JPH05271227A - Ｎ−［３−［２−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシフエニル−４−（２−チエニル）−２−ピリミジナミンおよびその薬物学的に許容される塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）エトキシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−
２−ピリミジナミン（式１）およびその薬物学的に許容
される塩及び本化合物の有効量を投与することにより哺
乳動物の喘息ならびにアレルギー性疾患を治療する方
法。 【効果】 この化合物は喘息治療薬およびアレルギー性
疾患治療薬として有用な生理利用活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【本発明の分野】本発明は血漿中のの半減期が増加する
ことにより明らかな予想外の有利な生理利用活性をもっ
たＮ−〔３−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
エトキシ〕フェニル〕−４−（２ーチエニル）−２−ピ
リミジナミンおよびその薬物学的に許容される塩、並び
にこれを喘息およびアレルギー性疾患の治療に使用する
方法に関する。

【０００２】

【従来法の説明】アレルギー性喘息の気管支の痙攣は仲
介輸送体、例えばヒスタミンおよび遅速反応性の物質が
肥満細胞から放出される結果生じる。抗喘息活性をもっ
た或る種の４，５，６−置換−Ｎ−（置換フェニル）−
２−ピリミジナミンが米国特許第４，７８８，１９５号
および同第４，８７６，２５２号に記載されている。該
特許に記載された方法で合成される化合物は幾つかの試
験系においては抗喘息剤および抗アレルギー剤として高
度の活性をもっているが、これらの試験からどの化合物
が所望の喘息およびアレルギーを抑制する薬物的な効果
を再現性をもってまた長期間に亙り示すのに十分な生理
利用活性をもっているかを予測することは極めて困難で
ある。一般に知られ認められているように、薬物の活性
は薬物の血漿濃度に関連しており、効果的な濃度で血漿
内に長期間留まることによって示されるような生理利用
活性が増加した活性化合物を用いることにより最も効果
的な喘息の治療を行うことができる。現在喘息の治療に
使用でき、再現性良く患者の血漿内濃度を長期間に亙っ
て維持できる効果的な化合物が非常に望まれている。

【０００３】

【本発明の要約】本発明においてはＮ−〔３−〔２−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ〕フェニ
ル〕−４−（２ーチエニル）−２−ピリミジナミンおよ
びその薬物学的に許容される塩は、血漿内濃度が維持さ
れ、また抗喘息活性および抗アレルギー活性を維持でき
るのに十分な半減期によって示される予想外の有利な生
理利用活性を示すことが見出だされた。本発明の化合物
は効果的な濃度における血漿内半減期が長く、喘息およ
びアレルギーに対し効果的な治療ができるから、本発明
の化合物の予想外の有利な生理利用活性は極めて著しい
ものがある。これとは対照的に必要とされる生理利用活
性をもたない化合物は遥かに治療に不適当である。

【０００４】本発明のＮ−〔３−〔２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）エトキシ〕フェニル〕−４−（２ー
チエニル）−２−ピリミジナミンをラットに対する受動
皮膚アナフィラキシー試験（ＰＣＡ）及び免疫的に模倣
された人の好塩基球試験によって試験した。これら２種
の試験結果を米国特許第４，７８８，１９５号に記載さ
れた２種の非常に関連した化合物、２−メチル−Ｎ⁴−
４−〔（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕−１，
４−ベンゼンジアミン二塩酸塩およびＮ−〔４−〔２−
（ジエチルアミノ）エトキシ〕フェニル〕−４−（４−
ピリジニル）−２−ピリミジナミン二塩酸塩に対する結
果と比較すると、抗喘息活性に関しては結果は実験誤差
以内で同等である。しかしこれらの喘息予防試験では、
どの化合物が薬理学的な活性を保持ながら血漿中濃度を
維持するような生理利用活性ををもっているかを予測し
ていないし、また予測することはできない。

【０００５】本発明のＮ−〔３−〔２−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）エトキシ〕フェニル〕−４−（２ー
チエニル）−２−ピリミジナミンは試験管内における好
塩基球ヒスタミン放出試験および生体でのラットＰＣＡ
試験では、米国特許第４，７８８，１９５号記載の２種
の密接に関連した化合物と実質的に同等な高度の活性を
示す。しかし試験管内での活性および鼠類のモデルにお
ける効果のいずれにおいても、適切な生理利用活性また
は薬理機構は予測できない。しかしこれらの化合物を犬
で試験すると、予想外にもＮ−〔３−〔２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）エトキシ〕フェニル〕−４−
（２ーチエニル）−２−ピリミジナミンは、米国特許第
４，７８８，１９５号に記載された２種の非常に関連し
た化合物、２−メチル−Ｎ４−４−〔（４−ピリジニ
ル）−２−ピリミジニル〕−１，４−ベンゼンジアミン
二塩酸塩およびＮ−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エ
トキシ〕フェニル〕−４−（４−ピリジニル）−２−ピ
リミジナミン二塩酸塩に比べ、血漿内での半減期および
再現性が増加していることが見出だされた。Ｎ−〔３−
〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ〕フ
ェニル〕−４−（２ーチエニル）−２−ピリミジナミン
化合物が、密接に関連した化合物、例えば２−メチル−
Ｎ４−４−〔（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕
−１，４−ベンゼンジアミン二塩酸塩およびＮ−〔４−
〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕フェニル〕−４−
（４−ピリジニル）−２−ピリミジナミン二塩酸塩に比
べ血漿内濃度および半減期のような優れた生理利用活性
を示すことは驚くべきことである。

【０００６】

【好適な具体化例の説明】本発明の新規化合物、Ｎ−
〔３−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキ
シ〕フェニル〕−４−（２ーチエニル）−２−ピリミジ
ナミン１およびその塩は下記の反応図式によって製造す
ることができる。

【０００７】

【化１】

【０００８】上記反応図式に従えば、〔３−〔２−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ〕フェニル〕−
グアニジン二塩酸塩２（米国特許第４，７８８，１９５
号実施例３３２）を３−ジメチルアミノ−１−（２−チ
エニル）−２−プロペン−１−オン３（米国特許第４，
３７４，９８８号Ａ部実施例１）と不活性溶媒Ｎ，Ｎ−
ジメチルフォルムアミド中において炭酸カリウムを存在
させ、温度１００〜１５５℃において１６〜２４時間反
応させ、Ｎ−〔３−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）エトキシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−
２−ピリミジナミン４にする。４を塩酸と反応させて１
の一塩酸塩にする。

【０００９】本発明の有機塩基は種々の薬物学的に許容
される有機および無機塩生成剤と無毒な酸付加塩を形成
する。即ち有機遊離塩基を１当量以上の酸と適宜中性の
溶媒中で混合することによりつくられる酸付加塩は、硫
酸、燐酸、塩酸、臭化水素酸、スルファミン酸、マレイ
ン酸、乳酸、マリン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、フマ
ル酸、グルコン酸、アスコルビン酸等の酸と反応させて
つくられる。本発明の目的に対しては、遊離塩基はその
無毒な酸付加塩に対し当量の関係にある。本発明の有機
遊離塩基の酸付加塩は一般に結晶性の固体である。

【００１０】本発明の新規化合物Ｎ−〔３−〔２−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ〕フェニル〕−
４−（２ーチエニル）−２−ピリミジナミンおよびその
薬物学的に許容される酸付加塩は下記に示されるように
抗喘息剤およびアレルギー予防剤として高度の活性をも
っている。

【００１１】アレルギー性喘息の気管支の痙攣はは仲介
輸送体、例えばヒスタミンおよび遅速反応性の物質が肥
満細胞から放出される結果生じる。喘息を引き起こす仲
介輸送体の放出の役割は広く総括がなされており、文献
に記載されている。下記の文献参照のこと。米国ボスト
ン、リトル・ブラウン・アンド・コンパニー（Ｌｉｔｔ
ｌｅ，Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）１９７６
年発行、イー・ビー・ワイス（Ｅ．Ｂ．Ｗｅｉｓｓ）
編、カリナー・エム（Ｋａｌｉｎｅｒ，Ｍ）およびアウ
シュテン・ケイ・エフ（Ａｕｓｔｅｎ，Ｋ．Ｆ．）著、
「ブロンカイアル・アズマ・メカニズムス・アンド・テ
ラピューティックス（ＢｒｏｎｃｈｉａｌＡｓｔｈｍａ
Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ）１６３頁；米国ニューヨーク、アカデミック・
プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）１９７９年発
行、エル・エム・リヒテンシュタイン（Ｌ．Ｍ．Ｌｉｃ
ｈｔｅｎｓｔｅｉｎ）およびケイ・エフ・アウシュテン
編、アズマ・サイオロジー・イムノファーマコロジー・
アンド・トリートメント、第２回国際シンポジウム（Ａ
ｓｔｈｍａ−Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｉｍｍｕｎｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、
Ｓｅｃｏｎｄ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｙｍｐｏ
ｓｉｕｍ）、５１頁、リヒテンシュタイン・エル・エム
の論文；および米国ニューヨーク、アカデミック・プレ
ス１９７９年発行、エイチ・ジェー・ヘス（Ｈ．Ｊ．Ｈ
ｅｓｓ）編、ベル・エス・シー（ｂｅｌｌ，Ｓ．Ｃ．）
等、アニュラー・リポーツ・イン・メディシナル・ケミ
ストリー（ＡｎｎｕｌａｒＲｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１４、５１頁。

【００１２】本発明の新規化合物はリヒテンシュタイ
ン、エル・エムおよびオスラー、アー・ゲー（Ｏｓｌｅ
ｒ，Ａ．Ｇ．）のＪ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．誌１２０巻５０
７〜５３０頁（１９６４年）記載の論文の方法により試
験し、免疫的に模倣した人の好塩基球からの仲介輸送体
（ヒスタミン）の放出を抑制するこの化合物の能力を評
価した。

【００１３】試薬 １０倍の濃縮トリス緩衝液 塩化ナトリウム１４０．３ｇ、２５℃におけるｐＨが
７．６の試薬級のトリズマ・トリス・プレ・セット（Ｔ
ｒｉｚｍａ−Ｔｒｉｓ Ｐｒｅ−Ｓｅｔ）〔シグマ・ケ
ミカル・コンパニー（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．）〕７．４５ｇを十分量の水に溶解し、最終容積
を２リットルにする。

【００１４】人のアルブミン （シグマ・ケミカル・コンパニー）（３０ｍｇ／ｍｌ） カルシウムおよびマグネシウム貯蔵液 それぞれ０．０７５モルの塩化カルシウム二水和物およ
び０．５モルの塩化マグネシウム六水和物を用いてつく
る。

【００１５】トリス−Ａ緩衝液 １０倍のトリス緩衝液１０ｍｌおよび１．０ｍｌの人の
アルブミンを水で希釈して１００ｍｌにする。

【００１６】トリスＡＣＭ緩衝液 １０倍のトリス緩衝液１０ｍｌ、１．０ｍｌの人のアル
ブミン、０．８ｍｌのカルシウム貯蔵液および０．２ｍ
ｌのマグネシウム貯蔵液を水で希釈して１００ｍｌにす
る。

【００１７】ウサギの抗ヒトＩｇＥ ベーリング（Ｂｅｈｒｉｎｇ）診断薬（一般に最終濃度
１ｍｌ当たり１０μｇの蛋白質で使用）。

【００１８】イエダニの抽出物〔ダーマトファゴイデス
・ファリナエ（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ Ｆ
ａｒｉｎａｅ）〕 濃度１：１００（Ｗ：ｖ）アレルギー性抽出物、ホリス
ター・スタイヤー・ラボラトリーズ（Ｈｏｌｌｉｓｔｅ
ｒ−Ｓｔｉｅｒ Ｌａｂｓ．）。一般にこれを１：１０
００〜１：１０，０００に希釈する（薬瓶を貯蔵器と考
える）。

【００１９】他のアレルゲン 減感作のための皮膚間溶液または筋肉間調合物、ホリス
ター・スタイアー・ラボラトリーズ。使用する最終濃度
は１ＰＮＵ／ｍｌの程度である。

【００２０】人の血液からの白血球の分離と以後の試験 ４個の２０ｍｌのヘパリン管を使用し、抗ＩｇＥ、ブタ
クサの抗原または他の特定のアレルゲンに対し既知量の
ヒスタミンを放出している検体から８０ｍｌの血液を抜
き取る。これらの８０ｍｌの血液を０．６ｇのデキスト
ロースおよび１．２ｇのデキストランを含む塩水２０ｍ
ｌと混合する。２個の５０ｍｌポリカーボネート遠心分
離管の中で赤血球と血漿との間に明確な境界ができるま
で（６０〜９０分）室温で血液を沈降させる。各管の
（上）層の白血球を含む血漿をピペットで抜き取り、５
０ｍｌのポリカーボネートの管に移す。血漿を４℃で１
１０Ｘ Ｇにおいて８分間遠心分離にかける。上澄液を
注意してできるだけ完全に注ぎ出し、シリコーン被覆し
たパスツール・ピペットを用いて細胞粒を再び２〜３ｍ
ｌのトリス−Ａ緩衝液に懸濁させる。再び懸濁させるに
は、ピペットの出口に液をゆっくりと引き出し、細胞の
均一な懸濁液が得られるまで先端を液の下に入れて行う
ことができる。次いで十分な量のトリス−Ａ緩衝液を加
え、管の中の容積が約４５ｍｌになるようにし、この管
を４℃において１１０Ｘ Ｇで８分間遠心分離にかけ
る。上澄液を注ぎ出し、細胞粒を再び懸濁させ、上記の
ように遠心分離にかける。再び上澄液を注ぎ出し、細胞
粒を２〜３ｍｌのトリス−ＡＣＭ緩衝液に懸濁させて最
終的な容積が反応管に加えるのに十分な容積になるよう
にする。

【００２１】抗ＩｇＥまたは抗原を単独で或いは試験化
合物と一緒に含む全容積０．２ｍｌの反応管を調製し、
３７℃の浴に入れる。細胞を３７℃に加温し、時々ゆす
って均一に懸濁するようにし、次いで１．０ｍｌの試験
液として各反応管に加える。この管を６０分間３７℃に
加温し、１５分毎にゆっくりと管を回転させ細胞が均一
な懸濁状態に保たれるようにする。反応が完結すると、
管を４℃で１０分間１５００ｒｐｍで遠心分離を行い、
細胞を沈降させる。上澄液の試験液１ｍｌを１２×７５
ｍｍのポリエチレン管に移し、８％の過塩素酸０．２ｍ
ｌを各管に加える。各試験にはブランクおよび総試料を
含ませる。ブランクは抗原または抗ＩｇＥ以外のすべて
の細胞および試薬を含んでいる。総試料は０．２４ｍｌ
の８％過塩素酸、１ｍｌの細胞、および０．２ｍｌの緩
衝液を含んでいる。すべての試料を遠心分離にかけ、沈
澱した蛋白質を除去する。

【００２２】自動蛍光測定法による放出されたヒスタミ
ン試験 この自動測定法はＡｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．誌５７巻
３８４頁（１９７４年）およびＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍ
ｅｔｈｏｄｓ誌７巻２８３頁（１９７５年）にシラガニ
アン、アール・ピー（Ｓｉｒａｇａｎｉａｎ，Ｒ．
Ｐ．）により書かれており、ショア・ピー・エー（Ｓｈ
ｏｒｅ，Ｐ．Ａ．）等のＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒ．誌２１７巻１８２頁（１９５９年）に記
載された手動の方法を基礎にしている。

【００２３】この自動測定系は下記のようなテクニコン
・オートアナライザー（Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ Ａｕｔｏ
ａｎａｌｙｚｅｒ）ＩＩの部品から成っている。試料採
取器ＩＶ、二重速度比例制御ポンプＩＩＩ、狭帯域の主
フィルター７−６０および二次フィルター３−７４、記
録計、およびディジタル印刷機。使用する多岐管は上記
のシラガニアンにより記載されているものを次のように
変更して使用した。透析器を省略し、すべての圧入管が
大容量の単一の比例制御ポンプを通るようにし、分析の
ために２倍容の試料を採取する。

【００２４】自動化された化学的工程は次の工程から成
っている。アルカリ性の塩水からブタノールで抽出し、
ヘプタンを加えてこれを希塩酸へ逆抽出し、高ｐＨにお
いてヒスタミンをオルトフタルアルデヒド（ＯＰＴ）と
反応させ、ＯＰＴ付加物を燐酸を用いて安定な蛍光発光
体に変える。次いでこの反応生成物を蛍光測定器に通
す。目盛り一杯の応答が５０ｎｇのヒスタミン塩基に相
当し、閾値の感度が約０．５ｎｇになるように調節す
る。

【００２５】ヒスタミン放出試験結果の計算 装置によるブランク（洗滌液）を各試料のヒスタミンの
ｎｇ値から差し引く。次いでこのｎｇ値を３個の総試料
（過塩素酸で溶解した細胞）の平均値で割って％放出率
を得る。

【００２６】対照試料は抗原を含んでいるが試験化合物
は含んでいない。ブランク（または自然放出）の試料は
抗原も試験化合物も含んでいない。対照および試験化合
物に対する％放出率からブランクの平均（３回の繰り返
し）を差し引く。

【００２７】対照および試験化合物の群に対する平均を
計算し、下記式により対照に対する百分率として試験化
合物の結果を計算する。

【００２８】１００×（試験化合物によるヒスタミン％
放出率）／（対照のヒスタミン％放出率） 異なった濃度の試験化合物について得られた値を用い、
直線回帰法によりＩＣ₅₀（ヒスタミンの放出を５０％阻
害するμＭ単位の濃度）を計算する。ＩＣ₅₀が４８μＭ
より低い値の場合、この化合物は活性があると考える。

【００２９】試験結果を表１に掲げる。これらの結果に
よれば、ヒスタミンの放出に関する限りこれらの化合物
は同等である。しかしこれらの結果はこれらの化合物の
生理利用活性を示すものではない。

【００３０】

【表１】 表１ 免疫学的に模倣された人の好塩基球からのヒスタミン放出阻害 化合物 ＩＣ₅₀（μＭ） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ｎ−〔３−〔２−（１Ｈ−イミダゾリル−１−イル） ０．１±０．０１ エトキシ）フェニル〕−４−（２−チエニル） （ｎ＝３） −２−ピリミジナミンモノ塩酸塩 ２−メチル−Ｎ⁴−〔４−（４−ピリジニル）− ０．９ ２−ピリミジニル〕１，４−ベンゼンジアミン二塩酸塩 Ｎ−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕 ０．２±０．０２ フェニル〕−４−（４−ピリジニル）− （ｎ＝２） ２−ピリミジナミン二塩酸塩 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ラットに対する受動皮膚アナフィラクシー試験（ＰＣ
Ａ） 試薬 エヴァンス（Ｅｖａｎｓ）の青色染料（シグマ・ケミカ
ル・コンパニー）。０．５０ｇを１００ｍｌの１規定の
塩水に溶解して溶液をつくる。

【００３１】ＩｇＥ マウスの単クローン性ＩｇＥ〔ＩＣＮ バイオケミカル
ズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）〕ＤＮＰ指向クローン
ＳＰＥ−７を５０μｌの試験液に分割し、−７０℃で貯
蔵する。

【００３２】アレルゲン ＤＮＰスルフォン酸を塩水に溶解した卵白アルブミンと
室温で一晩反応させてＤＮＰの卵白アルブミンをつく
る。得られた溶液を４℃で十分に透析し、未反応のＤＮ
Ｐスルフォン酸を除去し、１００ｍｇ／ｍｌの１ｍＬの
試料液として−７０℃で貯蔵する。

【００３３】動物 体重が２５０〜３００ｇのウイルスに汚染されていない
証明付きの雄のウィスター（Ｗｉｓｔｅｒ）株のラット
をヒルトップ・ラボラトリー・アニマルズ（Ｈｉｌｌｔ
ｏｐ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）から購
入し、ＡＡＬＡＣ標準に従って使用前少なくとも１週間
の間その場でで飼育する。

【００３４】感作 試験の４８時間前にラットの背中の表面の毛を剃り、篭
に戻す。試験２４時間前皮下注射により１０００〜２５
０ｎｇ／ｍＬの濃度でＩｇＥを含む塩水０．１ｍＬを投
与する。これらの注射における局所的なＩｇＥ投与量は
１００〜２５ｎｇである。ＩｇＥは皮膚の肥満細胞上の
特定の受容体に結合する。

【００３５】化合物の投与 使用直前において０．２５〜０．０５ｍｇ／ｍｌの濃度
範囲で化合物を蒸溜水中に超音波をかけて溶解または懸
濁させる。体重１ｋｇあたり１０ｍＬの試験化合物溶液
または水だけを強制的にによりラットに経口投与する。 アレルゲンの試験 エヴァンスの青色染料に１ｍｇ／ｍｌ溶液をつくるのに
十分なＤＮＰ卵白アルブミンを加える。このアレルゲン
を含む染料を尾の静脈を通じてラットに１０ｍｇ／ｋｇ
の割合で静脈注射する。エヴァンスの青色染料は血漿ア
ルブミンと結合し、通常の毛管透過性の条件下において
血管内空間に止まる。血管外空間に拡散し得るアレルゲ
ンは皮膚の肥満細胞の表面上でＩｇＥに結合し、直接的
な減感作を開始し、これにより肥満細胞の細胞間顆粒に
よりヒスタミンの放出が行われる。ヒスタミンは毛管透
過性を増加させ、これにより染料と結合したアルブミン
を含む血漿の蛋白質を細胞外空間に拡散させ、皮膚に青
色の斑点を生じる。この／／／の大きさは放出された仲
介輸送体の量に比例する。この過程は３０分で最適状態
になる。

【００３６】アレルゲンに対する応答の測定 試験後３０分してラットをＣＯ₂で安楽死させる。背中
から皮膚を裏返し、病変区域を青色の斑点の直径とそれ
に直交する直径との積として評価する。仲介輸送体が放
出されるのを阻害する化合物は斑点の面積を減少させる
であろう。

【００３７】解析法 化合物の効果はＩｇＥ投与量および化合物によって組み
分けされた病変区域を分散分析法で解析して決定する。
Ｐ ＜ ０．０５のレベルにあれば化合物は活性と考え
られる。

【００３８】結果の解析 表２はｍｍ２単位の病変区域として表した実験結果を示
す。これらの実験に対する対照の病変区域も掲げられて
いる。２種以上の化合物を同時に試験したため、幾つか
の対照の値が表の中に繰り返し記載されている。表３は
適当な対照に対する％として表したデータを含んでい
る。この表に使用した病変区域は最も感度が高い病変区
域の大きさであると思われる１００ｍｍ²に近い対照の
病変区域が得られるＩｇＥの投与量に対応するものとし
て選ばれている。

【００３９】このデータはヒスタミンの放出に関する限
りこれらの化合物は同等であることを示している。しか
しこれらの結果はこれらの化合物の生理利用活性を示す
ものではない。

【００４０】

【表２】

【００４１】

【表３】

【００４２】鼠類、犬および人における抗喘息化合物の
薬理機構および生理利用活性を比較すれば、人に対する
応答を予測するにはラットよりも犬のほうが良いことが
示される。理論によって拘束するつもりはないが、人に
対する応答を予測するのに犬の方が優れている主な理由
は、犬の消化管が人に似た方法で試薬に応答するためで
あると考えられる。従ってこれらの試薬の薬理機構を犬
に対して試験する。

【００４３】薬理機構 犬は喘息抑制剤化合物の毒物学的研究に使用されるか
ら、薬理機構の評価にも犬を選ぶ。犬を使用すると、同
じ試験動物で２種以上の化合物の薬理機構的な比較を行
うことができるるが、このような方法は小さい動物では
便利に行うことができない。それぞれの試験化合物に対
し、正常の犬に５日間連続で毎日２．０ｍｇ／ｋｇの量
を投与する。同じ４匹の犬で各試験化合物の研究の間１
月間の洗滌期間をとった。０．０５または０．１規定の
ＨＣｌ中で５ｍｇ／ｍｌの溶液として各試験化合物を投
与するが、この溶液は投与直前にゼラチンのカプセルに
入れて投与した。

【００４４】投与期間の第１、第３および第５日目の投
与後０．５、１．０、２．０、４．０、７．０、１２．
０および２４．０時間後に各動物からヘパリン処理した
血液の試料を採取した。直ちに試料を遠心分離にかけて
血漿を取り、分析を行うまで凍結させて保存する。

【００４５】血漿の分析は高速液体クロマトグラフ（Ｈ
ＰＬＣ）を用いて行った。分析方法は各化合物に対し実
質的に同じである。Ｎ−〔３−〔２−（１Ｈ−イミダゾ
リル−１−イル）エトキシ）フェニル〕−４−（２−チ
エニル）−２−ピリミジナミンモノ塩酸塩に対して用い
た内部基準は２−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，４オキザゼピン
スクシネートであり、２−メチル−Ｎ⁴−〔４−（４−
ピリジニル）−２−ピリミジニル〕１，４−ベンゼンジ
アミン二塩酸塩、およびＮ−〔４−〔２−（ジエチルア
ミノ）エトキシ〕フェニル〕−４−（４−ピリジニル）
−２−ピリミジナミン二塩酸塩に対しては内部基準は７
−エトキシクマリンであった。典型的な方法において、
内部基準を含む容積０．４ｍｌのアセトニトリルを０．
２ｍｌの容積の血清に加えた。回転させて試料を混合し
遠心分離にかける。蛋白質を含まない透明な上澄液をき
れいな管の中にデカンテーションし、蒸発乾凅させる。
乾燥残渣を０．２ｍｌのＨＣＬＰ移動相に溶解し、この
溶液の５０μｌを注入する。測定すべき試験化合物およ
び内部基準に対応するピークは波長２８０ｎｍの紫外光
の吸収により定量する。各組の試験試料の測定を行った
後、試料の濃度範囲に入る量の測定化合物を含ませて調
製した標準の犬の血漿の試料の組に対する分析を行っ
た。

【００４６】体重９．２〜１０．２ｋｇの４匹の正常な
ビーグル犬を研究に使用した。Ｎ−〔３−〔２−（１Ｈ
−イミダゾリル−１−イル）エトキシ）フェニル〕−４
−（２−チエニル）−２−ピリミジナミンに対して得ら
れた結果を表４に示す。これらのデータは図１にグラフ
として示されている。これらのデータから誘導された薬
理機構パラメータを表５に示す。２−メチル−Ｎ４−
〔４−（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕１，４
−ベンゼンジアミン二塩酸塩に対する同様な情報を表６
に示す。これらのデータは図２にグラフとして示されて
いる。これらのデータから誘導された薬理機構パラメー
タを表７に示す。Ｎ−〔４−〔２−（ジエチルアミノ）
エトキシ〕フェニル〕−４−（４−ピリジニル）−２−
ピリミジナミン二塩酸塩に対するデータは表８に示され
ている。この研究には４匹の犬を用いたが、一匹の犬の
血漿の中だけしか測定可能な濃度の化合物が得られなか
った。平均のデータは図３に示されている。図４のデー
タは第１回の投与後の犬の中の試験化合物の濃度を示し
ている。１２時間を経過した後のＮ−〔３−〔２−（１
Ｈ−イミダゾリル−１−イル）エトキシ）フェニル〕−
４−（２−チエニル）−２−ピリミジナミンの濃度は長
期間に亙り他の試験化合物の濃度よりも高いことが示さ
れている。

【００４７】一般に化合物の薬理活性は血漿中のその濃
度に関連していると考えられるから、この化合物は優れ
た生理利用活性を有し、試験した化合物のうちで最も効
果があると見て良い。

【００４８】

【表４】

【００４９】

【表５】

【００５０】

【表６】

【００５１】

【表７】

【００５２】

【表８】

【００５３】活性化合物は例えば不活性希釈剤または吸
収できる食用可能な担体と共に経口投与することがで
き、また硬いまたは柔らかい殻のゼラチン・カプセルに
包んで投与することができ、或いは圧縮して錠剤にした
り、直接食品の中に混入したりすることができる。治療
のために経口投与をする場合、これらの活性化合物を賦
形剤と混合し、嚥下錠剤、口腔錠剤、トローチ、カプセ
ル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェファー等の
形で用いることができる。このような組成物または調合
物は少なくとも０．１％の活性化合物を含んでいなけれ
ばならない。勿論組成物および調合物の割合は変えるこ
とができ、約２〜約６０重量％の範囲が便利である。こ
のように治療に有用な組成物中の活性化合物の量は適当
な投与量が得られるような量である。本発明の好適組成
物または調合物は経口投与単位の形が活性化合物を約５
〜約２００ｍｇ含むようにつくられる。錠剤、トロー
チ、丸薬、カプセル等は下記のような材料を含んでいる
ことができる。接合剤、例えばトラガカントゴム、アラ
ビアゴム、トウモロコシ澱粉またはゼラチン；賦形剤、
例えば燐酸二カルシウム；分解剤、例えばトウモロコシ
澱粉、馬鈴薯澱粉、アルギニン酸等；潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロ
ース、ラクトース、またはサッカリン；芳香剤、例えば
薄荷、冬緑油またはサクランボの芳香剤。投与単位形態
がカプセルの場合、上記の材料の他に、液体担体を含む
ことができる。被膜として、或いは投与単位の物理的形
態を変更するために種々の他の材料を存在させることが
できる。例えば錠剤、丸薬またはカプセルはシェラッ
ク、蔗糖または両方で被覆することができる。シロップ
またはエリキシル剤は活性化合物、甘味剤としてのスク
ロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベ
ン、染料および芳香剤、例えばサクランボまたはオレン
ジの芳香剤を含むことができる。勿論任意の投与単位形
態をつくるのに用いられる材料は薬物学的に純粋であ
り、使用する量において実質的に無毒でなければならな
い。またこれらの活性化合物を遅延放出性調合物および
組成物の中に混入することもできる。

【００５４】非経口投与に用いられる所望の透明度、安
定性、および適合性をもった本発明の組成物は、０．１
０〜１０．０重量％の活性化合物をポリヒドロキシ脂肪
族アルコールまたはそれらの混合物から成る担体に溶解
することによりつくられる。特に満足すべき担体はグリ
セリン、プロピレングリコール、およびポリエチレング
リコールである。ポリエチレングリコールは不揮発性で
通常は液体であり、水および有機溶媒の両方に可溶で分
子量が約２００〜１５００のポリエチレングリコールの
混合物である。上記不揮発性のポリエチレングリコール
の種々の混合物を使用することができるが、平均分子量
が約２００〜約４００の混合物を用いることが好まし
い。 活性化合物の他に、非経口投与用の溶液はまた細菌およ
び黴による汚染を防ぐ種々の防腐剤を含むことができ
る。これらの目的に使用できる防腐剤は例えば塩化ミリ
スチル−γ−ピコリニウム、塩化ベンズアルコニウム、
フェネチルアルコール、ｐ−クロロフェニル−α−グリ
セリンエーテル、メチルおよびプロピルパラベン、およ
びチメロサールである。実用上非経口投与用の溶液は酸
化防止剤を含むことが便利である。適当な酸化防止剤の
中には例えば重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリ
ウム、およびナトリウムフォルムアルデヒドスルフォキ
シレートが含まれる。一般に約０．０５〜約０．２％の
濃度の酸化防止剤が用いられる。

【００５５】これらの化合物は通常のアエロゾール（Ａ
ｅｒｏｓｏｌ）^(R)調合物を用いて吸入させることによ
り投与することもできる。

【００５６】下記実施例により本発明を更に詳細に例示
する。

【００５７】

【実施例】

実施例 １ Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン ９９．９５ｇの〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）エトキシ〕フェニル〕−グアニジン二塩酸塩（米
国特許第４，７８８，１９５号）および３６．２４ｇの
３−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−２−プロ
ペン−１−オン（米国特許第４，３７４，９８８号）を
５００ｍｌのメトキシエタノール中で撹拌し、僅かに加
温して完全に溶解し、次いで４１．４ｇの炭酸カリウム
を加える。反応混合物を撹拌し、２４時間加熱還流さ
せ、濾過して真空中で瀘液を蒸発させ、油状の濃縮物に
し、これをクロロフォルムと水との間に分配する。結晶
が現れ始める。水性相を１０ｍｌのエタノールを含むク
ロロフォルムで抽出する（４×３００ｍｌ）。一緒にし
た有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、水性珪酸マグネシウ
ムの詰物を通す。瀘液を真空中で蒸発させ、て６１．６
ｇの暗色の油を得た。生成物を３回エチルアルコールか
ら再結晶し、活性炭で処理し、３４．３１ｇの褐色の固
体を得た。

【００５８】実施例 ２ Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン塩酸塩 Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン１．８３９４ｇを２５ｍｌのエチルアルコール
中に含む溶液に、エチルアルコール中に３．５８ＮのＨ
Ｃｌを含む溶液１．３３ｍｌを加える。溶液は黄色に変
わり、沸騰し始める。反応混合物を０℃に冷却し、結晶
を補集し、１ｍｌのエチルアルコールで洗滌し、次いで
エーテルで洗滌する。黄色の結晶を集め、真空乾燥して
融点２３３〜２３７℃の結晶１．８７ｇを得た。

【００５９】実施例 ３ Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン二塩酸塩 Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン１．０ｇを１０ｍｌの高温のエチルアルコール
中に含む溶液に、エチルアルコール中に０．３ｇのＨＣ
ｌを含む溶液５ｍｌを加える。結晶が生成し始め、反応
混合物を冷却する。固体分を濾過して集め、エチルアル
コールで洗滌し、乾燥する。融点２３８〜２５３℃。

【００６０】実施例 ４ Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン硫酸塩（１：１） Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン１．０ｇを１０ｍｌの高温のエチルアルコール
中に含む溶液に、エチルアルコール中に０．２７ｇの硫
酸を含む溶液５ｍｌを加える。結晶が生成し始め、反応
混合物を冷却する。固体分を濾過して集め、エチルアル
コールで洗滌し、乾燥して所望の生成物を得た。

【００６１】実施例 ５ Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン燐酸塩（１：１） Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン１．０ｇを１０ｍｌの高温のエチルアルコール
中に含む溶液に、エチルアルコール中に０．２７ｇの燐
酸を含む溶液５ｍｌを加える。結晶が生成し始め、反応
混合物を冷却する。固体分を濾過して集め、エチルアル
コールで洗滌し、乾燥して所望の生成物を得た。

【００６２】実施例 ６ Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン臭化水素酸塩 Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン１．０ｇを１０ｍｌの高温のエチルアルコール
中に含む溶液に、エチルアルコール中に０．２２ｇの臭
化水素酸を含む溶液５ｍｌを加える。結晶が生成し始
め、反応混合物を冷却する。固体分を濾過して集め、エ
チルアルコールで洗滌し、乾燥して所望の生成物を得
た。

【００６３】実施例 ７ Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミンモノスルファミン酸塩 Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン１．０ｇを１０ｍｌの高温のエチルアルコール
中に含む溶液に、エチルアルコール中に０．２７ｇのス
ルファミン酸を含む溶液５ｍｌを加える。結晶が生成し
始め、反応混合物を冷却する。固体分を濾過して集め、
エチルアルコールで洗滌し、乾燥して所望の生成物を得
た。

【００６４】実施例 ８ Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン２−ブテンジオン酸塩 Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン１．０ｇを１０ｍｌの高温のエチルアルコール
中に含む溶液に、エチルアルコール中に０．３２ｇのマ
レイン酸を含む溶液５ｍｌを加える。結晶が生成し始
め、反応混合物を冷却する。固体分を濾過して集め、エ
チルアルコールで洗滌し、乾燥して所望の生成物を得
た。

【００６５】実施例 ９ Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミンモノ（２−ヒドロキシプロパン酸塩） Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン１．０ｇを１０ｍｌの高温のエチルアルコール
中に含む溶液に、エチルアルコール中に０．２５ｇの乳
酸を含む溶液５ｍｌを加える。結晶が生成し始め、反応
混合物を冷却する。固体分を濾過して集め、エチルアル
コールで洗滌し、乾燥して所望の生成物を得た。

【００６６】実施例 １０ Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン２−ヒドロキシブタンジオン酸塩 Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン１．０ｇを１０ｍｌの高温のエチルアルコール
中に含む溶液に、エチルアルコール中に０．３７ｇのマ
リン酸を含む溶液５ｍｌを加える。結晶が生成し始め、
反応混合物を冷却する。固体分を濾過して集め、エチル
アルコールで洗滌し、乾燥して所望の生成物を得た。

【００６７】実施例 １１ Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミンブタンジオン酸塩（１：１） Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン１．０ｇを１０ｍｌの高温のエチルアルコール
中に含む溶液に、エチルアルコール中に０．３２ｇのコ
ハク酸を含む溶液５ｍｌを加える。結晶が生成し始め、
反応混合物を冷却する。固体分を濾過して集め、エチル
アルコールで洗滌し、乾燥して所望の生成物を得た。

【００６８】実施例 １２ Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸塩（１：
１） Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン１．０ｇを１０ｍｌの高温のエチルアルコール
中に含む溶液に、エチルアルコール中に０．４１ｇの酒
石酸を含む溶液５ｍｌを加える。結晶が生成し始め、反
応混合物を冷却する。固体分を濾過して集め、エチルア
ルコールで洗滌し、乾燥して所望の生成物を得た。

【００６９】実施例 １３ Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミンモノ酢酸塩 Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン１．０ｇを１０ｍｌの高温のエチルアルコール
中に含む溶液に、エチルアルコール中に０．１７ｇの酢
酸を含む溶液５ｍｌを加える。結晶が生成し始め、反応
混合物を冷却する。固体分を濾過して集め、エチルアル
コールで洗滌し、乾燥して所望の生成物を得た。

【００７０】実施例 １４ Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミンモノグルコン酸塩 Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン１．０ｇを１０ｍｌの高温のエチルアルコール
中に含む溶液に、エチルアルコール中に０．５４ｇのグ
ルコン酸を含む溶液５ｍｌを加える。結晶が生成し始
め、反応混合物を冷却する。固体分を濾過して集め、エ
チルアルコールで洗滌し、乾燥して所望の生成物を得
た。

【００７１】実施例 １５ Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミンとＬ−アスコルビン酸との化合物（１：１） Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミン１．０ｇを１０ｍｌの高温のエチルアルコール
中に含む溶液に、エチルアルコール中に０．４８ｇのア
スコルビン酸を含む溶液５ｍｌを加える。結晶が生成し
始め、反応混合物を冷却する。固体分を濾過して集め、
エチルアルコールで洗滌し、乾燥して所望の生成物を得
た。

【００７２】本発明の主な特徴及び態様は次の通りであ
る。 １．化合物Ｎ−〔３−〔２−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）エトキシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）
−２−ピリミジナミンおよびその薬物学的に許容できる
塩。

【００７３】２．薬物的に許容できる塩は硫酸塩、燐酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、スルファミン酸塩、マレイ
ン酸塩、乳酸塩、マリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、
酢酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、およびアスコルビ
ン酸塩から成る群から選ばれる上記第１項記載の化合
物。

【００７４】３．Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）エトキシ〕フェニル〕−４−（２−チエニ
ル）−２−ピリミジナミンモノ塩酸塩、Ｎ−〔３−２−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ〕フェニ
ル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミジナミン二塩
酸塩、Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）エトキシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２
−ピリミジナミン硫酸塩（１：１）、Ｎ−〔３−２−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ〕フェニ
ル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミジナミン燐酸
塩（１：１）、Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）エトキシ〕フェニル〕−４−（２−チエニ
ル）−２−ピリミジナミン臭化水素酸塩、Ｎ−〔３−２
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ〕フェニ
ル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミジナミンモノ
スルファミン酸塩、Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）エトキシ〕フェニル〕−４−（２−チエ
ニル）−２−ピリミジナミン２−ブテンジオン酸塩
（１：１）、Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）エトキシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）
−２−ピリミジナミンモノ（２−ヒドロキシプロパン酸
塩）、Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）エトキシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２
−ピリミジナミン２−ヒドロキシブタンジオン酸塩
（１：１）、Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）エトキシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）
−２−ピリミジナミンブタンジオン酸塩（１：１）、Ｎ
−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキ
シ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミジ
ナミン２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸塩（１：
１）、Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）エトキシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２
−ピリミジナミンモノ酢酸塩、Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）エトキシ〕フェニル〕−４−
（２−チエニル）−２−ピリミジナミンモノグルコン酸
塩、Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
エトキシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピ
リミジナミンとＬ−アスコルビン酸との化合物、および
Ｎ−〔３−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エト
キシ〕フェニル〕−４−（２−チエニル）−２−ピリミ
ジナミンから成る上記第１項記載の化合物。

【００７５】４．喘息およびアレルギーを治療するのに
有効な量の上記第１項記載の化合物を哺乳動物に投与す
る哺乳動物の喘息およびアレルギー性疾患を治療する方
法。 ５．効果的な量の上記第１項記載の化合物を哺乳動物に
投与することから成る抗喘息および抗アレルギー性化合
物の濃度を血漿内に保持させる哺乳動物の喘息およびア
レルギー性疾患を治療する方法。

【００７６】６．効果的な量の上記第１項記載の化合物
を哺乳動物に投与する抗喘息および抗アレルギー性化合
物の濃度を哺乳動物の血漿内に保持させる方法。

【図面の簡単な説明】

【図１】５日間毎日体重１ｋｇ当たり２ｍｇを経口投与
された犬の血漿中におけるＮ−〔３−２−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）エトキシ〕フェニル〕−４−（２
−チエニル）−２−ピリミジナミンの平均濃度を示す。

【図２】５日間毎日体重１ｋｇ当たり２ｍｇを経口投与
された犬の血漿中における２−メチル−Ｎ⁴−〔４−
（４−ピリジニル）−２−ピリミジニル〕−１，４−ベ
ンゼンジアミン二塩酸塩の平均濃度を示す。

【図３】５日間毎日体重１ｋｇ当たり２ｍｇを経口投与
された犬の血漿中におけるＮ−〔４−〔２−（ジエチル
アミノ）エトキシ〕フェニル〕−４−（４−ピリジニ
ル）−２−ピリミジナミン二塩酸塩の平均濃度を示す。

【図４】５日間毎日体重１ｋｇ当たり２ｍｇを経口投与
された犬の血漿中における平均濃度を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239:00 8615−4Ｃ 333:00） 7729−4Ｃ (72)発明者 ロバート・ジエラード・ケリー アメリカ合衆国ニユーヨーク州10901サフ アーン・リーフコート１ (72)発明者 ローレンス・ダブリユー・トーレイ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10992ワシ ントンビル・リンカーンデイルエイカーズ 50

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 化合物Ｎ−〔３−〔２−（１Ｈ−イミダ
   ゾール−１−イル）エトキシ〕フェニル〕−４−（２−
   チエニル）−２−ピリミジナミンおよびその薬物学的に
   許容できる塩。
2. 【請求項２】 喘息およびアレルギーを治療するのに有
   効な量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を哺乳動物
   に投与することを特徴とする哺乳動物の喘息およびアレ
   ルギー性疾患を治療する方法。
3. 【請求項３】 効果的な量の特許請求の範囲第１項記載
   の化合物を哺乳動物に投与することから成る抗喘息およ
   び抗アレルギー性化合物の濃度を血漿内に保持させるこ
   とにより哺乳動物の喘息およびアレルギー性疾患を治療
   する方法。
4. 【請求項４】 効果的な量の特許請求の範囲第１項記載
   の化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする抗喘息
   および抗アレルギー性化合物の濃度を哺乳動物の血漿内
   に保持させる方法。