahidrofurán-2-ont és 780 mg (lE)-l-/trin-butil)-sztannil/-l-undecén-(3RS)-3-olt 5 ml dimetil-formamidban, 112 mg 1,1’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén-palládium(II)-klorid mint katalizátor jelenlétében reagáltatunk, és aztán a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyers terméket kovasavgélen 0-tól 30 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografá1juk. Ily módon 146 mg 5-^6-/(1E)-(3R5)-3-hidroxi-l-undecenil/-2-piridil-metilJ-tetrahidrofurán-2-ont kapunk sárga olaj formájában.
IR(CHC13): 2915 , 2840, 1762, 1667, 1585, 1570, 1450, 135.0,
1170, 970 cm-1.
• · * · · · • ·
C) A 2. példában leírtak szerint 30 mg 5-$6-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-2-piridil-metilj-tetrahidrofurán-2-ont 2 ml metanolban 1 ml n nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 20 mg cím szerinti vegyületet különítünk el olajként.
IR(CHC13): 3550-3080, 2920, 1724, 1585, 1570, 1450, 1255,
1090 cm-1.
22. példa
5-{6-/(lE)-(3R5)-3-Hidroxi-l-undecenil/-2-piridilJ-(4R5)-4-hidroxi-pentán-l-ol
A) 500 mg 5-/(6-bróm-2-piridi1)-meti1/-tetrahidrofurán-2-on 13 ml trietil-aminnal és 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 350 mg (3RS)-l-undecin-3-ollal 37 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-klorid és 5 mg réz(I)-jodid jelenlétében 3 napon át szobahőmérsékleten, keverés közben reagáltatunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és aztán bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 0-tól 35 Vig változó mennyiségű éti 1-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk. 294 mg 5-^6-/(3RS)-3-hidroxi-l-undecinil/-2-piridil-metilj-tetrahidrofurán-2-ont kapunk olaj alakjában.
IR(CHC13): 2920, 2850, 2220, 1768, 1585, 1450, 1173 cm'1.
A (3RS)-l-undeciη-3-ol előállítását a 39 09 326.3 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben írják le.
• 9 « · «« « · ·· · · • ♦ · · « 9 ·« « • · · ··· · ·· ·«· • · · » · « *
B) 0,725 ml, 3,5 mólos toluolos nátrium-bisz (2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidrid-oldathoz 3,75 ml toluolt adunk, majd argon alatt 0 °C-on 145 mg 5-^6-/(3RS)-3-hidroxi-1-undecinil/-2-piridil-metilJ-tetrahidrofurán-2-on 1,2 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 óra után jeges hűtés közben először 0,5 ml izopropanolt, majd 0,5 ml vizet adunk hozzá. A csapadékot szívatással kiszűrjük, majd etil-acetáttal mossuk. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó anyagot 0-tól 5 %-ig változó mennyiségű metanolt tartalmazó hexánnal eluálva kovasavgélen kromatografáljuk. 22 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga olajként.
IR(CHC13): 3550-3080, 2920, 2859, 1585, 1570, 1450, 1255,
1180 cm_1.
23. példa (5RS)-5-Hidroxi-5-^6-/(1E)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-2-piridilj· -pentán-l-ol
A) 4 g 2-bróm-6-/(1E)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-piridin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 4,1 g terc-butil-difenil-szilil-kloriddal és 2,1 g imidazollal 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 100 ml éterbe öntjük, két alkalommal 20 ml 1 n sósavval, 4 alkalommal 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal rázzuk ki. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 0-tól 5 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk. Ily módon 5,5 g 2-bróm-6«·4« ·4 « · «« · · • ♦ ♦ ·“ V · · · · • » · ··· ··· ···
-/(lE)-(3RS)-3-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-l-undecenil/-piridint kapunk olajos termék formájában.
IR(CHC13): 2925, 2850, 1578, 1548, 1426, 1110, 983, 820,
695 cm 1.
B) 500 mg 2-bróm-6-/(lE)-(3RS)-3-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-l-undecenil/-piridin 2 ml dietil-éterrel és 1 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -80 °C-on, argonatmoszférában 1,16 ml, 1,6 mólos hexános n-butil-litium-oldatot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percig -40°C-on keverjük, majd ismét -80 °C-ra hűtjük, és cseppenként 140 mg dimetil-formamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 3 ml 2 n sósavval hidrolizáljuk, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a maradékot kovasavgélen, 0-tól 10 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk. így 385 mg 6-/(lE)-(3RS)-3-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-l-undecenil/-piridin-2-karbaldehidet különítünk el sárga olajként.
IR(CHC13): 2915, 2845, 1705, 1768, 1580, 1450, 1420, 1105,
695 cm 1.
C) 5,1 ml, 385 mg magnéziumból és 1,76 g 4-klór-l-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-butánból tetrahidrofuránban előállított Grignard-oldatot -80 °C-on 370 mg 6-/(1E )- (3RS)-3-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-l-undecenil/-piridin-2-karbaldehid 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetünk. Kétórás -80 °C-on való keverés után a reakcióelegyet 10 ml telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, eti1-acetáttál extraháljuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot • V • tfi «· « · 4 « · w ·· 4 · · ··· *·4 **· * « 0 € < · ·
- 43 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 2,47 g tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk hozzá, és az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 50 ml dietil-éterbe öntjük, telített vizes nátrium-klórid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 0-tól 30 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk. így 110 mg cím szerinti vegyületet különítünk el sárga olajként.
IR(CHC13): 2920, 2850, 1590, 1570, 1455, 1258, 1075, 1015,
970 cm-1.
24. példa 2-/(2RS)-2-Hidroxi-2-(3-metoxi-karbonil-fenil)-
-etil/-6-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-piridin
A) 15,1 g 2,6-dibrém-piridin 500 ml trietil-aminnal készült oldatához jeges hűtés közben 10,2 g 3-etinil-benzoesav-metil-észtert, 1,1 g bisz(trifenil-foszfino)-palládium(II)-kloridot és 150 mg réz(I)-jodidot adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a keverést 48 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, vízzel felvesszük és az oldatot etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként 0-tól 12 Víg változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ily módon 4,8 g 2-bróm-6-/2-(3-metoxi-karbonil-fenil)-etinil/-piridint kapunk, amely 124-126 °C-on olvad.
• · · ·
- 44 IR(CHC13): 2980, 2210, 1715, 1570, 1430, 1280, 1260, 1165,
1103 cm'1.
B) 5,2 g 2-bróm-6-/2-(3-metoxi-karbonil-fenil)-etinil/-piridin 30 ml 60 %-os kénsavval készült oldatát 1,5 órán át keverés közben 140 °C-on melegítjük. Szobahőmérsékletre való hűtés után a reakcióelegyet jegesvízre öntjük. A csapadékot szívatással kiszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. 50 °C-on, vákuumban való szárítás után a nyers terméket 35 ml metanolban oldjuk, 3 csepp tömény kénsav hozzáadását követően 8 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist 10 Vos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 3,5 g 2-bróm-6-/(3-metoxi-karbonil-benzoil)-metil/-piridint kapunk, amely
84-86 °C-on olvad.
IR(CHC13): 1720, 1633, 1590, 1438, 1300, 1165 cm-1.
C) 2,4 g 2-bróm-6-/2-(3-metoxi-karbonil-benzoil)-metil/-piridin 100 ml metanollal készült oldatához jeges hűtés közben 293 mg nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 1 órán át 0°C-on, egy éjszakán át pedig szobahőmérsékleten keverjük. 3 ml aceton hozzáadása után még egy félórán át folytatjuk a keverést, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és aztán bepároljuk. 2,33. g 2-bróm-6-/(2R5)-2-hidroxi-2-(3-metoxi-karbonil-fenil)-etil/-piridint kapunk sárga olaj alakjában.
IR(CHC13): 3540-3280, 1715, 1585, 1550, 1434, 1285, 1104 cm'1.
D) 120 mg 2-bróm-6-/(2RS)-2-hidroxi-2-(3-metoxi-
-karbonil-fenil)-etil/-piridin 0,7 ml toluollal készült oldatához 180 mg (lE)-l-/tri(n-butil)-sztannil/-l-undecén-(3RS)-3-olt és 22 mg l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén-palládium(11)-klór időt adunk, és az elegyet argonatmoszférában 2 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen 0-tól 15 Sg-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk, így 56 mg cím szerinti vegyületet különítünk el olajként.
IR(CHC13): 2920, 2850, 1715, 1500, 1450, 1285, 1260, 1090,
1005 cm-1.
25. példa
2-/(2RS)-2-Hidroxi-2-(3-karboxi-fenil)-etil/-6-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-piridin
A 2. példában leírt módon 30 mg 2-/(2RS)-2-hidroxi-2-(3-metoxi-karbonil-fenil)-etil/-6-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-piridint 2 ml metanolban 1 ml 1 π nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk. így 18 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. '’H-NMR (300 MHz, CD2CI2, delta ppm) : 0,80 (t, J = 6Hz, 3H) ;
1,0-1,62 (14H) ; 5,08-5,20 (1H); 7,11-7,20 (1H); 7,82-7,93 (1H);
2,95-3,17 (2H);
6,57-6,72 (2H);
7,32-7,42 (1H);
8,02-8,13 (1H).
4,21-4,32 (1H) ;
6,90-6,98 (1H);
7,50-7,65 (2H);
• ·
26. példa
2-/(2RS)-2-Hidroxi-2-(3-hidroxi-metil-fenil)-etil/-6-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi.-l-undecenil/-piridin
A) 180 mg 2-bróm-6-/(2RS)-2-hidroxi-2-(3-metoxi-
-karboni1-fenil)-etil/-piridin 4 ml toluollal készült oldatához argon atmoszférában, -70 °C-on 0,88 ml 20 %-os toluolos diizobutil-aluminium-hidrid-oldatot adunk, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyers térméket 3 ml metanolban oldjuk, 82 mg nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 2 n sósavval pH 1-re savanyítjuk, majd etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 0-tól 10 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal kovasavgélen kromatografáljuk. Ily módon 103 mg 2-bróm-6-/(2RS)-2-(hidroxi-metil-fenil)-etil/-piridint különítünk el színtelen olajként.
IR(CCH13): 3680-3080, 2910, 2860, 1580, 1548, 1430, 1400,
1150, 1113, 1040, 788 cm'1.
B) A 24D) példában leírt módon 96 mg 2-bróm-6-/(2RS)-2-hidroxi-2-(3-hidroxi-metíl-fenil)-etil/-piridint és 160 mg (lE)-l-/tri(nbutil)-sztannil/-l-undecén-(3RS)-3-olt 1 ml toluolban, 1,1’-bisz(difeni1-főszfino)-ferrocén-pal1ádium(Il)-klorid mint katalizátor jelenlétében reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyers terméket kovasavgélen 0-tól 25 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk. 20 mg cím szerinti, vegyületet kapunk borvörös olaj formájában.
··«· · · ·« · ·
- 47 IR(CHC13): 2920, 2845, 1584, 1567, 1448, 1253, 1090, 1007 cm-1.
27. példa
5-;,6/(lE)-(3RS)-3-Hidroxi-l-undecenil/-2-piridilj-4-pentinsav
A) A 11B) példában leírtaknak megfelelően 1,4 g 5-(6-bróm-2-piridil)-4-pentinsav-metil-észtert és 5,75 g (1E)-l-/tri(n-butil)-sztannil/-l-undecén-(3RS)-3-olt 30 ml dimetil-formamidban és 185 mg 1,1 ’-bisz(difeni1-foszfino)-ferrocén-palládium(II)-klorid mint katalizátor jelenlétében reagáltatunk és a reakcióelegyet is az ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers terméket kovasavgélen O-tól 20 %-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatografáljuk. így 354 mg 5-^6-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-2-piridil|-4-pentinsav-metil-észtert kapunk sárga olajként.
IR(CHC13): 3030, 2400, 1740, 1520, 1430, 1208, 1048, 930 cm1.
B) A 2. példa szerinti eljárást követve 20 mg 5-{6-/(lE)-(3RS)-3-hidroxi-l-undecenil/-2-piridiiJ-4-pentinsav-metil-észtert 1 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítunk és a reakcióelegyet is a 2. példa szerint dolgozzuk fel. Ily módon 11 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj alakjában.
IR(CHC13): 3690, 3040, 3020, 2930, 2860, 2400, 1730, 1605,
1260, 1100, 1015, 930 cm1.
Claims (2)
1. (I) általános képletű leukotrién-B^-analógck, amelyek képletében
1 2
R -COOR általános kepletu csoport, amelyben
R hidrogénatom vagy 1-4 szenatomos alkilcsoport; vagy - C Η 2 0 H csoport,
B 1-3 szenatomos alkiléncsoport, piridin-2,6-diil-csoport vagy R2 3 csoporttal helyettesített 1,3-fenilén-csoport, amelyben
R3 hidrogénatom, karboxi-csoport vagy metoxi-karbonil-csoport,
A -CH(OH)-, -0-, -C0-, -NH-CO-, -C0-NH-, -0CH2-,
-CH=CH-, -0'0-, -COCH2- vagy -CH(0H)-CH2-csoport,
X nitrogénatom vagy -CH = csoport,
0 \^\ vagy csoport és
..... egyszeres vagy kettős kötés, valamint fiziológiásán elfogadható bázisokkal alkotott sóik.
-analógok
R1
2. Eljárás (I) általános képletű leukotrién-B^- a képletben
-COOR általános képletű csoport, amelyben
R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy -CH20H csoport,
1-3 szénatomos alkiléncsoport, plridin-2,6-dii1-csoport vagy R3 csoporttal helyettesített 1,3• · fenilén-csoport, amelyben hidrogénatom, karboxi-csoport vagy metoxi-karbonil-csoport,
A -CH(OH)-, -0-, -C0-, -NH-CO-, -C0-NH-, -0CH2~,
-CH-CH-, -C=C-, -C0CH2-, vagy -CH(OH)-CH2-csopor t,
X nitrogénatom vagy -CH = csoport,
D \Z\ vagy csoport és
..... egyszeres vagy kettős kötés valamint fiziológiásán elfogadható bázisokkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben
D és a ..... a fenti, jelentésű, X nitrogénatom , Z brómatom vagy jódatom, n-butil-litiummal, majd egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R^ és B jelentése a fenti, és R^ -CHO vagy -COOCH^ csoport, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben
R1, B, A és Z jelentése a fenti és X nitrogénatom, egy (V) általános képletű tri.(n-butil)-sztannánnal palládiumkatalizátor jelenlétében reagáltatunk, amelyben a -.... jelentése a fenti, vagy
c) egy (VI) általános képletű benzolszármazékot, v, lAx d'· amelyben D jelentése \ vagy \··/'' \,/ \ csoport,
Ac legfeljebb 8 szénatomos acilcsoport és ..... jelentése egyszeres vagy kettős kötés, egy (VII) általános képletű Grignard-vegyülettel, amelyben B jelentése a fenti, Y klóratom · ?> · «4 ·««· ·« • » »
50 vagy brómatom, r\ R^ és R^ azonos vagy különböző, és 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy fenilcsoportot jelent, reagáltatunk, a szabad hidroxicsoportót a szilil-éterben acilezzük és kívánt esetben a hidroxi-metil-vegyületet karboxi-vegyületté oxidáljuk, valamint a jelenlevő acilcsoportokat lehasítjuk és a karboxicsoprotot észterré vagy sóvá alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4009117A DE4009117A1 (de) | 1990-03-19 | 1990-03-19 | Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU914049D0 HU914049D0 (en) | 1992-07-28 |
| HUT60457A true HUT60457A (en) | 1992-09-28 |
Family
ID=6402764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU914049A HUT60457A (en) | 1990-03-19 | 1991-03-19 | Process for producing leukotriene-beta under 4 derivative |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5440044A (hu) |
| EP (2) | EP0477311A1 (hu) |
| JP (1) | JPH05500227A (hu) |
| AU (1) | AU7498791A (hu) |
| CA (1) | CA2057042A1 (hu) |
| DE (1) | DE4009117A1 (hu) |
| FI (1) | FI915435A0 (hu) |
| HU (1) | HUT60457A (hu) |
| WO (1) | WO1991014676A1 (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4009117A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| FR2711651B1 (fr) * | 1993-10-28 | 1995-12-22 | Adir | Nouveaux analogues cyclisés de métabolites d'acides gras, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| GB9525828D0 (en) * | 1995-12-18 | 1996-02-21 | Bayer Ag | Use of hetarylacetic acid derivatives |
| DE19616133A1 (de) * | 1996-04-11 | 1997-10-16 | Schering Ag | Neue Leukotrien-B¶4¶-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE60020591T2 (de) * | 1999-11-09 | 2005-11-10 | Alcon Inc. | Benzenoidderivate von 15-hydroxyeicosatetraesäure und verfahren zur verwendung zur behandlung des trockenen auges |
| FR2817256B1 (fr) * | 2000-11-27 | 2005-07-15 | Univ Pasteur | Derives de l'acides 4-hydroxybutanoique et de son homologue superieur comme ligands des recepteurs du gamma- hydroxybutyrate (ghb), compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations pharmaceutiques |
| PL2520654T3 (pl) | 2003-08-26 | 2017-08-31 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Inhibitory aktywności proteazy serynowej i ich zastosowanie w sposobach i kompozycjach do leczenia zakażeń bakteryjnych |
| WO2014160768A1 (en) | 2013-03-29 | 2014-10-02 | The Regents Of The University Of Colorado | Compositions and methods for preparing a subject for organ or non-organ implantation |
| CA3048613A1 (en) | 2015-12-31 | 2017-07-06 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Methods and uses for alpha-1 antitrypsin or recombinant forms thereof, on steroid-refractory graft versus host disease involving gastrointestinal complications |
| US10780307B2 (en) | 2017-11-28 | 2020-09-22 | Lagree Technologies, Inc. | Adjustable resistance exercise machine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU611663B2 (en) * | 1986-12-29 | 1991-06-20 | Upjohn Company, The | Leukotriene b4 analogs |
| JPH089583B2 (ja) * | 1987-11-05 | 1996-01-31 | 小野薬品工業株式会社 | 新規なアミド化合物 |
| US4855324A (en) * | 1987-12-08 | 1989-08-08 | G. D. Searle & Co. | Furyl, phenylene, and thienyl leukotriene B4 analogues |
| DE3817385A1 (de) * | 1988-05-19 | 1989-11-30 | Schering Ag | Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE4009117A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1990
- 1990-03-19 DE DE4009117A patent/DE4009117A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-03-19 EP EP91905964A patent/EP0477311A1/de not_active Withdrawn
- 1991-03-19 CA CA002057042A patent/CA2057042A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-19 AU AU74987/91A patent/AU7498791A/en not_active Abandoned
- 1991-03-19 WO PCT/DE1991/000249 patent/WO1991014676A1/de not_active Application Discontinuation
- 1991-03-19 JP JP3505661A patent/JPH05500227A/ja active Pending
- 1991-03-19 HU HU914049A patent/HUT60457A/hu unknown
- 1991-03-19 EP EP97250111A patent/EP0801061A2/de not_active Withdrawn
- 1991-11-18 FI FI915435A patent/FI915435A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-12-03 US US08/161,074 patent/US5440044A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-05 US US08/464,951 patent/US5614634A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5440044A (en) | 1995-08-08 |
| FI915435A0 (fi) | 1991-11-18 |
| EP0801061A2 (de) | 1997-10-15 |
| EP0477311A1 (de) | 1992-04-01 |
| HU914049D0 (en) | 1992-07-28 |
| US5614634A (en) | 1997-03-25 |
| CA2057042A1 (en) | 1991-09-20 |
| DE4009117A1 (de) | 1991-09-26 |
| WO1991014676A1 (de) | 1991-10-03 |
| JPH05500227A (ja) | 1993-01-21 |
| EP0801061A3 (hu) | 1997-10-22 |
| AU7498791A (en) | 1991-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT60457A (en) | Process for producing leukotriene-beta under 4 derivative | |
| US5559134A (en) | Leukotriene-B4 antagonists, process for their production and their use as pharmaceutical agents | |
| EP0399633B1 (de) | Neue Leukotrien B4-Derivate Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE4024347A1 (de) | Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
| NO763451L (hu) | ||
| US5508309A (en) | LTB4 synthesis inhibitors | |
| DE4028866A1 (de) | Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| EP0419610B1 (de) | Neue leukotrien-b4-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| IE891626L (en) | New leukotriene B4 derivatives, a process for their¹production and their use as pharmaceutical agents | |
| US5625067A (en) | Cyclopentane ether derivatives, processes for their production, and their pharmaceutical use | |
| US5624943A (en) | Pyridine compounds which are useful as leukotriene-B4 -antagonists | |
| JPH01151535A (ja) | フッ素化アラキドン酸誘導体類 | |
| US5541202A (en) | New leukotriene-B4 Antagonists and their use as pharmaceutical agents | |
| PT100227B (pt) | Novos derivados de leucotrieno-b4, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0416069B1 (de) | Neue leukotrien-b 4 -derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| JPH02180850A (ja) | ピラニルエチル―ナフタレン誘導体 | |
| PT101093A (pt) | Novos derivados do leucotrieno-b4, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP2002500646A (ja) | ロイコトリエン−ｂ▲下４▼−誘導体、特にオキシモ−ｌｔｂ▲下４▼−拮抗体 | |
| DE19722853A1 (de) | Leukotrien-B¶4¶-Antagonisten, insbesondere 3-Carba-Tetrahydronaphthalin-LTB¶4¶-Antagonisten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |