JPH05247031A - インドール又はジヒドロインドールを含むアンギオテンシンｉｉ拮抗剤 - Google Patents
インドール又はジヒドロインドールを含むアンギオテンシンｉｉ拮抗剤Info
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- JPH05247031A JPH05247031A JP4133094A JP13309492A JPH05247031A JP H05247031 A JPH05247031 A JP H05247031A JP 4133094 A JP4133094 A JP 4133094A JP 13309492 A JP13309492 A JP 13309492A JP H05247031 A JPH05247031 A JP H05247031A
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記式
〔式中、Ｒ１はアルキル、アリール、ヘテロアリール
等、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−は 等、Ｅは単結合、−Ｓ（Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｓ−又は−Ｏ
−、ｎは０〜２、Ｓは０〜５、ＸはＯ，（Ｈ，Ｈ），
（Ｈ，ＣＯ２Ｈ）等、Ｒ２はＨ又はアルキル、Ｒ２ａは
Ｒ２，ＣＨ２−アリール又はアリール、Ｒ４はＨ、アル
キル、アルケニル等、Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１及びＲ１２
はＨ、ハロゲン、ＮＯ２等、ＺはＨ，−ＣＯ２Ｒ２ａ，
−ＳＯ３Ｒ１３等、Ｒ１３はＨ又は−ＣＨ（Ｒ４）−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４，ａは単結合又は不存在〕の置換インド
ール又はジヒドロインドール。 【効果】上記化合物はアンギオテンシンII拮抗剤として
高血圧及びうっ血性心不全の治療に有用である。
等、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−は 等、Ｅは単結合、−Ｓ（Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｓ−又は−Ｏ
−、ｎは０〜２、Ｓは０〜５、ＸはＯ，（Ｈ，Ｈ），
（Ｈ，ＣＯ２Ｈ）等、Ｒ２はＨ又はアルキル、Ｒ２ａは
Ｒ２，ＣＨ２−アリール又はアリール、Ｒ４はＨ、アル
キル、アルケニル等、Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１及びＲ１２
はＨ、ハロゲン、ＮＯ２等、ＺはＨ，−ＣＯ２Ｒ２ａ，
−ＳＯ３Ｒ１３等、Ｒ１３はＨ又は−ＣＨ（Ｒ４）−Ｏ
−Ｃ（Ｏ）Ｒ４，ａは単結合又は不存在〕の置換インド
ール又はジヒドロインドール。 【効果】上記化合物はアンギオテンシンII拮抗剤として
高血圧及びうっ血性心不全の治療に有用である。
Description
【０００１】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
正常血圧の調節で中心的役割を果たし、高血圧の進行及
び維持並びにうっ血性心不全にかなり関与しているらし
い。アンギオテンシンII（ＡII）は肺臓、腎臓及び他の
多くの器管の血管の内皮に局在するアンギオテンシン変
換酵素（ＡＣＥ）によるアンギオテンシンＩの開裂から
主に血中で産生されるオクタペプチドホルモンである。
それはレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の最終産
物であり、細胞膜上に存在する特異的レセプターと相互
作用することでその作用を発現する強力な動脈血管収縮
物質である。ＲＡＳを制御する上で可能な様式の１つは
アンギオテンシンIIレセプター拮抗である。ＡIIのいく
つかのペプチドアナログはそのレセプターを競合的に遮
断してこのホルモンの効果を阻害することが知られてい
るが、但しそれらの実験及び臨床的適用は部分的作動剤
活性及び経口吸収性の欠如により制限された〔Ｍ．アン
トナッシオ，クリニカル・アンド・エクスペリメンタル
・ハイパーテンション，Ａ４，第２７−４６頁，１９８
２年（M. Antonaccio, Clin. Exp. Hypertens., Ａ４，
２７−４６（１９８２））；Ｄ．Ｈ．Ｐ．ストリーテン
及びＧ．Ｈ．アンダーソン，Jr. −高血圧ハンドブッ
ク、降圧剤の臨床薬理学、編集Ａ．Ｅ．ドイル，第５
巻，第２４６−２７１頁，エルスビア・サイエンス・パ
ブリッシャー，アムステルダム，オランダ，１９８４年
（D.H.P. Streeten and G.H. Anderson, Jr. -Handbook
of Hypertension, Clinical Pharmacology of Antihyp
ertensive Drugs, ed. A.E. Doyle, Vol.５，pp. ２４
６−２７１，Elsevier SciencePublisher, Amsterdam,
The Netherlands, １９８４）〕。
正常血圧の調節で中心的役割を果たし、高血圧の進行及
び維持並びにうっ血性心不全にかなり関与しているらし
い。アンギオテンシンII（ＡII）は肺臓、腎臓及び他の
多くの器管の血管の内皮に局在するアンギオテンシン変
換酵素（ＡＣＥ）によるアンギオテンシンＩの開裂から
主に血中で産生されるオクタペプチドホルモンである。
それはレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の最終産
物であり、細胞膜上に存在する特異的レセプターと相互
作用することでその作用を発現する強力な動脈血管収縮
物質である。ＲＡＳを制御する上で可能な様式の１つは
アンギオテンシンIIレセプター拮抗である。ＡIIのいく
つかのペプチドアナログはそのレセプターを競合的に遮
断してこのホルモンの効果を阻害することが知られてい
るが、但しそれらの実験及び臨床的適用は部分的作動剤
活性及び経口吸収性の欠如により制限された〔Ｍ．アン
トナッシオ，クリニカル・アンド・エクスペリメンタル
・ハイパーテンション，Ａ４，第２７−４６頁，１９８
２年（M. Antonaccio, Clin. Exp. Hypertens., Ａ４，
２７−４６（１９８２））；Ｄ．Ｈ．Ｐ．ストリーテン
及びＧ．Ｈ．アンダーソン，Jr. −高血圧ハンドブッ
ク、降圧剤の臨床薬理学、編集Ａ．Ｅ．ドイル，第５
巻，第２４６−２７１頁，エルスビア・サイエンス・パ
ブリッシャー，アムステルダム，オランダ，１９８４年
（D.H.P. Streeten and G.H. Anderson, Jr. -Handbook
of Hypertension, Clinical Pharmacology of Antihyp
ertensive Drugs, ed. A.E. Doyle, Vol.５，pp. ２４
６−２７１，Elsevier SciencePublisher, Amsterdam,
The Netherlands, １９８４）〕。
【０００２】最近、いくつかの非ペプチド化合物がＡII
拮抗剤として記載された。このような化合物の例は米国
特許第４，２０７，３２４号、第４，３４０，５９８
号、第４，５７６，９５８号、第４，５８２，８４７号
明細書；欧州特許出願第２８，８３４号、第２４５，６
３７号、第２５３，３１０号、第２９１，９６９号明細
書；Ａ．Ｔ．チューら、ヨーロピアン・ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジ−・アンド・エクスペリメンタル・
セラポイティクス、第１５７巻、第１３−２１頁、１９
８８年〔A.T. Chiu, et al., Eur. J. Pharm. Exp. The
rap., １５７，１３−２１（１９８８）〕及びＰ．Ｃ．
ウォン（P.C. Wong)ら，ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラポイティク
ス，第２４７巻，第１−７頁，１９８８年の論文で開示
された化合物である。すべての米国特許明細書、欧州特
許出願第２８，８３４号、第２５３，３１０号明細書及
び２つの論文では、一般に低級アルキル架橋で置換フェ
ニルに結合された置換イミダゾール化合物について開示
している。欧州特許出願第２４５，６３７号明細書は降
圧剤として４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミ
ダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸及びその
類類体の誘導体について開示している。
拮抗剤として記載された。このような化合物の例は米国
特許第４，２０７，３２４号、第４，３４０，５９８
号、第４，５７６，９５８号、第４，５８２，８４７号
明細書；欧州特許出願第２８，８３４号、第２４５，６
３７号、第２５３，３１０号、第２９１，９６９号明細
書；Ａ．Ｔ．チューら、ヨーロピアン・ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジ−・アンド・エクスペリメンタル・
セラポイティクス、第１５７巻、第１３−２１頁、１９
８８年〔A.T. Chiu, et al., Eur. J. Pharm. Exp. The
rap., １５７，１３−２１（１９８８）〕及びＰ．Ｃ．
ウォン（P.C. Wong)ら，ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラポイティク
ス，第２４７巻，第１−７頁，１９８８年の論文で開示
された化合物である。すべての米国特許明細書、欧州特
許出願第２８，８３４号、第２５３，３１０号明細書及
び２つの論文では、一般に低級アルキル架橋で置換フェ
ニルに結合された置換イミダゾール化合物について開示
している。欧州特許出願第２４５，６３７号明細書は降
圧剤として４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イミ
ダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸及びその
類類体の誘導体について開示している。
【０００３】この出願で開示された化合物はいずれの米
国特許、欧州出願又は論文でも確認されていない。置換
イミダゾールはアンギオテンシンII拮抗剤のデザインに
関するデュポン（DuPont) の特許（ＥＰＯ第２５３，３
１０号及びＥＰＯ第３２４，３７７号）明細書で開示さ
れている。アンギオテンシンII拮抗剤として有用な置換
ベンゾイミダゾール含有化合物は米国特許第４，８８
０，８０４号及び欧州特許出願第３９２，３１７号明細
書で開示されている。アンギオテンシンII拮抗剤として
有用な置換イミダゾピリジン含有化合物も欧州特許出願
第２６０，６１３号、第３９９，７３１号、第４１２，
８４８号及び米国特許出願第５１６，２８６号（５／０
４／９０出願）明細書で開示されている。
国特許、欧州出願又は論文でも確認されていない。置換
イミダゾールはアンギオテンシンII拮抗剤のデザインに
関するデュポン（DuPont) の特許（ＥＰＯ第２５３，３
１０号及びＥＰＯ第３２４，３７７号）明細書で開示さ
れている。アンギオテンシンII拮抗剤として有用な置換
ベンゾイミダゾール含有化合物は米国特許第４，８８
０，８０４号及び欧州特許出願第３９２，３１７号明細
書で開示されている。アンギオテンシンII拮抗剤として
有用な置換イミダゾピリジン含有化合物も欧州特許出願
第２６０，６１３号、第３９９，７３１号、第４１２，
８４８号及び米国特許出願第５１６，２８６号（５／０
４／９０出願）明細書で開示されている。
【０００４】式（Ｉ）の化合物はアンギオテンシンII拮
抗剤であって、高血圧及びうっ血性心不全の治療に有用
である。加えて、唯一の治療活性成分として、並びに利
尿剤及び他の降圧剤、例えばβ−遮断剤、アンギオテン
シン変換酵素阻害剤、カルシウム経路遮断剤又はそれら
の組合せと併用するこれら新規化合物の医薬的に許容さ
れる組成物が開示されている。更に、高血圧、うっ血性
心不全及び高眼内圧の治療方法が記載かつ特許請求され
ている。本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）活性を
有する。それらはアルツハイマー病、健忘症及び老人性
痴呆を含めた知覚機能不全の治療に有用である。これら
の化合物は不安緩解及び抗うつ性質も有し、したがって
不安、緊張の症状の緩解及び抑うつ又は不快精神状態の
ある患者の治療に有用である。
抗剤であって、高血圧及びうっ血性心不全の治療に有用
である。加えて、唯一の治療活性成分として、並びに利
尿剤及び他の降圧剤、例えばβ−遮断剤、アンギオテン
シン変換酵素阻害剤、カルシウム経路遮断剤又はそれら
の組合せと併用するこれら新規化合物の医薬的に許容さ
れる組成物が開示されている。更に、高血圧、うっ血性
心不全及び高眼内圧の治療方法が記載かつ特許請求され
ている。本発明の化合物は中枢神経系（ＣＮＳ）活性を
有する。それらはアルツハイマー病、健忘症及び老人性
痴呆を含めた知覚機能不全の治療に有用である。これら
の化合物は不安緩解及び抗うつ性質も有し、したがって
不安、緊張の症状の緩解及び抑うつ又は不快精神状態の
ある患者の治療に有用である。
【０００５】
【化１０】 上記式中： Ｒ1 は(a) (C1-C6) アルキル、(C2-C6) アルケニル又は
(C2-C6) アルキニル（それらの各々は非置換であるか又
は ｉ）下記Ｒ1 (b) で定義されるようなアリール ii）(C3-C7）シクロアルキル、 iii) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 iv）OH、 ｖ）NH2 、 vi) NH(C1-C4) アルキル、 vii) N[(C1-C4) アルキル]2、 viii) NHSO2R2 、 ix) CF3 、 ｘ）COOR2 、または xi) SO2NHR2a からなる群より選択される置換基で置換されている）； ｂ）アリール（アリールは非置換であるか又は ｉ）Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 ii）(C1-C4) アルキル、 iii) (C1-C4) アルコキシ、 iv）NO2 、 ｖ）CF3 、 vi) SO2NR2a R2a 、 vii) (C1-C4) アルキルチオ、 viii) ヒドロキシ、 ix) アミノ、 ｘ）(C3-C7) シクロアルキル、 xi) (C3-C10)アルケニル、 からなる群より選択される１〜２の置換基で置換された
フェニル又はナフチルとして定義される）； ｃ）ヘテロアリール（ヘテロアリールはＮ、Ｏ、Ｓから
なる群より選択される１又は２の員を含むことができる
５又は６員ヘテロ芳香族部分として定義され、ヘテロア
リールは ｉ）Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 ii）OH、 iii) SH、 iv）NO2 、 ｖ）(C1-C4) アルキル、 vi) (C2-C4) アルケニル、 vii) (C2-C4) アルキニル、 viii) (C1-C4) アルコキシ、または ix) CF3 、からなる群より選択される置換基で場合によ
り一又は二置換されている）； ｄ）（C1-C4)ペルフルオロアルキル、 ｅ）（C3-C8)シクロアルキル又は ｆ）（C1-C4)アルキル−(C3-C8) シクロアルキルであ
り；-A1-A2-A3-A4- は
(C2-C6) アルキニル（それらの各々は非置換であるか又
は ｉ）下記Ｒ1 (b) で定義されるようなアリール ii）(C3-C7）シクロアルキル、 iii) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 iv）OH、 ｖ）NH2 、 vi) NH(C1-C4) アルキル、 vii) N[(C1-C4) アルキル]2、 viii) NHSO2R2 、 ix) CF3 、 ｘ）COOR2 、または xi) SO2NHR2a からなる群より選択される置換基で置換されている）； ｂ）アリール（アリールは非置換であるか又は ｉ）Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 ii）(C1-C4) アルキル、 iii) (C1-C4) アルコキシ、 iv）NO2 、 ｖ）CF3 、 vi) SO2NR2a R2a 、 vii) (C1-C4) アルキルチオ、 viii) ヒドロキシ、 ix) アミノ、 ｘ）(C3-C7) シクロアルキル、 xi) (C3-C10)アルケニル、 からなる群より選択される１〜２の置換基で置換された
フェニル又はナフチルとして定義される）； ｃ）ヘテロアリール（ヘテロアリールはＮ、Ｏ、Ｓから
なる群より選択される１又は２の員を含むことができる
５又は６員ヘテロ芳香族部分として定義され、ヘテロア
リールは ｉ）Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 ii）OH、 iii) SH、 iv）NO2 、 ｖ）(C1-C4) アルキル、 vi) (C2-C4) アルケニル、 vii) (C2-C4) アルキニル、 viii) (C1-C4) アルコキシ、または ix) CF3 、からなる群より選択される置換基で場合によ
り一又は二置換されている）； ｄ）（C1-C4)ペルフルオロアルキル、 ｅ）（C3-C8)シクロアルキル又は ｆ）（C1-C4)アルキル−(C3-C8) シクロアルキルであ
り；-A1-A2-A3-A4- は
【化１１】
【化１２】 である；Ｅは(a) 単結合、(b) -S(O) n (CH2) s - 又は
(c) -O- であり；ｎは０〜２であり；ｓは０〜５であ
り；ａは単結合又は存在なく；Ｘは(a) Ｏ、(b) Ｈ；
Ｈ、(c) Ｈ；CO2-(C1-C4) アルキル、(d) Ｈ；CO2H、
(e) Ｈ；CN、(f) Ｈ；１Ｈ−テトラゾール−５−イル又
は(g) Ｈ；CONHSO2R14であり；Ｒ2 は(a) Ｈ又は(b) (C
1-C6) アルキルであり；Ｒ2aは(a) Ｒ2 (b) CH2 −アリール又は(c) アリールであり；Ｒ4 基は
各々独立して(a) Ｈ、(b) (C1-C6) アルキル、(C2-C6)
アルケニル又は(C2-C6) アルキニル（それらの各々は非
置換であるか又は ｉ）OH、 ii）(C1-C4) アルコキシ、 iii) CO2R2 、 iv）OCOR2 、 ｖ）CONHR2、 vi) CON(R2)2、 vii) N(R2)C(=O)R2、 viii) NH2 、 ix) (C1-C4) −アルキルアミノ ｘ）ジ[(C1-C4)アルキル] アミノ で置換されている）、(c) -C(=O)アリール、(d) (C3-
C7) シクロアルキル、(e) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、(f) -OH 、
(g) -OR21 、(h) -CF3、(i) -SH 、(j) -S(O) n -(C1-C
4)−アルキル、(k) -CO2R2a 、(l) -SO3H 、(m) -NR2R
21 、(n) -NR2C(=O)R21、(o) -NR2COOR21、(p) -SO2NHR
2a 、(q) -SO2NR2R2a、(r) -NO2、(s) -NHSO2-(C1-C4)
−アルキル、(t) -C(O)NHSO2R14 、(u) アリール、(v)
ヘテロアリール又は(w) モルホリン−４−イルであり；
Ｒ5 は(a) Ｈ又は(b) 非置換であるか又は ｉ) ヒドロキシもしくは ii) (C1-C4) アルコキシ で置換された(C1-C6) アルキル又は(C2-C6) アルケニル
であり；Ｒ9 及びＲ10は各々独立して(a) Ｈ、(b) Cl、
Br、Ｉ、Ｆ、(c) NO2 、(d) (C1-C6) アルキル、(e) (C
1-C6) アシルオキシ、(f) (C3-C6) シクロアルキル、
(g) (C1-C6) アルコキシ、(h) -NHSO2R2a 、(i) ヒドロ
キシ−(C1-C4) アルキル、(j) アリール−(C1-C4) アル
キル、(k) (C1-C4) アルキルチオ、(l) (C1-C4) アルキ
ルスルフィニル、(m) (C1-C4) アルキルスルホニル、
(n) NH2 、(o) NH[(C1-C4)アルキル] 、(p) N[(C1-C4)
アルキル]2、(q) CF3 、(r) -SO2-NHR2a、(s) フリル、
(t) アリール（アリールは非置換であるか又はCl、Br、
Ｉ、Ｆ、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルコキシ、N
O2 、CF3 、(C1-C4) アルキルチオ、OH、NH2 、-NH[(C1
-C4) アルキル] 、 -N[(C1-C4) アルキル]2、-CO2H 、-
CO2-(C1-C4)アルキルからなる群より選択される１もし
くは２の置換基で置換されたフェニル又はナフチルであ
る）であるか又は(u) Ｒ9 及びＲ10が隣接炭素原子に結
合されている場合、それらは結合されてアリール環を形
成することができる；Ｒ11及びＲ12は各々独立して(a)
Ｈ、(b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、(c) NO2 、(d) NH2 、(e) NH
[(C1-C4)アルキル] 、(f) N[(C1-C4) アルキル]2、(g)
SO2NHR2a、(h) CF3 、(i) (C1-C4) アルキル、(j) (C1-
C4) アルコキシであるか又は(k) Ｒ11及びＲ12が隣接炭
素原子に結合されている場合、それらは結合されてアリ
ール環を形成することができる；Ｚは(a) −Ｈ、(b) -C
O2R2a 、(c) -SO3R13 、(d) -NHSO2CF3 、(e) -PO(O
R13)2、(f) -SO2NHR14 、(g) -CONHOR13 、(h) -CR
2a (OH)PO(OR13)2 、(i) -CN 、(j) -SO2NH−ヘテロア
リール、(k) -CH2SO2NH −ヘテロアリール、(l) -SO2NH
-CO-R14 、(m) -CH2SO2NH-CO-R14、(n) -CONH-SO2R14、
(o) -CH2CONH-SO2R14 、(p) -NHSO2NHCO-R14、(q) -NHC
ONHSO2-R14、(r) -NHCO2R2a 、
(c) -O- であり；ｎは０〜２であり；ｓは０〜５であ
り；ａは単結合又は存在なく；Ｘは(a) Ｏ、(b) Ｈ；
Ｈ、(c) Ｈ；CO2-(C1-C4) アルキル、(d) Ｈ；CO2H、
(e) Ｈ；CN、(f) Ｈ；１Ｈ−テトラゾール−５−イル又
は(g) Ｈ；CONHSO2R14であり；Ｒ2 は(a) Ｈ又は(b) (C
1-C6) アルキルであり；Ｒ2aは(a) Ｒ2 (b) CH2 −アリール又は(c) アリールであり；Ｒ4 基は
各々独立して(a) Ｈ、(b) (C1-C6) アルキル、(C2-C6)
アルケニル又は(C2-C6) アルキニル（それらの各々は非
置換であるか又は ｉ）OH、 ii）(C1-C4) アルコキシ、 iii) CO2R2 、 iv）OCOR2 、 ｖ）CONHR2、 vi) CON(R2)2、 vii) N(R2)C(=O)R2、 viii) NH2 、 ix) (C1-C4) −アルキルアミノ ｘ）ジ[(C1-C4)アルキル] アミノ で置換されている）、(c) -C(=O)アリール、(d) (C3-
C7) シクロアルキル、(e) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、(f) -OH 、
(g) -OR21 、(h) -CF3、(i) -SH 、(j) -S(O) n -(C1-C
4)−アルキル、(k) -CO2R2a 、(l) -SO3H 、(m) -NR2R
21 、(n) -NR2C(=O)R21、(o) -NR2COOR21、(p) -SO2NHR
2a 、(q) -SO2NR2R2a、(r) -NO2、(s) -NHSO2-(C1-C4)
−アルキル、(t) -C(O)NHSO2R14 、(u) アリール、(v)
ヘテロアリール又は(w) モルホリン−４−イルであり；
Ｒ5 は(a) Ｈ又は(b) 非置換であるか又は ｉ) ヒドロキシもしくは ii) (C1-C4) アルコキシ で置換された(C1-C6) アルキル又は(C2-C6) アルケニル
であり；Ｒ9 及びＲ10は各々独立して(a) Ｈ、(b) Cl、
Br、Ｉ、Ｆ、(c) NO2 、(d) (C1-C6) アルキル、(e) (C
1-C6) アシルオキシ、(f) (C3-C6) シクロアルキル、
(g) (C1-C6) アルコキシ、(h) -NHSO2R2a 、(i) ヒドロ
キシ−(C1-C4) アルキル、(j) アリール−(C1-C4) アル
キル、(k) (C1-C4) アルキルチオ、(l) (C1-C4) アルキ
ルスルフィニル、(m) (C1-C4) アルキルスルホニル、
(n) NH2 、(o) NH[(C1-C4)アルキル] 、(p) N[(C1-C4)
アルキル]2、(q) CF3 、(r) -SO2-NHR2a、(s) フリル、
(t) アリール（アリールは非置換であるか又はCl、Br、
Ｉ、Ｆ、(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルコキシ、N
O2 、CF3 、(C1-C4) アルキルチオ、OH、NH2 、-NH[(C1
-C4) アルキル] 、 -N[(C1-C4) アルキル]2、-CO2H 、-
CO2-(C1-C4)アルキルからなる群より選択される１もし
くは２の置換基で置換されたフェニル又はナフチルであ
る）であるか又は(u) Ｒ9 及びＲ10が隣接炭素原子に結
合されている場合、それらは結合されてアリール環を形
成することができる；Ｒ11及びＲ12は各々独立して(a)
Ｈ、(b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、(c) NO2 、(d) NH2 、(e) NH
[(C1-C4)アルキル] 、(f) N[(C1-C4) アルキル]2、(g)
SO2NHR2a、(h) CF3 、(i) (C1-C4) アルキル、(j) (C1-
C4) アルコキシであるか又は(k) Ｒ11及びＲ12が隣接炭
素原子に結合されている場合、それらは結合されてアリ
ール環を形成することができる；Ｚは(a) −Ｈ、(b) -C
O2R2a 、(c) -SO3R13 、(d) -NHSO2CF3 、(e) -PO(O
R13)2、(f) -SO2NHR14 、(g) -CONHOR13 、(h) -CR
2a (OH)PO(OR13)2 、(i) -CN 、(j) -SO2NH−ヘテロア
リール、(k) -CH2SO2NH −ヘテロアリール、(l) -SO2NH
-CO-R14 、(m) -CH2SO2NH-CO-R14、(n) -CONH-SO2R14、
(o) -CH2CONH-SO2R14 、(p) -NHSO2NHCO-R14、(q) -NHC
ONHSO2-R14、(r) -NHCO2R2a 、
【化１３】 である；Ｒ13はＨ又は -CH(R4)-O-C(O)R4 である；Ｒ14
は(a) アリール、(b) ヘテロアリール、(c) (C3-C7) シ
クロアルキル又は(d) 非置換であるか又はアリール、ヘ
テロアリール、-OH 、-SH 、(C1-C4) アルキル、-O(C1-
C4) アルキル、-S(C1-C4) アルキル、-CF3、Cl、Br、
Ｆ、Ｉ、-NO2、-CO2H 、CO2-(C1-C4) アルキル、-NH2、
-NH[(C1-C4) アルキル] 、 -PO3H、 PO(OH)(O(C1-C4)ア
ルキル）からなる群より選択される置換基で置換された
(C1-C4)アルキルである；Ｒ15はＨ、(C1-C6) アルキ
ル、(C2-C4) アルケニル、(C1-C4) アルコキシアルキル
又はベンジルである（フェニルは非置換であるか又は-N
O2、-NH2、-OH 、-OCH3 からなる群より選択される置換
基で置換されている）；Ｒ17は -CN、-NO2、-CO2R2a 又
は -CF3 である；Ｒ21は(a) Ｈ又は(b) 非置換であるか
又は ｉ）NH2 、 ii）NH[(C1-C4)アルキル] 、 iii) N[(C1-C4) アルキル]2、 iv) CO2H、 ｖ) CO2(C1-C4)アルキル、 vi) OH、 vii) SO3H もしくは、 viii) SO2NH2、 で置換された(C1-C4) アルキルである。
は(a) アリール、(b) ヘテロアリール、(c) (C3-C7) シ
クロアルキル又は(d) 非置換であるか又はアリール、ヘ
テロアリール、-OH 、-SH 、(C1-C4) アルキル、-O(C1-
C4) アルキル、-S(C1-C4) アルキル、-CF3、Cl、Br、
Ｆ、Ｉ、-NO2、-CO2H 、CO2-(C1-C4) アルキル、-NH2、
-NH[(C1-C4) アルキル] 、 -PO3H、 PO(OH)(O(C1-C4)ア
ルキル）からなる群より選択される置換基で置換された
(C1-C4)アルキルである；Ｒ15はＨ、(C1-C6) アルキ
ル、(C2-C4) アルケニル、(C1-C4) アルコキシアルキル
又はベンジルである（フェニルは非置換であるか又は-N
O2、-NH2、-OH 、-OCH3 からなる群より選択される置換
基で置換されている）；Ｒ17は -CN、-NO2、-CO2R2a 又
は -CF3 である；Ｒ21は(a) Ｈ又は(b) 非置換であるか
又は ｉ）NH2 、 ii）NH[(C1-C4)アルキル] 、 iii) N[(C1-C4) アルキル]2、 iv) CO2H、 ｖ) CO2(C1-C4)アルキル、 vi) OH、 vii) SO3H もしくは、 viii) SO2NH2、 で置換された(C1-C4) アルキルである。
【０００６】前記のアルキル置換基はメチル、エチル、
イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチ
ル等のような特定の鎖長の直鎖及び分岐鎖炭化水素を表
す。アルケニル又はアルキニル置換基は、各々がビニ
ル、アリル及び２−ブテニルのような炭素−炭素二重結
合又は三重結合を各々含むように修正された前記のよう
なアルキル基を表す。シクロアルキルは各々が他の炭化
水素置換基で置換されていても又は非置換であってもよ
い３〜８のメチレン基から構成される環を表し、例えば
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び
４−メチルシクロヘキシルを含む。アルコキシ置換基は
酸素架橋で結合された前記のようなアルキル基を表す。
前記アリール置換基はフェニル又はナフチルを表す。前
記ヘテロアリール置換基は、例えばピリジル、チエニ
ル、フリル、イミダゾリル及びチアゾリルのような、窒
素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３の
ヘテロ原子を含んだいずれかの５又は６員芳香族を表
す。
イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチ
ル等のような特定の鎖長の直鎖及び分岐鎖炭化水素を表
す。アルケニル又はアルキニル置換基は、各々がビニ
ル、アリル及び２−ブテニルのような炭素−炭素二重結
合又は三重結合を各々含むように修正された前記のよう
なアルキル基を表す。シクロアルキルは各々が他の炭化
水素置換基で置換されていても又は非置換であってもよ
い３〜８のメチレン基から構成される環を表し、例えば
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び
４−メチルシクロヘキシルを含む。アルコキシ置換基は
酸素架橋で結合された前記のようなアルキル基を表す。
前記アリール置換基はフェニル又はナフチルを表す。前
記ヘテロアリール置換基は、例えばピリジル、チエニ
ル、フリル、イミダゾリル及びチアゾリルのような、窒
素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３の
ヘテロ原子を含んだいずれかの５又は６員芳香族を表
す。
【０００７】構造式Ｉの化合物調製の通常方法 以下のパートＩおよびパートIIに記載の方法は構造式Ｉ
のアンギオテンシンIIの拮抗剤の調製法を例示したもの
である。構造式Ｉの拮抗剤合成のための幾つかの通常の
アプローチがある。また一つあるいはもう一つの方法が
拮抗剤調製のために容易に適用されることも一般原理と
して受入れられている。以下に示した幾つかのアプロー
チはこの構造式Ｉの拮抗剤調製には不適合なものもある
可能性がある。構造式Ｉの拮抗剤は、構造式Ｉおよびベ
ンジルもしくはベンゾイルが置換したインドール環ある
いは窒素原子を介してヘテロ環成分に結合したジヒドロ
インドールによって表わされたヘテロ環から構成されて
いる。二つの一般に適用されている構造式Ｉ調製のアプ
ローチは以下のようなものである。
のアンギオテンシンIIの拮抗剤の調製法を例示したもの
である。構造式Ｉの拮抗剤合成のための幾つかの通常の
アプローチがある。また一つあるいはもう一つの方法が
拮抗剤調製のために容易に適用されることも一般原理と
して受入れられている。以下に示した幾つかのアプロー
チはこの構造式Ｉの拮抗剤調製には不適合なものもある
可能性がある。構造式Ｉの拮抗剤は、構造式Ｉおよびベ
ンジルもしくはベンゾイルが置換したインドール環ある
いは窒素原子を介してヘテロ環成分に結合したジヒドロ
インドールによって表わされたヘテロ環から構成されて
いる。二つの一般に適用されている構造式Ｉ調製のアプ
ローチは以下のようなものである。
【０００８】1. 構造式Ｉの縮合したイミダゾールとし
て表わされたヘテロ環は以下に記載のパートＩにより調
製される。ヘテロ環は窒素原子がＮ−ベンゾイル−５−
（ハロメチル）インドールでアルキル化されて構造式Ｉ
を与える。Ｎ−ベンゾイル−５−（ハロメチル）インド
ールはパートIIで以下に記載する。アルキル化剤はよく
Ar-CH2Q で示され、Ｑはハライド（-Cl 、Br、Ｉ）ある
いは擬ハライド（-OMs、 OTs、OTf)である。幾つかの場
合、アルキル化はヘテロ環の一つ以上の窒素原子に導入
されることがあり、このような時は分別結晶化やクロマ
トグラフィーによって目的物質を単離しなければならな
い。完全に合成を遂行するためにアルキル化剤あるいは
ヘテロ環上の官能基を保護し、必要な脱保護化しなけれ
ば、アルキル化によって構造式Ｉの拮抗剤は完全に縮合
してしまう時がある。ほとんどの場合、アルキル化によ
って部分的に縮合したインドール環のみを形成し、構造
式Ｉの拮抗剤を与えるにはそれに続く工程で置換したベ
ンジル／ベンゾイル基によってアルキル化を行う。アル
キル化工程およびそれに続く工程は構造式Ｉの拮抗剤を
調製するために使用され、以下にパートIIに記述する。
て表わされたヘテロ環は以下に記載のパートＩにより調
製される。ヘテロ環は窒素原子がＮ−ベンゾイル−５−
（ハロメチル）インドールでアルキル化されて構造式Ｉ
を与える。Ｎ−ベンゾイル−５−（ハロメチル）インド
ールはパートIIで以下に記載する。アルキル化剤はよく
Ar-CH2Q で示され、Ｑはハライド（-Cl 、Br、Ｉ）ある
いは擬ハライド（-OMs、 OTs、OTf)である。幾つかの場
合、アルキル化はヘテロ環の一つ以上の窒素原子に導入
されることがあり、このような時は分別結晶化やクロマ
トグラフィーによって目的物質を単離しなければならな
い。完全に合成を遂行するためにアルキル化剤あるいは
ヘテロ環上の官能基を保護し、必要な脱保護化しなけれ
ば、アルキル化によって構造式Ｉの拮抗剤は完全に縮合
してしまう時がある。ほとんどの場合、アルキル化によ
って部分的に縮合したインドール環のみを形成し、構造
式Ｉの拮抗剤を与えるにはそれに続く工程で置換したベ
ンジル／ベンゾイル基によってアルキル化を行う。アル
キル化工程およびそれに続く工程は構造式Ｉの拮抗剤を
調製するために使用され、以下にパートIIに記述する。
【０００９】本発明の化合物は文献的に知られた技術で
調製される。ジアレステレオマー塩あるいはエナンチオ
マーのエステルは分離され目的の化合物はより活性の高
い立体異性体である。本発明の化合物、それらの医薬的
に許容さる塩はおよびそれらの前薬剤は本発明の請求範
囲内である。図式および実施例で使用されている略号を
表１に示す。 表 １ 試 薬 NBS Ｎ−ブロモコハク酸イミド AIBN アゾ（ビス）イソブチロニトリル DDQ ジクロロジシアノキノン Ac2O 無水酢酸 TEA トリエチルアミン DMAP ４−ジメチルアミノピリジン PPh3 トリフェニルホスフィン TFA トリフルオロ酢酸 TMS-Cl トリメチルシリルクロライド Im イミダゾール AcSK チオ酢酸カリウム p-TsOH パラ−トルエンスルホン酸 FMOC-Cl ９−フルオレニルメチルオキシカルボニルクロライド溶 媒 DMF ジメチルホルムアミド HOAc(AcOH) 酢酸 EtOAc(EtAc) 酢酸エチル Hex ヘキサン THF テトラヒドロフラン DMSO ジメチルスルフォキサイド MEOH メタノール iPrOH イソプロパノールその他 rt 室温 TBDMS ｔ−ブチルジメチルシリル OTf OSO2CF3 Ph フェニル FAB-MS(FABMS) 高速原子衝撃質量分析 NOE 核オーバーハウザー効果 SiO2 シリカゲル trityl トリフェニルメチル パートＩ：６−縮合イミダゾールヘテロ環の調製ベンズイミダゾール
調製される。ジアレステレオマー塩あるいはエナンチオ
マーのエステルは分離され目的の化合物はより活性の高
い立体異性体である。本発明の化合物、それらの医薬的
に許容さる塩はおよびそれらの前薬剤は本発明の請求範
囲内である。図式および実施例で使用されている略号を
表１に示す。 表 １ 試 薬 NBS Ｎ−ブロモコハク酸イミド AIBN アゾ（ビス）イソブチロニトリル DDQ ジクロロジシアノキノン Ac2O 無水酢酸 TEA トリエチルアミン DMAP ４−ジメチルアミノピリジン PPh3 トリフェニルホスフィン TFA トリフルオロ酢酸 TMS-Cl トリメチルシリルクロライド Im イミダゾール AcSK チオ酢酸カリウム p-TsOH パラ−トルエンスルホン酸 FMOC-Cl ９−フルオレニルメチルオキシカルボニルクロライド溶 媒 DMF ジメチルホルムアミド HOAc(AcOH) 酢酸 EtOAc(EtAc) 酢酸エチル Hex ヘキサン THF テトラヒドロフラン DMSO ジメチルスルフォキサイド MEOH メタノール iPrOH イソプロパノールその他 rt 室温 TBDMS ｔ−ブチルジメチルシリル OTf OSO2CF3 Ph フェニル FAB-MS(FABMS) 高速原子衝撃質量分析 NOE 核オーバーハウザー効果 SiO2 シリカゲル trityl トリフェニルメチル パートＩ：６−縮合イミダゾールヘテロ環の調製ベンズイミダゾール
【化１４】 上記で定義されているように（-A1-A2-A3-A4-)が４つの
原子配列である構造式Ｉの化合物は以下に記述する反応
や技術によって合成される。反応は使用する試薬や原料
に適切で、効果的に変換が起きるのに適切な溶媒中で行
われる。ベンズイミダゾールや構造中の他の部分に存在
する官能基は行われる化学変換に関係していることは有
機合成の文献においてよく知られていることである。使
用する反応や技術によって、この合成工程の変化、後に
脱保護される保護基の使用の必要性、およびベンズイミ
ダゾールのイミダゾール部における窒素原子にアルキル
化を可能にするためのアルキル化剤のベンジル位の活性
化等が変化する。
原子配列である構造式Ｉの化合物は以下に記述する反応
や技術によって合成される。反応は使用する試薬や原料
に適切で、効果的に変換が起きるのに適切な溶媒中で行
われる。ベンズイミダゾールや構造中の他の部分に存在
する官能基は行われる化学変換に関係していることは有
機合成の文献においてよく知られていることである。使
用する反応や技術によって、この合成工程の変化、後に
脱保護される保護基の使用の必要性、およびベンズイミ
ダゾールのイミダゾール部における窒素原子にアルキル
化を可能にするためのアルキル化剤のベンジル位の活性
化等が変化する。
【００１０】
【化１５】 図式Ｉ−１に示すよう構造式（３）の化合物はベンズイ
ミダゾール（１）のアルカリ金属塩（ベンズイミダゾー
ルの調製は図式Ｉ−２からＩ−５に記載されている）を
適切な保護されたベンジルハライド、トシル酸（OTs)あ
るいはメシル酸（OMs)誘導体（２）を用いて直接アルキ
ル化することにより調製される。塩はＭＨ（Ｍはリチウ
ム、ナトリウムあるいはカリウム）を使用し、無水ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）中でよく調製される。ある
いは化合物をメタノール、エタノール、ｔ−ブタノール
のような適当な溶媒中でナトリウム、カリウムメトキシ
ド、エトキシド、ｔ−ブトキシドのような金属アルコキ
シドで処理することによっても調製できる。アルキル化
は通常、ベンズイミダゾールの金属塩をＤＭＦあるいは
メチルスルフォキサイド（ＤＭＳＯ）のような無プロト
ン性２極性溶媒に溶解し、アルキル化剤で２０℃から溶
媒の還流温度で１〜２４時間反応させることにより遂行
する。ベンゼン環の置換基が非対称のベンズイミダゾー
ルとなったときは、アルキル化により２つの幾何異性体
の混合物が形成される。これらの幾何異性体は分別でき
る物理化学的性質や生物学的性質を有しており、ほとん
どの場合クロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマ
トグラフィー、中圧液体クロマトグラフィー、高圧液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））や結晶化等の従来の
精製法により単離精製することができる。従来の技術で
幾何異性体の分離が困難なときは、混合物を通常の分離
法で分離できるのに適当な誘導体に変換してから分離す
る。異性体の構造解析はプロトンＮＭＲ、核オーバーハ
ウザー効果（ＮＯＥ）実験やＸ−線結晶解析によって行
う。
ミダゾール（１）のアルカリ金属塩（ベンズイミダゾー
ルの調製は図式Ｉ−２からＩ−５に記載されている）を
適切な保護されたベンジルハライド、トシル酸（OTs)あ
るいはメシル酸（OMs)誘導体（２）を用いて直接アルキ
ル化することにより調製される。塩はＭＨ（Ｍはリチウ
ム、ナトリウムあるいはカリウム）を使用し、無水ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）中でよく調製される。ある
いは化合物をメタノール、エタノール、ｔ−ブタノール
のような適当な溶媒中でナトリウム、カリウムメトキシ
ド、エトキシド、ｔ−ブトキシドのような金属アルコキ
シドで処理することによっても調製できる。アルキル化
は通常、ベンズイミダゾールの金属塩をＤＭＦあるいは
メチルスルフォキサイド（ＤＭＳＯ）のような無プロト
ン性２極性溶媒に溶解し、アルキル化剤で２０℃から溶
媒の還流温度で１〜２４時間反応させることにより遂行
する。ベンゼン環の置換基が非対称のベンズイミダゾー
ルとなったときは、アルキル化により２つの幾何異性体
の混合物が形成される。これらの幾何異性体は分別でき
る物理化学的性質や生物学的性質を有しており、ほとん
どの場合クロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマ
トグラフィー、中圧液体クロマトグラフィー、高圧液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））や結晶化等の従来の
精製法により単離精製することができる。従来の技術で
幾何異性体の分離が困難なときは、混合物を通常の分離
法で分離できるのに適当な誘導体に変換してから分離す
る。異性体の構造解析はプロトンＮＭＲ、核オーバーハ
ウザー効果（ＮＯＥ）実験やＸ−線結晶解析によって行
う。
【００１１】
【化１６】 出発物質のベンズイミダゾールは容易に文献〔P.N. Pre
ston, Chemistry of Heterocyclic Compounds 、４０
巻、パートＩ、１〜２８６ページ、１９８１年、および
その中の参考文献〕記載の方法で調製できる。幾つかの
異なるベンズイミダゾール合成方法を図式Ｉ−２に例示
する。最も広く使用されている出発物質であるｏ−フェ
ニレンジアミン（11）は相当するｏ−ニトロアニリン
（10）から金属−酸還元あるいは触媒還元のような標準
的な還元反応により容易に調製できる。置換あるいは非
置換（11）は適当なイミデートヒドロクロライド（12）
で処理し、相当するベンズイミダゾール（13）を調整す
る。いずれにしても、カルボン酸（14）をポリリン酸
（ＰＰＡ）の存在下でｏ−フェニレンジアミンと反応さ
せると効果的にベンズイミダゾール（15）を合成でき
る。ベンズイミダゾール（１７）はｏ−フェニレンジア
ミンとアルデヒド（１６）から銅塩を酸化物質として使
用することによっても調製できる〔R. Weidenhagen、Ch
em. Ber.、６９巻、２２６３ページ、１９３６年〕。
ston, Chemistry of Heterocyclic Compounds 、４０
巻、パートＩ、１〜２８６ページ、１９８１年、および
その中の参考文献〕記載の方法で調製できる。幾つかの
異なるベンズイミダゾール合成方法を図式Ｉ−２に例示
する。最も広く使用されている出発物質であるｏ−フェ
ニレンジアミン（11）は相当するｏ−ニトロアニリン
（10）から金属−酸還元あるいは触媒還元のような標準
的な還元反応により容易に調製できる。置換あるいは非
置換（11）は適当なイミデートヒドロクロライド（12）
で処理し、相当するベンズイミダゾール（13）を調整す
る。いずれにしても、カルボン酸（14）をポリリン酸
（ＰＰＡ）の存在下でｏ−フェニレンジアミンと反応さ
せると効果的にベンズイミダゾール（15）を合成でき
る。ベンズイミダゾール（１７）はｏ−フェニレンジア
ミンとアルデヒド（１６）から銅塩を酸化物質として使
用することによっても調製できる〔R. Weidenhagen、Ch
em. Ber.、６９巻、２２６３ページ、１９３６年〕。
【００１２】
【化１７】 ベンズイミダゾールはアリールおよびヘテロアリル基を
２位に有するものも図式Ｉ−２記載の方法で調製できる
が、図式Ｉ−３にこの化合物群のより適切な合成法を例
示する。Ｎ′−アリール−Ｎ−ヒドロキシアミジン（1
8；Ｒ＝ＯＨ）を温和な条件下ベンゼンスルホン酸クロ
ライドでピリジンあるいはトリエチルアミン中で環化す
ることによりよい収率で19を与える〔M.W. Partridgeお
よびH.A. Turner 、J. Chem. Soc. 、２０８６ページ、
１９５８年〕。親化合物のアミジン（18；Ｒ＝Ｈ）もソ
ディウムヒポクロライトでアルカリ条件下酸化すると19
を形成する〔V.J. Grenda 、R.E. Jones、G. Gal、およ
び M. Sletzinger、J. Org.Chem. 、３０巻、２５９ペ
ージ、１９６５年〕。あるいは図式Ｉ−３に示すように
ｏ−フェニレンジアミン（11）をＮ−エトキシカルボニ
ルチオアミド（20）と反応させ、２位が置換したベンズ
イミダゾール（21）を高収率で得る。この方法では酸性
触媒の使用は避ける。試薬（20）は容易に１工程でエト
キシカルボニルイソチオシアネートと単純芳香族あるい
はヘテロ環化合物あるいはアルキルマグネシウムハライ
ドから調製できる〔B. Georgeおよび E.P. Papadopoulo
s、J. Org. Chem、４１巻、３２３３ページ、１９７６
年； E.P. Papadopoulos、J. Org. Chem、４１巻、９６
２ページ、１９７６年〕。反応性メチル基（例、２−ピ
コリン）をヘテロ環状化合物もｏ−フェニレンジアミン
と硫黄存在下温度を上昇させると２−ヘテロアリルベン
ズイミダゾール（22）を与える。
２位に有するものも図式Ｉ−２記載の方法で調製できる
が、図式Ｉ−３にこの化合物群のより適切な合成法を例
示する。Ｎ′−アリール−Ｎ−ヒドロキシアミジン（1
8；Ｒ＝ＯＨ）を温和な条件下ベンゼンスルホン酸クロ
ライドでピリジンあるいはトリエチルアミン中で環化す
ることによりよい収率で19を与える〔M.W. Partridgeお
よびH.A. Turner 、J. Chem. Soc. 、２０８６ページ、
１９５８年〕。親化合物のアミジン（18；Ｒ＝Ｈ）もソ
ディウムヒポクロライトでアルカリ条件下酸化すると19
を形成する〔V.J. Grenda 、R.E. Jones、G. Gal、およ
び M. Sletzinger、J. Org.Chem. 、３０巻、２５９ペ
ージ、１９６５年〕。あるいは図式Ｉ−３に示すように
ｏ−フェニレンジアミン（11）をＮ−エトキシカルボニ
ルチオアミド（20）と反応させ、２位が置換したベンズ
イミダゾール（21）を高収率で得る。この方法では酸性
触媒の使用は避ける。試薬（20）は容易に１工程でエト
キシカルボニルイソチオシアネートと単純芳香族あるい
はヘテロ環化合物あるいはアルキルマグネシウムハライ
ドから調製できる〔B. Georgeおよび E.P. Papadopoulo
s、J. Org. Chem、４１巻、３２３３ページ、１９７６
年； E.P. Papadopoulos、J. Org. Chem、４１巻、９６
２ページ、１９７６年〕。反応性メチル基（例、２−ピ
コリン）をヘテロ環状化合物もｏ−フェニレンジアミン
と硫黄存在下温度を上昇させると２−ヘテロアリルベン
ズイミダゾール（22）を与える。
【００１３】
【化１８】 図式Ｉ−４に例示したように２−アルコキシあるいはチ
オアルキル置換基を有するベンズイミダゾール（27およ
び29）は相当するベンズイミダゾロン（25）あるいはベ
ンズイミダゾールエチオン（28）から調製できる。ベン
ズイミダゾロンは容易にｏ−フェニレンジアミンとフォ
スゲンあるいは尿素から調製できる〔K.Hoffmann 、 Im
idazole and its Derivatives Part １、Wiley-Intersc
iennce、 New York 、１９５３年、２８５−２９１ペー
ジ〕。カルボン酸エステル、ジエチルピロカロボン酸、
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールおよびＮ，Ｎ−ジエ
チルカルバミルクロライドもこの反応で使用される。フ
ォスゲンの反応は明白にＮ，Ｎ−ビス−トリメチルシリ
ル（ＴＭＳ）誘導体（23）を元のジアミンの代りに使用
すると反応は加速する〔L. Birkhofer、H.P. Kuhlthau
および A. Ritter、Chem. Ber.、９３巻、２８１０ペー
ジ、１９６０年〕。
オアルキル置換基を有するベンズイミダゾール（27およ
び29）は相当するベンズイミダゾロン（25）あるいはベ
ンズイミダゾールエチオン（28）から調製できる。ベン
ズイミダゾロンは容易にｏ−フェニレンジアミンとフォ
スゲンあるいは尿素から調製できる〔K.Hoffmann 、 Im
idazole and its Derivatives Part １、Wiley-Intersc
iennce、 New York 、１９５３年、２８５−２９１ペー
ジ〕。カルボン酸エステル、ジエチルピロカロボン酸、
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールおよびＮ，Ｎ−ジエ
チルカルバミルクロライドもこの反応で使用される。フ
ォスゲンの反応は明白にＮ，Ｎ−ビス−トリメチルシリ
ル（ＴＭＳ）誘導体（23）を元のジアミンの代りに使用
すると反応は加速する〔L. Birkhofer、H.P. Kuhlthau
および A. Ritter、Chem. Ber.、９３巻、２８１０ペー
ジ、１９６０年〕。
【００１４】
【化１９】 図式Ｉ−５に記載したように２−アルキルチオアルキル
が置換したベンズイミダゾール（31）はＲＳ−Ｍ（式中
Ｍはナトリウム、カリウムあるいはリチウム）と２−ク
ロロアルキルベンズイミダゾール（30）の反応から調製
できる。２−クロロアルキルベンズイミダゾール（30）
は容易にジアミンおよびクロロアルキルカルボン酸から
ＰＰＡを用いて調製できる〔W. Knobloch 、Chem. Be
r.、９１巻、２５５７ページ、１９５８年〕。あるいは
化合物31は容易に手に入る２−チオアルキル誘導体（3
2）からも調製できる〔E.S. Milner 、S. Synder 、M.
M. Joullie、J. Chem. Soc. 、４１５１ページ、１９６
４年〕。
が置換したベンズイミダゾール（31）はＲＳ−Ｍ（式中
Ｍはナトリウム、カリウムあるいはリチウム）と２−ク
ロロアルキルベンズイミダゾール（30）の反応から調製
できる。２−クロロアルキルベンズイミダゾール（30）
は容易にジアミンおよびクロロアルキルカルボン酸から
ＰＰＡを用いて調製できる〔W. Knobloch 、Chem. Be
r.、９１巻、２５５７ページ、１９５８年〕。あるいは
化合物31は容易に手に入る２−チオアルキル誘導体（3
2）からも調製できる〔E.S. Milner 、S. Synder 、M.
M. Joullie、J. Chem. Soc. 、４１５１ページ、１９６
４年〕。
【００１５】イミダゾ−６−縮合ヘテロ環
【化２０】 構造式Ｉの化合物は以下に記載する反応と技術により合
成できる。反応は使用する試薬や原料に適切で、効果的
に変換が起きるのに適切な溶媒中で行われる。使用する
ヘテロ環および反応物質に存在する官能基は遂行する化
学変換に関係していることは有機合成の文献においてよ
く知られていることである。使用する反応や技術によっ
て、最適な収率を得るのに図式の変化、後に脱保護され
る保護基の使用の変化が要求される。
成できる。反応は使用する試薬や原料に適切で、効果的
に変換が起きるのに適切な溶媒中で行われる。使用する
ヘテロ環および反応物質に存在する官能基は遂行する化
学変換に関係していることは有機合成の文献においてよ
く知られていることである。使用する反応や技術によっ
て、最適な収率を得るのに図式の変化、後に脱保護され
る保護基の使用の変化が要求される。
【００１６】図式１−１に示すように構造式Ｉの化合物
はヘテロ環状化合物（１）のアルカリ金属塩を適切な保
護されたベンジルハライド、トシル酸（OTs)あるいはメ
シル酸（OMs)誘導体（２）を用いて直接アルキル化する
ことにより調製される。塩はＭＨ（式中Ｍはリチウム、
ナトリウムあるいはカリウム）を使用すことにより、無
水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でよく調製され
る。あるいは化合物をメタノール、エタノール、ｔ−ブ
タノールのような適当な溶媒中でナトリウム、カリウム
メトキシド、エトキシド、ｔ−ブトキシドのような金属
アルコキシドで処理することによっても調製できる。ア
ルキル化は通常、ヘテロ環状化合物の金属塩をＤＭＦあ
るいはジメチルスルフォキサイド（ＤＭＳＯ）のような
無プロトン性２極性溶媒に溶解し、アルキル化剤で２０
℃から溶媒の還流速度で１〜２４時間反応させることに
より遂行する。
はヘテロ環状化合物（１）のアルカリ金属塩を適切な保
護されたベンジルハライド、トシル酸（OTs)あるいはメ
シル酸（OMs)誘導体（２）を用いて直接アルキル化する
ことにより調製される。塩はＭＨ（式中Ｍはリチウム、
ナトリウムあるいはカリウム）を使用すことにより、無
水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でよく調製され
る。あるいは化合物をメタノール、エタノール、ｔ−ブ
タノールのような適当な溶媒中でナトリウム、カリウム
メトキシド、エトキシド、ｔ−ブトキシドのような金属
アルコキシドで処理することによっても調製できる。ア
ルキル化は通常、ヘテロ環状化合物の金属塩をＤＭＦあ
るいはジメチルスルフォキサイド（ＤＭＳＯ）のような
無プロトン性２極性溶媒に溶解し、アルキル化剤で２０
℃から溶媒の還流速度で１〜２４時間反応させることに
より遂行する。
【００１７】置換基あるいは６員環のヘテロ原子が対称
構造でない時、イミダゾール窒素原子のアルキル化は通
常、Ｎ1 およびＮ3 のアルキル化から生じる生産物とし
て２つの幾何異性体の混合物を与える。これらＩおよび
Ｉａ幾何異性体は異なる物理化学的および生物学的性質
を有し、ほとんどの場合クロマトグラフィー（フラッシ
ュクロマトグラフィー、中圧液体クロマトグラフィー、
高圧液体クロマトグラフィー）や結晶化のような従来の
分離技術を用いて単離精製できる。従来の技術で幾何異
性体の分離が困難な時は、混合物を通常の分離法で分離
できるのに適当な誘導体に変換してから分離する。異性
体の構造解析は核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）実
験、 1Ｈ−13ＣカップリングＮＭＲ実験あるいはＸ−線
結晶解析によって行う。６員ヘテロ環のアルキル化の可
能性がある時は、これを適切な保護基を使用しアルキル
化を避ける。
構造でない時、イミダゾール窒素原子のアルキル化は通
常、Ｎ1 およびＮ3 のアルキル化から生じる生産物とし
て２つの幾何異性体の混合物を与える。これらＩおよび
Ｉａ幾何異性体は異なる物理化学的および生物学的性質
を有し、ほとんどの場合クロマトグラフィー（フラッシ
ュクロマトグラフィー、中圧液体クロマトグラフィー、
高圧液体クロマトグラフィー）や結晶化のような従来の
分離技術を用いて単離精製できる。従来の技術で幾何異
性体の分離が困難な時は、混合物を通常の分離法で分離
できるのに適当な誘導体に変換してから分離する。異性
体の構造解析は核オーバーハウザー効果（ＮＯＥ）実
験、 1Ｈ−13ＣカップリングＮＭＲ実験あるいはＸ−線
結晶解析によって行う。６員ヘテロ環のアルキル化の可
能性がある時は、これを適切な保護基を使用しアルキル
化を避ける。
【００１８】（１）型のヘテロ環は文献に記載されてい
るどの標準的な方法でも調製できる〔Comprehensive He
terocyclic Chenistry、５巻のJ.A. Montgomery および
J.A. Secrist III、A.R. Katritskyおよび C.W. Ree
s 編集、 Pergamon Press １９８４年；５６７−５９７
ページおよび６３１−６５６ページおよびその中の参考
文献〕。図式Ｉ−６に示すよう、最も広く使用されてい
る出発物質は６員ヘテロ環ビシナルジアミン（９）であ
る。縮合したイミダゾール（10）は（９）を適当なカル
ボン酸、ニトリル、イミデートエステル、あるいはオロ
トエステルをそのままあるいはポリリン酸、エタノー
ル、メタノール炭化水素のような出発物質および試薬に
適切な溶媒中、必要な時は触媒量の酸を添加して縮合さ
せることにより調製する。ジアミン（９）を適当なアル
デヒドと銅（II）、ニトロベンゼン、２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）
のような酸化物を用いて反応させることによって得られ
るイミンの酸化によってもヘテロ環（10）を得ることが
できる。アミノアミド（11、Ｗ＝Ｈ）あるいはジアミド
（11、Ｗ＝Ｒ6 ＣＯ）をそのまま熱したり、キシレンの
ような溶媒中で酸性あるいは中性で熱することによりイ
ミダゾール（10）に変換できる。
るどの標準的な方法でも調製できる〔Comprehensive He
terocyclic Chenistry、５巻のJ.A. Montgomery および
J.A. Secrist III、A.R. Katritskyおよび C.W. Ree
s 編集、 Pergamon Press １９８４年；５６７−５９７
ページおよび６３１−６５６ページおよびその中の参考
文献〕。図式Ｉ−６に示すよう、最も広く使用されてい
る出発物質は６員ヘテロ環ビシナルジアミン（９）であ
る。縮合したイミダゾール（10）は（９）を適当なカル
ボン酸、ニトリル、イミデートエステル、あるいはオロ
トエステルをそのままあるいはポリリン酸、エタノー
ル、メタノール炭化水素のような出発物質および試薬に
適切な溶媒中、必要な時は触媒量の酸を添加して縮合さ
せることにより調製する。ジアミン（９）を適当なアル
デヒドと銅（II）、ニトロベンゼン、２，３−ジクロロ
−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）
のような酸化物を用いて反応させることによって得られ
るイミンの酸化によってもヘテロ環（10）を得ることが
できる。アミノアミド（11、Ｗ＝Ｈ）あるいはジアミド
（11、Ｗ＝Ｒ6 ＣＯ）をそのまま熱したり、キシレンの
ような溶媒中で酸性あるいは中性で熱することによりイ
ミダゾール（10）に変換できる。
【００１９】図式Ｉ−１７に示したように（12および1
3）型のヘテロ環を調製する方法はジアミン（９）を尿
素、フォスゲン、青酸カリウム、アルキルクロロギ酸、
ジアルキル炭酸あるいはジスルフィド炭素と水酸化カリ
ウム、炭酸カリウムのような塩基の存在下で処理するこ
とにより調製する。アミノ酸（14）あるいは（15）はア
シルアジド、ヒドロキシアミドあるいはＮ−ハロアミド
のような適当な誘導体へのクルツィウスあるいはホフマ
ン転位によって（13）に変換される。２環状化合物型
（16、Ｅ＝硫黄あるいは酸素）は12を中性あるいはアル
カリ条件下でアルキルハライド、アルキルメシル酸、ア
ルキルトシル酸、トリアルキルオキソニウム塩あるいは
適当なジアゾアルキルで処理することにより形成され
る。化合物（16；Ｅ＝酸素あるいは硫黄）は記載してあ
るようにアルコキシドあるいはアルキルメカプチドを用
いてクロロ中間体の変換反応で調製される。９型のジア
ミンはビスアミドあるいはアミノアミドの加水分解、ジ
ニトロあるいはアミノニトロあるいはヒドラジノ、アジ
ド基の還元、ヘテロ芳香族ハライドあるいはアルコキ
シ、チオあるいはアルキルチオあるいは水酸基、アルキ
ルスルホニル基のアンモニアあるいはアミンによる置
換、アシルアジドあるいはアミド、酸の転位反応（クル
ツィウス、ホフマン、あるいはシュミット転位）のよう
な広く行われている方法によって調製される〔“Hetero
cyclic Compounds, Pyridine and it's Derivativcespa
rt３”、 E. Klingsberg 編集、 Wiley Interscience
、１９６２年、５９−６２ページおよびその中の参考
文献での A.S. Tomcufcik 、 L.N. Starker；“Heteroc
yclic Compounds, Pyridazines"、２８巻、 R.N. Cast
le 編集、 Wiley Interscience 、１９７３年、５９７
−６０１ページおよびその中の参考文献での T. Nakago
me；"Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines" 、１
６巻、D.J. Brown 編集、 Wiley Interscience、１９
８５年、２９９−３２５ページおよびその中の参考文
献； E. Schipperおよび A.R. Day 、J. Am. Chem. So
c、１９５２年、７４巻、３５０ページ；“Comprehensi
ve Heterocyclic Chemistry" 、５巻、 A.R. Katritsky
および C.W. Rees編集、Pergamon Press、１９８４
年、５６７−５９７ページ、６３１−６５６ページおよ
びその中の参考文献〕。
3）型のヘテロ環を調製する方法はジアミン（９）を尿
素、フォスゲン、青酸カリウム、アルキルクロロギ酸、
ジアルキル炭酸あるいはジスルフィド炭素と水酸化カリ
ウム、炭酸カリウムのような塩基の存在下で処理するこ
とにより調製する。アミノ酸（14）あるいは（15）はア
シルアジド、ヒドロキシアミドあるいはＮ−ハロアミド
のような適当な誘導体へのクルツィウスあるいはホフマ
ン転位によって（13）に変換される。２環状化合物型
（16、Ｅ＝硫黄あるいは酸素）は12を中性あるいはアル
カリ条件下でアルキルハライド、アルキルメシル酸、ア
ルキルトシル酸、トリアルキルオキソニウム塩あるいは
適当なジアゾアルキルで処理することにより形成され
る。化合物（16；Ｅ＝酸素あるいは硫黄）は記載してあ
るようにアルコキシドあるいはアルキルメカプチドを用
いてクロロ中間体の変換反応で調製される。９型のジア
ミンはビスアミドあるいはアミノアミドの加水分解、ジ
ニトロあるいはアミノニトロあるいはヒドラジノ、アジ
ド基の還元、ヘテロ芳香族ハライドあるいはアルコキ
シ、チオあるいはアルキルチオあるいは水酸基、アルキ
ルスルホニル基のアンモニアあるいはアミンによる置
換、アシルアジドあるいはアミド、酸の転位反応（クル
ツィウス、ホフマン、あるいはシュミット転位）のよう
な広く行われている方法によって調製される〔“Hetero
cyclic Compounds, Pyridine and it's Derivativcespa
rt３”、 E. Klingsberg 編集、 Wiley Interscience
、１９６２年、５９−６２ページおよびその中の参考
文献での A.S. Tomcufcik 、 L.N. Starker；“Heteroc
yclic Compounds, Pyridazines"、２８巻、 R.N. Cast
le 編集、 Wiley Interscience 、１９７３年、５９７
−６０１ページおよびその中の参考文献での T. Nakago
me；"Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines" 、１
６巻、D.J. Brown 編集、 Wiley Interscience、１９
８５年、２９９−３２５ページおよびその中の参考文
献； E. Schipperおよび A.R. Day 、J. Am. Chem. So
c、１９５２年、７４巻、３５０ページ；“Comprehensi
ve Heterocyclic Chemistry" 、５巻、 A.R. Katritsky
および C.W. Rees編集、Pergamon Press、１９８４
年、５６７−５９７ページ、６３１−６５６ページおよ
びその中の参考文献〕。
【００２０】10型あるいは16型のヘテロ環の場合、相当
するジアミンからは調製しにくく、このようなジアミン
は他の方法で調製しなければならない。そのような方法
とは６員ヘテロ環の相当する置換イミダゾールへの縮合
法である。この２つの方法は図式Ｉ−８に例示してあ
る。例えば、イミダゾ〔４，５−ｄ〕〔１，２，３〕ト
リアジン（18）が優先的にアミノカルボキサミドイミダ
ゾール（17）を水性酸中でナトリウムニトリルと反応さ
せることにより調製される。イミダゾール前駆体（17）
は適当な置換キサンチンの分解あるいは適当なイミデー
トエステルとアミノシアノアセテートアミドとの縮合反
応によって調製される。イミダゾ〔４，５−ｂ〕−ピリ
ダジン（20）はイミダゾジカルボン酸エステル（19）か
らヒドラジンを反応させることにより調製できる。（2
0）あるいは（21）上の酸素はハライドあるいはチオン
のような他の官能基に変換でき、これらはそれ自身が更
に精巧な化合物合成ための前駆体である〔"Comprehensi
ve Heterocyclic Chemistry"、５巻、 A.R. Katritsky
および C.W. Rees 編集、 Pergamon Press 、１９８４
年、５６７〜５９７ページ、６３１〜６５６ページおよ
びその中の参考文献〕。
するジアミンからは調製しにくく、このようなジアミン
は他の方法で調製しなければならない。そのような方法
とは６員ヘテロ環の相当する置換イミダゾールへの縮合
法である。この２つの方法は図式Ｉ−８に例示してあ
る。例えば、イミダゾ〔４，５−ｄ〕〔１，２，３〕ト
リアジン（18）が優先的にアミノカルボキサミドイミダ
ゾール（17）を水性酸中でナトリウムニトリルと反応さ
せることにより調製される。イミダゾール前駆体（17）
は適当な置換キサンチンの分解あるいは適当なイミデー
トエステルとアミノシアノアセテートアミドとの縮合反
応によって調製される。イミダゾ〔４，５−ｂ〕−ピリ
ダジン（20）はイミダゾジカルボン酸エステル（19）か
らヒドラジンを反応させることにより調製できる。（2
0）あるいは（21）上の酸素はハライドあるいはチオン
のような他の官能基に変換でき、これらはそれ自身が更
に精巧な化合物合成ための前駆体である〔"Comprehensi
ve Heterocyclic Chemistry"、５巻、 A.R. Katritsky
および C.W. Rees 編集、 Pergamon Press 、１９８４
年、５６７〜５９７ページ、６３１〜６５６ページおよ
びその中の参考文献〕。
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【００２１】更に図式Ｉ−９で示すようにアミノイミダ
ゾールエステルおよびアミドはプリン合成へ変換しやす
い中間体である。この図式は、アルキル化剤２を適当な
置換イミダゾールと反応させ22および24を調製した後、
６員ヘテロ環を合成する方法も例示している。
ゾールエステルおよびアミドはプリン合成へ変換しやす
い中間体である。この図式は、アルキル化剤２を適当な
置換イミダゾールと反応させ22および24を調製した後、
６員ヘテロ環を合成する方法も例示している。
【化２４】 ヘテロ環の還元型の調製は触媒還元あるいは適当なイミ
ダゾール前駆体からの合成により遂行する。例えば、ヒ
スチジンおよびその誘導体はホルムアルデヒドと反応
し、部分的に飽和したイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
を形成する〔例。Neuberger, A.、Biochem. J. 、１９
４４年、３８巻、３０９ページ〕。
ダゾール前駆体からの合成により遂行する。例えば、ヒ
スチジンおよびその誘導体はホルムアルデヒドと反応
し、部分的に飽和したイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン
を形成する〔例。Neuberger, A.、Biochem. J. 、１９
４４年、３８巻、３０９ページ〕。
【００２２】パートII：インドールを含む類縁体の製造
および第Ｉ部に記載されたヘテロ環を用いてのアルキル
化 ５−メチルインドール１ａを置換安息香酸のベンジルク
ロライドでベンゾイル化してＮ−ベンゾイル−５−メチ
ルインドール、１ｂを得る。四塩化炭素の還流中Ｎ−ブ
ロモスクシンイミドと触媒量のアゾビスイソブチロニト
リルを用いて臭素化して、Ｎ−ベンゾイル−５−ブロモ
メチルインドールを得る。
および第Ｉ部に記載されたヘテロ環を用いてのアルキル
化 ５−メチルインドール１ａを置換安息香酸のベンジルク
ロライドでベンゾイル化してＮ−ベンゾイル−５−メチ
ルインドール、１ｂを得る。四塩化炭素の還流中Ｎ−ブ
ロモスクシンイミドと触媒量のアゾビスイソブチロニト
リルを用いて臭素化して、Ｎ−ベンゾイル−５−ブロモ
メチルインドールを得る。
【化２５】
【００２３】ヘテロ環、例えばイミダゾピリジン２ａを
水素化ナトリウムとジメチルホルムアミドを用いて、そ
のナトリウム塩２ｂを得え、さらにＮ−ベンゾイル−５
−ブロモメチルインドール、１ｃを用いてアルキル化し
て２ｃを得る。
水素化ナトリウムとジメチルホルムアミドを用いて、そ
のナトリウム塩２ｂを得え、さらにＮ−ベンゾイル−５
−ブロモメチルインドール、１ｃを用いてアルキル化し
て２ｃを得る。
【化２６】
【００２４】
【化２７】 ジヒドロインドール類縁体、３ｃを４Ｎ水酸化ナトリウ
ムで２ｃのＮ−ベンゾイル基を加水分解し、インドール
３ａを得る。インドール３ａをナトリウムシアノボロヒ
ドリドと酢酸で処理して、ジヒドロインドール類縁体３
ｂを得る。ジヒドロインドール類縁体３ｂを置換ベンゾ
イルクロライドを使用する２つの可能な経路〔 1） 重
炭酸ナトリウム、ジクロロメタンの水性溶液、または
２）ジクロロメタン中ジメチルアミノピリジン、トリエ
チルアミン〕の１つを使用してアシル化することがで
き、アシル化ジヒドロインドール３ｃを得る。
ムで２ｃのＮ−ベンゾイル基を加水分解し、インドール
３ａを得る。インドール３ａをナトリウムシアノボロヒ
ドリドと酢酸で処理して、ジヒドロインドール類縁体３
ｂを得る。ジヒドロインドール類縁体３ｂを置換ベンゾ
イルクロライドを使用する２つの可能な経路〔 1） 重
炭酸ナトリウム、ジクロロメタンの水性溶液、または
２）ジクロロメタン中ジメチルアミノピリジン、トリエ
チルアミン〕の１つを使用してアシル化することがで
き、アシル化ジヒドロインドール３ｃを得る。
【００２５】テトラゾール含有類縁体４ａを、還流でト
ルエン中アジドトリメチルスズを用いてニトリル２ｃま
たは３ｃの処理により製造する。
ルエン中アジドトリメチルスズを用いてニトリル２ｃま
たは３ｃの処理により製造する。
【化２８】
【００２６】インドール誘導体３ａをジメチルホルムア
ミド中ＮａＨの存在下酸無水物または酸クロライドのい
ずれかを用いてアシル化し、５ａまたは５ｂを得る。
ミド中ＮａＨの存在下酸無水物または酸クロライドのい
ずれかを用いてアシル化し、５ａまたは５ｂを得る。
【化２９】 インドール誘導体、３ａをジメチルホルムアミド中Ｎａ
Ｈで処理して、続いて無水イサト酸（isatoic anhydrid
e)で処理し、カルバミド酸６を得た。
Ｈで処理して、続いて無水イサト酸（isatoic anhydrid
e)で処理し、カルバミド酸６を得た。
【化３０】 ジヒドロインドール３ｂをステレカー（Strecker) 条件
下種々のアルデヒドで処理してシアノ化合物、７を生成
する。
下種々のアルデヒドで処理してシアノ化合物、７を生成
する。
【化３１】
【化３２】 ジメチルホルムアミド中ＮａＨ存在下、種々の置換メチ
ルα−ブロモフェニルアセテートでジヒドロインドール
をアルキル化して置換インドール、８ａを得る。メタノ
ール中水性水酸化ナトリウムで８ａをケン化して酸を得
る。テトラヒドロフラン中カルボニルジイミダゾールで
処理して、アシルイミダゾールを得、ジアザビシクロウ
ンデカンと適当なスルホンアミドのＴＨＦ溶液中の還流
により、アシルスルホンアミド、８ｂを得る。種々のア
リールブロミドでジメチルホルムアミド中ＮａＨ存在下
置換Ｎ−ベンジルインドール化合物、９を得る。
ルα−ブロモフェニルアセテートでジヒドロインドール
をアルキル化して置換インドール、８ａを得る。メタノ
ール中水性水酸化ナトリウムで８ａをケン化して酸を得
る。テトラヒドロフラン中カルボニルジイミダゾールで
処理して、アシルイミダゾールを得、ジアザビシクロウ
ンデカンと適当なスルホンアミドのＴＨＦ溶液中の還流
により、アシルスルホンアミド、８ｂを得る。種々のア
リールブロミドでジメチルホルムアミド中ＮａＨ存在下
置換Ｎ−ベンジルインドール化合物、９を得る。
【化３３】
【００２７】アリール及びヘテロ環上での官能基変換は
所望の類縁体を得るために可能なことは当業界では理解
されるであろう。例えば、エステル体はアミンとの加熱
によりアミド体に変換でき、もしアミド窒素がヘテロ環
に存在しているならば水素化ナトリウムの如き塩基を用
いてＤＭＦ中適当なアルキルハライドと反応させてアル
キル化させる。これらの合成を通して官能基の保護は続
く反応条件に適合するように選択すべきである。最終的
にそのような保護基は所望の最適活性を有する式Ｉの化
合物を生成させるために除去される。
所望の類縁体を得るために可能なことは当業界では理解
されるであろう。例えば、エステル体はアミンとの加熱
によりアミド体に変換でき、もしアミド窒素がヘテロ環
に存在しているならば水素化ナトリウムの如き塩基を用
いてＤＭＦ中適当なアルキルハライドと反応させてアル
キル化させる。これらの合成を通して官能基の保護は続
く反応条件に適合するように選択すべきである。最終的
にそのような保護基は所望の最適活性を有する式Ｉの化
合物を生成させるために除去される。
【００２８】本発明の化合物は種々の無機及び有機酸及
び塩基と塩を形成しこれらもまた本発明の範囲内であ
る。このような塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム
及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及
びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩
基との塩例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン、アルギニンやリシンのようなアミノ
酸との塩等がある。また有機及び無機酸例えばHCl 、HB
r 、H2SO4 、 H3PO4、メタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウスルホン酸
との塩も調製することができる。無毒性の生理的に使用
し得る塩が好ましいが、他の塩も例えば生成物を単離又
は精製する場合には有用である。
び塩基と塩を形成しこれらもまた本発明の範囲内であ
る。このような塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム
及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及
びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、有機塩
基との塩例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン、アルギニンやリシンのようなアミノ
酸との塩等がある。また有機及び無機酸例えばHCl 、HB
r 、H2SO4 、 H3PO4、メタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、マレイン酸、フマル酸、ショウノウスルホン酸
との塩も調製することができる。無毒性の生理的に使用
し得る塩が好ましいが、他の塩も例えば生成物を単離又
は精製する場合には有用である。
【００２９】塩は、生成物の遊離酸又は遊離塩基形を１
当量以上の適当な塩基又は酸と塩が不溶である溶媒又は
媒質中、又は後に真空中や凍結乾燥で除去される水のよ
うな溶媒中で反応させるか、適当なイオン交換樹脂で存
在する塩のカチオンを別のカチオンに交換するといった
常法によって生成させることができる。
当量以上の適当な塩基又は酸と塩が不溶である溶媒又は
媒質中、又は後に真空中や凍結乾燥で除去される水のよ
うな溶媒中で反応させるか、適当なイオン交換樹脂で存
在する塩のカチオンを別のカチオンに交換するといった
常法によって生成させることができる。
【００３０】アンギオテンシンII（ＡII）は強力な動脈
血管収縮物質であり、細胞膜に存在する特異受容体と相
互作用することによってその作用を示す。本発明に記載
される化合物は受容体に於てＡIIの競合拮抗薬として作
用する。ＡII２拮抗薬を同定し効能をインビトロで定量
するために次の２種のリガンド受容体結合検定を確立し
た。
血管収縮物質であり、細胞膜に存在する特異受容体と相
互作用することによってその作用を示す。本発明に記載
される化合物は受容体に於てＡIIの競合拮抗薬として作
用する。ＡII２拮抗薬を同定し効能をインビトロで定量
するために次の２種のリガンド受容体結合検定を確立し
た。
【００３１】ウサギ大動脈膜調製物を用いる受容体結合
検定 ３本の凍結ウサギ大動脈（ペル−フリーズバイオロジカ
ルスから入手）を５mMトリス−０．２５ＭスクロースpH
７．４緩衝液（５０ml）に浮遊させ、ホモジナイズして
遠心分離した。この混合液をチーズクロスで濾過し、上
清を４℃に於て２０，０００rpm で３０分間遠心分離し
た。こうして得た沈降物を０．２％ウシ血清アルブミン
及び０．２mg／mlバシトラチオンを含有する５０mMトリ
ス−５mM・MgCl2 緩衝液３０mlに再浮遊させ、この浮遊
液を１００本の検定管に使用した。スクリーニングにか
ける試料は２連で試験した。膜調製物（０．２５ml）に
1 25Ｉ−Sar1Ile8−アンギオテンシンII〔ニューイング
ランドヌクレアから入手〕（１０μｌ、２０，０００cp
m ）を試料を存在させて又は存在させずに加え、この混
合液を３７℃で９０分間インキュベートした。次にこの
混合液を氷冷５０mMトリス−０．９％ NaCl pH７．４
（４ml）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワ
ットマン直径６．３５cm）で濾過した。このフィルター
をシンチレーションカクテル（１０ml）に浸漬しパッカ
ード２６６０トリカーブ液体シンチレーションカウンタ
ーを用いて放射能を計数した。特異的に結合した全 125
Ｉ−Sar1Ile8−アンギオテンシンIIの５０％を置換する
ＡII拮抗薬候補の阻害濃度（ＩＣ50）をＡII拮抗薬とし
ての化合物の効力の尺度として示した。
検定 ３本の凍結ウサギ大動脈（ペル−フリーズバイオロジカ
ルスから入手）を５mMトリス−０．２５ＭスクロースpH
７．４緩衝液（５０ml）に浮遊させ、ホモジナイズして
遠心分離した。この混合液をチーズクロスで濾過し、上
清を４℃に於て２０，０００rpm で３０分間遠心分離し
た。こうして得た沈降物を０．２％ウシ血清アルブミン
及び０．２mg／mlバシトラチオンを含有する５０mMトリ
ス−５mM・MgCl2 緩衝液３０mlに再浮遊させ、この浮遊
液を１００本の検定管に使用した。スクリーニングにか
ける試料は２連で試験した。膜調製物（０．２５ml）に
1 25Ｉ−Sar1Ile8−アンギオテンシンII〔ニューイング
ランドヌクレアから入手〕（１０μｌ、２０，０００cp
m ）を試料を存在させて又は存在させずに加え、この混
合液を３７℃で９０分間インキュベートした。次にこの
混合液を氷冷５０mMトリス−０．９％ NaCl pH７．４
（４ml）で希釈し、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワ
ットマン直径６．３５cm）で濾過した。このフィルター
をシンチレーションカクテル（１０ml）に浸漬しパッカ
ード２６６０トリカーブ液体シンチレーションカウンタ
ーを用いて放射能を計数した。特異的に結合した全 125
Ｉ−Sar1Ile8−アンギオテンシンIIの５０％を置換する
ＡII拮抗薬候補の阻害濃度（ＩＣ50）をＡII拮抗薬とし
ての化合物の効力の尺度として示した。
【００３２】ウシ副腎皮質調製物を用いる受容体検定 ウシ副腎皮質をＡII受容体源として選択した。秤量した
組織（１００本の検定管に０．１ｇを必要とする）をト
リスHCl （５０mM）pH７．７緩衝液に浮遊させホモジナ
イズした。ホモジネートを２０，０００rpm で１５分間
遠心分離した。上清を捨て沈降物を緩衝液〔フェニルメ
タンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０．１mM）を
含むNa2HPO4 （１０mM−NaCl（１２０mM）−ＥＤＴＡ二
ナトリウム（５mM）〕に浮遊させた。（化合物のスクリ
ーニング用には一般に１つに２本ずつ試験管を用い
る）。膜調製物（０．５ml）に３Ｈ−アンギオテンシン
II（５０mM）（１０μｌ）を試験試料を存在させて又は
存在させずに加えこの混合液を３７℃で１時間インキュ
ベートした。次にこの混合液をトリス緩衝液（４ml）で
希釈しガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワットマン直径
６．３５cm）で濾過した。このフィルターをシンチレー
ションカクテル（１０ml）に浸漬し、パッカード２６６
０トリカーブ液体シンチレーションカウンターを用いて
放射能を計数した。特異的に結合する全 3Ｈ−アンギオ
テンシンIIの５０％を置換できるＡII拮抗薬候補の阻害
濃度（ＩＣ50）をかかる化合物のＡII拮抗薬としての効
能の尺度として示した。
組織（１００本の検定管に０．１ｇを必要とする）をト
リスHCl （５０mM）pH７．７緩衝液に浮遊させホモジナ
イズした。ホモジネートを２０，０００rpm で１５分間
遠心分離した。上清を捨て沈降物を緩衝液〔フェニルメ
タンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）（０．１mM）を
含むNa2HPO4 （１０mM−NaCl（１２０mM）−ＥＤＴＡ二
ナトリウム（５mM）〕に浮遊させた。（化合物のスクリ
ーニング用には一般に１つに２本ずつ試験管を用い
る）。膜調製物（０．５ml）に３Ｈ−アンギオテンシン
II（５０mM）（１０μｌ）を試験試料を存在させて又は
存在させずに加えこの混合液を３７℃で１時間インキュ
ベートした。次にこの混合液をトリス緩衝液（４ml）で
希釈しガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂワットマン直径
６．３５cm）で濾過した。このフィルターをシンチレー
ションカクテル（１０ml）に浸漬し、パッカード２６６
０トリカーブ液体シンチレーションカウンターを用いて
放射能を計数した。特異的に結合する全 3Ｈ−アンギオ
テンシンIIの５０％を置換できるＡII拮抗薬候補の阻害
濃度（ＩＣ50）をかかる化合物のＡII拮抗薬としての効
能の尺度として示した。
【００３３】上述の方法を用いて本発明の代表的化合物
を評価し、少なくともＩＣ50＜５０μM の活性を示すこ
とがわかり本発明の化合物が効果的なＡII拮抗薬として
有用性があることを証明確認した。
を評価し、少なくともＩＣ50＜５０μM の活性を示すこ
とがわかり本発明の化合物が効果的なＡII拮抗薬として
有用性があることを証明確認した。
【００３４】本発明に記載される化合物の潜在的血圧降
下作用は次に記載される方法を用いて評価することがで
きる。雄のチャールスリバースプラグーダウレイラット
（３００〜３７５mg）をメトヘキシタール（ブレビター
ル、５０mg／kg腹腔内）で麻酔し、気管をＰＥ２０５管
にカニューレ挿入した。ステンレススチール脳脊髄穿刺
ロッド（厚さ１．５mm長さ１５０mm）を右眼の眼窩と脊
柱に挿入した。ラットを直ちにハーバードローデントベ
ンチレーター（速度−６０ストロークス／分、容量−
１．１cc／体重１００ｇ）に入れた。右頸動脈を結紮
し、左右の迷走神経を切断し、左頸動脈に薬剤投与用Ｐ
Ｅ５０管をカニューレ挿入し、体温を直腸温度プローブ
からの温度を受けるサーモスタットで制御した加熱パッ
ドにより３７℃に維持した。次にアトロピン（１mg／kg
静脈内）を投与し、１５分後にプロプラノロール（１mg
／kg、静脈内）を投与した。３０分後式（Ｉ）の拮抗薬
を静脈又は経口投与した。次にアンギオテンシンIIを代
表的には５、１０、１５、３０、４５及び６０分間隔で
その後試験化合物が活性を示す間は３０分毎に投与し
た。平均動脈血圧の変化を各アンギオテンシンII投与に
対して記録し、アンギオテンシンII応答の阻害％を計算
した。
下作用は次に記載される方法を用いて評価することがで
きる。雄のチャールスリバースプラグーダウレイラット
（３００〜３７５mg）をメトヘキシタール（ブレビター
ル、５０mg／kg腹腔内）で麻酔し、気管をＰＥ２０５管
にカニューレ挿入した。ステンレススチール脳脊髄穿刺
ロッド（厚さ１．５mm長さ１５０mm）を右眼の眼窩と脊
柱に挿入した。ラットを直ちにハーバードローデントベ
ンチレーター（速度−６０ストロークス／分、容量−
１．１cc／体重１００ｇ）に入れた。右頸動脈を結紮
し、左右の迷走神経を切断し、左頸動脈に薬剤投与用Ｐ
Ｅ５０管をカニューレ挿入し、体温を直腸温度プローブ
からの温度を受けるサーモスタットで制御した加熱パッ
ドにより３７℃に維持した。次にアトロピン（１mg／kg
静脈内）を投与し、１５分後にプロプラノロール（１mg
／kg、静脈内）を投与した。３０分後式（Ｉ）の拮抗薬
を静脈又は経口投与した。次にアンギオテンシンIIを代
表的には５、１０、１５、３０、４５及び６０分間隔で
その後試験化合物が活性を示す間は３０分毎に投与し
た。平均動脈血圧の変化を各アンギオテンシンII投与に
対して記録し、アンギオテンシンII応答の阻害％を計算
した。
【００３５】このように本発明の化合物は高血圧症の治
療に有用である。これらはまた急性及び慢性欝血性心不
全の治療にも有用である。これらの化合物はまた続発性
高アルドステロン症、原発性及び続発性肺性高アルドス
テロン症、原発性及び続発性肺性高血圧症、糖尿病性腎
臓病、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓
病のタンパク尿症、末期の腎臓病、腎臓移植治療等の腎
不全、腎血管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網
膜症の治療及び片頭痛、レイノー病、ルミナール過形成
の治療に有用でありアテローム性動脈硬化過程を最小限
にすることを期待することができる。これらの及び類似
疾病に対する本発明の化合物の適用は当業者に明らかで
あろう。
療に有用である。これらはまた急性及び慢性欝血性心不
全の治療にも有用である。これらの化合物はまた続発性
高アルドステロン症、原発性及び続発性肺性高アルドス
テロン症、原発性及び続発性肺性高血圧症、糖尿病性腎
臓病、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、原発性腎臓
病のタンパク尿症、末期の腎臓病、腎臓移植治療等の腎
不全、腎血管性高血圧症、左心室機能障害、糖尿病性網
膜症の治療及び片頭痛、レイノー病、ルミナール過形成
の治療に有用でありアテローム性動脈硬化過程を最小限
にすることを期待することができる。これらの及び類似
疾病に対する本発明の化合物の適用は当業者に明らかで
あろう。
【００３６】本発明の化合物はまた眼内圧上昇を治療す
るのに、網膜の血流を促進するに有用であり錠剤、カプ
セル剤、注射剤等の典型的な医薬製剤並びに液剤、軟
膏、挿入剤、ゲル剤等として局所眼製剤でこのような治
療を必要としている患者に投与することができる。眼内
圧を治療するために調製される医薬製剤は典型的には本
発明の化合物の約０．１〜１５重量％、好ましくは０．
５〜２重量％を含有する。
るのに、網膜の血流を促進するに有用であり錠剤、カプ
セル剤、注射剤等の典型的な医薬製剤並びに液剤、軟
膏、挿入剤、ゲル剤等として局所眼製剤でこのような治
療を必要としている患者に投与することができる。眼内
圧を治療するために調製される医薬製剤は典型的には本
発明の化合物の約０．１〜１５重量％、好ましくは０．
５〜２重量％を含有する。
【００３７】高血圧症及び上述の臨床症状の治療には本
発明の化合物は経口投与の場合、錠剤、カプセル剤又は
エリキシル剤、直腸投与の場合、坐薬、非経口又は筋肉
内投与の場合無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使
用することができる。本発明の化合物は最適の医薬効能
を得る投薬量でかかる治療を必要としている患者（動物
及びヒト）に投与することができる。投与量は個々の患
者に対して病気の種類及び程度、患者の体重、その後は
患者によって続けられる特別の食事、同時投薬及び当業
者が認めるであろう他の要因によって異なるが投薬量範
囲は一般に患者一人当たり１日約１〜１０００mgであ
り、１回又は数回で投与することができる。投薬量範囲
は患者１人当たり１日約２．５〜２５０mgが好ましく患
者１人当たり１日約２．５〜７５mgが更に好ましい。
発明の化合物は経口投与の場合、錠剤、カプセル剤又は
エリキシル剤、直腸投与の場合、坐薬、非経口又は筋肉
内投与の場合無菌液剤又は懸濁液剤等の組成物として使
用することができる。本発明の化合物は最適の医薬効能
を得る投薬量でかかる治療を必要としている患者（動物
及びヒト）に投与することができる。投与量は個々の患
者に対して病気の種類及び程度、患者の体重、その後は
患者によって続けられる特別の食事、同時投薬及び当業
者が認めるであろう他の要因によって異なるが投薬量範
囲は一般に患者一人当たり１日約１〜１０００mgであ
り、１回又は数回で投与することができる。投薬量範囲
は患者１人当たり１日約２．５〜２５０mgが好ましく患
者１人当たり１日約２．５〜７５mgが更に好ましい。
【００３８】本発明の化合物はまた他の血圧降下剤及び
／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害
剤及び／又はカルシウムチャネル遮断薬と組合わせて投
与することができる。例えば本発明はアミロリド、アテ
ノロール、ベンドロフルメチアジド、クロロタリドン、
クロロチアジド、クロニジン、クリプテナミンアセテー
ト及びクリプテナミンタンネート、デセルピジン、ジア
ゾキシド、グアネチデンスルフェート、ヒドララジン、
ヒドロクロリド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、
メトプロロールターテート、メチクロチアジド、メチル
ドパ、メチルドペートヒドロクロリド、ミノキシジル、
パージリンヒドロクロリド、ポリチアジド、プラゾシ
ン、プロプラノロール、ラウオルフィアセルペンチナ、
レシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプルシ
ド、スピロノラクトン、チモロールマレエート、トリク
ロルメチアジド、トリメトファンカルシレート、ベンズ
チアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレ
ン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジ
ド、エタクリン酸フロセミド、メレトキシリンプロカイ
ン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、デラプリ
ルヒドロクロリド、エナラプリル、エナラプリラト、ホ
シノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、
キナプリルヒドロクロリド、ラマプリル、テプロチド、
ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジルチアゼ
ム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニル
ジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン等
並びにその混合物及び組合わせのような化合物と併用し
て投与することができる。
／又は利尿剤及び／又はアンギオテンシン変換酵素阻害
剤及び／又はカルシウムチャネル遮断薬と組合わせて投
与することができる。例えば本発明はアミロリド、アテ
ノロール、ベンドロフルメチアジド、クロロタリドン、
クロロチアジド、クロニジン、クリプテナミンアセテー
ト及びクリプテナミンタンネート、デセルピジン、ジア
ゾキシド、グアネチデンスルフェート、ヒドララジン、
ヒドロクロリド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、
メトプロロールターテート、メチクロチアジド、メチル
ドパ、メチルドペートヒドロクロリド、ミノキシジル、
パージリンヒドロクロリド、ポリチアジド、プラゾシ
ン、プロプラノロール、ラウオルフィアセルペンチナ、
レシンナミン、レセルピン、ナトリウムニトロプルシ
ド、スピロノラクトン、チモロールマレエート、トリク
ロルメチアジド、トリメトファンカルシレート、ベンズ
チアジド、キネタゾン、チクリナファン、トリアムテレ
ン、アセタゾラミド、アミノフィリン、シクロチアジ
ド、エタクリン酸フロセミド、メレトキシリンプロカイ
ン、エタクリン酸ナトリウム、カプトプリル、デラプリ
ルヒドロクロリド、エナラプリル、エナラプリラト、ホ
シノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、
キナプリルヒドロクロリド、ラマプリル、テプロチド、
ゾフェノプリルカルシウム、ジフルシナル、ジルチアゼ
ム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニル
ジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン等
並びにその混合物及び組合わせのような化合物と併用し
て投与することができる。
【００３９】典型的にはこれらの組合わせの個々の日用
量はそれらが単独で投与された場合、疾病に対する最少
推奨臨床投薬量の約 1/5かつ最大で推奨投薬量までの範
囲とすることができる。これらの組合わせを例示すると
日用量２．５〜２５０mgの臨床上有効な本発明のアンギ
オテンシンII拮抗薬の１種を次の化合物１日当たりの必
要投与量と１日０．５〜２５０mgのレベルで混合するこ
とが効果的である：ヒドロクロロチアジド（１５〜２０
０mg）、クロロチアジド（１２５〜２０００mg）、エタ
クリン酸（１５〜２００mg）、アミロリド（５〜２０m
g）、フロセミド（５〜８０mg）、プロプラノロール
（２０〜４８０mg）、チモロールマレエート（５〜６０
mg）、メチルドパ（６５〜２０００mg）、フェロジピン
（５〜６０mg）、ニフェジピン（５〜６０mg）及びニト
レンジピン（５〜６０mg）。更にヒドロクロロチアジド
（１５〜２００mg）とアミロリド（５〜２０mg）と本発
明のアンギオテンシンII拮抗薬（３〜２００mg）又はヒ
ドロクロロチアジド（１５〜２００mg）とチモロールマ
レエート（５〜６０mg）と本発明のアンギオテンシンII
拮抗薬（０．５〜２５０mg）、又はヒドロクロロチアジ
ド（１５〜２００mg）とニフェジピン（５〜６０mg）と
本発明のアンギオテンシンII拮抗薬（０．５〜２５０m
g）の３種併用薬剤は高血圧患者の血圧を制御するため
に有効な併用剤である。勿論これらの投与量は日用量に
分ける必要に応じて単位量に調節することができ、上述
したように投与量は病気の種類と程度、患者の体重、特
別の食事及び他の要因によって異なる。
量はそれらが単独で投与された場合、疾病に対する最少
推奨臨床投薬量の約 1/5かつ最大で推奨投薬量までの範
囲とすることができる。これらの組合わせを例示すると
日用量２．５〜２５０mgの臨床上有効な本発明のアンギ
オテンシンII拮抗薬の１種を次の化合物１日当たりの必
要投与量と１日０．５〜２５０mgのレベルで混合するこ
とが効果的である：ヒドロクロロチアジド（１５〜２０
０mg）、クロロチアジド（１２５〜２０００mg）、エタ
クリン酸（１５〜２００mg）、アミロリド（５〜２０m
g）、フロセミド（５〜８０mg）、プロプラノロール
（２０〜４８０mg）、チモロールマレエート（５〜６０
mg）、メチルドパ（６５〜２０００mg）、フェロジピン
（５〜６０mg）、ニフェジピン（５〜６０mg）及びニト
レンジピン（５〜６０mg）。更にヒドロクロロチアジド
（１５〜２００mg）とアミロリド（５〜２０mg）と本発
明のアンギオテンシンII拮抗薬（３〜２００mg）又はヒ
ドロクロロチアジド（１５〜２００mg）とチモロールマ
レエート（５〜６０mg）と本発明のアンギオテンシンII
拮抗薬（０．５〜２５０mg）、又はヒドロクロロチアジ
ド（１５〜２００mg）とニフェジピン（５〜６０mg）と
本発明のアンギオテンシンII拮抗薬（０．５〜２５０m
g）の３種併用薬剤は高血圧患者の血圧を制御するため
に有効な併用剤である。勿論これらの投与量は日用量に
分ける必要に応じて単位量に調節することができ、上述
したように投与量は病気の種類と程度、患者の体重、特
別の食事及び他の要因によって異なる。
【００４０】典型的にはこれらの併用剤は後に述べるよ
うに医薬組成物に処方することができる。式Ｉの化合物
又は混合物又は生理的に使用し得る塩約１〜１００mgは
生理的に使用し得る使薬、担体、賦形剤、結合剤、防腐
剤、安定剤、香味剤等と容認された医薬実施により要求
される単位投薬形として配合される。これらの組成物又
は製剤中有効物質の量は指示した範囲の適当な投薬量を
得るような量である。錠剤、カプセル剤等に混合するこ
とができる補助剤の具体例は次の結合剤、例えばトラガ
ントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチ
ン、賦形剤例えば微晶性セルロース、崩壊剤例えばコー
ンスターチ、ゲル化前デンプン、アルギン酸等、滑沢剤
例えばステアリン酸マグネシウム、甘味剤例えばスクロ
ース、ラクトース又はサッカリン、香味剤例えばハッ
カ、冬緑油又はチェリーである。投薬単位形がカプセル
である場合は上記種類の材料のほかに脂肪油のような液
体担体を含有することができる。他の種々の材料は被覆
剤としてさもなければ投薬単位の物理的形態を変化させ
るために存在させることができる。例えば錠剤はシェラ
ック、砂糖又は両方で被覆することができる。シロップ
又はエリキシルは有効化合物、甘味剤としてスクロー
ス、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及
びチェリー又はオレンジ香味のような香味剤を含有する
ことができる。
うに医薬組成物に処方することができる。式Ｉの化合物
又は混合物又は生理的に使用し得る塩約１〜１００mgは
生理的に使用し得る使薬、担体、賦形剤、結合剤、防腐
剤、安定剤、香味剤等と容認された医薬実施により要求
される単位投薬形として配合される。これらの組成物又
は製剤中有効物質の量は指示した範囲の適当な投薬量を
得るような量である。錠剤、カプセル剤等に混合するこ
とができる補助剤の具体例は次の結合剤、例えばトラガ
ントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチ
ン、賦形剤例えば微晶性セルロース、崩壊剤例えばコー
ンスターチ、ゲル化前デンプン、アルギン酸等、滑沢剤
例えばステアリン酸マグネシウム、甘味剤例えばスクロ
ース、ラクトース又はサッカリン、香味剤例えばハッ
カ、冬緑油又はチェリーである。投薬単位形がカプセル
である場合は上記種類の材料のほかに脂肪油のような液
体担体を含有することができる。他の種々の材料は被覆
剤としてさもなければ投薬単位の物理的形態を変化させ
るために存在させることができる。例えば錠剤はシェラ
ック、砂糖又は両方で被覆することができる。シロップ
又はエリキシルは有効化合物、甘味剤としてスクロー
ス、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及
びチェリー又はオレンジ香味のような香味剤を含有する
ことができる。
【００４１】注射用滅菌組成物は有効物質を注射用水、
ごま油、やし油、落花生油、綿実油等の天然の植物油又
はオレイン酸エチルのような合成脂肪賦形剤等の賦形剤
に溶解又は懸濁させて通常の医薬実施に従って処方する
ことができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等は必要に応
じて混合することができる。
ごま油、やし油、落花生油、綿実油等の天然の植物油又
はオレイン酸エチルのような合成脂肪賦形剤等の賦形剤
に溶解又は懸濁させて通常の医薬実施に従って処方する
ことができる。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等は必要に応
じて混合することができる。
【００４２】以下の実施例は式Ｉの化合物の製造及び製
薬組成物へのそれらの配合を例示しているが、ここに添
付した特許請求の範囲記載の本発明を制限するものと見
なされまた解釈されるべきでない。実施例１ ３−（Ｎ−ベンゾイル−５−インドリル）メチル−５，
７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン
薬組成物へのそれらの配合を例示しているが、ここに添
付した特許請求の範囲記載の本発明を制限するものと見
なされまた解釈されるべきでない。実施例１ ３−（Ｎ−ベンゾイル−５−インドリル）メチル−５，
７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン
【００４３】工程Ａ： ２−ニトラミノ−４，６−ジメ
チルピリジンの製造 ２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン（１０．０ｇ、
８１．８ミリモル）を６５mlの濃硫酸（ｄ＝１．８４）
に分割添加し、このものを０℃で機械的に攪拌した。添
加終了後、混合物を室温まで温めて均一溶液とした。こ
の溶液を−１０℃に冷却し、そして濃硝酸（１１．５m
l、ｄ＝１．４０）及び硫酸（８．２ml、ｄ＝１．８
４）の予め０℃に冷却した混合液を、内部温度が−９℃
以上に上昇しない速度で加えた。添加終了１０分後、こ
の冷却（−１０℃）混合液を４００ｇの砕氷中に注入し
た。冷却（氷浴）しながら濃NH4OH を加えて生成したス
ラリーを中和した（pH５．５まで）。固体を濾過分離
し、室温で乾燥して１３．３ｇの標記化合物を白色固体
として得た。
チルピリジンの製造 ２−アミノ−４，６−ジメチルピリジン（１０．０ｇ、
８１．８ミリモル）を６５mlの濃硫酸（ｄ＝１．８４）
に分割添加し、このものを０℃で機械的に攪拌した。添
加終了後、混合物を室温まで温めて均一溶液とした。こ
の溶液を−１０℃に冷却し、そして濃硝酸（１１．５m
l、ｄ＝１．４０）及び硫酸（８．２ml、ｄ＝１．８
４）の予め０℃に冷却した混合液を、内部温度が−９℃
以上に上昇しない速度で加えた。添加終了１０分後、こ
の冷却（−１０℃）混合液を４００ｇの砕氷中に注入し
た。冷却（氷浴）しながら濃NH4OH を加えて生成したス
ラリーを中和した（pH５．５まで）。固体を濾過分離
し、室温で乾燥して１３．３ｇの標記化合物を白色固体
として得た。
【００４４】工程Ｂ： ２−アミノ−３−ニトロ−４，
６−ジメチルピリジンの製造 ７５mlの−５℃に冷却（氷塩浴）した濃硫酸に攪拌しな
がら４，６−ジメチル−２−ニトラミノピリジン（１
３．２ｇ、７９ミリモル）を内部温度を−３℃以下に保
つ様な速度で分割添加した。混合液を均一になるまで
（３０分間）０℃に温め、この時点でＴＬＣ（SiO2、 N
H4OHで中和した試料に１：１ EtOAc／ヘキサン）で転位
完結を確認した。混合液を４００ｇの砕氷に注入しそし
て濃NH4OH を加えてpHを５．５に調整した。生成した黄
色スラリーを０℃に冷却し、濾過し、冷水（５０ml）で
洗浄し、そして室温で乾燥して１０．３２ｇの標記化合
物と５−ニトロ異性体の５５：４５比率の混合物（ 1Ｈ
・ＮＭＲで確認）を得た。この混合物を次の工程に直接
使用した。
６−ジメチルピリジンの製造 ７５mlの−５℃に冷却（氷塩浴）した濃硫酸に攪拌しな
がら４，６−ジメチル−２−ニトラミノピリジン（１
３．２ｇ、７９ミリモル）を内部温度を−３℃以下に保
つ様な速度で分割添加した。混合液を均一になるまで
（３０分間）０℃に温め、この時点でＴＬＣ（SiO2、 N
H4OHで中和した試料に１：１ EtOAc／ヘキサン）で転位
完結を確認した。混合液を４００ｇの砕氷に注入しそし
て濃NH4OH を加えてpHを５．５に調整した。生成した黄
色スラリーを０℃に冷却し、濾過し、冷水（５０ml）で
洗浄し、そして室温で乾燥して１０．３２ｇの標記化合
物と５−ニトロ異性体の５５：４５比率の混合物（ 1Ｈ
・ＮＭＲで確認）を得た。この混合物を次の工程に直接
使用した。
【００４５】工程Ｃ： ５，７−ジメチル−２−エチル
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 ８．４４ｇの２−アミノ−３−ニトロ−４，６−ジメチ
ルピリジン及び２−アミノ−５−ニトロ−４，６−ジメ
チルピリジンの５５：４５混合物のMeOH（１．２リット
ル）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ）を加えた。反応
容器を減圧とし、１気圧のＨ2 でパージし、１８時間激
しく攪拌した。セライト層に通して濾過し、濃縮して
６．６５ｇの２，３−ジアミノ−４，６−ジメチルピリ
ジンと２，５−ジアミノ−４，６−ジメチルピリジンの
混合物を暗色固体として得た。この混合物５．４０ｇ
（３９．４ミリモル）にプロピオン酸（８．８０ml、１
１８ミリモル）ついでポリ燐酸（１００ml）を加えた。
この攪拌混合液を９０℃で３時間加熱し、それから１０
０℃で１時間加熱した。フラスコの内壁をスパチュラで
掻き落とし固体の溶解を助けた。反応完了後、温混合液
を３００ｇの氷上に注入し、混合液をNH4OH でアルカリ
性とした。混合液を抽出（塩化メチレン、４×５０ml）
し、乾燥（K2CO3)し、濃縮して標記化合物と４．６−ジ
メチル−２，５−ビス（プロピオンアミド）ピリジンの
混合物を得た。精製（SiO2、５％MeOH／ EtOAc）して
１．６６ｇの標記化合物を後部溶離成分として得た。1H
NMR (CD3OD, 300 MHz, ppm)：δ 6.95 (s, 1H), 2.92
(q, J=7.8 Hz, 2H), 2.54 (apparent s, 6H), 1.40 (t,
J=7.8 Hz, 3H).
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 ８．４４ｇの２−アミノ−３−ニトロ−４，６−ジメチ
ルピリジン及び２−アミノ−５−ニトロ−４，６−ジメ
チルピリジンの５５：４５混合物のMeOH（１．２リット
ル）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ）を加えた。反応
容器を減圧とし、１気圧のＨ2 でパージし、１８時間激
しく攪拌した。セライト層に通して濾過し、濃縮して
６．６５ｇの２，３−ジアミノ−４，６−ジメチルピリ
ジンと２，５−ジアミノ−４，６−ジメチルピリジンの
混合物を暗色固体として得た。この混合物５．４０ｇ
（３９．４ミリモル）にプロピオン酸（８．８０ml、１
１８ミリモル）ついでポリ燐酸（１００ml）を加えた。
この攪拌混合液を９０℃で３時間加熱し、それから１０
０℃で１時間加熱した。フラスコの内壁をスパチュラで
掻き落とし固体の溶解を助けた。反応完了後、温混合液
を３００ｇの氷上に注入し、混合液をNH4OH でアルカリ
性とした。混合液を抽出（塩化メチレン、４×５０ml）
し、乾燥（K2CO3)し、濃縮して標記化合物と４．６−ジ
メチル−２，５−ビス（プロピオンアミド）ピリジンの
混合物を得た。精製（SiO2、５％MeOH／ EtOAc）して
１．６６ｇの標記化合物を後部溶離成分として得た。1H
NMR (CD3OD, 300 MHz, ppm)：δ 6.95 (s, 1H), 2.92
(q, J=7.8 Hz, 2H), 2.54 (apparent s, 6H), 1.40 (t,
J=7.8 Hz, 3H).
【００４６】工程Ｄ： Ｎ−ベンゾイル−５−メチルイ
ンドールの製造 ８．０mlの塩化メチレン中の５−メチルインドール
（１．０ｇ、７．６ミリモル）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン（０．１８６ｇ、１．５２ミリモ
ル）、２．１２ml（１５．２４ミリモル）のトリエチル
アミン及び０．９７ml（１．１８ｇ、８．３９ミリモ
ル）の塩化ベンゾイルを加えた。生成した溶液を室温で
１６時間攪拌した。溶液を５００mlの塩化メチレンで希
釈し、２００mlの飽和NaHCO3と２００mlの塩水で洗浄し
た。有機相をMgSO4 上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色
油状物を得た。生成した油状物をフラッシュクロマトグ
ラフにかけ、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離して
１．７３ｇ（９６％）の標記化合物を白色粉末として得
た。 FAB-MS： m／e ＝ 236 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.29 (d, 1H)；
7.71 (d, 2H) ； 7.56 (d, 1H) ； 7.51 (d, 2H) ； 7.
38 (s, 1H) ； 7.24 (d, 1H) ； 7.20 (d, 1H) ；6.53
(s, 2H) ； 2.47 (s, 3H).
ンドールの製造 ８．０mlの塩化メチレン中の５−メチルインドール
（１．０ｇ、７．６ミリモル）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン（０．１８６ｇ、１．５２ミリモ
ル）、２．１２ml（１５．２４ミリモル）のトリエチル
アミン及び０．９７ml（１．１８ｇ、８．３９ミリモ
ル）の塩化ベンゾイルを加えた。生成した溶液を室温で
１６時間攪拌した。溶液を５００mlの塩化メチレンで希
釈し、２００mlの飽和NaHCO3と２００mlの塩水で洗浄し
た。有機相をMgSO4 上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色
油状物を得た。生成した油状物をフラッシュクロマトグ
ラフにかけ、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離して
１．７３ｇ（９６％）の標記化合物を白色粉末として得
た。 FAB-MS： m／e ＝ 236 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.29 (d, 1H)；
7.71 (d, 2H) ； 7.56 (d, 1H) ； 7.51 (d, 2H) ； 7.
38 (s, 1H) ； 7.24 (d, 1H) ； 7.20 (d, 1H) ；6.53
(s, 2H) ； 2.47 (s, 3H).
【００４７】工程Ｅ： Ｎ−ベンゾイル−５−（ブロモ
メチル）インドールの製造 １０mlの CCl4 中の工程Ａの生成物（５．５ｇ、２３．
４ミリモル）の懸濁液を加熱還流した。Ｎ−ブロモスク
シンイミド（４．６ｇ、２５．７ミリモル）とアゾイソ
ブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の数結晶（約１００mg）を
加えた。生成した溶液を４時間還流下に攪拌した。溶液
を冷却し、１．５リットルの塩化メチレンで希釈し、４
００mlの水及び４００mlの塩水で洗浄した。有機相をMg
SO4 上で乾燥し、乾燥し、濃縮して褐色油状物を得た。
生成した油状物をフラッシュクロマトグラフにかけ、１
０：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離して標記化合物
（５．６ｇ、８０％）を黄色粉末として得た。 FAB-MS： m／e ＝ 314 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.35 (d, 1H)；
7.73 (d, 2H) ； 7.63 (s, 1H) ； 7.61 (d, 1H) ； 7.
55 (d, 2H) ； 7.41 (d, 1H) ； 7.33 (d, 1H) ；7.33
(d, 1H) ； 6.60 (d, 1H) ； 4.66 (s, 2H).
メチル）インドールの製造 １０mlの CCl4 中の工程Ａの生成物（５．５ｇ、２３．
４ミリモル）の懸濁液を加熱還流した。Ｎ−ブロモスク
シンイミド（４．６ｇ、２５．７ミリモル）とアゾイソ
ブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の数結晶（約１００mg）を
加えた。生成した溶液を４時間還流下に攪拌した。溶液
を冷却し、１．５リットルの塩化メチレンで希釈し、４
００mlの水及び４００mlの塩水で洗浄した。有機相をMg
SO4 上で乾燥し、乾燥し、濃縮して褐色油状物を得た。
生成した油状物をフラッシュクロマトグラフにかけ、１
０：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離して標記化合物
（５．６ｇ、８０％）を黄色粉末として得た。 FAB-MS： m／e ＝ 314 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.35 (d, 1H)；
7.73 (d, 2H) ； 7.63 (s, 1H) ； 7.61 (d, 1H) ； 7.
55 (d, 2H) ； 7.41 (d, 1H) ； 7.33 (d, 1H) ；7.33
(d, 1H) ； 6.60 (d, 1H) ； 4.66 (s, 2H).
【００４８】工程Ｆ： ３−（Ｎ−ベンゾイル−５−イ
ミドリル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３
Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 １０mlのＤＭＦ中の工程Ｃの５，７−ジメチル−２−エ
チル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（１ｇ、
５．７ミリモル）に２５１mg（６．２９ミリモル、１．
１当量）の６０％ＮａＨを加えた。水素の発生が静まっ
てから５分後に２．３３ｇ（７．４３ミリモル、１．３
当量）の工程Ｅの生成物を加えた。混合物を２．５時間
攪拌し、ＤＭＦを減圧下に除去した。生成した褐色油状
物をフラッシュクロマトグラフにかけ、２：１酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離して１．７４ｇ（７５％）の標記化
合物を褐色油状物として得た。このものは静置により結
晶化した。 FAB-MS： m／e ＝ 409 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.31 (d, 1H)；
7.70 (d, 2H) ； 7.58 (d, 1H) ； 7.52 (d, 2H) ； 7.
28 (s, 1H) ； 7.26 (s, 1H) ； 7.22 (d, 1H) ；6.90
(s, 1H) ； 6.49 (d, 1H) ； 5.59 (s, 2H) ； 2.80
(q, 2H) ； 2.65 (s, 3H) ； 2.61 (s, 3H) ； 1.30
(t, 3H).
ミドリル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３
Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 １０mlのＤＭＦ中の工程Ｃの５，７−ジメチル−２−エ
チル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン（１ｇ、
５．７ミリモル）に２５１mg（６．２９ミリモル、１．
１当量）の６０％ＮａＨを加えた。水素の発生が静まっ
てから５分後に２．３３ｇ（７．４３ミリモル、１．３
当量）の工程Ｅの生成物を加えた。混合物を２．５時間
攪拌し、ＤＭＦを減圧下に除去した。生成した褐色油状
物をフラッシュクロマトグラフにかけ、２：１酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離して１．７４ｇ（７５％）の標記化
合物を褐色油状物として得た。このものは静置により結
晶化した。 FAB-MS： m／e ＝ 409 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.31 (d, 1H)；
7.70 (d, 2H) ； 7.58 (d, 1H) ； 7.52 (d, 2H) ； 7.
28 (s, 1H) ； 7.26 (s, 1H) ； 7.22 (d, 1H) ；6.90
(s, 1H) ； 6.49 (d, 1H) ； 5.59 (s, 2H) ； 2.80
(q, 2H) ； 2.65 (s, 3H) ； 2.61 (s, 3H) ； 1.30
(t, 3H).
【００４９】実施例２ ３−〔Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−５−インド
リル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 工程Ａ ： ３−（５−インドリル）メチル−５，７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジンの製造 実施例１の生成物（５００ｇ、１．２２５ミリモル）の
メタノール（１０ml）懸濁液に１０mlの２ N・NaOHを加
え、混合液を６０℃に加熱した。１８時間後、メタノー
ル減圧で除去した。反応混合液を１５０mlの水で希釈
し、塩化メチレン（３×２００ml）で抽出した。抽出液
を一緒にして Na2SO4 上で乾燥し、濾過しそして濃縮し
て標記化合物（３７７mg、１００％）を淡黄色粉末とし
て得た。 FAB-MS： m／e ＝ 305 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) d 7.34 (d, 1H)；
7.31 (s, 1H) ； 7.22 d, 1H) ； 7.01 (s, 1H) ； 6.
94 (s, 1H) ； 6.39 (d, 1H) ； 5.61 (s, 2H) ；2.87
(q, 2H) ； 2.63 (s, 6H) ； 1.24 (t, 3H).
リル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 工程Ａ ： ３−（５−インドリル）メチル−５，７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジンの製造 実施例１の生成物（５００ｇ、１．２２５ミリモル）の
メタノール（１０ml）懸濁液に１０mlの２ N・NaOHを加
え、混合液を６０℃に加熱した。１８時間後、メタノー
ル減圧で除去した。反応混合液を１５０mlの水で希釈
し、塩化メチレン（３×２００ml）で抽出した。抽出液
を一緒にして Na2SO4 上で乾燥し、濾過しそして濃縮し
て標記化合物（３７７mg、１００％）を淡黄色粉末とし
て得た。 FAB-MS： m／e ＝ 305 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) d 7.34 (d, 1H)；
7.31 (s, 1H) ； 7.22 d, 1H) ； 7.01 (s, 1H) ； 6.
94 (s, 1H) ； 6.39 (d, 1H) ； 5.61 (s, 2H) ；2.87
(q, 2H) ； 2.63 (s, 6H) ； 1.24 (t, 3H).
【００５０】工程Ｂ： ３−〔Ｎ−（２−カルボキシベ
ンゾイル）−５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチ
ル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン 工程Ａの生成物（７５mg、０．２５ミリモル）のＤＭＦ
（３ml）溶液に１１ｍｇ（０．２７ミリモル、１．１当
量）の６０％ＮａＨを加えついで４５ｍｇ（０．３０ミ
リモル、１．２当量）の無水フタル酸を加えた。この混
合物を１６時間攪拌し、そしてＤＭＦを減圧で除去し
た。生成した油状物をフラッシュクロマトグラフにか
け、CHCl3 中１５％メタノール／NH4OH （１０／１）で
溶離して標記化合物（５３mg、４７％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 453 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) d 8.13 (d, 1H)；
7.66-7.71 (m, 3H)； 7.51 (d, 1H) ； 7.28 (s, 2H)
； 7.14-7.16 (m, 2H)； 7.03 (s, 1H) ； 6.49 (d, 1
H) ； 5.64 (s, 2H) ； 2.86 (q, 2H) ； 2.62 (s, 3H)
； 2.60 (s, 3H) ；1.24 (t, 3H).
ンゾイル）−５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチ
ル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン 工程Ａの生成物（７５mg、０．２５ミリモル）のＤＭＦ
（３ml）溶液に１１ｍｇ（０．２７ミリモル、１．１当
量）の６０％ＮａＨを加えついで４５ｍｇ（０．３０ミ
リモル、１．２当量）の無水フタル酸を加えた。この混
合物を１６時間攪拌し、そしてＤＭＦを減圧で除去し
た。生成した油状物をフラッシュクロマトグラフにか
け、CHCl3 中１５％メタノール／NH4OH （１０／１）で
溶離して標記化合物（５３mg、４７％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 453 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) d 8.13 (d, 1H)；
7.66-7.71 (m, 3H)； 7.51 (d, 1H) ； 7.28 (s, 2H)
； 7.14-7.16 (m, 2H)； 7.03 (s, 1H) ； 6.49 (d, 1
H) ； 5.64 (s, 2H) ； 2.86 (q, 2H) ； 2.62 (s, 3H)
； 2.60 (s, 3H) ；1.24 (t, 3H).
【００５１】実施例３ ３−〔Ｎ−（２−カルボキシ−３−ニトロベンゾイル）
−５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エ
チル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 無水フタル酸を無水３−ニトロフタル酸に代えて、実施
例２工程Ｂの手順に従い標記化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 498 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) d 8.46-8.51 (m, 3
H) ； 7.89 (t, 3H) ； 7.31 (s, 1H) ； 7.24 (d, 1H)
； 7.06 (s, 1H) ； 6,.92 (d, 1H)； 6.50d, 1H) ；
5.68 (s, 2H) ； 2.91 (q, 2H) ； 2.63 (s, 3H) ； 2.
62 (s, 3H) ； 1.29 (t, 3H).
−５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エ
チル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 無水フタル酸を無水３−ニトロフタル酸に代えて、実施
例２工程Ｂの手順に従い標記化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 498 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) d 8.46-8.51 (m, 3
H) ； 7.89 (t, 3H) ； 7.31 (s, 1H) ； 7.24 (d, 1H)
； 7.06 (s, 1H) ； 6,.92 (d, 1H)； 6.50d, 1H) ；
5.68 (s, 2H) ； 2.91 (q, 2H) ； 2.63 (s, 3H) ； 2.
62 (s, 3H) ； 1.29 (t, 3H).
【００５２】実施例４ ３−〔Ｎ−（２−カルボキシ−３，６−ジクロロベンゾ
イル）−５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 無水フタル酸を無水３，６−ジクロロフタル酸に代え
て、実施例２工程Ｂの手順に従い標記化合物を製造し
た。 FAB-MS： m／e ＝ 521 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) d 8.40 (d, 1H)；
7.55 (d, 1H) ； 7.43 (d, 1H) ； 7.28 (s, 1H) ； 7.
18 (d, 1H) ； 7.02 (s, 1H) ； 6.97 (d, 1H) ；6.52
(d, 1H) ； 5.64 (s, 2H) ； 2.85 (q, 2H) ； 2.62
(s, 3H) ； 2.60 (s, 3H) ； 1.25 (t, 3H).
イル）−５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 無水フタル酸を無水３，６−ジクロロフタル酸に代え
て、実施例２工程Ｂの手順に従い標記化合物を製造し
た。 FAB-MS： m／e ＝ 521 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) d 8.40 (d, 1H)；
7.55 (d, 1H) ； 7.43 (d, 1H) ； 7.28 (s, 1H) ； 7.
18 (d, 1H) ； 7.02 (s, 1H) ； 6.97 (d, 1H) ；6.52
(d, 1H) ； 5.64 (s, 2H) ； 2.85 (q, 2H) ； 2.62
(s, 3H) ； 2.60 (s, 3H) ； 1.25 (t, 3H).
【００５３】実施例５ ３−〔Ｎ−（２−カルボキシ−４，５−ジクロロベンゾ
イル）−５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 無水フタル酸を無水４，５−ジクロロフタル酸に代え
て、実施例２工程Ｂの手順に従い標記化合物を製造し
た。 FAB-MS： m／e ＝ 521 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) d 8.25 (s, 1H)；
7.65 (s, 1H) ； 7.18 (d, 1H) ； 7.02 (s, 1H) ； 6.
91 (m, 1H) ； 6.53 (d, 1H) ； 5.64 (s, 2H) ；2.86
(q, 2H) ； 2.65 (s, 3H) ； 2.62 (s, 3H) ； 1.27
(t, 3H).
イル）−５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 無水フタル酸を無水４，５−ジクロロフタル酸に代え
て、実施例２工程Ｂの手順に従い標記化合物を製造し
た。 FAB-MS： m／e ＝ 521 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) d 8.25 (s, 1H)；
7.65 (s, 1H) ； 7.18 (d, 1H) ； 7.02 (s, 1H) ； 6.
91 (m, 1H) ； 6.53 (d, 1H) ； 5.64 (s, 2H) ；2.86
(q, 2H) ； 2.65 (s, 3H) ； 2.62 (s, 3H) ； 1.27
(t, 3H).
【００５４】実施例６ ３−〔Ｎ−（２−カルバミルベンゾイル）−５−インド
リル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例２工程Ａの生成物（２００mg、０．６６ミリモ
ル）のＤＭＦ（７ml）溶液にＮａＨ（５３mg、１．２３
ミリモル）を加え、そして混合液を数分間攪拌した。無
水イサト酸（１６０mg、０．９９ミリモル）をこの反応
混合物中に加え、１６時間攪拌した。溶媒を減圧で除去
し、生成した残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ、
CHCl3中１５％MeOH／NH4OH （１０／１）で溶離して標
記化合物（２３６mg、７７％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 468 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) d 8.47 (d, 1H)；
8.31 (d, 1H) ； 8.10 (d, 1H) ； 7.86 (d, 1H) ； 7.
42 (t, 1H) ； 7.29 (s, 1H) ； 7.13 (d, 1H) ；7.08
(t, 1H) ； 7.03 (d, 1H) ； 6.62 (d, 1H) ； 5.63
(s, 2H) ； 2.86 (q, 2H) ； 2.61 (s, 3H) ； 2.57
(s, 3H) ； 1.24 (t, 3H).
リル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例２工程Ａの生成物（２００mg、０．６６ミリモ
ル）のＤＭＦ（７ml）溶液にＮａＨ（５３mg、１．２３
ミリモル）を加え、そして混合液を数分間攪拌した。無
水イサト酸（１６０mg、０．９９ミリモル）をこの反応
混合物中に加え、１６時間攪拌した。溶媒を減圧で除去
し、生成した残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ、
CHCl3中１５％MeOH／NH4OH （１０／１）で溶離して標
記化合物（２３６mg、７７％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 468 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) d 8.47 (d, 1H)；
8.31 (d, 1H) ； 8.10 (d, 1H) ； 7.86 (d, 1H) ； 7.
42 (t, 1H) ； 7.29 (s, 1H) ； 7.13 (d, 1H) ；7.08
(t, 1H) ； 7.03 (d, 1H) ； 6.62 (d, 1H) ； 5.63
(s, 2H) ； 2.86 (q, 2H) ； 2.61 (s, 3H) ； 2.57
(s, 3H) ； 1.24 (t, 3H).
【００５５】実施例７ ３−〔Ｎ−（２−メチルカルバモイルベンゾイル）−５
−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル
−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン １２．１mgの実施例６の生成物の塩化メチレン溶液に０
℃で０．２mlの１０％トリメチルシリルジアゾメタンを
加えた。１０分間攪拌後、０．２mlの酢酸を加えた。揮
発成分を真空で除去した。生成物を１：１ヘキサン／酢
酸エチルを使用して分取用ＴＬＣで分離した。 FAB-MS： m／e ＝ 482 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 11.80 (s, 1H) ；
8.71 (d, 1H) ； 8.37(d, 1H) ； 8.19 (d, 1H) ； 7.
73 (d, 1H) ； 7.62 (t, 1H) ； 7.23 (d, 1H)； 7.17
(t, 1H) ； 6.94 (s, 1H) ； 6.62 (d, 1H) ； 5.52
(s, 2H) ； 3.98(s, 3H) ； 2.84 (q, 2H) ； 2.62 (s,
3H) ； 2.59 (s, 3H) ； 1.27 (t, 3H).
−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル
−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン １２．１mgの実施例６の生成物の塩化メチレン溶液に０
℃で０．２mlの１０％トリメチルシリルジアゾメタンを
加えた。１０分間攪拌後、０．２mlの酢酸を加えた。揮
発成分を真空で除去した。生成物を１：１ヘキサン／酢
酸エチルを使用して分取用ＴＬＣで分離した。 FAB-MS： m／e ＝ 482 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 11.80 (s, 1H) ；
8.71 (d, 1H) ； 8.37(d, 1H) ； 8.19 (d, 1H) ； 7.
73 (d, 1H) ； 7.62 (t, 1H) ； 7.23 (d, 1H)； 7.17
(t, 1H) ； 6.94 (s, 1H) ； 6.62 (d, 1H) ； 5.52
(s, 2H) ； 3.98(s, 3H) ； 2.84 (q, 2H) ； 2.62 (s,
3H) ； 2.59 (s, 3H) ； 1.27 (t, 3H).
【００５６】実施例８ ３−〔Ｎ−（２−シアノベンゾイル）−５−インドリ
ル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イ
ミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 工程Ａ ： ２−シアノベンゾイルクロライドの製造 ２−シアノ安息香酸（２ｇ、１３．６ミリモル）と１５
mlのチオニルクロライドを一晩加熱還流した。過剰のチ
オニルクロライドを減圧で除去し、生成した２−シアノ
ベンゾイルクロライドをオフホワイト固体として得た。
このものを下記のアシル化に使用した。
ル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イ
ミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 工程Ａ ： ２−シアノベンゾイルクロライドの製造 ２−シアノ安息香酸（２ｇ、１３．６ミリモル）と１５
mlのチオニルクロライドを一晩加熱還流した。過剰のチ
オニルクロライドを減圧で除去し、生成した２−シアノ
ベンゾイルクロライドをオフホワイト固体として得た。
このものを下記のアシル化に使用した。
【００５７】工程Ｂ： ３−〔Ｎ−（２−シアノベンゾ
イル）−５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例２工程Ａの生成物（２５０mg、０．８２ミリモ
ル）のＤＭＦ（３ml）溶液に６０％ＮａＨ（３９mg、１
ミリモル、１．２当量）を加えた。５分間攪拌後、２−
シアノベンゾイルクロライド（２０４mg、１．２３ミリ
モル、１．５当量）をこの反応混合液に加えた。反応液
を１６時間攪拌し、ＤＭＦを減圧で除去した。生成した
油状物をフラッシュクロマトグラフにかけ、２：１ヘキ
サン／酢酸エチルで溶離して標記化合物（２９２mg、８
２％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 434 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d 8.30 (d, 1H)；
7.84 (d, 1H) ； 7.64-7.73 (m, 3H)； 7.23 (d, 2H)
； 6.99 (d, 1H) ； 6.89 (s, 1H) ； 6.52 (d, 1H)
； 5.56 (s, 2H) ； 2.78 (q, 2H) ； 2.63 (s, 3H)
； 2.58 (s, 3H) ； 1.29 (t, 3H).
イル）−５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例２工程Ａの生成物（２５０mg、０．８２ミリモ
ル）のＤＭＦ（３ml）溶液に６０％ＮａＨ（３９mg、１
ミリモル、１．２当量）を加えた。５分間攪拌後、２−
シアノベンゾイルクロライド（２０４mg、１．２３ミリ
モル、１．５当量）をこの反応混合液に加えた。反応液
を１６時間攪拌し、ＤＭＦを減圧で除去した。生成した
油状物をフラッシュクロマトグラフにかけ、２：１ヘキ
サン／酢酸エチルで溶離して標記化合物（２９２mg、８
２％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 434 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d 8.30 (d, 1H)；
7.84 (d, 1H) ； 7.64-7.73 (m, 3H)； 7.23 (d, 2H)
； 6.99 (d, 1H) ； 6.89 (s, 1H) ； 6.52 (d, 1H)
； 5.56 (s, 2H) ； 2.78 (q, 2H) ； 2.63 (s, 3H)
； 2.58 (s, 3H) ； 1.29 (t, 3H).
【００５８】実施例９ ３−〔Ｎ−（２−テトラゾリ−５−イル−ベンゾイル）
−５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エ
チル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例８工程Ｂの生成物（７５mg、０．１７ミリモル）
のトルエン（５ml）溶液にトリメチル錫アジド（４３m
g、０．２１ミリモル、１．２当量）を加えた。この混
合物を１８時間加熱還流した。トルエンを減圧で除去
し、生成した油状物を５mlのＴＨＦに溶解し、０．５ml
の２．５ N・HCl で０℃、５分間処理した。揮発分を減
圧で除去し、生成した油状物をフラッシュクロマトグラ
フにかけ、クロロホルム中２０％の１０／１メタノール
／NH4OH 混合物で溶離して標記化合物（４８．２mg、６
０％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 477 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) d 8.12 (br s, 1H)
； 7.96 (d, 1H) ； 7.55-7.70 (m, 3H)； 7.20 (s, 1
H) ； 7.08 (d, 1H) ； 6.98 (s, 1H) ； 6.87 (br s,
1H)； 5.55 (s, 2H) ； 2.72 (q, 2H) ； 2.51 (s, 6H)
； 1.16 (t, 3H).
−５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エ
チル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例８工程Ｂの生成物（７５mg、０．１７ミリモル）
のトルエン（５ml）溶液にトリメチル錫アジド（４３m
g、０．２１ミリモル、１．２当量）を加えた。この混
合物を１８時間加熱還流した。トルエンを減圧で除去
し、生成した油状物を５mlのＴＨＦに溶解し、０．５ml
の２．５ N・HCl で０℃、５分間処理した。揮発分を減
圧で除去し、生成した油状物をフラッシュクロマトグラ
フにかけ、クロロホルム中２０％の１０／１メタノール
／NH4OH 混合物で溶離して標記化合物（４８．２mg、６
０％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 477 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) d 8.12 (br s, 1H)
； 7.96 (d, 1H) ； 7.55-7.70 (m, 3H)； 7.20 (s, 1
H) ； 7.08 (d, 1H) ； 6.98 (s, 1H) ； 6.87 (br s,
1H)； 5.55 (s, 2H) ； 2.72 (q, 2H) ； 2.51 (s, 6H)
； 1.16 (t, 3H).
【００５９】実施例１０ ３−〔Ｎ−（２−シアノベンジル）−５−インドリル〕
メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例２工程Ａの生成物（７５mg、０．２５ミリモル）
のＤＭＦ（３ml）溶液に１１mg（０．２７ミリモル、
１．１当量）の６０％ＮａＨつづいてα−ブロモ−ｏ−
トルニトリル（５８mg、０．３０ミリモル、１．２当
量）を加えた。この混合物を１６時間攪拌し、減圧で濃
縮した。生成した油状物をフラッシュクロマトグラフに
かけ、１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離して標記化合
物（９８mg、９５％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 420 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 7.68 (d, 1H)；
7.31-7.45 (m, 3H)； 7.02 (d, 1H) ； 6.98 (s, 1H)
； 6.76 (d, 1H) ； 6.50 (d, 1H) ； 5.56 (s, 2H)
； 5.49 (s, 2H) ； 2.83 (q, 2H) ； 2.61 (s, 3H)
； 2.58 (s, 3H) ； 1.29 (t, 3H).
メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例２工程Ａの生成物（７５mg、０．２５ミリモル）
のＤＭＦ（３ml）溶液に１１mg（０．２７ミリモル、
１．１当量）の６０％ＮａＨつづいてα−ブロモ−ｏ−
トルニトリル（５８mg、０．３０ミリモル、１．２当
量）を加えた。この混合物を１６時間攪拌し、減圧で濃
縮した。生成した油状物をフラッシュクロマトグラフに
かけ、１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離して標記化合
物（９８mg、９５％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 420 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 7.68 (d, 1H)；
7.31-7.45 (m, 3H)； 7.02 (d, 1H) ； 6.98 (s, 1H)
； 6.76 (d, 1H) ； 6.50 (d, 1H) ； 5.56 (s, 2H)
； 5.49 (s, 2H) ； 2.83 (q, 2H) ； 2.61 (s, 3H)
； 2.58 (s, 3H) ； 1.29 (t, 3H).
【００６０】実施例１１ ３−〔Ｎ−（２−テトラゾリ−５−イル−ベンジル）−
５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例１０の生成物を使用して、実施例９の手順に従が
って標記化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 463 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) d 7.76 (s, 1H)；
7.73 (d, 1H) ； 7.39 (t, 1H) ； 7.32 (d, 1H) ； 7.
12 (d, 1H) ； 7.10 (d, 1H) ； 7.01 (s, 1H) ；6.92
(dd, 1H)； 6.73 (d, 1H) ； 6.41 (d, 1H) ； 5.69
(s, 2H) ； 5.60 (s, 2H) ； 2.87 (q, 2H) ； 2.62
(s, 3H) ； 2.61 (s, 3H) ； 1.22 (t, 3H).
５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチ
ル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例１０の生成物を使用して、実施例９の手順に従が
って標記化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 463 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) d 7.76 (s, 1H)；
7.73 (d, 1H) ； 7.39 (t, 1H) ； 7.32 (d, 1H) ； 7.
12 (d, 1H) ； 7.10 (d, 1H) ； 7.01 (s, 1H) ；6.92
(dd, 1H)； 6.73 (d, 1H) ； 6.41 (d, 1H) ； 5.69
(s, 2H) ； 5.60 (s, 2H) ； 2.87 (q, 2H) ； 2.62
(s, 3H) ； 2.61 (s, 3H) ； 1.22 (t, 3H).
【００６１】実施例１２ ３−〔Ｎ−（２−シアノ−６−クロロベンジル）−５−
インドリル〕−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジン 工程Ａ ： ２−クロロ−６−シアノベンジルブロマイド
の製造 ２０mlの CCl4 中の３−クロロ−２−メチルベンゾニト
リル（２．０ｇ、１３．２ミリモル）の沸騰溶液に２．
６ｇ（１４．４ミリモル、１．１当量）のＮ−ブロモス
クシンイミドと０．２ｇのＡＩＢＮを加えた。溶液を３
時間加熱還流し、そして冷却し、５００mlの塩化メチレ
ンで希釈し、２００mlの水と２００の塩水で洗浄した。
有機相をMgSO4 上で乾燥し、濾過しそして減圧で濃縮し
た。生成した油状物をフラッシュクロマトグラフにか
け、５：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離して標記化合物
（１．４mg、４６％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 230 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d 7.63 (dd, 1H) ；
7.58 (dd, 1H)； 7.37(t, 1H) ； 4.74 (s, 2H).
インドリル〕−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジン 工程Ａ ： ２−クロロ−６−シアノベンジルブロマイド
の製造 ２０mlの CCl4 中の３−クロロ−２−メチルベンゾニト
リル（２．０ｇ、１３．２ミリモル）の沸騰溶液に２．
６ｇ（１４．４ミリモル、１．１当量）のＮ−ブロモス
クシンイミドと０．２ｇのＡＩＢＮを加えた。溶液を３
時間加熱還流し、そして冷却し、５００mlの塩化メチレ
ンで希釈し、２００mlの水と２００の塩水で洗浄した。
有機相をMgSO4 上で乾燥し、濾過しそして減圧で濃縮し
た。生成した油状物をフラッシュクロマトグラフにか
け、５：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離して標記化合物
（１．４mg、４６％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 230 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d 7.63 (dd, 1H) ；
7.58 (dd, 1H)； 7.37(t, 1H) ； 4.74 (s, 2H).
【００６２】工程Ｂ： ３−〔Ｎ−（２−シアノ−６−
クロロベンジル）−５−インドリル〕−ジメチル−２−
エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 α−ブロモ−ｏ−トルニトリルを工程Ａの生成物に代え
て、実施例１０の手順に従い標記化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 454 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d 7.63 (d, 2H)；
7.40 (t, 1H) ； 7.34 (d, 1H) ； 7.31 (s, 1H) ； 7.
01 (m, 2H) ； 6.87 (s, 1H) ； 6.40 (d, 1H) ；5.52
(s, 2H) ； 2.78 (q, 2H) ； 2.61 (s, 3H) ； 2.58
(s, 3H) ； 1.26 (t, 3H).
クロロベンジル）−５−インドリル〕−ジメチル−２−
エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 α−ブロモ−ｏ−トルニトリルを工程Ａの生成物に代え
て、実施例１０の手順に従い標記化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 454 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d 7.63 (d, 2H)；
7.40 (t, 1H) ； 7.34 (d, 1H) ； 7.31 (s, 1H) ； 7.
01 (m, 2H) ； 6.87 (s, 1H) ； 6.40 (d, 1H) ；5.52
(s, 2H) ； 2.78 (q, 2H) ； 2.61 (s, 3H) ； 2.58
(s, 3H) ； 1.26 (t, 3H).
【００６３】実施例１３ ３−〔Ｎ−（２−テトラゾリ−５−イル−６−クロロベ
ンジル）−５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル
−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例１２の生成物を使用して、実施例９の手順に従が
って標記化合物を製造した。1 H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) d 7.61 (d, 1H)；
7.57 (d, 1H) ； 7.46 (t, 1H) ； 7.21 (s, 1H) ； 7.
12 (d, 1H) ； 7.06 (s, 1H) ； 6.89 (dd, 1H)；6.72
(d, 1H) ； 6.18 (d, 1H) ； 5.69 (s, 2H) ； 5.58
(s, 2H) ； 2.87 (q, 2H) ； 2.61 (s, 3H) ； 2.59
(s, 3H) ； 1.19 (s, 3H).
ンジル）−５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル
−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例１２の生成物を使用して、実施例９の手順に従が
って標記化合物を製造した。1 H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) d 7.61 (d, 1H)；
7.57 (d, 1H) ； 7.46 (t, 1H) ； 7.21 (s, 1H) ； 7.
12 (d, 1H) ； 7.06 (s, 1H) ； 6.89 (dd, 1H)；6.72
(d, 1H) ； 6.18 (d, 1H) ； 5.69 (s, 2H) ； 5.58
(s, 2H) ； 2.87 (q, 2H) ； 2.61 (s, 3H) ； 2.59
(s, 3H) ； 1.19 (s, 3H).
【００６４】実施例１４ ３−〔Ｎ−（２−カルボメトキシベンジル）−５−イン
ドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 工程Ａ ： ２−ブロモメチル安息香酸メチルの製造 ２０mlの CCl4 中の２．３ｇ（１５．３ミリモル）のｏ
−メチル安息香酸メチル（ｏ−トルイル酸メチル）の沸
騰溶液に３ｇのＮ−ブロモスクシンイミド及び０．１０
ｇのＡＩＢＮを加えた。２．５時間後、溶液を冷却し、
５００mlの塩化メチレンで希釈し、２００mlの水と２０
０mlの塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾
過しそして減圧で除去した。生成した油状物をフラッシ
ュクロマトグラフにかけ、５：１ヘキサン／酢酸エチル
で溶離して標記化合物（２．５６ｇ、７３％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 230 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 7.97 (d, 1H)；
7.51 (d, 1H) ； 7.48 (d, 1H) ； 7.39 (dd, 1H)； 4.
96 (s, 2H) ； 3.93 (s, 3H).
ドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 工程Ａ ： ２−ブロモメチル安息香酸メチルの製造 ２０mlの CCl4 中の２．３ｇ（１５．３ミリモル）のｏ
−メチル安息香酸メチル（ｏ−トルイル酸メチル）の沸
騰溶液に３ｇのＮ−ブロモスクシンイミド及び０．１０
ｇのＡＩＢＮを加えた。２．５時間後、溶液を冷却し、
５００mlの塩化メチレンで希釈し、２００mlの水と２０
０mlの塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾
過しそして減圧で除去した。生成した油状物をフラッシ
ュクロマトグラフにかけ、５：１ヘキサン／酢酸エチル
で溶離して標記化合物（２．５６ｇ、７３％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 230 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 7.97 (d, 1H)；
7.51 (d, 1H) ； 7.48 (d, 1H) ； 7.39 (dd, 1H)； 4.
96 (s, 2H) ； 3.93 (s, 3H).
【００６５】工程Ｂ： ３−〔Ｎ−（２−カルボメトキ
シベンジル）−５−インドリル〕−メチル−５，７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジンの製造 α−ブロモ−ｏ−トルニトリルを工程Ａの生成物に代え
て、実施例１０の手順に従い標記化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 453 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.02 (m, 1H)；
7.39 (s, 1H) ； 7.24-7.33 (m, 2H)； 7.10 (d, 1H)
； 7.08 (s, 1H) ； 6.99 (d, 1H) ； 6.89 (s, 1H)
； 6.50 (d, 2H) ； 6.42 (t, 1H) ； 5.74 (s, 2H)
； 5.57 (s, 2H) ； 3.92 (s, 3H) ； 2.82 (q, 2H)
； 2.63 (s, 3H) ； 2.59 (s, 3H) ； 1.32 (t, 3H).
シベンジル）−５−インドリル〕−メチル−５，７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジンの製造 α−ブロモ−ｏ−トルニトリルを工程Ａの生成物に代え
て、実施例１０の手順に従い標記化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 453 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.02 (m, 1H)；
7.39 (s, 1H) ； 7.24-7.33 (m, 2H)； 7.10 (d, 1H)
； 7.08 (s, 1H) ； 6.99 (d, 1H) ； 6.89 (s, 1H)
； 6.50 (d, 2H) ； 6.42 (t, 1H) ； 5.74 (s, 2H)
； 5.57 (s, 2H) ； 3.92 (s, 3H) ； 2.82 (q, 2H)
； 2.63 (s, 3H) ； 2.59 (s, 3H) ； 1.32 (t, 3H).
【００６６】実施例１５ ３−〔Ｎ−（２−カルボキシベンジル）−５−インドリ
ル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イ
ミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン ７５mg（０．１７ミリモル）の実施例１４工程Ｂの生成
物のメタノール（３ml）溶液に２．０mlの１ N・NaOHを
加えた。この混合物を１６時間攪拌した。揮発分を減圧
で除去し、水をトルエンと共沸で除去した。透明な油状
物をフラッシュクロマトグラフにかけ、８０：２０：２
CHCl3／メタノール／NH4OH で溶離して標記化合物（５
８mg、８０％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 439 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) d 7.89 (d, 1H)；
7.31 (s, 1H) ； 7.17-7,25 (m, 4H)； 7.00 (s, 1H)
； 6.93 (d, 1H) ； 6.44 (s, 1H) ； 6.43 (d, 1H)
； 5.74 (s, 2H) ； 5.60 (s, 2H) ； 2.86 (q, 2H)
； 2.61 (s, 3H) ； 2.60 (s, 3H) ； 1.21 (t, 3H).
ル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イ
ミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン ７５mg（０．１７ミリモル）の実施例１４工程Ｂの生成
物のメタノール（３ml）溶液に２．０mlの１ N・NaOHを
加えた。この混合物を１６時間攪拌した。揮発分を減圧
で除去し、水をトルエンと共沸で除去した。透明な油状
物をフラッシュクロマトグラフにかけ、８０：２０：２
CHCl3／メタノール／NH4OH で溶離して標記化合物（５
８mg、８０％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 439 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) d 7.89 (d, 1H)；
7.31 (s, 1H) ； 7.17-7,25 (m, 4H)； 7.00 (s, 1H)
； 6.93 (d, 1H) ； 6.44 (s, 1H) ； 6.43 (d, 1H)
； 5.74 (s, 2H) ； 5.60 (s, 2H) ； 2.86 (q, 2H)
； 2.61 (s, 3H) ； 2.60 (s, 3H) ； 1.21 (t, 3H).
【００６７】実施例１６ ３−〔Ｎ−（２−カルボメトキシ−４，５−ジクロロベ
ンジル）−５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル
−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 工程Ａ ： ２−カルボメトキシ−４，５−ジクロロ安息
香酸の製造 １５mlのメタノール中の無水４，５−ジクロロフタル酸
（１．０ｇ、４．６１ミリモル）の溶液に０．２５ｇ
（９．２２ミリモル、２．０当量）のナトリウムメトキ
サイドを加えた。この懸濁液を３日間攪拌し、メタノー
ルを減圧で除去した。生成した白色固体を５００mlの塩
化メチレンに懸濁し、１ N・HCl で洗浄した。有機相を
Na2SO4 上で乾燥し、濾過しそして揮発成分を減圧で除
去して１．０６ｇ（９２．５％）の標記化合物を白色粉
末として得た。 FAB-MS： m／e ＝ 249 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) d 8.26 (s, 1H)；
8.11 (s, 1H) ； 4.10 (s, 3H).
ンジル）−５−インドリル〕メチル−５，７−ジメチル
−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 工程Ａ ： ２−カルボメトキシ−４，５−ジクロロ安息
香酸の製造 １５mlのメタノール中の無水４，５−ジクロロフタル酸
（１．０ｇ、４．６１ミリモル）の溶液に０．２５ｇ
（９．２２ミリモル、２．０当量）のナトリウムメトキ
サイドを加えた。この懸濁液を３日間攪拌し、メタノー
ルを減圧で除去した。生成した白色固体を５００mlの塩
化メチレンに懸濁し、１ N・HCl で洗浄した。有機相を
Na2SO4 上で乾燥し、濾過しそして揮発成分を減圧で除
去して１．０６ｇ（９２．５％）の標記化合物を白色粉
末として得た。 FAB-MS： m／e ＝ 249 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) d 8.26 (s, 1H)；
8.11 (s, 1H) ； 4.10 (s, 3H).
【００６８】工程Ｂ： ４，５−ジクロロ−２−（ヒド
ロキシメチル）安息香酸メチルの製造 ５mlのＴＨＦ中の工程Ａの生成物（１．０６ｇ、４．２
８ミリモル）の溶液に０℃でボランメチルサルファイド
（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、６．４２ml、１２．８４ミリモ
ル、３．０当量）を加えた。反応液を室温まで温めた。
１６時間後、反応液を０℃に冷却し、メタノールで反応
を停止した。揮発成分を減圧で除去しそして油状物をフ
ラッシュクロマトグラフにかけ、２：１ヘキサン／酢酸
エチルで溶離して標記化合物（１６９mg、１７％）を得
た。出発原料の約８０％が回収された。 FAB-MS： m／e ＝ 235 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.08 (s, 1H)；
7.62 (s, 1H) ； 4.79 (d, 2H) ； 3.94 (s, 3H) ； 3.
54 (t, 1H).
ロキシメチル）安息香酸メチルの製造 ５mlのＴＨＦ中の工程Ａの生成物（１．０６ｇ、４．２
８ミリモル）の溶液に０℃でボランメチルサルファイド
（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、６．４２ml、１２．８４ミリモ
ル、３．０当量）を加えた。反応液を室温まで温めた。
１６時間後、反応液を０℃に冷却し、メタノールで反応
を停止した。揮発成分を減圧で除去しそして油状物をフ
ラッシュクロマトグラフにかけ、２：１ヘキサン／酢酸
エチルで溶離して標記化合物（１６９mg、１７％）を得
た。出発原料の約８０％が回収された。 FAB-MS： m／e ＝ 235 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.08 (s, 1H)；
7.62 (s, 1H) ； 4.79 (d, 2H) ； 3.94 (s, 3H) ； 3.
54 (t, 1H).
【００６９】工程Ｃ： ２−（ブロモメチル）−４，５
−ジクロロ安息香酸メチルの製造 ３mlの塩化メチレン中の工程Ｂの生成物（１６９mg、
０．７２ミリモル）の溶液に０℃で２８３mg（１．０８
ミリモル、１．５当量）のトリフェニルホスフィン及び
３６０mg（１．０８ミリモル、１．５当量）のカーボン
テトラブロマイドを加えた。反応液を１６時間攪拌し、
メタノールで反応を停止した。反応液を減圧で濃縮し、
生成した油状物をフラッシュクロマトグラフにかけ、
２：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離して標記化合物（１
０７mg、５０％）を褐色かかったオレンジ色の油状物と
して得た。 FAB-MS： m／e ＝ 297 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.06 (s, 1H)；
7.58 (s, 1H) ； 4.86 (s, 2H) ； 3.94 (s, 3H).
−ジクロロ安息香酸メチルの製造 ３mlの塩化メチレン中の工程Ｂの生成物（１６９mg、
０．７２ミリモル）の溶液に０℃で２８３mg（１．０８
ミリモル、１．５当量）のトリフェニルホスフィン及び
３６０mg（１．０８ミリモル、１．５当量）のカーボン
テトラブロマイドを加えた。反応液を１６時間攪拌し、
メタノールで反応を停止した。反応液を減圧で濃縮し、
生成した油状物をフラッシュクロマトグラフにかけ、
２：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離して標記化合物（１
０７mg、５０％）を褐色かかったオレンジ色の油状物と
して得た。 FAB-MS： m／e ＝ 297 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.06 (s, 1H)；
7.58 (s, 1H) ； 4.86 (s, 2H) ； 3.94 (s, 3H).
【００７０】工程Ｄ： ３−〔Ｎ−（２−カルボメトキ
シ−４，５−ジクロロベンジル）−５−インドリル〕メ
チル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 α−ブロモ−ｏ−トルニトリルを工程Ｃの生成物に代え
て、実施例１０の手順に従い標記化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 521 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.12 (s, 1H)；
7.41 (s, 1H) ； 7.11 (d, 1H) ； 6.98-7.08 (m, 2
H)； 6.89 (s, 1H) ； 6.52 (d, 1H) ； 6.47 (s, 1H)
； 5.68 (s, 2H) ； 5.55 (s, 2H) ； 3.93 (s, 3H)
； 2.89 (q, 2H) ； 2.62 (s, 3H) ； 2.59 (s, 3H)
； 1.25 (t, 3H).
シ−４，５−ジクロロベンジル）−５−インドリル〕メ
チル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 α−ブロモ−ｏ−トルニトリルを工程Ｃの生成物に代え
て、実施例１０の手順に従い標記化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 521 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.12 (s, 1H)；
7.41 (s, 1H) ； 7.11 (d, 1H) ； 6.98-7.08 (m, 2
H)； 6.89 (s, 1H) ； 6.52 (d, 1H) ； 6.47 (s, 1H)
； 5.68 (s, 2H) ； 5.55 (s, 2H) ； 3.93 (s, 3H)
； 2.89 (q, 2H) ； 2.62 (s, 3H) ； 2.59 (s, 3H)
； 1.25 (t, 3H).
【００７１】実施例１７ ３−〔Ｎ−（２−シアノベンゾイル）−５−ジヒドロイ
ンドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３
Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 工程Ａ ： ３−（５−ジヒドロインドリル）メチル−
５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，
５−ｂ〕ピリジンの製造 ５（５００mg、１．６４ミリモル）の酢酸（４ml）溶液
にゆっくりと NaCNBH3（１１４mg、１．８１ミリモル、
１．１当量）を加えた、４５分後反応液を１５０mlの水
で希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で注意深く中和し
た。固体のNaOHを加えてpHを９に調整し、塩化メチレン
（３×２００ml）で抽出した。抽出液を一緒にして Na2
SO4 上で乾燥し、濾過しそして減圧で濃縮した。粗製物
をフラッシュクロマトグラフにかけ、１００％酢酸エチ
ルで溶離して９（３７７mg、７５％）及び標記化合物
（１１５mg、２３％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 307 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 6.88 (s, 2H)；
6.83 (d, 1H) ； 6.52 (d, 1H) ； 5.34 (s, 2H) ； 3.
75 (brs, 1H) ； 3.51 (t, 2H) ； 2.92 (t, 2H)； 2.8
0 (q, 2H) ； 2.62 (s, 3H) ； 2.60 (s, 3H) ； 1.30
(t, 3H).
ンドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３
Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 工程Ａ ： ３−（５−ジヒドロインドリル）メチル−
５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，
５−ｂ〕ピリジンの製造 ５（５００mg、１．６４ミリモル）の酢酸（４ml）溶液
にゆっくりと NaCNBH3（１１４mg、１．８１ミリモル、
１．１当量）を加えた、４５分後反応液を１５０mlの水
で希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で注意深く中和し
た。固体のNaOHを加えてpHを９に調整し、塩化メチレン
（３×２００ml）で抽出した。抽出液を一緒にして Na2
SO4 上で乾燥し、濾過しそして減圧で濃縮した。粗製物
をフラッシュクロマトグラフにかけ、１００％酢酸エチ
ルで溶離して９（３７７mg、７５％）及び標記化合物
（１１５mg、２３％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 307 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 6.88 (s, 2H)；
6.83 (d, 1H) ； 6.52 (d, 1H) ； 5.34 (s, 2H) ； 3.
75 (brs, 1H) ； 3.51 (t, 2H) ； 2.92 (t, 2H)； 2.8
0 (q, 2H) ； 2.62 (s, 3H) ； 2.60 (s, 3H) ； 1.30
(t, 3H).
【００７２】工程Ｂ： ３−〔Ｎ−（２−シアノベンゾ
イル）−５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジンの製造 １．５mlの塩化メチレン中の工程Ａの生成物（２５mg、
０．０８ミリモル）の溶液に５．０mg（０．０４ミリモ
ル、０．０５当量）の４−ジメチルアミノピリジン及び
１５．０mg（０．０９ミリモル、１．１当量）の２−シ
アノベンゾイルクロライドを加えた。反応液を１時間攪
拌し、２００mlの塩化メチレンで希釈し、１００mlの飽
和NaHCO3水溶液と１００mlの塩水で洗浄した。有機相を
MgSO4 上で乾燥し、濾過しそして減圧で濃縮した。生成
した油状物をフラッシュクロマトグラフにかけ、酢酸エ
チルで溶離して１９．９mgの標記化合物（５６％）を得
た。 FAB-MS： m／e ＝ 436 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.20 (d, 1H)；
7.65-7.80 (m, 2H), 7.64(d, 2H)； 7.13 (d, 1H) ；
6.88 (s, 2H) ； 5.46 (s, 2H) ； 3.87 (t, 2H)； 3.1
7 (t, 2H) ； 2.79 (q, 2H) ； 2.63 (s, 3H) ； 2.58
(s, 3H) ； 1.28(t, 3H).
イル）−５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジンの製造 １．５mlの塩化メチレン中の工程Ａの生成物（２５mg、
０．０８ミリモル）の溶液に５．０mg（０．０４ミリモ
ル、０．０５当量）の４−ジメチルアミノピリジン及び
１５．０mg（０．０９ミリモル、１．１当量）の２−シ
アノベンゾイルクロライドを加えた。反応液を１時間攪
拌し、２００mlの塩化メチレンで希釈し、１００mlの飽
和NaHCO3水溶液と１００mlの塩水で洗浄した。有機相を
MgSO4 上で乾燥し、濾過しそして減圧で濃縮した。生成
した油状物をフラッシュクロマトグラフにかけ、酢酸エ
チルで溶離して１９．９mgの標記化合物（５６％）を得
た。 FAB-MS： m／e ＝ 436 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.20 (d, 1H)；
7.65-7.80 (m, 2H), 7.64(d, 2H)； 7.13 (d, 1H) ；
6.88 (s, 2H) ； 5.46 (s, 2H) ； 3.87 (t, 2H)； 3.1
7 (t, 2H) ； 2.79 (q, 2H) ； 2.63 (s, 3H) ； 2.58
(s, 3H) ； 1.28(t, 3H).
【００７３】実施例１８ ３−〔Ｎ−（２−テトラゾリ−５−イル−ベンゾイル）
−５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジメチル
−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例１７の生成物を使用して、実施例９の手順に従が
って標記化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 479 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) d 8.10 (d, 1H)；
7.91-7.99 (m, 2H)； 7.60-7.72 (m, 2H)； 7.57 (d, 1
H) ； 7.04 (s, 1H) ； 7.00 (s, 1H) ； 5.53 (s, 2H)
； 3.76 (t, 2H) ； 2.99 (t, 2H) ； 2.90 (q, 2H)
； 2.61 (s, 3H) ；2.59 (s, 3H) ； 1.29 (t, 3H).
−５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジメチル
−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例１７の生成物を使用して、実施例９の手順に従が
って標記化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 479 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) d 8.10 (d, 1H)；
7.91-7.99 (m, 2H)； 7.60-7.72 (m, 2H)； 7.57 (d, 1
H) ； 7.04 (s, 1H) ； 7.00 (s, 1H) ； 5.53 (s, 2H)
； 3.76 (t, 2H) ； 2.99 (t, 2H) ； 2.90 (q, 2H)
； 2.61 (s, 3H) ；2.59 (s, 3H) ； 1.29 (t, 3H).
【００７４】実施例１９ ３−〔Ｎ−（２−アセトキシベンゾイル）−５−ジヒド
ロインドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル
−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン ２mlの塩化メチレン中の５０mg（０．１６ミリモル）の
実施例１７工程Ａの生成物及び３６mg（０．１８ミリモ
ル、１．１当量）のｏ−サリチロイルクロライドの溶液
に２mlの飽和NaHCO3水溶液を加えた。２相混合液を１６
時間攪拌し、そして１００mlの塩化メチレンで希釈し、
５０mlの飽和NaHCO3水溶液と５０mlの塩水で洗浄した。
有機相をMgSO4 上で乾燥し、濾過し、そして減圧で濃縮
した。生成した油状物をフラッシュクロマトグラフにか
け、酢酸エチルで溶離して５５mg（７２％）の標記化合
物を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 469 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.17 (d, 1H)；
7.34-7.50 (m, 2H)； 7.28 (t, 2H) ； 7.20 (d, 1H)
； 7.11 (d, 1H) ； 6.89 (s, 2H) ； 5.43 (d, 2H)
； 3.89 (t, 2H) ； 3.02 (t, 2H), 2.79 (q, 2H) ；
2.63 (s, 3H) ； 2.59(s, 3H) ； 2.18 (s, 3H) ； 1.3
2 (t, 3H).
ロインドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル
−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン ２mlの塩化メチレン中の５０mg（０．１６ミリモル）の
実施例１７工程Ａの生成物及び３６mg（０．１８ミリモ
ル、１．１当量）のｏ−サリチロイルクロライドの溶液
に２mlの飽和NaHCO3水溶液を加えた。２相混合液を１６
時間攪拌し、そして１００mlの塩化メチレンで希釈し、
５０mlの飽和NaHCO3水溶液と５０mlの塩水で洗浄した。
有機相をMgSO4 上で乾燥し、濾過し、そして減圧で濃縮
した。生成した油状物をフラッシュクロマトグラフにか
け、酢酸エチルで溶離して５５mg（７２％）の標記化合
物を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 469 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.17 (d, 1H)；
7.34-7.50 (m, 2H)； 7.28 (t, 2H) ； 7.20 (d, 1H)
； 7.11 (d, 1H) ； 6.89 (s, 2H) ； 5.43 (d, 2H)
； 3.89 (t, 2H) ； 3.02 (t, 2H), 2.79 (q, 2H) ；
2.63 (s, 3H) ； 2.59(s, 3H) ； 2.18 (s, 3H) ； 1.3
2 (t, 3H).
【００７５】実施例２０ ３−〔Ｎ−（２−アセトキシベンゾイル）−５−インド
リル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン ５mlの１，４−ジオキサン中の２２０mg（０．４７ミリ
モル）の実施例１９の生成物に３２０mg（１．４１ミリ
モル、３．０当量）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−１，４−キノンを加えた。混合液を６時間加熱還
流し、その後冷却し、減圧で濃縮した。生成した油状物
をフラッシュクロマトグラフにかけ、酢酸エチルで溶離
し５０mg（２３％）の標記化合物を白色固体として得
た。 FAB-MS： m／e ＝ 467 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.31 (d, 1H)；
7.60 (t, 1H) ： 7.55 (d, 1H) ； 7.37 (t, 1H) ； 7.
28 (m, 3H) ； 7.11 (d, 1H) ； 6.92 (s, 1H) ；6.48
(d, 1H) ； 5.57 (s, 2H) ； 2.83 (q, 2H) ； 2.64
(s, 3H) ； 2.58 (s, 3H) ； 2.07 (s, 3H) ； 1.30
(t, 3H).
リル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン ５mlの１，４−ジオキサン中の２２０mg（０．４７ミリ
モル）の実施例１９の生成物に３２０mg（１．４１ミリ
モル、３．０当量）の２，３−ジクロロ−５，６−ジシ
アノ−１，４−キノンを加えた。混合液を６時間加熱還
流し、その後冷却し、減圧で濃縮した。生成した油状物
をフラッシュクロマトグラフにかけ、酢酸エチルで溶離
し５０mg（２３％）の標記化合物を白色固体として得
た。 FAB-MS： m／e ＝ 467 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) d 8.31 (d, 1H)；
7.60 (t, 1H) ： 7.55 (d, 1H) ； 7.37 (t, 1H) ； 7.
28 (m, 3H) ； 7.11 (d, 1H) ； 6.92 (s, 1H) ；6.48
(d, 1H) ； 5.57 (s, 2H) ； 2.83 (q, 2H) ； 2.64
(s, 3H) ； 2.58 (s, 3H) ； 2.07 (s, 3H) ； 1.30
(t, 3H).
【００７６】実施例２１ ３−〔Ｎ−（２−カルボキシベンゾイル）−５−ジヒド
ロインドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル
−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン １．５mlの塩化メチレン中の２５mg（０．０８ミリモ
ル）の実施例１７工程Ａの生成物の溶液に５．０mg
（０．０４ミリモル、０．０５当量）の４−ジメチルア
ミノピリジン及び１３．３mg（０．０９ミリモル、１．
１当量）の無水フタル酸を加えた。反応液を２時間攪拌
し、そして真空で濃縮した。生成した油状物をフラッシ
ュクロマトグラフにかけ、８０：２０：２ CHCl3／メタ
ノール／NH4OHで溶離して３１．４mg（８４％）の標記
化合物を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 455 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) d 8.10 (d, 1H)；
7.62 (t, 2H) ； 7.46 (m, 2H) ； 7.31 (s, 1H) ； 6.
89 (m, 2H) ； 5.42 (s, 2H) ； 3.57 (t, 2H) ；2.88
(t, 2H) ； 2.77 (q, 2H) ； 2.56 (s, 3H) ； 2.51
(s, 3H) ； 1.27 (t, 3H).
ロインドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル
−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン １．５mlの塩化メチレン中の２５mg（０．０８ミリモ
ル）の実施例１７工程Ａの生成物の溶液に５．０mg
（０．０４ミリモル、０．０５当量）の４−ジメチルア
ミノピリジン及び１３．３mg（０．０９ミリモル、１．
１当量）の無水フタル酸を加えた。反応液を２時間攪拌
し、そして真空で濃縮した。生成した油状物をフラッシ
ュクロマトグラフにかけ、８０：２０：２ CHCl3／メタ
ノール／NH4OHで溶離して３１．４mg（８４％）の標記
化合物を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 455 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) d 8.10 (d, 1H)；
7.62 (t, 2H) ； 7.46 (m, 2H) ； 7.31 (s, 1H) ； 6.
89 (m, 2H) ； 5.42 (s, 2H) ； 3.57 (t, 2H) ；2.88
(t, 2H) ； 2.77 (q, 2H) ； 2.56 (s, 3H) ； 2.51
(s, 3H) ； 1.27 (t, 3H).
【００７７】実施例２２ ３−〔Ｎ−（２−カルボキシ−３，６−ジクロロベンゾ
イル）−５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン 無水フタル酸を無水３，６−ジクロロフタル酸に代え
て、実施例２１の手順に従い標記化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 522 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) d 8.12 (d, 1H)；
7.70 (s, 1H) ； 7.55-7.37 (m, 2H)； 7.05 (two over
lapping s, 2H) ； 5.50 (s, 2H) ； 4.05 (m, 1H), 3.
82 (m, 1H) ； 3.10 (m, 2H) ； 2.875 (q, 2H)； 2.64
(s, 3H) ； 2.605(s, 3H)； 1.30 (t, 3H).
イル）−５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン 無水フタル酸を無水３，６−ジクロロフタル酸に代え
て、実施例２１の手順に従い標記化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 522 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) d 8.12 (d, 1H)；
7.70 (s, 1H) ； 7.55-7.37 (m, 2H)； 7.05 (two over
lapping s, 2H) ； 5.50 (s, 2H) ； 4.05 (m, 1H), 3.
82 (m, 1H) ； 3.10 (m, 2H) ； 2.875 (q, 2H)； 2.64
(s, 3H) ； 2.605(s, 3H)； 1.30 (t, 3H).
【００７８】実施例２３ ３−〔Ｎ−（２−カルボキシ−４，５−ジクロロベンゾ
イル）−５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン 無水フタル酸を無水４，５−ジクロロフタル酸に代え
て、実施例２１の手順に従い標記化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 522 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.11 (m, 2H) ；
7.45 (s, 1H) ； 6.98 (d, 1H) ； 6.95 (s, 1H) ； 6.
94 (d, 1H), 5.48 (s, 2H) ； 3.705 (t, 2H)； 2.98
(t, 2H) ； 2.84 (q, 2H) ； 2.62 (s, 3H) ； 2.585
(s, 3H)； 1.294 (t,3H).
イル）−５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン 無水フタル酸を無水４，５−ジクロロフタル酸に代え
て、実施例２１の手順に従い標記化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 522 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.11 (m, 2H) ；
7.45 (s, 1H) ； 6.98 (d, 1H) ； 6.95 (s, 1H) ； 6.
94 (d, 1H), 5.48 (s, 2H) ； 3.705 (t, 2H)； 2.98
(t, 2H) ； 2.84 (q, 2H) ； 2.62 (s, 3H) ； 2.585
(s, 3H)； 1.294 (t,3H).
【００７９】実施例２４ ３−〔Ｎ−（１−カルボメトキシ−１−フェニル）メチ
ル−５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジメチ
ル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン ＤＭＦ中の実施例１７工程Ａの生成物（６４．５mg、
０．１９８ミリモル）の溶液にＮａＨ（１６mg、２当
量）を加え、混合液を１５分間攪拌した。α−ブロモフ
ェニル酢酸メチル（９７mg、２．２当量）を反応液に加
え２４時間攪拌した。ＤＭＦを真空で濃縮し、そして残
渣をフラッシュクロマトグラフにかけ、ヘキサン中６０
％酢酸エチルで溶離して標記化合物（８８mg、９８％）
を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 455 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.35 (s, 5H) ；
6.86 (d, 1H) ； 6.34(two overlapping s, 2H)； 6.31
(d, 1H) ； 5.33 (s, 2H) ； 5.22 (s, 1H)； 3.73
(s, 3H) ； 3.13-3.04 (m, 1H)； 2.88-2.75 (m, 1H)；
2.8 (q, 2H),2.73 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.6 (s,
3H), 1.3 (t, 3H).
ル−５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジメチ
ル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン ＤＭＦ中の実施例１７工程Ａの生成物（６４．５mg、
０．１９８ミリモル）の溶液にＮａＨ（１６mg、２当
量）を加え、混合液を１５分間攪拌した。α−ブロモフ
ェニル酢酸メチル（９７mg、２．２当量）を反応液に加
え２４時間攪拌した。ＤＭＦを真空で濃縮し、そして残
渣をフラッシュクロマトグラフにかけ、ヘキサン中６０
％酢酸エチルで溶離して標記化合物（８８mg、９８％）
を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 455 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.35 (s, 5H) ；
6.86 (d, 1H) ； 6.34(two overlapping s, 2H)； 6.31
(d, 1H) ； 5.33 (s, 2H) ； 5.22 (s, 1H)； 3.73
(s, 3H) ； 3.13-3.04 (m, 1H)； 2.88-2.75 (m, 1H)；
2.8 (q, 2H),2.73 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.6 (s,
3H), 1.3 (t, 3H).
【００８０】実施例２５ ３−〔Ｎ−（１−カルボキシ−１−フェニル）メチル−
５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン メチルエステル（実施例２４の生成物、６０mg、０．１
３２ミリモル）をメタノール中１ N・NaOHで２４時間処
理した。揮発成分を真空で除去し、そして残渣をフラッ
シュクロマトグラフにかけ、クロロフォルム中１５％の
メタノール／NH4OH （９／１）で溶離して標記酸（４
６．５mg、８０％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 441 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 7.73 (m), 7.63
(m), 7.5-7.27 (m), 7.2-6.96 (m), 6.35 (d), 6.2
(d), 5.65 (d), 3.69 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.89
(q, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン メチルエステル（実施例２４の生成物、６０mg、０．１
３２ミリモル）をメタノール中１ N・NaOHで２４時間処
理した。揮発成分を真空で除去し、そして残渣をフラッ
シュクロマトグラフにかけ、クロロフォルム中１５％の
メタノール／NH4OH （９／１）で溶離して標記酸（４
６．５mg、８０％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 441 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 7.73 (m), 7.63
(m), 7.5-7.27 (m), 7.2-6.96 (m), 6.35 (d), 6.2
(d), 5.65 (d), 3.69 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.89
(q, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
【００８１】実施例２６ ３−〔Ｎ−（１−シアノ−１−フェニル）メチル−５−
ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−
エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン AcOH及びメタノール中の実施例１７工程Ａの生成物（５
０mg、０．１５３ミリモル）、ベンズアルデヒド（０．
１ml、７．４当量）及びＫＣＮ（７４mg、７．４当量）
の混合物を５日間攪拌した。揮発成分を真空で除去し、
そして残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ、ヘキサ
ン中５０％酢酸エチルで溶離して標記化合物（６０mg、
９２％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 422 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.58 (d, 2H), 7.
427 (m, 3H), 6.94 (d,1H), 6.902 (two overlapping
s, 2H), 6.533 (d, 1H), 5.697 (s, 1H), 5.381 (s,
2H), 3.33-3.14 (m, 2H), 2.98-2.3 (m, 2H), 2.85
(q, 2H), 2.62(s, 3H), 2.602 (s, 3H), 1.307 (t,
3H).
ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジメチル−２−
エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン AcOH及びメタノール中の実施例１７工程Ａの生成物（５
０mg、０．１５３ミリモル）、ベンズアルデヒド（０．
１ml、７．４当量）及びＫＣＮ（７４mg、７．４当量）
の混合物を５日間攪拌した。揮発成分を真空で除去し、
そして残渣をフラッシュクロマトグラフにかけ、ヘキサ
ン中５０％酢酸エチルで溶離して標記化合物（６０mg、
９２％）を得た。 FAB-MS： m／e ＝ 422 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.58 (d, 2H), 7.
427 (m, 3H), 6.94 (d,1H), 6.902 (two overlapping
s, 2H), 6.533 (d, 1H), 5.697 (s, 1H), 5.381 (s,
2H), 3.33-3.14 (m, 2H), 2.98-2.3 (m, 2H), 2.85
(q, 2H), 2.62(s, 3H), 2.602 (s, 3H), 1.307 (t,
3H).
【００８２】実施例２７ ３−〔Ｎ−（１−シアノ−１−ｏ−トルイル）メチル−
５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例１７工程Ａの生成物（１２０mg、０．３６８ミリ
モル）、ｏ−トルアルデヒド、ＫＣＮ及びAcOHから実施
例２６の手順に従って、標記化合物を４１％収率（６５
mg）で得た。 FAB-MS： m／e ＝ 436 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.653 (d, 1H),
7.4-7.15 (m, 3H), 6.985 (d, 1H), 6.897 (two over
lapping s, 2H), 6.633 (d, 1H), 5.731 (s, 1H), 5.
382 (s, 2H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.0 (dt, 1H),
2.95-2.7 (m, 2H),2.8545 (q, 2H), 2.62 (s, 3H),
2.602 (s, 3H), 2.343 (s, 3H), 1.327 (t, 3H).
５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例１７工程Ａの生成物（１２０mg、０．３６８ミリ
モル）、ｏ−トルアルデヒド、ＫＣＮ及びAcOHから実施
例２６の手順に従って、標記化合物を４１％収率（６５
mg）で得た。 FAB-MS： m／e ＝ 436 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.653 (d, 1H),
7.4-7.15 (m, 3H), 6.985 (d, 1H), 6.897 (two over
lapping s, 2H), 6.633 (d, 1H), 5.731 (s, 1H), 5.
382 (s, 2H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.0 (dt, 1H),
2.95-2.7 (m, 2H),2.8545 (q, 2H), 2.62 (s, 3H),
2.602 (s, 3H), 2.343 (s, 3H), 1.327 (t, 3H).
【００８３】実施例２８ ３−〔Ｎ−（１−シアノ−１−ｍ−トルイル）メチル−
５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例１７工程Ａの生成物（１０６mg、０．３２５ミリ
モル）、ｍ−トルアルデヒド、ＫＣＮ及びAcOHから実施
例２６の手順に従って、標記化合物を８４％収率（１１
８．３mg）で得た。 FAB-MS： m／e ＝ 436 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d 7.35 (d, 1H), 7.
285 (t, 1H), 7.18 (d,1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (t
wo overlapping s, 2H), 6.5 (d, 1H), 5.63 (s, !H),
5.36 (s, 2H), 3.26-3.13 (m, 2H), 2.92-2.85 (m,
2H), 2.825 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.585 (s, 3
H), 2.37 (s, 3H), 1.3 (t, 3H).
５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例１７工程Ａの生成物（１０６mg、０．３２５ミリ
モル）、ｍ−トルアルデヒド、ＫＣＮ及びAcOHから実施
例２６の手順に従って、標記化合物を８４％収率（１１
８．３mg）で得た。 FAB-MS： m／e ＝ 436 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) d 7.35 (d, 1H), 7.
285 (t, 1H), 7.18 (d,1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (t
wo overlapping s, 2H), 6.5 (d, 1H), 5.63 (s, !H),
5.36 (s, 2H), 3.26-3.13 (m, 2H), 2.92-2.85 (m,
2H), 2.825 (q, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.585 (s, 3
H), 2.37 (s, 3H), 1.3 (t, 3H).
【００８４】実施例２９ ３−〔Ｎ−（１−シアノ−１−ｐ−トリル）メチル−５
−ジヒドロインドリル〕−メチル−５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例１７の工程Ａの生成物（９６mg、０．２９４４mm
ol）、ｐ−トルアルデヒド、ＫＣＮおよびAcOHから、メ
タノール中において、実施例２６の手順に従って、標記
化合物（９６mg、収率７５％）を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 436 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.425 (d, 2H),
7.21 (d, 2H), 6.915 (d, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.52
(d, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.26-3.1
(m, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.78 (q, 2H), 2.61
(s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.3 (t, 3
H).
−ジヒドロインドリル〕−メチル−５，７−ジメチル−
２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン 実施例１７の工程Ａの生成物（９６mg、０．２９４４mm
ol）、ｐ−トルアルデヒド、ＫＣＮおよびAcOHから、メ
タノール中において、実施例２６の手順に従って、標記
化合物（９６mg、収率７５％）を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 436 (M+1)1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.425 (d, 2H),
7.21 (d, 2H), 6.915 (d, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.52
(d, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.26-3.1
(m, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.78 (q, 2H), 2.61
(s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.3 (t, 3
H).
【００８５】実施例３０ ３−〔Ｎ−（１−テトラゾール−５−イル−１−フェニ
ル）メチル−５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７
−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕−ピリジン 実施例９の手順に従って、ただし実施例２６の生成物を
用いて、表題の化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 465 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.43-7.27 (m, 5
H), 7.05 (s, 1H), 6.9(s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.
32 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.65 (s), 5.43 (s, 2
H), 3.73-3.58 (m), 3.55-3.3 (m), 3.3-3.15 (m),
2.88 (q, 2H), 2.65 (s, 6H), 1.3 (t, 3H).
ル）メチル−５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，７
−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕−ピリジン 実施例９の手順に従って、ただし実施例２６の生成物を
用いて、表題の化合物を製造した。 FAB-MS： m／e ＝ 465 (M+1)1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.43-7.27 (m, 5
H), 7.05 (s, 1H), 6.9(s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.
32 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.65 (s), 5.43 (s, 2
H), 3.73-3.58 (m), 3.55-3.3 (m), 3.3-3.15 (m),
2.88 (q, 2H), 2.65 (s, 6H), 1.3 (t, 3H).
【００８６】実施例３１ ３−（５−インドリル）メチル−７−メチル−２−プロ
ピル−３Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピリジン 工程Ａ ２，３−ジアミノ−４−ピコリンの製造〔参照： Lappi
n, G. R.； Slezak, F. B. J. Am. Chem. Soc., （１９
５０）７２，２８０６〜７〕 ９５％ EtOH の３５０ml中の２−アミノ−４−メチル−
３−ニトロピリジン（１０．０ｇ、６５．３mmol）のス
ラリーに、１０％ Pd/C 触媒の５００mgを添加した。こ
の混合物を、水素雰囲気下（１気圧）において３６時間
攪拌した。濾過し、蒸発させて、黒色の固体８．０５ｇ
を得た。これは、そのまゝで次の工程に直接使用した。工程Ｂ ７−メチル−２−プロピルイミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピ
リジンの製造〔参照：Lappin, G. R.； Slezak, F. B.
J. Am. Chem. Soc.（１９５０）７２，２８０６〜７〕 酪酸（６．５７ml、７１．９mmol）、２，３−ジアミノ
−４−ピコリン（８．０５ｇ、６５．４mmol）およびポ
リリン酸（５０ｇ）を、攪拌しながら、１００℃に３時
間加熱し、NH4OH で中和した試料をＴＬＣによって分析
した。塩基化（NH4OH)して、抽出（CH2Cl2、４×５０m
l）し、乾燥し（K2CO3)、精製し（シリカゲル、１００
ｇ； EtOAc溶離）、濃縮して、表題の化合物１０ｇ（８
７％）を、無定形の黄褐色の固体として得た。これを 1
Ｈ ＮＭＲと tlcとで、その純度を測定した。 融点：１１０〜１１２℃（再結晶せず）1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) ：δ 8.13 (d, 1H, J=
5 Hz), 7.01 (d, 1H, J=5 Hz), 3.01 (t, 2H, J=7.8 H
z), 2.67 (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.06(t, 3
H, J=7.5 Hz).工程Ｃ ３−（５−インドリル）メチル−７−メチル−
２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン
の製造 実施例１の工程Ｄ乃至Ｆの手順に従い、そして次に実施
例２の工程Ａの手順に従って、標記化合物を製造するこ
とができた。
ピル−３Ｈ−イミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピリジン 工程Ａ ２，３−ジアミノ−４−ピコリンの製造〔参照： Lappi
n, G. R.； Slezak, F. B. J. Am. Chem. Soc., （１９
５０）７２，２８０６〜７〕 ９５％ EtOH の３５０ml中の２−アミノ−４−メチル−
３−ニトロピリジン（１０．０ｇ、６５．３mmol）のス
ラリーに、１０％ Pd/C 触媒の５００mgを添加した。こ
の混合物を、水素雰囲気下（１気圧）において３６時間
攪拌した。濾過し、蒸発させて、黒色の固体８．０５ｇ
を得た。これは、そのまゝで次の工程に直接使用した。工程Ｂ ７−メチル−２−プロピルイミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピ
リジンの製造〔参照：Lappin, G. R.； Slezak, F. B.
J. Am. Chem. Soc.（１９５０）７２，２８０６〜７〕 酪酸（６．５７ml、７１．９mmol）、２，３−ジアミノ
−４−ピコリン（８．０５ｇ、６５．４mmol）およびポ
リリン酸（５０ｇ）を、攪拌しながら、１００℃に３時
間加熱し、NH4OH で中和した試料をＴＬＣによって分析
した。塩基化（NH4OH)して、抽出（CH2Cl2、４×５０m
l）し、乾燥し（K2CO3)、精製し（シリカゲル、１００
ｇ； EtOAc溶離）、濃縮して、表題の化合物１０ｇ（８
７％）を、無定形の黄褐色の固体として得た。これを 1
Ｈ ＮＭＲと tlcとで、その純度を測定した。 融点：１１０〜１１２℃（再結晶せず）1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) ：δ 8.13 (d, 1H, J=
5 Hz), 7.01 (d, 1H, J=5 Hz), 3.01 (t, 2H, J=7.8 H
z), 2.67 (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.06(t, 3
H, J=7.5 Hz).工程Ｃ ３−（５−インドリル）メチル−７−メチル−
２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン
の製造 実施例１の工程Ｄ乃至Ｆの手順に従い、そして次に実施
例２の工程Ａの手順に従って、標記化合物を製造するこ
とができた。
【００８７】以下の表に示したようにして、実施例３２
乃至６４を製造することができた。
乃至６４を製造することができた。
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【００８８】実施例６５ ５−カルボメトキシ−２−エチル−３−〔（５−インド
リル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン 工程Ａ ： ２−エチル−７−メチルイミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−４−オキシドの製造 実施例１の工程ＡおよびＢに従って〔ただし、工程Ｂ
（欧州特許出願第４００９７４号（１９９０年５月１２
日）に記載されている）においては、酪酸の代りにプロ
ピオン酸を使用して〕製造した２−エチル−７−メチル
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンとｍ−クロロ・パー安
息香酸（８０〜９０％、４４．６ｇ）とのCHCl3（３０
０ml）中の溶液を０．５時間還流加熱した。この混合物
を濃縮し、精製し（SiO2、１００％CH2Cl2から３０％CH
2Cl2／MeOHへ勾配）て、標記化合物を固体（２９．８
ｇ）として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) ：δ 8.13 (d, 1H, J=
6 Hz), 7.13 (d, 1H, J=6 Hz), 3.01 (q, 2H, J=7.5 H
z), 2.60 (s, 3H), 1.46 (t, 3H, J=7.5 Hz).工程Ｂ ： ５−クロロ−２−エチル−７−メチル−イミ
ダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 工程Ａの生成物２９．７５ｇ（０．１６８mol ）、 CHC
l3（２５ml）および POCl3（１６０ml）の混合物を、８
０℃に１時間加熱した。氷の上に注いだ後、この混合物
を、NH4OH を注意深く添加して、中和し、 EtOAcで抽出
した。濃縮して標記の化合物２３．８ｇを固体として得
た。1 H NMR (250 MHz, CDCl3, ppm) ：δ 7.07 (s, 1H)
3.10 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.67 (s, 3H), 1.48 (t, 3
H, J=7.5 Hz).工程Ｃ ： ３−ブロモ−２−エチル−７−メチル−イミ
ダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 ３０％ HBr-HOAc 中の工程Ｂの生成物２２．２ｇ（０．
１１３mol ）の混合物を１００℃に１９時間加熱した。
この混合物を氷上に注ぎ、NH4OH で中和し、抽出し（５
× EtOAc）、有機層を濃縮して、 EtOAcから再結晶した
後に、標記化合物１５ｇ（第１回分）を固体として得
た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) ：δ 7.22 (s, 1H)
3.13 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.66 (s, 3H), 1.47 (t, 3
H, J=7.5 Hz). 工程Ｄ： ３−ベンジル−５−ブロモ−２−エチル−７
−メチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 工程Ｃの生成物１０ｇ（３９mmol）のＤＭＦ（７０ml）
中の溶液に、室温において、ＮａＨ（８０％油中分散物
１．３ｇ、４３mmol）を添加した。２０分後に、臭化ベ
ンジル（５．１５ml、４３mmol）を添加し、反応物を１
６時間攪拌した。この混合物を、５００ｇの氷の上に注
ぎ、固形物を濾別し、水洗し、風乾して標記化合物１３
ｇを得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) ：δ 7.33-7.22 (m, 3
H), 7.19 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 5.42 (s, 2
H), 2.76 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.63 (s, 3H),1.29 (t,
3H, J=7.5 Hz).
リル）メチル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン 工程Ａ ： ２−エチル−７−メチルイミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−４−オキシドの製造 実施例１の工程ＡおよびＢに従って〔ただし、工程Ｂ
（欧州特許出願第４００９７４号（１９９０年５月１２
日）に記載されている）においては、酪酸の代りにプロ
ピオン酸を使用して〕製造した２−エチル−７−メチル
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンとｍ−クロロ・パー安
息香酸（８０〜９０％、４４．６ｇ）とのCHCl3（３０
０ml）中の溶液を０．５時間還流加熱した。この混合物
を濃縮し、精製し（SiO2、１００％CH2Cl2から３０％CH
2Cl2／MeOHへ勾配）て、標記化合物を固体（２９．８
ｇ）として得た。1 H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) ：δ 8.13 (d, 1H, J=
6 Hz), 7.13 (d, 1H, J=6 Hz), 3.01 (q, 2H, J=7.5 H
z), 2.60 (s, 3H), 1.46 (t, 3H, J=7.5 Hz).工程Ｂ ： ５−クロロ−２−エチル−７−メチル−イミ
ダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 工程Ａの生成物２９．７５ｇ（０．１６８mol ）、 CHC
l3（２５ml）および POCl3（１６０ml）の混合物を、８
０℃に１時間加熱した。氷の上に注いだ後、この混合物
を、NH4OH を注意深く添加して、中和し、 EtOAcで抽出
した。濃縮して標記の化合物２３．８ｇを固体として得
た。1 H NMR (250 MHz, CDCl3, ppm) ：δ 7.07 (s, 1H)
3.10 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.67 (s, 3H), 1.48 (t, 3
H, J=7.5 Hz).工程Ｃ ： ３−ブロモ−２−エチル−７−メチル−イミ
ダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 ３０％ HBr-HOAc 中の工程Ｂの生成物２２．２ｇ（０．
１１３mol ）の混合物を１００℃に１９時間加熱した。
この混合物を氷上に注ぎ、NH4OH で中和し、抽出し（５
× EtOAc）、有機層を濃縮して、 EtOAcから再結晶した
後に、標記化合物１５ｇ（第１回分）を固体として得
た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) ：δ 7.22 (s, 1H)
3.13 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.66 (s, 3H), 1.47 (t, 3
H, J=7.5 Hz). 工程Ｄ： ３−ベンジル−５−ブロモ−２−エチル−７
−メチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 工程Ｃの生成物１０ｇ（３９mmol）のＤＭＦ（７０ml）
中の溶液に、室温において、ＮａＨ（８０％油中分散物
１．３ｇ、４３mmol）を添加した。２０分後に、臭化ベ
ンジル（５．１５ml、４３mmol）を添加し、反応物を１
６時間攪拌した。この混合物を、５００ｇの氷の上に注
ぎ、固形物を濾別し、水洗し、風乾して標記化合物１３
ｇを得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) ：δ 7.33-7.22 (m, 3
H), 7.19 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 5.42 (s, 2
H), 2.76 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.63 (s, 3H),1.29 (t,
3H, J=7.5 Hz).
【００８９】工程Ｅ： ３−ベンジル−５−シアノ−２
−エチル−７−メチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン
の製造 工程Ｄの生成物６２０mg（１．８mmol）と CuCN （８０
６mg、９．０mmol）との混合物を、ピリジン（４ml）中
において、窒素雰囲気下で、１０時間加熱還流した。こ
の反応物を冷却し、次に水（５０ml）、ＫＣＮ（１．１
７ｇ）および EtOAc（２０ml）を添加し、この混合物を
５０℃に５分間加熱した。冷却し、 EtOAcで抽出し（２
×５０ml）て、黄褐色の固体として標記化合物４６７mg
を得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) ：δ 7.40 (s, 1H),
7.35-7.20 (m, 3H), 7.18-7.07 (m, 2H), 5.44 (s, 2
H), 2.83 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.67 (s, 3H),1.32 (t,
3H, J=7.5 Hz).工程Ｆ ： ３−ベンジル−２−エチル−７−メチルイミ
ダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸メチルエ
ステルの製造 工程Ｅの生成物の４４０mg（１．５９mmol）の、H2SO4
（４ml）と H2O（４ml）との中の溶液を、８０℃に８時
間加熱した。この反応物を冷却し、MeOH（１５０ml）を
添加し、次に混合物が塩基性になる迄、濃NH4OH を添加
した。白色固体（NH4)2SO4を濾過し、MeOHで洗浄した。
水およびMeOHを真空中で除去し、残渣をMeOH中に取り出
し、次に濾過して、残っている（NH4)2SO4を除した。濃
縮後、トルエンから蒸発によって残渣の水を除き、無水
の３％ HCl−MeOH（５０ml）を加え、この混合物を、室
温において一晩攪拌した。濾過し、濃縮し、 Na2CO3 の
５％水溶液からCH2Cl2を用いて抽出して、標記化合物の
粗製品７５０mgを固体として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) ：δ 7.93 (s, 1H)
7.38-7.29 (m, 3H), 7.12-7.03 (m, 2H), 5.53 (s, 2
H), 3.96 (s, 3H), 2.78 (q, 2H, J=7.5 Hz),2.70
(s, 3H), 1.29 (t, 3H, J=7.5 Hz).工程Ｇ ： ２−エチル−７−メチルイミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造 メタノール（３０ml）中の工程Ｆの粗製物７５０mg、濃
HCl（１ml）および湿潤パールマン触媒（Pearlman's C
atalyst)１００mgの混合物を、Ｈ2 の１気圧下において
２４時間振盪した。反応が完結していないので、触媒を
さらに１００mg添加し、さらに２４時間、上記の如くに
して振盪した。濾過し、濃縮し、稀NH4OH から EtOAcを
用いて抽出し、次に乾燥し（ Na2SO4 ）、濃縮し、そし
て精製して（ SiO2 、５％MeOH／ EtOAc）、標記化合物
２５０mgを固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) ：δ 7.90 (s, 1H),
4.00 (s, 3H), 3.10 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.71 (s, 3
H), 1.38 (t, 3H, J=7.5 Hz).工程Ｈ ： ５−カルボメトキシ−２−エチル−３−
〔（５−インドリル）メチル〕−７−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 実施例１の工程Ｄ乃至Ｆの手順に従い、次に実施例２の
工程Ａの手順に従って、標記化合物を製造することがで
きた。
−エチル−７−メチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン
の製造 工程Ｄの生成物６２０mg（１．８mmol）と CuCN （８０
６mg、９．０mmol）との混合物を、ピリジン（４ml）中
において、窒素雰囲気下で、１０時間加熱還流した。こ
の反応物を冷却し、次に水（５０ml）、ＫＣＮ（１．１
７ｇ）および EtOAc（２０ml）を添加し、この混合物を
５０℃に５分間加熱した。冷却し、 EtOAcで抽出し（２
×５０ml）て、黄褐色の固体として標記化合物４６７mg
を得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) ：δ 7.40 (s, 1H),
7.35-7.20 (m, 3H), 7.18-7.07 (m, 2H), 5.44 (s, 2
H), 2.83 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.67 (s, 3H),1.32 (t,
3H, J=7.5 Hz).工程Ｆ ： ３−ベンジル−２−エチル−７−メチルイミ
ダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸メチルエ
ステルの製造 工程Ｅの生成物の４４０mg（１．５９mmol）の、H2SO4
（４ml）と H2O（４ml）との中の溶液を、８０℃に８時
間加熱した。この反応物を冷却し、MeOH（１５０ml）を
添加し、次に混合物が塩基性になる迄、濃NH4OH を添加
した。白色固体（NH4)2SO4を濾過し、MeOHで洗浄した。
水およびMeOHを真空中で除去し、残渣をMeOH中に取り出
し、次に濾過して、残っている（NH4)2SO4を除した。濃
縮後、トルエンから蒸発によって残渣の水を除き、無水
の３％ HCl−MeOH（５０ml）を加え、この混合物を、室
温において一晩攪拌した。濾過し、濃縮し、 Na2CO3 の
５％水溶液からCH2Cl2を用いて抽出して、標記化合物の
粗製品７５０mgを固体として得た。1 H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) ：δ 7.93 (s, 1H)
7.38-7.29 (m, 3H), 7.12-7.03 (m, 2H), 5.53 (s, 2
H), 3.96 (s, 3H), 2.78 (q, 2H, J=7.5 Hz),2.70
(s, 3H), 1.29 (t, 3H, J=7.5 Hz).工程Ｇ ： ２−エチル−７−メチルイミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルの製造 メタノール（３０ml）中の工程Ｆの粗製物７５０mg、濃
HCl（１ml）および湿潤パールマン触媒（Pearlman's C
atalyst)１００mgの混合物を、Ｈ2 の１気圧下において
２４時間振盪した。反応が完結していないので、触媒を
さらに１００mg添加し、さらに２４時間、上記の如くに
して振盪した。濾過し、濃縮し、稀NH4OH から EtOAcを
用いて抽出し、次に乾燥し（ Na2SO4 ）、濃縮し、そし
て精製して（ SiO2 、５％MeOH／ EtOAc）、標記化合物
２５０mgを固体として得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) ：δ 7.90 (s, 1H),
4.00 (s, 3H), 3.10 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.71 (s, 3
H), 1.38 (t, 3H, J=7.5 Hz).工程Ｈ ： ５−カルボメトキシ−２−エチル−３−
〔（５−インドリル）メチル〕−７−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾ−〔４，５−ｂ〕ピリジンの製造 実施例１の工程Ｄ乃至Ｆの手順に従い、次に実施例２の
工程Ａの手順に従って、標記化合物を製造することがで
きた。
【００９０】下記の表に示してあるようにして、実施例
６６乃至９８を製造することができた。
６６乃至９８を製造することができた。
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【００９１】実施例１００ ３−（５−インドリル）メチル−２−プロピルベンゾイ
ミダゾール 工程Ａ ： ２−プロピルベンゾイミダゾールの製造 メタノール（３０ml）中の、ｏ−フェニレンジアミン
〔対応する二塩酸塩（１．０ｇ、５．５２mmol）から得
た〕の溶液に、 Cu(OAc)2 （３．６４ｇ、１８．２mmo
l）を水溶液（６０ml）として添加した。室温において
１０〜１５分間攪拌した後、ブチルアルデヒド（０．８
０ｇ、１１．１mmol）を添加し、この混合物を１００℃
において４時間加熱した。さらにブチルアルデヒド
（０．２ｇ）を追加し、この混合物を、室温において、
一晩攪拌した。反応物を濾過し、残渣をメタノール（４
０ml）に溶解した。この溶液に H2Sガスを約１０分間バ
ブリングし、次に窒素ガスをバッブリングした。CuS を
濾別し、濾液を真空中で蒸発させた。次に、粗生成物
を、酢酸エチル／ヘキサン（３：１）を用いるフラッシ
ュ・クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成
物（０．１４ｇ、１６％）を得た。 NMR (CD3OD) ： δ 1.0 (t, J=7 Hz, 3H), 1.88 (m, 2
H), 2.86 (t, J=7 Hz, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 2
H)； FAB-MS ： m／e 161 (M+H).工程Ｂ ： ３−（５−インドリル）メチル−２−プロピ
ルベンズイミダゾールの製造 実施例１の工程Ｄ乃至Ｆの手順に従い、次に実施例２の
工程Ａの手順に従って、標記化合物を製造することが出
来た。
ミダゾール 工程Ａ ： ２−プロピルベンゾイミダゾールの製造 メタノール（３０ml）中の、ｏ−フェニレンジアミン
〔対応する二塩酸塩（１．０ｇ、５．５２mmol）から得
た〕の溶液に、 Cu(OAc)2 （３．６４ｇ、１８．２mmo
l）を水溶液（６０ml）として添加した。室温において
１０〜１５分間攪拌した後、ブチルアルデヒド（０．８
０ｇ、１１．１mmol）を添加し、この混合物を１００℃
において４時間加熱した。さらにブチルアルデヒド
（０．２ｇ）を追加し、この混合物を、室温において、
一晩攪拌した。反応物を濾過し、残渣をメタノール（４
０ml）に溶解した。この溶液に H2Sガスを約１０分間バ
ブリングし、次に窒素ガスをバッブリングした。CuS を
濾別し、濾液を真空中で蒸発させた。次に、粗生成物
を、酢酸エチル／ヘキサン（３：１）を用いるフラッシ
ュ・クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成
物（０．１４ｇ、１６％）を得た。 NMR (CD3OD) ： δ 1.0 (t, J=7 Hz, 3H), 1.88 (m, 2
H), 2.86 (t, J=7 Hz, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.5 (m, 2
H)； FAB-MS ： m／e 161 (M+H).工程Ｂ ： ３−（５−インドリル）メチル−２−プロピ
ルベンズイミダゾールの製造 実施例１の工程Ｄ乃至Ｆの手順に従い、次に実施例２の
工程Ａの手順に従って、標記化合物を製造することが出
来た。
【００９２】実施例１０１ ２−ブチル−３−〔（５−インドリル）メチル〕ベンゾ
イミダゾール 工程Ａ ： ２−ブチルベンゾイミダゾールの製造 無水エタノール（８ml）中の、ｏ−フェニレンジアミン
（０．１７１ｇ，１．５８mmol）の溶液に、エチル・バ
レリルイミダート（０．３１３ｇ、１．９mmol）を添加
し、この混合物を一晩、加熱還流した。反応物を室温に
冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルと NaH
CO3 の飽和溶液とに分配した。有機相を分離し、水層を
酢酸エチルで抽出した（３×２０ml）。有機層を合せ、
食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4)、次に真空中で濃縮し
た。このようにして得られた粗生成物を、酢酸エチル／
ヘキサン（１：１）を使用するシリカ・ゲル上の中圧液
体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によって精製して、
クリーム色の結晶性固体（０．１９ｇ、６９％）を得
た。 NMR (CDCl3) ： δ 0.92 (t, J=7 Hz, 3H), 1.42 (m,
2H), 1.86 (m, 2H), 2.95 (t, J=7 Hz, 2H), 7.22
(m, 2H), 7.58 (m, 2H) ； FAB-MS ： m／e 174 (M+
H).工程Ｂ ： ２−ブチル−３−〔（５−インドリル）−メ
チル〕ベンゾブイミダゾールの製造 実施例１の工程Ｄ乃至Ｆの手順に従い、そして実施例２
の工程Ａの手順に従って、標記化合物を製造することが
できた。
イミダゾール 工程Ａ ： ２−ブチルベンゾイミダゾールの製造 無水エタノール（８ml）中の、ｏ−フェニレンジアミン
（０．１７１ｇ，１．５８mmol）の溶液に、エチル・バ
レリルイミダート（０．３１３ｇ、１．９mmol）を添加
し、この混合物を一晩、加熱還流した。反応物を室温に
冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルと NaH
CO3 の飽和溶液とに分配した。有機相を分離し、水層を
酢酸エチルで抽出した（３×２０ml）。有機層を合せ、
食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4)、次に真空中で濃縮し
た。このようにして得られた粗生成物を、酢酸エチル／
ヘキサン（１：１）を使用するシリカ・ゲル上の中圧液
体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によって精製して、
クリーム色の結晶性固体（０．１９ｇ、６９％）を得
た。 NMR (CDCl3) ： δ 0.92 (t, J=7 Hz, 3H), 1.42 (m,
2H), 1.86 (m, 2H), 2.95 (t, J=7 Hz, 2H), 7.22
(m, 2H), 7.58 (m, 2H) ； FAB-MS ： m／e 174 (M+
H).工程Ｂ ： ２−ブチル−３−〔（５−インドリル）−メ
チル〕ベンゾブイミダゾールの製造 実施例１の工程Ｄ乃至Ｆの手順に従い、そして実施例２
の工程Ａの手順に従って、標記化合物を製造することが
できた。
【００９３】下記の表に示してあるようにして、実施例
１０２乃至１６７を製造することができた。
１０２乃至１６７を製造することができた。
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【化４３】
【化４４】
【００９４】実施例１６８ ２−クロロ−６−メチル−８−プロピル−９−（２′−
（テトラゾール−５−イル）ビフエン−４−イル）メチ
ルプリンの製造 工程Ａ ： ２−クロロ−６−メチル−８−プロピルプリ
ン ２−メトキシ−エタノール（２４ml）中の、２−クロロ
−４，５−ジアミノ−６−メチル−ピリミジン（０．８
０ｇ、５．０４mmol）、トリメチルオルトブチラート
（１．２ml、７．６mmol）およびｐ−TsOH（０．０８
ｇ）の混合物を油浴中において１４０℃に２４時間加熱
し、真空中において濃縮した。残渣を、水と酢酸エチル
とに分配した。次に、有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4
で乾燥した。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物
を、 EtOAc／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュ・
クロマトグラフィーによって精製して、結晶性の標記化
合物（０．５ｇ、４７％）を得た。NMR (CDCl3) ： δ 1.03 (t, J=8 Hz, 3H), 1.9 (q, 2
HO, 2.82 (s, 3H), 3.0(t, J=8 Hz, 2H). FAB-MS ： m
／e 211 and 213 (M+H). 元素分析： 計算値（C9H11N4Cl として） Ｃ, 51.31 ； Ｈ, 5.26； Ｎ, 26.60 分析値 Ｃ, 51.43 ； Ｈ, 5.50； Ｎ, 26.81
（テトラゾール−５−イル）ビフエン−４−イル）メチ
ルプリンの製造 工程Ａ ： ２−クロロ−６−メチル−８−プロピルプリ
ン ２−メトキシ−エタノール（２４ml）中の、２−クロロ
−４，５−ジアミノ−６−メチル−ピリミジン（０．８
０ｇ、５．０４mmol）、トリメチルオルトブチラート
（１．２ml、７．６mmol）およびｐ−TsOH（０．０８
ｇ）の混合物を油浴中において１４０℃に２４時間加熱
し、真空中において濃縮した。残渣を、水と酢酸エチル
とに分配した。次に、有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4
で乾燥した。溶媒を蒸発させた後に得られた粗生成物
を、 EtOAc／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュ・
クロマトグラフィーによって精製して、結晶性の標記化
合物（０．５ｇ、４７％）を得た。NMR (CDCl3) ： δ 1.03 (t, J=8 Hz, 3H), 1.9 (q, 2
HO, 2.82 (s, 3H), 3.0(t, J=8 Hz, 2H). FAB-MS ： m
／e 211 and 213 (M+H). 元素分析： 計算値（C9H11N4Cl として） Ｃ, 51.31 ； Ｈ, 5.26； Ｎ, 26.60 分析値 Ｃ, 51.43 ； Ｈ, 5.50； Ｎ, 26.81
【００９５】実施例１６９ ２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−プロピル−９−
（２′−（テトラゾール−５−イル）−ビフエン−４−
イル）メチルプリンの製造 工程Ａ ： ２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−プロ
ピルプリン エタノール（２ml）中の、２−クロロ−６−メチル−８
−プロピルプリン（実施例１６８より）（０．１ｇ、
０．４７mmol）に、濃ジメチルアミン（１ml）を、０℃
において添加した。次に、この混合物をスチール・ボン
ベ中に入れ、１１０℃に７時間加熱した。反応物を冷却
し、この混合物を真空中で濃縮した。残渣を、 CHCl と
水とに分配し、有機層を分離し、MgSO4 で乾燥した。溶
媒を除去した後に得られた粗生成物を、 CHCl3中５％の
MeOHを用いるシリカ・ゲル上のフラッシュ・クロマトグ
ラフィーによって精製して、標記化合物を無定形の固体
（０．０６５ｇ、６４％）として得た。NMR (CDCl3) ： δ 1.01 (t, J=8 Hz, 3H), 1.8 (q, J
=8 Hz, 2H), 2.65 (s,3H), 2.8 (t, J=8 Hz, 2H), 3.2
(s, 6H). FAB-MS： m／e 220 (M+H).
（２′−（テトラゾール−５−イル）−ビフエン−４−
イル）メチルプリンの製造 工程Ａ ： ２−ジメチルアミノ−６−メチル−８−プロ
ピルプリン エタノール（２ml）中の、２−クロロ−６−メチル−８
−プロピルプリン（実施例１６８より）（０．１ｇ、
０．４７mmol）に、濃ジメチルアミン（１ml）を、０℃
において添加した。次に、この混合物をスチール・ボン
ベ中に入れ、１１０℃に７時間加熱した。反応物を冷却
し、この混合物を真空中で濃縮した。残渣を、 CHCl と
水とに分配し、有機層を分離し、MgSO4 で乾燥した。溶
媒を除去した後に得られた粗生成物を、 CHCl3中５％の
MeOHを用いるシリカ・ゲル上のフラッシュ・クロマトグ
ラフィーによって精製して、標記化合物を無定形の固体
（０．０６５ｇ、６４％）として得た。NMR (CDCl3) ： δ 1.01 (t, J=8 Hz, 3H), 1.8 (q, J
=8 Hz, 2H), 2.65 (s,3H), 2.8 (t, J=8 Hz, 2H), 3.2
(s, 6H). FAB-MS： m／e 220 (M+H).
【００９６】下記の表に示してあるようにして、実施例
１７０乃至２３５を製造することができた。
１７０乃至２３５を製造することができた。
【化４５】
【化４６】
【化４７】
【化４８】
【化４９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １０７ Ａ 8829−4Ｃ 473/40 487/04 １４４ 7019−4Ｃ (72)発明者 ウィリアム ジェー．グリーンリー アメリカ合衆国，07666 ニュージャーシ ィ，ティーネック，ヘリック アヴェニュ ー 115 (72)発明者 ダルジト エス．ダノア アメリカ合衆国，07724 ニュージャーシ ィ，ティントン フォールズ，スプリング コート ３ (72)発明者 アーサー エー．パチェット アメリカ合衆国，07090 ニュージャーシ ィ，ウェストフィールド，ミニスィンク ウェイ 1090
Claims (10)
- 【請求項１】 下記構造式Ｉの化合物又は医薬的に許容
される塩： 【化１】 〔上記式中： Ｒ1 は(a) (C1-C6) アルキル、(C2-C6) アルケニル又は
(C2-C6) アルキニル（それらの各々は非置換であるか又
は ｉ）下記Ｒ1 (b) で定義されるようなアリール、 ii）(C3-C7）シクロアルキル、 iii) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 iv）OH、 ｖ）NH2 、 vi) NH(C1-C4) アルキル、 vii) N[(C1-C4) アルキル]2、 viii) NHSO2R2 、 ix) CF3 、 ｘ）COOR2 、 xi) SO2NHR2a、 からなる群より選択される置換基で置換されている）、 ｂ）アリール（アリールは非置換であるか又は ｉ）Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 ii）(C1-C4) アルキル、 iii) (C1-C4) アルコキシ、 iv）NO2 、 ｖ）CF3 、 vi) SO2NR2a R2a 、 vii) (C1-C4) アルキルチオ、 viii) ヒドロキシ、 ix) アミノ、 ｘ）(C3-C7) シクロアルキル、 xi) (C3-C10)アルケニル、 からなる群より選択される１〜２の置換基で置換された
フェニル又はナフチルとして定義される）、 ｃ）ヘテロアリール（ヘテロアリールはＮ、Ｏ、Ｓから
なる群より選択される１又は２の員を含むことができる
５又は６員ヘテロ芳香族部分として定義され、ヘテロア
リールは ｉ）Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 ii）OH、 iii) SH、 iv）NO2 、 ｖ）(C1-C4) アルキル、 vi) (C2-C4) アルケニル、 vii) (C2-C4) アルキニル、 viii) (C1-C4) アルコキシ、 ix) CF3 、 からなる群より選択される置換基で場合により一又は二
置換されている）、 ｄ）（C1-C4)ペルフルオロアルキル ｅ）（C3-C8)シクロアルキル又は ｆ）（C1-C4)アルキル−(C3-C8) シクロアルキルであ
る；-A1-A2-A3-A4- は 【化２】 【化３】 である； Ｅは(a) 単結合 (b) -S(O) n (CH2) s - 又は (c) -O- である；ｎは０〜２である；ｓは０〜５であ
る；ａは単結合又は不存在である； Ｘは(a) Ｏ、 (b) Ｈ；Ｈ、 (c) Ｈ；CO2-(C1-C4) アルキル、 (d) Ｈ；CO2H、 (e) Ｈ；CN、 (f) Ｈ；１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は (g) Ｈ；CONHSO2R14である； Ｒ2 は(a) Ｈ又は (b) (C1-C6) アルキルである； Ｒ2aは(a) Ｒ2 、 (b) CH2-アリール又は (c) アリールである；Ｒ4 基は各々独立して (a) Ｈ、 (b) (C1-C6) アルキル、(C2-C6) アルケニル又は(C2-
C6）アルキニル（それらの各々は非置換であるか又は ｉ）OH、 ii）(C1-C4) アルコキシ、 iii) CO2R2 、 iv）OCOR2 、 ｖ）CONHR2、 vi) CON(R2)2、 vii) N(R2)C(=O)R2、 viii) NH2 、 ix) (C1-C4) アルキルアミノ、又は ｘ）ジ[(C1-C4)アルキル] アミノで置換されている）、 (c) -C(=O)アリール、 (d) (C3-C7) シクロアルキル、 (e) Cl, Br, Ｉ, Ｆ、 (f) -OH 、 (g) -OR21 、 (h) -CF3、 (i) -SH (j) -S(O)2-(C1-C4)アルキル、 (k) -CO2R2a 、 (l) -SO3H 、 (m) -NR2R21 、 (n) -NR2C(=O)R21、 (o) -NR2COOR21、 (p) -SO2NHR21 、 (q) -SO2NR2R2a、 (r) -NO2、 (s) -NHSO2-(C1-C4)アルキル、 (t) -C(O)NHSO2R14 、 (u) アリール、 (v) ヘテロアリール又は (w) モルホリン−４−イルである； Ｒ5 は(a) Ｈ又は (b) 非置換であるか又は ｉ) ヒドロキシもしくは ii) (C1-C4) アルコキシ で置換された(C1-C6) アルキル又は(C2-C6) アルケニル
である；Ｒ9 及びＲ10は各々独立して (a) Ｈ、 (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (c) NO2 、 (d) (C1-C6) アルキル、 (e) (C1-C6) アシルオキシ、 (f) (C3-C6) シクロアルキル、 (g) (C1-C6) アルコキシ、 (h) -NHSO2R2a 、 (i) ヒドロキシ−(C1-C4) アルキル、 (j) アリール−(C1-C4) アルキル、 (k) (C1-C4) アルキルチオ、 (l) (C1-C4) アルキルスルフィニル、 (m) (C1-C4) アルキルスルホニル、 (n) NH2 、 (o) NH[(C1-C4)アルキル] 、 (p) N[(C1-C4) アルキル]2、 (q) CF3 、 (r) -SO2-NHR2a、 (s) フリル、 (t) アリール（アリールは非置換であるか又はCl, Br,
Ｉ, Ｆ，(C1-C4) アルキル、(C1-C4) アルコキシ、N
O2 、CF3 、(C1-C4) アルキルチオ、OH、NH2 、-NH[(C1
-C4) アルキル] 、 -N[(C1-C4) アルキル]2、-CO2H 、-
CO2-(C1-C4)アルキルからなる群より選択される１もし
くは２の置換基で置換されたフェニル又はナフチルであ
る）であるか又は (u) Ｒ9 及びＲ10が隣接炭素原子に結合されている場
合、それらは結合されてアリール環を形成することがで
きる；Ｒ11及びＲ12は各々独立して (a) Ｈ、 (b) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 (c) NO2 、 (d) NH2 、 (e) NH[(C1-C4)アルキル] 、 (f) N[(C1-C4) アルキル]2、 (g) SO2NHR2a、 (h) CF3 、 (i) (C1-C4) アルキル、 (j) (C1-C4) アルコキシであるか又は (k) Ｒ11及びＲ12が隣接炭素原子に結合されている場
合、それらは結合されてアリール環を形成することがで
きる； Ｚは(a) −Ｈ (b) -CO2R2a 、 (c) -SO3R13 、 (d) -NHSO2CF3 、 (e) -PO(OR13)2、 (f) -SO2NHR14 、 (g) -CONHOR13 、 (h) -CR2a (OH)PO(OR13)2 、 (i) -CN 、 (j) -SO2NH−ヘテロアリール、 (k) -CH2SO2NH −ヘテロアリール、 (l) -SO2NH-CO-R14 、 (m) -CH2SO2NH-CO-R14、 (n) -CONH-SO2R14、 (o) -CH2CONH-SO2R14 、 (p) -NHSO2NHCO-R14、 (q) -NHCONHSO2-R14、 (r) -NHCO2R2a 、 【化４】 である；Ｒ13はＨ又は -CH(R4)-O-C(O)R4 である； Ｒ14は(a) アリール、 (b) ヘテロアリール、 (c) (C3-C7) シクロアルキル又は (d) 非置換であるか又はアリール、ヘテロアリール、-O
H 、-SH 、(C1-C4) アルキル、-O(C1-C4) アルキル、-S
(C1-C4) アルキル、-CF3、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、-NO2、-CO2
H 、CO2-(C1-C4) アルキル、-NH2、-NH[(C1-C4) アルキ
ル] 、 -PO3H、 PO(OH)(O(C1-C4)アルキル）からなる群
より選択される置換基で置換された (C1-C4)アルキルで
ある；Ｒ15はＨ、(C1-C6) アルキル、(C2-C4) アルケニ
ル、(C1-C4) アルコキシアルキル又はベンジルである
（フェニルは非置換であるか又は-NO2、-NH2、-OH 、-O
CH3 からなる群より選択される置換基で置換されてい
る）；Ｒ17は -CN、-NO2、-CO2R2a 又は -CF3 である； Ｒ21は(a) Ｈ又は (b) 非置換であるか又は ｉ）NH2 、 ii）NH[(C1-C4)アルキル] 、 iii) N[(C1-C4) アルキル]2、 iv) CO2H、 ｖ) CO2(C1-C4)アルキル、 vi) OH、 vii) SO3H、又は viii) SO2NH2 で置換された(C1-C4) アルキルである〕。 - 【請求項２】 Ｒ1 は(a) (C1-C6) アルキル、(C2-C6)
アルケニル又は(C2-C6) アルキニル（それらの各々は非
置換であるか又は ｉ）アリール、 ii）(C3-C7）シクロアルキル、 iii) Cl、Br、Ｉ、Ｆ、 iv）OH、 ｖ）NH2 、 vi) NH(C1-C4) アルキル、 vii) N[(C1-C4) アルキル]2、 viii) NHSO2R2 、 ix) CF3 、 ｘ）COOR2 、 xi) SO2NHR2a、 からなる群より選択される置換基で置換されている）、 (b) (C1-C4) ペルフルオロアルキル、 (c) (C3-C8) シクロアルキル又は (d) (C1-C4) アルキル−(C3-C8) シクロアルキルであ
る；-A1-A2-A3-A4- は 【化５】 である；Ｅは単結合である；ｎは０〜２である；ａは単
結合又は不存在である； Ｘは(a) Ｏ、 (b) Ｈ；Ｈ、 (c) Ｈ；CO2-(C1-C4) アルキル、 (d) Ｈ；CO2H、 (e) Ｈ；CN、 (f) Ｈ；１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は (g) Ｈ；CONHSO2R14である； Ｒ2 は(a) Ｈ又は (b) (C1-C6) アルキルである； Ｒ2aは(a) Ｒ2 、 (b) CH2-アリール又は (c) アリールである；Ｒ4 基は各々独立して (a) Ｈ、 (b) (C1-C6) アルキル、(C2-C6) アルケニル、(C2-C6）
アルキニル又は(C3-C8) シクロアルキル（それらの各々
は非置換であるか又は ｉ）OH， ii）(C1-C4) アルコキシ、 iii) CO2R2 ， iv）OCOR2 ， ｖ）CONHR2， vi) CON(R2)2， vii) N(R2)C(O)R2 ， viii) NH2 ， ix) (C1-C4) アルキルアミノ、 ｘ）ジ[(C1-C4)アルキル] アミノ、 xi) アリール、 xii) ヘテロアリール、で置換されている）、 (c) -C(O)-アリール、 (d) -NO2、 (e) Cl, Br, Ｉ, Ｆ、 (f) -OH 、 (g) -OR21 、 (h) -CF3、 (i) -SH 、 (j) -S(O) n -(C1-C4)アルキル、 (k) -CO2R2、 (l) -SO3H 、 (m) -NR2R21 、 (n) -NR2C(O)R21 、 (o) -NR2COOR21、 (p) -SO2NHR21 、 (q) -SO2NR2R2a、 (r) -NHSO2R14 、 (s) -C(O)NHSO2R14 、 (t) アリール、 (u) ヘテロアリール又は (v) モルホリン−４−イルである； Ｒ5 は(a) Ｈ又は (b) 非置換であるか又は ｉ) ヒドロキシもしくは ii) (C1-C4) アルコキシ で置換された(C1-C6) アルキル又は(C2-C6) アルケニル
である；Ｒ9 及びＲ10は各々独立して (a) Ｈ、(b) Cl, Br, Ｉ, Ｆ、 (c) NO2 、 (d) (C1-C6) アルキル、 (e) (C1-C6) アルコキシ、 (f) CF3 、 (g) NH2 、 (h) NH[(C1-C4)アルキル] 、 (i) N[(C1-C4アルキル]2、 (j) CF3 であるか又は (k) Ｒ9 及びＲ10が隣接炭素原子に結合されている場
合、それらは結合されてアリール環を形成することがで
きる；Ｒ11及びＲ12は各々独立して (a) Ｈ、 (b) Cl, Br, Ｉ, Ｆ、 (c) NO2 、 (d) NH2 、 (e) NH[(C1-C4)アルキル] 、 (f) N[(C1-C4) アルキル]2、 (g) SO2NHR2a、 (h) CF3 、 (i) (C1-C4) アルキル、 (j) (C1-C4) アルコキシであるか又は (k) Ｒ11及びＲ12が隣接炭素原子に結合されている場
合、それらは結合されてアリール環を形成することがで
きる； Ｚは(a) −Ｈ、 (b) -CO2R2a 、 (c) -SO3R13 、 (d) -NHSO2CF3 、 (e) -SO2NHR14 、 (f) -CONHOR13 、 (g) -CONH-1H- テトラゾール−５−イル、 (h) −１Ｈ−テトラゾール−５−イル、 (i) CF3 、 (j) SO2NH −ヘテロアリール、 (j) -CH2SO2NH −ヘテロアリール、 (k) -SO2NH-CO-R14 、 (l) -CH2SO2NH-CO-R14、 (m) -CONH-SO2R14、 (n) -CH2CONH-SO2R14 、 (o) -NHSO2NHCO-R14、 (p) -NHCONHSO2-R14又は (q) -NHCO2R2a である； Ｒ14は(a) アリール、 (b) ヘテロアリール、 (c) (C3-C7) シクロアルキル又は (d) 非置換であるか又はアリール、ヘテロアリール、-O
H 、-SH 、(C1-C4) アルキル、-O(C1-C4) アルキル、-S
(C1-C4) アルキル、-CF3、Cl、Br、Ｆ、Ｉ、-NO2、-CO2
H 、CO2-(C1-C4) アルキル、-NH2、-NH[(C1-C4) アルキ
ル] 、 -PO3H、 PO(OH)(O-(C1-C4) アルキル）からなる
群より選択される置換基で置換された (C1-C4)アルキル
である；Ｒ15はＨ、(C1-C6) アルキル、(C2-C4) アルケ
ニル、(C1-C4) アルコキシアルキル又はベンジルである
（フェニルは非置換であるか又は-NO2、-NH2、-OH 、-O
CH3 からなる群より選択される置換基で置換されてい
る）； Ｒ21は(a) Ｈ又は (b) 非置換であるか又は ｉ）NH2 、 ii）NH[(C1-C4)アルキル] 、 iii) N[(C1-C4) アルキル]2、 iv) CO2H， ｖ) CO2(C1-C4)アルキル、 vi) OH， vii) SO3H，又は viii) SO2NH2 で置換された(C1-C4) アルキルである；請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】 ３−〔Ｎ−（２−カルボキシ−３，６−
ジクロロベンゾイル）−５−インドリル〕メチル−５，
７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン；３−〔Ｎ−（２−カルボキシ−４，５−
ジクロロベンゾイル）−５−インドリル〕メチル−５，
７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン；３−〔Ｎ−（２−テトラゾール−５−イ
ルベンゾイル）−５−インドリル〕メチル−５，７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン；３−〔Ｎ−（２−テトラゾール−５−イル−６
−クロロベンジル）−５−インドリル〕メチル−５，７
−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン；３−〔Ｎ−（１−カルボキシ−１−フェ
ニル）メチル−５−ジヒドロインドリル〕メチル−５，
７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン；及び３−〔Ｎ−（１−テトラゾール−５
−イル−１−フェニル）メチル−５−ジヒドロインドリ
ル〕メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イ
ミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンからなる群より選択され
る化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 【請求項４】 構造式が下記である： 【化６】 （上記式中： Ｒ1 は(a) (C1-C6) アルキル、 (b) (C3-C8) シクロアルキル又は (c) (C1-C4) アルキル−(C3-C8) シクロアルキルであ
る；Ｅは単結合、Ｏ又はＳである；-A1-A2-A3-A4- は 【化７】 である； Ｒ4aは(a) Ｈ、 (b) (C1-C4) アルキル、 (c) (C1-C4) ペルフルオロアルキル、 (d) (C1-C3) アルコキシ、 (e) (C1-C3) アルキルチオ、 (f) (C3-C8) シクロアルキル又は (g) Ｆ、Clである； Ｒ4bは(a) Ｒ4a、 (b) i) CO2R2、 ii)アリール又は iii)ヘテロアリール からなる群より選択される置換基で置換された(C1-C6)
アルキル又は(C2-C6) アルケニル、 (c) -OH 、 (d) -CF3、 (e) -CO2R2、 (f) -NR2R2、 (g) -CO2NH2 、 (h) -CONHSO2R14 、 (i) １Ｈ−テトラゾール−５−イル、 (j) アリール、 (k) ヘテロアリール又は (l) モルホリン−４−イルである； Ｘは(a) Ｈ； CO2(C1-C4) アルキル、 (b) Ｈ； CO2H 、 (c) Ｈ； CN 、 (d) Ｈ；１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は (e) Ｈ； CONHSO2R14 である；Ｒ10はＨ又は(C1-C3) ア
ルキルである；Ｒ11及びＲ12は各々独立してＨ、 CH3、
Cl、Br、OCH3又は CF3である）；請求項１記載の化合
物。 - 【請求項５】 構造式が下記である： 【化８】 （上記式中： Ｒ1 は(a) (C1-C6) アルキル、 (b) (C3-C8) シクロアルキル又は (c) (C1-C4) アルキル−(C3-C8) シクロアルキルであ
る；Ｅは単結合、Ｏ又はＳである；-A1-A2-A3-A4- は 【化９】 である； Ｒ4aは(a) Ｈ、 (b) (C1-C4) アルキル、 (c) (C1-C4) ペルフルオロアルキル、 (d) (C1-C3) アルコキシ、 (e) (C1-C3) アルキルチオ、 (f) (C3-C8) シクロアルキル又は (g) Ｆ、Clである； Ｒ4bは(a) Ｒ4a、 (b) ｉ）CO2R2 、 ii) アリール又は iii) ヘテロアリール からなる群より選択される置換基で置換された(C1-C6)
アルキル又は（(C2-C6)アルケニル、 (c) -OH 、 (d) -CF3、 (e) -CO2R2、 (f) -NR2R2、 (g) -CO2NH2 、 (h) -CONHSO2R14 、 (i) １Ｈ−テトラゾール−５−イル、 (j) アリール、 (k) ヘテロアリール又は (l) モルホリン−４−イルである； Ｘは(a) Ｏ又は (b) Ｈ；Ｈである；Ｒ10はＨ又は(C1-C3) アルキルであ
る；Ｒ11はＨ、CH3 、Cl、Br、OCH3又はCF3 である；Ｚ
は -CO2R2a、-SO2NHR14 又は−１Ｈ−テトラゾール−５
−イルである；請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 薬学上許容されるキャリア及び治療上有
効量の請求項１記載の化合物を含む高血圧の治療上有用
な医学組成物。 - 【請求項７】 治療の必要な患者に治療上有効量の請求
項１記載の化合物を投与することからなる高血圧の治療
方法。 - 【請求項８】 眼科上許容されるキャリア及び有効な降
眼圧量の請求項１記載の化合物を含む高眼圧治療用眼科
処方物。 - 【請求項９】 治療の必要な患者に有効な降眼圧量の請
求項１記載の化合物を局所眼投与することからなる高眼
圧の治療方法。 - 【請求項１０】 治療の必要な患者に治療上有効量の請
求項１記載の化合物を投与することからなる知覚機能不
全、不安又は抑うつの治療方法。
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