JPH05306283A - 新規なデオキシリボヌクレオシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式（１）または一般式（２） 【化１】 〔式中Ｒ¹ は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ² は
水素原子またはメチル基を、Ｒ³ は水素原子または水酸
基の保護基を示す〕で示されるデオキシリボヌクレオシ
ド誘導体及びこれらの化合物の生理的に許容される塩。 【効果】本発明化合物は、抗ウイルス剤、制癌剤、免疫
抑制剤等として期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、例えば制癌剤、抗ウイ
ルス剤、免疫抑制剤等の医薬品として期待される新規デ
オキシリボヌクレオシド誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】核酸系化合物は、無秩序な増殖を繰り返
す癌や、細胞内でのみ増殖を行い種々の疾病を引き起こ
すウイルス感染症に有効な医薬として、また免疫抑制剤
として臨床に用いられている。例えば、制癌剤として
は、消化器癌（食道癌、胃癌、大腸癌）、乳癌の治療に
使用される５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、白血
病、悪性リンパ腫の治療に用いられるシトシンアラビノ
シド（Ａｒａ−Ｃ）等が知られている。また抗ウイルス
剤としては単純疱疹に使用されるアシクロビル（ＡＣ
Ｖ）、ＡＩＤＳ（後天生免疫不全症候群）の治療に用い
られるアジドチミジン（ＡＺＴ）、２’、３’−ジデオ
キシイノシン（ＤＤＩ）等が、免疫抑制剤としては６−
メルカプトプリン（６−ＭＰ）等が知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記制癌剤、
免疫抑制剤は薬効として未だ不十分であり、骨髄毒性、
消化器症状等さまざまな副作用を示す。また上記抗ウイ
ルス剤はウイルスに対する適用範囲が狭く、骨髄毒性等
の副作用により投与量、投与期間等に制限が生じてしま
うものもある。よって、新たな制癌活性、抗ウイルス活
性、免疫抑制活性を有する核酸系化合物の開発が望まれ
ている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）

【０００５】

【化３】

【０００６】［式中Ｒ¹ は水素原子または水酸基の保護
基を示す］で示されるデオキシリボヌクレオシド誘導体
及びこれらの化合物の生理的に許容される塩、および、
一般式（２）

【０００６】

【化４】

【０００７】［式中Ｒ² は水素原子またはメチル基を、
Ｒ³ は水素原子または水酸基の保護基を示す］で示され
るデオキシリボヌクレオシド誘導体及びこれらの化合物
の生理的に許容される塩に関する。

【０００８】一般式（１）及び（２）において、Ｒ¹ 、
Ｒ³ に示す水酸基の保護基としては、一般に保護基とし
て使用されるものならば特に制限はなく、エステル型保
護基、エーテル型保護基等が使用できる。エステル型保
護基としては例えばアセチル基、ベンゾイル基等のアシ
ル基、ジメチルカルバモイル基等の置換カルバモイル基
などがあげられる。エーテル型保護基としては、例えば
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリル基等の置換シリル基、メトキシメチル
基等の（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ１−Ｃ４アルキル
基、テトラヒドロピラニル基等の環状アセタール基、ま
たはベンジル基、４−メトキシベンジル基、トリチル基
等の、置換または無置換フェニル基で１つ以上置換され
たメチル基などが挙げられる。

【０００９】また生理的に許容される塩としては、ナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マ
グネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、
置換アンモニウム塩、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸塩、酢
酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸
等の有機酸塩が挙げられる。

【００１０】次に一般式（１）及び一般式（２）で示さ
れる化合物の具体例を示す。なお、ここに示した化合物
については光学異性体、またデオキシリボ−スの１位の
立体異性体を含む。また、塩についてはここに示してい
ない。 １．（１αβ）−１−（２−レピジニル）−Ｄ−２−デ
オキシリボフラノ−ス ２．（１αβ）−１−［２−（５−カルボキシピリジ
ル）］−Ｄ−２−デオキシリボフラノ−ス ３．（１β）−１−（２−レピジニル）−Ｄ−２−デオ
キシリボフラノ−ス ４．（１α）−１−［２−（５−カルボキシピリジ
ル）］−Ｄ−２−デオキシリボフラノ−ス

【００１１】本発明化合物の一般式（１）で表される化
合物は、例えば反応式（１）

【００１２】

【化５】

【００１３】［式中Ｒ¹ は水素原子または水酸基の保護
基を示す］に示すように製造することができる。 ま
ず、出発原料である一般式（３）の化合物は公知の方
法、例えば、Ａ．Ｍ．Ｍｕｂａｒａｋ ｅｔ ａｌ．、
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２２、６８３
（１９８１）に記載の方法等で製造することができる。
一般式（１）の化合物は次に示す２通りの方法で製造す
ることができる。一つの方法としては、既知の製造法
（Ｈ．Ｔｏｇｏ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ．、３２、３３７７−３３８０（１９９
１））を用いた方法である。すなわち、一般式（３）の
化合物をＮ−ヒドロキシチオピリドンと縮合剤、例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用い、エ
ステル体を中間体として製造する。溶媒としては化合物
（３）の溶解する溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン
等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等のハロゲン系溶
媒、トルエン等の炭化水素系溶媒またはアセトニトリル
等の極性溶媒を用い、−７８℃から使用する溶媒の沸点
まで、好ましくは0 ℃から50℃までの温度で、1 分から
24時間、好ましくは5 分から3 時間反応を行う。次いで
中間体とレピジンの有機酸塩、好ましくはカンファ−ス
ルホン酸またはトリフルオロ酢酸の塩を、反応試薬が全
て溶解し光反応に耐え得る溶媒、好ましくはテトラヒド
ロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等のハロ
ゲン系溶媒、メタノ−ル等のアルコ−ル系溶媒またはア
セトニトリル等の極性溶媒中、−40℃から使用する溶媒
の沸点まで、好ましくは−20℃から30℃までの温度で、
1 分から24時間、好ましくは30分から5 時間光照射する
ことにより化合物（１）を製造することができる。光の
種類としては可視光が好ましく、例えば高圧水銀灯、タ
ングステンランプを用いることができる。

【００１４】もう一つの方法としては、一般式（３）の
化合物とレピジンを、ヨードシル化合物、好ましくは
［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ペンタフル
オロベンゼン存在下光照射することにより、化合物
（１）を製造することができる。［ビス（トリフルオロ
アセトキシ）ヨード］ペンタフルオロベンゼンは一般式
（３）に対して0.01から10当量、好ましくは0.05から2.
0 当量がよい収率を与える。反応溶媒としては反応試薬
が全て溶解し光反応に耐え得る溶媒、好ましくはテトラ
ヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン等の
ハロゲン系溶媒、メタノ−ル等のアルコ−ル系溶媒また
はアセトニトリル等の極性溶媒を用い、−40℃から使用
する溶媒の沸点まで、好ましくは−20℃から30℃までの
温度で、1 分から24時間、好ましくは30分から5 時間光
照射を行う。光の種類としては紫外線または可視光、好
ましくは紫外線を照射することにより目的の反応を行な
うことが出来る。

【００１５】一般式（１）の化合物において、Ｒ¹ が水
酸基の保護基の場合、必要に応じて存在する保護基を加
水分解、アンモノリシス等の加溶媒分解等の適切な方法
で脱保護することにより、Ｒ¹ に水素原子を有する一般
式（１）で表される化合物を得ることができる。本発明
化合物の一般式（２）で表される化合物は、例えば反応
式（２）

【００１６】

【化６】

【００１７】［式中Ｒ² は水素原子またはメチル基であ
り、Ｒ³ は水素原子または水酸基の保護基を示す］に示
すように製造することができる。つまり一般式（２）の
化合物は、反応式（１）の場合と同様に公知の化合物
（３）を出発原料として一般式（１）の製造法に準じて
行うことにより得ることができる。

【００１８】一般式（２）の化合物において、Ｒ³ が水
酸基の保護基の場合、必要に応じて存在する保護基を加
水分解、アンモノリシス等の加溶媒分解等の適切な方法
で脱保護することにより、Ｒ³ に水素原子を有する一般
式（２）で表される化合物を得ることができる。また一
般式（２）の化合物において、Ｒ² がメチル基の場合、
必要に応じて一般的なエステルの加水分解法を用いるこ
とにより、Ｒ² に水素原子を有する一般式（２）で表さ
れる化合物を得ることができる。

【００１９】以上のようにして得られた本発明化合物を
制癌剤、抗ウイルス剤または免疫抑制剤として使用する
場合、経口投与、静脈内投与、または経皮投与すること
ができる。投与量は投与する患者の症状、年齢、投与方
法によっても異なるが、通常０．１−５００ｍｇ／ｋｇ
／日である。本発明化合物は、適当な製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤の形として
は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、注射
剤、クリーム、坐剤等が用いられる。製剤中に含まれる
有効成分の量は、０．０１％から９９％程度である。

【００２０】

【実施例】次に実施例をあげて本発明化合物の製造につ
いて具体的に説明する。 実施例１ （１β）−１−（２−レピジニル）−３，５−ジベンゾ
イル−Ｄ−２−デオキシリボフラノ−スの製造 ４、６−ジベンゾイル−２、５−アンヒドロ−３−デオ
キシ−β−リボヘキソン酸（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン３ｍ
ｌに溶解する。アルミホイルで反応容器を遮光し、氷浴
中でＮ−ヒドロキシ−２−チオピリドン（６７ｍｇ、
０．５３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（１２４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０分
撹拌して、中間体のエステルを溶液で得る。この溶液を
アルゴン雰囲気下グラスフィルタ−で濾過し、濾液を予
めベンゼンで共沸脱水したレピジンのカンファ−スルホ
ン酸塩（１．３１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）と混合し、フィ
ルタ−は無水ジクロロメタンで洗浄する。３０−３３℃
の水浴中でこの混合液に５００ｗのタングテンランプを
１５０分間照射する。反応液に飽和重曹水を加えた後、
ジクロロメタンで抽出を行なう。硫酸ナトリウムで乾燥
の後溶媒を減圧溜去する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−に供し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１
から１：１）で溶出を行ない、（１β）−１−（２−レ
ピジニル）−３，５−ジベンゾイル−Ｄ−２−デオキシ
リボフラノ−ス（１４１ｍｇ、６０．６％）を得る。

【００２１】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤＣ
ｌ₃ ） δ；２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．６６（１Ｈ，
ｍ）、２．７５（３Ｈ，ｓ）、４．１５−４．３７（２
Ｈ，ｍ）、５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１１．
２Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，ｍ）、５．９６（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）、７．３０−８．２０（１５Ｈ，ｍ）．

【００２２】実施例２ （１β）−１−（２−レピジニル）−３，５−ジベンゾ
イル−Ｄ−２−デオキシリボフラノ−スの製造（別法） アルゴン雰囲気下石英セル中で４、６−ジベンゾイル−
２、５−アンヒドロ−３−デオキシ−β−リボヘキソン
酸（５５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と［ビス（トリフル
オロアセトキシ）ヨード］ペンタフルオロベンゼン（１
５６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍ
ｌ）に溶解する。次にジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解
したレピジン（２１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、
低圧水銀灯（１５ｗ）を１０時間照射する。反応終了
後、溶液を重曹水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥する。濾過後溶媒を溜去し、残渣を分取薄層クロ
マトグラフィ−（展開溶媒＝クロロホルム−酢酸エチル
（２０：１））に供することにより、（１β）−１−
（２−レピジニル）−３，５−ジベンゾイル−Ｄ−２−
デオキシリボフラノ−ス（３９２ｍｇ、５６％）を得
る。

【００２３】実施例３ （１β）−１−（２−レピジニル）−Ｄ−２−デオキシ
リボフラノ−スの製造 （１β）−１−（２−レピジニル）−３，５−ジベンゾ
イル−Ｄ−２−デオキシリボフラノ−ス（３２ｍｇ、
０．０６９ｍｍｏｌ）をメタノ−ルとテトラヒドロフラ
ンの混合溶媒（１：２）３ｍｌに溶解し、氷冷下１規定
水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて６
時間撹拌する。１規定塩酸水溶液で中和し蒸発乾固の
後、残渣を酢酸エチルで抽出し濾過し、溶媒を溜去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に供
し、クロロホルム−メタノ−ル（２２：３から２１：
４）で溶出して、（１β）−１−（２−レピジニル）−
Ｄ−２−デオキシリボフラノ−ス（１７ｍｇ、収率９６
％）を得る。

【００２４】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤＣ
ｌ₃ ） δ；１．９４（１Ｈ，ｍ）、２．３７（１Ｈ，
ｍ）、２．７１（３Ｈ，ｓ）、３．８０−４．１５（３
Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．１８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．４Ｈｚ）、７．４６−
８．１３（５Ｈ，ｍ）．

【００２５】実施例４ （１α）−１−［２−（５−メトキシカルボニルピリジ
ル）］−３、５−ジベンゾイル−Ｄ−２−デオキシリボ
フラノ−スの製造 ４、６−ジベンゾイル−２、５−アンヒドロ−３−デオ
キシ−β−リボヘキソン酸（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン３ｍ
ｌに溶解する。アルミホイルで反応容器を遮光し、氷浴
中でＮ−ヒドロキシ−２−チオピリドン（６７ｍｇ、
０．５３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（１２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で９０分
撹拌して、中間体のエステルを溶液で得る。この溶液を
アルゴン雰囲気下グラスフィルタ−で濾過し、濾液を予
めベンゼンで共沸脱水したイソニコチン酸メチルのカン
ファ−スルホン酸塩（１．２９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）と
混合し、フィルタ−は無水ジクロロメタンで洗浄する。
１０−１５℃の水浴中でこの混合液に５００ｗのタング
テンランプを１８０分間照射する。反応液に飽和重曹水
を加えた後、ジクロロメタンで抽出を行なう。硫酸ナト
リウムで脱水の後溶媒を減圧溜去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−に供し、クロロホルム−酢
酸エチル（１０：１）で溶出を行ない粗精製物を得て、
さらに分取薄層クロマトグラフィ−（展開溶媒＝クロロ
ホルム−酢酸エチル（１０：１））に供し、（１α）−
１−［２−（５−メトキシカルボニルピリジル）］−
３、５−ジベンゾイル−Ｄ−２−デオキシリボフラノ−
ス（１０６ｍｇ、４５．１％）を得る。

【００２６】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ，ＣＤＣ
ｌ₃ ） δ；２．１４（１Ｈ，ｍ）、２．６７（１Ｈ，
ｍ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）、４．１４−４．３６（２
Ｈ，ｍ）、５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．
１Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ，ｍ）、５．９２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．３０−８．４０（１２Ｈ，
ｍ）、９．１４（１Ｈ，ｍ）．

【００２７】実施例５ （１α）−１−［２−（５−メトキシカルボニルピリジ
ル）］−３、５−ジベンゾイル−Ｄ−２−デオキシリボ
フラノ−スの製造（別法） アルゴン雰囲気下石英セル中で４、６−ジベンゾイル−
２、５−アンヒドロ−３−デオキシ−β−リボヘキソン
酸（５５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、［ビス（トリフル
オロアセトキシ）ヨード］ペンタフルオロベンゼン（１
５６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびニコチン酸メチル
（２０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５
ｍｌ）に溶解し、低圧水銀灯（１５ｗ）を１０時間照射
する。反応終了後、溶液を重曹水で洗浄し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥する。濾過後溶媒を溜去し、残渣
を分取薄層クロマトグラフィ−（展開溶媒＝クロロホル
ム−酢酸エチル（５：１））に供することにより、（１
α）−１−［２−（５−メトキシカルボニルピリジ
ル）］−３、５−ジベンゾイル−Ｄ−２−デオキシリボ
フラノ−ス（２９０ｍｇ、４２％）を得る。

【００２８】実施例６ （１α）−１−［２−（５−カルボキシピリジル）］−
Ｄ−２−デオキシリボフラノ−スの製造 （１α）−１
−［２−（５−メトキシカルボニルピリジル）］−３、
５−ジベンゾイル−Ｄ−２−デオキシリボフラノ−ス
（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をメタノ−ルとテト
ラヒドロフランの混合溶媒（１：２）３ｍｌに溶解し、
氷冷下１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加
え、室温にて２０時間撹拌する。１規定塩酸水溶液で中
和し蒸発乾固の後、残渣を水に溶解し、ＭＣＩゲルＣＨ
Ｐ２０Ｐカラムクロマトグラフィ−（溶出溶剤：水）で
精製する。濃縮後残渣をセファデックスＬＨ２０カラム
クロマトグラフィ−（溶出溶剤：メタノ−ル−水（９：
１））でさらに精製し、（１α）−１−［２−（５−カ
ルボキシピリジル）］−Ｄ−２−デオキシリボフラノ−
ス（１２ｍｇ、収率６６％）を得る。

【００２９】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＣＤ₃
ＯＤ） δ；１．８０（１Ｈ，ｍ）、２．２１（１Ｈ，
ｍ）、３．７０−３．９０（３Ｈ，ｍ）、４．１５（１
Ｈ，ｂｒｓ）、４．７０−５．００（１Ｈ，ｍ）、７．
５０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．２７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ）、９．００（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．１Ｈｚ）．

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 ［式中Ｒ¹ は水素原子または水酸基の保護基を示す］で
   示されるデオキシリボヌクレオシド誘導体及びこれらの
   化合物の生理的に許容される塩。
2. 【請求項２】一般式（２） 【化２】 ［式中Ｒ² は水素原子またはメチル基を、Ｒ³ は水素原
   子または水酸基の保護基を示す］で示されるデオキシリ
   ボヌクレオシド誘導体及びこれらの化合物の生理的に許
   容される塩。