JPH05213889A - ヘキサヒドロベンゾ［ｆキノリノン類 - Google Patents
ヘキサヒドロベンゾ［ｆキノリノン類Info
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- JPH05213889A JPH05213889A JP4221358A JP22135892A JPH05213889A JP H05213889 A JPH05213889 A JP H05213889A JP 4221358 A JP4221358 A JP 4221358A JP 22135892 A JP22135892 A JP 22135892A JP H05213889 A JPH05213889 A JP H05213889A
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- compound
- methyl
- hexahydrobenzo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式(Ｉ)で表されるヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キ
ノリノン類及び式(Ｉ)の化合物を活性成分とする抗５α
-レダクターゼ製剤。 【化１】 〔式中ＲはＨ，Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（置換）アラルキ
ル（但しアルキル部はＣ１〜Ｃ４）を；Ｚ，Ｚ１はＨ，
Ｃ１〜Ｃ４アルキルを；Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルを；
ｎは１または２を；ＸはＨ、ハロゲン、ＮＯ２，ＣＮ，
ＣＦ３，Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ＣＯＯＨ，ＮＨ２，ＳＨ、基−Ａ−Ｒ２（ＡはＣ１〜Ｃ
６アルキレン等、Ｒ２はハロゲン、ＯＨ，ＣＦ３，Ｃ１
〜Ｃ６アルコキシ等）等を表わす〕 【効果】 上記化合物およびその製剤は、良性前立腺過
形成、男性型禿頭症、男性型多毛症、脂漏症、尋常性ア
クネ、前立腺癌などの治療および予防ならびに美容上の
処置に有用である。
ノリノン類及び式(Ｉ)の化合物を活性成分とする抗５α
-レダクターゼ製剤。 【化１】 〔式中ＲはＨ，Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（置換）アラルキ
ル（但しアルキル部はＣ１〜Ｃ４）を；Ｚ，Ｚ１はＨ，
Ｃ１〜Ｃ４アルキルを；Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルを；
ｎは１または２を；ＸはＨ、ハロゲン、ＮＯ２，ＣＮ，
ＣＦ３，Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
ＣＯＯＨ，ＮＨ２，ＳＨ、基−Ａ−Ｒ２（ＡはＣ１〜Ｃ
６アルキレン等、Ｒ２はハロゲン、ＯＨ，ＣＦ３，Ｃ１
〜Ｃ６アルコキシ等）等を表わす〕 【効果】 上記化合物およびその製剤は、良性前立腺過
形成、男性型禿頭症、男性型多毛症、脂漏症、尋常性ア
クネ、前立腺癌などの治療および予防ならびに美容上の
処置に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヘキサヒドロベンゾ
［ｆ］キノリノン類、これらの化合物を含有する医薬製
剤ならびにステロイド５α-還元酵素(５α-レダクター
ゼ)阻害剤としてのそれらの使用に関する。
［ｆ］キノリノン類、これらの化合物を含有する医薬製
剤ならびにステロイド５α-還元酵素(５α-レダクター
ゼ)阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術とその課題】良性前立腺過形成、男性型禿
頭症、尋常性アクネ、脂漏症、(男性型)多毛症および前
立腺癌などいくつかの望ましくない生理学的状態が、５
α-ジヒドロテストステロン(ＤＨＦ)に依存する男性ホ
ルモン媒介状態であることが一般に知られている。
頭症、尋常性アクネ、脂漏症、(男性型)多毛症および前
立腺癌などいくつかの望ましくない生理学的状態が、５
α-ジヒドロテストステロン(ＤＨＦ)に依存する男性ホ
ルモン媒介状態であることが一般に知られている。
【０００３】酵素５α-レダクターゼは、テストステロ
ンがその標的器官中で局部的に、より強力な男性ホルモ
ンであるＤＨＴに変換される反応を媒介する。５α-レ
ダクターゼの阻害剤はＤＨＴの生成を遮断し、上記の望
ましくない生理学的状態の改善をもたらすはずであると
考えられており、またそれが立証されている。
ンがその標的器官中で局部的に、より強力な男性ホルモ
ンであるＤＨＴに変換される反応を媒介する。５α-レ
ダクターゼの阻害剤はＤＨＴの生成を遮断し、上記の望
ましくない生理学的状態の改善をもたらすはずであると
考えられており、またそれが立証されている。
【０００４】５α-レダクターゼの阻害に有用であると
報告されている化合物は、アザステロイド類(Rasmusson
ら,J.Med.Chem.,29,(11),2298-2315(1986))やベンゾイ
ルアミノフェノキシ-ブタン酸誘導体類(例えばＥＰＯ
２９１２４５に開示されているもの)など一般にステロ
イド誘導体である。
報告されている化合物は、アザステロイド類(Rasmusson
ら,J.Med.Chem.,29,(11),2298-2315(1986))やベンゾイ
ルアミノフェノキシ-ブタン酸誘導体類(例えばＥＰＯ
２９１２４５に開示されているもの)など一般にステロ
イド誘導体である。
【０００５】いくつかのヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリ
ノン化合物が知られている。例えばイギリス特許２２０
７１３５および米国特許４７４９７９１を参照のこと。
イギリス特許２２０７１３５および米国特許４７４９７
９１は共に、そこに開示されているヘキサヒドロベンゾ
[ｆ]キノリノン類の医薬としての使用を開示しておら
ず、医薬的用途を有するとされる他の化合物の製造の中
間体として開示されているに過ぎない。米国特許４５１
１５６９は、いくつかの三環式ラクタム類とその誘導体
が心収縮性を増大させる際に有用であることを開示して
いる。これらの文献は、本発明のヘキサヒドロベンゾ
[ｆ]キノリノン類がステロイド５α-レダクターゼ阻害
剤として有用であろうことを示唆するものではない。
ノン化合物が知られている。例えばイギリス特許２２０
７１３５および米国特許４７４９７９１を参照のこと。
イギリス特許２２０７１３５および米国特許４７４９７
９１は共に、そこに開示されているヘキサヒドロベンゾ
[ｆ]キノリノン類の医薬としての使用を開示しておら
ず、医薬的用途を有するとされる他の化合物の製造の中
間体として開示されているに過ぎない。米国特許４５１
１５６９は、いくつかの三環式ラクタム類とその誘導体
が心収縮性を増大させる際に有用であることを開示して
いる。これらの文献は、本発明のヘキサヒドロベンゾ
[ｆ]キノリノン類がステロイド５α-レダクターゼ阻害
剤として有用であろうことを示唆するものではない。
【０００６】したがって本発明の目的の１つは、良性前
立腺過形成、男性型禿頭症、脂漏症、尋常性アクネ、
(男性型)多毛症および前立腺癌の治療に有用な強力で選
択的なステロイド-５α-レダクターゼ阻害剤である新規
ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリノンを提供することにあ
る。
立腺過形成、男性型禿頭症、脂漏症、尋常性アクネ、
(男性型)多毛症および前立腺癌の治療に有用な強力で選
択的なステロイド-５α-レダクターゼ阻害剤である新規
ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリノンを提供することにあ
る。
【０００７】本発明のさらなる目的は、該状態を治療す
るための治療用組成物を提供することである。
るための治療用組成物を提供することである。
【０００８】本発明のさらにもう１つの目的は、該状態
の治療法を提供することにある。
の治療法を提供することにある。
【０００９】その他の目的、特徴および利点は上記の請
求項および以下の記述から当業者に明白になるであろ
う。
求項および以下の記述から当業者に明白になるであろ
う。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、効果的なステ
ロイド５α-レダクターゼ阻害剤である新規化合物１,
２,３,４,５,６,-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オン類を提供する。
ロイド５α-レダクターゼ阻害剤である新規化合物１,
２,３,４,５,６,-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オン類を提供する。
【００１１】より具体的には、本発明は式：
【化３】 ［Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、あるいは非置換または
置換フェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；ＺおよびＺ1は
水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立に選択される基を
表し；Ｒ1は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し；ｎは
１または２を表し；Ｘは水素、ハロゲン、ＮＯ2、シア
ノ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、アミノ、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、
アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキル
アミド、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6
アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、
または基-Ａ-Ｒ2を表す(ＡはＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ2
〜Ｃ6アルケニレンまたはＣ2〜Ｃ6アルキニレンを表
し、Ｒ2はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、
アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキル
アミノ、アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジ
アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルアミノスルホ
ニルを表す)；ただし、（ａ）Ｒが水素を表す場合、Ｘ
は水素、ハロまたはメトキシを表さず、（ｂ）Ｒがメチ
ル、エチルまたはベンジルを表す場合、Ｘはメトキシを
表さず、（ｃ）Ｒがメチルを表す場合、Ｒ1はメチルを表
さない］で表される化合物および医薬的に許容されるそ
の塩に関する。
置換フェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；ＺおよびＺ1は
水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立に選択される基を
表し；Ｒ1は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し；ｎは
１または２を表し；Ｘは水素、ハロゲン、ＮＯ2、シア
ノ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、アミノ、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、
アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキル
アミド、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6
アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、
または基-Ａ-Ｒ2を表す(ＡはＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ2
〜Ｃ6アルケニレンまたはＣ2〜Ｃ6アルキニレンを表
し、Ｒ2はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、
アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキル
アミノ、アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジ
アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルアミノスルホ
ニルを表す)；ただし、（ａ）Ｒが水素を表す場合、Ｘ
は水素、ハロまたはメトキシを表さず、（ｂ）Ｒがメチ
ル、エチルまたはベンジルを表す場合、Ｘはメトキシを
表さず、（ｃ）Ｒがメチルを表す場合、Ｒ1はメチルを表
さない］で表される化合物および医薬的に許容されるそ
の塩に関する。
【００１２】また本発明は、医薬的に許容される担体、
希釈剤または賦形剤を伴った式：
希釈剤または賦形剤を伴った式：
【化４】 ［Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、あるいは非置換または
置換フェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；ＺおよびＺ1は
水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立に選択される基を
表し；Ｒ1は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し；ｎは
１または２を表し；Ｘは水素、ハロゲン、ＮＯ2、シア
ノ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、アミノ、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、
アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ 1〜Ｃ4ジアルキル
アミド、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6
アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、
または基-Ａ-Ｒ2を表す(ＡはＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ2
〜Ｃ6アルケニレンまたはＣ2〜Ｃ6アルキニレンを表
し、Ｒ2はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、
アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキル
アミノ、アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジ
アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルアミノスルホ
ニルを表す)］で表される化合物または医薬的に許容さ
れるその塩からなる医薬製剤をも提供する。
置換フェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；ＺおよびＺ1は
水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立に選択される基を
表し；Ｒ1は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し；ｎは
１または２を表し；Ｘは水素、ハロゲン、ＮＯ2、シア
ノ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、アミノ、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、
アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ 1〜Ｃ4ジアルキル
アミド、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6
アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、
または基-Ａ-Ｒ2を表す(ＡはＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ2
〜Ｃ6アルケニレンまたはＣ2〜Ｃ6アルキニレンを表
し、Ｒ2はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、
アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキル
アミノ、アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジ
アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルアミノスルホ
ニルを表す)］で表される化合物または医薬的に許容さ
れるその塩からなる医薬製剤をも提供する。
【００１３】本発明のさらなる態様は、５α-レダクタ
ーゼを阻害する方法である。より具体的には、さらなる
態様は、哺乳動物中の５α-レダクターゼ活性に関連づ
けられている種々の障害の治療法である。良性前立腺過
形成、男性型禿頭症、脂漏症、尋常性アクネ、(男性型)
多毛症および前立腺癌はこれらの障害に含まれる。これ
らの方法は、５α-レダクターゼ阻害を必要とする哺乳
動物に、式：
ーゼを阻害する方法である。より具体的には、さらなる
態様は、哺乳動物中の５α-レダクターゼ活性に関連づ
けられている種々の障害の治療法である。良性前立腺過
形成、男性型禿頭症、脂漏症、尋常性アクネ、(男性型)
多毛症および前立腺癌はこれらの障害に含まれる。これ
らの方法は、５α-レダクターゼ阻害を必要とする哺乳
動物に、式：
【化５】 ［Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、あるいは非置換または
置換フェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；ＺおよびＺ1は
水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立に選択される基を
表し；Ｒ1は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し；ｎは
１または２を表し；Ｘは水素、ハロゲン、ＮＯ2、シア
ノ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、アミノ、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、
アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキル
アミド、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6
アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、
または基-Ａ-Ｒ2を表す(ＡはＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ2
〜Ｃ6アルケニレンまたはＣ2〜Ｃ6アルキニレンを表
し、Ｒ2はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、
アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキル
アミノ、アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジ
アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルアミノスルホ
ニルを表す)］で表される化合物または医薬的に許容さ
れるその塩の５α-レダクターゼ阻害投与量を投与する
ことからなる。
置換フェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；ＺおよびＺ1は
水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立に選択される基を
表し；Ｒ1は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し；ｎは
１または２を表し；Ｘは水素、ハロゲン、ＮＯ2、シア
ノ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、アミノ、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、
アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキル
アミド、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6
アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、
または基-Ａ-Ｒ2を表す(ＡはＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ2
〜Ｃ6アルケニレンまたはＣ2〜Ｃ6アルキニレンを表
し、Ｒ2はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、
アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキル
アミノ、アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジ
アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルアミノスルホ
ニルを表す)］で表される化合物または医薬的に許容さ
れるその塩の５α-レダクターゼ阻害投与量を投与する
ことからなる。
【００１４】本明細書で使用する場合、用語“アルキ
ル”は、記載した数の炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖アルキルラジカルを意味する。このようなアルキル基
にはメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｔ-ブチル、ならび
に表示されている場合にはさらに高級な類縁体および異
性体(例えばｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、２-メチルペン
チルなど)が含まれる。
ル”は、記載した数の炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖アルキルラジカルを意味する。このようなアルキル基
にはメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｔ-ブチル、ならび
に表示されている場合にはさらに高級な類縁体および異
性体(例えばｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、２-メチルペン
チルなど)が含まれる。
【００１５】用語“アルキレン”は記載した数の炭素原
子を有する２価直鎖アルキルラジカルを意味し、例えば
メチレン、１,２-エタンジイル、１,３-プロパンジイ
ル、１,４-ブタンジイル、１,５-ペンタンジイル、１,
６-ヘキサンジイルなどである。同様に、“アルケニレ
ン”は記載した数の炭素原子と１つの炭素-炭素二重結
合を有する２価不飽和直鎖炭化水素基を意味し、例えば
ビニレン、１-プロペン-１,３-ジイル、２-プロペン-
１,３-ジイル、２-ブテン-１,４-ジイル、１-ブテン-
１,４-ジイルなどである。同様に、“アルキニレン”は
記載した数の炭素原子と１つの炭素-炭素三重結合を有
する２価直鎖炭化水素基を意味し、例えば１,２-アセチレンジ
イル、1-プロピン-１,３-ジイル、２-ブチン-１,４-ジイル
などである。
子を有する２価直鎖アルキルラジカルを意味し、例えば
メチレン、１,２-エタンジイル、１,３-プロパンジイ
ル、１,４-ブタンジイル、１,５-ペンタンジイル、１,
６-ヘキサンジイルなどである。同様に、“アルケニレ
ン”は記載した数の炭素原子と１つの炭素-炭素二重結
合を有する２価不飽和直鎖炭化水素基を意味し、例えば
ビニレン、１-プロペン-１,３-ジイル、２-プロペン-
１,３-ジイル、２-ブテン-１,４-ジイル、１-ブテン-
１,４-ジイルなどである。同様に、“アルキニレン”は
記載した数の炭素原子と１つの炭素-炭素三重結合を有
する２価直鎖炭化水素基を意味し、例えば１,２-アセチレンジ
イル、1-プロピン-１,３-ジイル、２-ブチン-１,４-ジイル
などである。
【００１６】用語“フェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル”は、非
置換または置換フェニル環で１置換された１ないし４炭
素の直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味し、その
置換フェニル環上の置換基は同一の、あるいは異なる、
ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ア
ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ4ジアルキ
ルアミノであり得る。代表的なフェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキ
ル基には、ベンジル、２-フェンエタ-１-イル、３-フェ
ンプロパ-１-イル、４-フェンブタ-１-イル、１-フェン
エタ-１-イル、２-フェンプロパ-１-イル、２-(４-ハロ
フェニル)エタ-１-イル、４-ハロベンジルなどが含まれ
る。
置換または置換フェニル環で１置換された１ないし４炭
素の直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味し、その
置換フェニル環上の置換基は同一の、あるいは異なる、
ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ア
ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ4ジアルキ
ルアミノであり得る。代表的なフェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキ
ル基には、ベンジル、２-フェンエタ-１-イル、３-フェ
ンプロパ-１-イル、４-フェンブタ-１-イル、１-フェン
エタ-１-イル、２-フェンプロパ-１-イル、２-(４-ハロ
フェニル)エタ-１-イル、４-ハロベンジルなどが含まれ
る。
【００１７】用語“アルコキシ”はメトキシ、エトキ
シ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなどのいずれかを
意味する。用語“ハロゲン”および“ハロ”はフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、およびヨードのいずれかを意味す
る。用語“アルキルチオ”はメチルチオ、エチルチオ、
ｎ-プロピルチオ、イソプロピルチオなどのいずれかを
意味する。
シ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなどのいずれかを
意味する。用語“ハロゲン”および“ハロ”はフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、およびヨードのいずれかを意味す
る。用語“アルキルチオ”はメチルチオ、エチルチオ、
ｎ-プロピルチオ、イソプロピルチオなどのいずれかを
意味する。
【００１８】“Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ”(-Ｎ(Ｃ1〜
Ｃ4アルキル)2)または“Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミド”(-
Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2)置換基が表示されている
場合、各アルキル基は独立に１個から４個までの炭素原
子を有し得る。
Ｃ4アルキル)2)または“Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミド”(-
Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2)置換基が表示されている
場合、各アルキル基は独立に１個から４個までの炭素原
子を有し得る。
【００１９】式(Ｉ)で表される化合物はそのＲ1、Ｚお
よびＺ1置換基に依存して１または複数の不斉炭素原子
を持つことがあり、したがって個々のジアステレオマー
ならびにこれらのジアステレオマーのラセミ混合物とし
て存在し得る。本発明の化合物は２以上のこのようなジ
アステレオマーの混合物だけでなく、それぞれの個々の
異性体をも包含する。
よびＺ1置換基に依存して１または複数の不斉炭素原子
を持つことがあり、したがって個々のジアステレオマー
ならびにこれらのジアステレオマーのラセミ混合物とし
て存在し得る。本発明の化合物は２以上のこのようなジ
アステレオマーの混合物だけでなく、それぞれの個々の
異性体をも包含する。
【００２０】好ましい本発明の化合物は、式(Ｉ)におい
て、 ・Ｒが水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し； ・ＺおよびＺ1が独立に水素またはメチルを表し； ・Ｒ1が水素またはメチルを表し； ・ｎが１または２を表し； ・Ｘがハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4
アルコキシまたは-Ａ-Ｒ2(ＡはＣ1〜Ｃ4アルキレンを表
し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルを表す)を表
す、［ただし、（ａ）Ｒが水素を表す場合、Ｘは水素、
ハロまたはメトキシを表さず、（ｂ）Ｒがメチルまたは
エチルを表す場合、Ｘはメトキシを表さず、（ｃ）Ｒが
メチルを表す場合、Ｒ1はメチルを表さない］化合物お
よび医薬的に許容されるその塩である。
て、 ・Ｒが水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し； ・ＺおよびＺ1が独立に水素またはメチルを表し； ・Ｒ1が水素またはメチルを表し； ・ｎが１または２を表し； ・Ｘがハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4
アルコキシまたは-Ａ-Ｒ2(ＡはＣ1〜Ｃ4アルキレンを表
し、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニルを表す)を表
す、［ただし、（ａ）Ｒが水素を表す場合、Ｘは水素、
ハロまたはメトキシを表さず、（ｂ）Ｒがメチルまたは
エチルを表す場合、Ｘはメトキシを表さず、（ｃ）Ｒが
メチルを表す場合、Ｒ1はメチルを表さない］化合物お
よび医薬的に許容されるその塩である。
【００２１】最も好ましい本発明の化合物は、式(Ｉ)に
おいて、 ・Ｒが水素またはメチルを表し； ・ＺおよびＺ1が共に水素またはメチルを表し； ・Ｒ1が水素またはメチルを表し； ・ｎが１または２を表し； ・Ｘがハロゲン、ＣＦ3、またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表
す、[ただし、（ａ）Ｒが水素を表す場合、Ｘはハロゲ
ンを表さず、（ｂ）Ｒがメチルを表す場合、Ｒ1はメチ
ルを表さない]化合物および医薬的に許容されるその塩
である。
おいて、 ・Ｒが水素またはメチルを表し； ・ＺおよびＺ1が共に水素またはメチルを表し； ・Ｒ1が水素またはメチルを表し； ・ｎが１または２を表し； ・Ｘがハロゲン、ＣＦ3、またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表
す、[ただし、（ａ）Ｒが水素を表す場合、Ｘはハロゲ
ンを表さず、（ｂ）Ｒがメチルを表す場合、Ｒ1はメチ
ルを表さない]化合物および医薬的に許容されるその塩
である。
【００２２】上述のように、本発明は上式で定義される
化合物の医薬的に許容される塩を包含する。一般的には
中性であるが、本発明の特定の化合物は充分に酸性の官
能基、充分に塩基性の官能基、あるいはその両官能基を
保持し得、それゆえにいくつかの非毒性無機塩基類、な
らびに非毒性無機酸および有機酸類のいずれかと反応し
て医薬的に許容される塩を形成し得る。酸付加塩を形成
させるために一般に用いられる酸は、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ならび
にｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ
酸、ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、
クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。したが
ってこのような医薬的に許容される塩の例は、硫酸塩、
ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸
塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、
ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソラク酸塩、カプロン酸
塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マ
ロン酸塩、コハク酸塩、ズベリン酸塩、セバシン酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-１,４-二酸塩、ヘ
キシン-１,６-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スル
ホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フ
ェニルプロピオン酸塩、フェニルラク酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、ｇ-ヒドロキシラク酸塩、グリコール酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン
酸塩、ナフタレン-１-スルホン酸塩、ナフタレン-２-ス
ルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好ましい医薬的
に許容される酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸などの
無機酸で形成される塩、ならびにマレイン酸およびメタ
ンスルホン酸などの有機酸で形成される塩である。
化合物の医薬的に許容される塩を包含する。一般的には
中性であるが、本発明の特定の化合物は充分に酸性の官
能基、充分に塩基性の官能基、あるいはその両官能基を
保持し得、それゆえにいくつかの非毒性無機塩基類、な
らびに非毒性無機酸および有機酸類のいずれかと反応し
て医薬的に許容される塩を形成し得る。酸付加塩を形成
させるために一般に用いられる酸は、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ならび
にｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ
酸、ｐ-ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、
クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。したが
ってこのような医薬的に許容される塩の例は、硫酸塩、
ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸
塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、
ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソラク酸塩、カプロン酸
塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マ
ロン酸塩、コハク酸塩、ズベリン酸塩、セバシン酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-１,４-二酸塩、ヘ
キシン-１,６-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スル
ホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フ
ェニルプロピオン酸塩、フェニルラク酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、ｇ-ヒドロキシラク酸塩、グリコール酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン
酸塩、ナフタレン-１-スルホン酸塩、ナフタレン-２-ス
ルホン酸塩、マンデル酸塩などである。好ましい医薬的
に許容される酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸などの
無機酸で形成される塩、ならびにマレイン酸およびメタ
ンスルホン酸などの有機酸で形成される塩である。
【００２３】塩基付加塩には、アンモニウムまたは水酸
化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属、炭酸
塩、重炭酸塩などの無機塩基から誘導された塩、ならび
に脂肪族アミンおよび芳香族アミン、脂肪族ジアミン、
アルキルアミン水酸化物などの非毒性塩基性有機アミン
類から誘導された塩が含まれる。したがって本発明の塩
類を調製するのに有用なこのような塩基には、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、メチル
アミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘ
キシルアミン、エタノールアミンなどが含まれる。カリ
ウム塩型およびナトリウム塩型が特に好ましい。
化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属、炭酸
塩、重炭酸塩などの無機塩基から誘導された塩、ならび
に脂肪族アミンおよび芳香族アミン、脂肪族ジアミン、
アルキルアミン水酸化物などの非毒性塩基性有機アミン
類から誘導された塩が含まれる。したがって本発明の塩
類を調製するのに有用なこのような塩基には、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、メチル
アミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘ
キシルアミン、エタノールアミンなどが含まれる。カリ
ウム塩型およびナトリウム塩型が特に好ましい。
【００２４】本発明の化合物またはその前駆体は、当業
者の知る方法を用いて製造される。本発明のこれらの化
合物またはその前駆体を、次に示す反応式１に従って合
成することが好ましい。
者の知る方法を用いて製造される。本発明のこれらの化
合物またはその前駆体を、次に示す反応式１に従って合
成することが好ましい。
【化６】 ［Ｘ、ｎおよびＲは式(Ｉ)における定義に従い、Ｒ-Ｅ
ＡＡ(ＥＡＡは脱離基を表す)は親電子性アルキル化試薬
を表し、ＲaおよびＲbは水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルか
ら独立に選択される基を表すか、あるいはＲaおよびＲb
が共に同時には水素を表し得ないという条件下で両者が
窒素原子と結合して５〜７員複素環基(この基はさらに
一酸素原子を含有してもよい)を形成してもよい］
ＡＡ(ＥＡＡは脱離基を表す)は親電子性アルキル化試薬
を表し、ＲaおよびＲbは水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルか
ら独立に選択される基を表すか、あるいはＲaおよびＲb
が共に同時には水素を表し得ないという条件下で両者が
窒素原子と結合して５〜７員複素環基(この基はさらに
一酸素原子を含有してもよい)を形成してもよい］
【００２５】ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリノン類は非
置換の塩化フェナセチルまたは適切に環置換された塩化
フェナセチルから製造される。この塩化フェナセチルは
市販されているか、あるいは当業者のよく知る方法で製
造される。典型的な場合、適切に置換されたフェニル酢
酸を、当業者の知る条件下で塩化チオニルまたは五塩化
リン(好ましくは塩化チオニル)と反応させることによっ
て、対応する塩化フェナセチルを得る。
置換の塩化フェナセチルまたは適切に環置換された塩化
フェナセチルから製造される。この塩化フェナセチルは
市販されているか、あるいは当業者のよく知る方法で製
造される。典型的な場合、適切に置換されたフェニル酢
酸を、当業者の知る条件下で塩化チオニルまたは五塩化
リン(好ましくは塩化チオニル)と反応させることによっ
て、対応する塩化フェナセチルを得る。
【００２６】ルイス酸の存在下、不活性もしくは実質的
に不活性な溶媒または溶媒混合物中で、上記の塩化フェ
ナセチルとエチレンとのフリーデル・クラフト・アシル
化反応を行うことによって、アシル化とそれに続く閉環
を達成して２-テトラロン化合物を得る。適切なルイス
酸触媒にはＡlＢr3、ＡlＣl3、ＧaＣl3、ＦeＣl3、Ｓb
Ｃl5、ＺrＣl4、ＳnＣl4、ＢＣl3、ＢＦ3、ＳbＣl3など
が含まれ、ＡlＣl3が好ましい。この反応に有用な溶媒
には二硫化炭素、塩化メチレン、ニトロメタン、１,２-
ジクロロエタン、ニトロベンゼンなどが含まれ、塩化メ
チレンが好ましい。ルイス酸による塩化フェナセチルの
活性化を約−７８℃〜約２５℃の温度で行う。エチレン
の添加は発熱的であり、標準的な冷却法を用いて温度を
約−７８℃〜約３０℃に維持する。
に不活性な溶媒または溶媒混合物中で、上記の塩化フェ
ナセチルとエチレンとのフリーデル・クラフト・アシル
化反応を行うことによって、アシル化とそれに続く閉環
を達成して２-テトラロン化合物を得る。適切なルイス
酸触媒にはＡlＢr3、ＡlＣl3、ＧaＣl3、ＦeＣl3、Ｓb
Ｃl5、ＺrＣl4、ＳnＣl4、ＢＣl3、ＢＦ3、ＳbＣl3など
が含まれ、ＡlＣl3が好ましい。この反応に有用な溶媒
には二硫化炭素、塩化メチレン、ニトロメタン、１,２-
ジクロロエタン、ニトロベンゼンなどが含まれ、塩化メ
チレンが好ましい。ルイス酸による塩化フェナセチルの
活性化を約−７８℃〜約２５℃の温度で行う。エチレン
の添加は発熱的であり、標準的な冷却法を用いて温度を
約−７８℃〜約３０℃に維持する。
【００２７】次に２-テトラロン反応生成物を、不活性
もしくは実質的に不活性な溶媒または溶媒混合物中で、
１級または２級アミン(好ましくはピロリジン)でアミノ
化することにより、対応するエナミンを得る。１級アミ
ンの場合、これをそのイミン互変異性体で行うことがで
きる。この反応は水の除去によって進行し、これは適当
な溶媒共沸混合物を用いて約８０〜１１０℃の高温度で
達成するか、あるいはモレキュラーシーブや硫酸マグネ
シウムなどの適当な脱水剤の使用によってほぼ室温で達
成することができる。適切な溶媒はベンゼン、トルエ
ン、ＴＨＦ、塩化メチレンおよび酢酸エチルなどの非プ
ロトン性有機溶媒である。
もしくは実質的に不活性な溶媒または溶媒混合物中で、
１級または２級アミン(好ましくはピロリジン)でアミノ
化することにより、対応するエナミンを得る。１級アミ
ンの場合、これをそのイミン互変異性体で行うことがで
きる。この反応は水の除去によって進行し、これは適当
な溶媒共沸混合物を用いて約８０〜１１０℃の高温度で
達成するか、あるいはモレキュラーシーブや硫酸マグネ
シウムなどの適当な脱水剤の使用によってほぼ室温で達
成することができる。適切な溶媒はベンゼン、トルエ
ン、ＴＨＦ、塩化メチレンおよび酢酸エチルなどの非プ
ロトン性有機溶媒である。
【００２８】次にこのエナミン反応生成物を酸の存在下
ならびに不活性もしくは実質的に不活性な溶媒または溶
媒混合物の存在下あるいは非存在下でアクリルアミドと
反応させることにより、ヘキサヒドロ-２-(１Ｈ)-ベン
ゾ[ｆ]キノリノン化合物を得る。この反応に有用な酸に
は強有機酸または強無機酸が含まれ、ｐ-トルエンスル
ホン酸(ｐＴＳＡ)が好ましい。この反応を溶媒中で行う
こともできるが、溶媒を使用しない方が好ましい。この
反応を約９０〜約１３０℃の温度で実行する。
ならびに不活性もしくは実質的に不活性な溶媒または溶
媒混合物の存在下あるいは非存在下でアクリルアミドと
反応させることにより、ヘキサヒドロ-２-(１Ｈ)-ベン
ゾ[ｆ]キノリノン化合物を得る。この反応に有用な酸に
は強有機酸または強無機酸が含まれ、ｐ-トルエンスル
ホン酸(ｐＴＳＡ)が好ましい。この反応を溶媒中で行う
こともできるが、溶媒を使用しない方が好ましい。この
反応を約９０〜約１３０℃の温度で実行する。
【００２９】このヘキサ−２(１Ｈ)-ベンゾ[ｆ]-キノリ
ノン化合物をＮ-アルキル化することができる。このＮ-
アルキル化はヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリノン化合物
を、塩基の存在下、不活性もしくは実質的に不活性な溶
媒または溶媒混合物中で化合物Ｒ-ＥＡＡ(Ｒ-ＥＡＡは
上述の定義に従う)と反応させることによって行われ
る。この反応については、ＥＡＡがヨードであることが
好ましい。塩基は一般に水素化金属、金属アミドまたは
金属アルコキシドであり、水素化ナトリウムが好まし
い。一般的にはこの反応を約−３０℃からほぼ溶媒還流
温度までの温度で実行する。
ノン化合物をＮ-アルキル化することができる。このＮ-
アルキル化はヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリノン化合物
を、塩基の存在下、不活性もしくは実質的に不活性な溶
媒または溶媒混合物中で化合物Ｒ-ＥＡＡ(Ｒ-ＥＡＡは
上述の定義に従う)と反応させることによって行われ
る。この反応については、ＥＡＡがヨードであることが
好ましい。塩基は一般に水素化金属、金属アミドまたは
金属アルコキシドであり、水素化ナトリウムが好まし
い。一般的にはこの反応を約−３０℃からほぼ溶媒還流
温度までの温度で実行する。
【００３０】ＺまたはＺ1あるいはその両方がＣ1〜Ｃ4
アルキルを表す本発明の化合物は実質的に反応式１の方
法に従って製造されるが、ただし塩化フェナセチルのフ
リーデル・クラフト閉環反応中に反応式１に示すエチレ
ンではなく適切なアルケンを用いる。この反応での使用
に適したアルケンの例には、プロピレン、１-ブテン、
２-ブテン、イソブチレン、３,３-ジメチル-１-ブテ
ン、２-ペンテン、４-メチル-２-ペンテン、３-メチル-
１-ブテン、２-メチル-２-ブテン、２,３-ジ-メチル-２
-ブテンなどが含まれる。
アルキルを表す本発明の化合物は実質的に反応式１の方
法に従って製造されるが、ただし塩化フェナセチルのフ
リーデル・クラフト閉環反応中に反応式１に示すエチレ
ンではなく適切なアルケンを用いる。この反応での使用
に適したアルケンの例には、プロピレン、１-ブテン、
２-ブテン、イソブチレン、３,３-ジメチル-１-ブテ
ン、２-ペンテン、４-メチル-２-ペンテン、３-メチル-
１-ブテン、２-メチル-２-ブテン、２,３-ジ-メチル-２
-ブテンなどが含まれる。
【００３１】Ｒ1がＣ1〜Ｃ4アルキルを表す式(Ｉ)の化
合物は、反応式１によって得られる化合物から次の反応
式２に示すように製造される。
合物は、反応式１によって得られる化合物から次の反応
式２に示すように製造される。
【化７】 ［Ｘ、ｎ、ＲおよびＲ1-ＥＡＡは式(Ｉ)および反応式１
での定義に従う］
での定義に従う］
【００３２】式(Ｉ)の化合物を不活性もしくは実質的に
不活性な溶媒または溶媒混合物中、約−７８℃〜約２５
℃の温度で、金属アミドまたは金属アルコキシドなどの
塩基(好ましくはヘキサメチルジシラジドカリウム)と反
応させる。次に適切な親電子性アルキル化試薬(好まし
くはヨウ化アルキル)の添加によってアルキル化を達成
することにより、式(Ｉ)の２-(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)化合
物を得る。
不活性な溶媒または溶媒混合物中、約−７８℃〜約２５
℃の温度で、金属アミドまたは金属アルコキシドなどの
塩基(好ましくはヘキサメチルジシラジドカリウム)と反
応させる。次に適切な親電子性アルキル化試薬(好まし
くはヨウ化アルキル)の添加によってアルキル化を達成
することにより、式(Ｉ)の２-(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)化合
物を得る。
【００３３】一般的にはこの２位アルキル化に先立っ
て、式(Ｉ)の４(Ｈ)化合物を２-(トリメチルシリル)エ
チルなどのアミノ保護基と反応させる。このアミノ保護
基反応を当業者のよく知るこのような反応に関する標準
的方法を用いて実行する。２位アルキル化の後、４位窒
素原子を、やはり当業者のよく知る脱保護反応に関する
標準的方法を用いて脱保護する。使用するアミノ保護基
の種類は、誘導体化されたアミノ基がそれに続く反応の
条件に対して安定であり、適切な時点でその分子の残り
の部分を破壊することなく除去できる限り、重要でな
い。
て、式(Ｉ)の４(Ｈ)化合物を２-(トリメチルシリル)エ
チルなどのアミノ保護基と反応させる。このアミノ保護
基反応を当業者のよく知るこのような反応に関する標準
的方法を用いて実行する。２位アルキル化の後、４位窒
素原子を、やはり当業者のよく知る脱保護反応に関する
標準的方法を用いて脱保護する。使用するアミノ保護基
の種類は、誘導体化されたアミノ基がそれに続く反応の
条件に対して安定であり、適切な時点でその分子の残り
の部分を破壊することなく除去できる限り、重要でな
い。
【００３４】別法として、式(Ｉ)の４(Ｈ)化合物を反応
式２の反応およびこの反応について上述した方法に従っ
て、１等量ではなく２等量の塩基と反応させ、次いで１
等量のＲ-ＥＡＡと反応させる。
式２の反応およびこの反応について上述した方法に従っ
て、１等量ではなく２等量の塩基と反応させ、次いで１
等量のＲ-ＥＡＡと反応させる。
【００３５】本発明のラセミ混合物の光学活性異性体も
本発明の一部と見なされる。このような光学活性異性体
はそれぞれの光学活性前駆体から上述の方法で製造する
か、もしくはそのラセミ混合物の分割によって製造する
ことができる。この分割はキラル試薬を用いて誘導体化
した後、クロマトグラフィーによって、あるいは結晶化
を繰り返すことによって実行できる。標準的方法でキラ
ル補助剤を除去することによって、本発明の化合物また
はその前駆体の実質上光学的に純粋な異性体が得られ
る。分割に関するさらに詳細な議論については、Jacque
sら,“Enantiomers,Racemates,and Resolutions"(John
Wiley & Sons,1981)に認められる。
本発明の一部と見なされる。このような光学活性異性体
はそれぞれの光学活性前駆体から上述の方法で製造する
か、もしくはそのラセミ混合物の分割によって製造する
ことができる。この分割はキラル試薬を用いて誘導体化
した後、クロマトグラフィーによって、あるいは結晶化
を繰り返すことによって実行できる。標準的方法でキラ
ル補助剤を除去することによって、本発明の化合物また
はその前駆体の実質上光学的に純粋な異性体が得られ
る。分割に関するさらに詳細な議論については、Jacque
sら,“Enantiomers,Racemates,and Resolutions"(John
Wiley & Sons,1981)に認められる。
【００３６】本発明の化合物の合成において最初の出発
物質として使用する化合物はよく知られおり、市販され
ていないものも含めて、当業者が一般に使用している標
準的な方法で容易に合成できる。
物質として使用する化合物はよく知られおり、市販され
ていないものも含めて、当業者が一般に使用している標
準的な方法で容易に合成できる。
【００３７】本発明の医薬的に許容される塩を、典型的
には、適切な酸性官能基または塩基性官能基を保持する
本発明のヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリノン化合物を等
モル量または過剰量の酸または塩基と反応させることに
よって形成させる。一般的には、これらの反応物を相溶
性溶媒(例えば、酸付加塩についてはジエチルエーテル
またはベンゼンなど、塩基付加塩については水またはア
ルコール類など)中で混合すると、普通は約１時間〜１
０日の間に塩が溶液状態から析出し、これを濾過によっ
て単離することができる。
には、適切な酸性官能基または塩基性官能基を保持する
本発明のヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリノン化合物を等
モル量または過剰量の酸または塩基と反応させることに
よって形成させる。一般的には、これらの反応物を相溶
性溶媒(例えば、酸付加塩についてはジエチルエーテル
またはベンゼンなど、塩基付加塩については水またはア
ルコール類など)中で混合すると、普通は約１時間〜１
０日の間に塩が溶液状態から析出し、これを濾過によっ
て単離することができる。
【００３８】さらに、式(Ｉ)の化合物およびその塩のい
くつかは、水で水和物を形成するか、あるいは一般的な
有機溶媒で溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物
および水和物も本発明の化合物として包含される。
くつかは、水で水和物を形成するか、あるいは一般的な
有機溶媒で溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物
および水和物も本発明の化合物として包含される。
【００３９】以下の実施例は本発明の化合物およびそれ
らの合成法をさらに明示するものである。これらの実施
例はいかなる点でも本発明の範囲の限定を意図するもの
ではなく、またそのように解釈されるべきでもない。
らの合成法をさらに明示するものである。これらの実施
例はいかなる点でも本発明の範囲の限定を意図するもの
ではなく、またそのように解釈されるべきでもない。
【００４０】実施例１：８-ブロモ-１,２,３,４,５,６-
ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 Ａ．塩化４-ブロモフェニルアセチル 磁気撹拌機を装着した２５０ml丸底フラスコに４-ブロ
モフェニル酢酸(１００.０g；０.４６５mol)および塩化
チオニル １００ml(１６３.１g；１.３７mol)を加え
た。得られたスラリーを室温で２２.５時間撹拌した。
過剰の塩化チオニルを減圧下で留去することにより、副
題の化合物１０８.５gを褐色液体として得た。
ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 Ａ．塩化４-ブロモフェニルアセチル 磁気撹拌機を装着した２５０ml丸底フラスコに４-ブロ
モフェニル酢酸(１００.０g；０.４６５mol)および塩化
チオニル １００ml(１６３.１g；１.３７mol)を加え
た。得られたスラリーを室温で２２.５時間撹拌した。
過剰の塩化チオニルを減圧下で留去することにより、副
題の化合物１０８.５gを褐色液体として得た。
【００４１】Ｂ．６-ブロモ-２-テトラロン 塩化メチレン １.４Ｌ中のＡlＣl3(１２５g；０.９４mo
l)の冷(−７８℃；ドライアイス／イソプロパノール槽)
懸濁液に、乾燥塩化メチレン ４００mlに溶解した工程
Ａで得た酸クロリド(１０８.５g；０.４７mol)を撹拌し
ながら１時間かけて加えた。ドライアイス／イソプロパ
ノール槽を除去し、溶液を−１０℃に温めた。次に激し
く撹拌しながら、このフラスコ中にエチレンを吹き込ん
だ。反応液が発熱によって２０℃に温まった時点でエチ
レンの添加を停止した。この混合物を室温で３時間撹拌
した後、０℃に冷却し、さらなる発熱が認められなくな
るまで氷を加えた。この反応混合物を氷冷水 １Ｌで希
釈し、すべての固体が溶解するまで撹拌した。得られた
層を分離し、その有機層を１Ｎ 塩酸 各１Ｌで２回洗浄
し、ついで飽和炭酸ナトリウム １Ｌで１回洗浄した。
この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃
縮することにより淡黄色結晶性固体を得た。
l)の冷(−７８℃；ドライアイス／イソプロパノール槽)
懸濁液に、乾燥塩化メチレン ４００mlに溶解した工程
Ａで得た酸クロリド(１０８.５g；０.４７mol)を撹拌し
ながら１時間かけて加えた。ドライアイス／イソプロパ
ノール槽を除去し、溶液を−１０℃に温めた。次に激し
く撹拌しながら、このフラスコ中にエチレンを吹き込ん
だ。反応液が発熱によって２０℃に温まった時点でエチ
レンの添加を停止した。この混合物を室温で３時間撹拌
した後、０℃に冷却し、さらなる発熱が認められなくな
るまで氷を加えた。この反応混合物を氷冷水 １Ｌで希
釈し、すべての固体が溶解するまで撹拌した。得られた
層を分離し、その有機層を１Ｎ 塩酸 各１Ｌで２回洗浄
し、ついで飽和炭酸ナトリウム １Ｌで１回洗浄した。
この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃
縮することにより淡黄色結晶性固体を得た。
【００４２】この６-ブロモ-２-テトラロン結晶を最小
量のエーテル中に集めた。この溶液が濁り始めるまさに
その時までヘキサンを注意深く加え、その混合物を４時
間冷蔵した。沈殿した固体を濾過によって集め、冷ヘキ
サンで洗浄することにより、副題の化合物 ７５.６gを
淡黄色結晶として得た(収率７１％、融点７１〜７３
℃)。
量のエーテル中に集めた。この溶液が濁り始めるまさに
その時までヘキサンを注意深く加え、その混合物を４時
間冷蔵した。沈殿した固体を濾過によって集め、冷ヘキ
サンで洗浄することにより、副題の化合物 ７５.６gを
淡黄色結晶として得た(収率７１％、融点７１〜７３
℃)。
【００４３】Ｃ．２-ピロリジニル-６-ブロモ-３,４-ジ
ヒドロナフタレン ２５０ml丸底フラスコに、上記の工程Ｂで得た６-ブロ
モテトラロン ５.００g(２２.２１mmol)、乾燥トルエン
７０ml、およびピロリジン ３.１g(３.７ml)を加え
た。このフラスコにディーン-スターク・トラップ(冷却
管の一種)、窒素導入管および磁気撹拌機を装着し、そ
の反応混合物を４時間還流した。溶媒を減圧下で留去す
ることにより、副題の化合物 ６.０２g(９７.４％)を褐
色結晶性物質として得、これをさらに精製することなく
使用した。
ヒドロナフタレン ２５０ml丸底フラスコに、上記の工程Ｂで得た６-ブロ
モテトラロン ５.００g(２２.２１mmol)、乾燥トルエン
７０ml、およびピロリジン ３.１g(３.７ml)を加え
た。このフラスコにディーン-スターク・トラップ(冷却
管の一種)、窒素導入管および磁気撹拌機を装着し、そ
の反応混合物を４時間還流した。溶媒を減圧下で留去す
ることにより、副題の化合物 ６.０２g(９７.４％)を褐
色結晶性物質として得、これをさらに精製することなく
使用した。
【００４４】Ｄ．８-ブロモ-１,２,３,４,５,６-ヘキサ
ヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン 工程Ｃで得たエナミン(２.１５g；７.７３mmol)、アク
リルアミド(１.１０g；１５.４６mmol)およびｐ-トルエ
ンスルホン酸(ｐＴＳＡ) １００mgを乳鉢および乳棒で
完全に混合した。この混合物を、磁気撹拌機および窒素
導入管を装着した２５０ml丸底フラスコに移した。この
混合物を撹拌し、鉱油槽中で８９℃まで加熱した時点
で、黒色に変わって融解した。温度を１.５時間８９℃
で一定に維持した。次に温度を１３０℃に上げ、その温
度で０.５時間維持した。油槽を除去し、水 ６０mlを注
意深く加えた。得られた暗灰色物を薬さじで完全に混合
し、濾過を補助するために水 ８０mlを加えた。濾過に
よって褐色結晶(１.０２g)が得られた。この結晶をクロ
ロホルム中に集め、活性炭を加えた。この混合物を１５
分間撹拌し、濾過し、減圧下でエバポレートした。蒸気
浴を用いて残渣を最小量の酢酸エチル中に集め、これを
磁気撹拌子の入ったエルレンマイヤーフラスコに移し、
撹拌しながらドライアイス／アセトン槽に沈めることに
よって、副題の化合物を白色結晶性固体として得た(融
点２１５〜２１７℃.分解)。収量：１.１２g 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ５６.１４ ４.３５ ５.０４ 実測値： ５６.４０ ４.５８ ５.０７
ヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン 工程Ｃで得たエナミン(２.１５g；７.７３mmol)、アク
リルアミド(１.１０g；１５.４６mmol)およびｐ-トルエ
ンスルホン酸(ｐＴＳＡ) １００mgを乳鉢および乳棒で
完全に混合した。この混合物を、磁気撹拌機および窒素
導入管を装着した２５０ml丸底フラスコに移した。この
混合物を撹拌し、鉱油槽中で８９℃まで加熱した時点
で、黒色に変わって融解した。温度を１.５時間８９℃
で一定に維持した。次に温度を１３０℃に上げ、その温
度で０.５時間維持した。油槽を除去し、水 ６０mlを注
意深く加えた。得られた暗灰色物を薬さじで完全に混合
し、濾過を補助するために水 ８０mlを加えた。濾過に
よって褐色結晶(１.０２g)が得られた。この結晶をクロ
ロホルム中に集め、活性炭を加えた。この混合物を１５
分間撹拌し、濾過し、減圧下でエバポレートした。蒸気
浴を用いて残渣を最小量の酢酸エチル中に集め、これを
磁気撹拌子の入ったエルレンマイヤーフラスコに移し、
撹拌しながらドライアイス／アセトン槽に沈めることに
よって、副題の化合物を白色結晶性固体として得た(融
点２１５〜２１７℃.分解)。収量：１.１２g 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ５６.１４ ４.３５ ５.０４ 実測値： ５６.４０ ４.５８ ５.０７
【００４５】実施例２：８-ブロモ-４-メチル-１,２,
３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン
の製造 上記の実施例１に記述した方法に実質的に従って、８-
ブロモ-１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キ
ノリン-３オン ５.１７gを得た。このヘキサヒドロベン
ゾ[ｆ]キノリノン化合物(５.１７g；１９.６mmol)を２
５０ml丸底フラスコ中の乾燥ジエチルエーテル ６０ml
に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム(６０％分散
液(鉱油中)) １.２gを加えた。このフラスコを撹拌子と
共に還流冷却器に装着し、その混合物を２時間還流し
た。次にこの混合物を室温に冷却し、ヨウ化メチル ７.
３５mlを添加した。添加後、反応混合物をさらに３時間
還流した。冷却後、反応混合物を水 ５mlを注意深く加
えることによってクエンチした。次にこの混合物を減圧
下で濃縮することにより淡色固体を得、それを酢酸エチ
ル／水混合物中に集めて、得られた層を分離した。その
有機層を水で２回洗浄し、食塩水で１回洗浄した後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより
黄色結晶性固体 ５.２２gを得た。この固体をアセトン
から再結晶することにより、副題の化合物 ３.５５g(６
２％)を淡黄色固体として得た。融点１２６〜１２８
℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ５７.５５ ４.８３ ４.７９ 実測値： ５７.４０ ４.９２ ４.７４
３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン
の製造 上記の実施例１に記述した方法に実質的に従って、８-
ブロモ-１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キ
ノリン-３オン ５.１７gを得た。このヘキサヒドロベン
ゾ[ｆ]キノリノン化合物(５.１７g；１９.６mmol)を２
５０ml丸底フラスコ中の乾燥ジエチルエーテル ６０ml
に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム(６０％分散
液(鉱油中)) １.２gを加えた。このフラスコを撹拌子と
共に還流冷却器に装着し、その混合物を２時間還流し
た。次にこの混合物を室温に冷却し、ヨウ化メチル ７.
３５mlを添加した。添加後、反応混合物をさらに３時間
還流した。冷却後、反応混合物を水 ５mlを注意深く加
えることによってクエンチした。次にこの混合物を減圧
下で濃縮することにより淡色固体を得、それを酢酸エチ
ル／水混合物中に集めて、得られた層を分離した。その
有機層を水で２回洗浄し、食塩水で１回洗浄した後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより
黄色結晶性固体 ５.２２gを得た。この固体をアセトン
から再結晶することにより、副題の化合物 ３.５５g(６
２％)を淡黄色固体として得た。融点１２６〜１２８
℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ５７.５５ ４.８３ ４.７９ 実測値： ５７.４０ ４.９２ ４.７４
【００４６】実施例３：８,９-ジクロロ-１,２,３,４,
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質として３,４-ジクロロフェニル酢酸を用い、上
記の実施例１に記述した方法に従って標記の化合物を製
造することにより、標記の化合物 ４.３４gを得た。融
点２５１〜２５３℃分解。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ５８.２３ ４.１４ ５.２２ 実測値： ５８.３６ ４.３７ ５.３６
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質として３,４-ジクロロフェニル酢酸を用い、上
記の実施例１に記述した方法に従って標記の化合物を製
造することにより、標記の化合物 ４.３４gを得た。融
点２５１〜２５３℃分解。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ５８.２３ ４.１４ ５.２２ 実測値： ５８.３６ ４.３７ ５.３６
【００４７】実施例４：８-クロロ-４-メチル-１,２,
３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン
の製造 出発物質としてｐ-クロロフェニル酢酸を用い、実施例
１および実施例２に記述した方法に従って標記の化合物
を製造することにより、標記の化合物を得た。収率：６
２.５％。融点１４０〜１４１℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６７.８８ ５.７０ ５.６５ 実測値： ６７.６４ ５.７０ ５.６２
３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン
の製造 出発物質としてｐ-クロロフェニル酢酸を用い、実施例
１および実施例２に記述した方法に従って標記の化合物
を製造することにより、標記の化合物を得た。収率：６
２.５％。融点１４０〜１４１℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６７.８８ ５.７０ ５.６５ 実測値： ６７.６４ ５.７０ ５.６２
【００４８】実施例５：４,８-ジメチル-１,２,３,４,
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質としてｐ-トリル酢酸を用い、実施例１および
実施例２に記述した方法に従って標記の化合物を製造し
た。収率：５５％。融点１２２℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７９.２６ ７.５４ ６.１６ 実測値： ７９.０３ ７.４８ ６.０９
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質としてｐ-トリル酢酸を用い、実施例１および
実施例２に記述した方法に従って標記の化合物を製造し
た。収率：５５％。融点１２２℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７９.２６ ７.５４ ６.１６ 実測値： ７９.０３ ７.４８ ６.０９
【００４９】実施例６：８-フルオロ-４-メチル-１,２,
３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン
の製造 出発物質としてｐ-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１および実施例２に記述した方法に従って標記の化合
物を製造した。融点１０８℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７２.７１ ６.１０ ６.０６ 実測値： ７２.９３ ６.２１ ６.０８
３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン
の製造 出発物質としてｐ-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１および実施例２に記述した方法に従って標記の化合
物を製造した。融点１０８℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７２.７１ ６.１０ ６.０６ 実測値： ７２.９３ ６.２１ ６.０８
【００５０】実施例７：４-メチル-１,２,３,４,５,６-
ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 フェニル酢酸を出発物質として用い、実施例１および実
施例２に記述した方法に従って標記の化合物を製造し
た。収率：４０.５％。融点１００℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７８.８４ ７.０９ ６.５７ 実測値： ７９.０４ ７.１７ ６.５８
ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 フェニル酢酸を出発物質として用い、実施例１および実
施例２に記述した方法に従って標記の化合物を製造し
た。収率：４０.５％。融点１００℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７８.８４ ７.０９ ６.５７ 実測値： ７９.０４ ７.１７ ６.５８
【００５１】実施例８：１,２,３,４,５,６-ヘキサヒド
ロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質としてフェニル酢酸を用い、実施例１に記述し
た方法に従って、標記の化合物１,２,３,４,５,６-ヘキ
サヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンを製造した。融点
１７６〜１７７℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７８.３６ ６.５８ ７.０３ 実測値： ７８.２９ ６.７１ ７.０４
ロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質としてフェニル酢酸を用い、実施例１に記述し
た方法に従って、標記の化合物１,２,３,４,５,６-ヘキ
サヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンを製造した。融点
１７６〜１７７℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７８.３６ ６.５８ ７.０３ 実測値： ７８.２９ ６.７１ ７.０４
【００５２】実施例９：８-フルオロ-１,２,３,４,５,
６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質としてｐ-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。
収率：３１.８％。融点２２２〜２２３℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７１.８７ ５.５７ ６.４５ 実測値： ７２.１０ ５.５４ ６.３０
６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質としてｐ-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。
収率：３１.８％。融点２２２〜２２３℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７１.８７ ５.５７ ６.４５ 実測値： ７２.１０ ５.５４ ６.３０
【００５３】実施例１０：８-クロロ-１,２,３,４,５,
６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質としてｐ-クロロフェニル酢酸を用い、実施例
１に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。収
率：３５％。融点２２９〜２３０℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６６.８１ ５.１８ ５.９９ 実測値： ６６.５７ ５.２４ ５.９２
６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質としてｐ-クロロフェニル酢酸を用い、実施例
１に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。収
率：３５％。融点２２９〜２３０℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６６.８１ ５.１８ ５.９９ 実測値： ６６.５７ ５.２４ ５.９２
【００５４】実施例１１：８-メトキシ-１,２,３,４,
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質としてｐ-メトキシフェニル酢酸を用い、実施
例１に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。
収率：４０％。融点２０３〜２０４℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７３.３４ ６.５９ ６.１１ 実測値： ７３.２０ ６.４５ ５.９１
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質としてｐ-メトキシフェニル酢酸を用い、実施
例１に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。
収率：４０％。融点２０３〜２０４℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７３.３４ ６.５９ ６.１１ 実測値： ７３.２０ ６.４５ ５.９１
【００５５】実施例１２：８-メトキシ-４-メチル-１,
２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オンの製造 出発物質としてｐ-メトキシフェニル酢酸を用い、実施
例１に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。
２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オンの製造 出発物質としてｐ-メトキシフェニル酢酸を用い、実施
例１に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。
【００５６】実施例１３：８-メチル-１,２,３,４,５,
６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質としてｐ-トリル酢酸を用い、実施例１に記述
した方法に従って標記の化合物を製造した。収率：３０
％。融点２０４〜２０５℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７８.８４ ７.０９ ６.５７ 実測値： ７８.６３ ７.２４ ６.４４
６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質としてｐ-トリル酢酸を用い、実施例１に記述
した方法に従って標記の化合物を製造した。収率：３０
％。融点２０４〜２０５℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７８.８４ ７.０９ ６.５７ 実測値： ７８.６３ ７.２４ ６.４４
【００５７】実施例１４：８-ブロモ-６,６-ジメチル-
１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-
３-オンの製造 工程Ｂでエチレンではなくイソブチレンを用いたこと以
外は実施例１の工程Ａおよび工程Ｂに記述した方法に従
って、４,４-ジメチル-６-ブロモ-２-テトラロンを製造
した。実施例１の工程Ｃおよび工程Ｄに記述した方法に
従って、このテトラロン化合物から標記の化合物を製造
した。ＤＭＦ／水からの再結晶により、標記の化合物
１.９３g(収率２３％)を得た。融点２６３〜２６５℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ５８.８４ ５.２７ ４.５７ 実測値： ５９.１０ ５.５２ ４.７５
１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-
３-オンの製造 工程Ｂでエチレンではなくイソブチレンを用いたこと以
外は実施例１の工程Ａおよび工程Ｂに記述した方法に従
って、４,４-ジメチル-６-ブロモ-２-テトラロンを製造
した。実施例１の工程Ｃおよび工程Ｄに記述した方法に
従って、このテトラロン化合物から標記の化合物を製造
した。ＤＭＦ／水からの再結晶により、標記の化合物
１.９３g(収率２３％)を得た。融点２６３〜２６５℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ５８.８４ ５.２７ ４.５７ 実測値： ５９.１０ ５.５２ ４.７５
【００５８】実施例１５：８-ｔ-ブチル-１,２,３,４,
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 Ａ．６-ｔ-ブチル-２-ナフトール ２Ｌ丸底フラスコに融解したばかりの塩化亜鉛(４５.０
g)、ｂ-ナフトール(１５０.０g；１.０４mol)およびヘ
キサン(４５０ml)を充填した。塩化ｔ-ブチル(１５０.
０g；１.６２mol)を３０分間かけて滴下しながら、この
混合物を激しく撹拌した。この反応混合物を徐々に加熱
して還流させたところ、溶液状態にならなかった。この
反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン １００mlを
加えた。この反応混合物を終夜還流し、冷却し、減圧下
で濃縮することにより白色固体を得た。この固体を１０
％ ＮａＯＨ １８００mlと共に還流し、濾過し、冷却し
た。沈殿した白色のナトリウム塩を濾過によって集め
た。濾過によって集めた固体を過剰量の５.０M 塩酸と
共に撹拌し、得られたフェノール性化合物を濾過によっ
て集め、水 ２Ｌで洗浄した。ヘプタンからの再結晶に
より副題の化合物 ３０.６７gが白色固体として得られ
た。
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 Ａ．６-ｔ-ブチル-２-ナフトール ２Ｌ丸底フラスコに融解したばかりの塩化亜鉛(４５.０
g)、ｂ-ナフトール(１５０.０g；１.０４mol)およびヘ
キサン(４５０ml)を充填した。塩化ｔ-ブチル(１５０.
０g；１.６２mol)を３０分間かけて滴下しながら、この
混合物を激しく撹拌した。この反応混合物を徐々に加熱
して還流させたところ、溶液状態にならなかった。この
反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン １００mlを
加えた。この反応混合物を終夜還流し、冷却し、減圧下
で濃縮することにより白色固体を得た。この固体を１０
％ ＮａＯＨ １８００mlと共に還流し、濾過し、冷却し
た。沈殿した白色のナトリウム塩を濾過によって集め
た。濾過によって集めた固体を過剰量の５.０M 塩酸と
共に撹拌し、得られたフェノール性化合物を濾過によっ
て集め、水 ２Ｌで洗浄した。ヘプタンからの再結晶に
より副題の化合物 ３０.６７gが白色固体として得られ
た。
【００５９】Ｂ．６-ｔ-ブチル-２-メトキシナフタレン ２Ｌ丸底フラスコに６-ｔ-ブチル-２-ナフトール(３０.
６７g；０.１５３mmol)および１５％ ＫＯＨ水溶液 ５
５０mlを加えた。ジメチル硫酸(６.０等量)を３０分間
かけて滴下しながら、この溶液を撹拌した。この滴下が
終了した後、その混合物を２時間撹拌した。固体を濾紙
上に集め、水で洗浄することにより、副題の化合物 ２
８.９７g(収率８８％)を得た。
６７g；０.１５３mmol)および１５％ ＫＯＨ水溶液 ５
５０mlを加えた。ジメチル硫酸(６.０等量)を３０分間
かけて滴下しながら、この溶液を撹拌した。この滴下が
終了した後、その混合物を２時間撹拌した。固体を濾紙
上に集め、水で洗浄することにより、副題の化合物 ２
８.９７g(収率８８％)を得た。
【００６０】Ｃ．６-ｔ-ブチル-２-テトラロン 無水エタノール ３５０ml中の６-ｔ-ブチル-２-メトキ
シナフタレン(２８.９７g；０.１３５mmol)の撹拌溶液
にナトリウム球(３６g；１１.５等量)を２時間かけて穏
やかな還流を維持するように加えた。この粘性の高い反
応混合物をすべてのナトリウムが溶解するまで撹拌し
た。この混合物を冷却し、水 １４０mlを注意深く加え
た。濃塩酸(２７５ml)を加え、その反応混合物を３０分
間還流した。冷却後、反応混合物を濾過し、その水層を
トルエンで３回抽出した。減圧下で揮発物を留去するこ
とにより、赤色粘性油状物 ２８.１gを得た。この油状
物をジエチルエーテル ３００ml中に集め、ＮａＨＳＯ3
飽和水溶液 ５０mlと共に終夜撹拌した。得られた白色
の沈殿を濾過によって集め、ヘキサンで数回洗浄した。
この物質を水 ５００mlに部分的に溶解し、ジエチルエ
ーテル ２００mlを加えた。この混合物を激しく撹拌
し、Ｎａ2ＣＯ3飽和水溶液 ３００mlを加えた。この混
合物を１時間撹拌し、層を分離し、その水層をジエチル
エーテルで３回抽出した。合わせた有機層を合わせ、食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃
縮することにより、副題の化合物 ５.７４gを橙色油状
物として得、この油状物は静置下でゆっくりと結晶化し
た。
シナフタレン(２８.９７g；０.１３５mmol)の撹拌溶液
にナトリウム球(３６g；１１.５等量)を２時間かけて穏
やかな還流を維持するように加えた。この粘性の高い反
応混合物をすべてのナトリウムが溶解するまで撹拌し
た。この混合物を冷却し、水 １４０mlを注意深く加え
た。濃塩酸(２７５ml)を加え、その反応混合物を３０分
間還流した。冷却後、反応混合物を濾過し、その水層を
トルエンで３回抽出した。減圧下で揮発物を留去するこ
とにより、赤色粘性油状物 ２８.１gを得た。この油状
物をジエチルエーテル ３００ml中に集め、ＮａＨＳＯ3
飽和水溶液 ５０mlと共に終夜撹拌した。得られた白色
の沈殿を濾過によって集め、ヘキサンで数回洗浄した。
この物質を水 ５００mlに部分的に溶解し、ジエチルエ
ーテル ２００mlを加えた。この混合物を激しく撹拌
し、Ｎａ2ＣＯ3飽和水溶液 ３００mlを加えた。この混
合物を１時間撹拌し、層を分離し、その水層をジエチル
エーテルで３回抽出した。合わせた有機層を合わせ、食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃
縮することにより、副題の化合物 ５.７４gを橙色油状
物として得、この油状物は静置下でゆっくりと結晶化し
た。
【００６１】Ｄ．６-ｔ-ブチル-２-ピロリジニル-３,４
-ジヒドロナフタレン トルエン １００ml中の６-ｔ-ブチル-２-テトラロン
(５.７４g；２８.３７mmol)の撹拌溶液に１.５等量のピ
ロリジン(３.５６ml；４２.５６mmol)を加えた。ｐ-ト
ルエンスルホン酸 １００mgを加え、その混合物を還流
した。反応中に除去された水をディーン-スターク・ト
ラップで集めた。３.５時間の還流時間の後、減圧下で
揮発物を濃縮することにより、副題の化合物 ７.３１g
を紫色固体として得た。
-ジヒドロナフタレン トルエン １００ml中の６-ｔ-ブチル-２-テトラロン
(５.７４g；２８.３７mmol)の撹拌溶液に１.５等量のピ
ロリジン(３.５６ml；４２.５６mmol)を加えた。ｐ-ト
ルエンスルホン酸 １００mgを加え、その混合物を還流
した。反応中に除去された水をディーン-スターク・ト
ラップで集めた。３.５時間の還流時間の後、減圧下で
揮発物を濃縮することにより、副題の化合物 ７.３１g
を紫色固体として得た。
【００６２】Ｅ．８-ｔ-ブチル-１,２,３,４,５,６-ヘ
キサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン ６-ｔ-ブチル-２-ピロリジニル-３,４-ジヒドロナフタ
レン(７.２５g；２８.３７mmol)に３.０等量のアクリル
アミド(６.０５g；８５.１１mmol)を加えた。この反応
混合物を８９℃で終夜撹拌した。次に温度を１３０℃に
上げ、その温度で２０分間維持した。水(１００ml)を注
意深く加え、その反応混合物を室温に冷却した。得られ
た固体を水で粉砕し、濾紙上に集めることによって褐色
固体を得た。この固体をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)
／水から２回再結晶することにより、副題の化合物 ４.
５６g(収率６３％)を得た。融点２６５〜２６８℃分
解。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７９.９６ ８.２９ ５.４７ 実測値： ８０.２６ ８.２５ ５.０８
キサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン ６-ｔ-ブチル-２-ピロリジニル-３,４-ジヒドロナフタ
レン(７.２５g；２８.３７mmol)に３.０等量のアクリル
アミド(６.０５g；８５.１１mmol)を加えた。この反応
混合物を８９℃で終夜撹拌した。次に温度を１３０℃に
上げ、その温度で２０分間維持した。水(１００ml)を注
意深く加え、その反応混合物を室温に冷却した。得られ
た固体を水で粉砕し、濾紙上に集めることによって褐色
固体を得た。この固体をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)
／水から２回再結晶することにより、副題の化合物 ４.
５６g(収率６３％)を得た。融点２６５〜２６８℃分
解。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７９.９６ ８.２９ ５.４７ 実測値： ８０.２６ ８.２５ ５.０８
【００６３】実施例１６：１０-ブロモ-１,２,３,４,
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質として８-ブロモテトラロンを用い、実施例１
に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。収
量：２０mg。融点１８９〜１８９.５℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ５６.１４ ４.３５ ５.０４ 実測値： ５６.４０ ４.２５ ５.０２
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質として８-ブロモテトラロンを用い、実施例１
に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。収
量：２０mg。融点１８９〜１８９.５℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ５６.１４ ４.３５ ５.０４ 実測値： ５６.４０ ４.２５ ５.０２
【００６４】実施例１７：１０-クロロ-１,２,３,４,
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質として８-クロロテトラロンを用い、実施例１
に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。収
量：７５０mg。融点１８４.５℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６６.８１ ５.１８ ５.９９ 実測値： ６６.５６ ５.２４ ６.００
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質として８-クロロテトラロンを用い、実施例１
に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。収
量：７５０mg。融点１８４.５℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６６.８１ ５.１８ ５.９９ 実測値： ６６.５６ ５.２４ ６.００
【００６５】実施例１８：７-フルオロ-１,２,３,４,
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質として３-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。
収量：２６５mg(２０％)。融点２３３〜２３４℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７１.８７ ５.５７ ６.４５ 実測値： ７２.０９ ５.６９ ６.３３
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質として３-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。
収量：２６５mg(２０％)。融点２３３〜２３４℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７１.８７ ５.５７ ６.４５ 実測値： ７２.０９ ５.６９ ６.３３
【００６６】実施例１９：７-フルオロ-４-メチル-１,
２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[f]キノリン-３-オ
ンの製造 出発物質として３-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１および実施例２に記述した方法に従って標記の化合
物を製造した。収量：９８mg(６２.８％)。融点１３７
〜１３８℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７２.７１ ６.１０ ６.０６ 実測値： ７２.４２ ６.２６ ５.９４
２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[f]キノリン-３-オ
ンの製造 出発物質として３-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１および実施例２に記述した方法に従って標記の化合
物を製造した。収量：９８mg(６２.８％)。融点１３７
〜１３８℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７２.７１ ６.１０ ６.０６ 実測値： ７２.４２ ６.２６ ５.９４
【００６７】実施例２０：１０-フルオロ-１,２,３,４,
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質として２-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。
収量：１８０mg(８％)。融点１９９℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７１.８７ ５.５７ ６.４５ 実測値： ７１.８４ ５.３９ ６.３５
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質として２-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。
収量：１８０mg(８％)。融点１９９℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７１.８７ ５.５７ ６.４５ 実測値： ７１.８４ ５.３９ ６.３５
【００６８】実施例２１：９-フルオロ-４-メチル-１,
２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オンの製造 出発物質として３-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１および実施例２に記述した方法に従って標記の化合
物を製造した。収量：３７０mg(６９.５％)。融点１２
２℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７２.７１ ６.１０ ６.０６ 実測値： ７２.９０ ６.２８ ６.３６
２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オンの製造 出発物質として３-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１および実施例２に記述した方法に従って標記の化合
物を製造した。収量：３７０mg(６９.５％)。融点１２
２℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７２.７１ ６.１０ ６.０６ 実測値： ７２.９０ ６.２８ ６.３６
【００６９】実施例２２：１０-フルオロ-４-メチル-
１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-
３-オンの製造 出発物質として２-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１および実施例２に記述した方法に従って標記の化合
物を製造した。収量：１９５mg(３６.７％)。融点７５
〜７６℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７２.７１ ６.１０ ６.０６ 実測値： ７２.６３ ６.３１ ６.１１
１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-
３-オンの製造 出発物質として２-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１および実施例２に記述した方法に従って標記の化合
物を製造した。収量：１９５mg(３６.７％)。融点７５
〜７６℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７２.７１ ６.１０ ６.０６ 実測値： ７２.６３ ６.３１ ６.１１
【００７０】実施例２３：８-フルオロ-４-ベンジル-
１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-
３-オンの製造 出発物質として４-フルオロフェニル酢酸を用い、塩化
ベンジルを用いてＮ-アルキル化し、実施例１および実
施例２に記述した方法に従って標記の化合物を製造し
た。収量：３７０mg(４１％)。融点１０１〜１０２℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７８.１５ ５.９０ ４.５６ 実測値： ７８.３８ ５.８３ ４.５９
１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-
３-オンの製造 出発物質として４-フルオロフェニル酢酸を用い、塩化
ベンジルを用いてＮ-アルキル化し、実施例１および実
施例２に記述した方法に従って標記の化合物を製造し
た。収量：３７０mg(４１％)。融点１０１〜１０２℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７８.１５ ５.９０ ４.５６ 実測値： ７８.３８ ５.８３ ４.５９
【００７１】実施例２４：８-フルオロ-４-エチル-１,
２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オンの製造 出発物質として４-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１および実施例２に記述した方法に従って標記の化合
物を製造した。収量：６６mg(１１％)。融点７２℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７３.４５ ６.５７ ５.７１ 実測値： ７３.５３ ６.２９ ５.６４
２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オンの製造 出発物質として４-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１および実施例２に記述した方法に従って標記の化合
物を製造した。収量：６６mg(１１％)。融点７２℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７３.４５ ６.５７ ５.７１ 実測値： ７３.５３ ６.２９ ５.６４
【００７２】実施例２５：８-フルオロ-４-ｎ-ブチル-
１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-
３-オンの製造 出発物質として４-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１および実施例２に記述した方法に従って標記の化合
物を製造した。融点(油状物)。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７４.７０ ７.３７ ５.１２ 実測値： ７４.４９ ７.２７ ５.０９
１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-
３-オンの製造 出発物質として４-フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１および実施例２に記述した方法に従って標記の化合
物を製造した。融点(油状物)。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７４.７０ ７.３７ ５.１２ 実測値： ７４.４９ ７.２７ ５.０９
【００７３】実施例２６：９-メトキシ-１,２,３,４,
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質として７-メトキシ-２-テトラロンを用い、実
施例１に記述した方法に従って標記の化合物を製造し
た。収量：４.５g(３３％)。融点２２７〜２２８℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７３.３４ ６.５９ ６.１１ 実測値： ７３.５９ ６.６２ ６.１４
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質として７-メトキシ-２-テトラロンを用い、実
施例１に記述した方法に従って標記の化合物を製造し
た。収量：４.５g(３３％)。融点２２７〜２２８℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７３.３４ ６.５９ ６.１１ 実測値： ７３.５９ ６.６２ ６.１４
【００７４】実施例２７：１０-メトキシ-１,２,３,４,
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質として８-メトキシ-２-テトラロンを用い、実
施例１に記述した方法に従って標記の化合物を製造し
た。収量：１１０mg(２５％)。融点１９０〜１９０.５
℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７３.３４ ６.５９ ６.１１ 実測値： ７３.３８ ６.３３ ５.９６
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質として８-メトキシ-２-テトラロンを用い、実
施例１に記述した方法に従って標記の化合物を製造し
た。収量：１１０mg(２５％)。融点１９０〜１９０.５
℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７３.３４ ６.５９ ６.１１ 実測値： ７３.３８ ６.３３ ５.９６
【００７５】実施例２８：８,９-ジメトキシ-１,２,３,
４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの
製造 出発物質として６,７-ジメトキシ-２-テトラロンを用
い、実施例１に記述した方法に従って標記の化合物を製
造した。収量：１７０mg(５０％)。融点２７０〜２７１
℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６９.４８ ６.６１ ５.４０ 実測値： ６９.６２ ６.８８ ５.６６
４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの
製造 出発物質として６,７-ジメトキシ-２-テトラロンを用
い、実施例１に記述した方法に従って標記の化合物を製
造した。収量：１７０mg(５０％)。融点２７０〜２７１
℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ６９.４８ ６.６１ ５.４０ 実測値： ６９.６２ ６.８８ ５.６６
【００７６】実施例２９：１０-メチル-１,２,３,４,
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質として８-メチル-２-テトラロンを用い、実施
例１に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。
収量：２８０mg(２３％)。融点１６８〜１６９℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７８.８４ ７.０９ ６.５７ 実測値： ７９.０３ ７.０９ ６.４９
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 出発物質として８-メチル-２-テトラロンを用い、実施
例１に記述した方法に従って標記の化合物を製造した。
収量：２８０mg(２３％)。融点１６８〜１６９℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： ７８.８４ ７.０９ ６.５７ 実測値： ７９.０３ ７.０９ ６.４９
【００７７】上述の方法に実質的に従うことによって、
当業者は式(Ｉ)の化合物を製造することができる。
当業者は式(Ｉ)の化合物を製造することができる。
【００７８】上述のように、本発明の化合物はテストス
テロンの５α-ジヒドロテストステロン(ＤＨＴ)への変
換を阻害するのに有用である。したがって本発明のもう
１つの態様は、５α-レダクターゼ阻害を必要とする哺
乳動物に、式(Ｉ)の化合物または医薬的に許容されるそ
の塩の５α-レダクターゼ阻害投与量(有効量)を投与す
ることによる５α-レダクターゼの阻害法である。
テロンの５α-ジヒドロテストステロン(ＤＨＴ)への変
換を阻害するのに有用である。したがって本発明のもう
１つの態様は、５α-レダクターゼ阻害を必要とする哺
乳動物に、式(Ｉ)の化合物または医薬的に許容されるそ
の塩の５α-レダクターゼ阻害投与量(有効量)を投与す
ることによる５α-レダクターゼの阻害法である。
【００７９】本明細書で用いる場合、用語“有効量”
は、酵素５α-レダクターゼによって触媒されるテスト
ステロンの５α-ジヒドロテストステロンへの変換を阻
害し得る、具体的には５α-レダクターゼを阻害し得
る、本発明の化合物の量を意味する。本法が意図する５
α-レダクターゼ阻害は医学的な治療処置および／また
は予防的処置を共に適切に包含する。治療的および／ま
たは予防的効果を得るために本発明に従って投与される
化合物の特定の投与量は、もちろん、その症例を取り巻
く特定の状況(これには例えば、投与される化合物、投
与経路、および治療される状態などが含まれる)によっ
て決定されるであろう。典型的な一日あたりの投与量
は、約０.０１mg／kg-体重から約５０mg／kg-体重まで
の本発明の活性化合物からなる非毒性投与レベルを含有
するであろう。好ましい日量は一般的には約０.０５mg
／kg〜約２０mg／kgであり、理想的には約０.１〜約１
０mg／kgであろう。
は、酵素５α-レダクターゼによって触媒されるテスト
ステロンの５α-ジヒドロテストステロンへの変換を阻
害し得る、具体的には５α-レダクターゼを阻害し得
る、本発明の化合物の量を意味する。本法が意図する５
α-レダクターゼ阻害は医学的な治療処置および／また
は予防的処置を共に適切に包含する。治療的および／ま
たは予防的効果を得るために本発明に従って投与される
化合物の特定の投与量は、もちろん、その症例を取り巻
く特定の状況(これには例えば、投与される化合物、投
与経路、および治療される状態などが含まれる)によっ
て決定されるであろう。典型的な一日あたりの投与量
は、約０.０１mg／kg-体重から約５０mg／kg-体重まで
の本発明の活性化合物からなる非毒性投与レベルを含有
するであろう。好ましい日量は一般的には約０.０５mg
／kg〜約２０mg／kgであり、理想的には約０.１〜約１
０mg／kgであろう。
【００８０】種々の生理学的機能が５α-ジヒドロテス
トステロンに関連づけられている。したがって本発明の
化合物は、哺乳動物において、良性前立腺過形成(また
は肥大)、男性型禿頭症、脂漏症、尋常性アクネ、(男性
型)多毛症および前立腺癌を含む５α-ジヒドロテストス
テロンに関連する種々の障害を治療する能力を有すると
考えられる。したがって本発明は、５α-レダクターゼ
が触媒するテストステロンの５α-ジヒドロテストステ
ロンへの変換の阻害に関して上述した割合で上記の障害
を治療する方法をも提供する。
トステロンに関連づけられている。したがって本発明の
化合物は、哺乳動物において、良性前立腺過形成(また
は肥大)、男性型禿頭症、脂漏症、尋常性アクネ、(男性
型)多毛症および前立腺癌を含む５α-ジヒドロテストス
テロンに関連する種々の障害を治療する能力を有すると
考えられる。したがって本発明は、５α-レダクターゼ
が触媒するテストステロンの５α-ジヒドロテストステ
ロンへの変換の阻害に関して上述した割合で上記の障害
を治療する方法をも提供する。
【００８１】本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内、鼻孔内、ならびに男性型禿頭症、
尋常性アクネおよび(男性型)多毛症については局部的投
与を含む種々の経路で投与できる。本発明の化合物を投
与に先立って製剤化することが好ましい。したがって本
発明のもう１つの態様は式(Ｉ)の化合物または医薬的に
許容されるその塩の有効量ならびにそのための医薬的に
許容される担体、希釈剤または賦形剤からなる医薬製剤
であり、約０.０１mg／kg〜約５０mg／kg-体重の式(Ｉ)
の該化合物の日量を与える単位剤形が好ましい。
下、静脈内、筋肉内、鼻孔内、ならびに男性型禿頭症、
尋常性アクネおよび(男性型)多毛症については局部的投
与を含む種々の経路で投与できる。本発明の化合物を投
与に先立って製剤化することが好ましい。したがって本
発明のもう１つの態様は式(Ｉ)の化合物または医薬的に
許容されるその塩の有効量ならびにそのための医薬的に
許容される担体、希釈剤または賦形剤からなる医薬製剤
であり、約０.０１mg／kg〜約５０mg／kg-体重の式(Ｉ)
の該化合物の日量を与える単位剤形が好ましい。
【００８２】このような製剤中の活性成分は製剤重量の
０.１％〜９９.９％を占める。“医薬的に許容される”
という表現は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤中の他
の成分と適合性でなければならず、その患者に対して有
害でないことを意味する。
０.１％〜９９.９％を占める。“医薬的に許容される”
という表現は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤中の他
の成分と適合性でなければならず、その患者に対して有
害でないことを意味する。
【００８３】本医薬製剤は、よく知られた容易に入手で
きる成分を用いる既知の方法で製造される。本発明の組
成物を製造する際には、通常は活性成分を担体と混合す
るか、もしくは担体で希釈するか、あるいはカプセル、
サシェー、紙状物または他の容器の形態になり得る担体
中に封入するであろう。担体が希釈剤として機能する場
合には、これは活性成分のためのベヒクル、賦形剤また
は媒質として作用する固体、半固体あるいは液体物質で
あり得る。したがって本組成物は錠剤、丸剤、粉末剤、
口中剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁
剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾル剤、(固体、
あるいは液体媒質中として)、例えば１０重量％までの
活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセ
ル剤、座剤、滅菌注射可能溶液剤、滅菌封入粉末剤など
の形態をとることができる。局部的投与のために設計さ
れた代表的製剤には、例えば１０重量％までの活性成分
を含有する軟膏、クリーム、ゲルおよびローションが含
まれる。
きる成分を用いる既知の方法で製造される。本発明の組
成物を製造する際には、通常は活性成分を担体と混合す
るか、もしくは担体で希釈するか、あるいはカプセル、
サシェー、紙状物または他の容器の形態になり得る担体
中に封入するであろう。担体が希釈剤として機能する場
合には、これは活性成分のためのベヒクル、賦形剤また
は媒質として作用する固体、半固体あるいは液体物質で
あり得る。したがって本組成物は錠剤、丸剤、粉末剤、
口中剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁
剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾル剤、(固体、
あるいは液体媒質中として)、例えば１０重量％までの
活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセ
ル剤、座剤、滅菌注射可能溶液剤、滅菌封入粉末剤など
の形態をとることができる。局部的投与のために設計さ
れた代表的製剤には、例えば１０重量％までの活性成分
を含有する軟膏、クリーム、ゲルおよびローションが含
まれる。
【００８４】以下の製剤例は単なる例示であって、本発
明の範囲の限定を意図するものでは全くない。“活性成
分”とは、もちろん、式(Ｉ)で表される化合物または医
薬的に許容されるその塩を意味する。
明の範囲の限定を意図するものでは全くない。“活性成
分”とは、もちろん、式(Ｉ)で表される化合物または医
薬的に許容されるその塩を意味する。
【００８５】
【製剤例】製剤例１ 次に示す成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造す
る。
る。
【００８６】製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を製造する。 各成分を混合し、圧縮して各６６５mg重量の錠剤に成形
する。
する。
【００８７】製剤例３ 以下に示す成分を含有するエアゾル剤を製造する。 活性化合物をエタノールと混合し、その混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置
に移す。次に必要量をステンレス鋼容器に入れ、残りの
プロペラントで希釈する。次いでこの容器にバルブユニ
ットを装着する。
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置
に移す。次に必要量をステンレス鋼容器に入れ、残りの
プロペラントで希釈する。次いでこの容器にバルブユニ
ットを装着する。
【００８８】製剤例４ それぞれ６０mgの活性成分を含有する錠剤を次のように
製造する。 活性成分 ６０mg デンプン ４５mg 微結晶性セルロース ３５mg ポリビニルピロリドン （１０％水溶液として） ４mg カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １mg 合計 １５０mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.４５メッシ
ュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニル
ピロリドンを含有する水性溶液を得られた粉末と混合
し、次いでその混合物をＮo.１４メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふる
いに通す。このように調製した顆粒を５０℃で乾燥し、
Ｎo.１８メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通す。次いで、予め
Ｎo.６０メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通しておいたカルボ
キシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合後、これを錠
剤機で圧縮することによって各１５０mg重量の錠剤を得
る。
製造する。 活性成分 ６０mg デンプン ４５mg 微結晶性セルロース ３５mg ポリビニルピロリドン （１０％水溶液として） ４mg カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １mg 合計 １５０mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.４５メッシ
ュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニル
ピロリドンを含有する水性溶液を得られた粉末と混合
し、次いでその混合物をＮo.１４メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふる
いに通す。このように調製した顆粒を５０℃で乾燥し、
Ｎo.１８メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通す。次いで、予め
Ｎo.６０メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通しておいたカルボ
キシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合後、これを錠
剤機で圧縮することによって各１５０mg重量の錠剤を得
る。
【００８９】製剤例５ それぞれ８０mgの活性成分を含有するカプセル剤を次の
ように製造する。 活性成分 ８０mg デンプン ５９mg 微結晶性セルロース ５９mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 合計 ２００mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎo.４５メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるい
に通し、２００mgづつ硬ゼラチンカプセルに充填する。
ように製造する。 活性成分 ８０mg デンプン ５９mg 微結晶性セルロース ５９mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 合計 ２００mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎo.４５メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるい
に通し、２００mgづつ硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００９０】製剤例６ それぞれ２２５mgの活性成分を含有する座剤を次のよう
に製造する。 活性成分 ２２５mg 飽和脂肪酸グリセリド ２０００mg 合計 ２２２５mg 活性成分をＮo.６０メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通し、最
小必要量の熱量で予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド
中に懸濁させる。次にこの混合物を名目容量２gの座剤
鋳型に注ぎ、冷却する。
に製造する。 活性成分 ２２５mg 飽和脂肪酸グリセリド ２０００mg 合計 ２２２５mg 活性成分をＮo.６０メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通し、最
小必要量の熱量で予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド
中に懸濁させる。次にこの混合物を名目容量２gの座剤
鋳型に注ぎ、冷却する。
【００９１】製剤例７ 各５mlあたり５０mgの活性成分を含有する懸濁剤を次の
ように製造する。 活性成分 ５０mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mgシロップ 1.２５ml 安息香酸溶液 ０.１０ml 香料 適量 着色料 適量 精製水 合計５mlになる量 活性成分をＮo.４５メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通し、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合することにより滑らかなペースト状にする。安息香
酸溶液、香料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌し
ながら加える。次に充分量の水を加えることによって必
要な体積にする。
ように製造する。 活性成分 ５０mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mgシロップ 1.２５ml 安息香酸溶液 ０.１０ml 香料 適量 着色料 適量 精製水 合計５mlになる量 活性成分をＮo.４５メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通し、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合することにより滑らかなペースト状にする。安息香
酸溶液、香料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌し
ながら加える。次に充分量の水を加えることによって必
要な体積にする。
【００９２】製剤例８ 静脈内製剤は次のように製造できる。 活性成分 １００mg 等張食塩水 １０００ml 上記成分の溶液を一般に１ml／分の速度で対象に静脈内
投与する。
投与する。
【００９３】軟膏は一般に、(１)油性基剤(即ち、白ワ
セリンまたは鉱油などの不揮発性油または炭化水素から
なるもの)、または(２)吸収剤基剤(即ち、例えば無水ラ
ノリンなどの無水物質または水を吸収し得る物質からな
るもの)を用いて製造される。通常は、油性であるか吸
収剤であるかにかかわらず基剤の形成に続いて、目的の
濃度を与える量の活性成分を加える。
セリンまたは鉱油などの不揮発性油または炭化水素から
なるもの)、または(２)吸収剤基剤(即ち、例えば無水ラ
ノリンなどの無水物質または水を吸収し得る物質からな
るもの)を用いて製造される。通常は、油性であるか吸
収剤であるかにかかわらず基剤の形成に続いて、目的の
濃度を与える量の活性成分を加える。
【００９４】クリームは油／水乳剤である。これは、典
型的には不揮発性油、炭化水素など(例：ワックス、ワ
セリン、鉱油など)からなる油層(内部層)と、水および
添加した塩などの水溶性物質からなる水層(連続層)で構
成されている。この２層は、例えば表面活性剤(例えば
ラウリル硫酸ナトリウムなど)、親水性コロイド(例えば
アカシアコロイド粘土、ビーゴム(veegum)など)などの
乳化剤を使用することによって安定化される。通常はこ
の乳剤の形成時に、活性成分を目的の濃度が得られる量
で加える。
型的には不揮発性油、炭化水素など(例：ワックス、ワ
セリン、鉱油など)からなる油層(内部層)と、水および
添加した塩などの水溶性物質からなる水層(連続層)で構
成されている。この２層は、例えば表面活性剤(例えば
ラウリル硫酸ナトリウムなど)、親水性コロイド(例えば
アカシアコロイド粘土、ビーゴム(veegum)など)などの
乳化剤を使用することによって安定化される。通常はこ
の乳剤の形成時に、活性成分を目的の濃度が得られる量
で加える。
【００９５】ゲルは、上述のような油性基剤、水、また
は乳液-懸濁液基剤から選択される基剤を含有する。基
剤に、基剤中でマトリックスを形成してその粘度を増大
させるゲル化剤を加える。ゲル化剤の例は、ヒドロキシ
プロピルセルロース、アクリル酸ポリマーなどである。
通常はゲル化剤の添加に先立つ時点で、活性成分を望ま
しい濃度で製剤に加える。
は乳液-懸濁液基剤から選択される基剤を含有する。基
剤に、基剤中でマトリックスを形成してその粘度を増大
させるゲル化剤を加える。ゲル化剤の例は、ヒドロキシ
プロピルセルロース、アクリル酸ポリマーなどである。
通常はゲル化剤の添加に先立つ時点で、活性成分を望ま
しい濃度で製剤に加える。
【００９６】本発明の製剤中に組み込まれる活性成分の
量は重要ではなく、その濃度が、望ましい活性成分量を
送達するであろう量の製剤を投与部位に即座に適用でき
るに足る範囲にありさえすればよい。
量は重要ではなく、その濃度が、望ましい活性成分量を
送達するであろう量の製剤を投与部位に即座に適用でき
るに足る範囲にありさえすればよい。
【００９７】
【効果】本発明の化合物が５α-レダクターゼを阻害し
得ることを立証するために、以下の実験を行った。
得ることを立証するために、以下の実験を行った。
【００９８】細胞培養：元々アメリカン・タイプ・カル
チャー・コレクション(Rockville,MD)から購入したＨｓ
６８ヒト生殖器皮膚線維芽細胞を用いて５α-レダクタ
ーゼ活性を測定した。アンフォテリシンＢ(０.２５mg／
ml)およびゲンタマイシン(２５.０mg／ml)(GIBCO,Grand
Island,NY)を補足したダルベッコ改良イーグル培地(Ｄ
ＭＥＭ)＋１０％ストリップト胎児ウシ血清中でこの細
胞を生育させた。血清は、培地に添加する前にデキスト
ラン被覆木炭と共にインキュベートすることによって内
因性ステロイド類を除去した。細胞を９５％空気５％Ｃ
Ｏ2の雰囲気下で３７℃に維持し、７〜１０日ごとにト
リプシン-ＥＤＴＡ溶液(０.０２５％トリプシン，０.２
６５mM ＥＤＴＡ)にさらすことによって継代した。検定
に先立ってＨｓ６８細胞を収集し、ファルコン６-ウェ
ルプレート(Becton Dickinson Labware,Lincoln Park,N
J)に６ｘ１０4細胞／ウェルの密度で入れた。これらの
細胞を４〜５日間、もしくは約８０％全面成長に達する
まで生育させた。
チャー・コレクション(Rockville,MD)から購入したＨｓ
６８ヒト生殖器皮膚線維芽細胞を用いて５α-レダクタ
ーゼ活性を測定した。アンフォテリシンＢ(０.２５mg／
ml)およびゲンタマイシン(２５.０mg／ml)(GIBCO,Grand
Island,NY)を補足したダルベッコ改良イーグル培地(Ｄ
ＭＥＭ)＋１０％ストリップト胎児ウシ血清中でこの細
胞を生育させた。血清は、培地に添加する前にデキスト
ラン被覆木炭と共にインキュベートすることによって内
因性ステロイド類を除去した。細胞を９５％空気５％Ｃ
Ｏ2の雰囲気下で３７℃に維持し、７〜１０日ごとにト
リプシン-ＥＤＴＡ溶液(０.０２５％トリプシン，０.２
６５mM ＥＤＴＡ)にさらすことによって継代した。検定
に先立ってＨｓ６８細胞を収集し、ファルコン６-ウェ
ルプレート(Becton Dickinson Labware,Lincoln Park,N
J)に６ｘ１０4細胞／ウェルの密度で入れた。これらの
細胞を４〜５日間、もしくは約８０％全面成長に達する
まで生育させた。
【００９９】検定法Ｉ：非標識テストステロン(Sigma C
hemical Co.,St.Louis,MO)を無水エタノールに溶解し、
次いで[７-3Ｈ(Ｎ)]-テストステロン(２３.３Ci／mmo
l，NewEngland Nuclear,Boston,MA)を添加することによ
り基質を調製した。このステロイド溶液を窒素気流下で
乾燥状態にした後、培地中に再構成した。
hemical Co.,St.Louis,MO)を無水エタノールに溶解し、
次いで[７-3Ｈ(Ｎ)]-テストステロン(２３.３Ci／mmo
l，NewEngland Nuclear,Boston,MA)を添加することによ
り基質を調製した。このステロイド溶液を窒素気流下で
乾燥状態にした後、培地中に再構成した。
【０１００】検定法II：この方法に使用する基質を[14
Ｃ]-テストステロン(５０mCi／mmol)(New England Nucl
ear,Boston,MA)とした。この基質の一部を窒素気流下で
乾燥状態にした。エタノール ３０mlを加えた後、その
テストステロンを培地で適切な体積にした。
Ｃ]-テストステロン(５０mCi／mmol)(New England Nucl
ear,Boston,MA)とした。この基質の一部を窒素気流下で
乾燥状態にした。エタノール ３０mlを加えた後、その
テストステロンを培地で適切な体積にした。
【０１０１】試料調製：望ましい濃度を得るために試験
化合物を無水エタノールに溶解した。これに続く試験化
合物の培地による希釈をビイオメック１０００オートメ
イテッド・ラボラトリー・ワークステーション(Biomek
1000 Automated LaboratoryWorkstation：Beckman Inst
ruments,Palo Alto,CA)で行った。試料ウェル中に存在
する培地を吸引し、新鮮な培地で置換した。次に試験化
合物をこれらのウェルに加え、次いで基質 ０.５mlを添
加した。このインキュベーション混合物の体積を２.０m
lに維持した。最終基質濃度は１２mMであった。試験化
合物の濃度は０.００１〜１５mMの範囲であった。基質
の非酵素的代謝を考慮するために、培地と基質を含有す
るが細胞を含有しない追加の３ウェルをも作った。これ
らのプレートをインキュベーターに戻し、４時間インキ
ュベートした。
化合物を無水エタノールに溶解した。これに続く試験化
合物の培地による希釈をビイオメック１０００オートメ
イテッド・ラボラトリー・ワークステーション(Biomek
1000 Automated LaboratoryWorkstation：Beckman Inst
ruments,Palo Alto,CA)で行った。試料ウェル中に存在
する培地を吸引し、新鮮な培地で置換した。次に試験化
合物をこれらのウェルに加え、次いで基質 ０.５mlを添
加した。このインキュベーション混合物の体積を２.０m
lに維持した。最終基質濃度は１２mMであった。試験化
合物の濃度は０.００１〜１５mMの範囲であった。基質
の非酵素的代謝を考慮するために、培地と基質を含有す
るが細胞を含有しない追加の３ウェルをも作った。これ
らのプレートをインキュベーターに戻し、４時間インキ
ュベートした。
【０１０２】このインキュベーションの終了時に培地を
集め、予め４０〜２５０mgの各非標識キャリアーステロ
イド(エストリオール、エストラジオール、エストロ
ン、５α-アンドロスタン-３α,１７ｂ-ジオール、５α
-アンドロスタン-３ｂ,１７ｂ-ジオール、４-アンドロ
ステン-３,１７-ジオン、５α-アンドロスタン-３,１７
-ジオン、テストステロン、および５α-ジヒドロテスト
ステロン)(Steraloids,Inc.,Wilton,NH)を添加しておい
た、トルエン-エタノール(９:１) ５mlの入った抽出管
に移した。検定法Ｉの場合は、この抽出管にそれぞれ１
０００および１００００dpmの[４-14Ｃ]-ジヒドロテス
トステロン(５０〜６０mCi／mmol)および[４-14Ｃ]-テ
ストステロン(５０mCi／mmol)(New England Nuclear,Bo
ston,MA)をも入れた。これらの[14Ｃ]-ストロイド類
は、操作上の損失を定量するための回収標準として入れ
た。泡立つのを防ぐために、抽出管には少量のＮａＣｌ
をも加えた。これらの試料を約３０秒間ボルテックスに
かけた後、５００xｇで１０分間遠心分離した。有機層
を集め、試料を乾燥状態にし、ジクロロメタン-メタノ
ール(９:１)に再溶解し、後述の方法の１つを用いて薄
層クロマトグラフィーで分析した。
集め、予め４０〜２５０mgの各非標識キャリアーステロ
イド(エストリオール、エストラジオール、エストロ
ン、５α-アンドロスタン-３α,１７ｂ-ジオール、５α
-アンドロスタン-３ｂ,１７ｂ-ジオール、４-アンドロ
ステン-３,１７-ジオン、５α-アンドロスタン-３,１７
-ジオン、テストステロン、および５α-ジヒドロテスト
ステロン)(Steraloids,Inc.,Wilton,NH)を添加しておい
た、トルエン-エタノール(９:１) ５mlの入った抽出管
に移した。検定法Ｉの場合は、この抽出管にそれぞれ１
０００および１００００dpmの[４-14Ｃ]-ジヒドロテス
トステロン(５０〜６０mCi／mmol)および[４-14Ｃ]-テ
ストステロン(５０mCi／mmol)(New England Nuclear,Bo
ston,MA)をも入れた。これらの[14Ｃ]-ストロイド類
は、操作上の損失を定量するための回収標準として入れ
た。泡立つのを防ぐために、抽出管には少量のＮａＣｌ
をも加えた。これらの試料を約３０秒間ボルテックスに
かけた後、５００xｇで１０分間遠心分離した。有機層
を集め、試料を乾燥状態にし、ジクロロメタン-メタノ
ール(９:１)に再溶解し、後述の方法の１つを用いて薄
層クロマトグラフィーで分析した。
【０１０３】クロマトグラフィー法Ｉ(２次元)：抽出し
た試料をシリカゲル６０Ｆ254０.２５mm厚薄層クロマト
グラフィープレート(EM Science,Cincinnati,OH)にのせ
た。このプレートを、ジクロロメタン-酢酸エチル-メタ
ノール-酢酸(１６０:３８:１.５:０.５，Mallinckrodt
Inc.,Paris,KY)を含有する溶媒系を用いて、第１次元と
して展開させた。このプレートを展開槽から取り出し、
乾燥した後、ジクロロメタン-メタノール-水酸化アンモ
ニウム(１８０:１９:１，Mallinckrodt Inc.,Paris,KY)
を含有する溶媒系で第２次元として展開させた。
た試料をシリカゲル６０Ｆ254０.２５mm厚薄層クロマト
グラフィープレート(EM Science,Cincinnati,OH)にのせ
た。このプレートを、ジクロロメタン-酢酸エチル-メタ
ノール-酢酸(１６０:３８:１.５:０.５，Mallinckrodt
Inc.,Paris,KY)を含有する溶媒系を用いて、第１次元と
して展開させた。このプレートを展開槽から取り出し、
乾燥した後、ジクロロメタン-メタノール-水酸化アンモ
ニウム(１８０:１９:１，Mallinckrodt Inc.,Paris,KY)
を含有する溶媒系で第２次元として展開させた。
【０１０４】クロマトグラフィー法II(１次元)：抽出し
た試料をシリカゲル６０Ｆ０.２５mm厚薄層クロマトグ
ラフィープレート(EM Science,Cincinnati,OH)にのせ
た。このプレートをシクロヘキサン-酢酸エチル(１:
１，Mallinckrodt Inc.,Paris,KY)か、もしくはクロロ
ホルム-酢酸エチル(３:１，Mallinckrodt Inc.,Paris,K
Y)を含有する溶媒系で展開させた。これらの溶媒系は共
に充分な分離を与え、上述の２次元系と比較して、より
大きな処理量を可能にした。
た試料をシリカゲル６０Ｆ０.２５mm厚薄層クロマトグ
ラフィープレート(EM Science,Cincinnati,OH)にのせ
た。このプレートをシクロヘキサン-酢酸エチル(１:
１，Mallinckrodt Inc.,Paris,KY)か、もしくはクロロ
ホルム-酢酸エチル(３:１，Mallinckrodt Inc.,Paris,K
Y)を含有する溶媒系で展開させた。これらの溶媒系は共
に充分な分離を与え、上述の２次元系と比較して、より
大きな処理量を可能にした。
【０１０５】これらのプレートをまず２５４nmＵＶ光で
可視化し、可視スポットに印を付けた。次に、Wright,
R.S.,“シリカゲル薄層クロマトグラム上のステロイド
類およびいくつかの他の親油性物質の非破壊的位置決定
のための試薬(原題:A reagentfor the non-destructive
localization of steroids and some other lipophili
c materials on silica gel thin-layer chromatogram
s)",J.Chromatogr.,59:220-221(1971)の方法に従って、
プレートにプリムリン(Aldrich Chemical Co.,Milwauke
e,WI)(０.００１％(アセトン-水(４:１)中))を噴霧し
た。この方法により、３６５nmＵＶ光下でさらなるステ
ロイド類を同定することができる。検定法IIを用いて誘
導した試料を、アンビス・ラジオアナリティック・イメ
ージング・システム(Ambis Radioanalytic Imaging Sys
tem:Ambis Systems,Inc.,San Diego,CA)を用いて直接分
析した。検定法Ｉを用いる試料処理の場合には、ガラス
ウールを詰めたパスツールピペットを真空ラインに取り
付け、これを用いてスポットをプレートから掻き落とし
た。ジクロロメタン ０.２mlを加え、次いでメタノール
２.０mlで２回洗浄することにより、ステロイドをシン
チレーション・バイアルに直接溶出させた。有機層を留
去し、シンチレーション液(Ready Organic,Beckman Ins
truments,Inc.,Fullerton,CA) １０mlを加えた。試料を
液体シンチレーション分光法で分析した。
可視化し、可視スポットに印を付けた。次に、Wright,
R.S.,“シリカゲル薄層クロマトグラム上のステロイド
類およびいくつかの他の親油性物質の非破壊的位置決定
のための試薬(原題:A reagentfor the non-destructive
localization of steroids and some other lipophili
c materials on silica gel thin-layer chromatogram
s)",J.Chromatogr.,59:220-221(1971)の方法に従って、
プレートにプリムリン(Aldrich Chemical Co.,Milwauke
e,WI)(０.００１％(アセトン-水(４:１)中))を噴霧し
た。この方法により、３６５nmＵＶ光下でさらなるステ
ロイド類を同定することができる。検定法IIを用いて誘
導した試料を、アンビス・ラジオアナリティック・イメ
ージング・システム(Ambis Radioanalytic Imaging Sys
tem:Ambis Systems,Inc.,San Diego,CA)を用いて直接分
析した。検定法Ｉを用いる試料処理の場合には、ガラス
ウールを詰めたパスツールピペットを真空ラインに取り
付け、これを用いてスポットをプレートから掻き落とし
た。ジクロロメタン ０.２mlを加え、次いでメタノール
２.０mlで２回洗浄することにより、ステロイドをシン
チレーション・バイアルに直接溶出させた。有機層を留
去し、シンチレーション液(Ready Organic,Beckman Ins
truments,Inc.,Fullerton,CA) １０mlを加えた。試料を
液体シンチレーション分光法で分析した。
【０１０６】抽出のために培地を除去した後、細胞をリ
ン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ：ｐＨ７.４)で洗浄し、次い
でトリプシン-ＥＤＴＡ溶液(０.０２５％トリプシン、
０.２６５mM ＥＤＴＡ)にさらすことによって収集し
た。細胞を集め、１４００xｇで５分間遠心分離した。
上清をデカントし、細胞をＰＢＳ中に再懸濁させた。こ
の細胞懸濁液の一部をコールター・カウンター・モデル
ＺＭ(Coulter Counter Model ZM:Coulter Electronics,
Ltd.,Luton Beds,England)で計数した。残りの細胞を超
音波処理し、Bradford,M.M.,“タンパク質-色素結合の
原理を利用する、マイクログラム量のタンパク質をタン
パク質定量するための迅速かつ高感度な方法(原題:A ra
pid and sensitive method for protein quantitation
of microgramquantities of protein utilizing the pr
inciple of protein-dye binding)",Anal.Biochem.,72:
248-254(1976)の方法に従って、タンパク質量を決定し
た。操作上の損失について補正を行い、データをmg／タ
ンパク質あたりのピコモル数またはピコモル数／１０5
細胞に換算したステロイド濃度に基づく阻害率として表
した。
ン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ：ｐＨ７.４)で洗浄し、次い
でトリプシン-ＥＤＴＡ溶液(０.０２５％トリプシン、
０.２６５mM ＥＤＴＡ)にさらすことによって収集し
た。細胞を集め、１４００xｇで５分間遠心分離した。
上清をデカントし、細胞をＰＢＳ中に再懸濁させた。こ
の細胞懸濁液の一部をコールター・カウンター・モデル
ＺＭ(Coulter Counter Model ZM:Coulter Electronics,
Ltd.,Luton Beds,England)で計数した。残りの細胞を超
音波処理し、Bradford,M.M.,“タンパク質-色素結合の
原理を利用する、マイクログラム量のタンパク質をタン
パク質定量するための迅速かつ高感度な方法(原題:A ra
pid and sensitive method for protein quantitation
of microgramquantities of protein utilizing the pr
inciple of protein-dye binding)",Anal.Biochem.,72:
248-254(1976)の方法に従って、タンパク質量を決定し
た。操作上の損失について補正を行い、データをmg／タ
ンパク質あたりのピコモル数またはピコモル数／１０5
細胞に換算したステロイド濃度に基づく阻害率として表
した。
【０１０７】評価結果を表１に示す。阻害率を０〜１０
０％(０は活性なしを表し、１００は完全阻害を表す)の
目盛りで用いた。
０％(０は活性なしを表し、１００は完全阻害を表す)の
目盛りで用いた。
【表１】
【０１０８】上述の説明および実施例は例示のために提
示したのであって、限定を意図するものでないことは理
解されるべきであり、上記の請求の範囲によって定義さ
れる本発明の目的および範囲から離れることなく種々の
改良や変更を施し得ることも理解されるべきである。
示したのであって、限定を意図するものでないことは理
解されるべきであり、上記の請求の範囲によって定義さ
れる本発明の目的および範囲から離れることなく種々の
改良や変更を施し得ることも理解されるべきである。
【０１０９】本発明の化合物が、異常な毛髪成長に伴う
美容上の問題の処置に特によく適していることは理解さ
れるであろう。例えば、男性型禿頭を示す成人男性の一
部は本発明の化合物を使用することによってその進行を
反転もしくは阻害することを望むであろう。このような
美容上の処置は本発明の範囲に包含される。したがって
本発明のさらなる側面に従えば、成人の男性性徴脱毛、
男性型禿頭あるいは多毛を５α-レダクターゼ阻害に関
して上述した投与率で処置する美容的方法が提供され
る。
美容上の問題の処置に特によく適していることは理解さ
れるであろう。例えば、男性型禿頭を示す成人男性の一
部は本発明の化合物を使用することによってその進行を
反転もしくは阻害することを望むであろう。このような
美容上の処置は本発明の範囲に包含される。したがって
本発明のさらなる側面に従えば、成人の男性性徴脱毛、
男性型禿頭あるいは多毛を５α-レダクターゼ阻害に関
して上述した投与率で処置する美容的方法が提供され
る。
フロントページの続き (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番
Claims (8)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、あるいは非置換または
置換フェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；ＺおよびＺ1は
水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立に選択される基を
表し；Ｒ1は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し；ｎは
１または２を表し；Ｘは水素、ハロゲン、ＮＯ2、シア
ノ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、アミノ、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、
アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキル
アミド、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6
アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、
または基-Ａ-Ｒ2を表す(ＡはＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ2
〜Ｃ6アルケニレンまたはＣ2〜Ｃ6アルキニレンを表
し、Ｒ2はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、
アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキル
アミノ、アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジ
アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルアミノスルホ
ニルを表す)；ただし、（ａ）Ｒが水素を表す場合、Ｘ
は水素、ハロまたはメトキシを表さず、（ｂ）Ｒがメチ
ル、エチルまたはベンジルを表す場合、Ｘはメトキシを
表さず、（ｃ）Ｒがメチルを表す場合、Ｒ1はメチルを表
さない］で表される化合物および医薬的に許容されるそ
の塩。 - 【請求項２】 ８-ブロモ-４-メチル-１,２,３,４,５,
６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンまたは医
薬的に許容されるその塩である請求項１の化合物。 - 【請求項３】 ４,８-ジメチル-１,２,３,４,５,６-ヘ
キサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンまたは医薬的に
許容されるその塩である請求項１の化合物。 - 【請求項４】 ８-メチル-１,２,３,４,５,６-ヘキサヒ
ドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンまたは医薬的に許容さ
れるその塩である請求項１の化合物。 - 【請求項５】 請求項１、請求項２、請求項３、または
請求項４の化合物を活性成分とする抗５α-レダクター
ゼ製剤。 - 【請求項６】 請求項１、請求項２、請求項３、または
請求項４の化合物を活性成分とする抗良性前立腺過形
成、抗男性型禿頭症、抗多毛症または抗前立腺癌製剤。 - 【請求項７】 請求項１、請求項２、請求項３、または
請求項４の化合物を活性成分とする抗男性性徴脱毛症ま
たは抗脂漏症製剤。 - 【請求項８】 男性性徴脱毛、男性型禿頭または多毛の
処置を希望する成人の男性性徴脱毛、男性型禿頭または
多毛の美容上の処置法であって、式: 【化２】 ［Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、あるいは非置換または
置換フェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；ＺおよびＺ1は
水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立に選択される基を
表し；Ｒ1は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し；ｎは
１または２を表し；Ｘは水素、ハロゲン、ＮＯ2、シア
ノ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、
カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、アミノ、
Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、
アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキル
アミド、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6
アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、
または基-Ａ-Ｒ2を表す(ＡはＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ2
〜Ｃ6アルケニレンまたはＣ2〜Ｃ6アルキニレンを表
し、Ｒ2はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、
アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキル
アミノ、アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジ
アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルアミノスルホ
ニルを表す)；ただし、（ａ）Ｒが水素を表す場合、Ｘ
は水素、ハロまたはメトキシを表さず、（ｂ）Ｒがメチ
ル、エチルまたはベンジルを表す場合、Ｘはメトキシを
表さず、（ｃ）Ｒがメチルを表す場合、Ｒ1はメチルを表
さない］で表される化合物または医薬的に許容されるそ
の塩を投与することからなる方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US74813491A | 1991-08-21 | 1991-08-21 | |
| US748134 | 1991-10-21 | ||
| US07/780,166 US5250539A (en) | 1991-08-21 | 1991-10-21 | Hexahydrobenzo[f]quinolinones |
| US780166 | 1991-10-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213889A true JPH05213889A (ja) | 1993-08-24 |
Family
ID=27114886
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4221358A Pending JPH05213889A (ja) | 1991-08-21 | 1992-08-20 | ヘキサヒドロベンゾ［ｆキノリノン類 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5250539A (ja) |
| EP (1) | EP0531026B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05213889A (ja) |
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| CN (1) | CN1069488A (ja) |
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| AU (1) | AU2118292A (ja) |
| BR (1) | BR9203266A (ja) |
| CA (1) | CA2076509A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ256792A3 (ja) |
| DE (1) | DE69227612T2 (ja) |
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| HU (1) | HUT68064A (ja) |
| IL (1) | IL102880A0 (ja) |
| MX (1) | MX9204815A (ja) |
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| TW (1) | TW218011B (ja) |
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| US5239075A (en) * | 1991-08-21 | 1993-08-24 | Eli Lilly And Company | Process for the preparation of benzo (f) quinolinones |
| GB9317314D0 (en) * | 1993-08-20 | 1993-10-06 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| US5578724A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of benzo[f]quinolinones |
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| EP0926148A1 (en) * | 1997-12-23 | 1999-06-30 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Benzo (C)quinolizine derivatives, their preparation and use as 5-alphareductases inhibitors |
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| US5120742A (en) * | 1984-02-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | 17 β-acyl-4-aza-5 α-androst-1-ene-3-ones as 5 α-reductase inhibitors |
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Legal Events
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20020319 |