KR20050103282A - 살정자 및/또는 항진균 조성물 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 살정자제 및/또는 살균제로서 작용하는 헥사히드로인데노피리딘 화합물, 이를 함유하는 살정자 조성물 및/또는 살균 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물을 사용하여 정자 및/또는 균을 박멸하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 살정자제 및/또는 항진균제로서 작용하는 헥사히드로인데노피리딘 화합물, 이를 함유하는 살정자 또는 항진균 조성물 및 상기 화합물 및 조성물을 사용하여 운동성 정자 또는 진균을 사멸시키는 방법에 관한 것이다.
미국 및 다수의 서양 국가에서, 생활의 기호로서 피임약에 대한 수요가 점점 높아지고 있으며, 다수의 개발도상국에서 인구 조절은 공중 보건상 매우 시급한 문제이다. 피임이 세계 각지에서 다양한 이유로 보건상 필요한 것을 고려할 때, 남성 피임약의 전체 시장은 미국의 수치만을 고려할 때보다 훨씬 더 클 수 있다.
서양 국가에서, 피임약 시장은 과거 50년에 걸쳐 상대적으로 거의 변화되지 않았으며, "필"이 1951년 개발되어 대중적인 피임약으로서 독보적으로 남아있다. 피임 연구의 진보는 선천적으로 책임, 비용 및 건강 위험(특히, 심혈관 질환 및 호르몬계 피임약의 장기 복용과 관련된 혹종의 유형의 암의 위험)의 주가 되는 여성에게만 좀더 많은 선택을 부여하였다. 16세기에 발명된 콘돔은 ("빼냄" 및 정관 절제를 제외하고) 남성이 이용할 수 있는 유일한 피임 형태이다. 19세기에 고무의 가황(New Scientist, 1994년 4월 20일, 142권 1923호)과 더불어 콘돔에 유일한 실제적인 혁신적 개선이 이루어졌다.
제약회사들이 성기능 부전에 대한 화합물을 개발함에 따라(예컨대, 발기 부전에 대한 바이아그라), 피임약에 대한 요구가 커질 것이 예상된다. 미국에서의 콘돔 판매는 1999년 동안 5.8% 증가되었고, 금액으로 하면 2억 6천만 달러에 달하여, 혹자가 미국의 신 성혁명으로 부른 것을 반영한다(Drug Store News, 1999년 11월 29일, v21 il9 29페이지). 대다수의 가임 여성이 이미 피임을 하고 있으나[세계의 모든 가임 기혼 여성의 58%는 혹종의 피임 방법을 사용함[(The Population Division of the United Nations Department of Economic and Social Affairs 2000)], 임신의 절반은 여전히 의도되지 않은 것이다(NICHD, Contraception and Reproductive Health Branch: the NACHHD Council에의 보고서, 1999년 9월). 더 많은 대안, 특히 남성이 더 많은 피임 책임을 질 수 있도록 하는 대안에 대한 보건 당국 및 소비자 그룹의 요청이 끊이지 않고 있다. 세계적인 관심의 결과 남성 피임약의 개발을 조장할 목적으로 발족된 국제 가족 보건 기구 및 세계 보건 기구를 조직하게 되었다. 2 이상의 회사, Schering사 및 Organon사가 10년내에 시장에 내놓을 호르몬성 남성 피임약의 개발에 주력하고 있다.
안전하고 효과적인 경구 활성 남성 피임약은 수년간 추구되어 온 것이다. 그러나, 성욕에 영향을 주지 않으면서 정자형성을 안전하게 중단시켜 남성 피임제로서 기능하는 약물의 개발은 난제인 것이 입증되었다.
이상적인 남성 피임약은 정자 생성을 효과적으로 막고, 성욕 또는 부가적 섹스 기관 및 그 기능에 영향을 주지 않으면서 수정 능력을 차단하며, 및/또는 운동성 정자를 사멸시키는 것이다. 또한, 유효량 및 중독량의 차가 커야 하고 방법이 가역적이어야 한다. 이러한 이상적인 남성 피임제는 현재 시판되고 있지 않다.
항암제 및 알킬화제와 같은 일부 일반적인 세포독이 정자형성에 영향을 미치나, 피임약으로서 허용되지 않음은 명백하다. 티오슈거와 같이 세포 에너지 과정을 방해하여 정자형성을 방해하는 화합물도 충분히 선택적이지 못하다. 테스토스테론 및 그 유사체와 같은 안드로겐을 충분히 고용량으로 투여할 경우 아마도 시상하부-뇌하수체계를 동반하는 기전을 통하여 정자형성을 방해할 것이다. 이들 스테로이드 화합물은 임상적 연구에 성공적으로 사용되었다. 그러나, 이들 스테로이드의 동화 특성은 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있다.
고나도트로핀 방출 호르몬(GNRH) 유사체가 정자형성을 효과적으로 차단하는 화합물로서 적극적으로 연구되어 왔다. 그러나, GNRH 유사체는 내인성 테스토스테론 생성을 방해하므로 안드로겐을 보충적으로 투여하지 않는 한 성욕을 감소시킨다.
남성 피임의 한 방법은 남성 생식 과정의 생화학을 확인하고 사용하는 것을 기초로 한다. 고환은 3 개의 기능부로 이루어진다. 정자 생성에 관여하는 제1 부분은 발생중인 생식 세포를 포함하는 수정관이다. 제2 부분은, 역시 수정관의 내부에 위치되어 정자형성 과정의 조직학적 및 기능적 조정에 기여하고 아마도 외분비(paracrine) 및 자가분비(autocrine) 역할을 하는 것으로 사료되는 세르톨리 세포이다. 세르토리 세포 및 발생중인 생식 세포 간의 복잡한 조직학적 관계 및 이웃하는 세르톨리 세포 간의 밀접 결합으로 인하여, 혈액 고환 장벽이 형성되어 수정관은 혈액계 화합물 또는 영양제가 직접 액세스하는 것이 방지된 부위로 나뉘어진다. 세포간 조직에서 수정관을 둘러싸는 것은 테스토스테론의 생성을 가장 잘 설명하는 일부 내분비 및 외분비 기능을 갖는 Leydig 세포이다.
생식 세포는 나뉘어지고 점차로 분화되어 기본막으로부터 세관 루멘으로 성숙된다. 정조세포는 아래 격실에 있고 선택적으로 수집된 정조세포는 유사분열하여 정조세포로 남아 있거나 1차 정모세포로 분화되는 세포가 된다. 1차 정모세포는 세르톨리 세포간의 접합을 통하여 이동하고 분열하여 2차 정모세포를 형성한다. 2차 정모세포는 분열하여 정자세포를 형성한다. 이후 정자세포는 성숙한 정자로 분화된다. 정자세포의 분화는 종종 정자형성이라 불린다. 그러나, 본 명세서의 목적에서, "정자형성"은 정자의 형성 및 성숙(분화)의 전체 과정을 포괄하는 것으로 정의되고, "항정자형성 화합물"은 이러한 과정의 임의의 일부를 방해하는 것이다.
세르토리 세포의 기능을 요약하면 다음과 같다: (a) 정자를 생성하는 상피의 지지 및 영양 공급, (b) 후기 정자세포의 세관 루멘으로의 방출, (c) 모폴로지 및 생리학적 혈액 고환 장벽의 형성, (d) 퇴화 생식 세포의 식균 작용, 및 (e) 정자를 생성하는 상피의 주기 규제.
Leydig 세포는 또한 정자형성을 지지한다. 뇌화수체로부터의 황체화 호르몬(LH)은 Leydig 세포에 의하여 테스토스테론 생성을 자극한다. 테스토스테론 및 그 대사 산물, 디히드로테스토스테론은 정상적인 정자형성에 필수적이다. 테스토스테론 수용체는 여러 생식 세포 유형에 존재한다. 테스토스테론은 혈액 고환 장벽을 통하여 분해되고, 세르톨리 세포로 운반되어 거기서 에스트라돌, 디히드로테스토스테론으로 대사되거나 변화되지 않고 남아 있는다.
모든 생식 세포 유형이 그러한 것은 아니지만, 일부는 Leydig 및/또는 세르톨리 세포와 상호작용한다. 이들 상호작용은 세르톨리, Leydig, 및 생식 세포(들)에 의하여 생성되는 화학적 메신저의 형태에서이다. 예컨대, 후사기 정모세포는 세르톨리 세포 단백질성 인자를 변조하여 Leydig 세포에 의한 스테로이드 호르몬 합성을 자극한다. 정자세포의 결합은 FSH에의 노출에 의하여 경쟁적 또는 기능적인 되는 세르톨리 세포에만 발생한다. 래트의 세르톨리 세포는 순환 방식으로 일부 단백질을 분비하며, 정자를 생성하는 상피의 특정 단계, 즉 특이적 생식 세포군과 결합시에 최대로 생성된다. 정자를 생성하는 상피가 FSH 자극과는 무관한 단계 VII 또는 VIII배열일 경우 세르톨리 세포에 의하여 최대로 클루스테린이 생성되는데, 이것은 생식 세포에 의하여 세르톨리 분비 기능이 국지적으로 규제되었음을 시사하는 것이다.
Sandoz, Ltd에 의하여 개발된 헥사히드로인데노피리딘 화합물(20∼438번)(도 1의 화합물 1)은 동물에게 경구 투여시 정자형성을 가역적으로 억제하는 것으로 나타났다. Arch. Toxicol. Suppl., 1984, 7: 171-173; Arch. Toxicol. Suppl. , 1978, 1: 323-326; 및 Mutation Research, 1979, 66: 113-127을 참조하기 바란다.
라세미 혼합물과 같은 다양한 인데노피리딘 화합물의 합성은 공지이고, 예컨대 미국 특허 제2,470,108호; 제2,470,109호; 제2,546,652호; 제3,627,773호; 제3,678,057호; 제3,462,443호; 제3,408,353호; 제3,497,517호; 제3,574,686호; 제3,678,058호 및 제3,991,060호에 개시되어 있다. 이들 인데노피리딘 화합물은 궤양 방지, 혈압 저하 및 식욕 억제 화합물 뿐만 아니라 소염 및 진통 특성을 보이는 세로토닌 길항제, 적아구 응집 억제제, 진정제 및 신경이완 화합물로서의 용도를 비롯한 많은 용도를 가진다.
미국 특허 제5,319,084호 및 제5,952,336호는 페닐 고리가 파라-위치에서 치환기를 갖도록 5-위치가 치환된 항정자형성 활성을 갖는 헥사히드로인데노피리딘 화합물을 개시한다.
이 분야에서의 광범위한 연구에도 불구하고, 부작용이 제한된 활성 가역적 남성 피임 약물이 여전히 필요하다. 계속되는 문제는 부작용을 야기할 수 있는 용량 수준으로 공지된 화합물을 투여할 필요가 있다는 것이다. 고환 상 또는 내에 특이적 결합 부위를 갖는 적당한 조영제가 없다는 것이 이 분야의 추가의 문제점이다. 고환 기능의 연구 및 고환 부전의 진단에서 조영제로서 사용할 수 있는 화합물에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
남성 경구 피임약 외에, 보편적인 국소/외용 피임 제품으로서 사용하는 더 효과적인 살정자 조성물이 필요하다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 한 목적은 성욕에 영향을 주지 않고, 효능과 활성이 높으며 부작용 또는 독성이 최소인 경구 활성 남성 피임약을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 정자형성과정을 억제하는 경구 활성 남성 피임약 및 이러한 약물을 사용하여 정자형성과정을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 살정자제로서 작용하며, 운동성 정자를 사멸시켜 외용 피임제로 효과적인 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 항진균 조성물로 작용하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 이러한 및 다른 목적은 본 발명 헥사히드로인데노피리딘 화합물의 발견 및 이들 화합물이 효능이 매우 높고 정자형성과정을 억제하며 운동성 정자에 대한 살정자제로서 작용하고 효과적인 항진균 특성을 보인다는 발견으로 달성되었다.
본 발명 조성물은 상기한 문제를 해결한다. 본 발명 조성물은 화합물 1에 대하여 공지된 것보다 낮은 상대 용량에서 높은 효능을 보이며 이러한 화합물에서 관찰되는 진정 효과와 같은 부작용의 발생이 감소된다. 또한, 본 발명 화합물은 고환에서 거대분자 부위와 상호작용한다. 방사성 표지된 바와 같은 표지된 본 발명 화합물은 고환 기능의 연구 및 고환 부전의 진단에 유용한 조영제를 제공함으로써 부적당한 조영제의 문제를 해결한다. 본 발명 화합물은 또한 살정자제로서 작용하여 매우 효과적이고 효율적인 방식으로 운동성 정자를 사멸시키는 것으로 밝혀져 다양한 살정자 조성물에서의 용도를 시사한다. 또한, 본 발명 화합물은 항진균 작용을 하는 것으로 밝혀졌다.
도 1은 3 종의 헥사히드로인데노피리딘 화합물의 구조를 도시하며 이들 화합물에 대한 넘버링 시스템을 나타낸다.
도 2는 본 발명 화합물의 전구체를 제조하는 방법을 나타낸다.
도 3은 전구체 화합물의 본 발명 화합물로의 거울상이성체 선택적 합성을 나타낸다.
도 4는 도 2 및 3에 도시된 바와 같이 제조된 전구체 화합물의 요오드화 합성 반응식 및 요오도 화합물의 본 발명 범위내의 추가적 화합물로의 전환을 나타낸다.
하기 화학식 I(a), 바람직하게는 하기 화학식 I(b)를 갖는 헥사히드로인데노피리딘 화합물이 정자형성을 방지하며 선행 미국 특허 제5,319,084호에 보고된 바와 같은 최상의 공지된 화합물의 경구 항정자형성 활성의 약 40배의 활성을 가질 뿐만 아니라 운동성 정자를 죽이는 살정자제 및 항진균제로서도 작용한다는 것을 발견하였다:
상기에서, 4a, 5 및 9b 위치의 수소 원자는 도시된 상대 입체화학(4a 및 5 위치의 수소는 트랜스이고, 4a 및 9b 위치의 수소는 서로에 대하여 시스임; 화학식I(b))을 가지거나; 또는 9b 위치에서 상대 입체화학은 4a 및 5 위치의 수소가 트랜스이고, 4a 및 9b에서의 수소가 서로에 대하여 트랜스가 되도록 전환될 수 있고; 또는 3 개의 수소 모드 서로에 대하여 시스일 수 있으며; 4a 및 5 사이의 대쉬선은 화합물이 4a,5-데히드로 화합물이어서 4a 및 5의 탄소 사이에 이중 결합을 가질 수 있음을 나타내고, R1은 수소 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬, 또는 C3-8 시클로알킬이고; R2는 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬, 바람직하게는 C1-3 알킬이며; R3 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, SO2H, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬, CH2OH, CH2OMe, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알콕시 카르복실(COOH) 또는 포유동물의 생리학적 조건하에서 카르복실기로 전환될 수 있는 기, 카르복실산 에스테르(COOR, 여기서 R은 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C7-10 아랄킬), 히드록시메틸 에스테르(CH2OC(O)--R, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같음), CONH2, CONHR, CONR2, CH20CONHR, CN, CH=NHNHCONH2, 및 할로겐이고; R4는 수소, 할로겐, R3Si 또는 COR이다.
본 발명에서, "항정자형성"은 고환에서의 정자 생성을 중단시키는 능력에 관한 것인 반면, "살정자제" 또는 "살정자성"은 정자의 생성 후, 더 바람직하게는 사정 후 운동성 정자를 사멸시키는 능력에 관한 것이다.
본 발명 화합물은 화학식 I에 도시된 상대적인 입체화학을 가진다. 본 발명은 이들 형태의 임의의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물 뿐만 아니라 개개의 (본질적으로 광학적으로 순수한) 거울상이성체 형태 둘다를 포함한다.
상기 도시된 화학식 I을 갖는 화합물의 약학적 허용 염도 또한 본 발명에 포함된다. 약학적 허용 염은 히드로클로라이드, 히드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 디포스페이트, 히드로브로마이드 및 니트레이트와 같은 무기 산과 (아민기와 같은 그러나 이에 한정되지 않는) 염기성 작용기의 염; 아세테이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 팔모에이트, 살리실레이트, 스테아레이트와 같은 유기 산과 염기성 작용기의 염; 또는 Na, K, Ca와 같은(그러나 이에 한정되지 않는) 금속 이온과 산성 작용기의 염 또는 암모늄 이온과 산성 작용기의 염 또는 아민 및 4치환된 암모늄 이온과 같은(그러나 이에 한정되지 않는) 유기 이온과 산성 작용기의 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
치환기 R1은 바람직하게는 직쇄형 알킬(n-알킬), 이소-알킬 또는 시클로알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실, 이소-헥실, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실이다. 가장 바람직하게는, R1은 에틸이다.
치환기 R2는 또한 바람직하게는 상기 개시된 R1에 대하여 개시된 바와 같은 직쇄형 또는 이소-알킬기이다.
치환기 R3는 바람직하게는 고리의 파라 위치 또는 4번 위치에 존재하며, 바람직하게는 히드록시메틸(CH2OH), 포르밀(CHO), 카르복실(COOH), 카르복실산 에스테르(COOR, 여기서 R은 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C7-10 아랄킬), 및 히드록시메틸 에스테르(CH2OC(O)--R, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같음), CONH2, CONHR, CONR2, CH2OCONHR, CN, CH=NHNHCONH2, 및 할로겐으로부터 선택되는 기이다.
치환기 R4는 바람직하게는 I, Br, Cl 및 F를 비롯한 할로겐이다. 이들 화합물의 이들 화합물의 효능 활성은 놀라운 것이다. 할로겐은 예컨대 123I, 125I 또는 131I와 같은 방사성 동위원소일 수 있다. 예컨대 11C, 트리튬(3H) 또는 18F와 같은 다른 방사성 동위원소 또는 브롬 및 염소의 방사성 동위원소가 상기 화합물에서 통상적인(비방사성) 동위원소를 대체할 수 있다.
화합물 1은 라세미 혼합물이다. 화합물의 1의 구조는 도 1, 화합물 1에 도시되어 있다. 헥사히드로인데노피리딘은 공지된 명명법을 사용하여 정의될 수 있는 3 개의 비대칭 중심을 가진다. 대안적으로, 상대 입체화학은 입체화학의 연구 과제를 주도하는 삼환식 고리계의 4a, 5 및 9b 위치에서 탄소계에 결합된 수소 원자의 시스-트랜스 관계에 의하여 정의될 수 있다. Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 따르면, 화합물 1의 명명 및 입체화학은 (4aRS,5SR,9bRS)-2-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-7-메틸-5-(4-메틸페닐)-1H- 인데노[1,2-c]피리딘이다.
화합물 1은 상기 도시된 화학식 I에서 치환기 R3에 해당하는 5-페닐기 상에 소수성 메틸 치환기를 가진다. 화합물 1의 항정자형성 활성은 본질적으로는 마우스에서 효과적인 항정자형성 약물인 (+) 이성체(Cook 등, 1995에 개시된 조건 하에 측정할 경우 광학 회전은 우회전성임)에만 존재한다. 이러한 계열의 다른 화합물의 항정자형성 활성은 또한 본질적으로 하나의 광학 이성체에만 존재한다. 그러나, 이들 화합물의 측정된 광학 회전은 입체화학 당업자에 공지된 바와 같이 치환 패턴 및 측정 조건에 따라 (+) 또는 (-)일 수 있다. 다른 한편, 본 발명 화합물의 상대 활성은 상이할 수 있음에도 불구하고, 본 발명 화합물의 항진균 특성은 입체특이성이 아니어서, (+) 및 (-) 이성체 둘다에 대하여 활성이다.
본 발명 화합물의 살정자 효과는 항정자형성 이성체에서 발견되었고 다른 이성체에도 존재하는 것으로 사료된다.
포유동물의 생리학적 조건하에서 대사될 수 있는 매우 극성인 카르복실기(들)는 임의의 위치, 바람직하게는 살정자 활성 및/또는 항진균 활성을 갖는 본 발명 화합물의 5-페닐 고리의 파라 위치에 존재할 수 있다. 예컨대, 파라 위치가 히드록시메틸(CH2OH), 포르밀(CHO), 카르복실(COOH) 및 메톡시카르보닐(C(O)OCH3)기로 치환된 화합물은 효능 활성을 보유한다. 이들 화합물은 5-페닐 고리의 파라 위치에 극성 치환기가 존재함에도 불구하고 활성을 보인다.
"포유동물의 생리학적 조건 하에 대사되는"이란 항정자형성 치료를 요하는 살아 있는 포유동물에게 화학식 I의 화합물이 투여될 때 작용기 R3이 카르복실기로 전환되는 것을 의미한다. 투여는 경구, 복강내, 정맥내, 피하, 근육내, 흡입, 구강 및 피부 침투를 비롯한 그러나 이에 한정되지 않는 임의의 종래의 수단 또는 경로일 수 있다. 국소 투여와 더불어, 살정자 및/또는 항진균 치료에 이들 동일한 투여 경로를 사용할 수 있다. R3기의 카르복실기로의 전환은 혈액 또는 소변 중의 화학식 I의 화합물의 대사 산물을 모니터링함으로써 용이하게 측정된다. 대사 산물은 질량 스펙트럼(MS), 기체 크로마토그래피(GC) 등과 같은 종래의 분석 방법을 사용하여 모니터링할 수 있다.
포유동물에 투여시 바람직하게는 50% 이상, 더 바람직하게는 80% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 90%, 95% 또는 100%의 작용기 R3가 카르복실기로 대사되지만 이것이 살정자 및/또는 항진균 특성을 얻기 위하여 필수적인 것은 아니다. 전환 백분율은 상기 기록한 종래의 분석 방법 중 하나를 사용하여 카르복실기로 전환된 화합물에 대하여 작용기 R3을 함유하는 비전환 화합물의 상대량을 측정하는 혈액 또는 소변 시료의 정량 분석에 의하여 측정할 수 있다.
화합물 1의 항정자형성 활성은 래트에게 30 mg/kg의 단회 경구 용량 투여 후 관찰되며 24 시간 이내에 고환의 무게가 극적으로 감소된다. 수정관에서 퇴화적 변화가 관찰된다. 정자세포는 축합되어, 때때로 다핵 회합물을 형성한다. 세르톨리 세포는 세포학적으로 정상인 것으로 보인다. 조직학적인 변화가 먼저 정자세포에서 관찰되므로 화합물 1은 정자세포 또는 이들 정자세포와 회합된 세르톨리 세포를 표적으로 하는 것으로 사료된다.
화합물 1은 30 mg/kg의 경구 용량으로 마우스에서 약간의 기면 및 진정을 야기하고, 동일한 용량을 피하로 투여할 경우 상당한 기면을 초래한다. 기면 및 진정은 명백히 피임제에서 바람직하지 않은 부작용이다. 화합물 1에서 관찰되는 기면 및 진정 효과와는 대조적으로 본 발명 화합물은 최소한의 기면을 야기한다.
본 발명 화합물은 화합물 1에서 관찰되는 진정 활성으로부터 피임 활성을 분리시킬 수 있게 한다. 따라서, 본 발명 화합물은 바람직하지 않은 진정 및 기면 부작용이 현저히 감소된 효과적인 피임 약물이다.
하기 Cook 등(1995)에 개시된 절차에 의하여 본 발명 화합물을 단회 경구 투여한지 3일 후에 이들이 정자형성에 미치는 효과를 마우스에서 테스트하였다. 이 테스트에서 활성인 화합물도 피임 화합물인 것으로 나타났다.
화합물을 1일에 수컷 마우스에 대조군 부형제를 위장관으로, 포지티브 대조군(화합물 1) 또는 본 발명 화합물과 함께 투여하여 항정자형성 활성을 스크린하였다. 투여한 지 72 시간 후, 동물이 죽었고 고환을 절개하여 지방을 잘라내고 중량을 재었다. 하나의 고환을 조직학적으로 조사하고 고환의 정자 생성 능력을 반정량적으로 평가하는 정자형성 지수[J.M. Whitsett, P.F. Noden, J. Cherry 및 A.D. Lawton, J. Reprod. Fertil., 72, 277 (1984)]를 사용하여 정자형성 잠재성을 평가하였다. 상기 지수는 수정관에서의 조직학적인 정자형성 상황에 기초한 것이다. 1∼6 스케일을 사용하였는데, 5∼6은 정상적인 상태이다. 고환의 중량을 기준으로 하여 2차 평가를 하였다.
표 1 및 2는 투여 부형제만을 함유하고 인데노피리딘을 함유하지 않는 대조군을 기준으로 한 정자형성 지수(SI) 및 고환 중량(TW)의 변화로 나타낸 적절한 생물학적 결과를 나타낸다. 표 1 및 2에서, R3 및 R4는 화학식 Ib(여기서, R3은 파라 위치에 있고; R1은 에틸이며; R2는 메틸이고; R5는 수소임)를 의미한다.
8-요오도-7-메틸-4'-카르복시 또는 4'-카르보메톡시 치환기 패턴에서, 경구 용량 2 μmol/kg(1 mg/kg)의 라세미체로 정자형성 지수가 57∼67% 감소하였고 적어도 8-요오도 치환기가 없는 79 μmol/kg(30 mg/kg) 용량의 해당 유사체 만큼 효과적이었다. 8-브로모 또는 8-클로로 유사체의 경우, 테스트된 최저 용량(6 또는 2 μmol/kg; 3 또는 1 mg/kg)도 또한 79 mol/kg(30 mg/kg) 용량의 비할로겐화 유사체만큼 효과적이었다(표 1 참조). 8-요오도-7-메틸-4'-카르보메톡시 유사체의 활성(좌선성)거울상이성체와 8-H-7-메틸-4'-카르보메톡시 유사체의 활성 거울상이성체의 비교(표 2)는, 전자 화합물은 25 및 75 μmol/kg(10 및 30 mg/kg)의 후자 화합물과 동일하거나 0.6 및 2 μmol/kg (0.3 및 1 mg/kg)에서 더 큰 효과를 가짐을 보여주었다. 따라서, 8-위치에서 할로겐화함으로써 몰 효능이 약 40배 증가되었다.
| 성숙한 수컷 스위스 마우스에서 라세미 인데노피리딘 화합물의 항정자형성 효과a | |||||
| 화합물 | R3 | R4 | 용량(mg/kg) | TWb변화(%) | SIC변화(%) |
| 1 | Me | H | 30 | 19%* | -55%* |
| 2 | CO2H | H | 10 | 2% | -24%* |
| 2 | CO2H | H | 30 | -7% | -52%* |
| 18 | C02Me | I | 1 | -16% | -57%* |
| 18 | C02Me | I | 3 | -27%* | -69%* |
| 18 | C02Me | I | 10 | -36%* | -74%* |
| 17 | CO2H | I | 1 | -18% | -67%* |
| 17 | CO2H | I | 3 | -9% | -66%* |
| 17 | CO2H | I | 10 | -32%* | -76%* |
| 19 | CO2H | Br | 3 | -8% | -69%* |
| 19 | CO2H | Br | 10 | -28%* | -71%* |
| 19 | CO2H | Br | 30 | -39%* | -72%* |
| 20 | CO2H | Cl | 1 | -16% | -55%* |
| 20 | CO2H | Cl | 3 | -23% | -66%* |
| 20 | CO2H | Cl | 10 | -22% | -72%* |
a값은 [100(테스트 대조군)/대조군]으로서 평균(n = 5)으로부터 계산한 것이다.
최고 용량은 비활성인 화합물일 경우 나타난다.
인데노피리딘 또는 부형제의 단회 투여는 10 ml/kg을 위장관 투여한 마우스에 행해졌다.
부형제는 90%의 물, 7%의 Tween20, 및 3%의 에탄올이었다.
투약후 약 72시간으로부터 3일째에 부검을 실시하였다.
b테스트 중량[217.8 +/- 46.0(S.E.) mg의 부형제 대조군으로부터의 변화 %]
c정자형성 지수[5.8 +/- 0.2(S.E.)의 부형제 대조군으로부터의 변화 %]
*부형제 대조군과 현저히 상이; Dunnett의 원테일 T 테스트, p < 0.05.
변화 %로 전환시키기 전에 데이타에 대하여 통계학적 분석을 실시하였다.
| 성숙한 수컷 스위스 마우스에서 키랄 인데노피리딘 화합물의 항정자형성 효과에 대한 8-요오드화의 효과a(화합물 1은 라세미체이고 화합물 3 및 18은 좌선성(l) 이성체임) | |||||
| 화합물 | R3 | R4 | 용량(mg/kg) | TWb변화(%) | SIC변화(%) |
| 1 | Me | H | 30d | -24%* | -61%* |
| 3(1) | C02Me | H | 1 | 8% | 3% |
| 3(1) | C02Me | H | 3 | -12% | -2% |
| 3(1) | C02Me | H | 10e | -13% | -33%* |
| 3(1) | C02Me | H | 30 | -30%* | -64%* |
| 18(1) | C02Me | I | 0.3 | -11%* | -34%* |
| 18(1) | C02Me | I | 1 | -21%* | -66%* |
| 18(1) | C02Me | I | 3 | -27%* | -71%* |
| 18(1) | C02Me | I | 10e | -31%* | -72%* |
a값은 [100(테스트 대조군)/대조군]으로서 평균(n = 5)으로부터 계산한 것이다.
인데노피리딘 또는 부형제의 단회 투여는 10 ml/kg을 위장관 투여한 마우스에 행해졌다.
투약후 약 72시간으로부터 3일째에 부검을 실시하였다.
부형제는 수중 1%의 Tween20이었다.
b테스트 중량(227.5 +/- 8.6 mg의 부형제 대조군으로부터의 변화 %)
c정자형성 지수(5.7 +/- 0.2의 부형제 대조군으로부터의 변화 %)
dn = 6
en = 4
*부형제 대조군과 현저히 상이; Dunnett의 원테일 T 테스트, p < 0.05.
변화 %로 전환시키기 전에 데이타에 대하여 통계학적 분석을 실시하였다.
본 발명 화합물의 살정자 활성은 사정에 조성물을 단회 도포하는 것만으로도 유의적이며, 단지 농도 3 μM의 조성물로 운동성을 현저히 감소시키고 100 μM만의 농도를 갖는 본 화합물의 조성물을 도포한 후에는 운동성이 0으로 떨어진다. 본 발명 살정자 조성물은 정자의 운동성을 수정을 일으키기에 불충분한 정도로 감소시키기에 충분한 임의의 농도, 바람직하게는 1∼500 μM, 더 바람직하게는 3∼300 μM, 가장 바람직하게는 10∼200 μM의 농도를 가질 수 있다. 살정자 활성은 하기 개시된 방법으로 측정하였다.
제제가 정자의 운동성에 미치는 직접적인 효과를 측정하는 방법
하기의 프로토콜을 사용하여 제제가 정자의 운동성에 직접 미치는 효과를 측정하였다. 기본적으로, 정자는 래트의 경우에서와 같이 부고환 꼬리로부터 얻거나 또는 래빗에서와 같이 인공 질을 사용하여 수거한 사정된 정자이다. 정자의 초기 운동성은 수동으로 또는 Hamilton Thorn IVOS 정자 분석기를 사용하여 측정한다. 이후 정자를 34℃의 일정한 온도로 유지하고, 10 x 106/ml의 일관된 농도로 희석하고, 약 3 ml의 완충액 또는 배지에 첨가한다. 이 시점에서 다시 운동성을 측정하고 임의의 변화를 기록한다. 이후, 상이한 농도의 테스트 제제를 준비된 정자에 첨가한다. 이후 정자 시료를 1 시간 동안 동일한 온도에서 유지하고 운동성을 측정한다. 결과를 시료 중 운동성 정자의 백분율로서 기록한다.
제제가 정자 운동성에 미치는 직접적인 효과를 측정하기 위한 프로토콜
일반:
정자를 실험 기간 내내 34℃로 유지하였다. 정자 농축물은 약 10 x 106/ml이었다(주, 이 농도에 도달하기 위하여 시료를 완충액 또는 배지로 희석할 필요가 있을 수 있음).
래트 연구의 경우: (부고환 꼬리에서 얻은 정자 사용)
HBSS 완충액 중 인데노피리딘의 1 mM 스톡 + BSA (10 중 5 mg = 0.5 ug/ul; 0.5 ug/ml = 1 uM)를 제조하여 다음과 같이 첨가하였다:
1 uM = 1 ul 스톡 + 949 ul HBSS 완충액 + BSA + 50 ul의 희석 정자
3 uM = 3 ul 스톡 + 947 ul HBSS 완충액 + BSA + 50 ul의 희석 정자
10 uM = 10 ul 스톡 + 940 ul HBSS 완충액 + BSA + 50 ul의 희석 정자
30 uM = 30 ul 스톡 + 920 ul HBSS 완충액 + BSA + 50 ul의 희석 정자
100 uM= 100 ul 스톡 + 850 ul HBSS 완충액 + BSA + 50 ul의 희석 정자
300 uM= 300 ul 스톡 + 650 ul HBSS 완충액 + BSA + 50 ul의 희석 정자
1000 uM = 1000 ul 스톡 + 50 ul의 희석 정자
1 시간 후 정자의 운동성을 측정하였다.
래빗 연구의 경우: (사정된 정자 사용)
BSA(5 중 2.5 mg = 0.5 ug/ul; 0.5 ug/ml = l uM)를 함유하는 M-199 배지 중의 인데노피리딘의 1 mM 스톡을 제조하여 다음과 같이 첨가하였다:
1 uM = 1 ul 스톡 + BSA를 함유하는 949 ul의 M-199 배지 + 50 ul의 희석 정자
3 uM = 3 ul 스톡 + BSA를 함유하는 947 ul의 M-199 배지 + 50 ul의 희석 정자
10 uM = 10 ul 스톡 + BSA를 함유하는 940 ul의 M-199 배지 + 50 ul의 희석 정자
30 uM = 30 ul 스톡 + BSA를 함유하는 920 ul의 M-199 배지 + 50 ul의 희석 정자
100 uM = 100 ul 스톡 + BSA를 함유하는 850 ul의 M-199 배지 + 50 ul의 희석 정자
300 uM = 300 ul 스톡 + BSA를 함유하는 650 ul의 M-199 배지 + 50 ul의 희석 정자
1000 uM = 1000 ul 스톡 + 50 ul의 희석 정자
1 시간 후 정자의 운동성을 측정하였다.
슬라이드를 만들어 모폴로지 변화를 측정하고 에오신을 첨가하여 세포사를 측정하였다.
살정자 테스트의 결과는 하기의 표 3(래빗 사정물) 및 표 4(래트의 꼬리 정자)에 나타나 있다.
| 사정물 ID | 사정물 부피(ml) | 사정물 농도(x 106) | 초기 운동성(%) | 60분에서의 운동성(%) |
| 순수 시료 | 0.7 + 플러그 | 132 | 78.8 | 76.8 |
| 대조군(순수 희석 1:10) | 78.5 | 76.8 | ||
| + 1 μM 073L | 73.0 | |||
| + 3 μM 073L | 68.4 | |||
| + 10 μM 073L | 67.6 | |||
| + 30 μM 073L | 61.9 | |||
| + 100 μM 073L | 15.2* | |||
| + 300 μM 073L | 0 | |||
| + 1000 μM 073L | 0** |
* 운동성 점진적이지 않음-불안정
** 정자는 "분해"된 것으로 보여짐-정자 머리는 다수의 액포를 가지며 막은 손상됨.
| 60분에서의 운동성(%) | |
| 대조군 0 μM | 점진적 운동성 |
| + 1 μM 073L | 점진적 운동성-대조군과 동일 |
| + 3 μM 073L | 점진적 운동성 감소 |
| + 10 μM 073L | 점진적 운동성 아님-불안정 |
| + 30 μM 073L | 10 μM와 동일 |
| + 100 μM 073L | 사멸 |
본 발명 화합물의 항진균 활성은 진균 감염을 야기하기에 불충분한 정도로 균을 감소시키기에 충분한 임의의 농도로 얻을 수 있으며, 바람직하게는 1∼500 μM, 더 바람직하게는 20∼300 μM, 가장 바람직하게는 20∼200 μM의 농도에서 얻어진다.
항진균 감도 테스트를 최소한 변형시킨 NCCLS 가이드라인을 따라 실시하였다. 간단하게, 캔디다 알비칸스(Candida albicans) 세포의 현탁액을 35℃의 효모군-몰드 추출물(YM) 한천에서 밤새 생장시킨 순수한 배양액으로부터 제조하였다. YM 한천 평판에서 몇개의 작은 콜로니를 분리하여 5 ml의 0.85% 염수로 옮겼다. 15초간 와동시켜 세포를 현탁시키고 분광광도계를 사용하여 생성되는 현탁액의 세포 밀도를 측정하였다. 530 nm의 파장에서 측정할 때 투과율이 0.5 McFarland 표준 투과율과 매치될 때까지 0.85%의 염수를 첨가하여 세포 밀도를 조절하였다. 이 현탁액의 알리코트를 RPMI-MOPS에서 1:1000으로 희석하여 연구 현탁액을 얻었다. 40C℃ 0.85%의 염수에서 저장한 포자를 사용하여 아스퍼길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 포자의 유사한 현탁액을 얻었다. 이들 포자를 0.85%의 염수에 희석하여 McFarland 표준 투과율과 매치시켰다. 이후 이 현탁액을 RPMI-MOPS에서 1:50으로 더 희석하여 연구 접종 현탁액을 얻었다.
2%의 DMSO를 함유하는 RPMI-MOPS에서 희석 시리즈의 테스트 화합물을 제조하였다. 각 희석물 알리코트를 무균 96-웰, 평바닥 적정 평판의 웰에 2배 첨가하였다. 이후, C. 알비칸스 세포 현탁액 또는 A. 푸미가투스 포자 현탁액의 알리코트를 각 웰에 첨가하여 최종 부피를 200 ㎕로 하였다. 이후 평판을 350℃에서 항온처리하였다. 19 시간 항온처리한 다음, C. 알비칸스를 접종한 평판을 육안으로 관찰하여 최소 억제 농도(MIC), 생장이 관찰되지 않는 농도를 관찰하였다. 48 시간 후 A. 푸미가투스 평판에 대하여 유사한 측정을 실시하였다. 테스트 유기체의 생장을 보이지 않는 모든 희석물에 대하여, C. 알비칸스의 생장에 대하여는 YM 한천 평판 또는 A. 푸미가투스에 대하여는 감자 덱스트로스 한천 평판 상의 각 웰로부터 100 ㎕의 배지를 스트리킹함으로써 최소 항진균 농도(MFC)를 측정하였다. 콜로니 형성 단위(CFU)의 수를 카운트하고 이들 값을 사용하여 연구 접종물 현탁액에서의 CFU의 수에 대한 접종물내 세포 또는 포자의 생존 백분율을 계산하였다. 최소 항진균 농도(MFC)는 2% 미만의 생존 백분율을 갖는 테스트 화합물의 경우 최저 농도였다.
항진균 테스트 결과는 하기 표 5∼7에 나타나 있다.
| C. 알비칸스(19 시간) | ||||
| 화합물 | 최저 | MFC에 대한 CFU | ||
| - | [활성] | 300 | 200 | 100 |
| 4587-006 | 300 | 정지성 | ||
| 4587-029 | 200 | 살생성 | 정지성 | |
| 4587-055 | 300 | 정지성 | ||
| 4587-054 | N/A | |||
| 4587-054d | N/A | |||
| 4587-073d | 100 | 살생성 | 살생성 | 정지성 |
| 4587-073l | 100 | 살생성 | 살생성 | 살생성 |
| 4587-040 | 100 | 살생성 | 살생성 | 살생성 |
| 4587-074 | N/A | |||
| 4587-056l | 200 | 살생성 | 살생성 | |
| 4587-060 | N/A | |||
| 4587-037 | 300 | 살생성 | ||
| 4587-065 | N/A | |||
| 4587-057 | N/A | |||
| 4587-064 | 100 | 살생성 | 살생성 | 정지성 |
| A. 푸미가투스(48 시간) | ||||
| 화합물 | 최저 | MFC에 대한 CFU | ||
| - | [활성] | 300 | 200 | 100 |
| 4587-006 | N/A | |||
| 4587-029 | 100 | 살생성 | 살생성 | 살생성 |
| 4587-055 | N/A | |||
| 4587-054 | N/A | |||
| 4587-054d | N/A | |||
| 4587-073d | 100 | 살생성 | 살생성 | 살생성 |
| 4587-073l | 100 | 살생성 | 살생성 | 살생성 |
| 4587-040 | 100 | 살생성 | 살생성 | 살생성 |
| 4587-074 | N/A | |||
| 4587-056l | 100 | 살생성 | 살생성 | 살생성 |
| 4587-060 | 200 | 테스트하지 않음 | 살생성 | |
| 4587-037 | 200 | 정지성* | 살생성 | |
| 4587-065 | N/A | |||
| 4587-057 | N/A | |||
| 4587-064 | 100 | 살생성 | 살생성 | 살생성 |
표 4-5에 대한 주
MFC = 최소 항진균 농도
CFU = 콜로니 형성 단위
살생성 = >98% 사멸
정지성 = 명백히 잘 보이나 <98%의 사멸 *콜로니들이 서로 너무 근접하여 양호한 카운트를 얻을 수 없었음. 항진균성에 가까운 것으로 보임.
073d 및 1 웰에서 일부 종이 침전되는 것으로 보여짐. 아마도 PPT가 포자를 "포획"하는 것으로 사료됨. 다른 화합물은 이러한 PPT를 보이지 않음.
| C.알비칸스 | A.푸미가투스 | |||
| 최저 | 최저 | 최저 | 최저 | |
| 화합물 | MIC | MFC | MIC | MFC |
| 4587-002d | 50 | Fungistatic | 50 | 50 |
| 4587-002l | 75 | 100 | 50 | 75 |
| 4587-003 | 50 | 75 | 25 | 25 |
| 4587-056d* | >100 | N/A | 100 | 100 |
| 4587-061 | 50 | 75 | 25 | 25 |
| 4587-062* | 20 | 20 | 10 | 10 |
| 4587-064 | 100 | 100 | 50 | 75 |
| 4587-082 | >100 | N/A | 100 | 100 |
| AMP B | 0.5 | 2 | ||
| 케타코나졸 | 32 | 8 | ||
MIC = 생장을 보이지 않는 최소 농도(ug/mL)
MFC = 웰 중 세포의 98% 이상을 죽이는 최소 농도
진균 활동 정지성 = MIC를 가지나 98% 미만의 세포를 죽이는 화합물
굵은 글씨 = A. 푸미가투스에서만 활성인 화합물
062에 대한 농도: 50 uL 중 0.1 mg을 상정하므로 최종 분석 농도는 보고되는 것의 1/5이 될 것이다. 그럼에도 불구하고, 이들 농도는 대략적인 평가치이다.
상기 표에서 테스트에 사용된 여러가지 화합물은 하기에 나타나 있다:
인데노일 유사체
본 발명 전구체는 미국 특허 제3,678,057호에 개시된 방법을 변형하여 미국 특허 제5,319,084호에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 이들 특허는 본원에 그 전체가 참고문헌으로 포함되어 있다. R3 치환기는 적절한 그리냐드 시약 또는 페닐 리튬 시약을 사용하여 분자에 도입된다. 이러한 방법에 의하여 생성되는 거울상이성체의 혼합물은 염 형성 및 이어서 선택적 결정화 또는 크로마토그래피에 의하여 순수한 거울상이성체로 분해된다. 예컨대, 화합물 1의 분해는 S(+) 및 R(-)-2,2'-(1,1'-비나프틸)인산과의 염 형성으로 실시될 수 있고 화합물 3의 분해는 C.E. Cook 등, J. Med. Chem., 38:753 (1995)에 개시된 바와 같은 R- 및 S-만델산과의 염 형성으로 실시될 수 있다. CHIRACEL-OD 칼럼 상에서의 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의하여 광학적으로 순수해진다.
본 발명 화합물은 카르복실산 2 또는 이의 에스테르 중 하나(예컨대, 3)로부터 제조할 수 있다. 2 및 3과 같은 화합물은 미국 특허 제5,319,084에 개시된 바와 같이 제조된다. 대안적으로, 이들은, N-치환된-3-아릴헥사히드로피리딘-4-카르복실산 에스테르(4)를 카르복실산(5)으로 가수분해하고, 카르복실산은 이후 티오닐 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드(6)를 얻는 도 2에 도시된 방법으로 제조할 수 있다. AlCl3를 사용한 이러한 화합물의 처리는 화합물을 삼환식 케톤(7)으로 개환시킨다. 케톤(7)과 p-할로겐치환된 페닐 마그네슘 할라이드 또는 p-할로겐치환된 페닐 리튬(4-브로모페닐 리튬)의 반응으로 3차 알콜(8)이 형성되며, 이것은 트리알킬실란, 예컨대 트리-C1-6 알킬 실란(예, 트리에틸실란) 및 BF3로 처리시 화합물(9)로 환원되며, 이것은 n-부탄올과 같은 바람직하게는 고비점의 알콜 용매 중 강염기(예컨대, KOH)로 환류시켜 소정 입체화학을 갖는 브로모페닐 화합물(10)을 형성하였다. 예컨대 C1-6 알킬 Li 화합물을 사용한 브로모페닐기의 리티오페닐기로의 전환 및 공지된 시약을 사용하는 카르복실화(C02)로 카르복실산을 얻으며, 이것은 예컨대 C1-6 알칸올과의 반응과 같이 당업계에 널리 공지된 종래의 수단에 의하여 에스테르화되어 에스테르(3)를 얻을 수 있다.
상기 기술한 합성을 변형하여 화합물 2 및 3의 활성 거울상이성체의 거울상이성체선택적 합성을 제공하며, 상기 화합물 2 및 3은 도 3에 도시된 바와 같이 본 발명의 활성 거울상이성체를 합성하는 데 사용될 수 있다. 따라서, N-치환된 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-카르복실산(예컨대, 12)은 그 산 클로라이드로 전환되고 산 클로라이드 화합물을 사용하여 1R(+)-(2,10)-캄포르술탐 또는 1S(-)-(2,10)-캄포르술탐을 아실화한다. 생성되는 에노일술탐(13)을 아릴 마그네슘 할라이드로 처리할 경우, 부분입체이성체 선택성이 높은 1,4-부가를 거쳐 고 거울상이성체 과량으로 3-위치에 아릴기를 도입한다. 결정화하여 순수한 거울상이성체(14)를 얻는다. 아미드 작용기를 가수분해하면 키랄 보조물을 회수할 수 있다. 이후 상기 개시된 바와 같이 카르복실산을 삼환식 케톤(7)으로 전환시킨다. 이 화합물은 브로모페닐 리튬 및 도 2에 도시된 바와 같은 후속 단계로 처리하여 실질적으로 거울상이성체계 순수 2 및 3으로 전환될 수 있다. 대안적으로, 미국 특허 제5,319,084호에 라세미체 합성에 대하여 개시된 절차에 의하여 키랄 케톤(7)을 거울상이성체 풍부 2 및 3으로 전환시킬 수 있다. 풍부도는 중간체(5)와 유사한 거울상이성체 테트라히드로인데노 피리딘의 환원 온도 및 촉매에 따라 달라진다. 미국 특허 제5,319,084호의 도 3을 참조하시오. 따라서, PdCl2/NaBH4/3 atm H2의 경우 23℃에서 거울상이성체 과량(ee)은 73%이나, 55℃에서는 완전히 라세미화되는 반면 Pt/c/H2의 경우 60℃에서의 ee는 23℃에서의 ee에 필적하였다(각각 67% 및 70%).
산화 조건하에서 요오드 또는 요오드의 산화된 형태와의 반응에 의하여 카르복실산(2) 또는 이의 에스테르(예컨대, 메틸에스테르(3))를 요오드화하여 8-요오도 유사체(17) 또는 (18)를 얻었다(도 4). 예컨대, 산화수은의 존재하에 3과 약 1 몰의 요오드의 반응으로 8-요오도 화합물(18)이 고수율로 얻어진다. 에스테르 및 산은 업계에 공지된 표준 화학 기술에 의하여 상호전환 가능하다. 라세미체 또는 거울상이성체를 사용할 수 있다. 또한 125I, 123I 또는 131I와 같은 방사성 동위원소를 사용하여 방사선 표지된 17 또는 18의 유사체를 얻을 수 있다. 이러한 화합물은 이들 화합물의 편재 및 활성 부위를 측정하는 데 유용하며, 수컷 생식 이상의 진단용 조영제로 사용할 수 있다.
요오도 화합물, 특히 8-요오도산(17)은 산의 금속염, 예컨대 나트륨염의 형성 및 이후 금속이 리튬 또는 치환된 금속일 경우 t-BuLi와 같은 공지된 시약을 사용한 8-금속 중간체의 형성에 의하여 브로모 및 클로로 화합물로 전환될 수 있다. 헥사클로로에탄 또는 1,2-디브로모에틸렌과 같은 할로겐 공급원과 8-금속 중간체의 반응으로 도 4에 도시된 화합물 19 또는 20과 같은 해당 8-치환된 유사체가 생성된다. 해당 플루오로 화합물은 8-금속 중간체와 클로로트리메틸실란을 반응시켜 해당 8-트리메틸실릴 화합물을 형성한 다음 BF3-Et2O의 존재하에 이 화합물을 테트라아세트산아연과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. De Mio 등, 1993, Tetrahedron, 49:8129-8138을 참조하기 바란다.
예컨대, 이전에 지적한 바와 같이, 8-금속 중간체를 이의 방사성 동위원소와 같은 친전자 할로겐 원자를 함유하는 시약으로 처리함으로써 여러가지 대상 화합물의 방사성 유사체를 얻거나, 또는 상기 개시된 화합물의 합성에서 요오드의 방사성 동위원소를 치환함으로써 화합물 17 또는 18의 방사성 유사체를 제조할 수 있다. 트리튬-표지된 본 발명 화합물은 예컨대 팔라듐 또는 백금과 같은 귀금속으로 촉매된 트리튬 기체로 8-요오도 화합물을 환원시킴으로써 얻을 수 있다. 예컨대, 도 2에 도시된 화합물 2의 합성의 단계 "g"에 14C 표지된 이산화탄소를 사용함으로써 탄소-14 유사체를 제조할 수 있다. 방사화학적 합성 업계에서 통상적으로 사용되는 다른 화합물의 동위원소 표지 방법도 적용할 수 있다.
본 발명 화합물은 인간을 비롯한 포유동물에서 수정 능력을 조절하기 위한 수컷 피임약으로서 유용하다. 본 발명 화합물은 가족 계획에서의 사용 가능성 외에, 치명적인 조치가 실제적이거나 바람직하지 않을 경우 가축 또는 야생 동물에서 수정능력을 조절하는 데도 유용하다, 예컨대, 사슴 군집의 조절은 미국의 일부 지역에서는 문제가 된다. 본 발명 화합물을 함유하는 미끼를 적당한 회수로 이용하여 사슴과 같은 계절 사육 동물에 경구 투여하는 것으로 생식 능력을 실질적으로 감소시킬 수 있을 것이다. 다른 표적 동물로는 야생 염소, 돼지, 말 등 뿐만 아니라 마우스, 래트, 프래리 도그 등과 같은 설치류가 포함된다. 동물원의 동물을 사로잡기 위하여 본 발명 화합물을 투여하는 것은 과번식된 종에서 생식을 조절하는 수단을 제공한다.
본원에서 "수정능력 조절"이란 치료된 포유동물의 생식 능력 또는 수정능력을 감소시키는 것을 의미한다. 불임의 길이는 용량의 함수로서, 충분한 용량에서는 주로 본 발명 화합물을 사용하여 단종할 수 있는 불임 기간이 연장될 수 있으므로, 본 발명 화합물은 남성 단종의 수단으로서 외과적 정관 절제를 대체할 수 있다. 이러한 단종을 실시할 때, 본 발명 화합물은 포유동물의 정자 생성 능력(정자형성 지수)을 불임의 수준으로 감소시키기에 충분한 용량이라면 단회 용량 또는 복수회(2회 이상) 용량으로 투여된다. 즉, 본 발명 화합물은 생식에 불충분한 수준으로 정자수를 감소시키기에 충분한 시간 동안 충분한 양으로 투여된다.
상기 언급한 용도에서, 본 발명 화합물의 용량은 자연적으로 사용되는 특정 화합물, 투여 방식 및 소정 불임 기간에 따라 달라질 것이다. 그러나, 1일 체중 1 kg당 약 0.02 ∼ 약 10 mg, 바람직하게는 약 0.1∼3 mg의 경구 용량에서 동물에 만족스러운 결과가 얻어진다. 더 큰 동물의 경우, 약 10∼100 mg의 일일 용량을 단회 경구 제형으로 투여하거나 약 0.1∼10 mg의 본 발명 화합물을 함유하는 나누어진 제형으로 투여할 수 있다. 단일 활성 거울상이성체를 투여하는 경우, 라세미 화합물을 투여하는 경우보다 일반적으로 더 소량을 투여할 수 있다. 필요에 따라, 본 발명 화합물은 서방형으로 또는 고체나 액체 담체 또는 희석제와 함께 투여할 수 있다. 이러한 제제의 조제는 업계에 널리 공지되어 있으며 고체, 액체 및 서방형 제제를 제조하는 임의의 종래 방법을 본 발명 화합물에 사용할 수 있다. 본 발명 화합물은 또한 업계에 공지된 스킨 패치 또는 종래의 임플란트를 이용하여 투여할 수 있다.
본 발명 화합물은 정자형성의 가역적 차단 또는 비외과적 단종에 의한 남성 피임에서 사용할 수 있다. 비외과적 단종에서 사용시, 적절히 많은 용량을 투여하여 수술하지 않고 정관 절체의 잠재적 부작용을 없애면서 정관 절제의 효과를 실현시킨다.
본 발명 화합물은 또한 가축 또는 야생 동물에서 생식을 조절하는 데 유용하다. 예컨대, 본 화합물은 동물원 동물에서 생식을 조절할 수 있다. 예컨대, 사슴과 같이 인간의 주거지에 가까운 야생 동물 군집, 또는 야생 머스탱 및 야생 말과 같이 생태계에 강한 영향을 주는 동물 군집은 사살 또는 독살과 같은 치명적인 수단을 사용하지 않고 선택적으로 미끼로 유혹하여 조절할 수 있다. 이 과정에서 동물의 거동은 수정능력을 제외하고 영향을 받지 않는다.
R4가 방사성 표지일 경우, 본 발명 화합물은 고환 기능을 연구하고 고환 부전을 진단하는 데 유용하다. 상기 기록된 용량으로 본 화합물을 투여하는 것은 고환 조작과 관련이 있다.
항정자형성 특성에서, 본 화합물의 고도의 화학선택성, 입체선택성 및 거울상이성제선택성은 성욕과 같은 일반적인 효과의 부족과 더불어 이들이 고환의 특이적 거대분자와 상호작용함을 나타낸다. 본 화합물의 방사성 유도체로 고환 또는 고환의 일부를 처리한 다음 처리방사화학 업계에 널리 공지된 기술에 의하여 방사성을 검출함으로써 고환 및 항정자형성 효과와 관련된 거대분자의 위치를 규제하고 확인할 수 있다. 이것은 그 파괴가 피임 효과를 유도할 수 있는 고환의 중요한 성분을 검출 및 확인하는 데 사용될 수 있다. (본 발명 화합물의 유사체 또는 조합 라이브러리로부터 얻어지는 것들과 같은) 다른 화합물의, 방사성 표지된 화합물의 결합을 억제하는 능력을 비교하는 것으로 선택성이 더 크고 항정자형성 효능이 더 큰 화합물을 유도할 수 있다. 또한, (너무 적어서 수정능력에 임상적인 영향을 주지 않는) 소량의 방사성표지 화합물을 동물 또는 인간 개체에게 투여한 다음 고환 또는 고환의 특정 부위에서 방사활성량을 측정함으로써, 현재의 불임의 문제가 거대분자의 결핍과 연관이 있는지 여부를 알 수 있다. 방사활성은 생물학적 조직의 조영 업계에 널리 공지된 PET 및 SPECT와 같은 기술에 의하여 살아 있는 동물 또는 인간에서 측정할 수 있다.
본 화합물은 또한 분석 목적의 내부 표준으로서 유용하다. 따라서, 예컨대 20과 같은 화합물을 화합물 17을 투여한 동물 또는 인간에서 취한 혈액, 혈장 또는 조직 시료에 공지된 양으로 첨가할 수 있다. 혈액, 혈장 또는 조직 시료는 이후 유기 용매로 추출하고, 추출물을 메틸 에스테르와 같은 유도체로 전환시키거나 시키지 않고 고성능 액체 크로마토그래피 또는 기체 크로마토그래피로 분석한다. 17 및 20과 연관된 크로마토그래피 피크 부위를 측정하고 동일한 조건에 둔 공지된 양의 17 및 20의 부위 비율과 비교하면 혈액, 혈장 또는 조직 시료에서 17의 농도를 측정할 수 있다. 17 및 20 사이의 밀접한 구조적 유사성으로 인하여, 두 화합물의 물리화학적 특성은 추출에 있어 유사하므로 서로 거의 동일한 표준이 된다.
살정자로서 사용될 경우, 본 발명 화합물은 다양한 투여 형태로 제조될 수 잇다. 종래의 살정자 조성물 형태는 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다. 이러한 살정자 조성물은 젤, 폼, 젤리, 크림, 연고, 고약 등의 형태를 취할 수 잇다. 종래의 담체를 사용하여 화합물을 제조한다. 본 발명 살정자 조성물은 단독으로 또는 페서리, 스폰지 또는 콘돔과 같은 하나 이상의 장벽 피임 방법과 더불어 투여될 수 있다. 본 화합물은 사용 직전에 페서리, 스폰지 또는 콘돔에 직접적으로 도포되거나 또는 스폰지 또는 콘돔(또는, 대부분의 페서리는 다회 사용되고 사용 간에 세정되지만, 페서리)과 함께 미리 포장되어 있을 수 있다.
항진균제로 사용될 경우, 본 발명 조성물은 필요한 부위에 투여하기 적당한 임의의 형태로 제조될 수 있다. 투여 형태는 액체 혼합물 뿐만 아니라 살정자 조성물에 대하여 상기 열거한 것을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 또한, 통상의 투여 형태 중 하나를 사용하여 항진균 및 살정자 특성을 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 제한이 아닌 예시로 주어지는 하기 실시예의 기술을 통하여 본 발명의 다른 특징이 명백해질 것이다.
실시예 1
(4aRS, 5SR, 96RS) 2-에틸-7-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-5-(p-카르복시페닐-1H-인데노[1,2-c]피리딘 히드로클로라이드의 합성.
메탄올(500 mL) 중 요오도에탄(540 g, 3.41 mol)을 에틸 이소니코티네이트(500 g, 3.31 mol)에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 온건하게 환류시켰다. 수소화붕소나트륨(140 g)을 일부분씩 상기 용액에 냉각(빙조)하에 첨가하였다. NaBH4의 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 메탄올을 증발시키고 물 및 에테르를 용액에 첨가하고 에테르 층을 분리하였다. 건조 에테르(Na2S04) 층을 증발시켰더니 오일이 얻어졌다. 이 적색 오일을 증류시켜 황색 오일(470 g, 78%)을 얻었다: 0.5 mm에서 비점 160℃.
무수 에테르(200 mL) 중 상기 화합물(146 g, 0.8 mol)을 에테르(600 mL, -10℃에서 1.6몰) 중 1M p-톨일마그네슘 브로마이드에 한방울씩 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 10%의 NH4Cl 수용액(200 mL)에 부었다. 수성 층을 에테르로 추출하였다. 무수(Na2SO4) 에테르 층을 증발시켜 황갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 18% 수성 HCl(500 mL)에 용해시키고 에테르로 추출하였다. HCl 수용액을 2 시간 동안 재환류시켰다. 용매를 증발시켜 해당 아미노산(181 g, 수율 80%)을 얻고, 이것(32 g)을 폴리인산(500 g)과 혼합하고 140℃에서 3 시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 50% KOH 수용액을 조심스럽게 첨가하였다. 염기성화된 용액을 에테르로 추출하였다. 무수(Na2S04) 에테르 층을 증발시켜 2-에틸-7-메틸-2,3,4,4a.α.,5,9b.α.-헥사히드로-lH-인데노[1,2-c]피리딘-5-온을 오일(22.6 g, 87%)로서 얻었다. CHCl3(0-5%)중 MeOH 경사를 사용하여 Si02의 작은 칼럼에 통과시켜 분석 시료를 얻었다:1H NMR (90 MHZ, CDCl3): δ7.5 (1H, s, H-6), 7.3 2H, m, H-8, H-9), 3.5 (1H, m), 3.0 (1H, m), 2.6 (2H, m), 2.3 (3H, s, 7-Me), 2.2 (3H, m), 1.9-1.7 (3H, m), 1.1 (3H, t, Me); HRMS (M+): C15H19NO에 대한 계산치: m/z 229.1467. 측정치: m/z 229.1466.
-78℃에서 45분에 걸쳐 테트라히드로푸란(THF)(15 mL) 중 파라-브로모벤조산(1.6 g, 8.0 mmol)의 기계적 교반 용액에 n-부틸리튬(16.2 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액 6 mL)을 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1.5 시간 동안 교반한 후, 삼환식 케톤(1.1 g, 5.1 mmol)을 THF (5 mL) 중 용액으로서 30분에 걸쳐 한방울씩 첨가하고 -78℃에서 2.5 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 빙냉 1M HC1(75 mL)에 붓고 에테르(2배. 30 mL)로 추출하였다. 산성 수성 층을 실온에서 15 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하여 고체를 얻었다. 이 고체를 CHCl3 중 10-20% MeOH로 구배 용리하면서 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 2-에틸-7-메틸-2,3,4,9b-테트라히드로-5-(p-카르복시페닐)-lH-인데노[1,2-c]피리딘 히드로클로라이드를 황색 고체(1.1 g, 58%)로서 얻었다. 1H NMR (250 MHZ, CDCl3): δ1.54 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.35 (3H, bs), 2.25-2.42 (1H, m), 2.50-2.72 (1H, m), 2.94-3.0 (1H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 4.17-4.30 (1H, m), 4.40-4.52 (1H, m), 7.0-7.12 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.20 (2H, d, J=8.4 Hz). HRMS (M+) C22H23NO2에 대한 계산된 MW: m/z 333.1729. 측정치: m/z 333.1725.
에탄올/물 (40 mL의 1:1 혼합물) 중 상기 화합물(379 mg, 1.03 mmol)의 용액에 NaCl(81 mg), PdCl2(98 mg), NaBH4(100 mg) 및 농축 HCl(10 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 Parr 장치 상에서 수소 분위기(45 psi) 하에 50℃에서 15 시간 동안 흔들어주고 Celite를 통해 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성되는 고체를 무수 에탄올에 현탁시키고 Celite를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 (4aRS, 5RS, 9bRS) 2-에틸-7-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-5-(p-카르복시페닐)-lH-인데노[1, 2-c]피리딘 히드로클로라이드를 얻었다. 1H NMR (250 MHZ, CDCl3): δ1.4 (3H, t, 7.2 Hz), 1.50-1.60 (1H, m), 1.85-2.00 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.20-2.40 (1H, m), 2.70-2.90 (3H, m), 2.90-3.15 (2H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 3.90-4.10 (1H, m), 4.50 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.95, (1H, bs), 7.10 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.20(1H, d, J=7.5 Hz), 7.30, (2H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.0 Hz). HRMS (M+) C22H25NO2에 대한 계산된 MW: m/z 335.18853. 측정치: m/z 335.1887.
n-부탄올(60 mL) 중 수산화칼륨(15 g) 용액에 상기 화합물(2.99 g, 800 mmol)을 일부 첨가하였다. 20 시간 동안 환류시킨 후, 암갈색 혼합물을 0℃로 냉각시키고 18% HCl로 pH 1로산성화하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 고체를 얻었다. 이 고체를 CHCl3에 흡수시키고 Celite를 통해 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 미정제 (4aRS, 5SR, 9bRS) 2-에틸-7-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-5-(p-카르복시페닐)-1H-인데노[2,2-c] 피리딘 히드로클로라이드를 회백색 고체로 얻었다. 이 고체를 10% MeOH--CHCl2를 사용하여 플래쉬 칼럼 클로마토그래피를 통하여 정제하여 1.23 g(41%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 융점=280℃(dec.) 1H NMR (250 MHZ, CDCl3-CD3OD). δ1.45 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.8 (1H, bd, J=14.7 Hz), 2.2 (3H, s), 2.4-2.7 (2H, m), 3.0-3.4 (4H, m), 3.4-3.7 (2H, m), 3.7-4.0 (1H, m), 4.2 (1H, d, 11 Hz), 6.6 (1H, bs), 7.0-7.2 (4H, m), 8.0 (1H, d,J=7.7 Hz). HRMS (M+) C22H25NO2에 대한 계산된 MW : m/z 335.18853. 측정치: m/z 335.18830.
C22H26ClN02 1/2H20에 대한 분석 계산치: C, 69.37 ; H, 7.14 ; N, 3.68. 측정치: C, 69.72 ; H, 7.15 ; N, 3.55.
실시예 2
(4aRS,5SR,9bRS) 2-에틸-7-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-5-(p-카르보메톡시페닐)-1H- 인데놀[1,2-c] 피리딘 히드로클로라이드
-10℃에서 메탄올 (50 mL) 중 실시예 1의 카르복실산 용액(3.6 g, 9.69 mmol)을 10 분에 걸쳐 티오닐 클로라이드(1.1 mL, 14.5 mmol)에 첨가하였다. 생성되는 용액을 5℃에서 68 시간 동안 냉장고에 정치시켰는데, 이 시간 동안 생성물은 미세한 백색 침상 결정으로 석출되기 시작하였다. 3 개의 생성물을 얻어 조합하여 2.65 g의 표제 화합물을 얻었다. 융점=204℃(승화). 1H NMR (250 MHz, CDCl3): δ1.1 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.6 (1H, bd, J=14.2 Hz), 1.80-2.00 (2H, m), 2.1-2.2 (1H, m), 2.2 (3H, s), 2.4 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.5-2.6 (1H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 2.9 (1H, dd, J=5.94, 11.64 Hz), 3.3-3.4 (1H,m), 3.9 (3H, s), 4.2 (1H, d, J=10.O Hz), 6.7 (1H, bs), 7.0 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.2 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.3 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.0 (2H, d, 8.0 Hz).
C23H28ClN02 1/4H20에 대한 분석 계산치: C, 70.75 ; H, 7.36 ; N, 3.59. 측정치: C, 70.67 ; H, 7.36 ; N, 3.59.
실시예 3
(4aRS,5SR,9bRS)-2-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-8-요오도-7-메틸-5-(4-카르보메톡시페닐)-1H-인데노[1,2-c] 피리딘 히드로클로라이드(18) 및 이의 (1)-거울상이성체((1)-18)의 합성
빙초산(2 mL) 중 (4aRS,5SR,9bRS)-2-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-7-메틸-5-(4-카르보메톡시 페닐)-1H-인데노[1, 2-c] 피리딘(341 mg, 0.88 mmol)의 교반 용액에 62% HCl04(1 mL) 및 이어서 HgO (205 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 간단히 초음파처리하여 균질한 용액을 얻었다. 빙초산(17 mL) 중 요오드 용액(235 mg, 0.925 mmol)을 15 분에 걸쳐 적가하고 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 오렌지-적색 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 5℃로 냉각하고, 30% NaOH로 pH 12까지 염기성화하고, 에테르(3 x 75 mL)로 추출하였다. 맑은 무색의 에테르 추출물을 수거하여 물(20 mL) 및 브라인(30 mL)으로 연속적으로 세정하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 진공하에 농축시켜 18의 미정제 유리 염기(448 mg)를 얻었다. 이 물질을 메탄올 염화수소를 사용하여 HCl 염으로 전환시키고 EtOAc--MeOH로부터 재결정화하였다. 수율=400 mg (89%). 융점= >190℃ (dec.). 1H NMR (250 MHz, CDCl3, 유리 염기); δ1.15 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.65 (1H, bd), 1.8-2.1 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.48 (3H, q, J=7.2 Hz, +m), 2.80 (1H, bd), 2.97 (1H, dd, J=11.8, 5.8 Hz), 3.41 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.19 (1H, d, J=9.8 Hz), 6.78 (1H, s), 7.22 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.73 (1H, s), 8.00 (2H, d, J=8.3 Hz).
HRMS: C23H26N02I에 대한 계산치, (유리 염기에 해당): m/z 475.1008. 측정치: m/z 475.1004. C23H27ClIN02 1/2H2O에 대한 분석치: C, 53.04; H, 5.42; N, 2.69. 측정치: C, 52.70; H, 5.60; N, 2.57. 활성 거울상이성체, (1)-18를 유사한 방식으로 (1)-3을 출발 물질로 합성하였다. [α]D = -5.6 (c=1.18, CHCl3).
실시예 4
(4aRS,5SR,9bRS)-2-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-8-요오도-7-메틸-5-(4-카르복시페닐)-1H-인데노[1,2-c] 피리딘 히드로클로라이드(17)의 합성
2 mL의 아세트산 중 (4aRS,5SR,9bRS)-2-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-7-메틸-5-(4-카르복시페닐)-lH-인데노[1,2-c]피리딘 히드로클로라이드(250 mg, 0.673 mmol)에 6 mL의 아세트산 및 과염소산의 1:1 혼합물을 첨가하였다. HgO(1.35 mmol)를 첨가하고 HgO가 용해될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4 mL의 아세트산 중 I2 용액(427 mg, 1.68 mmol) 및 6 mL의 CH2Cl2를 부가 깔때기로 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 셀라이트를 통하여 여과하였다. 적색고체를 물 및 CH2Cl2로 세정하였다. 수거한 2상 여액을 분리 깔대기로 분리하였다. 유기 상을 포화 아황산수소나트륨으로 세정하고 황산나트륨(무수) 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 234 mg의 황갈색 고체를 얻고 일반적인 방법으로 히드로클로라이드로 전환시켰다. 1H NMR (250 MHz, CDCl3/CD3OH) δ1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.0-2.1 (1H, m), 2.3 (3H, s), 2.56 (2H, m), 3.04 (3H, m), 3.24 (1H, m), 3.46 (2H,m), 4.18 (1H, d, J=11 Hz), 6.73 (1H, s), 7.13 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.89 (2H, d, J=8.2 Hz). HRMS C22H24N02I(유리 염기에 해당)에 대한 계산치: m/z 461.0852. 측정치: m/z 461.0857.
실시예 5
(4aRS,5SR,9bRS)-2-에틸-8-브로모-7-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-5-(4-카르복실페닐)-1H-인데노[1,2-c] 피리딘 히드로클로라이드(19)의 합성
20 mL의 THF 및 0.4 mL의 헥사메틸포스포르아미드에 (4aRS,5SR,9bRS)-2-에틸-8-요오도-7-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-5-(4-카르복실페닐)-lH-인데노[1,2-c] 피리딘 히드로클로라이드 (200 mg, 0.402 mmol)를 첨가하였다. 이 용액에 50 mg의 수소화나트륨(광유 중 60%)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨 다음 -78℃로 냉각하였다. Tert-부틸리튬 용액(0.73 mL, 펜탄 중 1.1 M, 0.804 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가 후 혼합물을 -78℃에서 20 분간 교반하였다. 1,2-디브로모에틸렌(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 또다시 30 분간 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 용액이 산성이 될 때까지 5% 염산을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 브라인으로 세정하고 MgS04 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 클로마토그래피(실리카; 메틸렌 클로라이드 및 메탄올, 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다: 30 mg, 17% 수율, 융점, 169.6-170.3℃. 1H NMR (250 MHZ, D20--CDCl3), δ1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.72 (1H, d, J=15 Hz), 1.90-2.15 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.36 (1H, t, J=12.5 Hz), 2.5-2.65 (1H, m), 2.7-3.0 (3H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.4-3.6 (1H, m), 4.13 (1H, d, J=10.5 Hz), 6.71 (1H, s), 7.11 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (1H, s), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz). MS: 413 (M). 분석 (C22H2BrClN 1.8H20): 계산치 C 54.68, H 5.22, N 2.90; 측정치 C 54.77, H 5.52, N 2.57. HRMS C22H24N02Br(유리 염기에 해당)에 대한 계산치: m/z 413.0990. Found: m/z 413.0994.
실시예 6
(4aRS,5SR,9bRS)-2-에틸-8-클로로-7-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-5-(4-카르복실페닐)-1H-인데노[1,2-c] 피리딘 히드로클로라이드(20)의 합성
(4aRS,5SR,9bRS)-2-에틸-8-요오도-7-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-5-(4-카르복실페닐)-1H-인데노[1, 2-c] 피리딘 히드로클로라이드(250 mg, 0.5 mmol)를 25 mL의 THF 및 0.5 mL의 HMPA에 용해시켰다. 이 용액에 60 mg의 수소화나트륨(광유 중 60%)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨 다음 -78℃로 냉각하였다. Tert-부틸리튬 용액(0.91 mL, 펜탄 중 1.1 M, 1.04 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20 분간 교반하였다. 2 mL THF 중 헥사클로로에탄 용액(2.46 g, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 또다시 30 분간 교반한 다음 실온으로 가온하였다. 용액이 산성이 될 때까지 5% 염산을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 브라인으로 세정하고 MgS04 상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 클로마토그래피(메틸렌 클로라이드 및 메탄올, 10:1)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 30% 수율)을 얻었다. 1H NMR (250 MHZ, D2O-CDCl3) δ1.35 (3H, t, J=7.25 Hz), 1.75-1.95 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.45-2.75 (2H, m), 2.80-3.15 (2H, m), 3.20-3.50 (4H, m), 3.50-3.70 (1H, m), 4.25 (1H, d, J=10 Hz), 6.80 (1H, s), 7.25 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.32 (1H, s), 8.0 (2H, d, J=7.5 Hz). MS: 370 (M). 분석 (C22H25O2Cl2N): 계산치 C 65.50, H 6.20, N 3.45; 측정치 C 65.65, H 6.73, N 3.59. HRMS C22H24NO2Cl (유리 염기에 해당)에 대한 계산치: m/z 369.1495. 측정치: m/z 369.1494.
실시예 7
(4aRS,9bRS)-2-에틸-1,2,3,4,4a,9b-헥사히드로-1H-인데노[1,2-c]피리딘-5-온(7)의 합성
165 g의 메틸 1-에틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘카르복실레이트로부터의 미정제 메틸1-에틸-3-(4-메틸페닐)-4-피리딘카르복실레이트(에틸 에스테르 유사체에 대하여는 미국 특허 제5,319,084호에 개시된 바와 같이 제조)를 1 L의 수성 18% HCl에 용해시키고 에테르(300 ml)로 추출하여 합성의 부산물로 남는 비톨일을 제거하였다. 이후 수용액을 48 시간 동안 환류시킨 다음 아세토니트릴(공비혼합물)로 감압하에 농축하여 미정제 1-에틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘카르복실산 히드로클로라이드(283 g)를 얻고, 이것을 고진공하에 100℃에서 완전히 건조시켰다. 이 물질은 매우 흡습성이므로 질소하에 저장하였다. 티오닐 클로라이드(150 mL)를 5℃에서 순수한 7 (45 g, 159 mmol)에 조심스럽게 첨가하였다. 첨가 후, 빙조를 제거하고, 생성되는 균질한 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 과량의 SOC12를 진공에서 제거하여 어두운 색의 진한 페이스트 물질을 얻었다. 이 물질에 1,2-디클로로에탄(250 mL)을 첨가하고 30 mL의 용매를 진공에서 제거하여 임의의 잔류 SOCl2를 제거하였다. 혼탁한 혼합물에 AlCl3(53 g, 397 mmol)를 45분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 약 25℃의 수조를 이용하여 온도를 조절하였다. 첨가 후, 암적갈색 옹액을 1 시간 동안 35∼40℃에서 교반한 다음 약 400 g의 분쇄된 얼음 및 50 mL의 농축 HCl을 함유하는 비이커에 부었다. 빙수조에서 냉각시키면서 30%의 NaOH(약 350 mL)로 수성 층을 pH 약 12로 염기성화하였다. 빙수조에서 냉각시키면서 생성되는 혼합물을 추출하였다. 생성되는 혼합물을 에테르(3 x 400 mL)로 추출하고, 조합된 에테르 층을 물 및 브라인으로 연속적으로 세정하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 감압하에 농축시켜 오렌지-적색 오일을 얻었다. 이 오일을 쿠겔로르 장치(125-135℃, 0.5 mm Hg)를 사용하여 증류시켜 21.6 g(59%)의 케톤 7을 담황색 고체로 얻었는데, NMR 특성은 진물질과 동일하였다.
실시예 8
(4aRS,5SR,9bRS)-2-에틸-7-메틸-5-(4-카르보메톡시페닐)-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로인데노[1,2-c] 피리딘 및 (4aRS,5SR,9bRS)-2-에틸-7-메틸-5-(4-카르복시페닐)-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로인데노[1,2-c] 피리딘의 거울상이성체 합성
거울상이성체는 소정 용매 중 나트륨 D 라인에서의 광학 회전을 기초로 (d) 또는 (l)로 기술된다. 동일한 회전 신호를 갖는 화합물이 반드시 절대적인 형태를 갖는 것은 아니다.
1-에틸-4-카르복시-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드. 메틸 1-에틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘카르복실레이트(11)를 250 mL의 1.5 M HCl에서 4 시간 동안 환류시켰다. 열 및 질소 증기를 가하여 혼합물을 건조될 때까지 농축시켜 고결정질 고체를 얻었다. MeOH로부터 고체를 재결정화하고 19.6 g의 12의 HCl 염을 얻었다; 융점=265℃(dec.). C8H14ClN02에 대한 분석 계산치: C, 50.14; H, 7.36; N, 7.31. 측정치: C, 50.23; H, 7.36; N, 7.28.
1S(-)-(2,10)캄포르술탐에서 (l)-에노일 술탐((l)-13)을 유도하였다. 12(1.3 g, 6.79 mmol)의 히드로클로라이드에 티오닐 클로라이드(15 mL)를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 과량의 SOCl2를 진공에서 재거하고 잔류물을 10 mL의 무수 톨루엔으로 분쇄하고 진공에서 농축하였다. 분쇄 공정을 2회 반복하여 황색 분말형 고체를 얻었다. 별도의 용기에서 n-부틸리튬 (15 mmol,헥산 중 2.5 M 용액 6.0 mL)을 5℃에서 THF(30 mL) 중 1S-(-)-2,10-카프로술탐(3.16 g, 14.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가 후, 맑은 무색 용액을 실온이 되게 하고 추가로 45분 동안 교반하였다. 술탐 음이온 용액을 5℃에서 아미노산 클로라이드 히드로클로라이드를 함유하는 플라스크로 캐뉼레이팅하였다. 첨가 후, 오렌지색 혼합물을 실온이 되게 하고 18 시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(약 1 mL)를 첨가하여 반응물을 퀀칭하고 진공에서 갈색의 타르상 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 에테르 및 물로 나누고 에테르 층을 물로 1회 이상 세정하였다. 이후 에테르 층을 희석 수성 HCl(약 5%)로 세정하고 분리하였다. 무수 EtOH로부터 재결정하여 유리된 술탐(에테르층)을 얻었다(1.2 g). 농축 NH4OH를 사용하여 pH 12로 산성 수성 층을 염기성화하고 에테르로추출하고 에테르 층을 증발하여 남은 잔류물을 n-헥산으로부터 재결정함으로써 생성물[(l)-13]을 얻었다. 이것으로 1.9의 (l)-13을 백색의 진한 침상으로 얻었다; 융점=120℃, [α]D 21 = -74.8°(c=1.0, CHCl3), 1H NMR 그 반대와 동일(하기 참조). C8H28N203S에 대한 분석 계산치: C, 61.33 ; H, 8.01 ; N, 7.95. 측정치: C, 61.35 ; H, 8.06 ; N, 7.89.
(d)-1R(+)-(2,10)-캄포르술탐으로부터 유도된 13의 에노일 술탐 거울상이성체. 이것은 반대물에 대하여 개시한 절차와 유사한 절차로 1R-(+)-2,10-캄포르술탐(15.4 g, 71.4 mmol) 및 아미노산 12(6.5 g, 34.1 mmol)의 히드로클로라이드로부터 86% 수율로 제조하였다(상기 참조). 융점=118.5℃-119.6℃.(진한 밀짚색 조각으로서 헥산으로부터 재결정); [α]D 21 = +74.1 (c=1.0, CHCl3); 1H NMR(250 MHZ, CDCl3): δ1.00 (3H, s), 1.12 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.22 (3H, s), 1.3-1.5 (2H, m), 1.8-2.1 (5H, m), 2.2-2.4(1H, m), 2.55 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.6-2.7 (3H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 3.38 (1H, d, J=13.6 Hz), 3.50 (1H, d, J=13.6 Hz), 4.0-4.1 (1 h, m), 6.5-6.6 (1H, m); C18H28N203S에 대한 분석 계산치: C, 61.33; H, 8.01; N, 7.95. 측정치: C, 61.48; H, 8.02; N, 7.98. 이러한 물질의 결정질 형태는 정제 단계 동안 헥산으로부터 얼마나 빨리 침전되는가와 농축에 따라 달라진다.
(l)-13으로부터 유도된 1,4-부가물. -78℃에서 톨루엔(200 mL) 중 에노일 술탐 용액 (l)-13 (5.6 g, 16.0 mmol)에 10분에 걸쳐 p-톨릴마그네슘 브로마이드(33.6 mmol, 에테르 중 1.O M 용액 33.6 mL)를 첨가하였다. -78℃에서 추가로 30분간 교반한 다음 반응 혼합물을 밤새 냉장고(-10℃)에 둔 후 추가로 2 시간 동안 +5℃로 가온하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(200 mL)에 첨가하여 퀀칭하였다. 에테르(400 mL)로 수성 층을 추출하고, 에테르 층을 3% HCl(3 x 200 mL)로 추출하였다. 산성 층을 조합하여 농축 NH4OH로 염기성이 되게 하고(pH=12), 에테르(3 x 200 mL)로 추출하고, 에테르 층을 브라인으로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 감압하에 농축하여 오렌지색 고체(7.12 g)를 얻었다. 이 고체를 에테르-헥산(각각 약 1:1 혼합물 약 40 mL)으로부터 재결정화하였다. 수율 = 3.64 g. 또다른 1.24 g의 제2 생성물을 얻었다. 총 = 4.68 g (66%). 융점 = 150.5-151.7℃ (에테르-헥산; 고농도의 진한 밀짚색 프리즘); [α]D 21 = 26.2 (c=1.14, CHCl3); 1H NMR (500 MHZ, CDCl3); δ0.44 (3H, s), 0.82 (3H, s), 1.13 (3H, t, J=7.16 Hz), 1.20-1.30 (2H, m), 1.40-1.55 (1H, m), 1.62-1.65 (1H, m), 1.70-1. 85 (3H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.05-2.10 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.55 (2H, q, J=7.16 Hz), 2.55-2.62 (1H, m), 2.68-2.72 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J=10.64, 3.47 Hz), 3.12 (1H, t, J=10.8 Hz), 3.24-3.28 (1H, m), 3.30 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.32 (1H, d, J=14.0 Hz), 3.55-3.60 (1H, m), 3.67-3.71 (1H, m), 7.02 (2H, d, J=7.96 Hz), 7.15 (2H, d, J=7.96 Hz); C25H36N203S에 대한 분석 계산치: C, 67.53; H, 8.16; N, 6.30. 측정치: C, 67.58; H, 8.15; N, 6.30.
거울상이성체계 순수한 케톤(d)-7을 (l)-14로부터 유도하였다. THF(40 ml) 중 1,4-부가물 (l)-14(6.86 g, 15.45 mmol)의 용액에 새로 제조한 수(40 mL) 중 LiOH:H2O(6.43g, 153 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성되는 이종 혼합물을 26 시간 동안 온건한 환류하에 격렬히 교반하였다. 혼합물을 약 +5℃로 냉각시키고, 농축 염산으로 pH 0으로 산성화하고 온수조(온도 = 50℃)에 함침시키면서 중강의 질소 기체류를 혼합물의 표면 상으로 향하게 하여 휘발성 성분의 벌크를 제거하였다. 생성되는 고체를 고진공하에서 완전히 건조시켰다. 얻어진 미정제 물질을 티오닐 클로라이드 및 1,2-디클로로에탄 중 AlCl3를 사용하는 라세미 물질과 유사한 방식(상기 참조)으로 케톤(d)-7으로 결정화하였다. 이로써 1.12 g의 유리 염기 케톤(d)-7을 오일로서 얻었고, 이것을 밤새 정치하여 고형화하였다. 다음 단계로부터 회수한 다음 이 물질의 일부를 정제하여 물리적 데이타를 얻었다. [α]D 21 = +95.9°(유리 염기, c=1.2, CHCl3); [α]D 20 = +71.9°(HCl 염, c=1.1, CHCl3).
거울상이성체계 순수한 올레핀(d)-15을 케톤(d)-7으로부터 유도하였다. 이 물질을 라세미 절차와 유사한 방식(미국 특허 제5,319,084호 참조)으로 케톤(d)-7(1.12 g, 4.89 mmol)으로부터 얻었다. 수율은 850 mg (47%)이었다. [α]D 19 = +21.2°(c=1.24, CHCl3).
(1)-2-에틸-7-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-5-(4-브로모페닐)-5-히드록시-1H-인데노[1,2-c] 피리딘의 합성. -78℃에서 160 mL의 THF 중 4-브로모요오도벤젠(13.8 g,48. 9 mmol)의 격렬히 교반된 용액에 n-부틸리튬 용액(19.6 mL, 펜탄 중 2.5 M, 49 mmol)을 매우 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 용액을 -78℃에서 10 분간 교반하였다. 용액은 황색으로 혼탁해졌다. 40 mL의 THF 중 (d)-2-에틸-7-메틸-1,2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로인데노[1,2-c]피리딘-5-온(8 g, 34.9 mM)의 용액을 첨가하였다. 이후 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 물로 퀀칭하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 브라인으로 세척하고 MgS04 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻고 이것을 메틸렌 클로라이드로부터 재결정하여 표제 화합물(10.8 g, 80%)을 얻었다. 융점, 169.6-170.3℃. 1H NMR (250 MHZ, CDCl3), δ1.00 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.70-2.00 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.38 (2H, q, J=7.3 Hz), 2.5-2.7 (2H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.30-3.50 (1H, m), 6.84(1H, s), 7.17 (2H, q, J=7.5 Hz), 7.31 (2H, d,J=11 Hz), 7.43 (2H, d, J=11 Hz). MS: 386(M), 230 (100%). [α]D = -11. 5 (c=1.03, CHCl3). 분석(C22H24OBrN): 계산치 C, 65.28, H 6.26, N 3.62; 측정치 C 65.11, H 6.21, N 3.64.
(4aSR,SRS,9bSR)-2-에틸-7-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-5-(4-브로모페닐)-1H-인데노[1,2-c]피리딘(l)의 (l)-거울상이성체의 합성. 300 mL의 무수 메틸렌 클로라이드 중 100 mL의 트리에틸실란 및 (l)-10-2-에틸-7-메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-5-(4-브로모페닐)-5-히드록시-1H-인데노[1,2-c]피리딘(4,5 g, 13 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 트리플루오로보란을 10분간 용액에 버블시켰다. 무색의 용액이 오렌지색으로 변하였다. 10 g의 탄산칼륨을 첨가한 다음 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 조합하고 브라인으로 세척하고 MgS04 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다.
미정제 생성물을 40 mL의 n-부탄올에 용해시켰다. 수산화칼륨(9g)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 가열 환류시켰다. 20 시간 동안 환류시킨 다음 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음에 부었다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 브라인으로 세척하고 MgS04 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 미정제 생성물을 디에틸 에테르 및 18% 염산 용액 사이로 나누었다. 층을 분리하고 수성 용액을 디에틸 에테르로 1회 이상 세정하였다. 수용액을 0℃로 냉각시키고 50%의 수산화나트륨 용액으로 pH > 14로 염기성화하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기 용액을 브라인으로 세정하고 MgS04 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이것을 플래쉬 칼럼 클로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 및 MeOH, 100:3)로 정제하여 표제 화합물 (l)-10(3.2 g, 67% 수율)을 (2 단계에 걸쳐) 얻었다. 히드로클로라이드 염을 통상적인 방식으로 제조하였다. 융점 240℃(분해). 1H NMR (250 MHZ, CDCl3) δ1.12 (3H, t, J=7.25), 1.6-1.8 (1H, m), 1.80-2.05 (2H, m), 2.15-2.40 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.70-2.85 (1H, m), 2.90-3.10 (1H, m), 3.30-3.45 (1H, m), 4.12 (1H, d,J=10. 25 Hz), 6.72 (1H, s), 7.00-7.30 (4H, m), 7.44 (2H, d, J=9.0 Hz). MS: 370 (M). [α]D = -7.8 (c=0.83, MeOH). 분석(C21H24BrNHCl): 계산치 C 62.00, H 6.19, N 3.44; 측정치 C 61.96, H 6.23, N 3.35.
(4aRS,5SR,9bRS)-2-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-7-메틸-5-(4-카르복시페닐)-1H-인데노[1,2-c]피리딘 히드로클로라이드의 (l)-거울상이성체[(l)-2]의 합성
5 mL의 THF 중 100 mg (0.27 mmol)의 (l)-10 화합물의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 이 용액에 0.54 mL의 n-부틸리튬 용액(펜탄 중 2.5 M, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 용액을 30분간 -78℃에서 교반하였다. 이산화탄소를 바늘을 통하여 10분간 용액에 버블시켰다. 혼합물을 -78℃에서 10분 더 교반하고 실온으로 가온하였다. THF를 증발시키고 잔류물을 18%의 염산으로 산성화하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 용액을 브라인으로 세정하고 MgS04 상에서 건조시켰다. 거조 시약을 여과하고 용액을 농축하여 미정제 셍성물을 얻었다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 및 MeOH, 10:1 ∼ 1:1)하여 72 mg (71% 수율)의 (-)-2를 얻었다. [α]D = -15.5 (c=1.24, MeOH).
(4aRS,5SR,9bRS)-2-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-7-메틸-5-(4-카르보메톡시페닐)-1H-인데노[1, 2-c]피리딘 히드로클로라이드의 (d)-거울상이성체[(d)-3]의 합성. 1 mL의 메탄올 중 (l)-2(20 mg)의 용액을 -10℃로 냉각하였다(얼음-아세톤). 과량의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 과량의 티오닐 클로라이드 및 용매를 질소로 불어 버리고 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 미정제 생성물을 HPLC(Sumichiral, QA-4900, 4mm x 25 cm; 용매: 53.8% 1,2-디클로로에탄, 44% 헥산, 2.2% 에탄올, 및 0.1% TFA; 유속: 0.8mL/분, B=254 nm)로 분석하였더니, (d)-3이 >97% ee인 것으로 나타났다.
(4aRS,5SR,9bRS)-2에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-7-메틸-5-(4-카르복시페닐)-1H-인데노[1,2-c]피리딘 히드로클로라이드의 (d)-거울상이성체 [(d)-2] 및 (4aRS,5SR,9bRS)-2-에틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-7-메틸-5-(4-카르보메톡시페닐)-1H-인데노[1,2-c]피리딘 히드로클로라이드의 (l)-거울상이성체 [(l)-3]의 합성. 상기 개시한 에노일술탐(d)-13으로부터 출발하고 ir 거울상이성체의합성에 대하여 상기 사용한 후속 단계를 수행하여 이들 두 화합물을 합성하였다. 이들의 특성은 선행 문헌에 개시되어 있다. Cook 등의 J. Med. Chem., 38: 753-763 (1995)를 참조하기 바란다.
상기 개시 내용에 비추어 본 발명의 다수의 개질 및 변형이 가능함은 명백하다. 그러므로, 첨부된 청구의 범위의 범위내에서 본 발명을 본원에 구체적으로 개시한 바와 달리 실시할 수 있음을 이해하여야 한다.
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Claims (44)
- 정자 함유 조성물을 하기 화학식 Ia의 화합물을 포함하는 살정자 조성물과 접촉시키는 단계가 포함된 운동성 정자를 사멸시키는 방법:화학식 Ia상기 식에서,R1은 수소 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;R2는 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬이며;R3 및 R5는 각각 독립적으로 수소, SO3H, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬, CH2OH, CH2OMe, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알콕시, 카르복실(COOH), 포유동물의 생리학적 조건하에서 카르복실기로 전환될 수 있는 비에스테르기, 카르복실산 에스테르(COOR, 여기서 R은 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C7-10 아랄킬), 히드록시메틸 에스테르(CH2OC(O)--R, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같음), CONH2, CONHR, CONR2, CH20CONHR, CN, CH=NHNHCONH2, 및 할로겐이고;R4는 수소, 할로겐, R3Si 또는 COR이다.
- 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ib의 화합물인 것인 방법:화학식 Ib
- 제1항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실, iso-헥실, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 구성된 군에서 선택되는 구성원이고;R2는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실 및 iso-헥실로 구성된 군에서 선택되는 구성원이며;R3는 4번 위치에 있고, 수소, SO3H, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬, CH2OH, CH2OMe, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알콕시, 카르복실(COOH), 포유동물의 생리학적 조건하에서 카르복실기로 전환될 수 있는 비에스테르기, 히드록시메틸(CH2OH), 포르밀(CHO), 카르복실(COOH), 카르복실산 에스테르(COOR, 여기서 R은 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C7-10 아랄킬), 히드록시메틸 에스테르(CH2OC(O)--R, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같음), CONH2, CONHR, CONR2, CH20CONHR, CN, CH=NHNHCONH2, 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 구성원이고;R5는 수소이며;R4는 수소 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 구성원인 것인 방법.
- 제3항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이고; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이며; R3는 4-COOH 또는 4-COOR(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)이고; R5는 수소이며; R4는 할로겐인 것인 방법.
- 하기 화학식 I(a)의 화합물의 살정자 유효량을 포함하는 살정자 조성물:화학식 Ia상기 식에서,R1은 수소 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;R2는 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬이며;R3 및 R5는 각각 독립적으로 수소, SO3H, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬, CH2OH, CH2OMe, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알콕시, 카르복실(COOH), 포유동물의 생리학적 조건하에서 카르복실기로 전환될 수 있는 비에스테르기, 카르복실산 에스테르(COOR, 여기서 R은 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C7-10 아랄킬), 히드록시메틸 에스테르(CH2OC(O)--R, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같음), CONH2, CONHR, CONR2, CH20CONHR, CN, CH=NHNHCONH2, 및 할로겐이고;R4는 수소, 할로겐, R3Si 또는 COR이다.
- 제5항에 있어서, 조성물이 젤, 젤리, 크림, 폼, 연고 및 고약으로 구성된 군에서 선택되는 형태인 것인 살정자 조성물.
- 제5항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ib의 화합물인 것인 살정자 조성물:화학식 Ib
- 제5항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실, iso-헥실, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 구성된 군에서 선택되는 구성원이고;R2는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실 및 iso-헥실로 구성된 군에서 선택되는 구성원이며;R3는 4번 위치에 있고, 수소, SO3H, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬, CH2OH, CH2OMe, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알콕시, 카르복실(COOH), 포유동물의 생리학적 조건하에서 카르복실기로 전환될 수 있는 비에스테르기, 히드록시메틸(CH2OH), 포르밀(CHO), 카르복실(COOH), 카르복실산 에스테르(COOR, 여기서 R은 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C7-10 아랄킬), 히드록시메틸 에스테르(CH2OC(O)--R, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같음), CONH2, CONHR, CONR2, CH20CONHR, CN, CH=NHNHCONH2, 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 구성원이고;R5는 수소이며;R4는 수소 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 구성원인 것인 조성물.
- 제8항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이고; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이며; R3는 4-COOH 또는 4-COOR(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)이고; R5는 수소이며; R4는 할로겐인 것인 조성물.
- 하기 화학식 I(a)의 화합물의 살정자 유효량 및 담체; 및 피임 장벽 장치를 포함하는 살정자 처리된 피임 장치:화학식 Ia상기 식에서,R1은 수소 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;R2는 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬이며;R3 및 R5는 각각 독립적으로 수소, SO3H, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬, CH2OH, CH2OMe, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알콕시, 카르복실(COOH), 포유동물의 생리학적 조건하에서 카르복실기로 전환될 수 있는 비에스테르기, 카르복실산 에스테르(COOR, 여기서 R은 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C7-10 아랄킬), 히드록시메틸 에스테르(CH2OC(O)--R, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같음), CONH2, CONHR, CONR2, CH20CONHR, CN, CH=NHNHCONH2, 및 할로겐이고;R4는 수소, 할로겐, R3Si 또는 COR이다.
- 제10항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ib의 화합물인 것인 살정자 처리된 피임 장치:화학식 Ib
- 제10항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실, iso-헥실, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 구성된 군에서 선택되는 구성원이고;R2는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실 및 iso-헥실로 구성된 군에서 선택되는 구성원이며;R3는 4번 위치에 있고, 수소, 히드록시메틸(CH2OH), 포르밀(CHO), 카르복실(COOH), 카르복실산 에스테르(COOR, 여기서 R은 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C7-10 아랄킬), 히드록시메틸 에스테르(CH2OC(O)--R, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같음), CONH2, CONHR, CONR2, CH20CONHR, CN, CH=NHNHCONH2, 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 구성원이고;R5는 수소이며;R4는 수소 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 구성원인 것인 살정자 처리된 피임 장치.
- 제12항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이고; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이며; R3는 4-COOH 또는 4-COOR(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)이고; R5는 수소이며; R4는 할로겐인 것인 살정자 처리된 피임 장치.
- 제10항에 있어서, 상기 피임 장벽 장치는 페서리, 피임 스폰지 및 콘돔으로 구성된 군에서 선택되는 구성원인 것인 살정자 처리된 피임 장치.
- 하기 화학식 Ia의 화합물의 항진균 유효량 및 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 항진균 처리가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 멸진균 방법:화학식 Ia상기 식에서,R1은 수소 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;R2는 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬이며;R3 및 R5는 각각 독립적으로 수소, SO3H, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬, CH2OH, CH2OMe, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알콕시, 카르복실(COOH), 포유동물의 생리학적 조건하에서 카르복실기로 전환될 수 있는 비에스테르기, 카르복실산 에스테르(COOR, 여기서 R은 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C7-10 아랄킬), 히드록시메틸 에스테르(CH2OC(O)--R, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같음), CONH2, CONHR, CONR2, CH20CONHR, CN, CH=NHNHCONH2, 및 할로겐이고;R4는 수소, 할로겐, R3Si 또는 COR이다.
- 제15항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 Ib의 화합물인 것인 방법:화학식 Ib
- 제15항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실, iso-헥실, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 구성된 군에서 선택되는 구성원이고;R2는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실 및 iso-헥실로 구성된 군에서 선택되는 구성원이며;R3는 4번 위치에 있고, 수소, 히드록시메틸(CH2OH), 포르밀(CHO), 카르복실(COOH), 카르복실산 에스테르(COOR, 여기서 R은 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C7-10 아랄킬), 히드록시메틸 에스테르(CH2OC(O)--R, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같음), CONH2, CONHR, CONR2, CH20CONHR, CN, CH=NHNHCONH2, 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 구성원이고;R5는 수소이며;R4는 수소 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 구성원인 것인 방법.
- 제17항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이고; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이며; R3는 4-COOH 또는 4-COOR(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)이고; R5는 수소이며; R4는 할로겐인 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 투여는 국소 투여인 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 투여 단계는 내부적으로 개체에게 투여하는 것인 방법.
- 약리학적 허용 담체내에 하기 화학식 Ia의 제1 화합물의 살정자 유효량을 포함하는 조성물을 개체에게 경구 투여하면서, 병행하여 하기 화학식 Ia의 제2의 화합물의 살정자 유효량과 담체 및 피임 장벽 장치를 포함하는 살정자 처리된 피임 장치를 사용하는 것을 포함하고, 상기 화학식 Ia의 제1 화합물 및 제2 화합물은 동일하거나 상이할 수 있는 피임 방법:화학식 Ia상기 식에서,R1은 수소 또는 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고;R2는 수소, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬이며;R3 및 R5는 각각 독립적으로 수소, SO3H, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬, CH2OH, CH2OMe, 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알콕시, 카르복실(COOH), 포유동물의 생리학적 조건하에서 카르복실기로 전환될 수 있는 비에스테르기, 카르복실산 에스테르(COOR, 여기서 R은 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C7-10 아랄킬), 히드록시메틸 에스테르(CH2OC(O)--R, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같음), CONH2, CONHR, CONR2, CH20CONHR, CN, CH=NHNHCONH2, 및 할로겐이고;R4는 수소, 할로겐, R3Si 또는 COR이다.
- 제21항에 있어서, 제1 화합물은 하기 화학식 Ib의 제1 화합물인 것인 방법:화학식 Ib
- 제21항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 제1 화합물에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실, iso-헥실, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 구성된 군에서 선택되는 구성원이고;R2는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실 및 iso-헥실로 구성된 군에서 선택되는 구성원이며;R3는 4번 위치에 있고, 수소, 히드록시메틸(CH2OH), 포르밀(CHO), 카르복실(COOH), 카르복실산 에스테르(COOR, 여기서 R은 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C7-10 아랄킬), 히드록시메틸 에스테르(CH2OC(O)--R, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같음), CONH2, CONHR, CONR2, CH20CONHR, CN, CH=NHNHCONH2, 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 구성원이고;R5는 수소이며;R4는 수소 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 구성원인 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 제1 화합물에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이고; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이며; R3는 4-COOH 또는 4-COOR(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)이고; R5는 수소이며; R4는 할로겐인 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 피임 장벽 장치는 페서리, 피임 스폰지 및 콘돔으로 구성된 군에서 선택되는 구성원인 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 제2 화합물은 하기 화학식 Ib의 제2 화합물인 것인 방법:화학식 Ib
- 제21항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 제2 화합물에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실, iso-헥실, 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 구성된 군에서 선택되는 구성원이고;R2는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실 및 iso-헥실로 구성된 군에서 선택되는 구성원이며;R3는 4번 위치에 있고, 수소, 히드록시메틸(CH2OH), 포르밀(CHO), 카르복실(COOH), 카르복실산 에스테르(COOR, 여기서 R은 C1-10 알킬, C6-10 아릴, C7-10 아랄킬), 히드록시메틸 에스테르(CH2OC(O)--R, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같음), CONH2, CONHR, CONR2, CH20CONHR, CN, CH=NHNHCONH2, 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 구성원이고;R5는 수소이며;R4는 수소 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 구성원인 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 제2 화합물에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이고; R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이며; R3는 4-COOH 또는 4-COOR(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)이고; R5는 수소이며; R4는 할로겐인 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 제1 화합물 및 상기 화학식 Ia의 제2 화합물이 동일한 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 제1 화합물 및 상기 화학식 Ia의 제2 화합물이 상이한 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 제1 화합물 및 상기 화학식 Ia의 제2 화합물이 동일한 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 제1 화합물 및 상기 화학식 Ia의 제2 화합물이 상이한 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 제1 화합물 및 상기 화학식 Ia의 제2 화합물이 동일한 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 제1 화합물 및 상기 화학식 Ia의 제2 화합물이 상이한 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 화학식 Ia의 제1 화합물 및 상기 화학식 Ia의 제2 화합물이 동일한 것인 방법.
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