JPH0533701B2 - - Google Patents
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Description
本発明はコレシストキニン類（CCK）作用の
拮抗物質であることが見出された新規な２−置換
−アミノメチル−１，４−ベンゾジアゼピン類、
これらの化合物の製造方法および拮抗作用が例え
ば哺乳類、特にヒトの胃腸、中枢神経および食思
調整系障害の治療および予防に有用であるCCK
作用を拮抗するこれらの化合物の用途に関するも
のである。 コレシストキニン類（CCK）は胃腸組織およ
び中枢神経系の両方に存在し（V.ムツト、ガス
トロインテスチナル ホルモンス、G.B.J.グラ
ス、編集、ラベンプレス、ニユーヨーク、1980
年、第169頁）、例えばCCK−33、33アミノ酸の
神経ペプチドおよびそのカルボキシル末端オクタ
ペプチド、CCK−８を包含する神経ペプチドで
ある（ムツトおよびジヨルペス、Biochem.J.第
125巻、第678頁（1971年）参照）。これらの分子
は、生生理的飽満ホルモンであると考えられ、そ
れ故食思調整に重要な役割を果すことができる
（G.P.スミス、イーテイング アンド イツツ
デソーダース、A.J.スタンカードおよびE.ステラ
ー、編集、ラベンプレス、ニユーヨーク、1984
年、第67頁）。 さらにCCK類は結腸固有運動象、胆のう収縮
および膵臓酵素分泌を刺戟し、胃の空腹を阻害す
る。CCK類はまた特定の中神経中にドーパミン
と共に存在すると伝えられており、従つてさらに
脳のドーパミン産出系の機能に役割を果すことが
でき且つ本来の神経伝達物質としても働くことが
できる。A.J.プランジ等、“ペプチドス イン
ザ セントラルナーバス システム”、Ann.
Repts.Med.chem.第17巻、第31、33頁（1982年）
およびその中に引用される参考文献、J.A.ウイリ
アムス、Biomed.Res.第３巻、第107頁（1982年）
およびJ.E.モルレイ、Life Sci.第30巻、第479頁
（1982年）参照。 CCKに対する拮抗物質は哺乳類、特にヒトの
胃腸、中枢神経および食思調整系のCCK関連障
害の予防または治療に有用である。CCK受容体
拮抗物質の三種の異なつた化学化合物が報告され
ている。第１種は環状ヌクレオチドの誘導体であ
り、そのジブチリル環状GMPは、詳細な構造機
能研究によつて最も有効であることが知られてい
る（N.バーロス等、Am.J.Physiol.第242巻、第
G161頁（1982年）およびP.ロベレヒト等、Mol.
Pharmacol.第17巻、第268頁（1980年）参照）。
第２種は、CCKのＣ−末端フラグメントおよび
類似体であるペプチド拮抗物質を包含し、最近の
構造機能研究によれば短い方（Boc−Met−Asp
−Phe−NH2、Met−Asp−Phe−NH2）および
長い方（Cbz−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−
Met−Asp−NH2）の両方のＣ−末端フラグメン
トCCKがCCK拮抗物質として作用することがで
きる（R.T.ジエンセン等、Biochim.Biophys.
Acta.第757巻、第250頁（1983年）およびM.スパ
ナーケル等、J.Biol.Chem.第258巻、第6746頁
（1983年）参照）。次にCCK受容体拮抗物質の第
３種は、アミノ酸誘導体：プログルミド、グルタ
ミン酸の誘導体およびパラクロロベンゾイル−Ｌ
−トリプトフアン（ベンゾトリプト）を包含する
Ｎ−アシルトリプトフアンを包含している（W.
F.ハーネ等、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.第78巻、
第6304頁（1981年）およびR.T.ジエンセン等、
Biochim.Bioophys.Acta.第761巻、第269頁
（1983年）参照）。しかしながらこれらの化合物の
すべては比較的弱いCCKの拮抗物質であり
（IC50：ほとんど10-4Mであるがペプチドの場合
には10-6Mに下がる）、ペプチドCCK拮抗物質
は、実質的に安定性および吸収の問題点を有す
る。 それ故本発明の目的は、哺乳類、特にヒトの疾
病症状におけるコレシストキニン類の作用をさら
に有効に拮抗する物質を同定することである。さ
らに本発明の目的は、コレシストキニン類を阻害
し、鎮静アゴニズム（opiate agonism）および
鎮痛作用を示す新規な化合物を製造することであ
る。なおさらに本発明の目的は、これらの新規な
コレシストキニン拮抗物質の製造方法を開発する
ことである。また本発明の目的は、哺乳類の疾病
症状のコレシストキニン類作用を拮抗する組成物
を開発することである。なおさらに本発明の化合
物は、哺乳類、特にヒトの胃腸、中枢神経および
食思調整系の障害を予防または治療する方法を開
発するに有用である。 本発明の２−置換−アミノメチル−１，４−ベ
ンゾジアゼピンは、 式： 〔式中、Ｘは１又は２個のＦ、Cl又はBrであ
り、７位及び／又は８位のいずれか又は両方に結
合することができる、 Ｙは１又は２個のＦ、Cl又はBrであり、芳香
環上の２〜６位のいずれかに結合することができ
る、 ＲはC1〜C4アルキルである、 R1はＨである、 R2は (a) 未置換、一又は二置換フエニルであり、その
置換基はCF3である、 (b)
拮抗物質であることが見出された新規な２−置換
−アミノメチル−１，４−ベンゾジアゼピン類、
これらの化合物の製造方法および拮抗作用が例え
ば哺乳類、特にヒトの胃腸、中枢神経および食思
調整系障害の治療および予防に有用であるCCK
作用を拮抗するこれらの化合物の用途に関するも
のである。 コレシストキニン類（CCK）は胃腸組織およ
び中枢神経系の両方に存在し（V.ムツト、ガス
トロインテスチナル ホルモンス、G.B.J.グラ
ス、編集、ラベンプレス、ニユーヨーク、1980
年、第169頁）、例えばCCK−33、33アミノ酸の
神経ペプチドおよびそのカルボキシル末端オクタ
ペプチド、CCK−８を包含する神経ペプチドで
ある（ムツトおよびジヨルペス、Biochem.J.第
125巻、第678頁（1971年）参照）。これらの分子
は、生生理的飽満ホルモンであると考えられ、そ
れ故食思調整に重要な役割を果すことができる
（G.P.スミス、イーテイング アンド イツツ
デソーダース、A.J.スタンカードおよびE.ステラ
ー、編集、ラベンプレス、ニユーヨーク、1984
年、第67頁）。 さらにCCK類は結腸固有運動象、胆のう収縮
および膵臓酵素分泌を刺戟し、胃の空腹を阻害す
る。CCK類はまた特定の中神経中にドーパミン
と共に存在すると伝えられており、従つてさらに
脳のドーパミン産出系の機能に役割を果すことが
でき且つ本来の神経伝達物質としても働くことが
できる。A.J.プランジ等、“ペプチドス イン
ザ セントラルナーバス システム”、Ann.
Repts.Med.chem.第17巻、第31、33頁（1982年）
およびその中に引用される参考文献、J.A.ウイリ
アムス、Biomed.Res.第３巻、第107頁（1982年）
およびJ.E.モルレイ、Life Sci.第30巻、第479頁
（1982年）参照。 CCKに対する拮抗物質は哺乳類、特にヒトの
胃腸、中枢神経および食思調整系のCCK関連障
害の予防または治療に有用である。CCK受容体
拮抗物質の三種の異なつた化学化合物が報告され
ている。第１種は環状ヌクレオチドの誘導体であ
り、そのジブチリル環状GMPは、詳細な構造機
能研究によつて最も有効であることが知られてい
る（N.バーロス等、Am.J.Physiol.第242巻、第
G161頁（1982年）およびP.ロベレヒト等、Mol.
Pharmacol.第17巻、第268頁（1980年）参照）。
第２種は、CCKのＣ−末端フラグメントおよび
類似体であるペプチド拮抗物質を包含し、最近の
構造機能研究によれば短い方（Boc−Met−Asp
−Phe−NH2、Met−Asp−Phe−NH2）および
長い方（Cbz−Tyr（SO3H）−Met−Gly−Trp−
Met−Asp−NH2）の両方のＣ−末端フラグメン
トCCKがCCK拮抗物質として作用することがで
きる（R.T.ジエンセン等、Biochim.Biophys.
Acta.第757巻、第250頁（1983年）およびM.スパ
ナーケル等、J.Biol.Chem.第258巻、第6746頁
（1983年）参照）。次にCCK受容体拮抗物質の第
３種は、アミノ酸誘導体：プログルミド、グルタ
ミン酸の誘導体およびパラクロロベンゾイル−Ｌ
−トリプトフアン（ベンゾトリプト）を包含する
Ｎ−アシルトリプトフアンを包含している（W.
F.ハーネ等、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.第78巻、
第6304頁（1981年）およびR.T.ジエンセン等、
Biochim.Bioophys.Acta.第761巻、第269頁
（1983年）参照）。しかしながらこれらの化合物の
すべては比較的弱いCCKの拮抗物質であり
（IC50：ほとんど10-4Mであるがペプチドの場合
には10-6Mに下がる）、ペプチドCCK拮抗物質
は、実質的に安定性および吸収の問題点を有す
る。 それ故本発明の目的は、哺乳類、特にヒトの疾
病症状におけるコレシストキニン類の作用をさら
に有効に拮抗する物質を同定することである。さ
らに本発明の目的は、コレシストキニン類を阻害
し、鎮静アゴニズム（opiate agonism）および
鎮痛作用を示す新規な化合物を製造することであ
る。なおさらに本発明の目的は、これらの新規な
コレシストキニン拮抗物質の製造方法を開発する
ことである。また本発明の目的は、哺乳類の疾病
症状のコレシストキニン類作用を拮抗する組成物
を開発することである。なおさらに本発明の化合
物は、哺乳類、特にヒトの胃腸、中枢神経および
食思調整系の障害を予防または治療する方法を開
発するに有用である。 本発明の２−置換−アミノメチル−１，４−ベ
ンゾジアゼピンは、 式： 〔式中、Ｘは１又は２個のＦ、Cl又はBrであ
り、７位及び／又は８位のいずれか又は両方に結
合することができる、 Ｙは１又は２個のＦ、Cl又はBrであり、芳香
環上の２〜６位のいずれかに結合することができ
る、 ＲはC1〜C4アルキルである、 R1はＨである、 R2は (a) 未置換、一又は二置換フエニルであり、その
置換基はCF3である、 (b)
【式】であり、
ここで、R3は−（CH2）o−フエニル（ここで、
ｎは０〜４である） R4はＨ又はC1〜C4アルキルであり、または (c)
ｎは０〜４である） R4はＨ又はC1〜C4アルキルであり、または (c)
【式】であり、
ここで、R5は
(i)
【式】
ここで、R6は−（CH2）o−２−インドール
−（CH2）o−３−インドール又は
【式】
である、
（ここで、ｎは０〜４であり、ｍは１〜４
である）、 R7はＨ又は
である）、 R7はＨ又は
【式】
である、
(ii) −（CH2）o−２−インドール又は−（CH2）o
−３−インドール、 (iii) チオフエン、 (iv) −（CH2）o−４−チアナフテン (v)
−３−インドール、 (iii) チオフエン、 (iv) −（CH2）o−４−チアナフテン (v)
【式】
(vi) −Ｏ−C1〜C4アルキル
(vii)
【式】
(viii)
【式】、または
(ix)
【式】である
（上記式中、ｎは０〜４、ｍは１〜４であ
る）〕 または式： 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、R1、R2、ｍ及びｎは上
記で定義した通りである〕 を有する化合物、式を有する光学異性体または
式またはを有する化合物の医薬的に使用しる
塩である。 本発明による式を有する好適な化合物は、Ｘ
がＦまたはClである、ＲがＨまたはC1〜C4アル
キルである、R1がＨである、R2が
る）〕 または式： 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、R1、R2、ｍ及びｎは上
記で定義した通りである〕 を有する化合物、式を有する光学異性体または
式またはを有する化合物の医薬的に使用しる
塩である。 本発明による式を有する好適な化合物は、Ｘ
がＦまたはClである、ＲがＨまたはC1〜C4アル
キルである、R1がＨである、R2が
【式】
（R3は、−（CH2）o−フエニルである）である、お
よびR4は、C1〜C4アルキルである、またはR2は
よびR4は、C1〜C4アルキルである、またはR2は
【式】R6は（CH2）o−２
−インドールまたは（CH2）o−３−インドールで
ある）およびR7はＨ、COOPhまたはR5は （Ｘおよびｎは上記で定義した通りである）ま
たはR5は またはR5は−CHOHC6H5である）である化合
物を包含する。 本発明による式を有する好適な化合物は、Ｘ
はＦまたはClである、ＲはＨまたはC1〜C4アル
キルである、R1はＨである、R2は
ある）およびR7はＨ、COOPhまたはR5は （Ｘおよびｎは上記で定義した通りである）ま
たはR5は またはR5は−CHOHC6H5である）である化合
物を包含する。 本発明による式を有する好適な化合物は、Ｘ
はＦまたはClである、ＲはＨまたはC1〜C4アル
キルである、R1はＨである、R2は
【式】
（R3は−（CH2）o−フエニルである、およびR4は
C1〜C4アルキルである）である、またはR2は
C1〜C4アルキルである）である、またはR2は
【式】（
【式】R6は（CH2）o−
２−インドールまたは（CH2）o−３−インドール
であり、R7はＨ、COOPhである、またはR5は （Ｘおよびｎは上記で定義した通りである）で
あるまたはR5は である、またはR5は−CHOHC6H5である、また
はR5は である）である化合物を包含する。 式を有する特に好適な化合物は、１−メチル
−２−（2′−インドールカルボニル）アミノメチ
ル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒ
ドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メ
チル−２−（４−チアナフテンメチルカルボニル）
アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−
２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼ
ピン、１−メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−
２−フエニルアセチル）アミノメチル−５−
（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−
1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
２−（1H−インドール−３−イル）−メチルカル
ボニルアミノメチル−５−（2′−フルオロフエニ
ル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジ
アゼピン、１−メチル−２−［１−(S)−１−メト
キシカルボニル−２−フエニルエチルアミノ］メ
チル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジ
ヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−
メチル−２−（3′−トリフルオロメチルフエニル）
アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−
２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼ
ピン、１−メチル−２−［２−（（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル）アミノ−３−（1H−イ
ンドール−３−イル）プロパノイル］アミノメチ
ル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒ
ドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メ
チル−２−［（２−メチルプロポキシ）カルボニ
ル］アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）
−２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジア
ゼピン、１−メチル−２−［２−アミノ−３−
（1H−インドール−３−イル）プロパノイル］ア
ミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，
３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、
１−メチル−２−（２−メトキシ−２−トリフル
オロメチル−２−フエニルアセチル）アミノメチ
ル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒ
ドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メ
チル−２−［２−(S)−（（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル）アミノ−３−アセタミドメチル
メルカプトプロパノイル］アミノメチル−５−
（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−
1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
２−ベンジルスクシノイル−アミノメチル−５−
（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−
1H−１，４−ベンゾジアゼピンおよび１−メチ
ル−２−（アセタミドメチルメルカプトアセチル）
アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−
２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼ
ピンを包含する。 式を有する特に好適な化合物は１−メチル−
２−（2′−インドールカルボニル）アミノメチル
−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピ
ン、１−メチル−２−（４−チアナフテンメチル
カルボニル）アミノメチル−５−（2′−フルオロ
フエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−
（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フエニルアセチル）
アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１，４−
ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（1H−イン
ドール−３−イル）メチルカルボニルアミノメチ
ル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼ
ピン、１−メチル−２−（３−チオフエンカルボ
ニル）アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１，
４−ベンゾジアゼピンおよび１−メチル−２−ｐ
−クロロベンゾイルアミノメチル−５−（2′−フ
ルオロフエニル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピンおよび１−
メチル−２−ｏ−フルオロベンゾイルアミノメチ
ル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼ
ピンを包含する。 本発明の化合物の医薬的に使用し得る塩は、例
えば無毒性無機または有機酸から生成される本発
明の化合物の通例の無毒性塩または第四級アンモ
ニウム塩を包含する。具体的にはかかる通常の無
毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミ
ン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導
される化合物および酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイ
ツクアシツド、マレインン酸、ヒドロキシマレイ
ン酸、フエニル酢酸、グルタミミン酸、安息香
酸、サリチル酸、スルフアニル酸、２−アセトキ
シ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、テ
オフイリン、８−クロロテオフイリン、ｐ−アミ
ノ安息香酸、ｐ−アセタミド安息香酸、メタンス
ルホン酸、エタンジスルホン酸、シユウ酸、イセ
チオン酸などのような有機酸から製造した塩を包
含する。 特定の２−アシルアミノメチル−1H−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体
は、米国特許第4325957号に開示されている。し
かしながらそれらの誘導体は、単に強い鎮痛作用
さらに精神薬理、利尿および抗不整脈特性を有す
るとして示唆されている。さらにＸ＝Ｈ、Ｙ＝２
−Ｆ、Ｒ＝CH3、R1＝１およびR2＝チオフエン
−３−カルボニルの化合物は、カツパ受容体に対
する選択性を有する鎮静作用があることが報告さ
れており（D.ロエマー等、ネイチユア、第298
巻、第759頁（1983年）参照）、その（−）−鏡像
異性体が高鎮痛作用に対して好適である（H.ク
レイ等、Eur.J.Pharmacol.第87巻、第503頁
（1983年）参照）。またこの化合物はラツトの食物
摂取量を増加することを示している（J.E.モルレ
イ等、Eur.J.Pharmacol.第93巻、第265頁（1983
年）参照）。しかしながら本発明の化合物のいず
れも前もつて開示または示唆されておらず、前に
公知の関連化合物でさえも哺乳類の疾病症状のコ
レシストキニン類作用、特に過度の作用を拮抗す
ることについては示唆されていない。 本発明の式（）による化合物は、二つの方法
のいずれかによつて製造することができる、即
ち、 式中X1＝OH、Cl、
であり、R7はＨ、COOPhである、またはR5は （Ｘおよびｎは上記で定義した通りである）で
あるまたはR5は である、またはR5は−CHOHC6H5である、また
はR5は である）である化合物を包含する。 式を有する特に好適な化合物は、１−メチル
−２−（2′−インドールカルボニル）アミノメチ
ル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒ
ドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メ
チル−２−（４−チアナフテンメチルカルボニル）
アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−
２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼ
ピン、１−メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−
２−フエニルアセチル）アミノメチル−５−
（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−
1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
２−（1H−インドール−３−イル）−メチルカル
ボニルアミノメチル−５−（2′−フルオロフエニ
ル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジ
アゼピン、１−メチル−２−［１−(S)−１−メト
キシカルボニル−２−フエニルエチルアミノ］メ
チル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジ
ヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−
メチル−２−（3′−トリフルオロメチルフエニル）
アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−
２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼ
ピン、１−メチル−２−［２−（（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル）アミノ−３−（1H−イ
ンドール−３−イル）プロパノイル］アミノメチ
ル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒ
ドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メ
チル−２−［（２−メチルプロポキシ）カルボニ
ル］アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）
−２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジア
ゼピン、１−メチル−２−［２−アミノ−３−
（1H−インドール−３−イル）プロパノイル］ア
ミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，
３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、
１−メチル−２−（２−メトキシ−２−トリフル
オロメチル−２−フエニルアセチル）アミノメチ
ル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒ
ドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メ
チル−２−［２−(S)−（（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル）アミノ−３−アセタミドメチル
メルカプトプロパノイル］アミノメチル−５−
（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−
1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
２−ベンジルスクシノイル−アミノメチル−５−
（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−
1H−１，４−ベンゾジアゼピンおよび１−メチ
ル−２−（アセタミドメチルメルカプトアセチル）
アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−
２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼ
ピンを包含する。 式を有する特に好適な化合物は１−メチル−
２−（2′−インドールカルボニル）アミノメチル
−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３，４，５
−テトラヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピ
ン、１−メチル−２−（４−チアナフテンメチル
カルボニル）アミノメチル−５−（2′−フルオロ
フエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H
−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−
（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フエニルアセチル）
アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１，４−
ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（1H−イン
ドール−３−イル）メチルカルボニルアミノメチ
ル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼ
ピン、１−メチル−２−（３−チオフエンカルボ
ニル）アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１，
４−ベンゾジアゼピンおよび１−メチル−２−ｐ
−クロロベンゾイルアミノメチル−５−（2′−フ
ルオロフエニル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピンおよび１−
メチル−２−ｏ−フルオロベンゾイルアミノメチ
ル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼ
ピンを包含する。 本発明の化合物の医薬的に使用し得る塩は、例
えば無毒性無機または有機酸から生成される本発
明の化合物の通例の無毒性塩または第四級アンモ
ニウム塩を包含する。具体的にはかかる通常の無
毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミ
ン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導
される化合物および酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイ
ツクアシツド、マレインン酸、ヒドロキシマレイ
ン酸、フエニル酢酸、グルタミミン酸、安息香
酸、サリチル酸、スルフアニル酸、２−アセトキ
シ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、テ
オフイリン、８−クロロテオフイリン、ｐ−アミ
ノ安息香酸、ｐ−アセタミド安息香酸、メタンス
ルホン酸、エタンジスルホン酸、シユウ酸、イセ
チオン酸などのような有機酸から製造した塩を包
含する。 特定の２−アシルアミノメチル−1H−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体
は、米国特許第4325957号に開示されている。し
かしながらそれらの誘導体は、単に強い鎮痛作用
さらに精神薬理、利尿および抗不整脈特性を有す
るとして示唆されている。さらにＸ＝Ｈ、Ｙ＝２
−Ｆ、Ｒ＝CH3、R1＝１およびR2＝チオフエン
−３−カルボニルの化合物は、カツパ受容体に対
する選択性を有する鎮静作用があることが報告さ
れており（D.ロエマー等、ネイチユア、第298
巻、第759頁（1983年）参照）、その（−）−鏡像
異性体が高鎮痛作用に対して好適である（H.ク
レイ等、Eur.J.Pharmacol.第87巻、第503頁
（1983年）参照）。またこの化合物はラツトの食物
摂取量を増加することを示している（J.E.モルレ
イ等、Eur.J.Pharmacol.第93巻、第265頁（1983
年）参照）。しかしながら本発明の化合物のいず
れも前もつて開示または示唆されておらず、前に
公知の関連化合物でさえも哺乳類の疾病症状のコ
レシストキニン類作用、特に過度の作用を拮抗す
ることについては示唆されていない。 本発明の式（）による化合物は、二つの方法
のいずれかによつて製造することができる、即
ち、 式中X1＝OH、Cl、
【式】または
【式】およびX2＝Cl、Br、
Ｉ、OSO2C1〜C4アルキル、OSO2−フエニルま
たはOSO2−置換フエニル、 方法MIによれば、式を有する２−置換−ア
ミノメチル−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体
は、式を有するアミノ化合物またはその酸付加
塩を炭酸または反応性炭酸誘導体でアシル化する
ことによつて製造することができる。（本発明の
出発物質として使用される式を有する２−アミ
ノメチル−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体の調
製は、米国特許第4325957号およびドイツ公開明
細書第2221558号に記載される方法に従つて公知
の方法で行なうことができる。）アシル化は、通
常の大気圧下−30℃から溶媒の沸点温度で非プロ
トン性溶媒中で行なわれる。 アシル化剤として炭酸ハロゲン化物または炭酸
無水物を使用する場合には、反応は第三アミン、
例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジンなどまたは、アルカリ金属水酸
化物またはアルカリ金属炭酸塩、例えば水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウムなどのような酸結合剤の
存在下で行なうことが好ましい。適当な不活性溶
媒の具体例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、トルエンおよびクロロベンゼン
を包含する。 また式を有する化合物は、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリ
ド、カルボニルイミダゾールなどのような適当な
カツプリング試薬の存在下、−30℃から溶媒の沸
点までの温度、好ましくは室温で不活性溶媒中、
式を有する化合物を炭酸、R5−CO2Hと反応さ
せて製造することができる。 R1が水素を表わす式を有する化合物は、次
に通常の方法でアルキル化することによつて対応
するＮ−アルキル化合物に転化することができ
る。具体的には、かかるアルキルは、−78℃から
溶媒の沸点までの温度で不活性溶媒中R1が水素
である式を有する化合物を水素化ナトリウムま
たはカリウムまたはアルキルリチウム試薬のよう
な金属化剤と反応させることによつて行なうこと
ができる。次に金属化化合物をその後ハロゲン化
アルキル、アルキルスルフエートまたはアルキル
スルホン酸エステルと反応させる。 他方、方法Ｍによれば、式を有する化合物
は、上記で定義した通りアルカリ金属水酸化物ま
たはアルカリ金属炭酸塩のような酸結合剤の存在
下、０℃から溶媒の沸点までの温度で不活性溶媒
中、または０℃からアミン、NHR2R1の沸点ま
での温度で溶媒を存在させずに式を有する２−
ハロメチル−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体
（Eur.J.Med.Chem.第11巻、第501頁（1976年）お
よび米国特許第4325957号の操作に従つて調製し
た）を式、NHR2R1を有するアミンと反応させ
ることによつて製造することができる。 本発明の式による化合物は方法Ｍに従つて
製造することができる。 ［１］ NaBH3CN、NaBH4またはLiBH4 方法Ｍによれば、式を有する２−置換−ア
ミノメチル−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体
は、氷酢酸、メタノールまたはエタノールのよう
な適当な溶媒中に式を有する化合物（式を有
する化合物の製法と同様に調製した）を溶解する
ことによつて製造することができ、そしてその溶
液を−30〜＋15℃に冷却してナトリウムシアノボ
ロヒドリド、ナトリウムボロヒドリドまたはリチ
ウムボロヒドリドのような適当な還元剤で処理す
る。その反応混合液を反応が完結するまで（約５
分から５時間）撹拌し、水に注ぎ入れる。得られ
た反応混合液を酢酸エチル、クロロホルムまたは
塩化メチレンのような有機溶媒で抽出し、合わせ
た有機抽出液を重炭酸ナトリウム液および食塩水
で洗浄する。濃縮して粗生成物を生成し、クロマ
トグラフイまたは再結晶によつてさらに精製する
ことができる。 通常の方法によつて塩基性または酸性部分を含
有する本発明の医薬的に使用し得る塩が本発明に
よる化合物から合成することができる。一般に塩
は、適当な溶媒中または様々な組み合わせの溶媒
中で遊離塩基または遊離酸を所望の塩生成無機ま
たは有機酸または塩基の化学量論量または過剰量
と反応させることによつて製造される。また本発
明による酸の医薬的に使用し得る塩は、本発明の
酸をアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、
例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシ
ウムまたはマグネシウムのような塩基または、ア
ミン、例えばジベンジルエチレンジアミン、トリ
エチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジ
ルアミンなどのような有機塩基の適当量で処理す
るといつた通常の方法で容易に製造される。 前述の製造方法に従つて製造した式および
の化合物のラセミ形のほかに本発明はまたこれら
の化合物の光学活性形を包含することができ、酒
石酸、Ｏ，O′−ジベンゾイル酒石酸、マンデル
酸またはジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ
−Ｌ−グロン酸のような適当な光学活性酸を使用
する塩の生成および得られた塩の光学活性対掌体
の分別結晶による通常の方法でラセミ混合物から
得ることができる（S.W.ウイレン等、テトラヘ
ドロン、第33巻、第2725〜2736頁（1977年）参
照）。塩は、遊離塩基に変換することができ、さ
らに医薬的に使用し得る塩に変換することができ
るおよびラセミ混合物、光学活性異性体および酸
付加塩は、低級アルキルアルコールまたはエーテ
ルのような溶媒で再結晶することによつて精製す
ることができる。CCK−拮抗作用に対する本発
明によるすべての化合物の２位の好適な立体化学
配置はR1＝Ｈの場合(S)と呼ばれるものである。 著しいCCK−拮抗作用を確認するために、そ
れらに対する生物活性を定量し、IC50値を得る本
発明による新規化合物のふるい別けは、125I−
CCK受容体結合検定および試験管内分離組織標
本を用いて得ることができる。 これらのの試験は次を包含する。 CCK受容体結合（膵臓）方法 CCK−33をサンカラ等（J.Biol.Chem.第254
巻、第9349〜9351頁、1979年）に記載される通
り、125I−ボルトハンター試薬（2000Ci／ミリモ
ル）で放射性標識を付けた。受容体結合は、イニ
スおよびスナイダー（Proc.Natl.Acad.Sci.第77
巻、第6917〜6921頁、1980年）に従い、125I−
CKK受容体結合検定に影響のない追加のプロテ
アーゼ阻害剤、フエニル−メタンスルホニルフル
オリドおよびＯ−フエナントロリンを添加する微
量変性で行なつた。 断頭によつて犠牲にした雄のスプラグーダウレ
イラツト（200〜350ｇ）の完全な膵臓を脂肪組織
がないように解剖し、ブリンクマンポリトロン
PT−10を有する氷冷50mMトリスHCl（25℃でPH
7.7）20容量中で均質化した。ホモジネートを
48000ｇで10分間遠心分離し、次に得られたペレ
ツトをトリス緩衝液に再懸濁させ、上記のように
遠心分離し、そして結合検定緩衝液（50mMトリ
スHCl、25℃においてPH7.7、5mMジチオスレイ
トール、0.1mMバシトラシン、1.2mMフエニル
メタンスルホニルフルオリドおよび0.5mMo−フ
エナントロリン）の200容量に再懸濁させた。 結合検定として、緩衝液25μ（全結合に対し
て）またはCCK−81μMの最終濃度を得るのに十
分な無標識CCK−８スルフエート（特異的でな
い結合に対して）または本発明による化合物の式
を有する（125I−CCK結合に対する拮抗作用の定
量に対して）および125I−CCK−33（30000〜
40000cpm）25μをミクロフユージ管中膜懸濁液
450μに添加した。検定はすべて二重または三
重に行ない、反応混合液を37℃で30分間温置し、
氷冷培養緩衝液１mlを添加した後直ちにベツクマ
ンミクロフユージ（４分）中で遠心分離した。上
澄み液を吸引、廃棄し、ペレツトをベツクマンガ
ンマ5000で計算した。最も有効な化合物による
125I−CCK結合の阻害機構を決定するスカツチア
ド分析（Ann.N.Y.Acad.Sci.第51巻、第660頁、
1949年）のために、125I−CCK−33をCCK−33の
濃度を増加しながら漸次希釈した。 CCK受容体結合（脳）方法 CCK−33を放射性標識し、結合をサイトー等、
J.Neurochem.第37巻、第483〜490頁、1981年に
よる変性で膵臓法の記載に従つて行なつた。 雄のハートレイモルモツト（300〜500ｇ）を断
頭によつて犠牲にし、脳を除去して氷冷50mMト
リスHCl（Trizma−7.4）［25℃でPH7.4］中に置い
た。脳波を解剖して受容体源として使用し、新し
いモルモツトの脳組織の各ｇをプリンクマンポリ
トロンPT−10を有するトリス／トリズマ緩衝液
10ml中で均質化した。ホモジネートを42000ｇで
15分間遠心分離し、次に得られたペレツトを結合
検定緩衝液（Ｎ−２−ヒドロキシ−エチル−ピペ
ラジン−N′−２−エタンスルホン酸（HEPES）
10mM、MgCl25mM、エチレングリコール−ビ
ス−（β−アミノ−エチル−エーテル−Ｎ，N′−
四酢酸（EGTA）1mM、0.4％BSAおよびバシト
ラシン0.25mg／ml、PH6.5）80容量中に再懸濁さ
せた。 結合検定法の残りは、反応混合液を遠心分離す
る前に25℃で２時間温置するほかは膵臓の方法に
記載する通りにした。 125I−CCK−33受容体結合に関する本発明に
よる化合物の験管内結果 本発明の化合物は、濃度依存方法の特定の125I
−CCK−33結合を一般に100μM以下かまたは等
しいIC50で阻害した。 さらに使用することができるCCKの競争的拮
抗作用を確認する方法は次のものである。 分離モルモツト胆のう法 断頭によつて犠牲にした雄のハートレイモルモ
ツト（400〜600ｇ）の隣接組織のない胆のうの1/
２二つをNaCl118mM、KCl4.75mM、
CaCl22.54mM、KH2PO41.19mM、
MgSO41.2mM、NaHCO325mMおよびデキスト
ローズ11mMのクレブスの重炭酸液を含有する５
ml臓器浴中胆管の軸に沿つて１ｇ張力下で懸濁さ
せ、32℃に維持し、O295％およびCO25％の混合
で泡立てる。研究を始める前に平衡を得るために
１時間10分毎に組織を洗浄し、スタサム（60ｇ：
0.12mm）歪力ゲージおよびヘウレツト−パツカー
ド77588記録計を用いて断片の等律性収縮を記録
する。 CCK−８を浴に漸増的に添加し、回帰分析を
用いてEC50を定量する。洗浄後（１時間10分毎
に）、試験される化合物をCCK−８添加の少なく
とも５分前に添加し、試験される化合物の存在下
CCK−８のEC50を同様に定量する。 最大収縮応答（centractile response）の低下
のないCCK服用量応答曲線の右への移動はこの
方法からのCCKの競争的拮抗作用を示す。 CCKを拮抗する本発明の化合物の能力はCCK
を包含する障害の治療および予防に哺乳類、特に
ヒトに対して医薬剤として有用なこれらの化合物
が役立つのである。かかる疾病症状の具体例は、
特に刺戟性腸症候群または潰瘍、膵臓または胃の
過剰分泌、急性膵臓炎または固有運動性障害のよ
うな胃腸障害、神経弛緩障害、晩発性運動障害、
パーキンソン病、精神病またはジルデラツーレツ
ト病のようなドーパミンのCCK相互作用に起因
する中枢神系障害および食思調整系障害を包含す
る。 本発明の化合物またはその医薬的に使用し得る
塩は、単独でまたは好適には、医薬組成物におけ
る医薬的に使用し得る担体または希釈剤と併用し
て標準の医薬実施に従つて人間に投与することが
できる。化合物は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下
および局所投与を包含する経口または非経口投与
することができる。 本発明によるCCK拮抗物質の経口用途として
は、選択された化合物を例えば錠剤またはカプセ
ル剤の形態でまたは水溶液または懸濁液として投
与することができる。経口用途としての錠剤の場
合、一般に使用される担体はラクトースおよびコ
ーンスターチを包含し、ステアリン酸マグネシウ
ムのような潤滑剤が一般に添加される。カプセル
形態の経口投与に対して有用な希釈剤はラクトー
スおよび乾燥コーンスターチを包含する。水性懸
濁液剤を経口用途に必要とする場合、活性成分を
乳化剤および沈殿防止剤と混和する。必要なら
ば、特定の甘味剤および／または香味剤を添加す
ることができる。筋肉内、腹腔内、皮下および静
脈内用途に対しては通常活性成分の滅菌溶液を調
製し、溶液のPHは適当に調節し、緩衝すべきであ
る。静脈内用途に対して溶液の全濃度は製剤を等
張にするために制御するべきである。 本発明による化合物またはその塩を人間の
CCK拮抗物質として使用する場合、日用量は処
方を書く医師によつて通常決定される。さらにそ
の上、用量は個々の患者の年令、体重および応答
並びに患者の症状の程度に従つて変化する。しか
しながらほとんどの場合、有効な日用量は、約
0.005〜100mg／Kg、好ましくは約0.5〜20mg／Kg
の範囲で単独でまたは分割服用量で投与される。
しかしながらある場合には、これらの限定外の用
量を使用する必要があることができる。 本発明はさらに次の実施例に関して定義する
が、具体的に説明するものであつて限定するもの
ではない。 実施例 １ １−メチル−２−（2′−インドールカルボニル）
アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−
２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジア
ゼピンの製造 １−メチル−２−アミノメチル−５−（2′−フ
ルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，
４−ベンゾジアゼピン（250mg、0.88ミリモル）
および２−インドールカルボン酸（142mg、0.88
ミリモル）を乾燥塩化メチレン５mlと混和し、こ
の溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（169
mg、0.88ミリモル）を室温で添加した。反応混合
液のPHをトリエチルアミンで8.5に調整し、一晩
撹拌した後、反応混合液を酢酸エチル（200ml）
で希釈し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液お
よび食塩水で洗浄した。乾燥した（MgSO4）抽
出物を回転蒸発させて油300mgを生成し、シリカ
ゲルクロマトグラフイ（酢酸エチル−ヘキサン溶
離２：1V／Ｖ）によつて精製して分析試料（150
mg）を得、HPLCにより純度99％であつた。 MS（70ev）：426（M+），253，225，144 Pmr（CDCl3）：理論通り 元素分析：C26H23FN4O 0.2H2O 計算値：Ｎ，13.02；Ｃ，72.60；Ｈ，5.48 測定値：Ｎ，12.41；Ｃ，72.75；Ｈ，5.43. 実施例 ２ １−メチル−２−（４−チアナフテンメチルカ
ルボニル）アミノメチル−５−（2′−フルオロ
フエニル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，４−
ベンゾジアゼピンの製造 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
（（250mg、0.88ミリモル）および４−チアナフテ
ン酢酸（170mg、0.88ミリモル）を乾燥塩化メチ
レン４mlと混和し、この溶液に１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ヒドロクロリド（169mg、0.88ミリモル）を添加
した。PH調整、一晩撹拌、希釈および洗浄した
後、反応の乾燥抽出物を回転蒸発させて油300mg
を生成し、シリカゲルクロマトグラフイ（酢酸エ
チル−ヘキサン溶離４：1V／Ｖ）によつて精製
して分析試料（100mg）を得、HPLCにより純度
88％であつた。 MS（FAB）：458（M+＋Ｈ），253，147 Pmr（CDCl3）：理論通り 元素分析値：C27H24FN3OS 0.2H2O 計算値：Ｎ，9.11；Ｃ，70.31；Ｈ，5.33 測定値：Ｎ，8.82；Ｃ，70.27；Ｈ，5.27. 実施例 ３ １−メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−
フエニルアセチル）アミノメチル−５−（2′−
フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−1H−
１，４−ベンゾジアゼピンの製造 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
（500mg、1.76ミリモル）およびＬ−マンデル酸
（268mg、1.76ミリモル）を乾燥塩化メチレン５ml
と混合し、この混合液に１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロ
クロリド（337mg、1.76ミリモル）を添加した。
PH調整、一晩撹拌、希釈（酢酸エチル250mlで）
および洗浄した後、反応の乾燥抽出物を回転蒸発
させて、油540mgを生成し、シリカゲルクロマト
グラフイ（クロロホルム−エタノール−アンモニ
ア溶離、95：５：0.05V／Ｖ）によつて精製し、
分析試料を得て、HPLCにより純度94％であつ
た。 MS（20ev）：417（M+），310，253，225 Pmr（CDCl3）：理論通り 元素分析値：C25H24FN3O2 0.2H2O 計算値：Ｎ，9.98；Ｃ，71.30；Ｈ，5.84 測定値：Ｎ，9.80；Ｃ，71.31；Ｈ，5.93. 実施例 ４ １−メチル−２−（1H−インドール−３−イ
ル）メチルカルボニルアミノメチル−５−
（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−
1H−１，４−ベンゾジアゼピン水和物の製造 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′フルオロフエニル）−２，３−
ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン（250
mg、0.88ミリモル）およびインドール−３−酢酸
（154mg、0.88ミリモル）を乾燥塩化メチレン４ml
と混和し、この混合液に１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロ
クロリド（169mg、0.88ミリモル）を添加した。
PH調整、一晩撹拌、希釈および洗浄した後、反応
の乾燥抽出物を回転蒸発させて油290mgを生成し、
シリカゲルクロマトグラフイ（酢酸エチル溶離）
によつて精製して、HPLCにより純度70％の物質
を得た。再クロマトグラフイ処理（クロロホルム
エタノール溶離、95：5V／Ｖ）して分析試料純
度93％を黄色固体として生成した。 MS（20ev）：440（M+），253，225，130。 Pmr（CDCl3）：理論通り 元素分析値：C27H25FN4OH2O： 計算値：Ｎ，12.22；Ｃ，70.72；Ｈ，5.93 測定値：Ｎ，12.23；Ｃ，70.89；Ｈ，5.62 実施例 ５ １−メチル−２−［１−(S)−１−メトキシカル
ボニル−２−フエニルエチルアミノ］メチル−
５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒド
ロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピンの製造 １−メチル−２−クロロメチル−５−（2′−フ
ルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，
４−ベンゾジアゼピン（150mg、0.5ミリモル）お
よびメチル−２(S)−アミノ−３−フエニルプロピ
オネート（108mg、0.5ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド４mlに混合し、炭酸カリウ
ム（138mg、１ミリモル）およびヨウ化ナトリウ
ム（70mg、0.5ミリモル）をこの混合液に添加し
た。反応混合液を水分から保護し、60℃で48時間
加熱した。次に溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢
酸エチル（100ml）および重炭酸ナトリウム飽和
溶液（50ml）に分配した。相を分離し、有機相を
重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄、次に
乾燥および濃縮して粗生成物300mgを生成した。
シリカゲル上クロマトグラフイ処理（酢酸エチル
−ヘキサン溶離、７：3V／Ｖ）を経て、分析生
成物をジアステレオマーの混合物として得た、
HPLCにより純度95％。 MS（20ev）：445（M+），253，225，212，83。 Pmr（CDCl3）：理論通り 元素分析値：C27H28FN3O2 0.6H2O： 計算値：Ｎ，9.20；Ｃ，71.05；Ｈ，6.45 測定値：Ｎ，8.81；Ｃ，71.01；Ｈ，6.56 実施例 ６ １−メチル−２−（3′−トリフルオロメチルフ
エニル）−アミノメチル−５−（2′−フルオロフ
エニル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベ
ンゾジアゼピンの製造 実施例５の方法に従い、１−メチル−２−クロ
ロメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
（200mg、0.66ミリモル）およびｍ−トリフルオロ
メチルアニリン（319mg、1.97ミリモル）を乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlに混和し、炭
酸カリウム（273mg、1.97ミリモル）およびヨウ
化ナトリウム（198mg、1.32ミリモル）をこの混
合液（65℃で18時間加熱した）に添加した。溶媒
除去、分配、分離、洗浄、乾燥および濃縮した
後、シリカゲル上クロマトグラフイ処理（酢酸エ
チル−ヘキサン溶離、３：7V／Ｖ）を経て分析
生成物を、HPLCにより純度96％であることを示
した。 MS（30ev）：427（M+），253，225，117，83。 Pmr（CDCl3）：理論通り 元素分析値：C24H21F4N3 0.1H2O 計算値：Ｎ，9.79；Ｃ，67.15；Ｈ，4.97 測定値：Ｎ，9.86；Ｃ，66.99；Ｈ，5.09 実施例 ７ １−メチル−２−［２−（（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル）アミノ−３−（1H−イン
ドール−３−イル）プロパノイル］アミノメチ
ル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジ
ヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピンの製
造 （Bocはベンジルオキシカルボニルである。） 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
（250mg、0.88ミリモル）およびＬ−２−（（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル）アミノ−３−
（1H−インドール−３−イル）プロパン酸（268
mg、0.88ミリモル）を乾燥塩化メチレン４mlと混
和し、この混合液に１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロ
リド（169mg、0.88ミリモル）を添加した。PH調
整、一晩撹拌、希釈および洗浄した後、反応の乾
燥抽出物を回転蒸発させて発泡体500mgを生成し、
シリカゲルクロマトグラフイ（クロロホルム−エ
タノール−アンモニア溶離、90：10：1V／Ｖ）
によつて精製して分析試料（270mg）を得、
HPLCにより純度98％であつた、m.P.124℃。 MS（FAB）：570（M+＋Ｈ），514，253。 Pmr（CDCl3）：理論通り。 元素分析：C33H36FN5O3 0.3H2O： 計算値：Ｎ，12.17；Ｃ，68.91；Ｈ，6.42 測定値：Ｎ，12.15；Ｃ，68.91；Ｈ，6.71 実施例 ８ １−メチル−２−［（２−メチルプロポキシ）カ
ルボニル］アミノメチル−５−（2′−フルオロ
フエニル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，４−
ベンゾジアゼピンの製造 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
（250mg、0.88ミリモル）およびイソブチルクロロ
ホーメート（114μ、0.88ミリモル）を乾燥塩化
メチレン４mlと混和し、その混合液にＮ−メチル
モルフオリン（0.88ミリモル）97μを添加した。
得られた反応混合液を２時間にわたつて室温に暖
めておき、希釈および洗浄した後、反応の乾燥抽
出物を回転蒸発させて油230mgを生成し、シリカ
ゲルクロマトグラフイ処理（酢酸エチル−ヘキサ
ン溶離、７：3V／Ｖ）によつて精製して分析試
料（120mg）を得、HPLCにより純度98％であつ
た。 MS（20ev）：398（M+），382，281，253，225。 Pmr（CDCl3）：理論通り。 元素分析：C22H26FN3O2 0.6H2O 計算値：Ｎ，10.65；Ｃ，67.02；Ｈ，6.95 測定値：Ｎ，10.65；Ｃ，66.92；Ｈ，6.90 実施例 ９ １−メチル−２−［２−アミノ−３−（1H−イ
ンドール−３−イル）プロパノイル］アミノメ
チル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−
ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
ジヒドロクロリド セスキ水和物の製造 １−メチル−２−［２−（（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル）−アミノ−３−（1H−イン
ドール−３−イル）プロパノイル］アミノメチル
−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒド
ロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン（50mg、
0.08ミリモル）を酢酸エチル２mlに溶解、０℃に
冷却および塩化水素ガスで１時間処理した。溶媒
および過剰の塩化水素を減圧下で除去して生成物
を発泡体として得、HPLCにより純度96％であつ
た。 MS（FAB）：470（m+＋Ｈ），185 Pmr（CD3OD）：理論通り。 元素分析：C28H30Cl2FN5O 1.5H2O： 計算値：Ｎ，12.30；Ｃ，59.04；Ｈ，5.79 測定値：Ｎ，11.67；Ｃ，59.23；Ｈ，5.89 実施例 10 １−メチル−２−（２−メトキシ−２−トリフ
ルオロメチル−２−フエニルアセチル）アミノ
メチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
の製造 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）ジヒド
ロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピンシ（250mg、
0.88ミリモル）および（−）−Ｌ−（トリフルオロ
メチル）フエニル酢酸（222mg、0.95ミリモル）
を乾燥塩化メチレン４mlと混和し、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミドヒドロクロリド（182mg、0.95ミリモル）を
その混合液に添加した。PH調整、一晩撹拌、希釈
および洗浄した後、乾燥抽出物を回転蒸発させ
て、固体をジアステレオマーの混合物として400
mg生成し、シリカゲル クロマトグラフイ（酢酸
エチル−ヘキサン溶離、２：3V／Ｖ）によつて
精製して分析試料（200mg）を得、HPLCにより
純粋であつた。 MS（20ev）：499（M+），253，225，189 Pmr（CDCl3）：理論通り。 元素分析：C27H25F4N3O2 0.75H2O： 計算値：Ｎ，8.19；Ｃ，63.21；Ｈ，5.20 測定値：Ｎ，8.08；Ｃ，63.12；Ｈ，4.99 実施例 11 １−メチル−２−［２(S)−（（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル）アミノ−３−アセタミ
ドメチルメルカプトプロパノイル］アミノメチ
ル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジ
ヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン半水
和物 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
（620mg、218ミリモル）および(S)−（（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル）アミノ−３−アセ
タミドメチルメルカプトプロパン酸（643mg、
2.20ミリモル）を乾燥塩化メチレン10mlと混和
し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミドヒドロクロリド（422mg、
2.20ミリモル）をその混合液に添加した。PH調
整、一晩撹拌、希釈および洗浄した後、乾燥抽出
物を回転蒸発させて粗生成物１ｇを生成し、シリ
カゲルクロマトグラフイ処理（クロロホルム−エ
タノール溶離、94：6V／Ｖ）によつて精製して
分析試料（420mg）を得、HPLCにより純度96％、
m.p.100〜103℃であつた。 MS（FAB）：558（M+＋Ｈ） Pmr（CDCl3）：理論通り。 元素分析：C28H36FN5O4S 0.5H2O： 計算値：Ｎ，12.36；Ｏ，59.34；Ｈ，6.58 測定値：Ｎ，12.47；Ｃ，59.14；Ｈ，6.66 実施例 12 １−メチル−２−ベンゾイルスクシノイルアミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，
３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピ
ンの製造 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
（250mg、0.88ミリモル）およびベンジルコハク酸
（185mg、0.88ミリモル）を乾燥塩化メチレン５ml
と混和し、その混合液に１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロ
クロリド（169mg、0.88ミリモル）を添加した。
PH調整、一晩撹拌、希釈および洗浄の後、乾燥抽
出物を回転蒸発させて油360mgを生成し、シリカ
ゲルクロマトグラフイ処理（クロロホルム−エタ
ノール溶離、95：5V／Ｖ）によつて精製して、
分析試料（140mg）を得、HPLCにより純度88％
であつた。 MS（20ev）：473（M+），365，253，238，225，
108 Pmr（CDCl3）：理論通り。 元素分析：C28H28FN3O3 0.3H2O 計算値：Ｎ，8.77；Ｃ，70.21；Ｈ，6.01 測定値：Ｎ，8.93；Ｃ，70.35；Ｈ，6.08 実施例 13 １−メチル−２−（アセタミドメチルメルカプ
トアセチル）アミノメチル−５−（2′−フルオ
ロフエニル−２，３−ジヒドロ−1H−１，４
−ベンゾジアゼピンヒドレートの製造 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
（1.96ｇ、6.9ミリモル）およびアセタミドメチル
メルカプト酢酸（1.26ｇ、7.7ミリモル）を乾燥
塩化メチレン25mlと混和し、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ヒドロクロリド（1.48ｇ、7.7ミリモル）をその
混合液に添加した。PH調整、一晩撹拌、酢酸エチ
ル250mlで希釈および洗浄した後、乾燥抽出物を
回転蒸発させて油2.63ｇを生成し、シリカゲルク
ロマトグラフイ処理（クロロホルム−エタノール
アミノ溶離、90：10：1V／Ｖ）によつて精製し
て分析試料（850mg）を得、HPLCにより純度95
％であつた。 MS（30ev）：428（M+），253，225 Pmr（CDCl3）：理論通り。 元素分析：C22H25FN4O2SH2O： 計算値：Ｎ，12.54；Ｃ，59.17；Ｈ，6.09 測定値：Ｎ，12.68；Ｃ，59.37；Ｈ，5.89 実施例 14 １−メチル−２−（３−チオフエンカルボニル）
アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１，４
−ベンゾジアゼピンの製造 １−メチル−２−（３−チオフエンカルボニル）
アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−
２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼ
ピン（440mg、1.12ミリモル）を氷酢酸35mlに溶
解し、磁気的に撹拌した溶液を０℃に冷却し、ナ
トリウムシアノボロヒドリド282mg（4.48ミリモ
ル）で処理した。反応混合液を５分間撹拌し、次
に水200mlに注ぎ入れた。得られた懸濁液を酢酸
エチル（４×50ml）で抽出し、合わせた有機抽出
液を重炭酸ナトリウム10％溶液（３×50ml）およ
び食塩水（50ml）で洗浄した。乾燥抽出を回転蒸
発させて（Na2SO4）、粗生生物450mgをジアステ
レオマーの混合物である固体として生成した。シ
リカゲルクロマトグラフイ処理（95：５：0.5ク
ロロホルム−メタール−アンモニア溶離）して分
析試料を得た。 元素分析：C22H22FN3OS 0.2H2O： 計算値：Ｎ，10.52；Ｃ，66.20；Ｈ，5.65 測定値：Ｎ，10.95；Ｃ，66.12；Ｈ，5.63 HPLC（純度97％） 質量スペクトル（20ev）：（M+−395），380，255
（ベースピーク），226，212，83 Pmr（CDCl3）：3.11（3H，ｓ，CH3），3.23（1H，
dxt，Ｊ＝17，６），3.25（1H，dxd，Ｊ＝14，
３），3.33（1H，dxd，Ｊ＝14，３），3.41（1H，
ｍ），3.52（1H，dxt，Ｊ＝17，６），5.28（1H，
ｓ），6.53（1H，ｓ），6.55（1H，ｓ），6.78（1H，
ｔ，Ｊ＝８），7.09（1H，ｔ，Ｊ＝８），7.11
（1H，ｔ，Ｊ＝８），7.25（4H，ｍ），7.50（1H，
ｔ，Ｊ＝８），7.69（1H，dxd，Ｊ＝３，１）。 実施例 15 CCK活性評価 前のの実施例で製造した化合物を上記で記載し
た方法を用いて膵臓および脳の両方における
CCK受容体結合に対する拮抗作用を試験し、次
の結果を有した。
たはOSO2−置換フエニル、 方法MIによれば、式を有する２−置換−ア
ミノメチル−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体
は、式を有するアミノ化合物またはその酸付加
塩を炭酸または反応性炭酸誘導体でアシル化する
ことによつて製造することができる。（本発明の
出発物質として使用される式を有する２−アミ
ノメチル−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体の調
製は、米国特許第4325957号およびドイツ公開明
細書第2221558号に記載される方法に従つて公知
の方法で行なうことができる。）アシル化は、通
常の大気圧下−30℃から溶媒の沸点温度で非プロ
トン性溶媒中で行なわれる。 アシル化剤として炭酸ハロゲン化物または炭酸
無水物を使用する場合には、反応は第三アミン、
例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジンなどまたは、アルカリ金属水酸
化物またはアルカリ金属炭酸塩、例えば水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウムなどのような酸結合剤の
存在下で行なうことが好ましい。適当な不活性溶
媒の具体例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、トルエンおよびクロロベンゼン
を包含する。 また式を有する化合物は、ジシクロヘキシル
カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリ
ド、カルボニルイミダゾールなどのような適当な
カツプリング試薬の存在下、−30℃から溶媒の沸
点までの温度、好ましくは室温で不活性溶媒中、
式を有する化合物を炭酸、R5−CO2Hと反応さ
せて製造することができる。 R1が水素を表わす式を有する化合物は、次
に通常の方法でアルキル化することによつて対応
するＮ−アルキル化合物に転化することができ
る。具体的には、かかるアルキルは、−78℃から
溶媒の沸点までの温度で不活性溶媒中R1が水素
である式を有する化合物を水素化ナトリウムま
たはカリウムまたはアルキルリチウム試薬のよう
な金属化剤と反応させることによつて行なうこと
ができる。次に金属化化合物をその後ハロゲン化
アルキル、アルキルスルフエートまたはアルキル
スルホン酸エステルと反応させる。 他方、方法Ｍによれば、式を有する化合物
は、上記で定義した通りアルカリ金属水酸化物ま
たはアルカリ金属炭酸塩のような酸結合剤の存在
下、０℃から溶媒の沸点までの温度で不活性溶媒
中、または０℃からアミン、NHR2R1の沸点ま
での温度で溶媒を存在させずに式を有する２−
ハロメチル−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体
（Eur.J.Med.Chem.第11巻、第501頁（1976年）お
よび米国特許第4325957号の操作に従つて調製し
た）を式、NHR2R1を有するアミンと反応させ
ることによつて製造することができる。 本発明の式による化合物は方法Ｍに従つて
製造することができる。 ［１］ NaBH3CN、NaBH4またはLiBH4 方法Ｍによれば、式を有する２−置換−ア
ミノメチル−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体
は、氷酢酸、メタノールまたはエタノールのよう
な適当な溶媒中に式を有する化合物（式を有
する化合物の製法と同様に調製した）を溶解する
ことによつて製造することができ、そしてその溶
液を−30〜＋15℃に冷却してナトリウムシアノボ
ロヒドリド、ナトリウムボロヒドリドまたはリチ
ウムボロヒドリドのような適当な還元剤で処理す
る。その反応混合液を反応が完結するまで（約５
分から５時間）撹拌し、水に注ぎ入れる。得られ
た反応混合液を酢酸エチル、クロロホルムまたは
塩化メチレンのような有機溶媒で抽出し、合わせ
た有機抽出液を重炭酸ナトリウム液および食塩水
で洗浄する。濃縮して粗生成物を生成し、クロマ
トグラフイまたは再結晶によつてさらに精製する
ことができる。 通常の方法によつて塩基性または酸性部分を含
有する本発明の医薬的に使用し得る塩が本発明に
よる化合物から合成することができる。一般に塩
は、適当な溶媒中または様々な組み合わせの溶媒
中で遊離塩基または遊離酸を所望の塩生成無機ま
たは有機酸または塩基の化学量論量または過剰量
と反応させることによつて製造される。また本発
明による酸の医薬的に使用し得る塩は、本発明の
酸をアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、
例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシ
ウムまたはマグネシウムのような塩基または、ア
ミン、例えばジベンジルエチレンジアミン、トリ
エチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジ
ルアミンなどのような有機塩基の適当量で処理す
るといつた通常の方法で容易に製造される。 前述の製造方法に従つて製造した式および
の化合物のラセミ形のほかに本発明はまたこれら
の化合物の光学活性形を包含することができ、酒
石酸、Ｏ，O′−ジベンゾイル酒石酸、マンデル
酸またはジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ
−Ｌ−グロン酸のような適当な光学活性酸を使用
する塩の生成および得られた塩の光学活性対掌体
の分別結晶による通常の方法でラセミ混合物から
得ることができる（S.W.ウイレン等、テトラヘ
ドロン、第33巻、第2725〜2736頁（1977年）参
照）。塩は、遊離塩基に変換することができ、さ
らに医薬的に使用し得る塩に変換することができ
るおよびラセミ混合物、光学活性異性体および酸
付加塩は、低級アルキルアルコールまたはエーテ
ルのような溶媒で再結晶することによつて精製す
ることができる。CCK−拮抗作用に対する本発
明によるすべての化合物の２位の好適な立体化学
配置はR1＝Ｈの場合(S)と呼ばれるものである。 著しいCCK−拮抗作用を確認するために、そ
れらに対する生物活性を定量し、IC50値を得る本
発明による新規化合物のふるい別けは、125I−
CCK受容体結合検定および試験管内分離組織標
本を用いて得ることができる。 これらのの試験は次を包含する。 CCK受容体結合（膵臓）方法 CCK−33をサンカラ等（J.Biol.Chem.第254
巻、第9349〜9351頁、1979年）に記載される通
り、125I−ボルトハンター試薬（2000Ci／ミリモ
ル）で放射性標識を付けた。受容体結合は、イニ
スおよびスナイダー（Proc.Natl.Acad.Sci.第77
巻、第6917〜6921頁、1980年）に従い、125I−
CKK受容体結合検定に影響のない追加のプロテ
アーゼ阻害剤、フエニル−メタンスルホニルフル
オリドおよびＯ−フエナントロリンを添加する微
量変性で行なつた。 断頭によつて犠牲にした雄のスプラグーダウレ
イラツト（200〜350ｇ）の完全な膵臓を脂肪組織
がないように解剖し、ブリンクマンポリトロン
PT−10を有する氷冷50mMトリスHCl（25℃でPH
7.7）20容量中で均質化した。ホモジネートを
48000ｇで10分間遠心分離し、次に得られたペレ
ツトをトリス緩衝液に再懸濁させ、上記のように
遠心分離し、そして結合検定緩衝液（50mMトリ
スHCl、25℃においてPH7.7、5mMジチオスレイ
トール、0.1mMバシトラシン、1.2mMフエニル
メタンスルホニルフルオリドおよび0.5mMo−フ
エナントロリン）の200容量に再懸濁させた。 結合検定として、緩衝液25μ（全結合に対し
て）またはCCK−81μMの最終濃度を得るのに十
分な無標識CCK−８スルフエート（特異的でな
い結合に対して）または本発明による化合物の式
を有する（125I−CCK結合に対する拮抗作用の定
量に対して）および125I−CCK−33（30000〜
40000cpm）25μをミクロフユージ管中膜懸濁液
450μに添加した。検定はすべて二重または三
重に行ない、反応混合液を37℃で30分間温置し、
氷冷培養緩衝液１mlを添加した後直ちにベツクマ
ンミクロフユージ（４分）中で遠心分離した。上
澄み液を吸引、廃棄し、ペレツトをベツクマンガ
ンマ5000で計算した。最も有効な化合物による
125I−CCK結合の阻害機構を決定するスカツチア
ド分析（Ann.N.Y.Acad.Sci.第51巻、第660頁、
1949年）のために、125I−CCK−33をCCK−33の
濃度を増加しながら漸次希釈した。 CCK受容体結合（脳）方法 CCK−33を放射性標識し、結合をサイトー等、
J.Neurochem.第37巻、第483〜490頁、1981年に
よる変性で膵臓法の記載に従つて行なつた。 雄のハートレイモルモツト（300〜500ｇ）を断
頭によつて犠牲にし、脳を除去して氷冷50mMト
リスHCl（Trizma−7.4）［25℃でPH7.4］中に置い
た。脳波を解剖して受容体源として使用し、新し
いモルモツトの脳組織の各ｇをプリンクマンポリ
トロンPT−10を有するトリス／トリズマ緩衝液
10ml中で均質化した。ホモジネートを42000ｇで
15分間遠心分離し、次に得られたペレツトを結合
検定緩衝液（Ｎ−２−ヒドロキシ−エチル−ピペ
ラジン−N′−２−エタンスルホン酸（HEPES）
10mM、MgCl25mM、エチレングリコール−ビ
ス−（β−アミノ−エチル−エーテル−Ｎ，N′−
四酢酸（EGTA）1mM、0.4％BSAおよびバシト
ラシン0.25mg／ml、PH6.5）80容量中に再懸濁さ
せた。 結合検定法の残りは、反応混合液を遠心分離す
る前に25℃で２時間温置するほかは膵臓の方法に
記載する通りにした。 125I−CCK−33受容体結合に関する本発明に
よる化合物の験管内結果 本発明の化合物は、濃度依存方法の特定の125I
−CCK−33結合を一般に100μM以下かまたは等
しいIC50で阻害した。 さらに使用することができるCCKの競争的拮
抗作用を確認する方法は次のものである。 分離モルモツト胆のう法 断頭によつて犠牲にした雄のハートレイモルモ
ツト（400〜600ｇ）の隣接組織のない胆のうの1/
２二つをNaCl118mM、KCl4.75mM、
CaCl22.54mM、KH2PO41.19mM、
MgSO41.2mM、NaHCO325mMおよびデキスト
ローズ11mMのクレブスの重炭酸液を含有する５
ml臓器浴中胆管の軸に沿つて１ｇ張力下で懸濁さ
せ、32℃に維持し、O295％およびCO25％の混合
で泡立てる。研究を始める前に平衡を得るために
１時間10分毎に組織を洗浄し、スタサム（60ｇ：
0.12mm）歪力ゲージおよびヘウレツト−パツカー
ド77588記録計を用いて断片の等律性収縮を記録
する。 CCK−８を浴に漸増的に添加し、回帰分析を
用いてEC50を定量する。洗浄後（１時間10分毎
に）、試験される化合物をCCK−８添加の少なく
とも５分前に添加し、試験される化合物の存在下
CCK−８のEC50を同様に定量する。 最大収縮応答（centractile response）の低下
のないCCK服用量応答曲線の右への移動はこの
方法からのCCKの競争的拮抗作用を示す。 CCKを拮抗する本発明の化合物の能力はCCK
を包含する障害の治療および予防に哺乳類、特に
ヒトに対して医薬剤として有用なこれらの化合物
が役立つのである。かかる疾病症状の具体例は、
特に刺戟性腸症候群または潰瘍、膵臓または胃の
過剰分泌、急性膵臓炎または固有運動性障害のよ
うな胃腸障害、神経弛緩障害、晩発性運動障害、
パーキンソン病、精神病またはジルデラツーレツ
ト病のようなドーパミンのCCK相互作用に起因
する中枢神系障害および食思調整系障害を包含す
る。 本発明の化合物またはその医薬的に使用し得る
塩は、単独でまたは好適には、医薬組成物におけ
る医薬的に使用し得る担体または希釈剤と併用し
て標準の医薬実施に従つて人間に投与することが
できる。化合物は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下
および局所投与を包含する経口または非経口投与
することができる。 本発明によるCCK拮抗物質の経口用途として
は、選択された化合物を例えば錠剤またはカプセ
ル剤の形態でまたは水溶液または懸濁液として投
与することができる。経口用途としての錠剤の場
合、一般に使用される担体はラクトースおよびコ
ーンスターチを包含し、ステアリン酸マグネシウ
ムのような潤滑剤が一般に添加される。カプセル
形態の経口投与に対して有用な希釈剤はラクトー
スおよび乾燥コーンスターチを包含する。水性懸
濁液剤を経口用途に必要とする場合、活性成分を
乳化剤および沈殿防止剤と混和する。必要なら
ば、特定の甘味剤および／または香味剤を添加す
ることができる。筋肉内、腹腔内、皮下および静
脈内用途に対しては通常活性成分の滅菌溶液を調
製し、溶液のPHは適当に調節し、緩衝すべきであ
る。静脈内用途に対して溶液の全濃度は製剤を等
張にするために制御するべきである。 本発明による化合物またはその塩を人間の
CCK拮抗物質として使用する場合、日用量は処
方を書く医師によつて通常決定される。さらにそ
の上、用量は個々の患者の年令、体重および応答
並びに患者の症状の程度に従つて変化する。しか
しながらほとんどの場合、有効な日用量は、約
0.005〜100mg／Kg、好ましくは約0.5〜20mg／Kg
の範囲で単独でまたは分割服用量で投与される。
しかしながらある場合には、これらの限定外の用
量を使用する必要があることができる。 本発明はさらに次の実施例に関して定義する
が、具体的に説明するものであつて限定するもの
ではない。 実施例 １ １−メチル−２−（2′−インドールカルボニル）
アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−
２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジア
ゼピンの製造 １−メチル−２−アミノメチル−５−（2′−フ
ルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，
４−ベンゾジアゼピン（250mg、0.88ミリモル）
および２−インドールカルボン酸（142mg、0.88
ミリモル）を乾燥塩化メチレン５mlと混和し、こ
の溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（169
mg、0.88ミリモル）を室温で添加した。反応混合
液のPHをトリエチルアミンで8.5に調整し、一晩
撹拌した後、反応混合液を酢酸エチル（200ml）
で希釈し、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液お
よび食塩水で洗浄した。乾燥した（MgSO4）抽
出物を回転蒸発させて油300mgを生成し、シリカ
ゲルクロマトグラフイ（酢酸エチル−ヘキサン溶
離２：1V／Ｖ）によつて精製して分析試料（150
mg）を得、HPLCにより純度99％であつた。 MS（70ev）：426（M+），253，225，144 Pmr（CDCl3）：理論通り 元素分析：C26H23FN4O 0.2H2O 計算値：Ｎ，13.02；Ｃ，72.60；Ｈ，5.48 測定値：Ｎ，12.41；Ｃ，72.75；Ｈ，5.43. 実施例 ２ １−メチル−２−（４−チアナフテンメチルカ
ルボニル）アミノメチル−５−（2′−フルオロ
フエニル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，４−
ベンゾジアゼピンの製造 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
（（250mg、0.88ミリモル）および４−チアナフテ
ン酢酸（170mg、0.88ミリモル）を乾燥塩化メチ
レン４mlと混和し、この溶液に１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ヒドロクロリド（169mg、0.88ミリモル）を添加
した。PH調整、一晩撹拌、希釈および洗浄した
後、反応の乾燥抽出物を回転蒸発させて油300mg
を生成し、シリカゲルクロマトグラフイ（酢酸エ
チル−ヘキサン溶離４：1V／Ｖ）によつて精製
して分析試料（100mg）を得、HPLCにより純度
88％であつた。 MS（FAB）：458（M+＋Ｈ），253，147 Pmr（CDCl3）：理論通り 元素分析値：C27H24FN3OS 0.2H2O 計算値：Ｎ，9.11；Ｃ，70.31；Ｈ，5.33 測定値：Ｎ，8.82；Ｃ，70.27；Ｈ，5.27. 実施例 ３ １−メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−
フエニルアセチル）アミノメチル−５−（2′−
フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−1H−
１，４−ベンゾジアゼピンの製造 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
（500mg、1.76ミリモル）およびＬ−マンデル酸
（268mg、1.76ミリモル）を乾燥塩化メチレン５ml
と混合し、この混合液に１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロ
クロリド（337mg、1.76ミリモル）を添加した。
PH調整、一晩撹拌、希釈（酢酸エチル250mlで）
および洗浄した後、反応の乾燥抽出物を回転蒸発
させて、油540mgを生成し、シリカゲルクロマト
グラフイ（クロロホルム−エタノール−アンモニ
ア溶離、95：５：0.05V／Ｖ）によつて精製し、
分析試料を得て、HPLCにより純度94％であつ
た。 MS（20ev）：417（M+），310，253，225 Pmr（CDCl3）：理論通り 元素分析値：C25H24FN3O2 0.2H2O 計算値：Ｎ，9.98；Ｃ，71.30；Ｈ，5.84 測定値：Ｎ，9.80；Ｃ，71.31；Ｈ，5.93. 実施例 ４ １−メチル−２−（1H−インドール−３−イ
ル）メチルカルボニルアミノメチル−５−
（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−
1H−１，４−ベンゾジアゼピン水和物の製造 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′フルオロフエニル）−２，３−
ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン（250
mg、0.88ミリモル）およびインドール−３−酢酸
（154mg、0.88ミリモル）を乾燥塩化メチレン４ml
と混和し、この混合液に１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロ
クロリド（169mg、0.88ミリモル）を添加した。
PH調整、一晩撹拌、希釈および洗浄した後、反応
の乾燥抽出物を回転蒸発させて油290mgを生成し、
シリカゲルクロマトグラフイ（酢酸エチル溶離）
によつて精製して、HPLCにより純度70％の物質
を得た。再クロマトグラフイ処理（クロロホルム
エタノール溶離、95：5V／Ｖ）して分析試料純
度93％を黄色固体として生成した。 MS（20ev）：440（M+），253，225，130。 Pmr（CDCl3）：理論通り 元素分析値：C27H25FN4OH2O： 計算値：Ｎ，12.22；Ｃ，70.72；Ｈ，5.93 測定値：Ｎ，12.23；Ｃ，70.89；Ｈ，5.62 実施例 ５ １−メチル−２−［１−(S)−１−メトキシカル
ボニル−２−フエニルエチルアミノ］メチル−
５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒド
ロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピンの製造 １−メチル−２−クロロメチル−５−（2′−フ
ルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，
４−ベンゾジアゼピン（150mg、0.5ミリモル）お
よびメチル−２(S)−アミノ−３−フエニルプロピ
オネート（108mg、0.5ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド４mlに混合し、炭酸カリウ
ム（138mg、１ミリモル）およびヨウ化ナトリウ
ム（70mg、0.5ミリモル）をこの混合液に添加し
た。反応混合液を水分から保護し、60℃で48時間
加熱した。次に溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢
酸エチル（100ml）および重炭酸ナトリウム飽和
溶液（50ml）に分配した。相を分離し、有機相を
重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄、次に
乾燥および濃縮して粗生成物300mgを生成した。
シリカゲル上クロマトグラフイ処理（酢酸エチル
−ヘキサン溶離、７：3V／Ｖ）を経て、分析生
成物をジアステレオマーの混合物として得た、
HPLCにより純度95％。 MS（20ev）：445（M+），253，225，212，83。 Pmr（CDCl3）：理論通り 元素分析値：C27H28FN3O2 0.6H2O： 計算値：Ｎ，9.20；Ｃ，71.05；Ｈ，6.45 測定値：Ｎ，8.81；Ｃ，71.01；Ｈ，6.56 実施例 ６ １−メチル−２−（3′−トリフルオロメチルフ
エニル）−アミノメチル−５−（2′−フルオロフ
エニル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベ
ンゾジアゼピンの製造 実施例５の方法に従い、１−メチル−２−クロ
ロメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
（200mg、0.66ミリモル）およびｍ−トリフルオロ
メチルアニリン（319mg、1.97ミリモル）を乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlに混和し、炭
酸カリウム（273mg、1.97ミリモル）およびヨウ
化ナトリウム（198mg、1.32ミリモル）をこの混
合液（65℃で18時間加熱した）に添加した。溶媒
除去、分配、分離、洗浄、乾燥および濃縮した
後、シリカゲル上クロマトグラフイ処理（酢酸エ
チル−ヘキサン溶離、３：7V／Ｖ）を経て分析
生成物を、HPLCにより純度96％であることを示
した。 MS（30ev）：427（M+），253，225，117，83。 Pmr（CDCl3）：理論通り 元素分析値：C24H21F4N3 0.1H2O 計算値：Ｎ，9.79；Ｃ，67.15；Ｈ，4.97 測定値：Ｎ，9.86；Ｃ，66.99；Ｈ，5.09 実施例 ７ １−メチル−２−［２−（（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル）アミノ−３−（1H−イン
ドール−３−イル）プロパノイル］アミノメチ
ル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジ
ヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピンの製
造 （Bocはベンジルオキシカルボニルである。） 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
（250mg、0.88ミリモル）およびＬ−２−（（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル）アミノ−３−
（1H−インドール−３−イル）プロパン酸（268
mg、0.88ミリモル）を乾燥塩化メチレン４mlと混
和し、この混合液に１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロ
リド（169mg、0.88ミリモル）を添加した。PH調
整、一晩撹拌、希釈および洗浄した後、反応の乾
燥抽出物を回転蒸発させて発泡体500mgを生成し、
シリカゲルクロマトグラフイ（クロロホルム−エ
タノール−アンモニア溶離、90：10：1V／Ｖ）
によつて精製して分析試料（270mg）を得、
HPLCにより純度98％であつた、m.P.124℃。 MS（FAB）：570（M+＋Ｈ），514，253。 Pmr（CDCl3）：理論通り。 元素分析：C33H36FN5O3 0.3H2O： 計算値：Ｎ，12.17；Ｃ，68.91；Ｈ，6.42 測定値：Ｎ，12.15；Ｃ，68.91；Ｈ，6.71 実施例 ８ １−メチル−２−［（２−メチルプロポキシ）カ
ルボニル］アミノメチル−５−（2′−フルオロ
フエニル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，４−
ベンゾジアゼピンの製造 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
（250mg、0.88ミリモル）およびイソブチルクロロ
ホーメート（114μ、0.88ミリモル）を乾燥塩化
メチレン４mlと混和し、その混合液にＮ−メチル
モルフオリン（0.88ミリモル）97μを添加した。
得られた反応混合液を２時間にわたつて室温に暖
めておき、希釈および洗浄した後、反応の乾燥抽
出物を回転蒸発させて油230mgを生成し、シリカ
ゲルクロマトグラフイ処理（酢酸エチル−ヘキサ
ン溶離、７：3V／Ｖ）によつて精製して分析試
料（120mg）を得、HPLCにより純度98％であつ
た。 MS（20ev）：398（M+），382，281，253，225。 Pmr（CDCl3）：理論通り。 元素分析：C22H26FN3O2 0.6H2O 計算値：Ｎ，10.65；Ｃ，67.02；Ｈ，6.95 測定値：Ｎ，10.65；Ｃ，66.92；Ｈ，6.90 実施例 ９ １−メチル−２−［２−アミノ−３−（1H−イ
ンドール−３−イル）プロパノイル］アミノメ
チル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−
ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
ジヒドロクロリド セスキ水和物の製造 １−メチル−２−［２−（（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル）−アミノ−３−（1H−イン
ドール−３−イル）プロパノイル］アミノメチル
−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒド
ロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン（50mg、
0.08ミリモル）を酢酸エチル２mlに溶解、０℃に
冷却および塩化水素ガスで１時間処理した。溶媒
および過剰の塩化水素を減圧下で除去して生成物
を発泡体として得、HPLCにより純度96％であつ
た。 MS（FAB）：470（m+＋Ｈ），185 Pmr（CD3OD）：理論通り。 元素分析：C28H30Cl2FN5O 1.5H2O： 計算値：Ｎ，12.30；Ｃ，59.04；Ｈ，5.79 測定値：Ｎ，11.67；Ｃ，59.23；Ｈ，5.89 実施例 10 １−メチル−２−（２−メトキシ−２−トリフ
ルオロメチル−２−フエニルアセチル）アミノ
メチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
の製造 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）ジヒド
ロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピンシ（250mg、
0.88ミリモル）および（−）−Ｌ−（トリフルオロ
メチル）フエニル酢酸（222mg、0.95ミリモル）
を乾燥塩化メチレン４mlと混和し、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミドヒドロクロリド（182mg、0.95ミリモル）を
その混合液に添加した。PH調整、一晩撹拌、希釈
および洗浄した後、乾燥抽出物を回転蒸発させ
て、固体をジアステレオマーの混合物として400
mg生成し、シリカゲル クロマトグラフイ（酢酸
エチル−ヘキサン溶離、２：3V／Ｖ）によつて
精製して分析試料（200mg）を得、HPLCにより
純粋であつた。 MS（20ev）：499（M+），253，225，189 Pmr（CDCl3）：理論通り。 元素分析：C27H25F4N3O2 0.75H2O： 計算値：Ｎ，8.19；Ｃ，63.21；Ｈ，5.20 測定値：Ｎ，8.08；Ｃ，63.12；Ｈ，4.99 実施例 11 １−メチル−２−［２(S)−（（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル）アミノ−３−アセタミ
ドメチルメルカプトプロパノイル］アミノメチ
ル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジ
ヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン半水
和物 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
（620mg、218ミリモル）および(S)−（（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル）アミノ−３−アセ
タミドメチルメルカプトプロパン酸（643mg、
2.20ミリモル）を乾燥塩化メチレン10mlと混和
し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミドヒドロクロリド（422mg、
2.20ミリモル）をその混合液に添加した。PH調
整、一晩撹拌、希釈および洗浄した後、乾燥抽出
物を回転蒸発させて粗生成物１ｇを生成し、シリ
カゲルクロマトグラフイ処理（クロロホルム−エ
タノール溶離、94：6V／Ｖ）によつて精製して
分析試料（420mg）を得、HPLCにより純度96％、
m.p.100〜103℃であつた。 MS（FAB）：558（M+＋Ｈ） Pmr（CDCl3）：理論通り。 元素分析：C28H36FN5O4S 0.5H2O： 計算値：Ｎ，12.36；Ｏ，59.34；Ｈ，6.58 測定値：Ｎ，12.47；Ｃ，59.14；Ｈ，6.66 実施例 12 １−メチル−２−ベンゾイルスクシノイルアミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，
３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピ
ンの製造 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
（250mg、0.88ミリモル）およびベンジルコハク酸
（185mg、0.88ミリモル）を乾燥塩化メチレン５ml
と混和し、その混合液に１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロ
クロリド（169mg、0.88ミリモル）を添加した。
PH調整、一晩撹拌、希釈および洗浄の後、乾燥抽
出物を回転蒸発させて油360mgを生成し、シリカ
ゲルクロマトグラフイ処理（クロロホルム−エタ
ノール溶離、95：5V／Ｖ）によつて精製して、
分析試料（140mg）を得、HPLCにより純度88％
であつた。 MS（20ev）：473（M+），365，253，238，225，
108 Pmr（CDCl3）：理論通り。 元素分析：C28H28FN3O3 0.3H2O 計算値：Ｎ，8.77；Ｃ，70.21；Ｈ，6.01 測定値：Ｎ，8.93；Ｃ，70.35；Ｈ，6.08 実施例 13 １−メチル−２−（アセタミドメチルメルカプ
トアセチル）アミノメチル−５−（2′−フルオ
ロフエニル−２，３−ジヒドロ−1H−１，４
−ベンゾジアゼピンヒドレートの製造 実施例１の方法に従い、１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３
−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
（1.96ｇ、6.9ミリモル）およびアセタミドメチル
メルカプト酢酸（1.26ｇ、7.7ミリモル）を乾燥
塩化メチレン25mlと混和し、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ヒドロクロリド（1.48ｇ、7.7ミリモル）をその
混合液に添加した。PH調整、一晩撹拌、酢酸エチ
ル250mlで希釈および洗浄した後、乾燥抽出物を
回転蒸発させて油2.63ｇを生成し、シリカゲルク
ロマトグラフイ処理（クロロホルム−エタノール
アミノ溶離、90：10：1V／Ｖ）によつて精製し
て分析試料（850mg）を得、HPLCにより純度95
％であつた。 MS（30ev）：428（M+），253，225 Pmr（CDCl3）：理論通り。 元素分析：C22H25FN4O2SH2O： 計算値：Ｎ，12.54；Ｃ，59.17；Ｈ，6.09 測定値：Ｎ，12.68；Ｃ，59.37；Ｈ，5.89 実施例 14 １−メチル−２−（３−チオフエンカルボニル）
アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１，４
−ベンゾジアゼピンの製造 １−メチル−２−（３−チオフエンカルボニル）
アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−
２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼ
ピン（440mg、1.12ミリモル）を氷酢酸35mlに溶
解し、磁気的に撹拌した溶液を０℃に冷却し、ナ
トリウムシアノボロヒドリド282mg（4.48ミリモ
ル）で処理した。反応混合液を５分間撹拌し、次
に水200mlに注ぎ入れた。得られた懸濁液を酢酸
エチル（４×50ml）で抽出し、合わせた有機抽出
液を重炭酸ナトリウム10％溶液（３×50ml）およ
び食塩水（50ml）で洗浄した。乾燥抽出を回転蒸
発させて（Na2SO4）、粗生生物450mgをジアステ
レオマーの混合物である固体として生成した。シ
リカゲルクロマトグラフイ処理（95：５：0.5ク
ロロホルム−メタール−アンモニア溶離）して分
析試料を得た。 元素分析：C22H22FN3OS 0.2H2O： 計算値：Ｎ，10.52；Ｃ，66.20；Ｈ，5.65 測定値：Ｎ，10.95；Ｃ，66.12；Ｈ，5.63 HPLC（純度97％） 質量スペクトル（20ev）：（M+−395），380，255
（ベースピーク），226，212，83 Pmr（CDCl3）：3.11（3H，ｓ，CH3），3.23（1H，
dxt，Ｊ＝17，６），3.25（1H，dxd，Ｊ＝14，
３），3.33（1H，dxd，Ｊ＝14，３），3.41（1H，
ｍ），3.52（1H，dxt，Ｊ＝17，６），5.28（1H，
ｓ），6.53（1H，ｓ），6.55（1H，ｓ），6.78（1H，
ｔ，Ｊ＝８），7.09（1H，ｔ，Ｊ＝８），7.11
（1H，ｔ，Ｊ＝８），7.25（4H，ｍ），7.50（1H，
ｔ，Ｊ＝８），7.69（1H，dxd，Ｊ＝３，１）。 実施例 15 CCK活性評価 前のの実施例で製造した化合物を上記で記載し
た方法を用いて膵臓および脳の両方における
CCK受容体結合に対する拮抗作用を試験し、次
の結果を有した。
【表】
【表】
膵臓におけるIC50値（125I−CCK結合の50％阻
害を生じるのに必要とされる濃度）は、本発明の
化合物が以前に知られている化合物より約10〜
100倍有効であることを示し、従つてCCK作用に
対して著しく改良された拮抗作用を示す。
害を生じるのに必要とされる濃度）は、本発明の
化合物が以前に知られている化合物より約10〜
100倍有効であることを示し、従つてCCK作用に
対して著しく改良された拮抗作用を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｘは１又は２個のＦ、Cl又はBrであ
り、７位及び／又は８位のいずれか又は両方に結
合することができる、 Ｙは１又は２個のＦ、Cl又はBrであり、芳香
環上の２〜６位のいずれかに結合することができ
る、 ＲはC1〜C4アルキルである、 R1はＨである、 R2は (a) 未置換、一又は二置換フエニルであり、その
置換基はCF3である、 (b) 【式】であり、 ここで、R3は−（CH2）o−フエニル（ここで、
ｎは０〜４である） R4はＨ又はC1〜C4アルキルであり、 または (c) 【式】であり、 ここで、R5は (i) 【式】 ここで、R6は−（CH2）o−２−インドール −（CH2）o−３−インドール又は 【式】 である、 （ここで、ｎは０〜４、ｍは１〜４であ
る）、 R7はＨ又は、【式】 である、 (ii) −（CH2）o−２−インドール又は−（CH2）o
−３−インドール (iii) チオフエン、 (iv) −（CH2）o−４−チアナフテン (v) 【式】 (vi) −Ｏ−C1〜C4アルキル (vii) 【式】 (viii) 【式】または (ix) 【式】である （上記式中、ｎは０〜４、ｍは１〜４であ
る）〕 または式： 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、R1、R2、ｍ及びｎは上
記で定義した通りである〕 を有する２−置換−アミノメチル−１，４−ベン
ゾジアゼピン類、式の光学異性体又は式又は
を有する化合物の医薬的に使用し得る塩。 ２ 式において ＸがＦまたはClである、ＲがＨまたはC1〜C4
アルキルである、R1がＨである、R2が
【式】（R3は、−（CH2）o−フエニルであ る）である、およびR4は、C1〜C4アルキルであ
る、またはR2は【式】（R5＝【式】 R6は（CH2）o−２−インドールまたは（CH2）o−
３−インドールである）およびR7はＨ、COOPh
またはR5は （Ｘおよびｎは上記で定義した通りである）ま
たはR5は またはR5は−CHOHC6H5である） および式において ＸはＦまたはClである、ＲはＨまたはC1〜C4
アルキルである、R1はＨである、R2は
【式】（R3は−（CH2）o−フエニルである、 およびR4はC1〜C4アルキルである）である、ま
たはR2は【式】（【式】 R6は（CH2）o−２−インドールまたは（CH2）o
−３−インドールであり、R7はＨ、COOPhであ
る、またはR5は （Ｘおよびｎは上記で定義した通りである）で
ある、またはR5は である、またはR5は−CHOHC6H5である、また
はR5は である特許請求の範囲第１項に記載の２−置換−
アミノメチル−１，４−ベンゾジアゼピン類。 ３ １−メチル−２−（2′−インドールカルボニ
ル）アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）
−２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジア
ゼピン、１−メチル−２−（４−チアナフテンメ
チルカルボニル）アミノメチル−５−（2′−フル
オロフエニル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，４
−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（２−Ｌ
−ヒドロキシ−２−フエニルアセチル）アミノメ
チル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジ
ヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−
メチル−２−（1H−インドール−３−イル）メチ
ルカルボニルアミノメチル−５−（2′−フルオロ
フエニル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベ
ンゾジアゼピン、１−メチル−２−［１−(S)−１
−メトキシカルボニル−２−フエニルエチルアミ
ノ］メチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，
３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、
１−メチル−２−（3′−トリフルオロメチルフエ
ニル）アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニ
ル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジ
アゼピン、１−メチル−２−［２−（（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル）アミノ−３−（1H
−インドール−３−イル）プロパノイル］アミノ
メチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−
ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１
−メチル−２−［（２−メチルプロポキシ）カルボ
ニル］アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニ
ル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジ
アゼピン、１−メチル−２−［２−アミノ−３−
（1H−インドール−３−イル）プロパノイル］ア
ミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，
３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、
１−メチル−２−（２−メトキシ−２−トリフル
オロメチル−２−フエニルアセチル）アミノメチ
ル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒ
ドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メ
チル−２−［２−(S)−（（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル）アミノ−３−アセタミドメチル
メルカプトプロパノイル］アミノメチル−５−
（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−
1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
２−ベンジルスクシノイル−アミノメチル−５−
（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−
1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
２−（アセタミドメチルメルカプトアセチル）ア
ミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，
３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、
１−メチル−２−（2′−インドールカルボニル）
アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１，４−
ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（４−チア
ナフテンメチルカルボニル）アミノメチル−５−
（2′−フルオロフエニル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１
−メチル−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フエ
ニルアセチル）アミノメチル−５−（2′−フルオ
ロフエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
２−（1H−インドール−３−イル）メチルカルボ
ニルアミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１，４
−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（３−チ
オフエンカルボニル）アミノメチル−５−（2′−
フルオロフエニル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メ
チル−２−ｐ−クロロベンゾイルアミノメチル−
５−（2′−フルオロフエニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
および１−メチル−２−ｏ−フルオロベンゾイル
アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１，４−
ベンゾジアゼピンからなる群の１種またはそれ以
上を包含している特許請求の範囲第１項記載の２
−置換−アミノメチル−１，４−ベンゾジアゼピ
ン類。 ４ 適当なカツプリング試薬の存在下−30℃から
溶媒の沸点の温度で適当な不活性溶媒中式： （式中Ｘ、ＹおよびＲは下記で定義する通りで
ある。） を有する化合物を炭酸、R5−COOHまたは炭酸
誘導体（R5は下記で定義する通りである）でア
シル化するかまたは酸結合剤の存在下０℃からア
ミンの沸点までの温度でまたは不活性非プロトン
性溶媒の存在下０℃から溶媒の沸点までの温度で
式： （式中、Ｘ、ＹおよびＲは下記で定義する通り
である。） を有する化合物をアミン、NHR2R1（R1およびR2
は下記で定義する通りである）と反応させること
を特徴とする式： 〔式中、Ｘは１又は２個のＦ、Cl又はBrであ
り、７位及び／又は８位のいずれか又は両方に結
合することができる、 Ｙは１又は２個のＦ、Cl又はBrであり、芳香
環上の２〜６位のいずれかに結合することができ
る、 ＲはC1〜C4アルキルである、 R1はＨである、 R2は (a) 未置換、一又は二置換フエニルであり、その
置換基はCF3である、 (b) 【式】であり、 ここで、R3は−（CH2）o−フエニル（ここで、
ｎは０〜４である） R4はＨ又はC1〜C4アルキルであり、または (c) 【式】であり、 ここで、R5は (i) 【式】 ここで、R6は−（CH2）o−２−インドール −（CH2）o−３−インドール又は 【式】 である、 （ここで、ｎは０〜４、ｍは１〜４であ
る）、 R7はＨ又は 【式】 である、 (ii) −（CH2）o−２−インドール又は−（CH2）o
−３−インドール (iii) チオフエン、 (iv) −（CH2）o−４−チアナフテン (v) 【式】 (vi) −Ｏ−C1〜C4アルキル (vii) 【式】 (viii) 【式】または (ix) 【式】である （上記式中、ｎは０〜４、ｍは１〜４であ
る）〕 を有する２−置換−アミノメチル−１，４−ベン
ゾジアゼピン誘導体の製造方法。 ５ 適当な不活性非プロトン溶媒がＮ，Ｎ、−ジ
メチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン
およびクロロベンゼンからなる群から選択され、
適当なカツプリング試薬がジシクロヘキシルカル
ボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドお
よびカルボニルジイミダゾールからなる群から選
択される特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６ アシル化が炭酸ハロゲン化物または炭酸無水
物を使用し、さらにアシル化が酸結合剤の存在下
で行なわれる特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 酸結合剤が第三アミン、アルカリ金属水酸化
物およびアルカリ金属炭酸塩からなる群から選択
される特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８ 酸結合剤がトリエチルアミン、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、水酸化ナトリウムお
よび炭酸カリウムからなる群から選択される特許
請求の範囲第７項記載の方法。 ９ 適当な溶媒中、式： （式中Ｘ、Ｙ、Ｒ、R1およびR2は下記で定義
する通りである。） を有する化合物を溶解し、その溶液を−30℃〜＋
15℃に冷却し、その混合液を適当な還元剤で処理
し、その混合液を反応が完結するまで撹拌し、得
られた混合液を水に注ぎ入れそして所望の化合物
を抽出、洗浄することを特徴とする式： 〔式中、Ｘは１又は２個のＦ、Cl又はBrであ
り、７位及び／又は８位のいずれか又は両方に結
合することができる、 Ｙは１又は２個のＦ、Cl又はBrであり、芳香
環上の２〜６位のいずれかに結合することができ
る、 ＲはC1〜C4アルキルである、 R1はＨである、 R2は (a) 未置換、一又は二置換フエニルであり、その
置換基はCF3である、 (b) 【式】であり、 ここで、R3は−（CH2）o−フエニル（ここ
で、ｎは０〜４である） R4はＨ又はC1〜C4アルキルであり、また
は (c) 【式】であり、 ここで、R5は (i) 【式】 ここで、R6は−（CH2）o−２−インドール −（CH2）o−３−インドール又は 【式】 である、 （ここで、ｎは０〜４、ｍは１〜４であ
る）、 R7はＨ又は 【式】 である、 (ii) −（CH2）o−２−インドール又は−（CH2）o
−３−インドール (iii) チオフエン、 (iv) −（CH2）o−４−チアナフテン (v) 【式】 (vi) −Ｏ−C1〜C4アルキル (vii) 【式】 (viii) 【式】または (ix) 【式】である （上記式中、ｎは０〜４、ｍは１〜４であ
る）〕 を有する２−置換−アミノメチル−１，４−ベン
ゾジアゼピン誘導体の製造方法。 １０ 適当な溶媒が氷酢酸、メタノールまたはエ
タノールであり、適当な還元剤がナトリウムシア
ノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリドまたは
リチウムボロヒドリドである特許請求の範囲第９
項記載の方法。 １１ 式： 〔式中、Ｘは１又は２個のＦ、Cl又はBrであり、
７位及び／又は８位のいずれか又は両方に結合す
ることができる、 Ｙは１又は２個のＦ、Cl又はBrであり、芳香
環上の２〜６位のいずれかに結合することができ
る、 ＲはC1〜C4アルキルである、 R1はＨである、 R2は (a) 未置換、一又は二置換フエニルであり、その
置換基はCF3である、 (b) 【式】であり、 ここで、R3は−（CH2）o−フエニル（ここで、
ｎは０〜４である）、 R4はＨ又はC1〜C4アルキルであり、または (c) 【式】であり、 ここで、R5は (i) 【式】 ここで、R6は−（CH2）o−２−インドール −（CH2）o−３−インドール又は 【式】 である、 （ここで、ｎは０〜４であり、ｍは１〜４で
ある）、 R7はＨ又は 【式】 である、 (ii) −（CH2）o−２−インドール又は−（CH2）o
−３−インドール、 (iii) チオフエン、 (iv) −（CH2）o−４−チアナフテン (v) 【式】 (vi) −Ｏ−C1〜C4アルキル (vii) 【式】 (viii) 【式】または (ix) 【式】である （上記式中、ｎは０〜４、ｍは１〜４であ
る）〕 または式： 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、R1、R2、ｍ及びｎは上
記で定義した通りである〕 を有する２−置換−アミノメチル−１，４−ベン
ゾジアゼピン誘導体、かかる誘導体の光学異性体
またはかかる誘導体の医薬的に使用し得る塩の１
種またはそれ以上の哺乳類におけるコレシストキ
ニン類機能の拮抗作用として医薬的に有効な量お
よび医薬的に使用し得る担体を包含している組成
物。 １２ さらに補助薬を包含している特許請求の範
囲第１１項記載の組成物。 １３ ２−置換−アミノメチル−１，４−ベンゾ
ジアゼピン誘導体が１−メチル−２−（2′−イン
ドールカルボニル）アミノメチル−５−（2′−フ
ルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，
４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（４−
チアナフテンメチルカルボニル）アミノメチル−
５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ
−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル
−２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フエニルアセ
チル）アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニ
ル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，４−ベンゾジ
アゼピン、１−メチル−２−（1H−インドール−
３−イル）メチルカルボニルアミノメチル−５−
（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−
1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
２−［１−(S)−１−メトキシカルボニル−２−フ
エニルエチルアミノ］メチル−５−（2′−フルオ
ロフエニル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，４−
ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（3′−トリ
フルオロメチルフエニル）アミノメチル−５−
（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−
1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
２−［２−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル）アミノ−３−（1H−インドール−３−イ
ル）プロパノイル］アミノメチル−５−（2′−フ
ルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，
４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−［（２−
メチルプロポキシ）カルボニル］アミノメチル−
５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ
−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル
−２−［２−アミノ−３−（1H−インドール−３
−イル）プロパノイル］アミノメチル−５−
（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−
1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
２−（２−メトキシ−２−トリフルオロメチル−
２−フエニルアセチル）アミノメチル−５−
（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−
1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
２−［２−(S)−（（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル）アミノ−３−アセタミドメチルメルカ
プトプロパノイル）アミノメチル−５−（2′−フ
ルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，
４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−ベンジ
ルスクシノイル−アミノメチル−５−（2′−フル
オロフエニル）−２，３−ジヒドロ−1H−１，４
−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（アセタ
ミドメチルメルカプトアセチル）アミノメチル−
５−（2′−フルオロフエニル）−２，３−ジヒドロ
−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル
−２−（2′−インドールカルボニル）アミノメチ
ル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３，４，
５−テトラヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼ
ピン、１−メチル−２−（４−チアナフテンメチ
ルカルボニル）アミノメチル−５−（2′−フルオ
ロフエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−
1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−
２−（２−Ｌ−ヒドロキシ−２−フエニルアセチ
ル）アミノメチル−５−（2′−フルオロフエニル）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−１，４
−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−（1H−イ
ンドール−３−イル）メチルカルボニルアミノメ
チル−５−（2′−フルオロフエニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−１，４−ベンゾジ
アゼピン、１−メチル−２−（３−チオフエンカ
ルボニル）アミノメチル−５−（2′−フルオロフ
エニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−1H−
１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチル−２−ｐ
−クロロベンゾイルアミノメチル−５−（2′−フ
ルオロフエニル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン、１−メチ
ル−２−ｏ−フルオロベンゾイルアミノメチル−
５−（2′−フルオロフエニル）−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−１，４−ベンゾジアゼピン
およびその医薬的に使用し得る塩の１種またはそ
れ以上を包含している特許請求の範囲第１１項ま
たは特許請求の範囲第１２項記載の組成物。 １４ 一回または分割服用量で投与される医薬的
に有効な量が約0.05〜100mg／Kgである特許請求
の範囲第１１項または特許請求の範囲第１２項記
載の組成物。 １５ 医薬的に有効な量が約0.5〜20mg／Kgであ
る特許請求の範囲第１４項記載の組成物。 １６ 哺乳類がヒトである特許請求の範囲第１１
項または特許請求の範囲第１２項記載の組成物。
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|---|---|---|---|
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