HUT66943A - N-[3-[2-(1h-imidazol-1-yl)-ethoxy]phenyl]-4-(2-thienyl)-2- pyrimidinamine and pharmacologically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them - Google Patents

Description

A találmány az új, (1) képletű N-{3-[2—(lH—imidazol-1-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)-2-pirimidin-aminra és annak gyógyászati szempontból elfogadható sóira, e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint e vegyületek és készítmények előállítására vonatkozik. E vegyületek váratlanul előnyös biológiai értékesülési (bioavailability) sajátságokkal rendelkeznek - ezt bizonyítja az eddieknél magasabb felezési idejük a vérplazmában - és asztma, valamint allergiás betegségek kezelésére alkalmazhatók.

Az allergiás asztma - mint bronchuszgörcs (hörgőgörcs) - közvetítő anyagok (mediátorok), így a hisztamin és a hízósejtekből származó, lassan reagáló anyagok felszabadulásának a következménye. Egyes asztma elleni hatású 4,5,6-szubsztituált-N-(szubsztituált fenil)-2-pirimidin-aminokat ismertetnek a 4 788 195 és 4 876 252 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban. A közölt és szintetizált vegyületek több vizsgálati rendszerben (tesztrendszerben) igen hatásos asztma elleni és antiallergiás hatású szereknek bizonyultak; nagyon nehéz azonban e tesztrendszerek alapján előre megjósolni, hogy biológiai értékesülésük elegendő-e reprodukálható módon, hosszú időn át a kívánt asztma elleni és allergia elleni farmakológiai hatások kiváltására. Általánosan ismert és elfogadott tény, hogy egy hatóanyag aktivitása korrelációban áll a hatóanyag plazmakoncentrációjával; ezért az asztma hatásos kezelése olyan hatóanyaggal érhető el, amelynek megnövelt biológiai értékesülése van, és ez azzal igazolható, hogy tartósan, hatásos koncentrációban a plazmában kimutatható. Jelentős igény áll fenn olyan vegyületek iránt, amelyek az asztma ke• · · ·

- 3 zelésére alkalmazhatók, és kielégítő biológiai értékesüléssel rendelkeznek, aminek következtében a betegek vérplazmájában reprodukálható és tartós koncentrációjuk áll fenn.

Azt találtuk, hogy az (1) képletű N-{3-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)-2-pirimidin-amin és gyógyászati szempontból elfogadható sói váratlanul előnyös biológiai értékesülési sajátságokkal rendelkeznek, amint ezt tartós plazmakoncentrációjuk és olyan felezési idejük mutatja, amely megfelelő a tartós, asztma elleni és antiallergiás hatás kiváltására. A jelen találmány szerinti vegyületek váratlanul előnyös biológiai értékesülési sajátságai nagyon jelentősek, mivel egy olyan vegyület, amelynek felezési ideje a vérplazmában hatásos koncentrációban hosszantartó, az asztma és allergiás betegségek hathatós kezelésére alkalmas. Ezzel ellentétben olyan vegyületek, amelyek a kívánt biológiai értékesüléssel nem rendelkeznek, sokkal kevésbé alkalmasak ilyen kezelésre.

Az új, (1) képletű N-{3-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]—fenil}-4-(2-tienil)-2-pirimidin-amint a patkány passzív kután anafilaxiás (röviden: PCA) sokkja, valamint az immunológiailag stimulált humán bazofilek mérőmódszerével vizsgáltuk. Ha e két mérőmódszerből származó eredményeinket összehasonlítjuk a 4 788 195 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt, kémiailag közeli rokonságban álló 2-metil-N⁴-4-[(4-piridil)-2-pirimidinil]-1,4-benzol-diamin dihidroklorid és N-{4—[2-(dietil-amino)-etoxi]-fenil}-4-(4-piridil)-2-pirimidin—amin dihidroklorid megfelelő eredményeivel, akkor ezek az eredmények - a kísérleti hiba határain belül - asztma elleni • · · · · * · ····· «·«· • · ··« ··· ·· • · · · · · · • · · · ··· ·· ·· ·· hatásosság vonatkozásában egyenértékűek. A fenti, asztma elleni hatást mérő módszerek azonban nem alkalmasak olyan biológiai értékesülési sajátságok előjelzésére, aminek alapján eldönthető, hogy melyik vegyület fog eredményezni tartós plazmakoncentrációt, s ennek alapján tartós farmakológia hatást.

A jelen találmány szerint (1) képletű N-{3-[2-(lH—imidazol-l-il)-etoxi]—fenil}-4-(2-tienil)-2-pirimidin-amin mint az in vitro bazofil hisztaminfelszabadulás mérőmódszere alapján, mint az in vivő körülmények között végzett patkány—PCA vizsgálatban lényegében egyenértékű hatékonyságot mutatott a 4 788 195 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett két közeli rokonvegyülettel. Ezzel szemben a rágcsálókon, mint modelleken igazolt hatásosság nem alkalmas a megfelelő biológiai értékesülés, illetve farmakokinetikai sajátságok előjelzésére. A fentebb említett vegyületeket kutyákon vizsgálva váratlanul azt találtuk, hogy a találmány szerinti (1) képletű vegyület felezési ideje a plazmában és annak reprodukálhatósága kedvezőbb, mint az

788 195 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt, fentebb említett két rokonvegyületé. Meglepő, hogy a jelen találmány szerinti (1) képletű vegyület biológiai értékesülési sajátságai - így koncentrációja és felezési ideje a vérplazmában - jobbak, mint a kémiai szerkezet szempontjából közeli rokonságban álló 2-metil-N⁴-4-[(4-piridil)-2—pirimidinil]-1,4-benzol-diamin dihidroklorid és N-{4—[2(dietil-amino)-etoxi]-fenil}-4-(4-piridil)-2-pirimidin—amin dihidroklorid megfelelő jellemzői.

Az alábbiakban rövid magyarázatot fűzünk az ábrákhoz.

• ···

Az 1. ábra 5 napon át naponta 2 mg/kg mennyiségű hatóanyaggal orálisan kezelt kutyák plazmájában a találmány szerinti (1) képletű vegyület átlagos koncentrációját mutatja.

A 2. ábra 5 napon át naponta 2 mg/kg mennyiségű 2-metil-N⁴-4-[(4-piridil)-2-pirimidinil]-1,4-benzol-diamin dihidrokloriddal orálisan kezelt kutyák vérplazmájában a hatóanyag átlagkoncentrációját mutatja.

A 3. ábra 5 napon át naponta 2 mg/kg N-{4—[2-(dietil—amino)-etoxi]-fenil}-4-(4-piridil)-2-pirimidin—amin dihidrokloriddal orálisan kezelt kutyák vérplazmájában a hatóanyag átlagkoncentrációját mutatja.

A 4. ábra bemutatja a vizsgálati vegyületek (tesztvegyületek) átlagkoncentrációját naponta 2 mg/kg hatóanyaggal orálisan kezelt kutyák vérplazmájában.

A találmány szerint az (1) képletű, új N-{3-[2-(lH—imidazol-l-il)-etoxi]—fenil}-4-(2-tienil) -2-pirimidin-amin és sói az A) reakcióvázlatban illusztrált eljárással állíthatók elő. Az A) reakcióvázlat szerint a (2) képletű {3-[2-(lH-imidazol-2-il)-etoxi]-fenil}-guanidin dihidrokloridot (lásd a 4 788 195 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 332. példáját) a (3) képletű 3-(dimetil-amino)-1-(2-tienil)-1-(2—tienil)-2-propen-l-on-nal (lásd a 4 374 988 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás A részének 2. példáját) reagáltatjuk közömbös (inért) oldószerben, N,N-dimetil—formamidban (DMF), kálium-karbonát jelenlétében, 100-155 °C közötti hőmérsékleten 16-24 órán át, s így az (1) képletű N-{3-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-etoxi]—fenil}-4-(2-tienil)-2pirimidin-aminhoz jutunk. Az (1) képletű bázist hidrogén-klo ·· · ·· ·· ·« ····· ···· • · ··* ♦ · · ·· • · · · · · · ···· · · · · · ·« ·· riddal reagáltatva kapjuk az (1) képletű bázis monohidrokloridját.

A jelen találmány szerinti bázis számos különböző, gyógyászati szempontból elfogadható szerves és szervetlen sóképző reagenssel nem toxikus savaddíciós sókat alkot. így a szabad szerves bázist egy vagy több ekvivalens savval célszerűen közömbös oldószerben elegyítve sók képződnek. Erre alkalmas sav például a kénsav, foszforsav, sósav, brómhidrogénsav, szulfaminsav, maleinsav, tejsav, almasav, borostyánkősav, borkősav, ecetsav, fumársav, glükonsav és aszkorbinsav. A találmány szempontjából a szabad bázis és nem toxikus savaddiciós sói egyenértékűek. A jelen találmány szerinti szabad szerves bázis savaddíciós sói általában szilárd, kristályos anyagok.

Amint ezt a következőkben megmutatjuk, a jelen találmány szerinti új N-{3-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]—fenil}-4— (2-tienil)-2-pirimidin-amin és annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói igen hatásos asztma elleni és antiallergiás hatóanyagok.

Az allergiás asztmában jelentkező bronchuszgörcs közvetítő (mediátor) anyagok - így a hízósejtekből származó hisztamin és lassan reagáló anyagok - felszabadulásának a következménye. A mediátorok felszabadulásának asztmás roham kiváltásában játszott szerepét teljes mértékben dokumentálták, igazolták; erre vonatkozóan lásd az alábbi összefoglaló közleményeket: M. Kaliner és K. F. Austen: A bronchiális asztma mechanizmusa és terápiája (Bronchial Asthma Mechanisms and Therapeutics), szerk. E. B. Weiss; Little, Brown and Company ·· · ♦♦ ·· ·· ····· · · · · • · ··· ·· · ·· • · · · · · * ♦ · · · · · · ·· «· ·· kiadó, Boston, 163. old. (1976); L. M. Lichtenstein: Az asztma fiziológiája, immunfarmakológiája és kezelése (Asthma—Physiology, Immunopharmmacology and Treatment) Második Nemzetközi Szimpózium, szerk. L. M. Lichtenstein és K. F. Austen, Academic Press, New York, 51. old. (1979); valamint S. C. Bell és munkatársai: Az orvosi kémia éves közleményei (Annular Reports in Medicinái Chemistry) 14., 51, szerk. H. J. Hess, Academic Press, New York (1979).

A találmány szerinti új vegyületeket L. M. Lichtenstein és A. G. Osler módszerével vizsgáltuk [J. Exp. Med. 120, 507-530. old. (1964)], amelynek alkalmazásával kiértékelhető a vegyületeknek mediátorok (hisztamin) immunológiailag stimulált humán bazofil sejtekből végbemenő felszabadulására kifejtett gátló hatása.

Reagensek

Tízszeres koncentrációjú Tris puffer előállítása

140,3 g nátrium-kloridot és 7,45 g Trizma-Tris Pre-Set (reagens tisztaságú) terméket (pH 7,6) 25 °C hőmérsékleten liter végtérfogathoz elegendő vízben oldunk (reagens beszerzési helye: Sigma Chemical Co.).

Humán albumin (Sigma Chemical Co.) (30 mg/ml)

Kalcium- és magnézium-törzsoldatok Kalcium-klorid-dihidrátból és magnézium-klorid-hexahidrátból 0,075 mólos, illetve 0,5 mólos oldatot készítünk.

Tris-A pufferoldat ml fenti, tízszeres koncentrációjú Tris-puffert és

1,0 ml humán albumint vízzel 100 ml-re hígítunk.

·· · ·· ·· ·· ····· ···· • · ··· ··· ·· • · · · · · · ···· ··· ·· ·♦ · ·

Tris ACM pufferoldat ml tízszeres koncentrációjú Tris-pufferoldat,

1,0 ml humán albumin, 0,8 ml kalcium-törzsoldat és 0,2 ml magnézium-törzsoldat keverékét vízzel 100 ml-re hígítjuk.

Antihumán-IgE nyúl-immunglobulin

Behring Diagnostics termék (általában 10 Mg fehérje/ml végkoncentrációban alkalmazzuk).

Háztartási poratka (Dermatophagoides Farinae) kivonata 1:100 tömeg/térfogat koncentrációjú allergén kivonat (Hollister-Stier Labs.), amelyet általában 1:1000 és 1:10 000 közötti arányban hígítunk (az ampulla tartalmát törzsoldatnak tekintjük) .

Egyéb allerqének

A túlérzékenység kiváltására alkalmazható, intradermális oldatok vagy intramuszkuláris készítmények (HollisterStier Labs.) E. készítményeket 1 PNU/ml nagyságrendű végkoncentrációkban alkalmazzuk.

Az emberi (humán) vérből származó leukociták elkülönítése és az ezt követő kihívás

Négy darab 20 ml térfogatú heparinizált kémcsőbe ml vért vettünk olyan egyénektől, akikről ismert volt, hogy anti-IgE, parlagfű- (ambrózia-) és más specifikus allergének hatására hisztaminfelszabadulással válaszolnak. A 80 ml vért 20 ml, 0,6 g szőlőcukrot és 1,2 g dextránt tartalmazó konyhasóoldattal kevertük, majd a vért szobahőmérsékleten két 50 ml térfogatú, polikarbonátból készült centrifugacsőben hagytuk ülepedni mindaddig, amíg a vörösvérsejtek és a plazma között éles hatásfelület nem alakult ki (60-90 perc). A leukocitákat tartalmazó plazmát (felső réteg) mindegyik csőből pipettával leszívtuk, és 50 ml térfogatú polikarbonát-csövekbe vittük át. A plazmát 8 percig 4 °C hőmérsékleten 110 x g fordulatszámmal centrifugáltuk, utána a felülúszót gondosan, lehetőleg teljesen leöntöttük, majd a sejttömeget szilikonozott Pasteur—pipetta alkalmazásával 2-3 ml Tris-A pufferoldatban ismét szuszpendáltuk úgy, hogy a folyadékot a pipettából és a pipettába enyhén ki- és beszívtuk, miközben a pipetta végét a folyadék alatt tartottuk, amíg egyenletes sejtszuszpenziót nem kaptunk. Ekkor elegendő Tris-A puffért adtunk hozzá, hogy a kémcsőben körülbelül 45 ml térfogat legyen, majd a csövet 8 percéig 4 °C hőmérsékleten 110 x g fordulatszámmal centrifugáltuk. A felülúszót leöntöttük, és a sejtpelletet ismét szuszpendáltuk és centrifugáltuk a fenti leírás szerint. Ezt követően a felülúszót leöntöttük, és a sejtpelletet 2-3 ml Tris-ACM pufferoldatban szuszpendálva állítottuk be azt a végtérfogatot, amely megfelelő volt a kémcsövekbe történő adagolásra.

Anti-IgE-t vagy más antigént önmagukban vagy a vizsgálati vegyülettel együtt 0,2 ml összes térfogatban kémcsövekbe helyeztünk, és 37 °C hőmérsékletű fürdőbe tettük. A sejteket 37 °C-ra melegítettük, és gyakran átkevertük az egyenletes szuszpenzió biztosítására, majd valamennyi kémcsőbe 1,0 ml alikvot részletekben adagoltuk. A kémcsöveket 60 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk, és közben 15 percenként átráztuk, hogy a sejteket egyenletesen szuszpendálva tartsuk. A reakció teljes lejátszódása után a csöveket 4 °C hőmérsékleten 10 percig 1500 percenkénti fordulatszámmal (rpm) centrifugáltuk a sejtek ülepítése céljából. A felülúszóból 1 ml alikvot • · ····· ···· • · ··· ··· ·· • · · · · · · • ·· · · ·· ·· ·· ··

- 10 térfogatokat vittünk át 12 mm x 75 mm polietilén kémcsövekbe, és valamennyi kémcsőbe 0,2 ml 8%-os perklórsavat adagoltunk. Minden egyes vizsgálatot vakpróbában is elvégeztünk: a vakpróbák a sejteket és valamennyi reagenst tartalmazták az antigén vagy anti-IgE kivételével. A teszt-kísérletek 0,24 ml 8%-os perklórsavat, 1 ml sejtszuszpenziót és 0,2 ml pufferoldatot tartalmaztak. A kicsapódott fehérje eltávolítása céljából az összes mintákat centrifugáltuk.

A felszabadult hisztamin mérése automatizált fluorimetriás módszerrel

Ezt az automatizált módszert R. P. Siraganian irta le [Anal. Biochem. 57, 383 (1974); és J. Immunoi. Methods 7, 283 (1975) ; a módszer P. A. Shore és munkatársai manuális módszerén alapul [J. Pharmacol. Exp. Ther. 217. 182 (1959)].

Az automatizált rendszer a következő Technicon Autoanalyzer II komponensekből áll: IV jelű mintavevő; III jelű, kettős sebességű adagolószivattyú; szűk átmérőjű 7-60 primer szűrővel és 3-74 jelű szekunder szűrővel ellátott fluorinefelométer; kijelző; valamint digitális nyomtató. Vizsgálatainkban a Siraganian fentebb idézett közelményében leírt eszközt alkalmaztuk a következő módosításokkal: a dializálót elhagytuk; az összes szivattyúzócsöveket egyetlen, nagy kapacitású adagolószivattyún át vezettük; és az elemzés céljára kétszeres térfogatú mintát vettünk.

Az automatizált kémiai folyamat a következő lépésekből tevődött össze: az alkálikus kémhatású konyhasóoldat extrakciója butanollal; visszaextrahálás híg sósavba heptán hozzáadásával; a hisztamin reakciója orto-ftálsavdialdehiddel (OPI) ·· » ·· ·· ·· ····· · ί · · • · ··· ·♦· ·· • · · · · · · • ·· · ··· ·· · · ·· magas pH-érték mellett; és az ΟΡΙ-adduktum átalakítása stabilis fluoreszkáló termékké foszforsav segítségével. A reakcióterméket ezután a fluoriméteren vezettük át; a teljes skála végéig terjedő kitérést 50 ng hisztaminbázisra állítottuk be megközelítőleg 0,5 ng küszöbértékű érzékenységgel.

A hisztaminfelszabadulási vizsgálatokból kapott eredmények kiszámítása

A mérőeszköz vakértékét minden egyes minta ng-ban megadott hisztaminértékéből levonjuk, utána minden egyes minta ng-ban megadott hisztaminértékét három teszt-kísérlet átlagértékével osztjuk (a sejteket perklórsavval lizisbe visszük), és így kapjuk a felszabadulás százalékos értékét.

A kontrollként alkalmazott minták antigént tartalmaztak vizsgálati vegyület nélkül. A vak (vagy spontán felszabadulású) minták sem antigént, sem vizsgálati vegyületet nem tartalmaztak. A (három ismétlésből származó) vakpróbák átlagát mind a kontrollok, mind a vizsgálati vegyületek esetében kapott felszabadulás százalékos értékéből levontuk.

A kontrollkísérletek, valamint a vizsgálati vegyületekkel végzett teszt-kísérletek átlagértékeit számítógéppel állapítottuk memg, és a vizsgálati vegyülettel kapott eredményt százalékos értékben kaptuk az alábbi képlet segítségével:

hisztaminfelszabadulás %-os értéke vizsgálati vegyület jelenlétében

100 x hisztaminfelszabadulás %-os értéke a kontrollokban

4 » · · 4 4 44

4 4 4 4 ···· • 4 44· ···44

4 4 4«44

4444 4·· 44 4444

A vizsgálati vegyület különböző koncentrációival kapott értékeket alkalmaztuk az IC5Q érték (az a μΜ koncentráció, amely a hisztaminfelszabadulást 50%-ban gátolja) lineáris regresszió szerinti kiszámítására. A vizsgálati vegyületet akkor tekintettük hatásosnak, ha IC5Q értéke 48 μΜ—nál kisebb értéknek adódott.

E vizsgálatunk eredményeit az I. táblázatban összegeztük. Az eredmények azt mutatják, hogy e vegyületek a hisztaminfelszabadulás szempontjából egyenértékűek. Ezek az eredmények nem világítanak rá ezen vegyületek biológiai értékesülési sajátságaira.

I. Táblázat

Az immunológiai úton stimulált humán bazofil sejtekből végbemenő hisztaminfelszabadulás gátlása

A vegyület

IC₅₀ (μΜ)

N-{3-[2-(lH-imidazol-1-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)-2-pirimidin-amin monohidroklorid 2-Metil-N⁴-[4-(4-piridil)-2-pirimidinil]-1,4-benzol-diamin dihidroklorid

N-{4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-fenil}-4-(4-piridil)-2-pirimidin-amin dihidroklorid

0,l±0,01 (n=3)

0,9

0,2±k0,02 (n=2) • « • · 4 » « · ·· • · 4 · « · · ···* ··« ·· ·· «·

- 13 A passzív kután anafilaxia (PCA) mérése patkányon

Reagensek

Evans-kék színezék (Sigma Chemical Co.): az oldatot úgy készítjük, hogy 0,50 g terméket 100 ml normál konyhasóoldatban oldunk.

IgE

Egérből származó, DNP elleni monoklón IgE (ICN Biochemicals) klónozott SPE-7 törzset 50 pl térfogatú alikvotokra osztva -70 °C hőmérsékleten tárolunk.

Allergén

DNP-ovalbumint készítünk úgy, hogy DNP-szulfonsavat konyhasóoldatban oldott ovalbuminnal éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltatunk. A kapott oldatot 4 °C hőmérsékleten kimerítően dializáljuk az elreagálatlan DNP-szulfonsav eltávolítására, majd 1 ml térfogatú, 100 mg/ml koncentrációjú alkikvotokra osztva -70 °C hőmérsékleten tároljuk.

A kísérleti állatok

Igazoltan vírusmentes, hím Wistar-törzsű, egyenként 250-300 g testtömegu patkányokat (beszerzési hely: Hilltop Laboratory Animals) az AALAC szabványok szerint helyeztünk el, és kísérleti alkalmazásuk előtt legalább egy hétig ugyanazon a helyen tartottuk.

Érzékenyítés

A kihívás előtt 58 órával a patkányok hátfelületét leborotváltuk, majd az állatokat visszahelyeztük ketreceikbe. A kihívás előtt 28 órával a patkányok mindkét horpaszába intradermálisan 0,1 ml olyan konyhasóoldatot fecskendeztünk, amely 1000 ng/ml-től 250 ng/ml-ig terjedő koncentrációban IgE-t tar• 44 • ·· · • · 44 « 4 · ·

4·· 44 « 4 4 4 4 4

44« 4« «4 44

- 14 talmazott. így helyi dózisként 100 ng-tól 25 ng-ig terjedő mennyiségben adagoltuk az IgE-t. Az IgE a bőrben elhelyezkedő hízósejtek specifikus receptoraihoz kötődik.

A vegyületek adagolása

A vegyületeket közvetlenül alkalmazásuk előtt

0,25 mg/ml-ig terjedő koncentrációban desztillált vízben oldottuk vagy szuszpendáltuk, és ultrahanggal kezeltük. A patkányoknak orálisan, szondán át 10 ml/kg mennyiségben adagoltuk a vizsgálati vegyület oldatát vagy a vizet önmagában.

Az allergénnel végzett kihívás

Az Evans-kék színezékhez 1 mg/ml koncentrációjú oldat előállítására elegendő DNP-ovalbumint adtunk. Ezt az allergén—tartalmú színezéket intravénásán fecskendeztük a patkányok farokvénájába 10 ml/kg dózisban. Az Evans-kék a plazma-albuminhoz kötődik, és a hajszálerek normális permeabilitási körülményei között az ér üregében marad. Az allergén, amely az érpályán kívüli helyekre diffundálhat, a bőrben lévő hízósejtek felületén az IgE-hoz kötődik, és azonnali túlérzékenységi választ vált ki, amelynek eredményeként a hízósejt intracelluláris szemcséiből hisztamin szabadul fel. A hisztamin hatására a hajszálerek permeabilitása megnő, s így lehetővé válik a plazmafehérjék - így a festékhez kapcsolódó albumin - diffundálása a sejten kívüli térségbe, aminek eredményeként a bőrön kék folt képződik. A folt mérete arányos a felszabadult mediátorok (közvetítő anyagok) mennyiségével. E folyamat optimális időtartama 30 perc.

Az allergénre adott válasz (allergénnel kiváltott válasz) mérése

A kihívás után 30 perccel a patkányokat szén-dioxiddal leöltük. Az állatok hátán lévő bőrt megvizsgáltuk, és a bőr károsodott területeit a kék folt legnagyobb átmérőjének és az erre merőleges átmérőnek a szorzatával értékeltük ki. A folt területét csökkentő vegyületek gátolják a mediátor anyag felszabadulását.

Értékelés

A vegyületek hatásosságát az IgE dózis és a vegyületek szerint csoportosított foltok területének variancia-analizisével határoztuk meg. A vegyületeket p < 0,05 szinten tekintettük hatásosaknak.

Az eredmények kiértékelése

Eredményeinket a II. táblázat tartalmazza. Az eredményeket a foltok mm²-ben megadott területével fejeztük ki. A kísérleteink során alkalmazott kontrollok foltjait szintén feltüntettük. Mivel egyszerre egynél több vegyületet vizsgáltunk, néhány kontrollérték a táblázatban többször is előfordul. A III. táblázat eredményeinket a megfelelő kontroll százalékában kifejezve mutatja. E táblázatban olyan IgE-dózisnak megfelelő foltokat tüntettünk fel, amely körülbelül 100 mm² területű kontrolifoltot eredményezett, mivel úgy találtuk, hogy ez a legnagyobb érzékenységnek megfelelő foltméret .

Az adatok azt mutatják, hogy e vegyületek a hisztaminfelszabadulás szempontjából egyenértékűek. Ezek az eredmények azonban nem világítják meg e vegyületek biológiai értékesülési sajátságait.

·· ·· ·! .·* ··· • · <· • 4« «4

4«

V 4 4 444 · «

4· er P ω

C XO -P □ JÉ >

•Ή

N in

CD

CD CL

CO co C in O 'CO JÉ 4-» O

CD >> x: c 'CO Ό JÉ r-4 P «Ρ CO f=t·^

	o u ti CD
4-»	4-> 4->
4-»	c
<D	O 4J
r~4	JSÉ ^4
r-4	o
CD	<X «Μ
E	tn
in	Ό
•r4	Ό
N	O 0)
Ό	cn 4J
Ό	ο ω ti r-l
UJ	Ό :□
CD2T ti
1—1	CD
	C 4-»
>>
i-4	cn
MD	•»-4
JÉ	N >x
ω	Ό r-4
ω	Ό CD
ο	x:

LU

CD □) i—< c

O\ TT

O CM

O

CM «ΊΉ V-> CM CM CM

Ά'Λ'η CM CM CM

V> CM CM CM CM CM CM CM

V4 CM tn

CM CM CM CM

CD N 'CD

-D 'CD

xo	Q.
CD	1 ro
JÉ	ti
(0	DC
c	O
'CO	cn
in	'CO
•P	·□
N	□
Ό	cn
Ό	o ti
ω	'CD
•p r-4
'CO	»O
P	Ό
o	CD ti
•p ρ	(U
CD	r—1
N	Ό
in	n

> ^sco 0) ·Ή (D X

CO JÉ rH 0) -H •p m-h CD CO r-l C ID CO >s CD CD >

•r—I ‘CO CD cn N •fH >

-
	r-4 o r-4	CD
	r-4	-P
	o	CD
	u	r-1
	P	:□
	c:	P
	o	CD
		4J
-P
-P	<£
CD f—<
»—1	cn
CD	'(0
e	Ώ
	O	CD
ω	cn	-P
•rH	o	<D
N	u	í-4
Ό	'(0	o
n		P
UJ		CD -P

CD >< cd cn

CO -P >x Z N r-4 ό ω TJ ΧΣ

UJ CD CD C

J-4

I *co JÉ

-P CO ro jé εξ CL O 'CD >> N < c cn co P Ό

ω	CD CM
•r-4	24
ΓΜ	-
Ό	CD ·
CD	ε o

Οχ-χ— —

oocm r* —«Ό CM 44 +1 44 ΟΟΝΆ •*r —· Γ* CMCMCM rr ΟΌ — CM CM 44 44 44 wn O — O CM oo w->

oo o ΐΛ'Λ'Τ) m o cm cm”

OOz~-^O — —» —· Q\ O\ —* —«ow->mmcM 44 Ή Ή 44 44 44 OÖ C* ΌΌ CM Ά sf —. cm —« —· r* CM m CM CM (“O CM

m +4 r*

Os m

vn m 44 r* os m

O Ox oo — °° Ό	Ok
mcOTT-Nt	—-·
Η +1 .μ -Η +1 +1	44
Ό O r- 0ΟΌΌ
— ΓΜ ooO O	CM
<Nrn —< —· —

O CM +1 CM m

•O	—oo
Ox	Ox ——
CM	ΌΌΓ·*
Ό	ΓΠ m Ok
+1	Η +1 +1
CM
—«	— — Os
CM	CM mCM
ej
Ό	KACM
	m —o
44	44 44 +|
m	r* r* cm
CM	—- kao
—·	CM —· <*Ί
o	OOO
KO	ΟκηΟ
	ΌΟΌ

V-) o* v-> CM_ θ’ υη CM o

vn o*

I -P tn ΓΜ •P >

st	CM	CM
CM	m	m
44	+1	+1
Ok	o	O
wn	m	rn
—·	CM	CM
		xo
OO	sT	CM
m	sí	44
H	44	OO
ST	OO	o
vn	XO
lA	m	en
CM	m	m
Z-X
o		X—s.
	oo	oo
x—x		S—'
CM	oo	oo
sT	r-	Γ*
+1	•H	Ή
vn
m	σ\	Os
CM	’tr	sy
r*	CM	sT
sT	CM	CM
44	44	4-1
κη	CA
o	*T	·—·
—1		CM
o	o	o
o	KT}	υη
r*	oo	oo
vn	V*»	CM
CM	O	o

<Ü P CM (*) átlaglSD b: (#) a kontrollok száma

N-{3-(2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)-2-pirimidin-amin monohidroklorid 2-Metil-N⁴-[4-(4-piridil)-2-pirimidinil)-1,4-benzol-diamin dihidroklorid

N-{4-(2-(Dietil-amino)-etoxi]-fenil}-4-(4-piridil)-2-pirimidin-amin dihidroklorid <r «4 « 9- ·« ·« • V « · · • · ♦·· ··· ·· • · · · · * · ···« ·«· «· ·· ··

III. Táblázat

A II. Táblázatban feltüntetett vizsgálati vegyületek patkányon kapott PCA adatainak az összefoglalása

A vizsgált p.o. dózis³ A patkányok Kontroll % vegyület 2 óra, mg/kg száma

1.	2,5	6	15,0*
2	8 8	56,8* 43,3*
1^5	8	41,8*
1	8 8 8	46,5* 41* 6«3*
0,5	5 6 8 10 8 10 8	48,5* 59,8* 87,4 31,8* 9,4* 30,3* 49,5*
2.	1	5	57,9*
	0,5	5 10 6	113,6 74,6 81

3.	2^	10	33,7*
0,5	10	28/5’
0,25	10	45,1’

* p < 0,05 (ANOVA-módszerrel)

1: N-{ 3- [2 — (lH-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil) -2-pirimidin-amin monohidroklorid : 2-Metil-N⁴-[4 - (4-piridil) -2-pirimidinil]-1,4-benzol-

-diamin dihidroklorid : N-{4-[2- (Dietil-amino) -etoxi] -fenil}-4- (4-piridil) -2-

-pirimidin-amin dihidroklorid

I

- 19 ·*· • ·· állattól heparinizált vérmintát vettünk, amelyeket rögtön centrifugáltunk, és az így kapott plazmát az elemzés időpontjáig fagyasztva tartottuk.

A plazma elemzését túlnyomásos folyadékkromatográfiával (HPLC) végeztük. Lényegében valamennyi vegyületet ugyanazzal a módszerrel elemeztük. Az N-{3-[2-(lH-imidazol-l-il)—etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)-2-pirimidin-amin esetében belső standardként 2-klór-ll-(4-metil-l-piperazinil)-dibenz[b,f][l,4]-oxazepin szukcinátot, a 2-metil-N⁴-[4-(4-piridil)-2—pirimidinil]-1,4-benzol-diamin dihidroklorid és az N-{4-[2—(dietil-amino)-etoxi]-fenil}-4-(4-piridil)-2-pirimidin-amin dihidroklorid esetében belső standardként 7-etoxi-kumarint használtunk. Általában úgy jártunk el, hogy 0,4 ml, a belső standardot tartalmazó acetonitrilt adtunk 0,2 ml térfogatú szérumhoz, a mintát átforgatással kevertük, majd centrifugáltuk. A tiszta, fehérjementes felülúszó folyadékot tiszta kémcsőbe dekantáltuk, és szárazra pároltuk. A száraz maradékot 0,2 ml HPLC mozgó fázisban oldottuk, és ebből az oldatból 50 μΐ térfogatot fecskendeztünk be. A vizsgált vegyületnek megfelelő csúcsokat a belső standardként alkalmazott vegyülethez viszonyítva 280 nm UV fény hullámhosszon mért elnyelésükkel mértük. Az elemzési minták minden egyes sorozatát követte a standard kutyaplazma-minták csoportjának az elemzése, amelyek a vizsgálati vegyületnek a mintákban fennálló koncentrációs tartományának megfeleltek.

E vizsgálatunk során négy, 9,2 és 10,2 kg közötti testtömegű normál vadásztacskót alkalmaztunk. A IV. táblázatban mutatjuk be az N-{3-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4 • ·

- 20 —(2-tienil)-2-pirimidin-amin-nal kapott analitikai eredményeinket; ezeket az adatokat grafikusan tüntettük fel az 1. ábrában. Az ezen adatokból származó farmakokinetikai paramétereket az V. táblázatban összegeztük. A VI. táblázatban összegeztük ugyanezeket az adatokat a 2-metil-N⁴-[4-(4-piridil)-2—pirimidinil ]-1,4-benzol-diamin dihidroklorid esetére; és ugyanezeket az adatokat grafikusan ábrázoltuk a 2. ábrában. A VII. táblázatban összegeztük az ezen adatokból származtatott farmakokinetikai paramétereket. Az N-{4-[2—(dietil-amino)-etoxi]—fenil}-4-(4-piridil)-2-pirimidin-amin dihidrokloridra vonatkozó adatok a VIII. táblázatban láthatók. Jóllehet e vizsgálatunkban 4 kutyát alkalmaztunk, csak egyetlen kutyának a plazmájában figyeltük meg a vegyület mérhető koncentrációját. Az adatok átlagértékeit grafikusan illusztráltuk a 3. ábrában. A

4. ábrában feltüntetett adatok mutatják a vizsgált vegyületek plazmakoncentrációit kutyákon az első dózis után. Az ábra mutatja, hogy az N-{3-[2-(lH-imidazol-l-il)—etoxi]-fenil}-4—(2—tienil)-2-pirimidin-amin plazmakoncentrációja 12 órás időszakon át magasabb és tartósabb, mint a többi vizsgált vegyületé.

Mivel általában elismerik, hogy a vegyületek farmakológiái hatása korrelációban áll plazmakoncentrációikkal, nyilvánvaló, hogy ez a vegyület jobb biológiai értékesülési sajátságokkal rendelkezik, s így valószínűleg a vizsgált vegyületek közül a leghatásosabb.

Az N-{3-/2-(lH-imidazol-l-i.l)-etoxj_7-feni2-tienil)-2-pirimidin~amin koncentrációja napon át naponta 2 mg/kg dózissal kezelt kutyák plazmájában (a koncentrációkat ng/ml-ben fejeztük ki)

T3
CD
Ό	'CD
C	U
CD	Ό
-P	NI
UO	in

O) ro

’C ni cd ω >

-p • □

NI fü CD > -P

NI CD in >-p

CNJ jJ.

ni cd

GO

-P r^-1 5

C 'CO -P □

GO 'CD r~l o co co Ό

CO

NI <

O Ό

> H r4 in xr o xr H in w -=r t—I r4 ο η in η ο o cm co ’T cm vo r·» T Xf o o η η μ n rH +1+1+1+1+1+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +| +| +1 +1 +|

in

in

co

co

CM

o

σχ

in

co n

o

o

VO

VO

CM

CM

o

ci

o

r4

co

in

r»

CD

CM

μ· co

co

ci

o

r-l

co

ci

CM

x?

ci

H

V

CM

H

V

V

H

CM

CM

V

n		in	ΓΜ	O	o
b·	VO	CM			Cl
	C0	C0	r4		V

Ο H b* Η O η σ\ σχ r* n V Η Η V

in

ro

co

in

o.

cm

o

o

o

o

o

o

CM

ro

o

CM

o

r>

Cl

Ch

in

cm

U)

n

ci

n

r-

D

ci

ro

ro

r“Í

V

CM

r>

cm

V

V

V

CM

cm

H

V

in		r4	r-l	o	o
co	r>	m	\£>	Cl	Cl
rH	ro	CM	Γ1	V	V

n	tn	cm	r-X	CM	o
co	σι	σχ	co	CM	ci
	in	C0	cm	rH	V

in

O rl CN N CM

o	in	σχ		o	o
Cl	o	γμ	r>	Cl	Cl
V	CM	rH		V	V

o	in	CO	o	o	o
Cl	CM	σχ	Cl	η	Cl
V	r4		V	V	V

σχ co b* m o η η ό η n

ΓΊ «<Τ CM Η V in

Ο H CM ’f N fi r4 r>

M·	CM	σχ	O	o
in	CM	Ό*	ro	ci
	CM	rH		V

<30 <30 <30 <30 <30 in r·

Ο H CM T? N 04 r-1 in

V. Táblázat

Az N-{3-/2-(lH-imidazol-l-il)-etoxj7-fenil)-4-(2-tienil)-2-pirimidin-amin farmakokinetikai paraméterei 5 napon át naponta orálisan 2 mg/kg dózissal kezelt kutyákon

	in				rH		cn σι
	tn				CM		cn
					l·		9·»
rH	ο o		rH	O	o in in	xo	ο ο η o
rH	r-	co	CO		ΓΊ rH	co	rH σι
rH					CM CM		CH CH
+1 +1 +1 +1 +1	+1 +1 +1 +1 +|	+1 +1 +1 +1 +1
					r·'		in o
	o cm			o	rí		ch in
	* * tn			«	v		·* w
in	Η N CD	(M	in	H	h rf in		rH rH σι rH
o	cn	V0	CM		cn		in t'
	rH	H	CM		<r in	CM	XO CO
					rH
	o vo			O	10		O
	*	rH			—		— o
<·	Η H cn		O	rH	rH CH rH		CH 1 rH Ol
VD	n	Tf	CM		tn in	01	ι in xo
n	rH	rH	CM		in	rH	| ——
	cm				n
	o co			o	XO		o cn
	* · Φ	LO		r			— w
in	rH H in	r·	O	rH	<-h σι in	(M	rH rH CH 00
CM	rH	CM	in		σι tn		CO Γ
cn	rH	rH	Π		r* σι	CM	xo cn
	CO				CO		σι
	O CO			O	rH		ο σι
	* *	σι			—		* r
	rH CM rH	CH ·	in	rH	rH Μ E	CM	η ο Γ' in
o	CO	CM	o		co γ-	CM	*T CM
cn	CO	rH	CM		ο	CM	’T in
	in						CO
	o r*			O			o in
	·“ ** rH	CO			n co		• - r*
in	rH CM <0	r*	m	rH	1 T cn	CO	rH rH tO CO
	rH		(M		1 rH r>	rH	d cm
in	CM	CM	rH				d rH

ro

•r·^
				Ό
			o	P
				CO
			-P	JC
	Ό		CD	•P
	in		>	'P
	P			E
	ο n			'CD
	Η-» .Q		CD	N
CD	ώ ω		C	(0
Ό	cn			•P
P	ν ω		'03
C	ra >		-P
□	ω			rP
CL	rH 2C		'03	Ό
	Ό			JO
	-H <—1		CO	Jxí
	*ro >ra		C-Í	□
_O	•<-n c		Ό	P
.Q	4-> 1			CD
'Cü	C ΓΛ		L/D	Ό
rP	□		CO	Cü
03	Q.+-’		FN
CD	ιο ω		Cl	P
ω			o	P
P	•H CD			C
	DC		•P	03
Jsí	in hd		Ό	P
Φ	•ra +->		Ό
c	ι—1 ÉH		C	CD
	O '0)		CD
ω	CD		rp
>1	ra +>		rP	03
i-H	TD +>		'03	>1
CD	ro ω			P
E	-P		ω	03
CO	N CD		Ό	E
	ro -p		•P	CD
Λ	c		CD
CD	-p :□		'03	Λ
ω	ti) -P		C
E	r-H rH		• P	o
	:□ dl		E	P
	Cj A-i		•P	P
O	ω		rP	CD
P	H C		03	P
T0	Q)			N
03	• p X)		NI	Cü
	+» rH		CD	E
C	-P Cl			P
03	ra -r-j			'CO
Ό	ι—ι 'C		O	N
NI	ra p		o	cn
□	•ra		JC
	tü ISJ			rP
*P	J3		r·	iO
co	p <r		Dxí	JO
c	:O		Z5
o	Ol ·		-P	'03
>			-P	P
•	»o P-		□	P
CO P	n		-P	'03
P P	•P		'P	O
P O	1 CD		E	O
Q NI	Ό .r-n		'CD	•P
CD O	•P 'C0		NI
-w	o -o		ω	•P
03 P	'CO -P			ÍD
το 03	u C		>>	'03
CO C	-P o		CD	NI
o	C Q.		O	03
c >	ω o	•		r—l
co	ü Ό		-P	CD
>n 03	C -p	□	'03	P
P P	O	-P
c σι	Ό	NI	'03	o
•P	03 -P	C	-P	rP
P NI	E □	□.	P
O 'CD	NI 'C0	CO	'03	P
-c P	C0 P	<—H		03
•r-i	P -P	03
10	Q. C		ω	'03
•P 'Q	o	CO	c	P
CD -P	co o	P	c	P
'03 CD	c	-P	03	'03
n: 'co	·· c	C
□ C		o	>	N
t—1 ‘ P	1	CL		1 Cü
03 E	OP	-P	o
P -P	O P	•CO	t_l	P
P	O 'CD	O	Σ3	NI
< ω	< E	co	<Z	CD

- 23 • · · · · ·· ·· «···· · · · • · · ♦ · ··· ·· • · · · · · ···· ··· ·· ·· · ·

A 2-metil-N -/4-(4-piridiJ.)-2-pirimidinH7-l,4-benzol.-diaínin dihidroklorid koncentrációja

rH +->

IN

0) •r-j ω

c ω JZ) i

-H

CD Ό •rH ω '03

Ul +-> c ω ω c o zz θ'

Ό Ul ro cn

Ό 'CD C Ul ro ό

4-> NI cn tn

CD (0

ni ro tn >> +> • Z3 <· ZZ

NI 03 tn >+->

• Z3

CN ZZ

NI 03 tn >, -t-» •

CNI ZZ

NI 03 cn >-H • Z3 r-l ZZ

Η co > o ΙΟ Η Ό co tn ό o in h co σι σι cn o cn CN CN r—t r-t +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1+1 +1

cn	rN		o	Ό	in	Ό	O	σι	io	O	o
o	CN		Cl	CN		Ό	CO	«*	in	n	co
tn	CN		V	cn	r4		V	CN	rH	V	V

CN Ό Ο O co o cn co >J N V V tn t o ο n co <n CO CN rN V co o co o cn H in co •N· CN V cn co in o Η η in n in cn v

Ο rl N Ν'

CL ro

cn n ο o co Ί· cn cn cn v V

Γ» κΓ Η O co 03 u n co cn Η V o oo o o co r- r> co cn v v in in cn o 1 σι cn co Cl CN f-ι V

O rl N Ν' o o o o n co cn co σ v v V in σι ο o o co co ro <-1 cn V V o co o o in in co r> η v v

O NOO Cl N in M <—I <N V in

Ο Η N in

- 24 • ♦

A 2-metil-N -/4-(4-piridil)-2-pirimidinil7-l,4-benzol-diamin dihidroklorid farmakokinetikai paraméterei 5 napon át orálisan naponta 2 mg/kg dózissal kezelt kutyák plazmájában

Ό
Pl
03	σ
TD	'0
C	t-
co	'C
-P	N
cn	σ

N a cn >.

4• Σ

Osl Jí

NKD στχ +-> o -ne

CM CM rl Ο O CO b VO VO r4 +1 +1 +1 +1 +1 vo vo *

Ό Ο O b CO in cm vo r—I r4 +1 +1 +| +1 +| in

CM b- O in +1 +1 ’ ι

n co t <-< r4 +1+1 in in vo σι ο o co σ> o in ov ιη ·>τ in to tn ov w *

VO o o «r o cm in vo o cv •'T in o cob~ n b-o η ΗM·

N a cn >.

P • □

	in r	σν o	in *	ιη -μ·	in	in tn
CM	o	l σν r>	cn	ο ι	r* cm	o	ο 1	Ο b~
CO		l n vo	co	1	H cm	CM	1	H in
		1	CM	1			1

CM r* ιη σν r — ιη ο ο o vo o > > vo in b in o t^· ο h in CO Γ M η vo

	O
OV	Η 1
CO	1
CM	1

CM in in tn co o o vo <-i cn o b' •<r kt ·>?

ο ο ι vo ι

CM I

	tn	Λ —»
m o			o in
cn co	o	ο 1	σν in
cm ro	in	1	l rH CM
	rv	1	'—

r~ o

	ιη -μ·	ιη σν	o r-	m cn
*			r
CM	o	O CO o	in o	Ο O CM	b- r4 t	cn ’T
1-4		in cm		r~ o	b~ 1	cm n
in		><r in	r>	vo	CM 1	>-* -

co w	CO	CO	ro
Pl	CO	CO	Pl	Pl	P
Ό	p	P	Ό	Ό	ό

2C
	-P	3 4-> N O Q. ra r-H
	ρ	ra
	XD E	ro
		Ui 4->
	Ό	c
	cn	o
	rP	□.
	o	4->
	-p	ro
ro	□	13
,rn		ro
Ή	N
C	ro	-O
o		J3
CL	r-H	CJ
	Ό	in
	-P	tu
	'CO	>
n	•o	ω
_D	-P
'CO	c
	o	í“-i
ro	□.«ra
CD	>o	c
CD	TJ	l
>—<	• P
	CO	«Ρ
CD	'ro	CD
C	r—1	V
JÉ	o	CD
0)
>v	ro
P	Ό	-p
0)	ro	Pi
E
ro	NI
	ro	«+-»
**		-M
CD	-p	CD
ω	CD	-P
	P	O
	:ro	-P
-X	ρ	C
	Φ	:□
•P	+-»	-p
Ό		r—(
ro	4	□
	-P	P-i
c	-P
ro	ro	c
Ό	H	ro
rsi	ro	-Q
o		r—<
Jé	O	ro
-p	_Q	•>n
ro	Pi	Ό
c	:O	Pt
o	CD	*ro
>		N
•	*O
ro -p	Ό	<
P Ή	•P
P o	1	•
Ο N	Ό	/—X
cn o	• P	b—
4-> J£	u
ro +>	'ro
c ro	Pi	CD
ro c	-P	•I—1
o	C	Ό
c >	Φ	•o
ro	ω	P
>> ro	c	c
r—Μ P	o	o
ο co	JÉ	CL
•P	ro	KD
4-> N	Ξ	Ό
o 'ro	NI	’P
Ό	ro
•P	rP	Ό
ω	Q.	•P
p Ό		ω
ω -p	ro	Ό
'(D ω		Pl
NI 'CO	.·	Ρ»
CD C	1—C
rP ·Ρ		ι ro
ω ε	Oü
P-l -P	o	c
r—1		o
<X Φ	<	JÉ

AUC_n : ennek értékét úgy számítottuk, hogy az eliminációs állandót 0,893/óra értéknek vettük; ezt az érteket 5 felezési időértékből származtattuk, amelyek a fenti adatokból kiszámíthatók voltak.

ra X3 ω • · • ·

JÉ

- 25 VIII. Táblázat

Az N-(4-/2-(dietil-amino)-etox_i_7-fenil}-4-(4-piridil)-2-pirimidin-arriin dihidroklorid farmakinetikai paraméterei egy 5 napon át orálisan naponta 2 mg/kg dózissal kezelt kutya* plazmájában

CL ro c

LC\

CL ro C '

Q. ro c

C.'-ro ro +->

ΏΌ (D >ro<o r-CC

Ο—I CD ro+->

ro ω

N.— < Φ

Ο H ο n cm ino η ιη ω inn v hv

	CM	H	’T	o
CM	ül	CD	n	CD
rP				V

η h	CM Γ» CM
in	σι σ»
<H	CM CD

	o	in CM
CM	w	—cm n
G)	H	rllű CM
rH		CD

o ’

o	m cm ο o	in h	r*	CM
ΓΊ	ΓΜ	o		n	CM		O	Γ-
	rp	rp		V	r~l		CD	η
						H

ιη ο ο ο o o >-< cm -r r-

ID

X fO E U _v 'CD X _N <0 CD β

ro
•		CD	-P
ct c		Ό	-H
cd ro	p	•P	CD
E ID	Ui	CD	4->
*ro	Ό	'CD	N
JÉ E	E	C	ro
:d n		·»—<	Ξ
-p ro	IA	E	u
rH fp		• P	'03
0) a.	JÉ	rP	N
>D	ro	CD	CD
ct ro	c
•P	*ro	N	rP
q-* z-\	N	ro	Ό
4->	CD		CT
/—s QJ	ro	>X	'03
ro jé	jé	CT	CT
	ro	O	ro
Ρ P	N	ct	rP
□ U	CD		4->
JÉ Ό)			'ro
	CD	JÉ
• n	Ό	□	jé
N CT	•P	4J	Ό
CD O	ω	4->	4-»
	*ro	O	Ui
• CT	c	4->	'CD
rP ro	P	'P	O
z r;	E		CT
	•P	'ro	•P
c <P	»P	N
ο Ό	(D	CD	•P
CT C			CD
JÉ C	<D	>x	'CD
•P Q)	ű	CT	N
>>	t-l	'0	(D
ct >	:o		rP
ω ex	CD	-P	CD
ω		CD	4P
N >	<O	-p
C3	TD	CD	+->
rp	•H	rP	rP
JÉ E	1	o	:O
ro \	Ό	Ui	N
ω ex	•P	ω	:O
o c	CD	4-»	JÉ
	'CD ·
H O	Ui -P	Ό
:Z pa	-P JÉ	+->
ΓΜ x-*·	c	Ui	-P
:O	D JÉ	ro	(D
JÉ -P	cd ro	4->	JÉ
•P	C P		'CD
JÉ Ό	O -P	0)4-^
!D .p	JÉ o	•P
rsi u	ro p	Ξ	'CD
cd *ro	E 'p	ro
Ui	n e	+->	N
*~P	ro 'ro	Ui	ro
JÉ C	rP N	ro
c ω	Q. (0	-H	4-»
□ u		»o	N
P C	ro rP	Ό	ED
N O	ro	•P
ro jé	4-» >
s	o *ro	C	Τ'
r—' '□	*□ CD	CD
ro p	•p 'ro	f-P	•jP
JÉ 0)	N	CD	4-J
H JZ	•p ro	+->
ro ui	cd ε	CT
ό	'03 P	Ό	JÉ
ρ ε	n ro	>	CD
*ro	03 JÉ		C
>*4-»	rp rp	rp	JÉ
-p o	d ro	Ό	'D
□ »P	Uh	+->	4->
O	JÉ	*ro	t4
	Ό (D	Ui	'CD
<t CT	rP C	Ό
CD	rP 'CD		ro
c >	'ro jé		u
ro	C '03		Ό
ct o	C P
JÉ rH c ω	CD Ul	•P	co
<p '03	+-»	lA
ro ό	Ό	-P	LA
-P	C -P	ro
ro o	ro cd	rp	o
ι-l o	ct 'ro	ro
ΧΌ CD	'03 Ui		+J
CT *	E -P	ID	Ό
id Α-	N C	XD	n
Ν í—1	ro ω	Ui	c
-P !A	rP cd	:O	ra
>	Cl c	CT rP
-j	o		P3
uj ω	< JÉ	«í	'03

X ro

CT

A találmány szerinti hatásos vegyületeket orálisan például közömbös hígítószerben vagy asszimilálható, táplálkozási célra alkalmas vívőanyaggal összekeverve adagolhatjuk; vagy kemény vagy lágy zselatinkapszulákba foglalhatjuk; vagy tablettákká préselhetjük; vagy közvetlenül étrendi táplálékba ágyazhatjuk. Orális terápiás kezelés céljára e hatóanyagokat töltőanyagokkal keverhetjük, például bevehető tablettákká, nyelvalatti tablettákká, pilulákká, kapszulákká, elixirekké, szuszpenziókká, szirupokká vagy ostyázott készítménnyé alakíthatjuk. E készítményeknek legalább 0,1% hatásos vegyületet kell tartalmazniuk. A készítmények százalékos hatóanyagtartalma természetesen váltakozó lehet, és célszerűen az adagolási egység tömegének körülbelül 2%-ától körülbelül 60%-áig váltakozhat. Az ilyen, terápiásán alkalmazható készítmények hatóanyagmennyiségét úgy állapítjuk meg, hogy megfelelő adagolást biztosítsanak. A találmány szerinti előnyös készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az orális adagolási egység körülbelül 5-200 mg hatásos vegyületet tartalmazzon. A tabletták, pilulák, kapszulák és más adagolási formák segédanyagokként továbbá kötőanyagot, például tragakantamézgát, akácmézgát, gabonakeményítőt vagy zselatint; töltőanyagot, például dikalcium-foszfátot; a szétesést elősegítő szert, így gabonakeményítőt, burgonyakeményítőt, alginsavat; kenőanyagot, például magnézium-sztearátot; édesítőszert, például szacharózt, laktózt vagy szacharint; valamint Ízesítőszert, például borsmentát, gaulteriaolajat vagy cseresznyearomát is tartalmazhatnak. Ha adagolási egységként kapszulát alkalmazunk, akkor az a fenti típusú segédanyagokon kívül folyékony vivő-

- 27 anyagot is tartalmazhat. A készítményben még különböző más anyagokat, például bevonatokat is alkalmazhatunk, vagy az adagolási egység fizikai formáját másként is módosíthatjuk, így például a tablettákat, pilulákat és kapszulákat sellakkal, cukorral vagy mindkét anyaggal bevonhatjuk. A szirup és az elixir a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt, tartósítószerként metil- vagy propil-parabent, valamint színezéket és ízesítőszerként cseresznye- vagy narancsaromát tartalmazhat. Természetesen valamennyi anyagnak, amelyet bármely adagolási egység előállítása során alkalmazunk, gyógyászati szempontból tisztának és lényegében az adott mennyiségekben nemtoxikusnak kell lennie. A hatásos vegyületeket tartós felszabadulást biztosító készítményekbe is ágyazhatjuk.

A jelen találmány szerinti, kívánt tisztasággal, stabilitással és felhasználhatósággal rendelkező, parenterális célra alkalmazható készítményeket úgy állítjuk elő, hogy 0,10-10,0 tömeg% hatásos vegyületet többértékü (polihidrikus) alifás alkoholból vagy azok keverékeiből álló vivőanyagban oldunk. Különösen alkalmasak e célra: a glicerin, propilénglikol és a polietilénglikolok. A polietilénglikolok nemillékony, közönséges körülmények között folyékony glikolok keverékei, amelyek mind vízben, mind szerves folyadékokban oldhatók, és molekulatömegük körülbelül 200-tól körülbelül 1500-ig terjed. Jóllehet a fentebb említett, nemillékony polietilénglikolok különböző keverékei használhatók, előnyösen olyan elegyet alkalmazunk, amelynek átlagos molekulatömege körülbelül 200 és körülbelül 400 között van.

A parenterális adagolás céljára alkalmazható oldatok a

- 28 hatóanyagon kívül különböző tartósítószereket tartalmazhatnak, amelyekkel a baktériumos és gombás szennyeződés megakadályozható. E célra tartósítószerként alkalmazható például a mirisztil-T-pikolinium-klorid, benzolalkónium-klorid, fenetil—alkohol, (p-klór-fenil) -α-gliceril-éter, a metil- és propil-paraben, valamint a pimerozál. Gyakorlati szempontból célszerű továbbá antioxidánsok, például nátrium-hidrogén-szulfit, nátrium-metabiszulfit, valamint a nátrium-formaldehid—szulfoxilát használata. Az antioxidáns anyagot általában körülbelül 0,05%-tól körülbelül 0,2%-ig terjedő koncentrációban alkalmazzuk.

A találmány szerinti vegyületek inhalációs úton (belégzéssel) is adagolhatok a szokásos Aerosol^R formákban.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

N-{3-[2- (lH-Imidazol-l-il) -etoxi] -fenil}-4- (2-tienil) —2—pirimidin-amin előállítása

99,95 g 3 —[2— (lH-imidazol-l-il) -etoxi] -fenil-guanidin dihidroklorid (lásd a 4 788 195 számú Egyesült Államok-beli szabaldalmi leírást), 36,24 g 3-(dimetil-amino)-1-(2-tienil)—2—propen-l-on (lásd a 4 374 988 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást) és 500 ml metoxi-etanol elegyét keverjük, és enyhén melegítjük, amíg teljes oldatot nem kapunk, majd 41,4 g kálium-karbonátot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet keverés közben 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott, olajszerű koncentrátumot kloroform és víz között meg • ·

- 29 oszlatjuk, ekkor kristályok kezdenek kiválni. A vizes fázist négyszer extraháljuk egyenként 300 ml, 10 ml etanolt tartalmazó kloroformmal. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és hidratált magnézium-szilikát-rétegen vezetjük át. A szűrletet vákuumban bepárolva 61,6 g sötét, olajszerű terméket kapunk, amelyet aktivszénnel végzett kezelés közben etanolból háromszor átkristályosítunk, s így 34,31 g hozammal sárgásbarna, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk.

2. példa

N-{3-[2-(lH-Imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)-2-pirimidin-amin hidroklorid előállítása

1,8394 g N-{-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2—tienil)-2-pirimidin-amin 25 ml forró etanollal készült oldatához 1,33 ml 3,58 N etanolos sősavoldatot adunk. Az oldat megsárgul, és forrni kezd. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, a kristályos csapadékot összegyűjtjük, 1 ml etanollal, majd éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 1,87 g cím szerinti hidrokloridot kapunk, olvadáspontja 233-237 °C.

3. példa

N-{3-[2-(ΙΗ-Imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)—2-pirimidin-amin dihidroklorid előállítása

1,0 g N-{-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2—tienil)-2-pirimidin-amin 10 ml forró etanollal készült oldatához 5 ml, 0,3 g hidrogén-kloridot tartalmazó etanolt adunk. Kirstálykiválás indul meg. A reakcióelegyet hűtjük, majd a szilárd csapadékot szűrjük, etanollal mossuk, és szárítjuk. Az így kapott, cím szerinti dihidroklorid 238-253 °C- 30 ··«

—on olvad.

4. példa

N-{3-[2-(ΙΗ-Imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)—2—pirimidin-amin szulfát (1:1) előállítása

1,0 g N-{-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2—tienil)-2-pirimidin-amin 10 ml forró etanollal készült oldatához 5 ml, 0,27 g kénsavat tartalmazó etanolt adunk. Kristálykiválás indul meg. A reakcióelegyet hűtjük, majd a szilárd csapadékot szűrjük, etanollal mossuk, és szárítjuk. így a cím szerinti szulfátsóhoz jutunk.

5. példa

N-{3-[2-(ΙΗ-Imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil) -2-pirimidin-amin foszfát (1:1) előállítása

1,0 g N-{-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2—tienil)-2-pirimidin-amin 10 ml forró etanollal készült oldatához 5 ml, 0,27 g foszforsavat tartalmazó etanolt adunk. A kristálykiválás megindulása után a reakcióelegyet hűtjük, majd a szilárd csapadékot szűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk, s így a cím szerinti sót kapjuk.

6. példa

N-{3-[2-(lH-lmidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)—2—pirimidin-amin hidrobromid előállítása

1,0 g N-{-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2—tienil)-2-pirimidin-amin 10 ml forró etanollal készült oldatához 5 ml, 0,22 g hidrogén-bromidot tartalmazó etanolt adunk.

A kristálykiválás megindulása után a reakcióelegyet hűtjük, majd a szilárd csapadékot szűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk, s így a cím szerinti sóterméket kapjuk.

7» példa

N-{3-[2—(ΙΗ-Imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)—2-pirimidin-amin monoszulfamát előállítása

1,0 g N-{-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2—tienil)-2-pirimidin-amin 10 ml forró etanollal készült oldatához 5 ml, 0,27 g szulfaminsavat tartalmazó etanolt adunk. A kristálykiválás kezdete után a reakcióelegyet hűtjük, majd a szilárd csapadékot szűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk, s így a cím szerinti sóterméket kapjuk.

8. példa

N-{3-[2-(lH-Imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)—2-pirimidin-amin maleát előállítása

1,0 g N-{-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2—tienil)-2-pirimidin-amin 10 ml forró etanollal készült oldatához 5 ml, 0,32 g maleinsavat tartalmazó etanolt adunk. A kristálykiválás kezdete után a reakcióelegyet hűtjük, majd a szilárd csapadékot szűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk, s így a cím szerinti sóterméket kapjuk.

9. példa

N-{3-[2-(lH-Imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)—2-pirimidin-amin monolaktát előállítása

1,0 g N-{-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2—tienil)-2-pirimidin-amin 10 ml forró etanollal készült oldatához 0,25 g tejsavat tartalmazó 5 ml etanolt adunk. A kristálykiválás kezdete után a reakcióelegyet hűtjük, majd a szilárd csapadékot szűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk, s így a cím szerinti sótermékhez jutunk.

• · ··· ·«· ·· • · « 9 · · · ·«·« ··· «· ·· ··

10. példa

N~{3—[2—(lH-Imidazol-l-il) -etoxi]-fenil}-4-(2-tienil) -2-pirimidin-amin almasavas sójának (malátjának) (1:1) előállítása

1,0 g N-{-[2-(lH-imidazol-l-il) -etoxi]-fenil}-4-(2—tienil)-2-pirimidin-amin 10 ml forró etanollal készült oldatához 0,37 g almasavat tartalmazó 5 ml etanolt adunk. A kristálykiválás kezdete után a reakcióelegyet hűtjük, majd a szilárd csapadékot szűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk, s így a cím szerinti sóterméket kapjuk.

11. példa

N-{3-[2-(lH-Imidazol-l-il)-etoxi] -fenil}-4-(2-tienil)—2-pirimidin-amin szukcinát (1:1) előállítása

1,0 g N-{-[2-(lH-imidazol-l-il) -etoxi]-fenil}-4-(2—tienil)-2-pirimidin-amin 10 ml forró etanollal készült oldatához 0,32 g borostyánkősavat tartalmazó 5 ml etanolt adunk. A kristálykiválás kezdete után a reakcióelegyet hűtjük, majd a szilárd csapadékot szűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk, s így a cím szerinti sótermékhez jutunk.

12. példa

N-{3-[2—(ΙΗ-Imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)—2-pirimidin-amin tartarát (1:1) előállítása

1,0 g N-{-[2-(lH-imidazol-l-il) -etoxi]-fenil}-4-(2—tienil)-2-pirimidin-amin 10 ml forró etanollal készült oldatához 0,41 g borkősavat tartalmazó 5 ml etanolt adunk. A kristálykiválás kezdete után a reakcióelegyet hűtjük, majd a szilárd csapadékot szűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk, s így a cím szerinti sóterméket kapjuk.

♦ • · · · 9 * · • 999 ··· ·· ··

13. példa

N-{3-[2-(lH-Imidazol-l-il) -etoxi] -fenil}-4- (2-tienil) —2—pirimidin-amin monoacetát előállítása

1,0 g N-(-[2-(lH-imidazol-l-il) -etoxi]-fenil}-4-(2—tienil)-2-pirimidin-amin 10 ml forró etanollal készült oldatához 0,17 g ecetsavat tartalmazó 5 ml etanolt adunk. A kristálykiválás kezdete után a reakcióelegyet hűtjük, majd a szilárd csapadékot szűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk, s így a cím szerinti sóterméket kapjuk.

14. példa

N-{3-[2-(lH-Imidazol-l-il) -etoxi] -fenil}-4 - (2-tienil) -2-pirimidin-amin monoacetát előállítása

1,0 g N-{-[2-(lH-imidazol-l-il) -etoxi]-fenil}-4-(2—tienil)-2-pirimidin-amin 10 ml forró etanollal készült oldatához 0,54 g glükonsavat tartalmazó 5 ml etanolt adunk. A kristálykiválás kezdete után a reakcióelegyet hűtjük, majd a szilárd csapadékot szűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk, s így a cím szerinti sóterméket kapjuk.

15. példa

N-{3-[2-(lH-Imidazol-l-il) -etoxi] -fenil}-4 - (2-tienil) —2-pirimidin-amin L-aszkorbát (1:1) előállítása

1,0 g N-{-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2—tienil)-2-pirimidin-amin 10 ml forró etanollal készült oldatához 0,48 g aszkorbinavat tartalmazó 5 ml etanolt adunk. A kristálykiválás kezdete után a reakcióelegyet hűtjük, majd a szilárd csapadékot szűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk, s így a cím szerinti sótermékhez jutunk.

Claims (11)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Az (1) képletű N-{3-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]~ —fenil}-4-(2-tienil)-2—pirimidin-amin és gyógyászati szempontból elfogadható sói.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati szempontból elfogadható só szulfát, foszfát, hidroklorid, hidrobromid, szulfamát, maleát, laktát, malát, szukcinát, tartarát, acetát, fumarát, glükonát vagy aszkorbát.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti

   N-{3-[2-(lH-imidazol-1-il)-etoxi]—fenil}-4-(2-tienil)-2—pirimidin-amin monohidroklorid,

   N-{3-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]—fenil}-4-(2-tienil)-2—pirimidin-amin dihidroklorid,

   N-{3-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-etoxi]—fenil}-4-(2-tienil)-2—pirimidin-amin szulfát (1:1),

   N-{3 —[2 —(ΙΗ-imidazol-l-il)-etoxi]—fenil}-4-(2-tienil)-2—pirimidin-amin foszfát (1:1),

   N—{3 —[2—(ΙΗ-imidazol-l-il)-etoxi]—fenil}-4-(2-tienil)-2—pirimidin-amin hidrobromid,

   N-{3-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-etoxi]—fenil}-4-(2-tienil)-2—pirimidin-amin monoszulfamát,

   N-{3-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-etoxi]—fenil}-4-(2-tienil)-2—pirimidin-amin maleát (1:1),

   N-{3-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-etoxi]—fenil}-4-(2-tienil)-2—pirimidin-amin monolaktát,

   N-{3-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-etoxi]—fenil}-4-(2-tienil)-2• · —pirimidin-amin almasavas só (malát) (1:1),

   N-{3-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-etoxi]—fenil}-4-(2-tienil)-2—pirimidin-amin szukcinát (1:1),

   N-{3-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)-2-pirimidin-amin tartarát (1:1),

   N-{3-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)-2—pirimidin-amin monoacetát,

   N-{3-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)-2—pirimidin-amin monoglükonát,

   N-{3-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-etoxi]—fenil}-4-(2-tienil)-2—pirimidin-amin L-aszkorbát (1:1), valamint az

   N-{3-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)-etoxi]—fenil}-4-(2-tienil)-2—pirimidin-amin.
4. 4. Asztma elleni, antiallergiás hatású gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti N-{3-[2-(lH-imidazol1-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)-2—pirimidin-amint vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazza.
5. 5. Eljárás az (1) képletű N-{3-[2-(ΙΗ-imidazol-l-il)—etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)-2—pirimidin-amin és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (2) képletű {3-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-guanidin dihidrokloridot közömbös (inért) oldószerben, bázisos szer jelenlétében 80 °C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten 10-30 órán át a (3) képletű 3-(dimetil-amino)-1-(2-tienil)-2-propen-l-on-

   - 36 nal reagáltatjuk, majd kívánt esetben az így kapott (1) képletű bázist gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítjuk.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) képletű vegyület (3) képletű vegyülettel végbemenő reakciójában közömbös (inért) oldószerként dimetil-formamidot, bázisos szerként kálium-karbonátot alkalmazunk, és a reakciót 100-155 °C hőmérséklettartományban 16-24 órán át végezzük.
7. 7. Az 5. igénypont vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott (1) képletű bázist hidrogén-kloriddal mmonohidrokloridjává alakítjuk.
8. 8. Eljárás asztma elleni, antiallerigás hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként az 5. igénypont szerint előállított (1) képletű N-{3-[2-(lH-imidazol-l-il)-etoxi]-fenil}-4-(2-tienil)-2-pirimidin-amint vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamely sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
9. 9. Módszer asztma és allergiás megbetegedések kezelésére emlősállaton, azzal jellemezve, hogy az emlősállatnak egy 1. igénypont szerinti vegyület asztma és allergiás megbetegedés ellen hatásos mennyiségét adagoljuk.
10. 10. Módszer asztma és allergiás megbetegedések kezelésére emlősállaton, az asztma és allergia elleni hatású vegyület tartós plazmaszintjének biztosításával, azzal • ·

    - 37 jellemezve, hogy az emlősállatnak egy 1. igénypont szerinti vegyület asztma és allergiás megbetegedés ellen hatásos mennyiségét adagoljuk.
11. 11. Módszer asztma és allergia elleni hatású vegyület tartós plazmaszintjének biztosítására emlősállaton, azzal jellemezve, hogy az emlősállatnak egy 1. igénypont szerinti vegyület asztma és allergiás megbetegedés ellen hatásos mennyiségét adagoljuk.