CZ256792A3

CZ256792A3 - 1,2,3,4,5,6-HEXAHYDROBENZO(f)QUINOLIN-3-ONE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN WHICH IT IS COMPRISED

Info

Publication number: CZ256792A3
Application number: CS922567A
Authority: CZ
Inventors: Kenneth Steven Hirsch; Charles David Jones
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1991-08-21
Filing date: 1992-08-20
Publication date: 1993-04-14
Also published as: NO923266D0; ATE173467T1; AU2118292A; FI923751A0; CN1069488A; CA2076509A1; MX9204815A; HUT68064A; US5250539A; IL102880A0; EP0531026B1; EP0531026A1; NO923266L; FI923751A; KR930004269A; DE69227612D1; DE69227612T2; TW218011B; BR9203266A; JPH05213889A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká hexyhydrobenzo/“chinolinonů. farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití jakožto inhibitorů 5cú -reduktasy.

Dosavadní stav techniky

Je obecně známo, že určité nežádoucí fysiologické stavy, jako jsou benigní prostatická hyperplasia, mužská plešatost, akné vulgaris, chlupatost a rakovina prostaty jsou ^adrogenem podmíněné stavy,závislé na 5cv-dihydrotestosteronu /DHT/·

Enzym 5oL-rekutasa zprostředkovává konverzi testosteronu na potentnější androgen DHT místně v cílovém orgánu. Bylo nutné doložit, Že inhibitory -reduktasy blokují vytváření DHT a tak zmírňují shora uvedené nežádoucí fysiologické stavy.

' Sloučeniny, označované jako užitečné inhibitory 5ct-reduktasy, jsou obecně deriváty steroidu, jakonapříklad azaste-roidy/Rasmusaon a kol·, J. Med. C^em. 29, 11, str. 2298 až 2315» 1986/ a deriváty benzoylaminofenoxybutanoové kyseliny /patentový spis EPO 291245/.

Určité deriváty hexahydrobenzo/f^/chinolixonu jsou známy. Příkladně se uvádějí patentové spisy GB 2 207155 a U.S.

749791. Ani v jednom z těchto patentových spisů se však neuvádí farmaceutické použití derivátů hexahydrobenzo/f^/chinolinonů, jedině se označují jakožto meziprodukty pro přípravu jiných sloučenin, o kterých se uvádí, že mají farmaceutické použití. V americkém patentovém spise číslo 4 511569 se uvádí, že určité tricyklické laktamy a deriváty jsou užitečné při zvyšování kardiatické kontraktility. Avšak není ani zmínky o tom, že hexahydrobenzo/*f_7chinol inony, jako podle vynálezu, by byly užitečné jakožto steroidové inhibitory 5 «X-reduktasy.

- z Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou nové hexahydrobenzo/”f^/chinolinony, které jsou účinnými selektivními inhibetory steroid-5 reduktasy a jsou užitečné při ošetřování benigní prostatické hyperpla^si^, mužské plešatosti, akné vulgaris, chlupatosti a rakoviny prostaty·

Podstatou vynálezu jsou také terapeutické prostředky pro ošetřování shora uvedených nežádoucích íysiologických stavů.

Podstatou vynálezu jsou tedy nové 1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo^f_7chinolin-3-ony, které jsou účinnými inhibitory steroid-5 oí -reduktasy obecného vzorce I

kde znamená fi atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovanou fenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

Z a Z¹ na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fi¹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, η 1 nebo 2, atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trif luormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhl í kn v alkylovém podílu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

- A - E² kde znamená

A alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, £ atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu. s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxy karbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu β 1 až 4 atomy uhlíku,. dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v/alkylovém-podílu,-alkylamidoskupinu,

1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylsulfonylaminoakupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminosulfonylovoň skupinu nebo alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, amidoskupinu a—jej-ich—farmaceuticky—vhodné-30H-,—za-podm£nk-y-,a/ pokud. £ znamená atom vodíku, neznamená Σ atom vodíku, atom halogenu nebo methoxyskupinu, b/ pokud £ znamená skupinu methylovou, ethylovou nebo benzylovou, neznamená λ mexhoxyskupinu a ¢/ pokud £ znamená methylovou skupinu, neznamená £^ methylovou skupinu.

Vynález se.také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I íí'

kde znamená

R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovanou fenalkylovou skupinw s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

Z a Z¹ na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, η 1 nebo 2, . řX atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhliku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialky lamino skup inu s _laž4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamidosku- . pinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulf inylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

- A - B² kde znamená

A alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku,

4.

R atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodilu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, , amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu, nebo alkylamino sulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem.

Vynález se také týká způsobu inhibiee 5 cC-reduktasy. Především se vynález týká způsobu ošetřování různých poruch, které jaou spojeny a činností 5 oL-reduktasy u savců. Jakožto tyto poruchy se příkladně uvádějí benigní prostatická hepwpgljjsia, mužská plešatost, akné vulgaris, chlupatost a rakovina prostaty. V takovém případ.ě se savcům podává 5oí-reduktasu inhibujíci dávka sloučeniny^-obecného vzorce I

kde znamená

R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovanou f^nalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

Z a Z^ na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

- o η 1 nebo 2,

X atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, merkaptogkupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

- A - E² 3 kde znamená 9

A alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alklnylenovou skupinu s 2 áŽ 6 atomy uhlíku a

E² atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodilu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylámidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylsulfonylaminoskupinu, aminosulf onylovou skupinu nebo alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky vhodné soli.

Výrazem alkylenová skupina se zde vždy míní dvouvazná alkylová skupina s přímým řetězcem s uvedeným počtem atomů uhlíku: příkladně se uvádí skupina methylenové, 1,2-ethandiylová,

1,5-propandiylová, ly4-butandiylová, 1,5-pentandiylová, 1,6hexanaiylová. řodobně se výrazem alkenylenová skupina zde vědy míní dvouvasná nenasycená uhlovodíková skupina s přímým řetězcem se shora uvedeným poetem atomů uhlíku a s jednou dvojnou vazbou mezi dvěma sousedními atomy uhlíku; příkladně se uvádějí skupina vinylenová, l-propen-l,3-diylová, 2-propen-l,3diylová, 2-buten-l,4-diylová, l-buten-l,4-diylová skupina. Podobně výrazem alkihylenová skupina se zde vády míní dvouvazná uhlovodíková skupina s přímým řetězcem 3e shora uvedeným počtem atomů uhlíku a s jednou trojnou vazbou; příkladně se uvádějí skupina 1,2-acetylendiylová, l-propen-l,3-diylová, 2buten-l,4-diylová skupina.

Výrazem fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylový podíl s 1 aI 4 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, mono substituovaný nesubstituovaným nebe substituovaným fenylovým. kruhem, přičemž jsou substituen->. ty stejné nebo různé a jsou voleny ze souboru zahrnujícího, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, amino skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a. dialkylaminoskupinuaž. 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.. Jakožto typické příklady sě uvádějí skupina benzylová, 2-feneth. -1-ylová, 3-fenprop-l-ylová,... 4fenbut-l-ylová, 1-féneth-l-ylová, 2-fenprop-l-ylová, 2-/4-halogenfenyl/eth-l-ylová a 4-halogenbenzylová skupina.

Výrazem alkoxy se vždy míní methoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy a podobné skupiny nebo podíly. Výrazem atom halo.g.enuH_se_zde_vždy_míní-atom_f.luoru._ř—chlo.ru,—br.omu_ne.bo—jodu.Výrazem alkylthio se vždy míní methylthio, ethylthio, n-propyl thio, isopropylthio a podobné podíly.

Výrazem dialkylaminoskupina nebo dialkylamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se vždy míní, že každý alkylový podíl, na * sobě nezávisle, má 1 až 4 atomy uhlíku.

Sloučeniny obecného vzorce I, mohou mít, v závislosti na substituent ech Z a z\ jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku a mohou proto existovat jakožto jednotlivé diastereomery nebo také jakožto racemáty těchto diastereomerů.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu zahrnují nejen směsi dvou nebo několika diastereomerů avšak také příslušné jednotlivé isomery.

Výhodnými podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

R atom'voďíku; nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Z a Z~ na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, r1 atom vodíku nebo methylovou skupinu, n nebo 2,

X atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzoroe - A - R , kde znamená A alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodilu, i* a jejich farmaceuticky vhodné soli,za podmínky; Ť a/ pokud R znamená atom vodíku, neznamená X atom vodíku, atom halogenu nebo methoxyskupinu, b/ pokud R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, neznamená X methoxyskupinu a o/ pokud R znamená methylovou skupinu, neznamená R^ methylo-— vou skupinu.

Nejvýhodnějšími podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1, kde znamená

R atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Z a Z^^- vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R¹ atom vodíku nebo methylovou skupinu, η 1 nebo 2,

X atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylosou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli, za podmínky:

a/ pokud R znamená atom vodíku, neznamená X atom halogenu, b/ pokud R znamená methylovou skupinu, neznamená R¹ methylovou skupinu.

Jak shora uvedeno, týká se vynález také farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce 1. Jakkoliv jsou obecné neutrální, mohou určité sloučeniny podle vynálezu obsahovat kyselinové nebo zásadité skupiny nebo obě tyto funkční skupiny a mohou tedy reagovat s kteroukoliv z četných ne toxických. anorganických zásad nebo netoxických anorganických a organických kyselin za vzniku farmaceuticky vhodné soli. Kyselinami, běžně používanými pro přípravu adičních solí s kyselinami, jsou anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, a fosforečná kyselina a organické kyseliny, jako je například kyselina p-toluensulfonová, methansulfonová, ě{avelová, pbrombenzensulfonová, karboxylová, jantarová, citrónová, benzoová a octová kyselina. Jakožto příklady farmaceuticky vhodných solí se uvádějí, sulfát , pyrosulfát; , hydrogensulfát , sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukeinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butin1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropioaát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, ^-hydroxybutyrát, glykolát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalren-S^sulfonátí^-maadelrát'; Yýfiírdnými^-jsou farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou ze souboru zahrnujícího minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková a bromovodíková, a organické kyseliny, jako je kyselina maleinová a methansulfonová.

Adiční soli s kyselinami se odvozují od anorganických zásad jako jsou hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany amonné, alkalických kovů. a kovů alkalických zemin a soli, odvozené od netoxických zásaditých organických aminů, jako jsou například alifatické a aromatické aminy, alifatické diaminy, hydroxyalkylaminy. Jakožto takové užitečné zásady pro přípravu

- 10 solí podle vynálezu se příkladně uvádějí hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin, cyklohexylamin a ethanolamiň. Obzvláště výhodnými jsou draselné a sodné soli.

Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich prekursory se připravují způsoby, známými pracovníkům v oboru. Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich prekursory se s výhodou připravují způsobem podle následujícího schéma 1.

kde Σ, n a R mají význam, uvedený u obecného vzorce I a R-EAA znamená elektrofilní alkylační činidlo, kde RAA znamená uvolňovanou skupinu a R^a a R^ na sobě nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, 5 až 7 členný heterocyklický kruh, který může obsahovat také atom kyslíku, za podmínky,že R^a a R^ neznamenají současně atom vodíku,

Hexahydrobenzo^P_/chinolinony se připravují z fenacetyl- - chloridu- -nesub s t ituovaného- nebo—vhodně -substituovaného v_ kruhu,------ 11

Fenacetylchlorid je obchodně dostupný nebo ee připravuje způsobem obecně známým pracovníkům v oboru. Zpravidla se nechává reagovat vhodně substituovaná fenyloctová kyselina s thionylchloridem, s chloridem fosforečným, s oxalylchloridem nebo s chloridem fosforitým, s výhodou s thionylchloridem, za podmínek o sobě známým pracovníkům v oboru, čímž se získá odpovídající fenacetylchlorid.

ním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel a následným uzavřením kruhu se získá 2-tetralon.

Jakožto vhodné lewisovy kysel] se příkladně uvádšjí bromid hlinitý, chlorid hlinitý, chlorid galitý, chlorid šelezitý, chlorid antimoničný, chlorid zirkoničitý, chlorid diničitý, chlorid boritý, chlorid antimonitý, přičemž výhodným je chlorid hlinitý· Jakožto rozpouštědla, vhodná pro .tuto reakci, se příkladně uvádějí sirouhlík,, methylenchlorid, nitromethan,

1,2-dichlorethan, nitro.benzen, přičemž výhodným rozpouštědlem je methylenchlorid· Aktivace fenacetylchloridu lewisovou kyselinou se provádí při teplotě přibližně -78 °C až přibližně\25 °C·. Adice ethylenu je exotermní povahy a teplota přibližně -78 °C až přibližně 30 °C se udržuje obvyklými způsoby chlazení.

Reakční produkt 2-tetralon se pak aminu je primárním nebo skundárním aminem, s výhodou pyrrolidinem, v inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi takových roz-_ pouštědel, čímž se získá odpovídající enamin. 7 případě primárního aminu se může také používat iminového tautomeru. Reakce se provádí za odstraňování vody, které se může provádět za zvýšených teplot přibližně za teploty 80 až 110 °0 za použití , vhodného rozpouštědlového azeotropu nebo při teplotě přibližně místnosti za použití vhodného dehydratačního činidla, jako jsou molekulová síta nebo síran hořečnatý. Vhodnými rozpouštědly jsou apratická organická rozpouštělda, jako jsou například benzen, toluen, tetrahydrofuran, dichlormethan a ethylacetát.

Enaminový reakční produkt se pak nechává reagovat s akryl- 12 amidem v přítomnosti kyseliny a v přítomností nebo v nepřítomnosti inertního nebo v podstatě inertního rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, čímž se získá hexahydro-2-/lH/-benzo/**tjchinolinon. Jakožto kyseliny vhodné pro tuto reakci se uvádějí silné organické nebo minerální kyseliny, s výhodou kyselina p-toluensulfonová /pTSAyL Jakkoliv ae reakce může provádět v rozpouštědle, s výhodou se žádného rozpouštědla nepoužívá· Reakce se provádí při teplotě přibližně 90 až 130 °C.

Hexahydro-2/lH/-benzo/~f_7chinolinon se může na dusíku alkylovat. Tato N-alkylace ye provádí reakcí hexahydro benzo/“f_/chinolinonu se sloučeninou obecného vzorce R-EAA, kde R-EAA má shora uvedený význam, v přítomnosti zásady, v inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, řro tuto reakci s výhodou EAA znamená jod. Zásadou je obecně kovový hydrid, kovový amid nebo kovový alkoxid, s výhodou hyd,’iúr rid sodíku. Obecně se tato reakce provádí při teplotě přibližně o - - ^ř’ ·

-30 C až při teplotě zpětného toku rozpouštědla.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde Z, Z¹nebo oba znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4/atomy uhlíku, se připravují v podstatě stejným způsobem jako podle schéma l·; avšak při řriedel-Craftsově uzavírání kruhufenacetylchloridu se používá vhodného alkenu spíše než ethylenu, jak je uvedeno ve schéma 1. Jakožto příklady vhodných alkenů pro tuto reakci se uvádějí příkladně propylen, 1-butea, 2-buten, isobuten, 3,3-dimathyl-l-buten, 2-penten, 4-methyl-2-penten, 3-aethyl-l-buten,

2-methyl-2-buten, 2,3-di-méthyl-2-buten.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R^ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se připravují ze sloučenin, získaných podle schéma 1, způsobem podle schéma 2

- 13 kde Σ, n, fi a R^-SAÁ má význam, uvedený u obecného vzorce I a u schéma 1.

Sloučenina obecného vzorce I se nechává reagovat se zásadou, jako je například amid kovu nebo alkoxid kovu, s výhodou s hexamethyldisilazidem draselným, v inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, při teplotě přibližně -78 až přibližně 25 °C. Alkylace se pak provádí přidáním vhodného elektrofilního alkylačního činidla, s výhodou alkyl jodidu, čímž se získá 2-/alkyl/sloučenina obecného vzorce I s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

4/H/sloučeniny obecného vzorce I se nechávají reagovat se skupinou, chránící aminoskupinu, například s 2-/trimethyl£fn silyl/ethylen/před alkylaci v poloze 2. Reakce ke chránění amlnoskupiny se provádí o sobě známým způsobem pro takové reakce, který je pracovníkům v oboru dobře znám. Po alkylaci polohy 2 se odstraní chránící skupina z dusíku v poloze 4 opět o sobě známým způsobem pro pracovníky v oboru. Druh skupiny, použité ke chránění.aminoskupiny,-nemá rozhodujícího významu, pokud je derivátizace takové aminoskupiny stálá za podmínek následujících reakcí a. pokud se taková chránící skupina může ve vhodné chvíli odstranit bez narušení zbylé molekuly.

Hebo se 4/H/sloučeniny obecného vzorce I mohou nechávat reagovat se dvěma ekvivalenty zásady raději než s jedním ekvivalentem zásady a pak s jedním ekvivalentem sloučeniny R-EAA _p.odle_s.chéma_2_a-z.působem_í—po.psaným-pro—tuto—reakci.Opticky aktivní isomery racemátů podle vynálezu spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Takové opticky aktivní isomery se mohou připravovat ze svých příslušných opticky aktivních prekursorů shora popsanými způsoby, nebo dělením racemické směsi. Toto dělení se může provádět derivatizací s chirálním reakčním činidlem následovanou chromatografií nebo opakovanou krystalizací. Odstraněním chirálního pomocného Činidla o sobě známými způsoby poskytuje v podstatě čisté optické isomery sloučenin podle vynálezu nebo jejich prekursory. Další pokyny pro dělení uvádí Jacques a kol., Enantiomers, fiacemates and Bosolutions, John ffiley and Sons, 1981.

Sloučeniny, používané jakožto výchozí látky při přípravě sloučenin podle vynálezu, jsou dobře známy a pokud nejsou obchodné dostupné, lze je připravit o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru. Parmaceuticky vhodné soli se zpravidla připravují reakcí hexahydrobenzo/“f^/chinolinonu podle vynálezu, které mají vhodné kyselé nebo zásadité funkční skupiny s ekvimolárním množstvím nebo s nadbytkem kyseliny nebo zásady. Reakční složky se zpravidla mísí ve vhodném rozpouštědle, jako je například diethylether nebo benzen, pro přípravu adičních solí s kyselinou, nebo voda nebo alkoholy pro přípravu adič.-»ních solí se zásadou a soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu jedné hodiny až 10 dní a mohou se z roztoku odfiltrovat.

Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mo- . ' hou vytvářet hydráty s vodou nebo solváty s běžnými organickými rozpouštědly. Takové solváty a hydráty jsou v rozsahu vynálezu Λ

V rovněž zahrnuty.

Vynález blíže objasňují následující příklady praktického provedení, které však vynález nijak neomezují. * _Příklady provedení vynálezu _

Příklad 1

Příprava 8-brom-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/f_/chinolin-3-onu

A. 4-Bromfenylacetylchlorid

Do banky s okrouhlým dnem o obsahu 250 ml, vybavené mag* netickým míchadlem, se vnese 4-bromfenyloctová kyselina /100 g, 0,465 mol/ a 100 mi thionylchloridu /163,1 g, 1,57 mol/.

Získaná suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 22,5 hodin. Hadbytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, čímž se získá 108,5 g vhodné sloučeniny ve formě hnědé kapaliny.

B. 6-Brom-2-tetralon

Bo chladné /-78 °C, lázeň suchého ledu a isopropanolu/

- 15 suspense chloridu hlinitého /125 g, 0,94 mol/ v 1,4 1 methylenchloridu se vnese chlorid kyseliny, získaný způsobem podle stupně A /108,5 g, 0,47 mol/, rozpuštěný ve 400 ml suchého methylen» chloridu za míchání v průběhu jedné hodiny. lázeň suchého ledu a isopropanolu se odstraní a roztok se nechá ohřát na teplotu -10 °C. Baňkou se pak za intenzivního míchání probublává ethylen» Reakční směs se exotermicky zahřeje na teplotu 20 °C a v této chvíli se zavádění ethylenu ukončí. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin, pak se ochladí na teplotu 0 °C a přidává se led tak dlouho, až se již žádná exotermičnost nepozoruje· Reakční směs se zředí na objem jednoho litru ledově chladnou vodou a míchá se tak dlouho, až se veškerá pevná látka rozpustí· Získané vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje dvakrát jednolitrovými podíly l.N kyseliny chlorovodíkové a jednou jedním litrem nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá bledě žlutá krystalická pevná látka·

Krystaly 6-brom-2-tetralonu se pak vyjmou do minimálního množství etheru· Opatrně se přidává hexan do chvíle, kdy se roztok právě stává zakaleným a směs se zmrazuje po dobu 4 hodin. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a promyje se studenými hexany, čímž se získá 75,6 g vhodné sloučeniny ve formě bledě Žlutých krystalů /výtěžek 71 #/ o teplotě tání 71 až 75 °C.

C. 2-řyrrolidinyl-6-brom-5,4-dihydronaftalen

Do b§ňky s okrouhlým dnem o obsahu 250 ml se vnese 5,00 g /22,21 mmol/ 6-bromtetralonu, získaného způsobem podle stupně B, 70 ml suchého toluenu a 3,1 g /3,7 ml/ pyrrolidinu.

Baňka se vybaví Dean-Starkovým strhávačem, chladičem, trubkou pró zavádění dusíku a magnetickým míchadlem a reakční směs se vaří pod zpěným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, Čímž se získá 6,02 g /97,4 % teorie/ vhodné sloučeniny ve formě hnědé krystalické látky, které se používá bez dalšího čištění.

- 16 D. 8-Brom-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/”f^Zchir.olin-j-on

Enamin /2,15 g, 7_t73 mmol/, získaný způsobem podle stupně C, akrylamid /1,10 g, 15,46 mmol/ a 100 mg p-toluenaulfoaové kyseliny /pTSA/ se důkladně míchá ve hmoždíři s paličkou. Směs se převede do banky s okrouhlým dnem o obsahu 250 ml, vybavené magnetickým míchadlem a vstupem pro dusík. Směs se míchá a zahřívái.se v olejové lázni až na teplotu 89_°C, při které se černě zabarví a roztaví se. Teplota se udržuje na stálé hodnotě 89 °C po dobu 1,5 hodin. Teplota se pak zvýší na 120 °C a udržuje se na této výši po dobu 0,5 hodin. Olejová lázeň se odstraní a opatrně se přidá 60 ml vody. Vzniklá temně šedá hmota se důkladně míchá špachtlí a přidá se 80 ml vody k usnadnění filtrace. Filtrací se získají hnědé krystaly /1,02 g/. Krystaly se vyjmou dcjchloroforwu a přidá se aktivní uhlí. Směs se míchá po dobu 15 minut, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se vyjme do minimálního množství ethylacetátu za pomoci parní lázně a převede 3e do Erlenmayerovy baňky, vybavené magnetickým míchadlem a ponoří se do lázně suchého ledu' a acetonu za míchání magnetickou tyčinkou za ‘ získání 'žádané sloučeniny ve formě bílé krystalické pevné látky /teplotě tání^215 až 217— 0 za rozkladu/. Výtěžek je1,12 g.

Elementární analýza:

vypočteno: C 56,14 H 4,55 H 5,04 nalezeno: C 56,40 H 4,58 Ϊ 5,07

Příklad 2

8-Brom-4-methyl-l,2,3,4,5,6-tetrahydrobenzo/ f_7chinolin-2í>n

V podstatě způsobm, popsanýmav příkladu 1, se získá 5,17 g 8-brom-l,2,5,4,5,6-tetrahydrobenzo2£j<3hlnolin-3-onu. Hexahydrobenzochinolinon /5,17 g, 19,6 mmol/ se rozpustí v 60 ml suchého diethyletheru v baňce s kulatým dnem o obsahu 250 ml. Do roztoku se přidá 1,2 g hydridu sodného /60% disperze v minerálním oleji/. Baňka se napojí na zpětný chladič a vybaví se míchací tyčinkou a směs se vaří pod zpětným chladičem

- 17 po dobu dvou hodin. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a přidá se 7» 35 ml methyljodidu. Po tomto přidání se reakční směs vaří pod zpětným chladičem po dobu dalších tří hodin. Po ochlazení se do reakční směsi opatrně přidá 5 ml vody. Směs se pak zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá světlá pevná látka, která se vyjme do ethylacetátu a vody a vzniklé vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou a jednou solankou a vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, Čímž se získá 5»22 g žluté krystalické pevné látky. Pevná látka se překrystaluje z acetonu, čímž se získá 3» 55 g /62 %/ žádané sloučeniny ve formě světle žluté pevné látky. Teplota tání je 126 až 126 °C.

Elementární analýza vypočteno: 0 57»55 Η 4»83 H 4»79 naoezeno: C 57»40 H 4»92 H 4»74

Příklad 3

Příprava 8,9-ůichlor-l,2,3»4»5,6-hexahydrobenzo/fJZchinolin3-onu

Tato sloučenina se připravuje za použití 3»4-dichlorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky způsobem popsaným v příkladu 1, čímž se získá 4»34 g žádané sloučeniny. Teplota tání je 251 až 253 °C za rožk\adu.

.Elementámí_analyz_a_:_ vypočteno: C 58,23 H 4,14 H 5 »22 nalezeno: 0 58,36 H '4»37 E 5»36

Příklad 4

Příprava 8-chlor-4-methyl-l, 2,3»4»5»6-hexahydrobenzo/ chino line 3-onu

Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 a 2 za použití p-chlorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky, čímž se získá žádaná sloučenina ve výtěžku 62,5 $ teorie. Teplota tání je 140 až 141 °C.

Elementární analyza vypočteno: C 67,88 H 5,70 N 5,65 nalezeno: C 67,64. H 5,70 N. 5,62

Příklad 5

Příprava 4,8-dime thyl-1,2,3,4,5, ó-hexahydrobenzo^f^chinolin:3-onu

Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 a 2 za použití p-tolyloctové kyseliny jakožto výchozí látky_r čímž se ziská žádaná sloučenina ve výtěžku 5? % teorie. Teplota tání je 122 °C.

Elementární analyza vypočteno: C 79,26 tt 7,54 & 6,16 nalezeno: C 79,03 H 7,48 N 6,09 ‘V

Příklad 6 *

Příprava 8-fluor-4-methy 1-1,2,3,4,5,6r-hexahydrobenzo/“f_7chinolin3-onu

Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 a 2 za použití p-fluorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky Teplota tání je 108 °C.

Elementární analyza vypočteno: C 72,71 Η 6>,10 N 6,06 nalezeno: C 72,93 H 6,21 N 6,08

Přiklad 7

Příprava 4-methyl-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/”f_7chinolin-3-onu. Výtěžek 40,5 % teorie. Teplota tání je 100 °C,

Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 a 2 za použiti fenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky.

Elementární analyza vypočteno: C 78,84 H 7,09 Ni 6,5T nalezeno: C 79,04 H 7,17 & 6,58

- 19 Příklad 8

Příprava 1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/^-f_7chinolin-3-onu

Žádaná sloučenina 1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/“f_7chinolin3-oil se připravuje způsobem podle příkladu 1 za použití fenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky» Teplota tání je 176 až 177 °C.

Elementární analýza vypočteno: C 78,36 H 6,58 N 7,03 nalezeno: O 78,29 2 6,71 lil 7,04

Příklad 9

Příprava 8-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/^-fJ7ehinolin-3-onu

Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 za použití p-fluorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky. Teplota tání je 222 až 223 °C. Výtěžek je 31,8 % teorie.

Elementární analýza vypočteno: C 71,87 H 5,57 N 6,45 nalezeno:: C 72,10 Hl 5,54 N; 6,30

Příklad 10

Příprava 8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/“f/7chinolin-3-onu

Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 za použití p-chlorf enyloctová kyseliny jakožto výchoz! látky.

Teplota táni je 229 až 23O_^G;._Vý-těžek—ie-35^-teorie.-—

Elementární analýza vypočteno: C 66,81 H 5,18 N 5,99 nalezeno: C 66.,57 H 5,24 N 5,92

Přiklad 11

Příprava 8-me thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/f_7chinolin- 3-onu ^ato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 za použití p-methoxyfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky.

Teplota táni je 203 až 204 °C. Výtěžek je 4θ % teorie.

Elementární analysa vypočteno; 0 73,34 H 6,59 N 6,nenalezeno; C 73,20 H 6,45 N 5,91

Příklad 12

Příprava 8-methoxy-4-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/f_7chinolin-3-onu

Tato sloučenina se připravuje způsobenu podle příkladu; 1 za použiti p-methoxyfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky.

Příklad 13 '

Příprava 8-me thy 1-1,2,3,4» 5,6-hexahydrobenzo/f_7chinolin-3-onu

Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 za použiti p-tolyloctové kyseliny jakožto výchozí látky» Teplota táni je 204 až 205 °C. Výtěžek je 30 % teorie ·

Elementární analýza vypočteno; 0 78,84 K 7,09 M, 6,57 nalezeno: C 78,63 HL 7,24 Κ 6,44

Příklad 14

Příprava 8-brom-6,6-dimethyl-l,2,3,4,5,6-bexahydrobenzo/”fJchinolia-3-onu • ' 1

4,4-Dimethyl-6-brom-2-tetralon se připravuje způsobem podle příkladu 1, stupeň A a B, použije se však isobutylenu ve stupni B místo ethylenu. Žádaná sloučenina se připravuje z tohoto tetralonu způsobem podle příkladu 1, 3tupen C a D. Překrystalováním ze systému dimethylf ormamid/voda se získá 1,93 £ /23 % teorie/

Žádané sloučeniny. Teplota tání je 263 až 265 °C.

Elementární analýza:

vypočteno: C 58,84 Hi 5,27 NL 4,57 nalezeno: C 59,10 HL 5,52 N 4,75

Příklad 15

Příprava 8-t-butyl-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/”f_7chinolin3-o nu

A. 6-t-butyl-2-naftol

Do baňky s kulatým dnem o objemu dvou litrů se vnesou Čerstvě* přetavený chlorid zinečnatý /45,0 g/, 41-naftol· /150,0 g, 1,04 mol/ a hexany /450 ml/, Směs se intenzivně míchá za současného' přidávání t-butylchloridu /150,0 g, 1,62 mol/ po kapkách v průběhu 30 minut· Když se reakční směs postupně zahřeje až na teplotu zpětného toku, neobdrží se roztok. Reakční směs se ochladí na teplotu mistnosti a přidá se 100 ml dichlormethanu· Reakční směs se vaří pod zěptným chladičem přes noc, ochladí se a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka· Pevná látka se vaří pod zpětným chladičem s 1800 ml 10% hydroxidu sodného, zfiltruje se a nechá se ochladit. Bílá pevná sůl, která se vysráži, se oddělí filtrací. Pevná látka,, získaná filtrací, se míchá snadbyt kem 5,0 M. kyseliny chlorovodíkové a vzniklý fenol se odfiltruje a promyje se 2 litry vody. Překrys tálo váním z heptanu se získá 30,67 g 6-t-bUtyl-2-naftolu ve formě bílé pevné látky·

B. 6-t-butyl-2-methoxynaftelen;

f

Do baňky s kulatým dnem o obsahu dvou litrů: se vnese 6-tbutyl-2-naftol /30,6T g« 0,153 mmol/ a 550 ml 15% hydroxidu sodného ve vodě· Roztok se míchá za přidávání dimethyl sulfátu /6,0 ekvivalentů/ po kapkách v průběhu 30 minut. Když je toto přidávání ukončeno, směs ae ještě dále míchá po dobu, dvou hodin» Pevná látka se oddělí na filtru a promyje se vodou,, čímž se získá 28,97 g /88% teorie/ 6-t-butyl-2-methoxynaftalenu.

C. 6-t-butyl-2-tetralon

Do míchaného roztoku 6-t-butyl-2-methoxynaftalenu /28,97 g; 0,135 mmol/ ve 350 ml bezvodého ethanolu se přidají kuličky sodíku /36 g, 11,5 ekvivalentů/ v průběhu dvou hodin: takovou rychlostí, aby se udržoval mírný var pod zpětným chladičem. Viskózní reakční směs se míchá tak dlouho, až se již veškerý sodík rozpustí. Směs se ochladí a opatrně se přidává. 140 ml vody. Přidá se kon22 centrovaná kyselina chlorovodíková /275 ml/ a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje a vodná vrstva se extrahuje třikrát toluenem. Odpařením těkavých, podílů ve vakuu se získá 28,1 g červeného viskózního oleje. Olej se vyjme do 300 ml diethyletheru a míchá se s 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného přes noc·. Získaná bílé sraženina se odfiltruje a promyje se několikrát hexany. Získaný produkt se částečně rozpustil v 300 ml vody a přidá se 200 ml diethyletheru. Směs se intenzivně míchá a přidá se 300 ml. nasyceného) vodného roztoku uhličitanu sodného* Směs se míchá po dobu jedné hodiny, vrstvy se oddělí, a vodná vrstva se extrahuje třikrát diethyletherem* Spojené organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruji se ve vakuu, čímž se získá 5,74 g 6-t-butyl-2tetralonu ve formě oranžového oleje, který při stání pomalu krystalu je.

D. 6-t-butyl-2-pyrrolidÍnyl-3,4-dihydronaftalea

- · · ’ ' ny ·

Do míchaného roztoku £-t-butyl-2-tetralonu /5,74 g;

28,37 mmol/ ve 100 ml toluenu se přidá 1,5 ekvivalenty pyrrolidinu /3,561 ml; 42,56 mmol/. Přidá se 100 m&podíl kyseliny p-toluensulfonové a směs se vaří pod zpětným chladičem. Pří. reakci. vznikající voda se odlučuje v Dean Stárkově odlučovači. Pod zpětným chladičem se vaří -po dobu tří a půl hodiny, těkavé podíly se pak odstraní ve vakuu a tak se získá 7,31 g 6-t-buty12-pyrrolidinyl-3,4-dihydronaftelenu ve formě purpurová!· pevné látky.

E. 8-t-buty 1-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/f~7chinolin-3-on

Do 6-t-butyl-2-pyrrolidinyl-3,4-člihydronaftalenu /7,25 g, 28,37 mmol/ se přidá 3,0 ekvivalentu akrylamidu /6,05 g,

85,11 mmol/. Heakční směs se míchá při teplotě 89 °C přes noc* Teplota se pak zvýši na 130 °C a udržuje se na této hodnotě po dobu 20 minut. Opatrně se přidá voda /100 ml/ a reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Získaná pevná látka se trituruje s vodou a oddělí se filtrací, čímž se získá hnědá pevná lát- . ka. Tato získaná pevná látka se dvakrát překrystaluje ze systému dimethylformamid/vóda, čímž se získá 4,56; g /63 % teorie/ 8-t-butyl-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/f_7chinolin-3-onu.o teplo- 23 tě tání 265 až 268 °C za rozkladu. Elementární analýza

vypočteno: nalezeno:	C 79,96 H. 8,29 H 5,-.47 C 80,26 H 8,25 N 5,08
Příklad 16

Příprava 10-brom-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/”f_7chinolin-3-onu

Tato sloučenina se připravuje způsobem, podle příkladu 1 za použití P-bromtetralonu jakožto výchozí látky. Teplota tání je 189 až 189,5 °C. Výtěžek je 20 mg.

Elementární analýza

vypočteno: nalezeno:	C 56,14 H 4,35 H, 5,04 G 56,40 a 4,25 « 5,02
Příklad 17

Příprava 10-chlor-l ,2,3,4,5, 6-hexahydrabenzo/“fJ7chi no lin-3-onu

Tato sloučenina se připravuje způsobenu podle příkladu 1 za použití 8-chlortetralonu.jakožto.výchozí látky. Teplota tání jje

184,5 °C. Výtěžek je 750 mg.

Elementární , vypočteno: nalezeno:	.analýza C 66,81 & 5,18 N 5,99 G 66,56 a 5,24 K 6,00
Příklad ia

Příprava 7-fluor-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/”f_7chinolinr3-onu

Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 za použití 3-fluorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí! látky. Teplo ta tání je 233 až 234 °C. Výtěžek: je 265 mg /20 % teorie/. Elementární analýza vypočteno: C 71,87 a 5,57 B 6!,45 nalezeno: C 72,09 a 5,69 N 6,33

Příklad 19

Příprava 7-fluor-4-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/f_7chinolin-3-onu

Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 a 2 za použití fluorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky· Teplota tání je 137 až 138 °C. Výtěžek je 98 mg, 62,8 % teorie· Elementární analýza vypočteno: C 72,71 H 6,10 N 6,06 nalezeno: C 72,42 H 6,26 Ní 5,94

Příklad 20

Příprava 10-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/~f_-7chinolin-3 -onu

Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 za . použití 2-fluorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky· Teplota tání je 199 °C· Výtěžek je 100 mg /8 % teorie/.

Elementární analýza vypočteno: C 71,87 E 5,57 N 6,45 nalezeno: C 71»84 5 5,39 N 6,35

Příklad 21 -~

Příprava 9-fluor-4-methyl-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/“f_7chinolin-3-onu

Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu la 2 za použití 3-fluorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky· Teplota tání je 122. °C. Výtěžek je 370 mg /69_ř5 % teorie/. Elementární analýza vypočteno: C 72,71 HL 6,10 K 6,06 nalezeno: C 72,90 H 6,28. N 6,36

Příklad 22

Příprava 10-fluor-4-methyl-1,2,3, 4,5,6-hexahydrobenzo/~f_7chinolin»3~onu

- 25 Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu la 2 za použití 2-fluorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky.

Teplota tání	je 75 až 76	C. Výtěžek je 195 mg /36,7 % teorie/.
Elementární	analýza
vypočteno:	C 72,71	H 6,10 N 6,06
nalezeno:	C 72,63	'it 6,31 N 6,11
Příklad 23

Příprava 8-fluor-4-henzyl-l »2,3,4,5,6-hexahydrobenz®/“fJ7chinolin-3-onu

Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 a 2 za použití)4*=fluorfenyloctové kyseliny jakožto výchoz£ lát»· ky a N«-alkylujje se henzylchloridem. Výtěžek je 370 mg /41 56

teorie/. Teplota tání je	101 až 102 °C.
Elementární	analýza
vypočteno:	C 78,15	H	5,90	B 4,,56
nalezeno:	C 78,3&		5,83	K 4,59
Příklad 24

Příprava 8-fluor-4-ethyl-l,.2,3,4,5,6-hexahydrobenza^f_7chinolin-3-onu

Tato sloučenina se připravuje* způsobem podle příkladu 1 a 2 za použití 4-fluorfenyl octové kyše liny jakožto výchozí.

1-ó-tky—Teplota-tání—je-72~C~Výtěžek^_j£^—%^_ťěóříě/— Elementární analýza vypočteno; C 73,45 H 6,57 B 5,71 nalezeno: C 73,53 & 6,29 N 5,64

Příklad 25

Příprava 8-fluor-4-n-butyl-l ,2,3,4,5,6-hexahydro/“f_7chinolin3-onu

Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 a 2 za použití 4-fluorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky. Teplota tání: olej.

Elementární analýza vypočteno: C. 74,70 tt 7,37 N; 5,12 nalezeno:. C 74,49 Hi 7,27 5,09

Příklad 26

Příprava 9~me thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/“fJ7chinolin-3onu

Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 a 2, za použití 7-methoxy-2-tetralonu jakožto výchozí látky. Teplota tání je 227 až 228 °C. Výtěžek je 4,5 g /33 % teorie/. Elementární analýza vypočteno: G 73,34 H 6,52 N 6,11 nalezeno: C 73,59 & 6,62 ffi 6,14

Příklad 27

Příprava 10-me thoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo/“f_7chinolin3-onu

Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 a 2 za použití 8-methoxy-2-tetralonu jakožto výchozí látky. Teplota tání je 190 až 190,5 °C. Výtěžek je 110 mg /25 % teorie/.

Elementární analýza vypočteno: C 73,34 H 6,59 N 6,11 nalezeno: C 73,38 H 6,33 N 5,96

- 27 - 30 Přiklad 28 *

Příprava 8,9-dimethoxy-l,2,3,4, S-.ó-hexahydrobenzo^ff^chinolin3-onu

Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1 za použití 6,7-dimethoxy-2-tetralonu jakožto výchozí látky· Teplota tání je 270 až 271 °C. Výtěžek je 170 mg /50 % teorie/. Elementární analýza vypočteno: C 69,48 H 6,61 K 5,40 nalezeno: C 69,62 H 6,88 H. 5,66

Příklad 29

Příprava 10-methyl-l, 2,3,4,5,6.-hexahydrobenzo/~f_7chiholia~ 3-onu

Tato sloučenina se připravuje způsobem podle příkladu 1.. za použití 8-methyl-2-tetraloau jakožto) výchozí látky. Teplota tání je 168 až 169 °C. Výtěžek je 280 mg./23 % teorie/. Elementární analýza vypočteno: C 78,84 H 7,09 If 6,51 nalezeno: C 79,03 ff 7,09 ® 6,4$ >*

- >1 Pracovníci v oboru, mohou připravit sloučeniny obecného vzorce I v podstatě stejnými způsoby, jako je shora popsáno.

I

Jak shora uvedeno, jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vhodné pro inhibice konverze testosteronu na. 5íX,-dihydrotestosteron /DHT/. Vynález se proto také týká způsobu inhibice 5^t -reduktasy podáváním savcům v případě potřeby inhibice 5gb-reduktasy inhibiční dávku /účinné množství/ sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodné soli k inhibicí 5 Ot -reduktasy.

Výrazem účinné množství” se zde vždy míní množství sloučeniny podle vyňáohezu obecného vzorce I, které je schopné inhibovat konverzi testosteronu na 5 d.-ůih.ydrotestosteron, která je katalyzována enzymen 5 ct-reduktasa a zvláště inhibovat en2ym 5CL-reduktasu. Inhibicí -reduktasy se vždy míní jak medicinální terapeutické tak profylaktické ošetřování. Specifickou dávku sloučeniny, podávané podle vynálezu k dosažení terapeutického a/nebo profylaktického působení ovlivňují příslušné podmínky každého případu, jako je například druh podávaná sloučeniny, způsob podání a ošetřovaný stav. Denní dávka zpravidla obsahuje netoxické množství přibližně 0,01 mg/kg až přibližně 50 mg/kg* Výho dnou j e denní dávka přibližně 0,05 až přibližně 20mg/kg a optimální je denní dávka 0,1 až přibližně 10 mg/kg.

S funkcí 5pl-dihydrotestosteronu jsou spojeny nejrůznšjší fysiologické funkce. Sloučeniny podle vynálezu j30u proto vhodné}k ošetřování nejrůznějsích poruch, souvisejících s 5t<-dihydrotestosteromen, jako jsou benigní prostatická hyperplasia /nebo hypertrofie/, mužská plešatost, akné vulgari3, chlupatost a rakovina prostaty. Vynález se proto také týká způsobu ošetřování uvedených stavů a shora uvedených dávek pro inhibicí 5<íreduktasou katalyzované konverse testosteronu na 5<\.-dihydrotestosteron.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou podávat nej různějším způsobem., například orálně, rektálně, tránsdermálně, subkutanně, intravenozně, intramuskulárně, intranasálně a topicky v případě mužské pleše, akné vulgaris a chlu- 32 patosti. Sloučeniny podle vynálezu se před podáním s výhodou zpracovávají na farmaceutické prostředky. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo nebo excipient, a výhodou ve formě jednotkové dávky pro denní podání přibližně 0,01 mg/kg až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti sloučeniny obecného vzorce 1.

Účinná látka obecného vzorce I v takových farmaceutických prostředcích tvoří zpravidla hmotnostně 0,1 až 99,9 ¢. Výrazem farmaceuticky vhodný se míní nosič, ředidlo nebo excipient, který.je slučitelný s ostatními složkami farmaceutického prostředku a je neškodný.

farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o so bě známým způsobem ze 3nadno dosažitelných složek· Při způsobu výroby takových farmaceutických prostředků se zpravidla účinná látka mísí s nosičem, ředidlem nebo excipientem, nebo se uzavírá v nosiči, který může mít formu sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud je nosič zároveň ředidlem, může být pevný, polopevný nebo kapalný a působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku, farmaceutický prostřečýÉ podle vynálezu může mít tedy formu tablet, pipulek, prášků, kosočtverečků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů /jako pevné nebo kapalné prostředí/, mastí, obsahujících například až hmotnostně 10 sž účipné-látky-_a-měkký-ch-a-tv-rdých-že— latinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků, sterilních balených prášků a podobně, farmaceutické prostředky pro místní podání jsou zpravidla masti, krémy, gely nebo vodičky, obsahující například až hmotnostně 10 účinné látky.

farmaceutické prostředky podle vynálezu objasňují, nijak však neomezují následující příklady. Účinnou látkou 3e vždy míní sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl.

Farmaceutický prostředek 1

Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:

Množství /mg/kapsle/ účinná látka 250 škrob, sušený 200' stearát hořečnatý 10 celkem 460

Farmaceutický prostředek 2 tablety 3e připravují z následujících složek

Množství /mg/tableta/ účinná látka 250 celulóza, mikrokrystalická 400 oxid křemičitý, sublimovaný 10 kyselina stearová 5 celkem 665 *

Jednotlivé složky se smísí a slisují se na formu tablet vždy o hmotnosti 665 mg.

Farmaceutický prostředek 3

Aerosolový roztok se připravuje z následujících složek;

Hmotnost /fy/ účinná látka 0,25 ethanol 25,75 hnací prostředek 22 /chlordif luormethan/ 70*00 celkem 100,00 účinná látka se smísí s ethanolem a směs se po částech vnese do hnacího prostředku 22, ochlazeného na teplotu -30 °C a převede se do plnicího zařízení. Požadované množství se pak plní do obalu z nerezavějící ocelí a zředí se zbylým hnacím prostředkem. Na obal se umístí ventil.

- 54 farmaceutický prostředek 4 iablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky» se připravují z následujících složek:

účinná látka 60 mg škrob 45 _mg mikrokrystalická celulóza 35 mg polyvinylpyrrolidon /10$ roztok ve vodě/ 4 mg natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 mg stearát horečnatý 0,5 mg mastek l_tp mg celkem 150 mg

Účinná látka. Škrob a celulóza ae protlačí sítem No. 45 mesh U.S. a důkladně se promísí. Se získaným práškem se promísí vodný roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se vede sítem No. 14 mesh U.S· Takto získané granule se vysuší při teplotě 50 °C a vedou se sítem No. 18 mesh U.S· - Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek, protlačení sítem No. 60 mesh U.S· se přidají ke granulím, promísí se a směs se lisuje na tabletovacím stroji za získání tablet vždy o hmotnosti 150 mg.

Farmaceutický prostředek 5 ⁺ ·

Kapsle, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připravují

z následujících složekl
účinná látka	80 mg
škrob	59 mg
mikrokrystalická celulóza	59 mg	'í
stearát hořečnatý	2 mg .	t
celkem	200 mg	ý

Účinná látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smÍ3Í, protlačí se sítem No. 45 mesh U.S. a plní se do tvrdých želatinových kapslí vždy v množství 200 mg na kapsli.

- 55 Farmaceutický prostředek 6

Čípky, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:

účinná látka 225 mg glyceridy nasycených mastných kyselin 2000 mg celkem 2225 mg

Účinná látka se vede sítem No. 60 dlh U.5. a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla. Směs se pak lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2 g a nechá se ztuhnout.

Farmaceutický prostředek 7 • k

Suspenze, obsahující vždy 50 mg účinné látky v 5 ml» se

připravuje z následujících složek:
účinná látka	50,00	mg
natriumkarboxymethylcelulóza	50,00	mg
sirup	1,25	ml
roztok benzoové kyseliny	0,10	ml

«chuíová přísada ά·ν.

-barvivo-—' — — -g. v.čuštěná voda do do 5 al

Účinná látka se vede sítem No. 45 mesh U.S. a smísí se s natriumkarboxymethyloelulózou a sirupem na hladkou pastu. Roztok kyseliny benzoové, chuHvá přísada a barvivo se zředí Částí vody a přidají se za míchání do pasty. Pak se přidá dostatečné množství vody k doplnění na žádaný objem.

e Farmaceutický prostředek 8

Intravenozní prostředek se může připravit z následujících složek:

účinná látka 100 mg isotoniclcý/solanka 1000 mg

Tento roztok se zpravidla podává intravenosně ošetřovaným jedincům v množství 1 ml/min.

- 36 Masti se obecně připravují za použití buú /1/ olej ovitých bází, například sestávajícíh se ztužených olejů nebo uhlovodíků, jako je bílé petrolatum nebo minerální olej, nebo /2/ absorpční báze, sestávající například z bezvodé látky nebo z bezvodých látek, které jsou schopny absorbovat vodu, například z bezvodého lanolinu. Zpravidla se v závisloti na bázi, aí olejovité nebo absorpční, přidává účinná látka v takovém množství, aby se dosáhlo její žádoucí koncentrace.

Krémy jsou emulze oleje ve vodě. Sestávají z olejové fáze /vnitřní fáze/, obsahující zpravidla ztužené oleje, uhlovodíky a podobné látky, jako jsou například vosky, petrolatum, minerální olej, a z vodné fáze /kontinuální fáze/, tvořené vodou a jakoukoliv ve vodě rozpustnou látkou, jako jsou například soli.

Obě fáze se stabilizují použitím emulgátord, například povrchově aktivních Činidel, jako jsou například laurylsulfonát sodný, hydrofilní koloidy jako akacia, koloidni hlinka veegun. Po vytvoření emulze se zpravidla přidává účinná látka v množství potřebném pro dosažení žádané koncentrace.

Gely obsahují bázi, volenou z olejovitých bází, vody a emulzně suspenzní ch bází shora popsaných. K bázi se přidává gelovací činidlo, které v bá2i vytváří matrici a zvyšuje její viskozitu. Jakožto příklady takových gelovacích činidel se uvádějí hydroxypropyloelulóza a polymerní kyselina akrylová. Zpravidla se do prostředku přidává účinná látka v žádané koncentraci před přidáním gelovaoího činidla.

Množství vnášených účinných látek do farmaceutických prostředků podle vynálezu není rozhodujícího významu. Koncentrace má však vždy být dostatečná k umožnění snadného použití farmaceutického prostředku na místo podání v množství, které uvolňuje žádané množství účinné látky.

Následující testy dokládají schopnost sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I inhibovat 5 X-reduktasu.

Buněčná kultura: 5<-reduktasová účinnost se měří za použití Hs68 lidských genitálních pokožkových fibroblastů dodaných organizací American Type Culture Collection /Sockville, MD/.

- 57 Buňky se nechávají růst v živném prostředí Lulbecoo' Modified Eagle^#s Medium /DMEM/, doplněném 10ýí žarodečným hovězím šerem, amfotericinem B /0,25 mg/ml sera/ a gentamycinem /25,0 mg/ml sera/ /GIBCO, Grand Island, N.Y./. Ze sera se odstraní endogenní ste* roidy inkubací s aktivním uhlím, povlečeným dextrinem, před přidáním do živného prostředí. Buňky se udržují na teplotě 37 °C v atmosféře sestávající z 95 fy vzduchu a 5 fy oxidu uhličitého, která se vede každých 7 nž 10 dní roztokem tripsinu a EDTA /0,025 fy trypsinu, 0,265 EDTA/. Před zkouškou se Hs68 buňky sklidí a nanesou se na destičky Palcon se 6 důlky /Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, N.j./ v hustotě 6 x 10^ buněk na důlek. Buňky se nechají růst po dobu 4 až 5 dnů nebo tak dlouho, až dosáhnou přibližně 80 fy sloučení.

Test I: Připraví se substrát rozpuštěním neznačeného testosteronu /Sigma Chemical Co., St. Louis, MO/ v absolutním ethanolu, načež se přidá/”7-^H /u/_ytestosteroa /23,3 Ci/mmol, New England Nuolear, Boston, MA/. Roztok steroidu se vysuší v proudu dusíku a pak se rekonstituuje na prostředí.

tosteron /50 mCi/mmol/ /New England Nuolear, Boston, MA/. Podíl substrátu se odpaří k suchu v proudu dusíku. Po přidání 30 mi ethanolu se testosteron upraví na vhodný objem prostředí.

Příprava vzorku: Zkoušené sloučeniny se rozpustí v absolutním ethanolu k dosažení Žádané koncentrace sloučeniny. Pak se zkoušené sloučeniny zředí prostředím organizace Biomek 1000 Automated Laboratory Workstation /Beckman Instruments, Palo Alto, CA/. Stávající prostředí ve vzorkových důlcích se odtáhne a nahradí čerstvým prostředím. Do důlků se pak přidá zkoušená sloučenina a 0,5 ml substrátu. Objem inkubační. směsi se udržuje 2,0 ml. konečná koncentrace substrátu je 12 mM. Koncentrace zkoušené sloučeniny je 0,001 až 15 mM. Další tři důlky /základ/, obsahující prostředí a substrát, nikoliv však buňky se také zahrnou do počtu pro neenzymatický metabolismf£substrátu. Destičky se vrátí do inkubátoru a inkubují se 4 hodiny.

Na konci inkubace se prostředí shromáždí a převede se do

- 38 extrakční zkumavky obsahující 5 ml systému toluen:ethanol /9 :

1/, do které se přidá 40 až 250 mg vždy neznačených nosičových steroidů /estriol, estradiol, esteron, 5 -í/-androstan-3-X, l?fidiol, 5 tí--androstan-3b,17b-diol, 4-androsten-3»17-dion, 5<x - _t androstan-3,17-dion, testosteron a 5 οί-dihydro testosteron/ /Stera- «,« loids, Inc. Wilton, NH/, V případě testu I obsahuje extrakční zkumavka také 1000 a 10000 dpm ^4-¹^C^/dihydrotestosteron /50 až 60 mCi/mmol/ a ^4-¹^_7-testosteron /50 mCi/mmol/ /New England Nuclear, Boston, MA/· Ke kvantifikaci prodedurálních ztrát se jakožto standardů používá /“^^0_/3teroidů. K předcházení pěnění se do extrakční zkumavky přidá také malé množství chloridu sodného. Vzorky se protřepávají po dobu přibližně 30 sekund a pak se odstřelují po dobu 10 minut při 500 x g. Organická fáze se éddělí, vzorky se vysuší k suchu a opět se rozpustí v systému dichlormethan:methanol /9 : 1/ a analyzují se chromatografií v tenké vrstvě za použití dále popsaného způsobu.

Chromatografický způsob I /dvourozměrový/: Extrahované vzorky se nanesou na silikagel 60^54» tloušíka 0,25 mm, ve formě tenko vrstvo vých chromatografiekých destiček /EM Science, Cincinnati, OH/. Destičky se vyvíjejí v prvním rozměru rozpouštědlovým systémem, obsahujícím systém dichlormethan-ethyl- --------acetát-methanol-kyselina octová /160 : 3tí : 1,5 : 0,5/ /Mallinckrodt Inc., Paris, KY/. Desky se vyjmou z tanku a nechají . se oschnout před vyvíjením ve druhém rozměru v rozpouštědlovém systému dichlormethan:methanolihydroxid amonný /180 : 19 : 1/_ /Mallindkrodt, Inc., Paris, KY/.

Cfcromatografický způsob II /jednorozměrový/: Extrahované ·& vzorky se nanesou na silikagel 60P, tloušíka 0,25 mm, ve for- K mě tenko vrstvo vých chromatografických destiček /EM Science, £

Cincinnati, OH/. Destičky se vyvíjení v rozpouštědlovém systému bučí cyklohexan:ethylacetát /1:1, Mallinckrodt Inc., Paris, KY/ nebo chloroform:ethylacetát /3 : 1, Mallinckrodt,

Inc., Paris KY/. Oba tyto rozpouštědlové systému poskytují dostatečné oddělení a umožňují větší výkonnost ve srovnání se shora popsaným dvourozmérovým systémem.

Destičky se zpočátku, pozorují v 254”» UV světle a zaznamená se viditelnáskvrna. Destičky se pak postříkají primulinem /Aldrich C· emical Co., Milwaukee, Vil/ /0,001$ v systému aceton: voda, 4 : 1/ způsobem, který popsal Wright B.S. A reagent for the non-destructive localization Thin-layer chromatograms,

J. Chromátogr., 59, str. 220 až 221, 1971/, což umožňuje identifikaci přídavných steroidů pod 365 mm UV světlem. Vzorky, získané za použití testu II se analyzují přímo za použití systému Ambis Badioanalytic Imaging System /Ambis Systems, Ind., San Diego, CA/. V případě vzorků podle testu I se skvrny seškrábnou z destičky za použití Pasteurovy pipety ucpané skleněnou vlnou, napojené na vakuum. Steroidy se hodnotí přímo ve scinti]ačních fioléch přidáním 0,2 ml dichlormethanu s následným dvojím promytím 2,0 ml methanolu. Organické rozpouštědlo se odpaří a přidá se 10,0 ml scintilační kapaliny /Beady Organic*’ Beckman Instruments, lne., Paris, KY/. Vzorky se analyzují kapalinovou ečintilační spektrometrií.

Po odstranění prostředí pro extrakci se buňky promyjí fosfátovou pufrovanou solankou /PBS, pH 7,4/ a pak se získají vystavením roztoku trypsin-EDTA /0,025 $ trypsinu, 0,265 mM EDTA/. Buňky se shromáždí a odstření se při 1400 x g v průběhu 5 minut. Supernatant se dekantuje a bunky se resuspendují v PBS. Podíl suspenze buněk se počítá v jednotce Coulter Counter Model ZM /Coulter Electronics, Ltd., Luton Beds, Anglie/. Ka zbylé.buňky se působí zvukem a bílkovina se stanoví způsobem, který popsal Bradford M.M., A rapid and sensitive method for protein quantitation of microgram ^uantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding*¹, Anal. Biochem.., 72, str.

248 až 254, 1976. Provádějí se korekce na pracovní ztráty a hodnoty se vyjadřují jakožto procentová inhibice na základě bučí koncentrace steroidů jako pikomoly na mg/protein nebo pikomoly/ 10⁵ buněk.

Hodnocení výsledků je v tabulce I. Procentové inhibice se vyjadřuje stupnicí 0 až 100 $, kde 0 znamená žádnou účinnost a 100 totální inhibici.

4υ

	Tabulka I
Příklad	Koncentrace wM	% Inhibice
1	0,316	73
2	10,0	98
3	0,316	85
4	10j0	91
5	10,0	100
6	10,0	81
7	1,00	48
8	10_;0	63
9 ,	10,0	76
10	1,00	81'
11	1,00	20
13	10,0	100
14	0,316	30 .
¹⁵ . ;	3,16	30
16	1,0	14
17	1/0	0.3
18	3	36'
19.	i,o	; 61 '
20	1,0	22
21	1,0	60
22	1/0	35
23	1/0	.37
2.Δ	-10	31
25	10,0	56
26	> 1,0	12
27	1,0	0
28	1,0	33
29	3	41

Λ»'

- 41 Jak shora uvedeno, jsou všechny shora uvedené příklady považovány za objasňující a nijak vynález neomezují.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou také obzvláště vhodné pro řešení kosmetických problémů spojených s abnormálním růstem vlasů. Sloučenin podle vynálezu lze využít pro řešení plešatosti mužů. Takové kosmetické prostředky patří také do rozsahu vynálezu. Vynález se také týká kosmetických způsobů ošetřování androgenní alopecia, mužské plešatosti, při které se podávají účinné látky podle vynálezu k inhibici 5oC-reduktasy.

Průmyslová využitelnost

Jakožto inhibitorů steroid 5ot -reduktasy lze používat l»2,3,4,5»6-hexahydrobenzo/f_7chinolin-3ony a farmaceutické prostředky, které je obsahují.

St

JUDr.

r\-vd advokát cm

Claims

PATENTOVÉ í ' ' 4

NÁROKY χ1. Hexahydrobenzo^”f__7chinolinon obecného vzorce I ” kde znamená

R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovanou fenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

Z a Z¹ na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R^ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, η 1 nebo 2,

X atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku _karboxy skupinu. alkoxykar.bQny-lovou-skupi-nu-s—1—až-6~atn-— my uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialky lamino skupinu s 1 až 4 .atomy uhlí- . ku v alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, merkaptoskupinu,, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce kde znamená

43 A alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku,

O

R atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až & atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku v alkoxypodílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylsulfonylaminor skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminosulfonylovou skupinu aebo alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, a jeho farmaceuticky vhodné soli,, za podmínky, a/ pokud B znamená atom vodíku, neznamená X atom vodíku, atom halogenu nebo methoxyskupinu, b/ pokud & znamená skupinu methylovou, ethylovou nebo benzylovou, neznamená Xmethoxyskupinu a c/ pokud B znamená methylovou skupinu, neznamená methylovou skupinu.
2.-Hexahydrobenzo/pEjchlnolinon podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku

Z a Z¹ na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupina,

R¹ atom vodíku nebo methylovou skupinu, η 1 nebo 2, χ atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -A - S , kde znamená A alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R^ alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkoxypodílu, a jeho farmaceuticky vhodné soli, za podmínky:

a/ pokud R atom vodíku, neznamená X atom vodíku, atom halogenu nebo methoxyskupinu,

- 44 b/ pokud R znamená methylovou nebo ethylovou skupinu, neznamená X methoxyskupinu a c/ pokud R znamená methylovou skupinu, neznamená R^ methylovou skupinu.
3. Hexahydrobenzo/f_7chinolinon: podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená f*

S atom vodíku nebo methylovou skupinu,

Z a Z^ vždy atom: vodíku nebo methylovou skupinu,, r! atom vodíku nebo methylovou skupinu, η 1 nebo 2, . . .

X atom halogenu,, trif luormethy lovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli, za podmínky: a/ pokud R znamená atom vodíku, neznamená X atom halogenu, b/ pokud R znamená methylovou skupinu, neznamená B?* methylovou skupinu*
4* Hexahydrobenzo/^f^ychinolinoni podle nároku j, kterým je 8-brom-4-me thyl-1,^, 3,4,5,6-hexahydrobenza^“f_7chinolin3-oir nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl*.
5. Hexahydrobenzo/”f_7cM.nolinom podle nároku 3» kterým je 418-dimethyl-1,2,3,4»5»
6-hexahydrobenzo/”f_7chinolia-3-ott nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl· &· Hexahydrobenzo/”f_7chinolinon. podle nároku 3, kterým je 8-me thyl-1,2,3»4»5»ó-hexahydrobenzo/^-f_7chinolin-3-on nebo něho farmaceuticky vhodná sůl·
7v Farmaceutický prostředek inhibující 5e(-reduktasu, použitelný pro ošetřování benigní prostatické hyper^a^sig, mužské plešatosti, chlupatosti, akné vulgaris a rakoviny prostaty, ^v vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu podle nároku 1 až & spolu s alespoň jednou farmaceuticky vhodnou; látkou; ze souboru zahrnujícího nosič„ ředidlo a excipient.
8. Použití sloučeniny podle nároku 1 až 6 jakožto činidla inhibujícího 5oc-redji^tasu.

- 45 9. Použití sloučeniny/obecného vzorce I pro ošetřování benigní prostatické hyperlapsia, mužské plešatosti, chlupatosti, akné vulgaris a rakoy^ny prostaty.

> 10. Použití sloučenjdéy podle nároku 1 až 6 pro ošetřování androgenní alopecia ^(ebo seborrhea.

Způsob kosmetického ošetřování’androgenní alopecia, mužské plešatosti nebo chlupatosti vyznačující se tím, že se podává sloučenina obecného vzorce I /X/_r /1/ kde znamená B atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě substituovanou fenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: v alkylovém podílu, «I

Z a Z na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupin® s 1 až 4 atomy uhlíku,

B¹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, η 1 nebo 2,

X atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu, a 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až

- 46 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce

- A - R² kde znamená

A alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylesavou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, o

R atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, aíycoxy kar bony lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodilu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinusl až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylsulf ony laminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminosulfonylovou skupinu nebo alkylaminoskulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli, za podmínky, a/ pokud R znamená atom vodiku, neznamená X atom vodíku, atom halogenu nebo methoxyskupinu, b/ pokud R znamená skupinu methylovou, ethylovou nebo benzylovou, neznamená X methoxyskupinu a c/ pokud R šramaná methylovou skupinu, neznamená iř methylovou skupinu.__________