DE4040184A1 - Pharmazeutische zusammensetzung mit antistresswirkung und ihre verwendung - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung mit antistresswirkung und ihre verwendung

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Irmgard Dr Rer Nat Roske
Hans-Joachim Dipl Chem Klebsch
Marianne Dr Rer Nat Poppei
Ralf Warmuth
Karl Prof Dr Med Hecht
Winfried Dr Med Krause
Peter Prof Dr Med Oehme
Michael Dr Sc Nat Bienert
Doerthe Dipl Chem Granitza
Elena Dr Rer Nat Wachtel
Jutta Dipl Biol Dr Rer Nat Ott
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Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit Antistreßwirkung zur parenteralen und oralen Prophylaxe und Therapie von durch chronischen Streß bedingten funktionellen Störungen.
Es ist bekannt, daß Substanz P, ein Neuropeptid mit der Struktur Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-MetNH₂ zur Therapie und Prävention streß- und neurosebedingter Schlafstörungen erfolgreich verwendet werden kann (DD 2 07 668). Die gleichen Effekte wurden für die Normalisierung der streßinduzierten Hypertension und von streßbedingt gestörten Lern- und Gedächtnisprozessen gefunden (DD 2 29 593).
Dieses Undekapeptid weist allerdings eine geringe Stabilität auf. Ein Nachteil solcher langkettigen Peptide ist auch ihre aufwendige und kostenintensive Herstellung.
Es gibt Untersuchungen, diese Nachteile durch eine Verkürzung der Sequenz des Undekapeptides zu vermindern. So konnte gezeigt werden, daß N-terminale Teilsequenzen, wie Substanz P -nona-, -hepta- und tetrapeptide, insbesondere Arg-Pro-Lys-Pro-R (R=OH, NH₂) bei intraperitonealer Gabe äquimolarer Mengen eine gleiche und bessere Wirksamkeit aufweisen (DD 2 29 593 und Pharmazie 41, 1986, 799).
Die ausschließlich parenterale Anwendbarkeit, die kostenaufwendige Herstellung sowie die ebenfalls unzureichende Stabilität auch dieser Teilsequenzen sind jedoch für eine klinische Anwendung hinderlich.
Sowohl Substanz P als auch die bekannten Teilsequenzen zeigen keine orale Wirksamkeit, wodurch die Anwendbarkeit eingeschränkt ist und die Therapie kostenintensiv wird.
Weiterhin sind Peptide bekannt, die als Teilsequenz Lys-Pro enthalten und blutdrucksenkende (GB 21 63 166) und wundheilungsfördernde (EP 1 65 492) Wirkungen aufweisen, sowie zur Behandlung von degenerativen Erkrankungen verwendet werden (EP 1 24 317). Die beschriebenen Verwendungsweisen beziehen sich jedoch nicht auf die Behandlung von streßbedingten funktionellen und vegetativen Störungen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Wirkstoff für die Anwendung bei der Behandlung von durch chronischen Streß bedingten funktionellen und vegetativen Störungen und zur Verbesserung der Adaptationsfähigkeit gegenüber chronischen Stressor-Einflüssen bereitzustellen.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Verbindungen der Formel I
worin
n gleich 2 bis 4, vorzugsweise 3 und 4, ist,
R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder Acylreste, insbesondere Acetyl-, Propionyl- oder tert.-Pentanoyl-, bedeuten,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander Alkyl oder Aralkyl, vorzugsweise mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, bedeuten, oder
R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden, der auch weitere Heteroatome enthalten kann,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Wirksamkeit für die Anpassung an Stressoren und zur Beschleunigung der Regenerierung nach Streßschädigungen aufweisen und als Antistreßmittel sowohl parenteral als auch oral anwendbar sind.
Die Verbindungen der Formel I zeigen eine hohe Wirksamkeit bei ihrem Einsatz zur Vermeidung bzw. Normalisierung von funktionellen Störungen im peripheren, vegetativen und zentralen Nervensystem sowie Störungen des Biorhythmus', die durch langzeitige Streßbelastung verursacht werden.
Als Stressoren wirken Dauerbelastungen durch Immobilisation, Konfliktsituationen, traumatische Faktoren sowie Alkohol und Suchtmittel bzw. deren Entzug.
Darüber hinaus weisen die Verbindungen der Formel I eine hohe Stabilität auf, die eine orale Anwendbarkeit gewährleistet.
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I eingesetzt, worin R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der substituiert sein und/oder weitere Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann. Als Substituenten sind Carboxylgruppen besonders geeignet.
Vorzugsweise bilden R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring. Der fünfgliedrige heterocyclische Ring kann vorteilhafterweise eine Carboxylgruppe als Substituent und/oder Schwefel als weiteres Heteroatom enthalten. Der sechsgliedrige heterocyclische Ring kann als weiteres Heteroatom bevorzugt Sauerstoff enthalten.
Eine Auswahl der als Wirkstoff bevorzugt eingesetzten Verbindungen der Formel I zeigt die Tabelle 1.
Eine besonders hohe Wirksamkeit zeigen Verbindungen der Formel I, worin n gleich 4, R¹ und R² jeweils Wasserstoff und -NR³R⁴-Prolin, Pyrrolidin oder Morpholin bedeuten, sowie deren Nε-Acetyl-Lysin-Derivate.
Durch die Acetylierung wird die Abbaustabilität der Verbindungen der Formel I weiter erhöht.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I bzw. deren Salze erfolgt in einfacher Weise dadurch, daß man geschützte Diaminosäuren der Formel II
worin X und Y in der Peptidchemie gebräuchliche Schutzgruppen darstellen, mit Verbindungen der Formel III
HNR³R⁴ (III)
worin R³ und R⁴ die obengenannte Bedeutung haben, nach üblichen Kondensationsverfahren, insbesondere nach der Mischanhydrid-Methode, umsetzt und gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise die Schutzgruppen abspaltet bzw. in an sich bekannter Weise acyliert und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
Bevorzugt sind die Hydrochloride der Verbindungen der Formel I und die Salze von Dicarbonsäuren.
Verbindungen der Formel III sind cyclische Aminosäuren, cyclische Amine oder sekundäre Amine.
Nach der Umsetzung der doppelt oder selektiv geschützten Diaminosäure der Formel II (z. B. Boc₂-Lys, Boc-Lys(Z)OH) werden die Schutzgruppen entweder vollständig oder selektiv entfernt, anschließend acyliert und die noch verbliebenen Schutzgruppen abgespalten.
Die Acetylierung wird bevorzugt mit einem Aktivester der Essigsäure (AcONB) oder mit Acetanhydrid vorgenommen.
Die Nω-acylsubstituierten Verbindungen der Formel I können vorteilhaft ausgehend von den Nω-Acyl-diaminosäuren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I kommen als freie Verbindung, als Hydrochloride oder als Salze von organischen Säuren, insbesondere von Dicarbonsäuren, wie z. B. Fumarate zur Anwendung.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bestehen aus einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I neben nichttoxischen, inerten und pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen und Zusätzen, wie Stabilisatoren, Füllstoffen, Bindemitteln, Adsorptions- und Gleitmitteln.
Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen sind Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Tabletten, Dragees und Granulate. Der Gehalt der wirksamen Verbindungen in den genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen beträgt 2 bis 500 mg pro Dosiereinheit. Bevorzugt ist der Wirkstoff für die parenterale Verabreichung in einer Dosierung von 2 bis 20 mg, für die orale Anwendung in einer Dosierung von 20 bis 200 mg pro Dosiereinheit enthalten.
Die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgt in üblicher Weise und nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen der Wirkstoffe mit Träger- und/oder Zusatzstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen wurden auf ihre adaptogene Wirkung bei intraperitonealer und oraler Gabe an Ratten geprüft und mit Substanz P verglichen.
Folgende Tests wurden durchgeführt:
  • a) Normalisierung der durch Immobilisationsstreß bedingten Hypertonie
  • b) Aufhebung der an den gleichen Tieren bei Dauerstreß "endogenen Opioidabhängigkeit"
  • c) Restauration bzw. Erhaltung der Lern- und Gedächtnisleistungen nach streßinduzierter Störung (avoidance learning) bzw. der durch Elektroschock verursachten Amnesie
  • d) Heilung chronisch-experimenteller Neurosen
  • e) Beseitung der durch Konfliktstreß induzierten Störungen des Schlafprofils
  • f) Verhinderung der Folgen einer pränatalen Alkoholintoxikation
Die Ergebnisse der Tests sind in den Beispielen 5 bis 10 und in den Tabellen 2 bis 6 dargestellt.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel I, wie z. B. das Dipeptid Lys-Pro, bei intraperitonealer Gabe in gleicher Konzentration (2×10-7 Mol/kg) wirksam sind wie Substanz P 1-11. Die Verbindungen der Formel I zeigen im Gegensatz zu Substanz P 1-11 und zu dem N-terminalen Tetrapeptid SP 1-4 eine orale Wirksamkeit bei der Normalisierung des streßbedingten Hypertonuns.
Während für eine orale Wirksamkeit von Lys-Pro noch eine 200fache Dosierung gegenüber der i. p. Dosis erforderlich ist, genügen z. B. beim Pyrrolidid und Morpholid des Lysins sowie bei deren Nε-Acylderivaten bereits 5- bis 20fache Gaben für eine Normalisierung des streßbedingten Hypertonus und für die Aufhebung der bei Dauerstreß herausgebildeten "endogenen Opioidabhängigkeit".
Die orale Dosierung (4×10-6 Mol/kg) der erfindungsgemäßen niedermolekularen Verbindungen stellt gegenüber dem parenteralen Einsatz langkettiger und oral unwirksamer Substanz P-Peptide einen erheblichen Vorteil dar.
Die erfindungsgemäßen Antistreßmittel sind abbaustabil und weisen eine selektivere Wirksamkeit bei der Vermeidung und Normalisierung von streßbedingten funktionellen Störungen auf als z. B. ZNS-Pharmaka. Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Mittel besteht darin, daß sie sowohl parenteral als auch oral anwendbar sind.
Der Einsatz dieser Antistreßmittel gewährleistet damit eine kostengünstige Therapie und Prophylaxe streßbedingter Dysregulationen.
Anwendung finden die Verbindungen der Formel I in pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Humanmedizin zur parenteralen und oralen Prophylaxe und Therapie von durch chronische Stressor-Einwirkung bedingten Störungen in der Regulation peripherer, vegetativer und zetraler Funktionen, sowie des Biorhythmus'. Dies gilt auch in der Gravidität, um eine Übertragung der Streßschäden auf die Nachkommen zu verhindern.
Zu den genannten Störungen gehören hormonelle Dysregulationen, Störungen von Herz-Kreislauf-Funktionen, von Schlaf, Verhalten, Lern- und Gedächtnisleistungen.
Außerdem sind die Verbindungen der Formel I zur Verbesserung der Adaptionsfähigkeit gegenüber Stressor-Einflüssen, insbesondere Immobilisation, Konflikten, Traumata, Alkohol und Suchtmitteln, sowie deren Entzug einsetzbar.
In der Tierhaltung können diese Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Vermeidung von streßbedingten Schäden, insbesondere bei der Massentierhaltung und beim Transport eingesetzt werden.
Im folgenden werden Synthesen, Zubereitungen, Methoden und Ergebnisse der biologischen Prüfung sowie Struktur-Wirkungs- Beziehungen durch Beispiele belegt.
Beispiele Beispiel 1 Synthese der Diaminosäureamide
10 mmol der α, ω-N-geschützten Diaminosäure, z. B. Boc-Lys(Boc), werden in 30 ml CH₂Cl₂ mit 11 mmol N-Methylmorpholin in Lösung gebracht, bei -15°C mit 10 mmol Cl-COOiso-Butyl 15 Min. aktiviert, mit 10-20 mmol Amin unter Rühren versetzt und 30′ bei -10 bis -15°C, 30′ bei 0°C und 3 h bei 20°C gerührt. Nach Entfernen des CH₂Cl₂ wird in Ethylacetat aufgenommen, mit 5proz. KHSO₄-Lösung, 5proz. NaHCO₃-Lösung gesättigter NaCl-Lösung geschüttelt, über Na₂SO₄ getrocknet und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit 100 mmol HCl in Ethylacetat (3,5 m Lösung) je 10 mmol Boc-Schutzgruppe 1 h bei 20°C und nach Zugabe von 10 ml Wasser noch 30′ gerührt.
Die wäßrige Phase wird noch 3× mit Ethylacetat extrahiert, bei 40°C am Vakuumrotationsverdampfer getrocknet. Der Rückstand wird mehrmals mit absol. Ethanol aufgenommen und eingeengt. Am Ende werden die Hydrochloride festgerieben. Die freien Basen werden erhalten, indem man in 10 ml Wasser löst, mit NH₃-Lösung auf pH=10 einstellt, das Wasser im Vakuum abdestilliert, den Rückstand mit trocknem Chloroform extrahiert und den Extrakt zur Trockne bringt.
Beispiel 2 Gewinnung der acetylierten Derivate durch nachträgliche Acetylierung
Ausgehend von Nα-Boc- und Nω-Z-geschützten Diaminosäuren, z. B. Boc-Lys(Z), wird wie in Beispiel 1 verfahren. Die selektive Abspaltung der Z-Schutzgruppe erfolgt durch katalytische Hydrierung von 10 mmol des geschützten Diaminosäureamids in 10 ml Wasser/Eisessig/Methanol 1 : 1 : 8 mit 2 mg Pd-Kohle über 6 h bei Raumtemperatur im H₂-Strom. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne gebracht.
Der jeweilige Cl-freie Rückstand wird in 10 ml Aceton/Wasser (Verhältnis 1 : 1) pro 10 mmol Base gelöst und mit 11 mmol AcONB (N-Acetoxy-norbornendicarboximid) versetzt.
Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und wie in Beispiel 1 für die geschützten Amide beschrieben ist, aufgearbeitet.
Die Diacetyl-Verbindungen werden als sirupartiger Rückstand getrocknet und weiter eingesetzt.
Bei Monoacetylierung werden die Boc-Schutzgruppe wie oben beschrieben entfernt und Hydrochloride bzw. Basen analog isoliert.
Beispiel 3 Alternative Synthese von Nε-Acyl-Lysinamiden
10 mmol Nε-Acetyl-Lysin werden mit Di-tert.-butyldicarbonat in bekannter Weise in Nα-Boc, Nε-Acetyl-Lysin und dann wie in Beispiel 1 beschrieben, in das geschützte Amid sowie nach Abspaltung der Boc-Schutzgruppe analog in das Monohydrochlorid oder das freie Monoacetyl-Derivat überführt.
Beispiel 4 Gewinnung der Fumarate
Die nach Beispiel 1 und 2 erhaltenen freien und Nω-acylierten Diaminosäureamide (10 mmol) werden unter Zusatz eines Äquivalents Fumarsäure in etwas Wasser und 10 ml Ethanol gelöst.
Nach kurzem Erwärmen wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Ethanol oder Ethylacetat bzw. nach Fällung aus Ethanol mit Aceton festgerieben.
Die nach Beispiel 1 bis 4 gewonnenen Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
Beispiel 5 Wirkung auf die streßbedingte Hypertonie an der normotonen Ratte (vgl. DD 2 29 593)
Männliche Wistarratten werden bis zu 42 Tagen einer intermittierenden Immobilisation nach einem stochastischen Muster ausgesetzt. Während dieser Zeit entwickelt sich eine streßbedingte Hypertonie. Die Blutdruckmessung erfolgte unblutig über eine Schwanzmanschette nicht früher als 4 Stunden nach der Immobilisationsphase, um akute Streßeffekte auszuschalten. Die Blutdruckwerte des Vorbeobachtungsabschnittes werden in der 4. Woche ermittelt. Die Substanzapplikation erfolgte in der 5. Woche täglich über 4 Tage. Die Substanzeffekte auf den Blutdruck werden 24 Stunden nach der jeweiligen vorausgehenden Substanzgabe erfaßt.
Die in Tabelle 2 dargestellten Blutdruckwerte repräsentieren den Medianwert der gesamten Versuchsgruppe im jeweiligen Versuchsabschnitt. Die Substanzen Nr. 6 und 9 führen auch bei oraler Gabe den streßinduzierten Blutdruckanstieg besonders deutlich auf die Normalwerte zurück.
Beispiel 6 Wirkung auf die "endogene Opioidabhängigkeit" (gut dependence)
Isolierte Dünndarm(Ileum)-Abschnitte morphinabhängiger Ratten kontrahieren unter Einwirkung des Opiatantagonisten Naloxon (sog. "gut dependence"), während der Darm nicht opiatabhängiger Tiere unter Naloxon seinen Tonus nicht ändert (vergl. A. R. Gintzler, Brain Res. 1980, 182, 224). Überraschenderweise wurde gefunden, daß chronischer Streß den gleichen Effekt wie eine Morphinbehandlung auslöst, was als Herausbildung einer physischen Abhängigkeit gegenüber endogenen Opioiden gewertet werden kann, weil diese unter Stressoreinwirkung in stark erhöhtem Maße freigesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Substanzen mit Antistreß- Wirksamkeit führten die durch Naloxon induzierbare pathologische Reaktionsweise des Darmes gestreßter Tiere ebenfalls wieder zum Normalzustand zurück (d. h. keine Naloxoninduzierbare Kontraktion). In Tabelle 2 ist in der Spalte "endogene Opioidabhängigkeit" die Wirksamkeit der einzelnen Substanzen dargestellt.
Tabelle 2
Wirksamkeit bei streßbedingter Hypertonie und endogener Opioidabhängigkeit an der Rattea)
Beispiel 7 Behandlung streßinduzierter Schlafstörungen
Männliche adulte Ratten werden chronisch gestreßt, indem sie einer vier Wochen dauernden Konfliktsituation ausgesetzt wurden, was chronische Schlafstörungen zur Folge hatte. Bereits vor Streßbelastung waren den Tieren Elektroden zur Registrierung des EEG und des EMG implantiert worden.
Substanz P (täglich 250 µg/kg i. p.) und Lys-Pro (täglich 54 µg/kg i. p.), Lys-pyrrolidid (täglich 4 mg/kg oral) und Nε-Acetyl-Lys-pyrrolidid (täglich 4 mg/kg oral) wurden an den letzten vier Tagen der Streßbelastung appliziert.
Die schlafpolygraphischen Untersuchungen erfolgten im Aktivitätsminimum des zirkadian-rhythmischen Verlaufes der Ratte (in Anlehnung an Rechtschaffen und Kales 1969). Untersuchte Parameter und Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Sie belegen, daß Lys-Pro ebenso wie SP 1-11 nach i. p. Gabe die streßinduzierten Abweichungen in nahezu allen Parametern nach viertägiger Behandlung wieder zur Norm zurückführt.
Orale Gaben von Lys-pyrrolidid und Nε-Acetyl-Lys-pyrrolidid zeigen einen gleichartigen Effekt.
Beispiel 8 Lern- und Gedächtnisstörung bei experimentell neurotischen Ratten
Die Untersuchungen erfolgten mittels der Methode "avoidance learning" an adulten männlichen Wistarratten, bei denen vorher eine experimentelle Neurose mittels "Konflikt durch Unbestimmtheit" über einen Zeitraum von 5 Wochen induziert worden war. Die Dosierung der Peptide erfolgte wie in Beispiel 7.
Die Ergebnisse in Tabelle 4 enthalten den Prozentsatz richtiger Antworten an vier aufeinanderfolgenden Trainingstagen. Sie belegen, daß Lys-Pro die mit der experimentellen Neurose in Zusammenhang stehenden Lernstörungen ebenso vollständig behebt wie SP 1-11.
Tabelle 4
Nach Ausbildung der bedingten avoidance-Reaktion wurde mittels eines Retentionstestes (10 bedingte Stimuli ohne Bekräftigung in 30-Sekunden-Intervalle) die Gedächtnisleistung (Retentionsrate) unter gleichen Versuchsbedingungen geprüft.
Den Prozentsatz richtiger Antworten auf die unbekräftigten Stimuli zeigt die nachstehende Tabelle:
Die durch elektro-konvulsiven Schock induzierte retrograde Amnesie wurde am Modell der aktiven Fluchtreaktion der Ratte mit einer oralen Gabe von 4 mg/kg Lys-pyrrolidid unmittelbar nach dem Schock wieder regeneriert.
Die Retentionsrate betrug bei der Kontrolle (ohne Schock) ca. 50% und nach dem Schock 1-2%.
Beispiel 9 Ausdauerbelastung bei experimenteller Neurose
Nach Ausbildung einer bedingten avoidance Reaktion an vier aufeinanderfolgenden Tagen wurden im Zeitraum von 45 Minuten 90 unbekräftigte bedingte Stimuli verabreicht, die von den Tieren mittels eines Hebeldruckes zu beantworten waren. Die experimentelle Neurose (chronischer Streß) wurde, wie in Beispiel 8 hervorgerufen.
Die durch die experimentelle Neurose verursachte Einschränkung der Ausdauerbelastung wurde durch Lys-Pro gleichermaßen kompensiert wie durch SP 1-11 (Dosierung wie in Beispiel 7).
Die nachstehenden Ergebnisse in Tabelle 5 belegen auch in diesem Test eine sehr gute Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Tabelle 5
Antworten auf bedingte Stimuli in 5er Gruppe zusammengefaßt (n=30 je Gruppe)
Beispiel 10 Folgen einer pränatalen Alkoholintoxikation und deren Verhinderung
Fünf weibliche adulte Ratten wurden mit einem männlichen Tier so lange gemeinsam gehalten, bis morgens im Vaginalaustrich Spermatzyten nachweisbar waren. Von diesem Zeitpunkt an erhielten die weiblichen Tiere zur Deckung des Flüssigkeitsbedarfes 15%ige Ethanollösung ad libitum. Ab dem 16. Tag der Trächtigkeit wurde eine Gruppe SP 1-11 in einer Dosis von 250 µg/kg und einer zweiten Gruppe Lys-Pro in einer Dosis von 54 µg/kg i. p. täglich einmal verabreicht. Nach dem Werfen erhielten die Muttertiere Wasser zur Deckung des Flüssigkeitsbedarfes. Die Nachkommen dieser Muttertiere wurden unter normalen Umständen aufgezogen. Im Alter von 3 Monaten wurden verschiedene funktionelle Untersuchungen durchgeführt.
Unbehandelte Tiere wiesen Verhaltens- und Schlafstörungen auf. Die Applikation von SP 1-11 bzw. Lys-Pro in den letzten Trächtigkeitstagen (ab 16. Tag) bis zum Werfen verhinderte diese Störungen (s. Tabelle 6).
Tabelle 6
Dauer der Wach-Schlaf-Stadien in %

Claims (22)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit Antistreßwirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I worin
n gleich 2 bis 4 ist,
R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder Acylreste,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander Alkyl oder Aralkyl bedeuten oder R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ggf. substituierten heterocyclischen Ring bilden,
oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I enthalten sind, worin R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, insbesondere einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, bilden, der ggf. durch eine Carboxylgruppe substituiert ist und/oder ggf. weitere Heteroatome, insbesondere Sauerstoff oder Schwefel, enthält.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I enthalten sind, worin R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünfgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ggf. durch eine Carboxylgruppe substituiert ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß der fünfgliedrige heterocyclische Ring Schwefel als weiteres Heteroatom enthält.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I enthalten sind, worin R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ggf. als weiteres Heteroatom Sauerstoff enthält.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I enthalten sind, worin R³ und/oder R² einen Acetyl-, Propionyl- oder tert.- Pentanoylrest bedeuten.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I enthalten sind, worin n gleich 3 oder 4 ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1, 6 und 7, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I enthalten sind, worin R³ und R⁴ Alkyl- oder Aralkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I enthalten sind, worin
n gleich 4,
R¹ Acetyl,
R² Wasserstoff und
-NR³R⁴ Prolin, Pyrrolidin oder Morpholin bedeuten.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I als Hydrochloride oder als Salze von Dicarbonsäuren enthalten sind.
11. Verwendung von Verbindungen der Formel I worin
n gleich 2 bis 4 ist,
R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder Acylreste,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander Alkyl oder Aralkyl bedeuten oder
R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen ggf. substituierten heterocyclischen Ring bilden, oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze zur parenteralen und oralen Prophylaxe und Therapie von durch chronischen Streß bedingten funktionellen und vegetativen Störungen und zur Verbesserung der Adaptationsfähigkeit gegenüber chronischen Stressor-Einflüssen.
12. Verwendung nach Anspruch 11 zur Verbesserung der Streß- Adaptationsfähigkeit nach Immobilisation, Konflikten, Traumata, Alkohol- und Suchtmittelgaben sowie nach deren Entzug.
13. Verwendung nach den Ansprüche 11 und 12, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, worin R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring, insbesondere einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, bilden, der ggf. durch eine Carboxylgruppe substituiert ist und/oder ggf. weitere Heteroatome, insbesondere Sauerstoff oder Schwefel, enthält.
14. Verwendung nach den Ansprüchen 11 bis 13, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, worin R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünfgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ggf. durch eine Carboxylgruppe substituiert ist und/oder ggf. als weiteres Heteroatom Schwefel enthält.
15. Verwendung nach den Ansprüchen 11 bis 13, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, worin R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ggf. als weiteres Heteroatom Sauerstoff enthält.
16. Verwendung nach den Ansprüchen 11 und 15, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, worin R¹ und/oder R² einen Acetyl-, Propionyl- oder tert.-Pentanoylrest bedeuten.
17. Verwendung nach den Ansprüche 11 bis 16, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, worin n gleich 3 oder 4 ist.
18. Verwendung nach den Ansprüchen 11, 12, 16 und 17, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, worin R³ und R⁴ Alkyl- oder Aralkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten.
19. Verwendung nach den Ansprüchen 11 und 17, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, worin
n gleich 4,
R¹ Acetyl,
R² Wasserstoff und
-NR³R⁴ Prolin, Pyrrolidin oder Morpholin bedeuten.
20. Verwendung nach den Ansprüchen 11 bis 19, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindungen der Formel I als Hydrochloride oder als Salze von Dicarbonsäuren eingesetzt werden.
21. Verwendung von Verbindungen der Formel I worin
n gleich 2 bis 4 ist,
R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder Acylreste,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander Alkyl oder Aralkyl bedeuten oder
R³ und R⁴ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen ggf. substituierten heterocyclischen Ring bilden
oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur parenteralen und oralen Prophylaxe und Therapie von durch chronischen Streß bedingten funktionellen und vegatativen Störungen und zur Verbesserung der Adaptationsfähigkeit gegenüber chronischen Stressor-Einflüssen.
22. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 10 zur parenteralen und oralen Prophylaxe und Therapie von durch chronischen Streß bedingten funktionellen und vegativen Störungen.
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