JPH05308977A - 光学活性な３，５−ジヒドロキシ脂肪酸エステル誘導体の製造法 - Google Patents
光学活性な３，５−ジヒドロキシ脂肪酸エステル誘導体の製造法Info
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- JPH05308977A JPH05308977A JP11894392A JP11894392A JPH05308977A JP H05308977 A JPH05308977 A JP H05308977A JP 11894392 A JP11894392 A JP 11894392A JP 11894392 A JP11894392 A JP 11894392A JP H05308977 A JPH05308977 A JP H05308977A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素阻害剤の中間体とし
て極めて有用なsyn型の立体配置を有する光学活性３,５
−ジヒドロキシ脂肪酸エステル誘導体を効率的に製造す
る。 【構成】 一般式(１): 【化１】 [式中、Ｒ1は低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ
ル基、シアノメチル基、保護されていてもよいヒドロキ
シメチル基、又はハロメチル基を表し、Ｒ2はＨ又は一
般的なアルコール保護基を表し、Ｒ3は低級アルキル基
を表す。]で示される光学活性な５−ヒドロキシ−３−
ケト脂肪酸エステル誘導体を、カンジダ属、デバリオマ
イセス属、ハンゼヌラ属及びトリゴノプシス属から成る
群から選択する微生物を用いて、３位のケト基を立体特
異的に還元することによって、一般式(２): 【化２】 [式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義である。]で示さ
れるsyn型の立体配置を有する光学活性な(３Ｒ)−３,５
−ジヒドロキシ脂肪酸エステル誘導体を製造する。
て極めて有用なsyn型の立体配置を有する光学活性３,５
−ジヒドロキシ脂肪酸エステル誘導体を効率的に製造す
る。 【構成】 一般式(１): 【化１】 [式中、Ｒ1は低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ
ル基、シアノメチル基、保護されていてもよいヒドロキ
シメチル基、又はハロメチル基を表し、Ｒ2はＨ又は一
般的なアルコール保護基を表し、Ｒ3は低級アルキル基
を表す。]で示される光学活性な５−ヒドロキシ−３−
ケト脂肪酸エステル誘導体を、カンジダ属、デバリオマ
イセス属、ハンゼヌラ属及びトリゴノプシス属から成る
群から選択する微生物を用いて、３位のケト基を立体特
異的に還元することによって、一般式(２): 【化２】 [式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義である。]で示さ
れるsyn型の立体配置を有する光学活性な(３Ｒ)−３,５
−ジヒドロキシ脂肪酸エステル誘導体を製造する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、微生物を用いて、光学
活性なＳ−又はＲ−５−ヒドロキシ−３−ケト脂肪酸エ
ステル誘導体を還元して、syn型の立体配置を有する光
学活性(３Ｒ)−３,５−ジヒドロキシ脂肪酸エステル誘
導体を製造する方法に関する。光学活性３,５−ジヒド
ロキシ脂肪酸エステル誘導体は、医薬品合成の中間体と
して重要である。特に、syn型の立体配置を有する(３
Ｒ,５Ｓ)−３,５,６−トリヒドロキシヘキサン酸エステ
ル誘導体、(２Ｓ,４Ｒ)−２,４−ジヒドロキシアジピン
酸エステル誘導体等の３,５−ジヒドロキシ脂肪酸エス
テル誘導体は、ヒドロキシメチルグルタリル−ＣoＡ(Ｈ
ＭＧ−ＣoＡ)還元酵素阻害剤の中間体として有用なこと
が知られている。
活性なＳ−又はＲ−５−ヒドロキシ−３−ケト脂肪酸エ
ステル誘導体を還元して、syn型の立体配置を有する光
学活性(３Ｒ)−３,５−ジヒドロキシ脂肪酸エステル誘
導体を製造する方法に関する。光学活性３,５−ジヒド
ロキシ脂肪酸エステル誘導体は、医薬品合成の中間体と
して重要である。特に、syn型の立体配置を有する(３
Ｒ,５Ｓ)−３,５,６−トリヒドロキシヘキサン酸エステ
ル誘導体、(２Ｓ,４Ｒ)−２,４−ジヒドロキシアジピン
酸エステル誘導体等の３,５−ジヒドロキシ脂肪酸エス
テル誘導体は、ヒドロキシメチルグルタリル−ＣoＡ(Ｈ
ＭＧ−ＣoＡ)還元酵素阻害剤の中間体として有用なこと
が知られている。
【０００２】
【従来の技術】光学活性３,５−ジヒドロキシ脂肪酸エ
ステル誘導体を得るために、５−ヒドロキシ−３−オキ
ソ脂肪酸エステル誘導体を還元する方法として、トリエ
チルボランを用いる方法[ケミストリー・レターズ(Ｃhe
m.Ｌett.)、１９２３−１９２６(１９８１)及びテトラ
ヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌett.)、２８、１
５５(１９８７)]、不斉触媒を用いて接触水素還元する
方法(特開平２−２８９５３７号)及びチタンイソプロポ
キサイドを用いて還元する方法[ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)、５６、４
０５０(１９９１)]が知られている。
ステル誘導体を得るために、５−ヒドロキシ−３−オキ
ソ脂肪酸エステル誘導体を還元する方法として、トリエ
チルボランを用いる方法[ケミストリー・レターズ(Ｃhe
m.Ｌett.)、１９２３−１９２６(１９８１)及びテトラ
ヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌett.)、２８、１
５５(１９８７)]、不斉触媒を用いて接触水素還元する
方法(特開平２−２８９５３７号)及びチタンイソプロポ
キサイドを用いて還元する方法[ジャーナル・オブ・オ
ーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)、５６、４
０５０(１９９１)]が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記の化学的な合成法
は、高価な試薬を必要とする、触媒の調製が煩雑であ
る、超低温あるいは高温・高圧で反応を行わなければな
らない等、いずれの方法も工業的製法としては、改善す
べき点を有している。従って、本発明の目的は、syn型
の立体配置を有する光学活性３,５−ジヒドロキシ脂肪
酸エステル誘導体を、高価な試薬を使わず、穏やかな条
件下で製造することのできる方法を提供することであ
る。
は、高価な試薬を必要とする、触媒の調製が煩雑であ
る、超低温あるいは高温・高圧で反応を行わなければな
らない等、いずれの方法も工業的製法としては、改善す
べき点を有している。従って、本発明の目的は、syn型
の立体配置を有する光学活性３,５−ジヒドロキシ脂肪
酸エステル誘導体を、高価な試薬を使わず、穏やかな条
件下で製造することのできる方法を提供することであ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】光学活性なＳ−又はＲ−
５−ヒドロキシ−３−オキソ脂肪酸エステル誘導体の還
元に、ある種の微生物を用いると、穏やかな条件下に、
syn型の立体配置を有する光学活性(３Ｒ,５Ｓ)−又は
(３Ｒ,５Ｒ)−３,５−ジヒドロキシ脂肪酸エステル誘導
体を立体特異的に製造できることがわかった。
５−ヒドロキシ−３−オキソ脂肪酸エステル誘導体の還
元に、ある種の微生物を用いると、穏やかな条件下に、
syn型の立体配置を有する光学活性(３Ｒ,５Ｓ)−又は
(３Ｒ,５Ｒ)−３,５−ジヒドロキシ脂肪酸エステル誘導
体を立体特異的に製造できることがわかった。
【０００５】すなわち、本発明は、一般式(１):
【化３】 [式中、Ｒ1は低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ
ル基、シアノメチル基、保護されていてもよいヒドロキ
シメチル基、又はハロメチル基を表し、Ｒ2はＨ又は一
般的なアルコール保護基を表し、Ｒ3は低級アルキル基
を表す。]で示される光学活性な５−ヒドロキシ−３−
ケト脂肪酸エステル誘導体を、カンジダ（Candida）
属、デバリオマイセス（Debaryomyces）属、ハンゼヌラ
（Hansenula）属及びトリゴノプシス（Trigonopsis）属
から成る群から選択する微生物を用いて、３位のケト基
を立体特異的に還元することを特徴とする、一般式
(２）：
ル基、シアノメチル基、保護されていてもよいヒドロキ
シメチル基、又はハロメチル基を表し、Ｒ2はＨ又は一
般的なアルコール保護基を表し、Ｒ3は低級アルキル基
を表す。]で示される光学活性な５−ヒドロキシ−３−
ケト脂肪酸エステル誘導体を、カンジダ（Candida）
属、デバリオマイセス（Debaryomyces）属、ハンゼヌラ
（Hansenula）属及びトリゴノプシス（Trigonopsis）属
から成る群から選択する微生物を用いて、３位のケト基
を立体特異的に還元することを特徴とする、一般式
(２）：
【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義である。]で示さ
れるsyn型の立体配置を有する光学活性な(３Ｒ)−３,５
−ジヒドロキシ脂肪酸エステル誘導体の製造法に関す
る。
れるsyn型の立体配置を有する光学活性な(３Ｒ)−３,５
−ジヒドロキシ脂肪酸エステル誘導体の製造法に関す
る。
【０００６】化合物(１)および(２)は、Ｒ1がシアノメ
チル基の場合は(５Ｒ)−ヒドロキシ体であり、Ｒ1がそ
の他の基の場合は(５Ｓ)−ヒドロキシ体となる。
チル基の場合は(５Ｒ)−ヒドロキシ体であり、Ｒ1がそ
の他の基の場合は(５Ｓ)−ヒドロキシ体となる。
【０００７】前述式(１)及び(２)において、Ｒ1で表さ
れる低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ
ニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボ
ニル基、イソブトキシカルボニル基、t−ブトキシカル
ボニル基等、好ましくはエトキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基が挙げられる。Ｒ1で表されるヒ
ドロキシメチル基の保護基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t−ブチ
ル基等の低級アルキル基、ベンジル基等のアラルキル
基、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、t−ブチ
ルジフェニルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリメチルシリル基等のシリル基、トシル基、メシル基
等のスルホニル基が挙げられる。Ｒ1で表されるハロメ
チル基としては、クロロメチル基、ブロムメチル基、ヨ
ードメチル基等が挙げられる。Ｒ3で表される低級アル
キル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル等、好ましくはt
−ブチル基が挙げられる。
れる低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ
ニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボ
ニル基、イソブトキシカルボニル基、t−ブトキシカル
ボニル基等、好ましくはエトキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基が挙げられる。Ｒ1で表されるヒ
ドロキシメチル基の保護基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t−ブチ
ル基等の低級アルキル基、ベンジル基等のアラルキル
基、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、t−ブチ
ルジフェニルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、
トリメチルシリル基等のシリル基、トシル基、メシル基
等のスルホニル基が挙げられる。Ｒ1で表されるハロメ
チル基としては、クロロメチル基、ブロムメチル基、ヨ
ードメチル基等が挙げられる。Ｒ3で表される低級アル
キル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル等、好ましくはt
−ブチル基が挙げられる。
【０００８】本発明の方法において３Ｒ−ヒドロキシ体
を生成する微生物は、カンジダ属、デバリオマイセス
属、ハンゼヌラ属及びトリゴノプシス属の微生物であ
る。
を生成する微生物は、カンジダ属、デバリオマイセス
属、ハンゼヌラ属及びトリゴノプシス属の微生物であ
る。
【０００９】本発明の原料である５−ヒドロキシ−３−
ケト脂肪酸エステル誘導体(１)は、その構造に応じて種
々の方法を利用して合成できる。例えば一般式(１)にお
いて、Ｒ1がイソプロポキシカルボニル基、Ｒ2がＨ、Ｒ
3がt−ブチル基である２−ヒドロキシ−４−オキソアジ
ピン酸１−イソプロピル６−t−ブチルの場合、リンゴ
酸をアセトニド化した後、２炭素増炭反応に付し、エス
テル化することによって合成できる。
ケト脂肪酸エステル誘導体(１)は、その構造に応じて種
々の方法を利用して合成できる。例えば一般式(１)にお
いて、Ｒ1がイソプロポキシカルボニル基、Ｒ2がＨ、Ｒ
3がt−ブチル基である２−ヒドロキシ−４−オキソアジ
ピン酸１−イソプロピル６−t−ブチルの場合、リンゴ
酸をアセトニド化した後、２炭素増炭反応に付し、エス
テル化することによって合成できる。
【化５】
【００１０】本発明方法において、使用する微生物は、
液体培地に菌株を培養して得られた培養物、培養液から
分離した菌体、あるいは菌体もしくは培養物を処理して
得られる乾燥菌体、又は固定化菌体等のいずれの形態の
ものも用いることができる。操作は回分式、半回分式、
または連続式のいずれでも行うことができる。
液体培地に菌株を培養して得られた培養物、培養液から
分離した菌体、あるいは菌体もしくは培養物を処理して
得られる乾燥菌体、又は固定化菌体等のいずれの形態の
ものも用いることができる。操作は回分式、半回分式、
または連続式のいずれでも行うことができる。
【００１１】本発明の方法の好ましい一態様を次に説明
する。まず、pＨ３〜８の液体培地１０mlに斜面培地よ
り種菌を接種し、１０〜５０℃で１〜５日間好気的に振
とう培養した後、遠心分離により菌体を得る。次いで、
この菌体に、グルコース４％濃度の緩衝液(pＨ３〜８)
５mlを加え、１０〜５０℃で１時間前培養した後、５−
ヒドロキシ−３−ケト脂肪酸エステル誘導体(１)１〜１
００g／lを添加し、１０〜５０℃で数時間ないし５日間
振とうする。反応終了後、生成した反応溶液中の３,５
−ジヒドロキシ脂肪酸エステル誘導体(２)を、有機溶媒
による抽出等の操作により回収する。
する。まず、pＨ３〜８の液体培地１０mlに斜面培地よ
り種菌を接種し、１０〜５０℃で１〜５日間好気的に振
とう培養した後、遠心分離により菌体を得る。次いで、
この菌体に、グルコース４％濃度の緩衝液(pＨ３〜８)
５mlを加え、１０〜５０℃で１時間前培養した後、５−
ヒドロキシ−３−ケト脂肪酸エステル誘導体(１)１〜１
００g／lを添加し、１０〜５０℃で数時間ないし５日間
振とうする。反応終了後、生成した反応溶液中の３,５
−ジヒドロキシ脂肪酸エステル誘導体(２)を、有機溶媒
による抽出等の操作により回収する。
【００１２】前記培地は、炭素源として、グルコース、
シュークロース等の糖質、エタノール、グリセロール等
のアルコール類、オレイン酸、ステアリン酸等の脂肪酸
及びそのエステル類、菜種油、大豆油等の油類、窒素源
として、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、ペプト
ン、カザミノ酸、コーンスティープリカー、ふすま、酵
母エキス等、無機塩類として、硫酸マグネシウム、塩化
ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸１水素カリウム、
リン酸２水素カリウム等、他の栄養源として、麦芽エキ
ス、肉エキス等を含有し得る。
シュークロース等の糖質、エタノール、グリセロール等
のアルコール類、オレイン酸、ステアリン酸等の脂肪酸
及びそのエステル類、菜種油、大豆油等の油類、窒素源
として、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、ペプト
ン、カザミノ酸、コーンスティープリカー、ふすま、酵
母エキス等、無機塩類として、硫酸マグネシウム、塩化
ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸１水素カリウム、
リン酸２水素カリウム等、他の栄養源として、麦芽エキ
ス、肉エキス等を含有し得る。
【００１３】微生物による５−ヒドロキシ−３−ケト脂
肪酸エステル誘導体(１)の還元の結果、菌体内の還元体
補酵素が減少し、やがて反応は停止する。反応を続ける
ためには還元体補酵素を再生することが望ましい。その
ためには、通常、上記の炭素源を添加すればよい。
肪酸エステル誘導体(１)の還元の結果、菌体内の還元体
補酵素が減少し、やがて反応は停止する。反応を続ける
ためには還元体補酵素を再生することが望ましい。その
ためには、通常、上記の炭素源を添加すればよい。
【００１４】以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。
に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。
【００１５】
実施例１〜４ グルコース(４０g)、酵母エキス(３g)、ＫＨ2ＰＯ4(０.
７g)、(ＮＨ4)2ＨＰＯ4(１.３g)、ＭgＳＯ4・７Ｈ2Ｏ
(０.８g)、ＺnＳＯ4・７Ｈ2Ｏ(０.０６g)、ＦeＳＯ4・
７Ｈ2Ｏ(０.０９g)、ＣuＳＯ4・７Ｈ2Ｏ(０.００５g)、
ＭnＳＯ4(０.０１g)、ＮaＣl(０.１g)及び水(１Ｌ)から
なる液体培地(pＨ＝６.８)を試験管に１０mlずつ分注
し、オートクレーブにて１２１℃で２０分間、加熱殺菌
した。各培地に、斜面培地から表１に記載した各種の菌
株をそれぞれ接種し、３０℃で１〜２日間、好気的に振
とう培養した。培養後、遠心分離により集菌し、０.１
Ｍリン酸緩衝液(pＨ＝７.０)で洗浄した後、グルコース
４％を含む０.１Ｍリン酸緩衝液(pＨ＝７.０)５mlを加
え、３０℃で１時間培養した。次いで、２(Ｓ)−ヒドロ
キシ−４−ケトアジピン酸１−イソプロピル６−t−ブ
チル０.５％を加え、３０℃で２４時間振とうした。
７g)、(ＮＨ4)2ＨＰＯ4(１.３g)、ＭgＳＯ4・７Ｈ2Ｏ
(０.８g)、ＺnＳＯ4・７Ｈ2Ｏ(０.０６g)、ＦeＳＯ4・
７Ｈ2Ｏ(０.０９g)、ＣuＳＯ4・７Ｈ2Ｏ(０.００５g)、
ＭnＳＯ4(０.０１g)、ＮaＣl(０.１g)及び水(１Ｌ)から
なる液体培地(pＨ＝６.８)を試験管に１０mlずつ分注
し、オートクレーブにて１２１℃で２０分間、加熱殺菌
した。各培地に、斜面培地から表１に記載した各種の菌
株をそれぞれ接種し、３０℃で１〜２日間、好気的に振
とう培養した。培養後、遠心分離により集菌し、０.１
Ｍリン酸緩衝液(pＨ＝７.０)で洗浄した後、グルコース
４％を含む０.１Ｍリン酸緩衝液(pＨ＝７.０)５mlを加
え、３０℃で１時間培養した。次いで、２(Ｓ)−ヒドロ
キシ−４−ケトアジピン酸１−イソプロピル６−t−ブ
チル０.５％を加え、３０℃で２４時間振とうした。
【００１６】反応後、遠心分離により菌体を除去し、高
圧液体クロマトグラフィー[ファインパック(Ｆinepak)
Ｃ1815、溶離液アセトニトリル／水＝１／１、流速１ml
／分、検出波長２１０nm]にて各反応溶液の２,４−ジヒ
ドロキシアジピン酸１−イソプロピル６−t−ブチルの
生成量を測定した。反応溶液からヘキサンにより抽出し
た２,４−ジヒドロキシアジピン酸１−イソプロピル６
−t−ブチルの光学純度を、高圧液体クロマトグラフィ
ー[キラルセル(Ｃhiralcel)ＯＤ、溶離液ヘキサン／イ
ソプロパノール＝２０／１、流速２ml／分、検出波長２
１０nm]にて測定し、異性体過剰率[％d.e.: {(４Ｒヒド
ロキシ体％−４Ｓヒドロキシ体％)／(４Ｒヒドロキシ体
％＋４Ｓヒドロキシ体％)}×１００％]を求めた。その
結果は表１に示す通りであった。
圧液体クロマトグラフィー[ファインパック(Ｆinepak)
Ｃ1815、溶離液アセトニトリル／水＝１／１、流速１ml
／分、検出波長２１０nm]にて各反応溶液の２,４−ジヒ
ドロキシアジピン酸１−イソプロピル６−t−ブチルの
生成量を測定した。反応溶液からヘキサンにより抽出し
た２,４−ジヒドロキシアジピン酸１−イソプロピル６
−t−ブチルの光学純度を、高圧液体クロマトグラフィ
ー[キラルセル(Ｃhiralcel)ＯＤ、溶離液ヘキサン／イ
ソプロパノール＝２０／１、流速２ml／分、検出波長２
１０nm]にて測定し、異性体過剰率[％d.e.: {(４Ｒヒド
ロキシ体％−４Ｓヒドロキシ体％)／(４Ｒヒドロキシ体
％＋４Ｓヒドロキシ体％)}×１００％]を求めた。その
結果は表１に示す通りであった。
【表１】 実施例 菌株 収率 異性体過剰率 番号 (％) (％d.e.) １ カンジダ・ギリエルモンディ ９８ ８４ (Candida guilliermondii) ＩＦＯ ０４５４ ２ デバリオマイセス スピーシーズ ８８ ９２ (Debaryomyces sp.G list et Guiel) ＩＦＯ ００６４ ３ ハンゼヌラ・サツルヌス １００ ８０ (Hansenula saturnus) IFO 0809 4 トリゴノプシス・バリアビリス 94 16 (Trigonopsis variabilis) ＩＦＯ ０６７１
【００１７】実施例５ 実施例１〜４と同様の手順に従って、ハンゼヌラ・サツ
ルヌスＩＦＯ ０８０９を用い、２(Ｓ)−ヒドロキシ−
４−ケトアジピン酸１−エチル６−t−ブチルを２,４−
ジヒドロキシアジピン酸１−エチル６−t−ブチルに変
換した。 収率＝８７％ 異性体過剰率[{(４Ｒヒドロキシ体％−４Ｓヒドロキシ
体％)／(４Ｒヒドロキシ体％＋４Ｓヒドロキシ体％)}×
１００％]＝７４％d.e.
ルヌスＩＦＯ ０８０９を用い、２(Ｓ)−ヒドロキシ−
４−ケトアジピン酸１−エチル６−t−ブチルを２,４−
ジヒドロキシアジピン酸１−エチル６−t−ブチルに変
換した。 収率＝８７％ 異性体過剰率[{(４Ｒヒドロキシ体％−４Ｓヒドロキシ
体％)／(４Ｒヒドロキシ体％＋４Ｓヒドロキシ体％)}×
１００％]＝７４％d.e.
【００１８】実施例６ 実施例１〜４と同様の手順に従って、ハンゼヌラ・サツ
ルヌスＩＦＯ ０８０９を用い、６−ベンゾイロキシ−
５(Ｓ)−ヒドロキシ−３−ケトヘキサン酸t−ブチルを
６−ベンゾイロキシ−３,５−ジヒドロキシ−ヘキサン
酸t−ブチルに変換した。 収率＝１５％ 異性体過剰率[{(３Ｒヒドロキシ体％−３Ｓヒドロキシ
体％)／(３Ｒヒドロキシ体％＋３Ｓヒドロキシ体％)}×
１００％]＝６０％d.e.
ルヌスＩＦＯ ０８０９を用い、６−ベンゾイロキシ−
５(Ｓ)−ヒドロキシ−３−ケトヘキサン酸t−ブチルを
６−ベンゾイロキシ−３,５−ジヒドロキシ−ヘキサン
酸t−ブチルに変換した。 収率＝１５％ 異性体過剰率[{(３Ｒヒドロキシ体％−３Ｓヒドロキシ
体％)／(３Ｒヒドロキシ体％＋３Ｓヒドロキシ体％)}×
１００％]＝６０％d.e.
【００１９】
【発明の効果】本発明の方法により、ＨＭＧ−ＣoＡ還
元酵素阻害剤の中間体として極めて有用なsyn型の立体
配置を有する光学活性３,５−ジヒドロキシ脂肪酸エス
テル誘導体を効率的に製造することができる。
元酵素阻害剤の中間体として極めて有用なsyn型の立体
配置を有する光学活性３,５−ジヒドロキシ脂肪酸エス
テル誘導体を効率的に製造することができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 7/62 Ｃ１２Ｒ 1:78）
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式(１): 【化１】 [式中、Ｒ1は低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ
ル基、シアノメチル基、保護されていてもよいヒドロキ
シメチル基、又はハロメチル基を表し、Ｒ2はＨ又は一
般的なアルコール保護基を表し、Ｒ3は低級アルキル基
を表す。]で示される光学活性な５−ヒドロキシ−３−
ケト脂肪酸エステル誘導体を、カンジダ属、デバリオマ
イセス属、ハンゼヌラ属及びトリゴノプシス属から成る
群から選択する微生物を用いて、３位のケト基を立体特
異的に還元することを特徴とする、一般式(２): 【化２】 [式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同義である。]で示さ
れるsyn型の立体配置を有する光学活性な(３Ｒ)−３,５
−ジヒドロキシ脂肪酸エステル誘導体の製造法。 - 【請求項２】 Ｒ1が、低級アルキル基、アラルキル
基、アシル基又はシリル基で保護されたヒドロキシメチ
ル基である請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 Ｒ1が、ベンゾイル基で保護されたヒド
ロキシメチル基である請求項１又は２記載の製造法。 - 【請求項４】 Ｒ1が低級アルコキシカルボニル基であ
る請求項１記載の製造法。 - 【請求項５】 Ｒ1がイソプロポキシカルボニル基であ
る請求項１又は４記載の製造法。 - 【請求項６】 Ｒ3がt−ブチル基である請求項１〜５の
いずれかに記載の製造法。
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