JPH0521887B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な胆石溶解剤に関する。 胆石にはコレステロール系胆石、ビリルビン系
胆石および希石などが知られている。最近の食生
活の変化によりわが国でもコレステロール系胆石
が増加し、胆石症全体の約85％を占めるに至つて
いる。 胆石症の治療方法としては、大別して手術によ
り外科的治療と薬物による内科的治療があるが、
患者の苦痛を考えると内科的に可能なかぎり積極
的に胆石溶解を試みることが重要である。 コレステロール系胆石の内科的治療法として
は、現在決定的なものはなく、胆汁酸の一つであ
るケノデオキシコール酸あるいはウルソデオキシ
コール酸が用いられているが、これらは長期間に
わたつて服用しなければならず、また有効率もか
なり低いという欠点を有する。 術後のコレステロール系遺残結石に対しては、
直接溶解剤としてコール酸ナトリウム、ヘパリ
ン、ｄ−リモネンを用いる試みがなされてきた
が、いずれも満足なものではなかつた。すなわち
コール酸ナトリウム、ヘパリンは可溶化力は非常
に小さく、またその速度もきわめて遅く、実用化
は困難であつた。ｄ−リモネンは可溶化力、可溶
化速度も前者よりかなり速いが、使用期間中の臨
床経過を詳細に検討すると、胆管内で完全に溶解
したことが確認された例は少ない。また刺激性を
有し、ｄ−リモネンに溶解されないカテーテルを
必要とするなどの欠点を有している。 そこで本発明者らは、モノテルペンの上記欠点
を改善し、更に可溶化力、可溶化速度を上昇さ
せ、内視鏡的に使用できる胆石を直接溶解する胆
石溶解剤を提供すべく、種々の化合物について長
年にわたつてその作用を探索した結果、30℃で液
体の脂肪酸とモノテルペンとを併用すると、胆石
を直接溶解することができ、しかも刺激性が極め
て低いものが得られることを見出し、本発明を完
成した。 従つて、本発明は、(a)30℃で液体の脂肪酸、及
び(b)モノテルペンを含有する胆石溶解剤を提供す
るものである。 本発明で使用される30℃で液体の脂肪酸として
は、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナ
ン酸等の直鎖飽和脂肪酸；２−エチルヘキサン
酸、イソカプロン酸、２−メチルウンデカン酸、
３−メチルドコサン酸、２，２−メチルドデカン
酸、メチルテトラデカン酸、２−エチルテトラデ
カン酸、２−プロピルトリデカン酸、２−ブチル
ドデカン酸、２−ペンチルウンデカン酸、２−ヘ
プチルノナン酸、２，３−ジメチルテトラデカン
酸、２−エチルヘキサデカン酸、２−ヘプチルウ
ンデカン酸、２−ブチルテトラデカン酸、イソス
テアリン酸、エメリー型イソステアリン酸等の分
岐飽和脂肪酸；３−ヘキセン酸、４−ヘキセン
酸、６−ヘプテン酸、３−オクテン酸、２−デセ
ン酸、４−デセン酸、９−ウンデセン酸、10−ウ
ンデセン酸、３−ドデセン酸、シス−９−トリデ
セン酸、４−テトラデセン酸、シス−９−ヘキサ
デセン酸、シス−７−ヘプタデセン酸、シス−８
−ヘプタデセン酸、シス−９−ヘプタデセン酸、
シス−７−オクタデセン酸、シス−８−オクタデ
セン酸、シス−９−ノナデセン酸、シス−11−エ
イコセン酸等の直鎖モノエン脂肪酸；トランス−
２−メチル−２−ペンテン酸、シス−２−メチル
−２−ヘキセン酸、２−メチレンヘキサン酸、メ
タクリル酸、２−エチルヘキサン酸、３−メチル
−２−ノネン酸、３−メチル−３−ノネン酸、Ｌ
（＋）−２，４−ジメチル−２−ドデセン酸等の分
岐モノエン脂肪酸；リノール酸、トランス−10，
シス−12−オクタデカジエン酸、シス−９，シス
−11−オクタデカジエン酸、リノレン酸、アラキ
ドン酸、クルバノドン酸等のジー、トリ−又はテ
トラエン脂肪酸；２−ヘキシン酸、２−ヘプチン
酸、２−オクチン酸、７−オクチン酸、２−ノニ
ン酸、２−デシン酸、６−ウンデシン酸、６−ド
デシン酸、７−ドデシン酸、６−トリデシン酸、
８−トリデシン酸等のアセチレン脂肪酸等が挙げ
られる。これらの中でもリノール酸、リノレン
酸、エメリー型インステアリン酸、２−エチルヘ
キサン酸、イソカプロン酸が特に好ましい。 また、本発明で用いるモノテルペンとしては、
ミルセン、オシメン、リモネン、ピネン、リナロ
ール、ゲラニオール、ネロール、シトロネロー
ル、シトラール、シトロロネラール、ジペンチ
ン、テルピネオール、フエランドレン、テルピネ
ン、シルベストレン、テルピノレン、ペリルアル
デヒド、カルボン、メントン、ピペリテノン、シ
ネオールなどが挙げられるが、就中特にリモネ
ン、ピネン、リナロール、ゲラニオール、シトロ
ネラール、メントンが好ましい。 而して、本発明の有効成分である当該脂肪酸は
例えば天然食品中に含まれている毒性の低いもの
であり、またモノテルペンも例えばｄ−リモネン
のLD₅₀は4.5ｇ／Kgであり、従つて本発明の胆石
溶解剤の毒性（LD₅₀）は、例えばｄ−リモネン
−リノール酸（60：40）が24ｇ／Kg、ｄ−リモネ
ン−リノール酸（40：60）が31ｇ／Kgと極めて低
いものである。 本発明の胆石溶解剤は、当該脂肪酸が20〜70容
量％（以下単に％と表示する）、モノテルペンが
80〜30％になるように配合するのが好ましい。 また、上記の両有効成分に更に非イオン界面活
性剤を併用することにより、本発明の胆石溶解剤
の安定性を向上することができる。非イオン界面
活性剤としては、例えばソルビタンモノラウレー
ト、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモ
ノステアレート、ソルビタンセスキステアレー
ト、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモ
ノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソ
ルビタントリオレエートのごときソルビタン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
ラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
パルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン
モノオレートトのごときポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル、ヤシ油脂肪酸エステル、
グリセリンモノステアレート、グリセリンモノオ
レエートのごときグリセリン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレンオレイルエーテルのごときポリ
オキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油誘導体、シヨ糖脂肪酸エステ
ル、ポリエチレングリコールステアレートのごと
きポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレンシヨ糖脂肪酸エステルなどが挙げ
られ、その効果上、ことに、ソルビタン脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル（エチレンオキサイドの平均付加モル数
20）およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導
体（エチレンオキサイドの平均付加モル数60）が
好ましい。 これらの非イオン界面活性剤は全組成中0.5％
以上、好ましくは1.0〜3.0％程度配合することに
より優れた効果が得られる。 本発明の胆石溶解剤の作用メカニズムは必ずし
も明らかではないが、当該脂肪酸とモノテルペン
とを共存させることにより、コレステロール系胆
石の溶解度および溶解速度が著しく上昇するため
と考えられる。 本発明の胆石溶解剤は、術後遺残結石に対し
て、内視鏡的乳頭切開後、経鼻胆管ドレーンを留
置し、ドレーンより注入することにより結石を溶
解させる方法、あるいは経鼻胆管ドレーンより本
剤を注入して直接胆石を溶解させる非観血的療法
に使用できる。 本発明の胆石溶解剤の投与量は、年令、症状等
によつても異なるが、ドレーンよりの注入速度３
〜10ml／時、注入時間２〜10時間／日で１日50〜
100ml投与するのが好ましく、投与期間は３〜14
日、通常４〜10日が好ましい。 次に実施例を挙げて説明する。 実施例 １ リノール酸とｄ−リモネンを種々の割合で混合
した溶液に対する無水コレステロールの溶解度を
37℃にて測定した。結果は第１図に示すとおりで
あり、リノール酸とｄ−リモネンの２系成分系に
おいて、リノール酸の割合が20〜70％の系におい
て、それぞれ単独に用いた場合よりもかなり高い
溶解度が得られた。なおコレステロールの測定
は、Kilianiの反応を用いた塩化第２鉄−硫酸発
色法で行なつた。 実施例 ２ ソルビタンモノオレート1.5ｇにｄ−リモネン
60mlを加え、50℃温浴中で完全に混和したのち、
更にリノール酸を加えて全量を100mlとする。上
記溶液を５℃で１日静置後、過したものは、５
℃で長期間安定であつた。 ソルビタンモノオレートの代りにソルビタンモ
ノラウレート、グリセリルモノステアレート、ソ
ルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレント
リステアレートなどの非イオン界面活性剤を用い
た場合も同様の効果を得た。 実施例 ３ エメリー型イソステアリン酸とｄ−リモネンを
種々の割合で混合した溶液に対する無水コレステ
ロールの溶解度を37℃にて測定した。結果は第２
図に示すとおりであり、エメリー型イソステアリ
ン酸とｄ−リモネンの２成分系において、エメリ
ー型イソステアリン酸の割合が20〜70％の系にお
いて、それぞれ単独に用いた場合よりもかなり高
い溶解度が得られた。なおコレステロールの測定
は、Kilianiの反応を用いた塩化第２鉄−硫酸発
色法で行なつた。 実施例 ４ ソルビタンモノラウレート2.0ｇにｄ−リモネ
ン60mlを加え、50℃温浴中で完全に混和したの
ち、更にエメリー型イソステアリン酸を加えて全
量を100mlとする。上記溶液を５℃で１日静置後、
過したものは、５℃で長期間安定であつた。 ソルビタンモノラウレートの代りにソルビタン
モノオレート、グリセリルモノステアレート、ソ
ルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレント
リステアレートなどの非イオン界面活性剤を用い
た場合も同様の効果を得た。 実施例 ５ リノール酸とメントンを種々の割合で混合した
溶液に対する無水コレステロールの溶解度を37℃
にて測定した。結果は第３図に示すとおりであ
り、リノール酸とメントンの２成分系において、
リノール酸の割合が20〜70％の系において、それ
ぞれ単独に用いた場合よりもかなり高い溶解度が
得られた。なおコレステロールの測定は、
Kilianiの反応を用いた塩化第２鉄−硫酸発色法
で行なつた。 実施例 ６ リノール酸とリナロールを種々の割合で混合し
た溶液に対する無水コレステロールの溶解度を37
℃にて測定した。結果は第４図に示すとおりであ
り、リノール酸とリナロールの２成分系におい
て、リノール酸の割合が20〜70％の系において、
それぞれ単独に用いた場合よりもかなり高い溶解
度が得られた。なおコレステロールの測定は、
Kilianiの反応を用いた塩化第２鉄−硫酸発色法
で行なつた。 実施例 ７ リノール酸とα−ピネンを種々の割合で混合し
た溶液に対する無水コレステロールの溶解度を37
℃にて測定した。結果は第５図に示すとおりであ
り、リノール酸とα−ピネンの２成分系におい
て、リノール酸の割合が20〜70％の系において、
それぞれ単独に用いた場合よりもかなり高い溶解
度が得られる。なおコレステロールの測定は、
Kilianiの反応を用いた塩化第２鉄−硫酸発色法
で行なつた。 実施例 ８ リノール酸とシトロネラールを種々の割合で混
合した溶液に対する無水コレステロールの溶解度
を37℃にて測定した。結果は第６図に示すとおり
であり、リノール酸とシトロネラールの２成分系
において、リノール酸の割合が20〜70％の系にお
いて、それぞれ単独に用いた場合よりもかなり高
い溶解度が得られた。なおコレステロールの測定
は、Kilianiの反応を用いた塩化第２鉄−硫酸発
色法で行なつた。 実施例 ９ リノール酸とゲラニオールを種々の割合で混合
した溶液に対する無水コレステロールの溶解度を
37℃にて測定した。結果は第７図に示すとおりで
あり、リノール酸とゲラニオールの２成分系にお
いて、リノール酸の割合が20〜70％の系におい
て、それぞれ単断に用いた場合よりもかなり高い
溶解度が得られた。なおコレステロールの測定
は、Kilianiの反応を用いた塩化第２鉄−硫酸発
色法で行なつた。 実施例 10 体重約250ｇのSD系雄ラツトの腹腔内に下記各
混合割合のｄ−リモネン−リノール酸溶液を2.0
ml投与した。投与30分後頚椎脱白により屠殺、開
腹して腹腔内特に小腸の状態を観察した。評価は
充血の状態、浮腫の状態を４段階評価で行なつ
た。結果は第１表に示す通りである。

【表】 評価基準 −：全く認められない ±：ほとんど認められない ＋：やや認められる ：かなり認められる 第２表からわかるように、ｄ−リモネン単独で
は小腸内部に充血や浮腫を生じて刺激性が強い
が、ｄ−リモネン−リノール酸混合系では、充血
や浮腫がほとんど生じず、刺激性が非常に少ない
ことがわかる。

【図面の簡単な説明】

第１図はリノール酸−ｄ−リモネン２成分系の
コレステロール溶解度曲線、第２図はエメリー型
イソステアリン酸−ｄ−リモネン２成分系のコレ
ステロール溶解度曲線、第３図はリノール酸−メ
ントン２成分系のコレステロール溶解度曲線、第
４図はリノール酸−リナロール２成分系のコレス
テロール溶解度曲線、第５図はリノール酸−α−
ピネン２成分系のコレステロール溶解度曲線、第
６図はリノール酸−シトロネラール２成分系のコ
レステロール溶解度曲線、第７図はリノール酸−
ゲラニオール２成分系のコレステロール溶解度曲
線である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a)30℃で液体の脂肪酸、及び(b)モノテルペン
   を含有する胆石溶解剤。 ２ 更に(c)非イオン界面活性剤を含有する特許請
   求の範囲第１項記載の胆石溶解剤。