JP4597136B2 - 殺精及び/又は殺菌組成物、並びに、その使用方法 - Google Patents
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Description
16世紀に発明されたコンドームは男性にとって利用可能な、唯一の重要な形態の(「引き抜き」及びパイプカットを除く)避妊法である。コンドームについての唯一の真の革新的進歩は、19世紀になってゴムが加硫されることにより起こった。(New Scientist, 20 April 1994, Vol 142 No 1923)
しかし、GNRH類似体は、内在性男性ホルモンと干渉し、補助の男性ホルモンが投与されない限り、性欲を減退させる。
一次精母細胞は、セルトリ細胞の間の連結を介して遊走し、また、二次精母細胞を形成すべく、有糸分裂する。二次精母細胞は、精細胞を形成すべく、分裂する。精細胞は、成熟した精子へと分化する。精細胞の分化は、しばしば精子形成と定義される。しかし、この出願の目的についていえば、「精子形成」とは、精子の形成及び成熟(分化)の全工程を包含する様に規定され、「反精子形成化合物」は、この工程のいずれかの部分を阻害するものである。
すなわち、本発明の一つの目的は、経口投与によって活性を示す男性用避妊薬であり、性欲に影響を与えず、高い効力と活性を示し、並びに、極小の副作用及び毒性しか有さないものである。
下記の構造I(a)を有する、好ましくは以下のI(b)に示す構造を有する、ヘキサヒドロインデノピリジン化合物は、反精子形成作用を有し、上記米国特許第5319084号に報告されている最もよく知られている化合物の経口の反精子形成剤の40倍の活性度を示すだけでなく、運動性精子を死滅させる殺精剤として作用し、さらに、殺菌組成物としても作用することを発見した。
4a、5、9b位にある水素原子は、図示した相対的立体配置をとる(式I(b)において、お互いに、4a及び5位の水素はトランスであり,4a及び9bの水素はシスである。);
また、9b位の相対的立体化学が逆となって、お互いに、4a及び5位の水素はトランスであり,4a及び9bの水素がトランスとなっていてもよい;
また、全ての3個の水素はお互いにシスであってもよい;また、
4aと5の間にある破線は、上記化合物は、4a,5−デヒドロ化合物、すなわち4a及び5位の炭素の間に二重結合を有してもよいことを示す。
さらに、式中、
R1は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐のあるC1−6アルキル、好ましくはC1−3アルキル、又はC3−C8シクロアルキルを表し;
R2は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐のあるC1−6アルキル、好ましくはC1−3アルキルを表し;
R3 及びR5は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、SO3H、直鎖又は分岐のあるC1−6アルキル、CH2OH、CH2OMe、直鎖又は分岐のあるC1−6アルコキシ、カルボキシル(COOH)、又は哺乳動物の生理学的条件下でカルボキシル基に変換可能な基、カルボン酸エステル(COORここで、RはC1−10アルキル、C6−10アリール、C7−10アラルキルである。)、ヒドロキシメチルエステル(CH2OC(O)−Rここで、Rは上に規定する通りである。)、CONH2、CONHR、CONR2、CH2OCONHR、CN、CH=NHNHCONH2、及び、ハロゲンを表し;
R4は、水素、ハロゲン、R3Si又はCORを表す。]
製薬学的に許容できる塩は、以下のものを含むが、これらに限定されない:
塩基性官能基(例えば、アミン基であるが、これに限定されない。)が、塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸、二燐酸、臭化水素酸、硝酸等の無機酸と形成する塩;
塩基性官能基と有機酸との塩、例えば、酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パルモエート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩等;若しくは、
酸性官能基と、Na,K, Ca等(これらに限定されない)の金属イオンとの塩、又は
酸性官能基と、アンモニウムイオンとの塩、又は、
酸性官能基と、アミンやテトラ置換アンモニウムイオン(これらに限定されない)等の有機イオンとの塩。
置換基R2は、上記R1と同様に、好ましくは、直鎖アルキル、又はiso‐アルキル基である。
置換基R3は、環のパラ位、つまり、4位にあることが好ましく、ヒドロキシメチル(CH2OH)、ホルミル(CHO)、カルボキシル(COOH)、カルボン酸エステル(COOR、ここで、RはC1−10アルキル、C6−10アリール、C7−10アラルキルである。)、及びヒドロキシメチルエステル(CH2OC(O)−Rここで、Rは上に規定する通りである。)、CONH2、CONHR、CONR2、CH2OCONHR、CN、CH=NHNHCONH2、並びに、ハロゲンから選択される基であることが好ましい。
置換基R4は、好ましくは、I,Br,Cl,及びFを含むハロゲンである。これらの化合物の強力な活性は驚くほどである。ハロゲンは、放射性同位元素、例えば、123I、125I、又は131Iであってもよい。上述の化合物中において、他の放射性同位元素、例えば、11C、トリチウム(3H)もしくは18F、又は臭素及び塩素の放射性同位元素が、通常の(非放射性の)同位元素の替わりに用いられてもよい。
カーン‐インゴルド‐プレローグ命名法によると、化合物1の立体化学及び名称は、(4aRS,5SR,9bRS)-2-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-7-メチル-5-(4-メチルフェニル)-1H-インデノ[1,2-c]ピリジンである。
投与は、いかなる在来の方法又は経路を通じても行われ、経口、経腹膜、静脈を介して、皮下において、筋肉内において、吸引、口腔内において、及び経皮によりなされ、また、これらにより限定されることはない。殺精及び/又は殺菌療法についても、局所的投与とともに、これらの投与が利用可能である。R3基のカルボキシル基への変換は、血中や尿中における構造(I)を有する化合物の代謝産物のモニターにより容易に確認することができる。代謝産物は、質量分析(MS)、ガスクロマトグラフィー(GC)等の在来の方法により監視してもよい。
表1及び2については、R3及びR4は、構造Ibを表し、ここで、R3はパラ位にあり、R1はエチル;R2はメチル;R5は水素を表す。
精子の運動性に対する作用物質の直接的効果は、以下のプロトコルにより決定した。基本的には、精子は、ラットの場合には、精巣上体尾より、ウサギの場合は、人口膣を用いて集められた射精により集められた得られたものを用いる。精子の初期運動性は、用手により、又は、ハミルトン ソーンのIVOS精子分析機を用いることにより決定する。その精子を、34℃の定温に保ち、10x106/mLの一定の濃度に希釈した後、約3mLの緩衝剤又は培地に加える。運動性を、再度この時点においても決定し、なんらかの変化があれば記録する。異なる濃度を持ったテストする作用試剤を、準備された精子に加える。精液のサンプルは、一時間の間一定の温度で保ち、運動度を決定する。結果は、サンプル中の動的精子のパーセントとして記録する。
一般的事項:
精子は実験期間中34℃で、保存した。精子の濃度は、約10x106/mLの濃度であった(なお、サンプルは緩衝剤又は培地によりこの濃度に達するまで希釈する必要があってもよい。)。
ラットにおける研究(精巣上体尾からの精子を使用)
HBSS緩衝溶液中のインデノピリジン1mMストック溶液+BSA(5mg in 10 =0.5 ug/ul; 0.5 ug/mL=1uM) を調製し、以下の様に加えた。
1uM = 1ulストック + 949ul HBSS buffer + BSA + 希釈された精液50 ul
3uM = 3ulストック + 947ul HBSS buffer + BSA + 希釈された精液50 ul
10uM = 10ulストック + 940ul HBSS buffer + BSA + 希釈された精液50 ul
30uM = 30ulストック + 920ul HBSS buffer + BSA + 希釈された精液50 ul
100uM = 100ulストック + 850ul HBSS buffer + BSA + 希釈された精液50 ul
300uM = 300ulストック + 650ul HBSS buffer + BSA + 希釈された精液50 ul
1000uM = 1000ulストック + 希釈された精液50 ul
精子の運動性を一時間後に決定した。
M−199培地中のインデノピリジン1mMストック溶液+BSA(2.5mg in 5 =0.5 ug/ul; 0.5 ug/mL=1uM) を調製し、以下の様に加えた。
1uM = 1ulストック + 949ul M−199培地 + BSA + 希釈された精液50 ul
3uM = 3ulストック + 947ul M−199培地 + BSA + 希釈された精液50 ul
10uM = 10ulストック + 940ul M−199培地 + BSA + 希釈された精液50 ul
30uM = 30ulストック + 920ul M−199培地 + BSA + 希釈された精液50 ul
100uM = 100ulストック + 850ul M−199培地 + BSA + 希釈された精液50 ul
300uM = 300ulストック + 650ul M−199培地 + BSA + 希釈された精液50 ul
1000uM = 1000ulストック + 希釈された精液50 ul
精子の運動性を一時間後に決定した。
形態変化を同定するためにスライドを作り、細胞の死の確認のために、エオシンを加えた。
殺精試験の結果を、表3(ウサギの射精による精子)及び表4(ラットの尾の精子の運動性)に示した。
コロニー形成単位(CFU)を数え、これらの数は、作業用接種懸濁溶液に対する接種された細胞又は胞子の生存パーセントを計算するのに用いた。最小殺菌濃度(MFC)とは、2%以下の生存パーセントを持った試験化合物の最低の濃度とした。
MFC=最低殺菌濃度
CFU=コロニー形成ユニット
Cidal=>98% 殺菌
Static=十分にクリヤーだが、<98% 殺菌
*コロニーは良好に計数を得るには近づき過ぎていた。殺菌性を有するというに近いといえる。
073d及びlのウェルにおいては、ある種の沈殿が起こった様にみえる。おそらく、沈殿物が胞子を「トラップ」したのだろう。他の化合物に於いては、この沈殿物は見られなかった。
MFC=ウェルの中の細胞の98%以上を死滅させる最低濃度(ug/mL)
Fungistatic=MICを有する化合物、しかし98%未満の細胞が死滅
太字=A.Fumigatus のみにおいて活性な化合物
062の濃度:50μLに0.1mgであったとすると、最終的な定量濃度は報告されたものの1/5となるだろう。とはいっても、これらの濃度は、大まかなものである。
R3置換基は、適切なグリニァール試薬又はフェニルリチウム試薬を用いて分子に導入される。本方法により製造される鏡像異性体の混合物は、塩の形成後に、選択的結晶化、又はクロマトグラフィーにより、純粋な鏡像異性体へと分割される。例えば、C.E.CookらJ.Med.Chem.,38:753(1995)に記載の通り、化合物1の分割は、S(+)及びR(−)−2,2´−(1,1´ビナフチル)燐酸との塩形成によりなされ、化合物3の分割は、R−及びS−マンデル酸との塩形成により行われる。
光学純度は、CHIRACEL−ODカラムにおける高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により達成された。
すなわち、N−置換−3−アリールヘキサヒドロピリジン−4−カルボン酸エステル(4)がカルボン酸5に加水分解され、それが、塩化チオニルと処理されることにより、酸塩化物6を生じる。この化合物をAlCl3を用いて処理することにより、三環系ケトン7へと環化することができる。このケトン7がp−ハロゲン置換フェニルマグネシウムハロゲン化物、又はp−ハロゲン置換フェニルリチウム(4−ブロモフェニルリチウム)とともにターシャリーアルコール8を形成する。そして、それをトリアルキルシラン、例えば、トリエチルシラン等のトリ−C1−6アルキルシラン及びBF3を用いて処理することにより化合物9へと還元される。その後、強塩基(例えば、KOH)とともに、アルコール溶媒、好ましくはn−ブタノール等の高沸点を有するものの中で還流により、所望の立体化学を有するブロモフェニル化合物10を得る。さらに、ブロモフェニル基を、例えばC1−6アルキルリチウム化合物でリチオフェニル基に変換し、公知の試薬を用いてカルボキシル化を行うことにより、カルボン酸2を得る。当該生成物から、さらに当該分野において周知の方法により、例えばC1−6アルカノ−ルとの反応により、エステル3を得る。
濃縮の度合いは、鏡像異性体であるテトラヒドロピリジン類似体が中間体5に還元される際の触媒及び温度に依存する。
米国特許第5319084号の図3を参照されたい。23℃、PdCl2/NaBH4/3atm H2 において、73%の鏡像異性的過剰率(ee)が得られるが、55℃においては、完全なラセミ化が起こる。一方、Pt/c/H2においては、上記eeは、60℃において、23℃のものと同程度であった(それぞれ、67%及び70%)。
放射化学合成の分野で一般に用いられている、化合物のその他の同位体ラベル方法が用いられてもよい。
実施例1
(4aRS,5SR,9bRS)2-エチル-7-メチル-2,3,4,4a,5,9b-へキサヒドロ-5-(p‐カルボキシフェニル-1H-インデノ[1,2-c]ピリジンヒドロクロリドの合成
(4aRS,5SR,9bRS)‐2-エチル-7‐メチル‐2,3,4,4a,5,9b-へキサヒドロ‐5- (p‐カルボキシメトキシフェニル)-1H-インデノール(1,2−c)ピリジンヒドロクロリド
(4aRS,5SR,9bRS)-2-エチル-2,3,4,4a,5,9b-へキサヒドロ-8-ヨード-7-メチル-5-(4‐カルボキシメトキシフェニル)-1H-インデノ[1,2-c]ピリジンヒドロクロリド(18)及びその(l)-鏡像異性体((l)-18)の合成
(4aRS,5SR,9bRS)-2-エチル-2,3,4,4a,5,9b−へキサヒドロ-8-ヨード-7-メチル-5-(4‐カルボキシフェニル)-1H-インデノ[1,2-c]ピリジンヒドロクロリド(17)の合成
(4aRS,5SR,9bRS)‐2-エチル-8-ブロモ-7‐メチル‐2,3,4,4a,5,9b−へキサヒドロ-5-(4‐カルボキシフェニル)-1H-インデノ[1,2-c]ピリジンヒドロクロリド(19)の合成
(4aRS,5SR,9bRS)‐2-エチル-8-クロロ-7‐メチル‐2,3,4,4a,5,9b-へキサヒドロ-5-(4-カルボキシフェニル)-1H-インデノ[1,2-c]ピリジンヒドロクロリド(20)の合成
(4aRS,5SR,9bRS)-2-エチル-8-ヨード-7-メチル‐2,3,4,4a,5,9b-へキサヒドロ-5-(4-カルボキシフェニル)-1H-インデノ[1,2-c]ピリジンヒドロクロリド(250mg,0.5mmol)を25mLのTHF及び0.5mLのヘキサメチルホスホアミドに溶解した。この溶液に、水素化ナトリウム(鉱物オイル中に60%のもの)60mgを加えた。混合液を、1時間還流し、−78℃まで冷却した。Tert−ブチルリチウム溶液(ペンタン中0.91mL,1,1M,1.04mmol)をゆっくり加え、その後、この溶液を、−78℃で20分間攪拌した。2mLのTHF中のヘキサクロロエタン(2.46g,10.4mmol)溶液を加え、混合物を−78℃でさらに30分間攪拌し、次に、室温まで温めた。5%の塩酸を、溶液が酸性になるまで加え、混合物を塩化メチレンにより抽出した。この塩化メチレン溶液を塩水で洗浄後、MgSO4で乾燥した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(塩化メチレン及びメタノール、10:1)、標題化合物を得た、60mg,収量30%。
(4aRS,9bRS)‐2-エチル-1,2,3,4,4a,9b-へキサヒドロ-1H-インデノ[1,2-c]ピリジン-5-オン(7)の合成
この物質は、非常に吸湿性が高いため、窒素と共に貯蔵した。塩化チオニル(150mL)を、純粋な7(45g,159mmol)に5℃において加えた。その後、氷浴を取り除き、結果として生じる均一な溶液を室温で4時間に渡って攪拌した。過剰のSOCl2が、真空下で取り除かれ、暗く、濃く、ペースト状の塊を得た。この物質に、1,2−ジクロロエタン(250mL)を加え、溶媒30mLを取り除くことにより、残存するSOCl2を取り除いた。この混濁した混合液に、45分に渡って、少しづつAlCl3(53g、397mmol)を加えた。温度は、水浴により約25℃に制御した。添加後、濃い、赤茶色の溶液を35-40℃において、一時間攪拌し、次に約400gの砕氷及び50mLの濃塩酸を含むビーカーに注いだ。水層を、30%NaOH(約350mL)により、氷浴による冷却下において約12のpHに塩基性化した。結果として得られた混合物を、氷浴による冷却下において、エーテル(3x400mL)によって抽出し、集められたエーテル層を、水と塩水により、連続して洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過した後、減圧下において濃縮をし、オレンジ−赤色のオイルを得た。このオイルを、クーゲルロール器具(0.5mmHgにおいて125−135℃)で蒸留し、21.6g(59%)のケトン7を輝黄色の固体として得た。当該物質は基準物質と同じNMR特性を持っていた。
(4aRS,5SR,9bRS)-2-エチル-7-メチル-5-(4-カルボメトキシフェニル)-2,3,4,4a,5,9b−へキサヒドロインデノ[1,2-c]ピリジン、及び(4aRS,5SR,9bRS)-2-エチル-7-メチル-5-(4-カルボキシフェニル)-2,3,4,4a,5,9b-へキサヒドロインデノ[1,2-c]ピリジンの鏡像異性体の合成
12のハイドロクロリド(1.3g,6.79mmol)に対し、塩化チオニル(15mL)を加え、結果として生ずる混合物を、還流下で2時間に渡り加熱した。過剰のSOCl2を、真空下において取り除き、残余を10mLのドライトルエンとともにひき潰した後、真空中において濃縮した。ひき潰し過程は、あと2回繰り返され、黄色で粉状の固体を得た。別の容器においては、n-ブチルリチウム(15mmol,6.0mL、ヘキサン中の2.5M溶液)を1S-(−)-2,10-カンファーサルタム(3.16g,14.7mmol)のTHF溶液(30mL)に、5℃で滴下により加えた。滴下後、透明で、無色の溶液を室温にした後、さらに45分間攪拌した。サルタムアニオンの溶液を、5℃において、塩化アミノ酸ヒドロクロライドを含むフラスコに加え、添加後、オレンジ色の混合液を、室温に戻し、18時間に渡り攪拌した。反応は、飽和NH4Cl(約1mL)を加えることにより停止され、真空下で、茶色のタール状の残留物を得た。残留物は、水とエーテルに分配され、エーテル層は水で再度洗浄された。エーテル層は希釈したHCl溶液(約5%)でもって洗浄され、分離された。遊離したサルタム(エーテル層)を、無水エタノールからの再結晶により得た(1.2g)。生成物[(l)-13]を、酸性の水層を濃NH4ClでpH12に塩基性とした後、エーテルで抽出し、エーテル層の蒸発による残留物をn-ヘキサンにより再結晶化することにより、白色で、太い、針状結晶として(l)−13を、1.9g得た。;融点=120℃.,[α]D 21=−74.8°(c=1.0,CHCl3),1HNMRにおいては、鏡像(異性)体と同じ結果であった(以下の通り)。C8H28N2O3Sの分析結果(Anal.)、計算値;C,61.33;H,8.01;N,7.95.実測値;C,61.35;H,8.06;N,7.89
アミノ酸12(6.5g,34.1mmol)のハイドロクロリド、及び1R-(+)-2,10-カンファーサルタム(15.4g、71.4mmol)より、上記の鏡像(異性)体と同様の方法により収率86%において調製した。融点=118.5℃―119.6℃(ヘキサンより再結晶される、厚い淡黄色の葉状晶)。
―78℃におけるトルエン(200mL)中のエノイルサルタム(l)−13(5.6g,16.0mmol)溶液に、p−トリルマグネシウムブロミド(33.6mmol,エーテル中1.0M溶液、33.6mL)を、10分以上かけて加えた。−78℃においてさらに30分間攪拌した後、反応混合物を冷凍庫(−10℃)に一晩置き、その後、+5℃に温めた後、さらに2時間置いた。混合物に、飽和NH4Cl(200mL)を加えて反応を止めた。水層をエーテル(400mL)で抽出した後、エーテル層を、3%HCl(3x200mL)により抽出した。酸性の層を集め、濃NH4OHにより、塩基性とした(pH=12)。エーテル(3x200mL)により抽出したのち、エーテル層を、塩水で洗浄後、乾燥し(MgSO4)、濾過した。その後、減圧下において、濃縮し、オレンジ色の固体(7.12g)を得た。この固体をエーテル-へキサン(それぞれ1:2の混合比のもの約40mL)により再結晶した。収量は3.64gであった。二度目の操作によりさらに1.24gを得、計4.68g(66%)を得た。融点150.5−151.7℃(エーテル−へキサン系;密集して、厚い淡黄色の角柱結晶);
THF(40mL)中の1,4−付加体(l)−14(6.86g,15.45mmol)にLiOH・H2O(6.43g,153mmol)の水溶液(40mL)を加えた。結果として生じる不均一の混合物を、穏やかな還流の下、26時間激しく攪拌した。混合物を、約+5℃まで冷却し、濃塩酸で、pH=Oまで酸性化し、温かい水浴(温度=50℃)に浸しながら、混合物の表面より、やや強い窒素ガス流に直接当てることにより、揮発性組成物の大部分を混合物より取り除いた。残りの固体を高真空下で徹底的に乾燥した。チオニルクロライド、そして後にAlCl3を1,2−ジクロロエタン中で用いることにより、ラセミ体(上参照)と同様の方法により、この粗原料を、ケトン(d)−7に環化した。このことにより、遊離塩基ケトン(d)−7を1.12g得た。これは、一晩放置することにより、固化した。本材料の一部分は物理学的データを得るために、次の工程より回収した後、精製した。[α]D 20=+95.9°(遊離塩基、c=1.2、CHCl3);[α]D 20=+71.9°(HCl塩、c=1.1、CHCl3);
この物質は、ケトン(d)−7(1.12g,4.89mmol)より、ラセミ体と同様の工程(米国特許 第5319084号参照)により得た。この収量は850mg(47%)であった。[α]D 19=+21.2°(c=1.24、CHCl3)
−78℃において、160mLのTHF中の、4−ブロモヨードベンゼン(13.8g,48.9mmol)の強烈な攪拌溶液に、n−ブチルリチウム溶液(19.6mL,ペンタン中2.5M 49mmol)を非常にゆっくりと加えた。添加後、溶液を、−78℃において10分間攪拌し、溶液は黄色で曇った色となった。さらに、40mLのTHF中の(d)−2−エチル−7−メチル-1,2,3,4,4a,5,9b−へキサヒドロインデノ[1,2−c]ピリジン−5−オン(8g,34.9mM)を加えた。その後、混合物を−78℃において、2時間に渡り攪拌した。冷却浴を除去した後、混合物を、水で反応停止した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンにより抽出した。有機層を集め、塩水で洗浄後、MgSO4で乾燥した。溶媒の留去により、粗生成物を得た。これが塩化メチレンから再結晶され、標題化合物を得た(10.8g,80%)。融点169.6−170.3℃
(l)-10-2-エチル-7-メチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ−5-(4-ブロモフェニル)-5-ヒドロキシ−1H−インデノ[1,2-c]ピリジン(4.5g、13mmol),及び300mLの無水塩化メチレン中の100mLトリエチルシランの溶液を、−78℃まで冷却した。トリフルオロボランガスを、溶液に10分間に渡りバブリングした。無色の溶液がオレンジに変わった。混合物を室温まで温め、10gの炭酸カリウムを加え、水も続いて加えた。有機層を分離し、水層を塩化メチレンにより抽出した。有機層を集め、塩水で洗浄後、MgSO4により乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物を得た。
5mLのTHF中の100mg(0.27mmol)の(l)-10の溶液を、−78℃に冷却した。この溶液に0.54mLのn−ブチルリチウム溶液(ペンタン中2.5M 1.35mmol)を加えた。添加後、溶液を、−78℃において、30分間攪拌し、二酸化炭素ガスを、溶液に針を通じて10分間泡状に吹き込んだ。溶液を、−78℃において、さらに10分間攪拌し、室温へと温めた。THFは蒸発され、残留物を18%の塩酸により酸性化した。次に、混合物を塩化メチレンにより抽出した。塩化メチレン溶液は、塩水で洗浄後、MgSO4により乾燥した。乾燥試薬を濾過した後、溶液は濃縮され、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;塩化メチレン及びメタノール、10:1から1:1)により精製し、72mgの(−)−2を収量71%で得た。 [α]D 20=−15.5°(c=1.24、MeOH)
1mLのメタノール中の(l)−2の溶液(20mg)を、−10℃に冷却した(氷―アセトン)。過剰の塩化チオニルを加え、その後、室温へと温め、一晩攪拌した。過剰の塩化チオニルと溶媒を窒素と共に飛ばし、残留物を真空下において乾燥した。粗生成物をHPLC(スミキラル,QA−4900,4mm x 25cm;溶媒:53.8% 1,2−ジクロロエタン,44%ヘキサン,2.2%エタノール,及び0.1%TFA;流量:0.8mL/min;λ=254nm)により分析した結果、(d)−3が、>97%のeeであることを示した。
(4aRS,5SR,9bRS)-2-エチル-2,3,4,4a,5,9b-ヘキサヒドロ-7-メチル-5-(4-カルボキシメトキシフェニル)-1H−インデノ[1,2-c]ピリジンヒドロクロリド[(l)-3]の(l)-鏡像異性体、の合成
これらの二つの化合物を、上述のエノイルサルタム(d)-13を出発物質として、逆(ir)鏡像異性体の合成に用いられる連続する工程を実施することにより合成することができる。これらの化合物の特性は、既に記述されている。 Cookら、J.Med. Chem.,38:753-763(1995)参照
Claims (9)
- 有効殺精子用量の下記式I(a)の化合物及び適切な担体を含む殺精組成物であって、
R1は、水素、直鎖または分岐のあるC1-6アルキル、またはC3-8のシクロアルキルであり;
R2は、水素、直鎖または分岐のあるC1-6アルキルであり;
R3及びR5は、それぞれ、独立して、水素、SO3H、直鎖または分岐のあるC1-6アルキル、CH2OH、CH2OMe、直鎖または分岐のあるC1-6アルコキシ、カルボキシル(COOH)、カルボン酸エステル(COOR;ここでRは、C1-10アルキル、C6-10アリール、C7-10アラルキルである)、ヒドロキシメチルエステル(CH2OC(O)-R;ここでRは上述通りである)、CONH2、CONHR、CONR2、CH2OCONHR、CN、CH=NHNHCONH2、及びハロゲンであり;
R4は、水素、ハロゲン、R3Si、又はCORである]
ゲル、ゼリー、クリーム、フォーム、軟膏、及びサルブ(salve)からなる群から選ばれる形態である、殺精組成物。 - R1は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、n-ペンチル、iso-ペンチル、n-ヘキシル、iso-ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選ばれ;
R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、n-ペンチル、iso-ペンチル、n-ヘキシル、及びiso-ヘキシルからなる群から選ばれ;
R3は、4位にあり、水素、SO3H、直鎖または分岐のあるC1-6アルキル、CH2OH、CH2OMe、直鎖または分岐のあるC1-6アルコキシ、カルボキシル(COOH)、ヒドロキシメチル(CH2OH)、ホルミル(CHO)、カルボキシル(COOH)、カルボン酸エステル(COOR;ここでRはC1-10アルキル、C6-10アリール、C7-10アラルキルである)、ヒドロキシメチルエステル(CH2OC(O)-R;ここでRは上述通りである)、CONH2、CONHR、CONR2、CH2OCONHR、CN、CH=NHNHCONH2、及びハロゲンからなる群から選ばれ;
R5は、水素であり;
R4は、水素及びハロゲンからなる群から選ばれる、
請求項1に記載の殺精組成物。 - R1は、メチル、エチル、n-プロピル、又はiso-プロピルであり;
R2は、メチル、エチル、n-プロピル、又はiso-プロピルであり;
R3は、4-COOH又は4-COORであり(ここでRは上記に規定した通りである);
R5は、水素であり;
R4は、ハロゲンである、
請求項3に記載の殺精組成物。 - 有効殺精用量の下記式I(a)の化合物、担体、及び精子の通過阻止による避妊器具、を含む殺精処理のされた避妊器具。
R1は、水素、直鎖または分岐のあるC1-6アルキル、またはC3-8のシクロアルキルであり;
R2は、水素、直鎖または分岐のあるC1-6アルキルであり;
R3及びR5は、それぞれ、独立して、水素、SO3H、直鎖または分岐のあるC1-6アルキル、CH2OH、CH2OMe、直鎖または分岐のあるC1-6アルコキシ、カルボキシル(COOH)、カルボン酸エステル(COOR;ここでRは、C1-10アルキル、C6-10アリール、C7-10アラルキルである)、ヒドロキシメチルエステル(CH2OC(O)-R;ここでRは上述通りである)、CONH2、CONHR、CONR2、CH2OCONHR、CN、CH=NHNHCONH2、及びハロゲンであり;
R4は、水素、ハロゲン、R3Si、又はCORである。] - R1は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、n-ペンチル、iso-ペンチル、n-ヘキシル、iso-ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルからなる群から選ばれ;
R2は、水素、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、n-ペンチル、iso-ペンチル、n-ヘキシル、及びiso-ヘキシルからなる群から選ばれ;
R3は、4位にあり、水素、ヒドロキシメチル(CH2OH)、ホルミル(CHO)、カルボキシル(COOH)、カルボン酸エステル(COOR;ここでRは、C1-10アルキル、C6-10アリール、C7-10アラルキルである)、ヒドロキシメチルエステル(CH2OC(O)-R;ここでRは、上述通りである)、CONH2、CONHR、CONR2、CH2OCONHR、CN、CH=NHNHCONH2、及びハロゲンからなる群から選ばれ;
R5は、水素であり;
R4は、水素、及びハロゲンからなる群から選ばれる、
請求項5に記載の殺精処理のされた避妊器具。 - R1は、メチル、エチル、n-プロピル、又はiso-プロピルであり;
R2は、メチル、エチル、n-プロピル、又はiso-プロピルであり;
R3は、4-COOH又は4-COOR(ここでRは上記に規定した通りである)であり;
R5は、水素であり、
R4は、ハロゲンである、
請求項7に記載の殺精処理のされた避妊器具。 - 前記精子の通過阻止による避妊器具が、ペッサリー、避妊スポンジ、及びコンドームからなる群から選ばれる、請求項5に記載の殺精処理のされた避妊器具。
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