JPH05221948A - 新規なジアミノ酸誘導体、それらを含有する医薬組成物およびそれらの用途 - Google Patents
新規なジアミノ酸誘導体、それらを含有する医薬組成物およびそれらの用途Info
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- JPH05221948A JPH05221948A JP3330956A JP33095691A JPH05221948A JP H05221948 A JPH05221948 A JP H05221948A JP 3330956 A JP3330956 A JP 3330956A JP 33095691 A JP33095691 A JP 33095691A JP H05221948 A JPH05221948 A JP H05221948A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ヒトおよび動物の体の治療法に使用するため
のジアノ酸誘導体ならびにそれらを含有する医薬組成物
を提供する。 【構成】 式Ｉ 【化１】 （上式中、ｎは２ないし４に等しく、Ｒ1 およびＲ
2 は、互いに無関係に水素またはアシル基を意味し、Ｒ
3 およびＲ4 は、互いに無関係にアルキルまたはアルア
ルキルを意味するかまたはＲ3 およびＲ4 は、それらに
結合している窒素原子と一緒で場合によっては置換され
ている複素環を形成する）で表される化合物またはそれ
らの医薬として融和性のある塩よりなるか、あるいはそ
れらを含有する。 【効果】 ヒトおよび動物用の抗ストレス剤および抗喘
息剤として使用されうる。
のジアノ酸誘導体ならびにそれらを含有する医薬組成物
を提供する。 【構成】 式Ｉ 【化１】 （上式中、ｎは２ないし４に等しく、Ｒ1 およびＲ
2 は、互いに無関係に水素またはアシル基を意味し、Ｒ
3 およびＲ4 は、互いに無関係にアルキルまたはアルア
ルキルを意味するかまたはＲ3 およびＲ4 は、それらに
結合している窒素原子と一緒で場合によっては置換され
ている複素環を形成する）で表される化合物またはそれ
らの医薬として融和性のある塩よりなるか、あるいはそ
れらを含有する。 【効果】 ヒトおよび動物用の抗ストレス剤および抗喘
息剤として使用されうる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、慢性的なストレスによ
って条件づけられる機能的障害の非経口的ならびに経口
的予防および治療ならびにアレルギーによって条件づけ
られる気道の機能的障害の治療のためのジアミノ酸誘導
体の使用に関する。
って条件づけられる機能的障害の非経口的ならびに経口
的予防および治療ならびにアレルギーによって条件づけ
られる気道の機能的障害の治療のためのジアミノ酸誘導
体の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】ストレスおよびノイローゼによって条件
づけられる睡眠障害の治療および予防のために、サブス
タンスＰ、すなわち構造Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-
Phe-Gly-Leu-MetNH2を有する神経ペプチドが有効に使用
されうることはよく知られている（東独特許第２０７，
６６８号参照）。同様な効果は、ストレスに起因する高
血圧およびストレスによって条件づけられて障害を起し
た学習および記憶経路の正常化のためにも見出された
（東独特許第２２９，５９３号参照）。
づけられる睡眠障害の治療および予防のために、サブス
タンスＰ、すなわち構造Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-
Phe-Gly-Leu-MetNH2を有する神経ペプチドが有効に使用
されうることはよく知られている（東独特許第２０７，
６６８号参照）。同様な効果は、ストレスに起因する高
血圧およびストレスによって条件づけられて障害を起し
た学習および記憶経路の正常化のためにも見出された
（東独特許第２２９，５９３号参照）。
【０００３】このウンデカペプチドは、もちろん安定性
が低い。そのような長鎖ペプチドの一つの欠点は、また
その製造に極めて費用がかかることである。
が低い。そのような長鎖ペプチドの一つの欠点は、また
その製造に極めて費用がかかることである。
【０００４】このウンデカペプチドの配列順序を短縮す
ることによって上記の欠点を減少せしめる研究が行われ
た。すなわち、サブスタンスＰ- ノナ- 、 -ヘプタ- お
よび-テトラペプチドのようなＮ- 末端基の部分配列順
序、特にArg-Pro-Lys-Pro-Ｒ（Ｒ＝ＯＨ、ＮＨ2)は、等
モル量の腹腔内の服量の場合には、同様なそしてよりす
ぐれた作用を示すことができた〔東独特許第２２９，５
９３号および「フアルマツィー(Pharmazie) 第４１巻
（１９８６年）第７９９頁参照〕。
ることによって上記の欠点を減少せしめる研究が行われ
た。すなわち、サブスタンスＰ- ノナ- 、 -ヘプタ- お
よび-テトラペプチドのようなＮ- 末端基の部分配列順
序、特にArg-Pro-Lys-Pro-Ｒ（Ｒ＝ＯＨ、ＮＨ2)は、等
モル量の腹腔内の服量の場合には、同様なそしてよりす
ぐれた作用を示すことができた〔東独特許第２２９，５
９３号および「フアルマツィー(Pharmazie) 第４１巻
（１９８６年）第７９９頁参照〕。
【０００５】しかしながら、これらの部分配列順序のも
っぱら非経口的適用性、費用のかかる製造ならびに同様
に不十分な安定性が臨床的使用の妨げとなっている。サ
ブタンスＰと同様公知の部分配列順序もまた経口的効果
を示さず、それによって適用性が限定されそして治療が
費用のかかるものとなっている。更に、部分配列順序と
してLys-Pro を有しそして血圧降下作用（英国特許第
２，１６３，１６６号参照）および創傷治療促進作用
（ヨーロッパ特許第１６５，４９２号参照）を示し、な
らびに退行性疾病の治療のために使用される（ヨーロッ
パ特許第１２４，３１７号参照）ペプチドが知られてい
る。
っぱら非経口的適用性、費用のかかる製造ならびに同様
に不十分な安定性が臨床的使用の妨げとなっている。サ
ブタンスＰと同様公知の部分配列順序もまた経口的効果
を示さず、それによって適用性が限定されそして治療が
費用のかかるものとなっている。更に、部分配列順序と
してLys-Pro を有しそして血圧降下作用（英国特許第
２，１６３，１６６号参照）および創傷治療促進作用
（ヨーロッパ特許第１６５，４９２号参照）を示し、な
らびに退行性疾病の治療のために使用される（ヨーロッ
パ特許第１２４，３１７号参照）ペプチドが知られてい
る。
【０００６】サブスタンスＰまたはアレルギーによって
条件づけられた気道の疾病の治療が許可された対応する
部分配列順序の抗喘息性作用もまた従来記載されていな
かった。この場合、サブスタンスＰは、呼吸路における
局限化に基いて、特別な役割を演ずるものと思われる
〔ウドマンら(Uddmann, R et al. Am. Rev. Respir.Di
s.１３６，Ｓ．３−８，１９８７参照）〕。麻酔をかけ
られたモルモットの生体内実験における単離された気道
標本についてのサブスタンスＰを用いた研究または人間
におけるサブスタンスＰの吸入による投与は、ウンデカ
ペプチドのプロ喘息作用を推論させる気管支収縮作用を
立証する〔ジエー・シュライバーら(Schreiber, J. et
al. Biomed. Biochim. Acta ４７，Ｓ．９３−９４，１
９８８；Joost, G. 上掲書で）〕。管内および生体内-
喘息モデルにおけるウンデカペプチドのＮ- 末端基の部
分配列ＳＰ１−４の研究は、この部分配列が１回ならび
数回の適用後にも抗喘息作用を示さないことを立証して
いる。
条件づけられた気道の疾病の治療が許可された対応する
部分配列順序の抗喘息性作用もまた従来記載されていな
かった。この場合、サブスタンスＰは、呼吸路における
局限化に基いて、特別な役割を演ずるものと思われる
〔ウドマンら(Uddmann, R et al. Am. Rev. Respir.Di
s.１３６，Ｓ．３−８，１９８７参照）〕。麻酔をかけ
られたモルモットの生体内実験における単離された気道
標本についてのサブスタンスＰを用いた研究または人間
におけるサブスタンスＰの吸入による投与は、ウンデカ
ペプチドのプロ喘息作用を推論させる気管支収縮作用を
立証する〔ジエー・シュライバーら(Schreiber, J. et
al. Biomed. Biochim. Acta ４７，Ｓ．９３−９４，１
９８８；Joost, G. 上掲書で）〕。管内および生体内-
喘息モデルにおけるウンデカペプチドのＮ- 末端基の部
分配列ＳＰ１−４の研究は、この部分配列が１回ならび
数回の適用後にも抗喘息作用を示さないことを立証して
いる。
【０００７】気管支喘息の治療は、従来主として対症療
法的に方向づけられていた。近年いくつかの新たな抗喘
息剤が紹介された（例えば、ジナトリウムクロモグリケ
ート、ケトチフエン(Ketotifen) 、ネドクロミル(Nedoc
romil)。これらの有効物質の適用は、スプレー、粉末ま
たは錠剤の形で行われる。急性の場合には、スプレーが
選択される剤である。持続的な治療のためには、それら
はあまり適当ではない。何故ならばそれらは粘膜を刺激
するからである。
法的に方向づけられていた。近年いくつかの新たな抗喘
息剤が紹介された（例えば、ジナトリウムクロモグリケ
ート、ケトチフエン(Ketotifen) 、ネドクロミル(Nedoc
romil)。これらの有効物質の適用は、スプレー、粉末ま
たは錠剤の形で行われる。急性の場合には、スプレーが
選択される剤である。持続的な治療のためには、それら
はあまり適当ではない。何故ならばそれらは粘膜を刺激
するからである。
【０００８】また若干の品質的に新しい治療バッチがあ
る。すなわち、例えば、極めて難溶性のヒドロキシルオ
ーロホノン化合物（東独特許第２３５，４５０号参照）
が記載されている。その上、これらの化合物は、水に不
溶性であり、このことが生体内への吸収を極めて困難に
するので、例えば同じ適用指示において極めて種々の血
清濃度が見出された。血清濃度に関する配量- 効果曲線
を調整することに従来成功していない。フタロジノン誘
導体もまた記載された。この場合、持続的に抗喘息的に
作用する化合物が重要であり、それらは３週間にわたる
前処置の後に漸くその最高の作用に達するので、従って
急性の喘息発作には適当ではない。これらの物質もまた
一連の副作用を有する。すべての喘息の形態にとって本
質的なことは、気管支の過敏反応である。気管支の敏感
反応症およびアレルギー性喘息の発生および持続の場合
においては、ペプチドによる機作が関与することは、よ
く知られている〔ケー・ニーバーら(Nieber K. et al.
Int. Arch. Allergy Appl.Immunol.５０５，１９９
１）；デー・レゴリ（Regoli, D. Am. Rev. Respir.Di
s.（１３６，Ｓ．３５−３９，１９８７）；ピー・ジエ
ー・バーンズ(Barnes,P. J., Am. Rev. Respir. Dis.
（３６，ｐｐ．７７−８３，１９８７）；ジー・ジョー
ストら(Joost G. et al., Thoray. ４２，ｐｐ．７７９
−７８３，１９８７）参照〕。
る。すなわち、例えば、極めて難溶性のヒドロキシルオ
ーロホノン化合物（東独特許第２３５，４５０号参照）
が記載されている。その上、これらの化合物は、水に不
溶性であり、このことが生体内への吸収を極めて困難に
するので、例えば同じ適用指示において極めて種々の血
清濃度が見出された。血清濃度に関する配量- 効果曲線
を調整することに従来成功していない。フタロジノン誘
導体もまた記載された。この場合、持続的に抗喘息的に
作用する化合物が重要であり、それらは３週間にわたる
前処置の後に漸くその最高の作用に達するので、従って
急性の喘息発作には適当ではない。これらの物質もまた
一連の副作用を有する。すべての喘息の形態にとって本
質的なことは、気管支の過敏反応である。気管支の敏感
反応症およびアレルギー性喘息の発生および持続の場合
においては、ペプチドによる機作が関与することは、よ
く知られている〔ケー・ニーバーら(Nieber K. et al.
Int. Arch. Allergy Appl.Immunol.５０５，１９９
１）；デー・レゴリ（Regoli, D. Am. Rev. Respir.Di
s.（１３６，Ｓ．３５−３９，１９８７）；ピー・ジエ
ー・バーンズ(Barnes,P. J., Am. Rev. Respir. Dis.
（３６，ｐｐ．７７−８３，１９８７）；ジー・ジョー
ストら(Joost G. et al., Thoray. ４２，ｐｐ．７７９
−７８３，１９８７）参照〕。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の対象
は、式Ｉ
は、式Ｉ
【００１０】
【化２】
【００１１】（上式中、ｎは２ないし４、好ましくは３
または４に等しく、Ｒ1 およびＲ2 は、互いに無関係に
水素またはアシル基、特にアセチル- 、プロピオニル-
または第三- ペンタノイル- を意味し、Ｒ3 およびＲ4
は、互いに無関係にアルキルまたはアルアルキル、好ま
しくは１ないし１０個の炭素原子を有するアルキルまた
はアルアルキルを意味するか、またはＲ3 およびＲ
4 は、それらに結合している窒素原子と一緒で場合によ
っては置換されている複素環（これはまた更に他のヘテ
ロ原子を有していてもよい）を形成する）で表されるジ
アミノ酸誘導体またはそれらの医薬として融和性のある
塩を人間および動物の体の治療法において使用する方法
である。
または４に等しく、Ｒ1 およびＲ2 は、互いに無関係に
水素またはアシル基、特にアセチル- 、プロピオニル-
または第三- ペンタノイル- を意味し、Ｒ3 およびＲ4
は、互いに無関係にアルキルまたはアルアルキル、好ま
しくは１ないし１０個の炭素原子を有するアルキルまた
はアルアルキルを意味するか、またはＲ3 およびＲ
4 は、それらに結合している窒素原子と一緒で場合によ
っては置換されている複素環（これはまた更に他のヘテ
ロ原子を有していてもよい）を形成する）で表されるジ
アミノ酸誘導体またはそれらの医薬として融和性のある
塩を人間および動物の体の治療法において使用する方法
である。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明による化合物は、
ストレッサーに順応するための、そしてストレスによる
障害後の再生を促進するための高い作用を示し、そして
抗ストレス剤として非経口的ならびに経口的に使用しう
ることが見出された。
ストレッサーに順応するための、そしてストレスによる
障害後の再生を促進するための高い作用を示し、そして
抗ストレス剤として非経口的ならびに経口的に使用しう
ることが見出された。
【００１３】式Ｉで表される化合物は、末梢性、植物性
および中枢性神経系における機能的障害ならびに長期間
に亘るストレスの負荷に起因するバイオリズムの障害の
回避および／または正常化のためにそれらを使用する際
に高い作用を示す。
および中枢性神経系における機能的障害ならびに長期間
に亘るストレスの負荷に起因するバイオリズムの障害の
回避および／または正常化のためにそれらを使用する際
に高い作用を示す。
【００１４】ストレッサーとして不動化、葛藤状態、外
傷性因子ならびにアルコールおよび嗜好物および／また
はそれらの禁断による持続的負荷が作用する。
傷性因子ならびにアルコールおよび嗜好物および／また
はそれらの禁断による持続的負荷が作用する。
【００１５】更に、本発明による化合物は、抗気管支狭
搾作用を示すこともまた見出された。気管支狭搾がアレ
ルギーによって条件づけられると、本発明による化合物
は、高い抗喘息作用および高い分解安定性を示す。式Ｉ
で表される化合物は、その安定性が高いので、アレルギ
ーによって条件づけられた気道の疾病の処置に経口的な
らびに非経口的に使用されうる。
搾作用を示すこともまた見出された。気管支狭搾がアレ
ルギーによって条件づけられると、本発明による化合物
は、高い抗喘息作用および高い分解安定性を示す。式Ｉ
で表される化合物は、その安定性が高いので、アレルギ
ーによって条件づけられた気道の疾病の処置に経口的な
らびに非経口的に使用されうる。
【００１６】式ＩにおいてＲ3 およびＲ4 がそれらに結
合している窒素原子と一緒で、置換されているかそして
／または例えば酸素または硫黄のようなその他のヘテロ
原子を有していてもよい複素環を形成している上記式Ｉ
で表される化合物が好ましい。置換基としては、カルボ
キシル基が特に好適である。
合している窒素原子と一緒で、置換されているかそして
／または例えば酸素または硫黄のようなその他のヘテロ
原子を有していてもよい複素環を形成している上記式Ｉ
で表される化合物が好ましい。置換基としては、カルボ
キシル基が特に好適である。
【００１７】好ましくは、Ｒ3 およびＲ4 は、それらと
結合している窒素原子と一緒で５員または６員の複素環
を形成する。５員の複素環は、有利には置換基としてカ
ルボキシル基を、および／またはその他のヘテロ原子と
して硫黄を有しうる。６員の複素環は、その他のヘテロ
原子として好ましくは酸素を有しうる。有効物質として
好ましくは使用される式Ｉで表される化合物の選択は表
１に示されている。
結合している窒素原子と一緒で５員または６員の複素環
を形成する。５員の複素環は、有利には置換基としてカ
ルボキシル基を、および／またはその他のヘテロ原子と
して硫黄を有しうる。６員の複素環は、その他のヘテロ
原子として好ましくは酸素を有しうる。有効物質として
好ましくは使用される式Ｉで表される化合物の選択は表
１に示されている。
【００１８】式Ｉにおいてｎが４に等しく、Ｒ1 および
Ｒ2 がそれぞれ水素を、そして -ＮＲ3 Ｒ4 がプロリ
ン、ピロリジンまたはモルホリンを意味する式Ｉの化合
物およびそれらのＮε- アセチル- リシン誘導体が特に
高い作用を示す。アセチル化によって、式Ｉの化合物の
分解安定性が更に向上する。
Ｒ2 がそれぞれ水素を、そして -ＮＲ3 Ｒ4 がプロリ
ン、ピロリジンまたはモルホリンを意味する式Ｉの化合
物およびそれらのＮε- アセチル- リシン誘導体が特に
高い作用を示す。アセチル化によって、式Ｉの化合物の
分解安定性が更に向上する。
【００１９】式Ｉで表される化合物ならびにそれらの塩
の製造は、例えば、ホウベン- ワイル編 "有機化学の方
法" (Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemi
e",第１５巻に記載されているような、ペプチド化学の
公知の方法に従って行われる。
の製造は、例えば、ホウベン- ワイル編 "有機化学の方
法" (Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemi
e",第１５巻に記載されているような、ペプチド化学の
公知の方法に従って行われる。
【００２０】本発明によれば、式Ｉの化合物は、遊離の
化合物として、またはそれらの生理学的に融和性の塩、
例えば鉱酸の塩（塩酸塩、硫酸塩その他）の形で、ある
いは有機酸、特にジカルボン酸の塩として使用されう
る。
化合物として、またはそれらの生理学的に融和性の塩、
例えば鉱酸の塩（塩酸塩、硫酸塩その他）の形で、ある
いは有機酸、特にジカルボン酸の塩として使用されう
る。
【００２１】本発明による化合物は、一般に経口的経路
で投与される。腸管外または静脈内投与が同様に可能で
ある。医薬組成物は、本発明による式Ｉで表される化合
物の１種またはそれ以上よりなるか、あるいは式Ｉの化
合物の１種またはそれ以上を非毒性、不活性の、そして
薬物学的に適した担体物質および安定剤、充填剤、結合
剤、吸着剤および潤滑剤のような添加剤と共に含有す
る。
で投与される。腸管外または静脈内投与が同様に可能で
ある。医薬組成物は、本発明による式Ｉで表される化合
物の１種またはそれ以上よりなるか、あるいは式Ｉの化
合物の１種またはそれ以上を非毒性、不活性の、そして
薬物学的に適した担体物質および安定剤、充填剤、結合
剤、吸着剤および潤滑剤のような添加剤と共に含有す
る。
【００２２】好ましい医薬組成物は、溶液、スプレー
剤、乳剤、懸濁物、錠剤、ドラゲーおよび粒剤である。
上記の医薬組成物中の有効化合物の含有量は、配量単位
あたり２ないし５００ｍｇである。経口的使用において
は、有効物質は、配量単位あたり２０ないし２００ｍｇ
の配量で含有され、腸管内投与においては、２ないし２
０ｍｇの配量で含有される。
剤、乳剤、懸濁物、錠剤、ドラゲーおよび粒剤である。
上記の医薬組成物中の有効化合物の含有量は、配量単位
あたり２ないし５００ｍｇである。経口的使用において
は、有効物質は、配量単位あたり２０ないし２００ｍｇ
の配量で含有され、腸管内投与においては、２ないし２
０ｍｇの配量で含有される。
【００２３】医薬組成物の製造は、通常のようにそして
公知の方法に従って、例えば作用物質を担体および／ま
たは添加物質と混合することにより、あるいは作用物質
を適当な液体に溶解することによって行われる。
公知の方法に従って、例えば作用物質を担体および／ま
たは添加物質と混合することにより、あるいは作用物質
を適当な液体に溶解することによって行われる。
【００２４】本発明による化合物および医薬組成物を、
ラットに腹腔内および経口投与した場合における順応化
作用(adaptogene Wirkung)について試験し、そして一部
はサブスタンスＰと比較した。
ラットに腹腔内および経口投与した場合における順応化
作用(adaptogene Wirkung)について試験し、そして一部
はサブスタンスＰと比較した。
【００２５】下記の試験が実施された： ａ）不活動によるストレスによって条件づけられた緊張
亢進の正常化 ｂ）同一の動物に対する持続的ストレスの際に現れる
"内因性オピオイド依存(endogene Opioidabhaengigkei
t)" の解消 ｃ）ストレスにより誘発される障害〔回避学習(avoidan
ce learning)〕後の学習- および記憶能力および／また
は電気ショックに起因する健忘の回復ないし保持 ｄ）慢性- 実験神経症の治療 ｅ）葛藤ストレスによって誘発された睡眠プロフィルの
障害の除去 ｆ）胎児期のアルコール中毒の連続の阻止 ｇ）強制的アルコール中毒化(Zwangsalkoholisierung)
後の禁断現象の軽減 試験の結果は、例５ないし１２、図１および表２ないし
９に示されている。
亢進の正常化 ｂ）同一の動物に対する持続的ストレスの際に現れる
"内因性オピオイド依存(endogene Opioidabhaengigkei
t)" の解消 ｃ）ストレスにより誘発される障害〔回避学習(avoidan
ce learning)〕後の学習- および記憶能力および／また
は電気ショックに起因する健忘の回復ないし保持 ｄ）慢性- 実験神経症の治療 ｅ）葛藤ストレスによって誘発された睡眠プロフィルの
障害の除去 ｆ）胎児期のアルコール中毒の連続の阻止 ｇ）強制的アルコール中毒化(Zwangsalkoholisierung)
後の禁断現象の軽減 試験の結果は、例５ないし１２、図１および表２ないし
９に示されている。
【００２６】式Ｉで表される化合物は、例えばジペプチ
ドLys-Pro のように、同じ濃度（２×１０-7ｍｏｌ／ｋ
ｇ）における腹腔内投与の場合にサブスタンスＰ１- １
１と同様に有効であることが見出された。式Ｉで表され
る化合物は、サブスタンスＰ１- １１およびＮ- 末端テ
トラペプチドＳＰ１- ４と異ってストレスに条件づけら
れた緊張亢進症の正常化の場合に経口的効果を示す。Ly
s-Pro の経口的効果については、腹腔内用量に比較して
なお２００倍の用量が必要であるが、例えばリシンのピ
ロリジドおよびモルホリドの場合およびそれらのＮε-
アシル誘導体の場合には、ストレスによって条件づけら
れた緊張亢進の正常化および持続的ストレスの際に現れ
る "内因性オピオイド依存" の解消のためにはすでに５
ないし２０倍の投与ですでに十分である。本発明による
低分子化合物の経口的配量（４×１０-6ｍｏｌ／ｋｇ）
は、長鎖のそして経口的には効果のないサブスタンスＰ
-ペプチドの非経口的使用に比較して顕著な利点を示
す。
ドLys-Pro のように、同じ濃度（２×１０-7ｍｏｌ／ｋ
ｇ）における腹腔内投与の場合にサブスタンスＰ１- １
１と同様に有効であることが見出された。式Ｉで表され
る化合物は、サブスタンスＰ１- １１およびＮ- 末端テ
トラペプチドＳＰ１- ４と異ってストレスに条件づけら
れた緊張亢進症の正常化の場合に経口的効果を示す。Ly
s-Pro の経口的効果については、腹腔内用量に比較して
なお２００倍の用量が必要であるが、例えばリシンのピ
ロリジドおよびモルホリドの場合およびそれらのＮε-
アシル誘導体の場合には、ストレスによって条件づけら
れた緊張亢進の正常化および持続的ストレスの際に現れ
る "内因性オピオイド依存" の解消のためにはすでに５
ないし２０倍の投与ですでに十分である。本発明による
低分子化合物の経口的配量（４×１０-6ｍｏｌ／ｋｇ）
は、長鎖のそして経口的には効果のないサブスタンスＰ
-ペプチドの非経口的使用に比較して顕著な利点を示
す。
【００２７】本発明による抗ストレス剤は、分解安定性
であり、そしてストレスによって条件づけられた機能的
障害の回避および正常化の際に、例えばＺＮＳ- 薬に比
較してより選択的効果を示す。本発明による剤の利点
は、それらが非経口的ならび経口的に使用されうること
である。従って、これらの抗ストレス剤の使用は、スト
レスによって条件づけられた調節障害(Dysregulation)
のコスト的に有利な治療および予防を保証する。
であり、そしてストレスによって条件づけられた機能的
障害の回避および正常化の際に、例えばＺＮＳ- 薬に比
較してより選択的効果を示す。本発明による剤の利点
は、それらが非経口的ならび経口的に使用されうること
である。従って、これらの抗ストレス剤の使用は、スト
レスによって条件づけられた調節障害(Dysregulation)
のコスト的に有利な治療および予防を保証する。
【００２８】式Ｉの化合物は、慢性的なストレッサーの
影響によって条件づけられた、末梢性、植物性および中
枢性機能ならびにバイオリズムの障害の非経口的および
経口的予防および治療のためのヒトの医薬用の薬剤組成
物に使用される。これは、妊娠中のストレスによる障害
の子孫への影響を阻止する場合にも妥当する。
影響によって条件づけられた、末梢性、植物性および中
枢性機能ならびにバイオリズムの障害の非経口的および
経口的予防および治療のためのヒトの医薬用の薬剤組成
物に使用される。これは、妊娠中のストレスによる障害
の子孫への影響を阻止する場合にも妥当する。
【００２９】上記の障害には、ホルモン調節障害、心臓
- 循環- 機能の障害、睡眠、行動、学習- および記憶能
力の障害が属する。更に、式Ｉの化合物は、ストレッサ
ーの影響、特に不動化、葛藤、トラウマ、アルコールお
よび嗜好物ならびにそれらの禁断現象に対する適応能力
の改善にも使用されうる。
- 循環- 機能の障害、睡眠、行動、学習- および記憶能
力の障害が属する。更に、式Ｉの化合物は、ストレッサ
ーの影響、特に不動化、葛藤、トラウマ、アルコールお
よび嗜好物ならびにそれらの禁断現象に対する適応能力
の改善にも使用されうる。
【００３０】これらの化合物および薬剤組成物は、動物
の飼育においてはストレスによる障害、特に集団的動物
飼育および輸送におけるストレスによる障害の回避のた
めに使用されうる。
の飼育においてはストレスによる障害、特に集団的動物
飼育および輸送におけるストレスによる障害の回避のた
めに使用されうる。
【００３１】更に、本発明による化合物は、その抗喘息
作用について、モルモットの単離された気管- および肺
の実質組織標本の試験管内で、また麻酔をかけられたモ
ルモットの喘息モデルの生体内でそれぞれ試験された。
生体内モデルにおいては、物質投与は、経口的にそして
静脈内で行われた。アレルギー反応は、オバルブミンに
よって誘引された。
作用について、モルモットの単離された気管- および肺
の実質組織標本の試験管内で、また麻酔をかけられたモ
ルモットの喘息モデルの生体内でそれぞれ試験された。
生体内モデルにおいては、物質投与は、経口的にそして
静脈内で行われた。アレルギー反応は、オバルブミンに
よって誘引された。
【００３２】以下の試験が実施された： ａ）麻酔をかけられたモルモットのアレルギー性喘息モ
デルにおける効果 ｂ）オバルブミン- 敏感性および未処理の動物の気管-
および肺の実質組織標本のアセチルコリン（ＡＣｈ）に
よって誘発された収縮に対する影響 ｃ）オバルブミン- 敏感性の動物の気管- および肺のオ
バルブミンによって誘発された収縮に対する影響 ｄ）オバルブミン敏感性の動物の気管薄片よりの電気に
よって喚起されたＡＣｈ- 放出に対する影響 試験の結果は、例１３ないし１６、図２および表１０な
いし１２に示されている。
デルにおける効果 ｂ）オバルブミン- 敏感性および未処理の動物の気管-
および肺の実質組織標本のアセチルコリン（ＡＣｈ）に
よって誘発された収縮に対する影響 ｃ）オバルブミン- 敏感性の動物の気管- および肺のオ
バルブミンによって誘発された収縮に対する影響 ｄ）オバルブミン敏感性の動物の気管薄片よりの電気に
よって喚起されたＡＣｈ- 放出に対する影響 試験の結果は、例１３ないし１６、図２および表１０な
いし１２に示されている。
【００３３】例えば、Lys-ピロリジド、Lys-モルホリド
およびジペプチドLys-Pro のような式Ｉの化合物は、麻
酔をかけられたモルモットのアレルギー性気管支痙攣に
対して経口投与（４×４ｍｇ／ｋｇ）後に著しい阻止作
用を示すことが見出された。これらの化合物は、アラキ
ドン酸によって喚起された気管支痙攣に対しては作用し
ない。敏感化されたモルモットの単離された気管- およ
び肺の実質組織片の管内試験においては、本発明による
化合物は、Ａｃｈまたはオバルブミンによって喚起され
た収縮を阻止する。敏感化されていない動物の標本に対
しては、これらの化合物は、効果がなかった。更に、上
記化合物は、オバルブミン敏感性モルモットの気管薄片
よりの電気によって引起されたＡｃｈ放出を阻止するこ
とが示される。
およびジペプチドLys-Pro のような式Ｉの化合物は、麻
酔をかけられたモルモットのアレルギー性気管支痙攣に
対して経口投与（４×４ｍｇ／ｋｇ）後に著しい阻止作
用を示すことが見出された。これらの化合物は、アラキ
ドン酸によって喚起された気管支痙攣に対しては作用し
ない。敏感化されたモルモットの単離された気管- およ
び肺の実質組織片の管内試験においては、本発明による
化合物は、Ａｃｈまたはオバルブミンによって喚起され
た収縮を阻止する。敏感化されていない動物の標本に対
しては、これらの化合物は、効果がなかった。更に、上
記化合物は、オバルブミン敏感性モルモットの気管薄片
よりの電気によって引起されたＡｃｈ放出を阻止するこ
とが示される。
【００３４】本発明による化合物は、アレルギーによっ
て条件づけられた気道の疾病の影響に対して保護的に作
用しそして選択的な効果を示す。それらは、経口的に適
用でき、そして分解安定性であり、そして従って、特に
副作用がほとんどないことが証明されたので持続的治療
に適している。
て条件づけられた気道の疾病の影響に対して保護的に作
用しそして選択的な効果を示す。それらは、経口的に適
用でき、そして分解安定性であり、そして従って、特に
副作用がほとんどないことが証明されたので持続的治療
に適している。
【００３５】
【実施例】以下に合成法、調合法、生物学的試験の方法
および結果ならびに構造- 作用の関係を実施例によって
示す。例１ ジアミノ酸アミドの合成 α，ω- Ｎ- 保護ジアミノ酸、例えばBoc-Lys(Boc)の１
０ｍｍｏｌを、Ｎ- メチルモルホリン１１ｍｍｏｌと共
にＣＨ2 Ｃｌ2 ３０ｍｌ中に溶解し、−１５℃において
Ｃｌ- ＣＯＯイソブチル１０ｍｍｏｌと共に１５分間活
性化し、撹拌下にアミン１０ないし２０ｍｍｏｌを加
え、そして−１０ないし−１５℃において３０分間、０
℃において３０分間そして２０℃において３時間撹拌す
る。ＣＨ2Ｃｌ2 を除去した後、酢酸エチル中に吸収
し、５％ＫＨＳＯ4 溶液、５％ＮａＨＣＯ3 溶液、飽和
ＮａＣｌ溶液と共に振盪し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥して
乾燥体にする。残渣をBoc-保護基１０ｍｍｏｌあたり酢
酸エチル中のＨＣｌ１００ｍｍｏｌ（３．５ｍ溶液）と
共に２０℃において１時間撹拌し、そして水１０ｍｌの
添加後更に３０分間撹拌する。
および結果ならびに構造- 作用の関係を実施例によって
示す。例１ ジアミノ酸アミドの合成 α，ω- Ｎ- 保護ジアミノ酸、例えばBoc-Lys(Boc)の１
０ｍｍｏｌを、Ｎ- メチルモルホリン１１ｍｍｏｌと共
にＣＨ2 Ｃｌ2 ３０ｍｌ中に溶解し、−１５℃において
Ｃｌ- ＣＯＯイソブチル１０ｍｍｏｌと共に１５分間活
性化し、撹拌下にアミン１０ないし２０ｍｍｏｌを加
え、そして−１０ないし−１５℃において３０分間、０
℃において３０分間そして２０℃において３時間撹拌す
る。ＣＨ2Ｃｌ2 を除去した後、酢酸エチル中に吸収
し、５％ＫＨＳＯ4 溶液、５％ＮａＨＣＯ3 溶液、飽和
ＮａＣｌ溶液と共に振盪し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥して
乾燥体にする。残渣をBoc-保護基１０ｍｍｏｌあたり酢
酸エチル中のＨＣｌ１００ｍｍｏｌ（３．５ｍ溶液）と
共に２０℃において１時間撹拌し、そして水１０ｍｌの
添加後更に３０分間撹拌する。
【００３６】水性相を更に酢酸エチルで３回抽出し、そ
して真空回転式蒸発器で４０℃において乾燥する。残渣
を無水エタノールで数回吸収させそして濃縮する。最後
に塩酸塩と共に摩砕する。水１０ｍｌ中に溶解し、ＮＨ
3 溶液でｐＨ１０に調整し、水を減圧下に留去し、残渣
を乾燥クロロホルムで抽出し、そして抽出物を乾燥体に
することによって遊離の塩基が得られる。例２ 後刻のアセチル化によるアセチル化誘導体の取得 Ｎα- Ｂｏｃ．およびＮω- Ｚ- で保護されたジアミノ
酸、例えばBoc-Lys （Ｚ）から出発して例１と同様に操
作する。Ｚ- 保護基の選択的脱離は、１：１：８の水／
氷酢酸／メタノール１０ｍｌ中の保護されたジアミノ酸
アミド１０ｍｍｏｌを、活性炭上のＰｄ２ｍｇでＨ2-気
流中で室温において６ｈにわたり接触水素化することに
よって行われる。濾液は、真空下で乾燥される。Ｃｌを
含まない残渣を塩基１０ｍｍｏｌ当りアセトン／水
（１：１の割合）１０ｍｌ中に溶解し、そしてＡｃＯＮ
Ｂ（Ｎ- アセトキシ- ノルボルネンジカルボキシイミ
ド）１１ｍｍｏｌを加える。完全に反応した後（ＤＣ-
コントロール）、溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エ
チル中に吸収させ、そして例１において保護されたアミ
ドについて記載したように処理を行う。ジアセチル化合
物は、シロップ状の残渣として乾燥されそして更に使用
される。モノアセチル化の場合には、Boc-保護基は、上
記のように除去され、そして塩酸塩または塩基は、類似
方法で単離される。 例３ Ｎε- アシル- リシンアミドの択一的合成 Ｎε- アセチル- リシン１０ｍｍｏｌがジ- 第三ブチル
ジカーボネートを用いて公知の方法でＮα- Boc 、Ｎε
- アセチル- リシンに、そして次いで例１に記載された
ように、保護されたアミドに、ならびにBoc-保護基が脱
離された後に、類似方法で、モノ塩酸塩または遊離のモ
ノアセチル誘導体に変換される。例４ フマレートの取得 例１および２に従って得られた遊離の、そしてＮω- ア
シル化されたジアミノ酸アミド（１０ｍｍｏｌ）を、当
量のフマル酸の添加の下に少量の水およびエタノール１
０ｍｌ中に溶解する。短時間の加熱後に、溶媒を除去
し、そして残渣をエタノールまたは酢酸エチル中に、あ
るいはエタノールから沈殿せしめた後にアセトンと共に
摩砕する。
して真空回転式蒸発器で４０℃において乾燥する。残渣
を無水エタノールで数回吸収させそして濃縮する。最後
に塩酸塩と共に摩砕する。水１０ｍｌ中に溶解し、ＮＨ
3 溶液でｐＨ１０に調整し、水を減圧下に留去し、残渣
を乾燥クロロホルムで抽出し、そして抽出物を乾燥体に
することによって遊離の塩基が得られる。例２ 後刻のアセチル化によるアセチル化誘導体の取得 Ｎα- Ｂｏｃ．およびＮω- Ｚ- で保護されたジアミノ
酸、例えばBoc-Lys （Ｚ）から出発して例１と同様に操
作する。Ｚ- 保護基の選択的脱離は、１：１：８の水／
氷酢酸／メタノール１０ｍｌ中の保護されたジアミノ酸
アミド１０ｍｍｏｌを、活性炭上のＰｄ２ｍｇでＨ2-気
流中で室温において６ｈにわたり接触水素化することに
よって行われる。濾液は、真空下で乾燥される。Ｃｌを
含まない残渣を塩基１０ｍｍｏｌ当りアセトン／水
（１：１の割合）１０ｍｌ中に溶解し、そしてＡｃＯＮ
Ｂ（Ｎ- アセトキシ- ノルボルネンジカルボキシイミ
ド）１１ｍｍｏｌを加える。完全に反応した後（ＤＣ-
コントロール）、溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エ
チル中に吸収させ、そして例１において保護されたアミ
ドについて記載したように処理を行う。ジアセチル化合
物は、シロップ状の残渣として乾燥されそして更に使用
される。モノアセチル化の場合には、Boc-保護基は、上
記のように除去され、そして塩酸塩または塩基は、類似
方法で単離される。 例３ Ｎε- アシル- リシンアミドの択一的合成 Ｎε- アセチル- リシン１０ｍｍｏｌがジ- 第三ブチル
ジカーボネートを用いて公知の方法でＮα- Boc 、Ｎε
- アセチル- リシンに、そして次いで例１に記載された
ように、保護されたアミドに、ならびにBoc-保護基が脱
離された後に、類似方法で、モノ塩酸塩または遊離のモ
ノアセチル誘導体に変換される。例４ フマレートの取得 例１および２に従って得られた遊離の、そしてＮω- ア
シル化されたジアミノ酸アミド（１０ｍｍｏｌ）を、当
量のフマル酸の添加の下に少量の水およびエタノール１
０ｍｌ中に溶解する。短時間の加熱後に、溶媒を除去
し、そして残渣をエタノールまたは酢酸エチル中に、あ
るいはエタノールから沈殿せしめた後にアセトンと共に
摩砕する。
【００３７】例１ないし４に従って得られた化合物を表
１に要約して示す。
１に要約して示す。
【００３８】
【外１】
【００３９】
【外２】
【００４０】例５ 標準化されたラットのストレスによ
る緊張亢進症に対する作用（東独特許第２２９，５９３
号参照） 雄のウイスターラットを推計学的モデルに従って間欠的
な不動化に４２日間さらす。この期間内にストレスによ
る緊張亢進が生じた。血圧の測定は、急性のストレスの
影響を排除するために、不動化期の４時間後より遅く尾
のスリーブ部を介して無血的に行われた。予備観察断片
の血圧値は、第４週目に測定される。物質の適用は、第
５週目に毎日４日間にわたって行われた。血圧に対する
物質の効果は、それぞれ先行する物質の投与の２４時間
後に捕捉される。
る緊張亢進症に対する作用（東独特許第２２９，５９３
号参照） 雄のウイスターラットを推計学的モデルに従って間欠的
な不動化に４２日間さらす。この期間内にストレスによ
る緊張亢進が生じた。血圧の測定は、急性のストレスの
影響を排除するために、不動化期の４時間後より遅く尾
のスリーブ部を介して無血的に行われた。予備観察断片
の血圧値は、第４週目に測定される。物質の適用は、第
５週目に毎日４日間にわたって行われた。血圧に対する
物質の効果は、それぞれ先行する物質の投与の２４時間
後に捕捉される。
【００４１】表２に記載された血圧値は、それぞれの試
験段階における全試験群の中央値を表す。物質Ｎｏ．６
および９は、経口投与においてもストレスによって誘発
された血圧上昇を特に明らかに通常の値に引戻す。例６ "内因性オピオイド依存" （消化管依存）に対す
る作用 モルヒネ依存性のラットの単離された小腸（回腸）の断
片は、アヘン剤に拮抗するナロキソンの作用下に収縮す
る〔いわゆる "消化管依存(gut dependence)"〕が、一
方アヘン剤に依存しない動物の小腸は、ナロキソン下で
その緊張を変えない〔ギンツラー(A. R. Gintzler, Bra
in Res. １９８０，１８２，２２４参照〕。驚くべきこ
とには、慢性的なストレスは、モルヒネ処理と同様な効
果を生ぜしめ、そのことは内因的なオピオイドに対する
身体の依存の形成として評価され、それはこれらがスト
レッサーの作用の下に著しく高い割合で遊離されるから
であるということが見出された。抗ストレス効果を有す
る本発明による物質は、ストレスを受けた動物の小腸の
ナロキソンによって誘引されうる病的な反応の仕方を同
様に再び通常の状態に回復せしめた（すなわち、ナロキ
ソンによって誘発されうる収縮はない）。表２において
"内因性オピオイド依存性" の欄に個々の物質の作用が
示されている。
験段階における全試験群の中央値を表す。物質Ｎｏ．６
および９は、経口投与においてもストレスによって誘発
された血圧上昇を特に明らかに通常の値に引戻す。例６ "内因性オピオイド依存" （消化管依存）に対す
る作用 モルヒネ依存性のラットの単離された小腸（回腸）の断
片は、アヘン剤に拮抗するナロキソンの作用下に収縮す
る〔いわゆる "消化管依存(gut dependence)"〕が、一
方アヘン剤に依存しない動物の小腸は、ナロキソン下で
その緊張を変えない〔ギンツラー(A. R. Gintzler, Bra
in Res. １９８０，１８２，２２４参照〕。驚くべきこ
とには、慢性的なストレスは、モルヒネ処理と同様な効
果を生ぜしめ、そのことは内因的なオピオイドに対する
身体の依存の形成として評価され、それはこれらがスト
レッサーの作用の下に著しく高い割合で遊離されるから
であるということが見出された。抗ストレス効果を有す
る本発明による物質は、ストレスを受けた動物の小腸の
ナロキソンによって誘引されうる病的な反応の仕方を同
様に再び通常の状態に回復せしめた（すなわち、ナロキ
ソンによって誘発されうる収縮はない）。表２において
"内因性オピオイド依存性" の欄に個々の物質の作用が
示されている。
【００４２】
【外３】
【００４３】例７ ストレスにより誘発された睡眠障害
の処置 雄の成熟したラットを４週間持続する葛藤状態にさらす
ことによって慢性的なストレスを与え、それによって慢
性的な睡眠障害が生じた。ストレスを負荷する前にすで
に動物にＥＥＧおよびＥＭＧを記録するための電極を植
込んであった。サブスタンスＰ（１日当り２５０μｇ／
ｋｇｉ．ｐ．）およびＬｙｓ- Ｐｒｏ（１日当り５４μ
／ｋｇｉ．ｐ．）、Ｌｙｓ- ピロリジド（１日当り４ｍ
ｇ／ｋｇ経口）およびＮε- アセチル- Ｌｙｓ- ピロリ
ジド（１日当り４ｍｇ／ｋｇ経口）をストレス負荷の最
後の４日間に施用した。ラットの日周期のリズムの経過
の睡眠ポリグラフ試験を行った〔レヒトシヤッフエン・
ウント・カレス(Rechtschaffen und Kales １９６９）
による〕。試験のパラメーターおよび結果は、表３に記
載されている。それらは、ＳＰ１- １１と同様にＬｙｓ
- Ｐｒｏは、ｉ．ｐ．投与により、ストレスにより誘発
されたほとんどすべてのパラメーターにおける偏向を４
日間の処置後に再び通常に回復せしめることを立証して
いる。
の処置 雄の成熟したラットを４週間持続する葛藤状態にさらす
ことによって慢性的なストレスを与え、それによって慢
性的な睡眠障害が生じた。ストレスを負荷する前にすで
に動物にＥＥＧおよびＥＭＧを記録するための電極を植
込んであった。サブスタンスＰ（１日当り２５０μｇ／
ｋｇｉ．ｐ．）およびＬｙｓ- Ｐｒｏ（１日当り５４μ
／ｋｇｉ．ｐ．）、Ｌｙｓ- ピロリジド（１日当り４ｍ
ｇ／ｋｇ経口）およびＮε- アセチル- Ｌｙｓ- ピロリ
ジド（１日当り４ｍｇ／ｋｇ経口）をストレス負荷の最
後の４日間に施用した。ラットの日周期のリズムの経過
の睡眠ポリグラフ試験を行った〔レヒトシヤッフエン・
ウント・カレス(Rechtschaffen und Kales １９６９）
による〕。試験のパラメーターおよび結果は、表３に記
載されている。それらは、ＳＰ１- １１と同様にＬｙｓ
- Ｐｒｏは、ｉ．ｐ．投与により、ストレスにより誘発
されたほとんどすべてのパラメーターにおける偏向を４
日間の処置後に再び通常に回復せしめることを立証して
いる。
【００４４】Ｌｙｓ- ピロリジドおよびＮε- アセチル
- Ｌｙｓ- ピロリジドの経口投与は、同等の効果を示
す。 表３：覚醒- 睡眠期の長さ（％）（平均値、ｎ＝１２） 睡眠期 対照 ストレス後a)ストレス後B)＋ストレス後b)＋ (P<0.01) SP 1-11 Lys-Pro i.p. i.p. I 活動覚醒 12.8 23.9 10.7 10.2 II 弛緩覚醒 3.2 11.0 3.9 4.7 III 浅い眠り 12.4 21.7 15.2 13.4 IV 深い眠り 56.8 36.3 59.3 60.4 V 逆説睡眠 14.7 7.1 10.7 11.3 睡眠期 対照 ストレス後a)ストレス後a)＋ストレス後a)ストレス後b) P<0.01 Lys(Ac)Prd P<0.01 Lys-Prd 経口 経口 I 活動覚醒 20.8 51.6 36.1 44.2 30.4 II 弛緩覚醒 16.9 16.8 17.3 24.0 10.0 III 浅い眠り 18.6 9.4 14.9 11.5 16.3 IV 深い眠り 33.8 19.3 25.2 17.3 35.2 V 逆説睡眠 9.9 2.9 6.5 2.3 8.0 a) ストレス除去の２４時間後； b) ４日目の用量の投与の２４時間後； Prd ＝ピロリジド例８ 実験神経症のラットにおける学習および記憶障害 予め５週間の期間にわたって "不確定による葛藤状態"
によって実験神経症を誘発せしめられた成熟した雄のウ
イスターラットに対して "空白学習(avoidancelearnin
g)"の方法を用いて実験を行った。ペプチドの配量は、
例７と同様に行った。
- Ｌｙｓ- ピロリジドの経口投与は、同等の効果を示
す。 表３：覚醒- 睡眠期の長さ（％）（平均値、ｎ＝１２） 睡眠期 対照 ストレス後a)ストレス後B)＋ストレス後b)＋ (P<0.01) SP 1-11 Lys-Pro i.p. i.p. I 活動覚醒 12.8 23.9 10.7 10.2 II 弛緩覚醒 3.2 11.0 3.9 4.7 III 浅い眠り 12.4 21.7 15.2 13.4 IV 深い眠り 56.8 36.3 59.3 60.4 V 逆説睡眠 14.7 7.1 10.7 11.3 睡眠期 対照 ストレス後a)ストレス後a)＋ストレス後a)ストレス後b) P<0.01 Lys(Ac)Prd P<0.01 Lys-Prd 経口 経口 I 活動覚醒 20.8 51.6 36.1 44.2 30.4 II 弛緩覚醒 16.9 16.8 17.3 24.0 10.0 III 浅い眠り 18.6 9.4 14.9 11.5 16.3 IV 深い眠り 33.8 19.3 25.2 17.3 35.2 V 逆説睡眠 9.9 2.9 6.5 2.3 8.0 a) ストレス除去の２４時間後； b) ４日目の用量の投与の２４時間後； Prd ＝ピロリジド例８ 実験神経症のラットにおける学習および記憶障害 予め５週間の期間にわたって "不確定による葛藤状態"
によって実験神経症を誘発せしめられた成熟した雄のウ
イスターラットに対して "空白学習(avoidancelearnin
g)"の方法を用いて実験を行った。ペプチドの配量は、
例７と同様に行った。
【００４５】表４の結果は、４日間の連続した訓練日に
おける正しい応答の百分率を含んでいる。それらは、実
験神経症に関連して生じた学習障害をＬｙｓ- Ｐｒｏが
ＳＰ１- １１と同様に完全に取除くことを立証してい
る。 表４： 経過日数 対照 実験神経症 実験神経症 実験神経症 ｎ＝３０ ｎ＝３０ ＋ＳＰ１- １１ ＋Ｌｙｓ- Ｐｒｏ ｎ＝３０ ｎ＝３０ １日目 ３６％ ０％* ３６％ １８％ ２日目 ６４％ １９％* ８９％ ７８％ ３日目 ９２％ ３４％* ９６％ ９６％ ４日目 １００％ ４６％* １００％ １００％ * 対照に対してＰ＜０．０１ 条件づけられた回避反応の形成後に、保持試験（３０秒
の間隔を置いて強化のない１０回の条件づけられた刺
戟）によって、同じ試験条件下における記憶能力（保持
率）を試験した。
おける正しい応答の百分率を含んでいる。それらは、実
験神経症に関連して生じた学習障害をＬｙｓ- Ｐｒｏが
ＳＰ１- １１と同様に完全に取除くことを立証してい
る。 表４： 経過日数 対照 実験神経症 実験神経症 実験神経症 ｎ＝３０ ｎ＝３０ ＋ＳＰ１- １１ ＋Ｌｙｓ- Ｐｒｏ ｎ＝３０ ｎ＝３０ １日目 ３６％ ０％* ３６％ １８％ ２日目 ６４％ １９％* ８９％ ７８％ ３日目 ９２％ ３４％* ９６％ ９６％ ４日目 １００％ ４６％* １００％ １００％ * 対照に対してＰ＜０．０１ 条件づけられた回避反応の形成後に、保持試験（３０秒
の間隔を置いて強化のない１０回の条件づけられた刺
戟）によって、同じ試験条件下における記憶能力（保持
率）を試験した。
【００４６】下記の表は、強化のない刺戟に対する応答
の百分率を示す： 刺戟 対照 実験神経症 実験神経症 実験神経症 ｎ＝３０ ｎ＝３０ ＋ＳＰ１- １１ ＋Ｌｙｓ- Ｐｒｏ ｎ＝３０ ｎ＝３０ ------------------------------------------------------------------- １- １０ １００％ ４８−５６％* １００％ １００％ * 対照に対するＰ＜０．０１例９ 電撃ショック（ＥＣＳ）によって誘発された逆行
健忘に対するＬｙｓ- ピロリジド（ＬＰ）の作用 成熟した雄のウイスターラットに、ＥＣＳによって誘発
された逆行健忘、すなわちヌートローパー(nootroper)
作用の研究のための標準モデルを生ぜしめた。記憶能力
（逆行健忘の軽減の妨害）に対する物質の作用を検討し
うるために、ＥＣＳの直後にＬｙｓ- ピロリジドを経口
的に（４ｍｇ／ｋｇ）与えた。結果は、表５および図１
に示されている。活性化された逃避反応のモデル（シヤ
トルボックス）について試験を行った。動物は、条件づ
けられた刺戟（光と音の組合せ）の挿入後に負の強化と
して足の刺戟（条件づけされない刺戟）が与えられる前
に、暗い箱から明るい箱へと交代することを学ばなけれ
ばならなかった（条件反応）。
の百分率を示す： 刺戟 対照 実験神経症 実験神経症 実験神経症 ｎ＝３０ ｎ＝３０ ＋ＳＰ１- １１ ＋Ｌｙｓ- Ｐｒｏ ｎ＝３０ ｎ＝３０ ------------------------------------------------------------------- １- １０ １００％ ４８−５６％* １００％ １００％ * 対照に対するＰ＜０．０１例９ 電撃ショック（ＥＣＳ）によって誘発された逆行
健忘に対するＬｙｓ- ピロリジド（ＬＰ）の作用 成熟した雄のウイスターラットに、ＥＣＳによって誘発
された逆行健忘、すなわちヌートローパー(nootroper)
作用の研究のための標準モデルを生ぜしめた。記憶能力
（逆行健忘の軽減の妨害）に対する物質の作用を検討し
うるために、ＥＣＳの直後にＬｙｓ- ピロリジドを経口
的に（４ｍｇ／ｋｇ）与えた。結果は、表５および図１
に示されている。活性化された逃避反応のモデル（シヤ
トルボックス）について試験を行った。動物は、条件づ
けられた刺戟（光と音の組合せ）の挿入後に負の強化と
して足の刺戟（条件づけされない刺戟）が与えられる前
に、暗い箱から明るい箱へと交代することを学ばなけれ
ばならなかった（条件反応）。
【００４７】保持を試験するために、訓練の２４時間後
に、５回の条件反応を有する訓練と正確に一致するよう
に形成された再学習を実施した。訓練および再学習の期
間中の条件づけられない反応の数を比較し、そして記憶
能力を評価するために関係づけた（ＲＩ）： ＥＣＳは、刺戟装置（矩形インパルス；５０Ｈｚ；３０
ｍＡ；２５０ｍｓ- １ｓ）を用いて耳クリップを介して
ラットに与えられた。対照動物の場合には、刺戟を与え
ることなく短時間のみ耳クリップをつけることによって
見せかけのＥＣＳ処置（ＥＣＳ＊）を行った。訓練の直
後にＥＣＳを与えることによって、記憶の痕跡の強化が
妨げられ、そのことが減少された保持能力に反映する
（逆行健忘）。これらの一連の試験について３つの群が
形成された。 表５：群１ないし３の全部の動物の保持指数 群 １ ２ ３ ----------------------------------------------------- ＮａＣｌ ＮａＣｌ ＬＰ ＥＣＳ＊ ＥＣＳ ＥＣＳ ４ｍｇ／ｋｇ ｎ＝３０ ｎ＝３０ ｎ＝２１ ---------------------------------------------------- １３．３ −８０．０ −８０．０ ３６．８ −１８．８ − ６．２ ４６．７ −１１．１ − ５．９ ４７．２ − ８．７ ０ ５０．０ − ５．０ ８．３ ５０．０ ０ ４１．７ ５３．８ ０ ４２．９ ５７．６ ２０．０ ４２．９ ５８．８ ２４．２ ５０．０ ６４．７ ２７．０ ５１．７ ６６．７ ４１．９ ５３．１ ７７．８ ４５．４ ６０．０ ７７．８ ７３．３ ６２．２ ６４．７ ６６．７ ７２．２ ７２．２ ７３．０ ７５．９ ７８．３ ７８．９ ------------------------------------------------------- − Ｘ ５３．８ ０ ５３．１ Ｕ- 試験 Ｐ＜０．０１ Ｐ＜０．０１例１０ 実験神経症における持続的負荷 連続する４日間に条件づけられた回避反応の形成後に、
４５分の時間内にレバーの押圧により動物から応答され
るべき９０回の強化のない条件刺戟が与えられた。実験
神経症（慢性的ストレス）が例８と同様に惹起された。
に、５回の条件反応を有する訓練と正確に一致するよう
に形成された再学習を実施した。訓練および再学習の期
間中の条件づけられない反応の数を比較し、そして記憶
能力を評価するために関係づけた（ＲＩ）： ＥＣＳは、刺戟装置（矩形インパルス；５０Ｈｚ；３０
ｍＡ；２５０ｍｓ- １ｓ）を用いて耳クリップを介して
ラットに与えられた。対照動物の場合には、刺戟を与え
ることなく短時間のみ耳クリップをつけることによって
見せかけのＥＣＳ処置（ＥＣＳ＊）を行った。訓練の直
後にＥＣＳを与えることによって、記憶の痕跡の強化が
妨げられ、そのことが減少された保持能力に反映する
（逆行健忘）。これらの一連の試験について３つの群が
形成された。 表５：群１ないし３の全部の動物の保持指数 群 １ ２ ３ ----------------------------------------------------- ＮａＣｌ ＮａＣｌ ＬＰ ＥＣＳ＊ ＥＣＳ ＥＣＳ ４ｍｇ／ｋｇ ｎ＝３０ ｎ＝３０ ｎ＝２１ ---------------------------------------------------- １３．３ −８０．０ −８０．０ ３６．８ −１８．８ − ６．２ ４６．７ −１１．１ − ５．９ ４７．２ − ８．７ ０ ５０．０ − ５．０ ８．３ ５０．０ ０ ４１．７ ５３．８ ０ ４２．９ ５７．６ ２０．０ ４２．９ ５８．８ ２４．２ ５０．０ ６４．７ ２７．０ ５１．７ ６６．７ ４１．９ ５３．１ ７７．８ ４５．４ ６０．０ ７７．８ ７３．３ ６２．２ ６４．７ ６６．７ ７２．２ ７２．２ ７３．０ ７５．９ ７８．３ ７８．９ ------------------------------------------------------- − Ｘ ５３．８ ０ ５３．１ Ｕ- 試験 Ｐ＜０．０１ Ｐ＜０．０１例１０ 実験神経症における持続的負荷 連続する４日間に条件づけられた回避反応の形成後に、
４５分の時間内にレバーの押圧により動物から応答され
るべき９０回の強化のない条件刺戟が与えられた。実験
神経症（慢性的ストレス）が例８と同様に惹起された。
【００４８】実験神経症に起因する持続的負荷の軽減が
ＳＰ１- １１と同程度にＬｙｓ- Ｐｒｏによって補償さ
れた（例７と同じ配量）。
ＳＰ１- １１と同程度にＬｙｓ- Ｐｒｏによって補償さ
れた（例７と同じ配量）。
【００４９】表６における下記の結果は、この試験にお
いても本発明による化合物の極めてすぐれた効果を立証
するものである。 表６：総括された５番目の群における条件刺戟に対する応答 （ｎ＝３０、１群当り） 刺戟数 対照 実験神経症 実験神経症 実験神経症 ＋ＳＰ１- １１ ＋Ｌｙｓ- Ｐｒｏ -------------------------------------------------------------------- ５ １００％ ５６％* １００％ １００％ １０ 〃 ５１％* 〃 〃 １５ 〃 ４８％* 〃 〃 ２０ 〃 ４５％* 〃 〃 ２５ 〃 ５１％* 〃 〃 ３０ 〃 ４８％* 〃 〃 ３５ 〃 ４７％* 〃 〃 ４０ 〃 ４８％* 〃 〃 ４５ 〃 ４７％* 〃 〃 ５０ 〃 ４３％* 〃 〃 ５５ 〃 ５４％* 〃 〃 ６０ 〃 ４０％* 〃 〃 ６５ 〃 ４５％* 〃 〃 ７０ 〃 ２９％* 〃 〃 ７５ 〃 ４５％* 〃 〃 ８０ 〃 ２３％* 〃 〃 * 対照に対するＰ＜０．０１ 例１１ 出産前のアルコール中毒の結果およびその防止 ５匹の雌の成熟したラットを１匹の雄と一緒に、膣に塗
沫標本に精母細胞を認めるまで飼育した。これらの雌の
動物は、この時点から液体の必要量を充足するため１５
％のエタノール溶液が任意に与えられた。妊娠の１６日
目から１つの群にはＳＰ１- １１を２５０μｇ／ｋｇの
配量で、そして第２の群にはＬｙｓ- Ｐｒｏを５４μｇ
／ｋｇを１日に１回投与された。出産後は、母親の動物
は、液体の必要量を充足するために水を与えられた。こ
れらの母親の動物の仔は、通常の状態で飼育された。３
月間の成育中に各種の機能実験を実施した。
いても本発明による化合物の極めてすぐれた効果を立証
するものである。 表６：総括された５番目の群における条件刺戟に対する応答 （ｎ＝３０、１群当り） 刺戟数 対照 実験神経症 実験神経症 実験神経症 ＋ＳＰ１- １１ ＋Ｌｙｓ- Ｐｒｏ -------------------------------------------------------------------- ５ １００％ ５６％* １００％ １００％ １０ 〃 ５１％* 〃 〃 １５ 〃 ４８％* 〃 〃 ２０ 〃 ４５％* 〃 〃 ２５ 〃 ５１％* 〃 〃 ３０ 〃 ４８％* 〃 〃 ３５ 〃 ４７％* 〃 〃 ４０ 〃 ４８％* 〃 〃 ４５ 〃 ４７％* 〃 〃 ５０ 〃 ４３％* 〃 〃 ５５ 〃 ５４％* 〃 〃 ６０ 〃 ４０％* 〃 〃 ６５ 〃 ４５％* 〃 〃 ７０ 〃 ２９％* 〃 〃 ７５ 〃 ４５％* 〃 〃 ８０ 〃 ２３％* 〃 〃 * 対照に対するＰ＜０．０１ 例１１ 出産前のアルコール中毒の結果およびその防止 ５匹の雌の成熟したラットを１匹の雄と一緒に、膣に塗
沫標本に精母細胞を認めるまで飼育した。これらの雌の
動物は、この時点から液体の必要量を充足するため１５
％のエタノール溶液が任意に与えられた。妊娠の１６日
目から１つの群にはＳＰ１- １１を２５０μｇ／ｋｇの
配量で、そして第２の群にはＬｙｓ- Ｐｒｏを５４μｇ
／ｋｇを１日に１回投与された。出産後は、母親の動物
は、液体の必要量を充足するために水を与えられた。こ
れらの母親の動物の仔は、通常の状態で飼育された。３
月間の成育中に各種の機能実験を実施した。
【００５０】未処理の動物は、行動障害および睡眠障害
を示した。最後の妊娠段階（１６日目以降）から出産ま
でにおけるＳＰ- １- １１および／またはＬｙｓ- Ｐｒ
ｏの施用は、これらの障害を阻止した（表７参照）。 表７：覚醒- 睡眠期の長さ（％） 時期 対照 アルコール中毒 アルコール中毒 アルコール中毒 ｎ＝４５ による による による 睡眠障害 睡眠障害 睡眠障害 ｎ＝５０ ＋ＳＰ１- １１ ＋Ｌｙｓ- Ｐｒｏ ｎ＝４２ ｎ＝４３ ------------------------------------------------------------------------ I 活動覚醒 20.53 ％ 33.03 ％* 19.73 ％ 18.04 ％ II 弛緩覚醒 1.75 ％ 4.24 ％* 4.00 ％ 4.90 ％ III 浅い眠り 7.81 ％ 14.14 ％* 9.66 ％ 11.14 ％ IV 深い眠り 60.18 ％ 41.60 ％* 55.87 ％ 56.36 ％ V 逆行睡眠 9.72 ％ 7.00 ％* 10.74 ％ 9.56 ％ 睡眠指数 77％ 64％ 76％ 77％ -------- * 対照に対するＰ＜０．０１例１２ ラットの強制アルコール中毒後の禁断症状に対
する効果 ４４匹の雄の雑種の白色のラットを高い配量のアルコー
ルを強制的に与えることによって身体的依存をもたらし
た。それらは、食道消息子によって１２時間の間隔で９
回のアルコール投与を受けた。平均配量は、２ｍｌ／１
００ｇＫＭの容量中５ｍｇ／ｋｇＫＭであった。ラット
の強制的アルコール中毒およびアルコール禁断症状の評
価のための行動試験は、マジチロヴィッツ(Majchrovic
z) の方法およびアルコール中毒期の短縮のためのアブ
ラフシコフ(Abrawschikow)による上記方法の変法に従っ
て実施された〔マジチロヴィッツ(Majchrowicz, E.Psyc
hopharmakologia ４３ １９７５，ｐｐ．２４５−２５
４；アブラフチコフ(Abrawschikow A. CH., Farmakolog
ia i Toksikologia ４６, １９８３, ｐｐ．９４−９８
参照〕 ４つの群が形成された： 群Ｉ ：ＮａＣｌ；擬似薬 群ＩＩ ：１×Ｌｙｓ- ピロリジド（ＬＰ）（１ｄ） 最後のアルコール投与直後のＬｙｓ- ピロリジド４ｍｇ
／ｋｇの経口的な１回の投与 群ＩＩＩ：１×Ｌｙｓ- ピロリジド（１ｈ） 禁断行動の評価のための第１の観察試験の開始の１時間
前における（(禁断の１６時間後）Ｌｙｓ- ピロリジド
４ｍｇ／ｋｇの経口的な１回の投与 群ＩＶ ：４×Ｌｙｓ- ピロリジド 強制的アルコール中毒の間における１２時間の間隔にお
けるＬｙｓ-ピロリジド４ｍｇ／ｋｇの経口的な４回の
投与 他の群のラットは、規定された全部の施用期間に生理的
食塩溶液を与えられた。
を示した。最後の妊娠段階（１６日目以降）から出産ま
でにおけるＳＰ- １- １１および／またはＬｙｓ- Ｐｒ
ｏの施用は、これらの障害を阻止した（表７参照）。 表７：覚醒- 睡眠期の長さ（％） 時期 対照 アルコール中毒 アルコール中毒 アルコール中毒 ｎ＝４５ による による による 睡眠障害 睡眠障害 睡眠障害 ｎ＝５０ ＋ＳＰ１- １１ ＋Ｌｙｓ- Ｐｒｏ ｎ＝４２ ｎ＝４３ ------------------------------------------------------------------------ I 活動覚醒 20.53 ％ 33.03 ％* 19.73 ％ 18.04 ％ II 弛緩覚醒 1.75 ％ 4.24 ％* 4.00 ％ 4.90 ％ III 浅い眠り 7.81 ％ 14.14 ％* 9.66 ％ 11.14 ％ IV 深い眠り 60.18 ％ 41.60 ％* 55.87 ％ 56.36 ％ V 逆行睡眠 9.72 ％ 7.00 ％* 10.74 ％ 9.56 ％ 睡眠指数 77％ 64％ 76％ 77％ -------- * 対照に対するＰ＜０．０１例１２ ラットの強制アルコール中毒後の禁断症状に対
する効果 ４４匹の雄の雑種の白色のラットを高い配量のアルコー
ルを強制的に与えることによって身体的依存をもたらし
た。それらは、食道消息子によって１２時間の間隔で９
回のアルコール投与を受けた。平均配量は、２ｍｌ／１
００ｇＫＭの容量中５ｍｇ／ｋｇＫＭであった。ラット
の強制的アルコール中毒およびアルコール禁断症状の評
価のための行動試験は、マジチロヴィッツ(Majchrovic
z) の方法およびアルコール中毒期の短縮のためのアブ
ラフシコフ(Abrawschikow)による上記方法の変法に従っ
て実施された〔マジチロヴィッツ(Majchrowicz, E.Psyc
hopharmakologia ４３ １９７５，ｐｐ．２４５−２５
４；アブラフチコフ(Abrawschikow A. CH., Farmakolog
ia i Toksikologia ４６, １９８３, ｐｐ．９４−９８
参照〕 ４つの群が形成された： 群Ｉ ：ＮａＣｌ；擬似薬 群ＩＩ ：１×Ｌｙｓ- ピロリジド（ＬＰ）（１ｄ） 最後のアルコール投与直後のＬｙｓ- ピロリジド４ｍｇ
／ｋｇの経口的な１回の投与 群ＩＩＩ：１×Ｌｙｓ- ピロリジド（１ｈ） 禁断行動の評価のための第１の観察試験の開始の１時間
前における（(禁断の１６時間後）Ｌｙｓ- ピロリジド
４ｍｇ／ｋｇの経口的な１回の投与 群ＩＶ ：４×Ｌｙｓ- ピロリジド 強制的アルコール中毒の間における１２時間の間隔にお
けるＬｙｓ-ピロリジド４ｍｇ／ｋｇの経口的な４回の
投与 他の群のラットは、規定された全部の施用期間に生理的
食塩溶液を与えられた。
【００５１】アルコール禁断後、１７時間目に挙動テス
ト表（点数方式）を基いして禁断症状の評価を開始した
（表８参照）。
ト表（点数方式）を基いして禁断症状の評価を開始した
（表８参照）。
【００５２】記述を統計的に保証するために、群の平均
値に比較してパラメーターを含まないマン- ホイットネ
イ（ＭＡＮＮ- ＷＨＩＴＮＥＹ）試験（Ｕ- 試験）が使
用された。 表８：マジチロヴィッツ(Majchrowicz) による禁断症状の出現に対する点数配分 点数 症状 ----------------------------------------------------------------- １ １＝尾の逆立て現象 １ ２＝立毛反射 １ ３＝運動異常 １ ４＝カタレプシー、横臥 ----------------------------------------------------------------- ２ ５＝個々の筋群の痙攣 ２ ６＝頭または体の振動 ２ ７＝歯をガチガチいわせる ２ ８＝振戦 ----------------------------------------------------------------- ３ ９＝異常葉状振動(unnormale Laufbewegungen) ３ １０＝自然痙攣 ３ １０＝自然発声(spontane Vokalisation) ----------------------------------------------------------------- 自然に現れる禁断症状のほかに、手による取扱いまたは
聴覚的刺戟による付加的な症状が誘発されそして評価さ
れた。
値に比較してパラメーターを含まないマン- ホイットネ
イ（ＭＡＮＮ- ＷＨＩＴＮＥＹ）試験（Ｕ- 試験）が使
用された。 表８：マジチロヴィッツ(Majchrowicz) による禁断症状の出現に対する点数配分 点数 症状 ----------------------------------------------------------------- １ １＝尾の逆立て現象 １ ２＝立毛反射 １ ３＝運動異常 １ ４＝カタレプシー、横臥 ----------------------------------------------------------------- ２ ５＝個々の筋群の痙攣 ２ ６＝頭または体の振動 ２ ７＝歯をガチガチいわせる ２ ８＝振戦 ----------------------------------------------------------------- ３ ９＝異常葉状振動(unnormale Laufbewegungen) ３ １０＝自然痙攣 ３ １０＝自然発声(spontane Vokalisation) ----------------------------------------------------------------- 自然に現れる禁断症状のほかに、手による取扱いまたは
聴覚的刺戟による付加的な症状が誘発されそして評価さ
れた。
【００５３】得られた結果は、表９から認められる。３
つのＬｙｓ- ピロリジドで処理された全部の群において
は、擬似薬の群に比較して、記録された症状についての
全部の点数の著しい低下が立証され得た。 表９ Ｌｙｓ- ピロリジドで処理された動物および対照の動物の最後のアルコー ル投与後各時点までに観察された禁断症状 観察時期 群 動物数 点数 行動範囲 Ｉ群に対する比較 （Ｕ- 試験） ｎ ｘ Ｒ ｐ Ｕ --------------------------------------------------------------------- １． I NaCl 11 7.0 14 (17-21 h) II 1 ×LP(1d) 10 5.0 12 37.5 III 1 ×LP(1h) 11 5.0 10 48.0 IV 4 ×LP 12 3.5 9 < 0.05 31.5 --------------------------------------------------------------------- ２． I 11 9.0 14 (15-28 h) II 10 4.5 7 < 0.02 19.0 III 11 3.0 11 < 0.02 20.0 IV 12 3.5 4 < 0.002 12.0 --------------------------------------------------------------------- ３． I 11 5.0 8 (41 h) II 10 4.5 7 50.5 III 11 4.0 6 38.0 IV 12 2.5 8 35.5 --------------------------------------------------------------------- ４． I 10 2.5 6 (70 h) II 10 1.0 4 < 0.05 21.5 III 11 1.0 3 < 0.02 19.5 IV 12 2.0 4 < 0.05 25.0 --------------------------------------------------------------------- ５. I 10 2.5 6 (98 h) II 10 1.0 5 41.5 III 11 0.0 4 31.5 IV 12 0.0 4 < 0.05 27.5 --------------------------------------------------------------------- 例１３ 麻酔をかけられたモルモットのアレルギー性喘
息モデルに対する効果 ３５０ないし５５０ｇの体重を有する雄のモルモット
を、気管測定の後に気管に気管カニユーレを結合し、タ
ンクレスピレーター内に固定し、そして臭化パンクロニ
ウム０．２ｍｇ／ｋｇを用いて弛緩させた後に、−３ｋ
Ｐａの周期的負圧２０／ｍｉｎの頻度および１：１の吸
気：呼気の比で呼吸せしめた。呼吸パラメーターの呼吸
流Ｖおよび呼吸量ＶＴの測定は、フライシュのノズル(F
leisch'neDuese)差圧変流器およびフィジオインテグレ
ーター(Physiointegrator)を有する呼吸タコメーターで
行われた。オバルブミン敏感性化は、アンダーソン(And
ersson) の方法〔Andersson, P, Allergy ３５，ｐｐ．
６５−７１，１９８０参照〕に従ってオバルブミン１０
μｇおよび水酸化アルミニウム１００ｍｇの注射（ｉ．
ｐ．）によって行われた。試験の３日前に敏感化の結果
の吸入による管理は、オバルブミン溶液（１ｍｇ／ｍ
ｌ）のスプレーによって行われた。
つのＬｙｓ- ピロリジドで処理された全部の群において
は、擬似薬の群に比較して、記録された症状についての
全部の点数の著しい低下が立証され得た。 表９ Ｌｙｓ- ピロリジドで処理された動物および対照の動物の最後のアルコー ル投与後各時点までに観察された禁断症状 観察時期 群 動物数 点数 行動範囲 Ｉ群に対する比較 （Ｕ- 試験） ｎ ｘ Ｒ ｐ Ｕ --------------------------------------------------------------------- １． I NaCl 11 7.0 14 (17-21 h) II 1 ×LP(1d) 10 5.0 12 37.5 III 1 ×LP(1h) 11 5.0 10 48.0 IV 4 ×LP 12 3.5 9 < 0.05 31.5 --------------------------------------------------------------------- ２． I 11 9.0 14 (15-28 h) II 10 4.5 7 < 0.02 19.0 III 11 3.0 11 < 0.02 20.0 IV 12 3.5 4 < 0.002 12.0 --------------------------------------------------------------------- ３． I 11 5.0 8 (41 h) II 10 4.5 7 50.5 III 11 4.0 6 38.0 IV 12 2.5 8 35.5 --------------------------------------------------------------------- ４． I 10 2.5 6 (70 h) II 10 1.0 4 < 0.05 21.5 III 11 1.0 3 < 0.02 19.5 IV 12 2.0 4 < 0.05 25.0 --------------------------------------------------------------------- ５. I 10 2.5 6 (98 h) II 10 1.0 5 41.5 III 11 0.0 4 31.5 IV 12 0.0 4 < 0.05 27.5 --------------------------------------------------------------------- 例１３ 麻酔をかけられたモルモットのアレルギー性喘
息モデルに対する効果 ３５０ないし５５０ｇの体重を有する雄のモルモット
を、気管測定の後に気管に気管カニユーレを結合し、タ
ンクレスピレーター内に固定し、そして臭化パンクロニ
ウム０．２ｍｇ／ｋｇを用いて弛緩させた後に、−３ｋ
Ｐａの周期的負圧２０／ｍｉｎの頻度および１：１の吸
気：呼気の比で呼吸せしめた。呼吸パラメーターの呼吸
流Ｖおよび呼吸量ＶＴの測定は、フライシュのノズル(F
leisch'neDuese)差圧変流器およびフィジオインテグレ
ーター(Physiointegrator)を有する呼吸タコメーターで
行われた。オバルブミン敏感性化は、アンダーソン(And
ersson) の方法〔Andersson, P, Allergy ３５，ｐｐ．
６５−７１，１９８０参照〕に従ってオバルブミン１０
μｇおよび水酸化アルミニウム１００ｍｇの注射（ｉ．
ｐ．）によって行われた。試験の３日前に敏感化の結果
の吸入による管理は、オバルブミン溶液（１ｍｇ／ｍ
ｌ）のスプレーによって行われた。
【００５４】Ｌｙｓ- ピロリジドの施用は、４ｍｇ／ｋ
ｇを１日に１回宛４日間連続して行われた。等張性のＮ
ａＣｌ溶液中に溶解されたＬｙｓ- ピロリジド（５０μ
ｇ／ｍｌ）は、可撓性の胃ゾンデを介して経口的に投与
された。気管支痙攣の解発は、オバルブミンによって行
われた（１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｔ．）。
ｇを１日に１回宛４日間連続して行われた。等張性のＮ
ａＣｌ溶液中に溶解されたＬｙｓ- ピロリジド（５０μ
ｇ／ｍｌ）は、可撓性の胃ゾンデを介して経口的に投与
された。気管支痙攣の解発は、オバルブミンによって行
われた（１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｔ．）。
【００５５】オバルブミン注入後のＶＴの経過は、図２
に示されている。Ｌｙｓ- ピロリジドで前処理された動
物においては、対照実験に比較してアレルゲン注入後の
気管支痙攣の著しい減少が認められた。前処理された群
の平均値は、全部で６回の実験において対照群の平均値
に比較して１５〜２０％超えていた。
に示されている。Ｌｙｓ- ピロリジドで前処理された動
物においては、対照実験に比較してアレルゲン注入後の
気管支痙攣の著しい減少が認められた。前処理された群
の平均値は、全部で６回の実験において対照群の平均値
に比較して１５〜２０％超えていた。
【００５６】オバルブミン敏感性化されたモルモットの
アレルギー性気管支収縮モデルについて、他の抗喘息作
用物質を試験した。しかしながら、本発明による化合物
との比較は、ほとんど不可能であった。何故ならば、上
記の物質は、他の投与処方（１回の投与、ｉ．ｖ．，
ｉ．ｐ．）によって与えられるからである。アレルギー
によって条件づけられた気管支痙攣のＬｙｓ- ピロリジ
ドによって達成された１５ないし２０％の阻止率は、例
えば、アレルギー性の、またはアラキドン酸によって誘
引された気管支痙攣についてリポキシゲナーゼインヒビ
ターによって達成される数値に相当する。従って、この
化合物の作用の強さは、他の抗喘息作用物質のそれに匹
敵する。例１４ オバルブミン敏感性化された、および未処理の
動物の気管および肺実質組織標本におけるＡｃｈにより
誘発された収縮に対する影響 オバルブミン敏感性化された動物（例１３参照）ならび
に前処理されていない動物の渦巻状に切断された気管の
標本および肺の下葉部の実質組織の薄片について試験を
実施した。試験は、恒温装置を備えた臓器浴中で３７℃
の温度生理的溶液中で実施された。記録は、無接触路程
測定のための増巾器を備えた高周波振動回路に接続され
た無摩擦的に取付けられた秤竿を介して等張的に行われ
た。実験開始前に、標本は、予め伸ばされそして調整さ
れた。すべてのＡＣｈまたはオバルブミンによって誘発
された収縮は、実験開始前に同じ標本について５００μ
ＭのＡＣｈによって誘発された収縮に対する百分率とし
て算出された。
アレルギー性気管支収縮モデルについて、他の抗喘息作
用物質を試験した。しかしながら、本発明による化合物
との比較は、ほとんど不可能であった。何故ならば、上
記の物質は、他の投与処方（１回の投与、ｉ．ｖ．，
ｉ．ｐ．）によって与えられるからである。アレルギー
によって条件づけられた気管支痙攣のＬｙｓ- ピロリジ
ドによって達成された１５ないし２０％の阻止率は、例
えば、アレルギー性の、またはアラキドン酸によって誘
引された気管支痙攣についてリポキシゲナーゼインヒビ
ターによって達成される数値に相当する。従って、この
化合物の作用の強さは、他の抗喘息作用物質のそれに匹
敵する。例１４ オバルブミン敏感性化された、および未処理の
動物の気管および肺実質組織標本におけるＡｃｈにより
誘発された収縮に対する影響 オバルブミン敏感性化された動物（例１３参照）ならび
に前処理されていない動物の渦巻状に切断された気管の
標本および肺の下葉部の実質組織の薄片について試験を
実施した。試験は、恒温装置を備えた臓器浴中で３７℃
の温度生理的溶液中で実施された。記録は、無接触路程
測定のための増巾器を備えた高周波振動回路に接続され
た無摩擦的に取付けられた秤竿を介して等張的に行われ
た。実験開始前に、標本は、予め伸ばされそして調整さ
れた。すべてのＡＣｈまたはオバルブミンによって誘発
された収縮は、実験開始前に同じ標本について５００μ
ＭのＡＣｈによって誘発された収縮に対する百分率とし
て算出された。
【００５７】比較実験（処理／対照）の場合には、当該
の対照標本に対する処理標本についての収縮の百分率で
表した抑制率が算出された。Ｌｙｓ- ピロリジドは、生
理的溶液に溶解され、そして臓器浴中に直接に添加され
た。対照の実験においては、相当する容量の食塩溶液が
適用された。Ｌｙｓ- ピロリジドは、１μＭの濃度で試
験された。この濃度においては、気管および肺実質組織
標本についてのＡＣｈ- 濃度- 作用曲線の右方推移が現
れる。算出されたＥＤ50- 値が表１０に示されている。 表１０ Ｌｙｓ- ピロリジド前処理（１μＭ）を行いまた行わなかった気管- お よび肺実質組織標本のＡＣｈによって誘発された収縮についてのＥＤ50 - 値 ＥＤ50 標本 対照 ｎ Ｌｙｓ- ピロリジド ｎ 肺、敏感性化 ８ μＭ ４ ６５０ μＭ ４ 気管、敏感性化 ０．１μＭ ４ １ μＭ ４ 肺、前処理なし ７ μＭ ４ ７．２μＭ ４ 気管、前処理なし ０．３μＭ ４ ０．３μＭ ４ 表１０における結果は、本発明による有効物質は、敏感
性化された動物の標本の抑制作用のみを示している。未
処理の動物の標本については、この物質は、試験された
濃度においては効果を示さなかった。例１５ オバルブミン敏感性化された動物の気管- およ
び肺実質組織のオバルブミンで誘発された収縮に対する
影響 実験は、オバルブミン敏感性化された動物の標本につい
て例１４に類似する方法で実施された。収縮は、オバル
ブミン０．１ｍＭによって惹起された。Ｌｙｓ- ピロリ
ジドは、１μＭの濃度で試験された。
の対照標本に対する処理標本についての収縮の百分率で
表した抑制率が算出された。Ｌｙｓ- ピロリジドは、生
理的溶液に溶解され、そして臓器浴中に直接に添加され
た。対照の実験においては、相当する容量の食塩溶液が
適用された。Ｌｙｓ- ピロリジドは、１μＭの濃度で試
験された。この濃度においては、気管および肺実質組織
標本についてのＡＣｈ- 濃度- 作用曲線の右方推移が現
れる。算出されたＥＤ50- 値が表１０に示されている。 表１０ Ｌｙｓ- ピロリジド前処理（１μＭ）を行いまた行わなかった気管- お よび肺実質組織標本のＡＣｈによって誘発された収縮についてのＥＤ50 - 値 ＥＤ50 標本 対照 ｎ Ｌｙｓ- ピロリジド ｎ 肺、敏感性化 ８ μＭ ４ ６５０ μＭ ４ 気管、敏感性化 ０．１μＭ ４ １ μＭ ４ 肺、前処理なし ７ μＭ ４ ７．２μＭ ４ 気管、前処理なし ０．３μＭ ４ ０．３μＭ ４ 表１０における結果は、本発明による有効物質は、敏感
性化された動物の標本の抑制作用のみを示している。未
処理の動物の標本については、この物質は、試験された
濃度においては効果を示さなかった。例１５ オバルブミン敏感性化された動物の気管- およ
び肺実質組織のオバルブミンで誘発された収縮に対する
影響 実験は、オバルブミン敏感性化された動物の標本につい
て例１４に類似する方法で実施された。収縮は、オバル
ブミン０．１ｍＭによって惹起された。Ｌｙｓ- ピロリ
ジドは、１μＭの濃度で試験された。
【００５８】結果は表１１に示されている。 表１１ 敏感性化されたモルモットの気管- および肺実質組織標本のオバルブミ ンによって誘発された収縮に対するＬｙｓ- ビロリジド（１μＭ）の影 響（平均値±ＳＥＭ） 標本 対照 ｎ Ｌｙｓ- ビロリジド ｎ （ＡＣｈ５００μＭによって誘発された収縮の％） 肺 １８４．１±１１．４ ４ １４１．５±１５．０* ４ 気管 ６３．４±１０．１ ４ ４８．３±１２．２** ４ * ｐ＜０．０１ ** ｐ＜０．０５ 上記の結果は、試験された濃度のＬｙｓ- ピロリジドが
肺および気管の標本のオバルブミンによって誘発された
収縮を抑制することを示している。例１６ オバルブミン敏感性化された動物の気管の薄片
よりの電気により喚起されたＡＣｈ放出に対する影響 オバルブミン敏感性化された動物（例１３参照）の気管
の薄片（厚さ０．３ｍｍ）について実験が実施された。
上記の薄片は、０．１μＭの濃度のメチル -３Ｈ- コリ
ン -クロライド（８０Ｃｉ／ｍｏｌ）を用いて３０分間
前処理された。次に、薄片は、超拡散室(Superfusionsk
ammer)において生理的溶液（０．５ｍｌ／ｍｉｎ）を用
いて連続的に超拡散された。超拡散物(Superfusat)は、
１- ｍｉｎ- 画分中に集められた。遊離された放出量(T
ransmittermenge)の測定は、液体シンチレーション分光
法によって超拡散物中の放射能を測定することによって
行われた。薄片の刺戟は、刺戟体に結合された２つの平
衡に配量された白金電極を介して矩形パルスによって行
われた。以下の刺戟パラメーターが使用された： 周波数＝３０Ｈｚ；アンプリチュード＝３０Ｖ； 刺戟時間＝６０ｓ；刺戟巾＝１ｍｓ。
肺および気管の標本のオバルブミンによって誘発された
収縮を抑制することを示している。例１６ オバルブミン敏感性化された動物の気管の薄片
よりの電気により喚起されたＡＣｈ放出に対する影響 オバルブミン敏感性化された動物（例１３参照）の気管
の薄片（厚さ０．３ｍｍ）について実験が実施された。
上記の薄片は、０．１μＭの濃度のメチル -３Ｈ- コリ
ン -クロライド（８０Ｃｉ／ｍｏｌ）を用いて３０分間
前処理された。次に、薄片は、超拡散室(Superfusionsk
ammer)において生理的溶液（０．５ｍｌ／ｍｉｎ）を用
いて連続的に超拡散された。超拡散物(Superfusat)は、
１- ｍｉｎ- 画分中に集められた。遊離された放出量(T
ransmittermenge)の測定は、液体シンチレーション分光
法によって超拡散物中の放射能を測定することによって
行われた。薄片の刺戟は、刺戟体に結合された２つの平
衡に配量された白金電極を介して矩形パルスによって行
われた。以下の刺戟パラメーターが使用された： 周波数＝３０Ｈｚ；アンプリチュード＝３０Ｖ； 刺戟時間＝６０ｓ；刺戟巾＝１ｍｓ。
【００５９】Ｌｙｓ- ピロリジドは、適当な濃度で超拡
散溶液に直接に添加された。すべての実験において誘発
された３Ｈ- ＡＣｈ放出は、刺戟の開始の時点までに蓄
積された全放射能の百分率として算出されそして放出率
として表された。 表１２ オバルブミン敏感性化されたモルモットの気管薄片よりの、放出率（％ ）として表された、電気により誘発されたＡＣｈ- 放出に対するＬｙｓ - ピロリジドの影響（平均値±ＳＥＭ） 前処理 濃度 放出率 ｎ （μＭ） （％） 対照 １．１ ±０．２ ９ ＋Ｌｙｓ- ピロリジド ０．１ ０．４ ±０．１* ９ ＋Ｌｙｓ- ピロリジド １．０ ０．６ ±０．１* ７ ＋Ｌｙｓ- ピロリジド １０．０ ０．７ ±０．１** ９ * ｐ＜０．０１ ** ｐ＜０．０５ 上記の結果は、本発明による化合物が実験された濃度範
囲において、オバルブミン敏感性化されたモルモットの
気管薄片より電気的に誘発されたＡＣｈ放出を抑制する
ことを立証している。
散溶液に直接に添加された。すべての実験において誘発
された３Ｈ- ＡＣｈ放出は、刺戟の開始の時点までに蓄
積された全放射能の百分率として算出されそして放出率
として表された。 表１２ オバルブミン敏感性化されたモルモットの気管薄片よりの、放出率（％ ）として表された、電気により誘発されたＡＣｈ- 放出に対するＬｙｓ - ピロリジドの影響（平均値±ＳＥＭ） 前処理 濃度 放出率 ｎ （μＭ） （％） 対照 １．１ ±０．２ ９ ＋Ｌｙｓ- ピロリジド ０．１ ０．４ ±０．１* ９ ＋Ｌｙｓ- ピロリジド １．０ ０．６ ±０．１* ７ ＋Ｌｙｓ- ピロリジド １０．０ ０．７ ±０．１** ９ * ｐ＜０．０１ ** ｐ＜０．０５ 上記の結果は、本発明による化合物が実験された濃度範
囲において、オバルブミン敏感性化されたモルモットの
気管薄片より電気的に誘発されたＡＣｈ放出を抑制する
ことを立証している。
【図１】例９において行われた実験における電撃ショッ
ク（ＥＣＳ）により誘発された逆行健忘に対するＬｙｓ
- ピロリジド（ＬＰ）の効果を示す図である。
ク（ＥＣＳ）により誘発された逆行健忘に対するＬｙｓ
- ピロリジド（ＬＰ）の効果を示す図である。
【図２】例１３において行われた実験において、麻酔を
かけられ（ＬＰ）また投与されなかった（対照）、アレ
ルギー性喘息モデルの誘発前の呼吸量（ＶTi）の百分率
として表された平均呼吸量（ＶT ) を示す図である。
かけられ（ＬＰ）また投与されなかった（対照）、アレ
ルギー性喘息モデルの誘発前の呼吸量（ＶTi）の百分率
として表された平均呼吸量（ＶT ) を示す図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＡＭ 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 237/22 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 207/16 7019−4Ｃ 277/06 9051−4Ｃ 295/18 Ｚ (72)発明者 イルムガルト・ロスケ ドイツ連邦共和国、ベルリン、バスドルフ エル・ストラーセ、23 (72)発明者 カ−レン・ニ−ベル ドイツ連邦共和国、ベルリン、デイートリ ッヒ−ボンヘーフエル−ストラーセ、13 (72)発明者 ハンス−ヨアヒム・クレーブシユ ドイツ連邦共和国、ベルリン、ルードルフ −ロイシユ−ストラーセ、50 (72)発明者 ユッタ・オット− ドイツ連邦共和国、ベルリン、レーニンプ ラッツ、27 (72)発明者 ラルフ・ウアルム−ト ドイツ連邦共和国、ベルリン、フリードリ ッヒスハーゲネル・ストラーセ、49 (72)発明者 マリアネ・ポパイ ドイツ連邦共和国、ベルリン、プレンツラ ウエル・プロメナーデ、165アー (72)発明者 ペーター・エーメ ドイツ連邦共和国、ミユーレンベック／ズ ームット、フーベルトウースストラーセ、 43 (72)発明者 カール・ヘヒト ドイツ連邦共和国、ベルリン、シユトレッ クフースストラーセ、69 (72)発明者 グンター・ベッヒエル ドイツ連邦共和国、ベルリン、ツイングス ター・ストラーセ、36 (72)発明者 ウインフリート・クラウゼ ドイツ連邦共和国、ベルリン、シユルツエ −ボイゼン−ストラーセ、33 (72)発明者 ミヒヤエル・ビーネルト ドイツ連邦共和国、ベルリン、パルクスト ラーセ、14 (72)発明者 デルテ・グラニットツア ドイツ連邦共和国、ベルリン、シヨッピン ストラーセ、１ (72)発明者 エレナ・ウアッハテル ドイツ連邦共和国、ベルリン、アン・デ ル・コロンナーデ、１
Claims (18)
- 【請求項１】 人間および動物の体の治療法に使用する
ための、式Ｉ 【化１】 （上式中、ｎは２ないし４に等しく、Ｒ1 およびＲ
2 は、互いに無関係に水素またはアシル基を意味し、Ｒ
3 およびＲ4 は、互いに無関係にアルキルまたはアルア
ルキルを意味するかまたはＲ3 およびＲ4 は、それらに
結合している窒素原子と一緒で場合によっては置換され
ている複素環を形成する）で表される化合物またはそれ
らの医薬として融和性のある塩。 - 【請求項２】 慢性的なストレスによって条件づけられ
る機能的ならびに栄養的障害の非経口的ならびに経口的
予防および治療の際の抗ストレス剤として使用するため
の、そして慢性的なストレッサーの影響に対する順応能
力の改善のための、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 ストレッサーとして不動化、葛藤状態、
外傷性因子、アルコールおよび嗜好物その他の持続的負
荷および／またはそれらの禁断が作用する、請求項２に
よる抗ストレス剤として使用するための化合物。 - 【請求項４】 アルコール中毒症およびその禁断症状の
治療の際に使用するための請求項２または３に記載の化
合物。 - 【請求項５】 学習ならびに記憶能力の障害の治療の際
に使用するための請求項２および３に記載の化合物。 - 【請求項６】 アレルギーによって条件づけられた気道
の障害の治療の際の抗喘息剤として使用するための請求
項１に記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ3 およびＲ4 がそれらに結合している
窒素原子と一緒で複素環、特に場合によってはカルボキ
シル基により置換されており、そして／または場合によ
っては更に他のヘテロ原子、特に酸素または硫黄を含有
する５員または６員の複素環を形成している請求項１〜
６のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ3 およびＲ4 がそれらに結合している
窒素原子と一緒で、場合によってはカルボキシル基で置
換されており、そして／または場合によってはその他の
ヘテロ原子として硫黄を含有する５員の複素環を形成し
ている請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ3 およびＲ4 がそれらに結合している
窒素原子と一緒で、場合によってはその他のヘテロ原子
として酸素を有する６員の複素環を形成している請求項
１〜７のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ1 および／またはＲ2 がアセチル-
、プロピオニル- または第三ペンタノイル基を、好ま
しくはＲ1 がアセチル基をそしてＲ2 が水素を意味する
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項１１】 ｎが３または４に、好ましくは４に等
しい請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項１２】 ＮＲ3 Ｒ4 がプロリン、ピロリジンま
たはモルホリンを、しかし好ましくはピロリジンを意味
する請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項１３】 ｎが４に等しく、Ｒ1 が水素またはア
セチルを意味し、Ｒ 2 が水素を意味しそして -ＮＲ3 Ｒ
4 がピロリジンを意味する請求項１〜１２のいずれかに
記載の化合物。 - 【請求項１４】 Ｒ3 およびＲ4 が１ないし１０個の炭
素原子を有するアルキル- またはアルアルキル基を意味
する請求項１〜５、１０または１１のいずれかに記載の
化合物。 - 【請求項１５】 それらが鉱酸の塩として、特に塩酸塩
として、または有機酸の塩として、特にジカルボン酸と
して使用される請求項１〜１４のいずれかに記載の化合
物。 - 【請求項１６】 有効物質として請求項１および７〜１
５において定義されている式Ｉで表される化合物の１種
またはそれ以上を含有する医薬組成物。 - 【請求項１７】 慢性的なストレスによって条件づけら
れる機能的ならびに栄養的障害の非経口的ならびに経口
的予防および治療のための、そして慢性的なストレッサ
ーの影響に対する順応能力の改善のための、特にアルコ
ール中毒症および禁断症状の治療のためのならびに学習
および記憶能力の障害の治療のための抗ストレス剤を製
造するために、請求項１および７〜１５のいずれかに定
義されている式Ｉで表される化合物を使用する方法。 - 【請求項１８】 アレルギーによって条件づけられた気
道の障害の治療のための抗喘息剤を製造するために、請
求項１、７〜１３および１５のいずれかに定義されてい
る式Ｉで表される化合物を使用する方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19904040184 DE4040184A1 (de) | 1990-12-13 | 1990-12-13 | Pharmazeutische zusammensetzung mit antistresswirkung und ihre verwendung |
| DE19914119235 DE4119235A1 (de) | 1991-06-07 | 1991-06-07 | Neue pharmazeutische verwendung von diaminosaeurederivaten |
| DE41192354 | 1991-06-07 | ||
| DE40401847 | 1991-06-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05221948A true JPH05221948A (ja) | 1993-08-31 |
Family
ID=25899384
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3330956A Withdrawn JPH05221948A (ja) | 1990-12-13 | 1991-12-13 | 新規なジアミノ酸誘導体、それらを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0490379A3 (ja) |
| JP (1) | JPH05221948A (ja) |
| CA (1) | CA2057601A1 (ja) |
| PT (1) | PT99813A (ja) |
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| US6383814B1 (en) | 1994-12-09 | 2002-05-07 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules |
| US5650096A (en) * | 1994-12-09 | 1997-07-22 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules |
| US6331524B1 (en) | 1994-12-09 | 2001-12-18 | Genzyme Corporation | Organ-specific targeting of cationic amphiphile / DNA complexes for gene therapy |
| US5840710A (en) * | 1994-12-09 | 1998-11-24 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles containing ester or ether-linked lipophilic groups for intracellular delivery of therapeutic molecules |
| US6071890A (en) * | 1994-12-09 | 2000-06-06 | Genzyme Corporation | Organ-specific targeting of cationic amphiphile/DNA complexes for gene therapy |
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| US5948767A (en) * | 1994-12-09 | 1999-09-07 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphile/DNA complexes |
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| US5952516A (en) * | 1997-05-08 | 1999-09-14 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles containing multiplesteroid lipophilic groups |
| US5942634A (en) * | 1997-05-09 | 1999-08-24 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles for cell transfections |
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