JP3504678B2 - ベンゾ［ｆ］キノリノン類 - Google Patents

ベンゾ［ｆ］キノリノン類

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本出願は米国特許出願番号第０７／７４８
１１６号(１９９１年８月２１日出願)の一部継続出願で
ある米国特許出願番号第０７／７８１０３９号(１９９
１年１０月２１日出願)の一部継続出願に対応する。
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明はヘキサ-およびオクタ-ヒ
ドロベンゾ［ｆ］キノリノン類、これらの化合物を含有
する医薬製剤ならびにステロイド５α-還元酵素(５α-
レダクターゼ)阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００３】
【従来の技術とその課題】良性前立腺過形成、男性型禿
頭症、尋常性アクネ、脂漏症、男性性徴脱毛症、(男性
型)多毛症および前立腺癌などいくつかの望ましくない
生理学的状態が、５α-ジヒドロテストステロン(ＤＨ
Ｆ)に依存する男性ホルモン媒介状態であることが一般
に知られている。
【０００４】酵素５α-レダクターゼは、テストステロ
ンがその標的器官中で局部的に、より強力な男性ホルモ
ンであるＤＨＴに変換される反応を媒介する。５α-レ
ダクターゼの阻害剤はＤＨＴの生成を遮断し、上記の望
ましくない生理学的状態の改善をもたらすはずであると
考えられており、またそれが立証されている。最近、１
型および２型と命名された２つの５α-レダクターゼ・
アイソザイムがヒトに関して記述されている(Andersson
ら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,87,3640-3644(1990);An
derssonら,Nature,354,159-161(1991))。これら２つの
アイソザイムは、構造上の相違に加えて、生化学的性
質、発現様式、遺伝的性質および薬理学についてもいく
らかの相違を示す(Anderssonら,Nature,354,159-161(19
91)；Jenkinsら,Journal of Clinical Investigation,8
9,293-300(1992))。これら２つの５α-レダクターゼ・
アイソザイムが男性ホルモン作用に果たす役割に関する
さらなる解明は、現在活発な研究の主題となっている。
これらのアイソザイムは一般に５α-レダクターゼ１ま
たは２、あるいは１型または２型５α-レダクターゼと
記述される。
【０００５】５α-レダクターゼの阻害に有用であると
報告されている化合物は、アザステロイド類(Rasmusson
ら,J.Med.Chem.,29,(11),2298-2315(1986))やベンゾイ
ルアミノフェノキシ-ブタン酸誘導体類(例えばＥＰＯ
２９１２４５に開示されているもの)など一般にステロ
イド誘導体である。
【０００６】いくつかのベンゾ[ｆ]キノリノン化合物が
知られている。例えばCannonら,Synthesis,6,494-496(1
986)；Kiguchiら,Heterocycles,18,(特別版),217-220(1
982)；Cannonら,J.Med.Chem.,22,(4),341-347(1979)；C
annonら,J.Med.Chem.,23(1),1-5(1980)；Ninomiyaら,J.
Med.Chem.Soc.Perkin Trans.1,12,2911-2917(1984)；Ho
rriら,Chem.Pharm.Bull.,16,(4),668-671(1968))を参照
のこと。これらの文献は一般に、それぞれに開示されて
いる化合物の合成およびドーパミン作用性の評価に関す
るものである。これらの文献は以下に定義する本発明の
新規ヘキサ-およびオクタ-ヒドロベンゾ[ｆ]キノリノン
類を示唆するものではなく、またこれらの化合物がステ
ロイド５α-レダクターゼ阻害剤としての用途を持つで
あろうとの予測を示唆するものでもない。
【０００７】したがって本発明の目的の１つは、良性前
立腺過形成、男性型禿頭症、脂漏症、尋常性アクネ、男
性性徴脱毛症、(男性型)多毛症および前立腺癌の治療に
有用な強力で選択的なステロイド-５α-レダクターゼ阻
害剤である新規ヘキサ-およびオクタ-ヒドロベンゾ[ｆ]
キノリノン類を提供することにある。
【０００８】本発明のさらなる目的は、該状態を治療す
るための治療用組成物を提供することである。
【０００９】本発明のさらにもう１つの目的は、該状態
の治療法を提供することにある。
【００１０】その他の目的、特徴および利点は上記の請
求項および以下の記述から当業者に明白になるであろ
う。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、効果的なステ
ロイド５α-レダクターゼ阻害剤である新規ヘキサ-およ
びオクタ-ヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン類を提供
する。
【００１２】より具体的には、本発明は、式(Ｉ)：
【化７】 ［Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、あるいは非置換または
置換フェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；ＺおよびＺ1は
水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立に選択される基を
表すか、もしくはＺおよびＺ1の１つがＲ5と結合して炭
素-炭素結合を表してもよく；Ｙは水素またはメチルを
表すか、もしくはＲ1と結合して炭素-炭素結合を表して
もよく;Ｒ1は水素を表すか、もしくはＹまたはＲ3のい
ずれかと結合して炭素-炭素結合を表してもよく；Ｒ2は
水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し；Ｒ3は水素を表す
か、もしくはＲ1と結合して炭素-炭素結合を表してもよ
く；Ｒ4は水素を表すか、もしくはＲ5と結合して炭素-
炭素結合を表してもよく；Ｒ5は水素を表すか、もしく
はＺまたはＺ1のいずれかと結合して炭素-炭素結合を表
してもよく；ｎは１または２を表し；Ｘは水素、ハロゲ
ン、ＮＯ2、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜
Ｃ6アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカル
ボニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジ
アルキルアミノ、アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ
1〜Ｃ4ジアルキルアミド、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6アル
キルスルホニル、または基-Ａ-Ｒ6を表す(ＡはＣ1〜Ｃ6
アルキレン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンまたはＣ2〜Ｃ6アル
キニレンを表し、Ｒ6はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ3、
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ
カルボニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1〜
Ｃ4ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミ
ド、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスル
ホニルアミノ、アミノスルホニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノスルホニルを表す)；ただし、（ａ）Ｒ1および
Ｒ5の少なくとも１つは水素を表し、（ｂ）Ｒが水素、
メチル、エチルまたはベンジルを表す場合、Ｘは水素ま
たはメトキシ以外を表し、（ｃ）Ｒがメチルを表す場
合、Ｒ2はメチル以外を表す］で表される化合物および
医薬的に許容されるその塩に関する。
【００１３】また本発明は、医薬的に許容される担体、
希釈剤または賦形剤を伴った上記式(Ｉ)の化合物または
医薬的に許容されるその塩からなる医薬製剤をも提供す
る。
【００１４】本発明のさらなる態様は、５α-レダクタ
ーゼを阻害する方法である。より具体的には、さらなる
態様は、哺乳動物中の５α-レダクターゼ活性に関連づ
けられている種々の障害の治療法である。良性前立腺過
形成、男性型禿頭症、脂漏症、尋常性アクネ、男性性徴
脱毛症、(男性型)多毛症および前立腺癌はこれらの障害
に含まれる。これらの方法は式(Ｉ)の化合物または医薬
的に許容されるその塩を利用する。本発明の化合物は５
α-レダクターゼ・アイソザイムの両方を阻害するが、
該化合物は１型５α-レダクターゼ阻害剤としてより強
い選択性を示す。
【００１５】本発明のさらなる態様は、本発明の化合物
ならびに本発明の実質上純粋な光学活性化合物を製造す
る際に有用な一群の新規中間体である。
【００１６】これらの中間体は式(II)：
【化８】 ［Ｘは水素、ハロゲン、ＮＯ2、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1〜
Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜
Ｃ6アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
アミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミド、メルカプ
ト、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィ
ニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、または基-Ａ-Ｒ
6(ＡはＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンまた
はＣ2〜Ｃ6アルキニレンを表し、Ｒ6はハロゲン、ヒド
ロキシ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1
〜Ｃ6アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ1〜
Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミド、Ｃ1〜
Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまた
はＣ1〜Ｃ4アルキルアミノスルホニルを表す)を表し；
ｎは１または２を表す］で表される化合物および医薬的
に許容されるその塩である。
【００１７】上記式(II)の中間体を利用する本発明の製
造法は、式：
【化９】 ［Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、あるいは非置換または
置換フェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し；ＺおよびＺ1は
水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立に選択される基を
表し；Ｙは水素またはメチルを表し;Ｒ2は水素またはＣ
1〜Ｃ4アルキルを表し；ｎは１または２を表し；Ｘは水
素、ハロゲン、ＮＯ2、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコ
キシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ
1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキルア
ミド、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミド、メルカプト、Ｃ1〜
Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1
〜Ｃ6アルキルスルホニル、または基-Ａ-Ｒ6(ＡはＣ1〜
Ｃ6アルキレン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンまたはＣ2〜Ｃ6
アルキニレンを表し、Ｒ6はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
Ｆ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6アル
コキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、
Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
アミド、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
スルホニルアミノ、アミノスルホニルまたはＣ1〜Ｃ4ア
ルキルアミノスルホニルを表す)を表す］で表される実
質上純粋な光学活性化合物または医薬的に許容されるそ
の塩の製造法であって、 ａ）１-メチル-２-テトラロン化合物を光学活性アミン
と反応させて対応する１-メチレンアミン化合物を得、 ｂ）該１-メチレンアミン化合物をα,β-不飽和カルボ
ニル化合物と反応させて対応するメタノベンゾシクロオ
クタン-４-オン化合物を得、 ｃ）該メタノベンゾシクロオクタン-４-オン化合物を酸
性または塩基性触媒と反応させて対応する２,３,４,４
a,９,１０-ヘキサヒドロ-４ａ-メチル-フェナントレン-
２-オン化合物を得、 ｄ）該フェナントレン-２-オン化合物を酸化的に切断し
て対応する３-[１-メチル-１-(２-ケト-１,２,３,４-テ
トラヒドロナフチル)]プロピオン酸化合物を得、 ｅ）該プロピオン酸化合物をアンモニアまたは１級アミ
ンと反応させて対応する１０b-メチル-１,２,３,４,６,
１０b-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン化合物
を得、 ｆ）該ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン化合物
を還元して対応する上に定義したオクタヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン-３-オン化合物を得る、ことからなる製造
法である。
【００１８】本明細書で使用する場合、用語“アルキ
ル”は、記載した数の炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖アルキルラジカルを意味する。このようなアルキル基
にはメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ｔ-ブチルが含ま
れ、また表示されている場合にはさらに高級な類縁体お
よび異性体(例えばｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、２-メチ
ルペンチルなど)が含まれる。
【００１９】用語“アルキレン”は記載した数の炭素原
子を有する２価直鎖アルキルラジカルを意味し、例えば
メチレン、１,２-エタンジイル、１,３-プロパンジイ
ル、１,４-ブタンジイル、１,５-ペンタンジイル、１,
６-ヘキサンジイルなどである。同様に、“アルケニレ
ン”は記載した数の炭素原子と１つの炭素-炭素二重結
合を有する２価不飽和直鎖炭化水素基を意味し、例えば
ビニレン、１-プロペン-１,３-ジイル、２-プロペン-
１,３-ジイル、２-ブテン-１,４-ジイル、１-ブテン-
１,４-ジイルなどである。同様に、“アルキニレン”は
記載した数の炭素原子と１つの炭素-炭素三重結合を有
する２価直鎖炭化水素基を意味し、例えば１,２-アセチ
レンジイル、１-プロピン-１,３-ジイル、２-ブチン-
１,４-ジイルなどである。
【００２０】用語“フェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル”は、非
置換または置換フェニル環で１置換された１ないし４炭
素の直鎖または分枝鎖アルキルラジカルを意味し、その
置換フェニル環上の置換基は同一の、あるいは異なる、
ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ア
ミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ4ジアルキ
ルアミノであり得る。代表的なフェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキ
ル基には、ベンジル、２-フェンエタ-１-イル、３-フェ
ンプロパ-１-イル、４-フェンブタ-１-イル、１-フェン
エタ-１-イル、２-フェンプロパ-１-イル、２-(４-ハロ
フェニル)エタ-１-イル、４-ハロベンジルなどが含まれ
る。
【００２１】用語“アルコキシ”はメトキシ、エトキ
シ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシなどのいずれかを
意味する。用語“ハロゲン”および“ハロ”はフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、およびヨードのいずれかを意味す
る。用語“アルキルチオ”はメチルチオ、エチルチオ、
ｎ-プロピルチオ、イソプロピルチオなどのいずれかを
意味する。
【００２２】用語“アミド”はアミノカルボニル基(−
Ｃ(Ｏ)ＮＨ2)を意味する。用語“アルキルアミノ”は
基：−ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)を意味し、用語“アルキ
ルアミド”は基：−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)を意
味する。“Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ”(-Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル)2)または“Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミド”(-Ｃ
(Ｏ)Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2)置換基が表示されている場
合、各アルキル基は独立に１個から４個までの炭素原子
を有し得る。
【００２３】用語“アルキルスルフィニル”は基：−Ｓ
(Ｏ)(アルキル)を意味し、そのアルキル基は表示した数
の炭素原子を有する。同様に、用語“アルキルスルホニ
ル”は基：−ＳＯ2(アルキル)を意味し、そのアルキル
基は表示した数の炭素原子を有する。用語“アルキルス
ルホニルアミノ”は基：−ＮＨＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル)を意味する。用語“アミノスルホニル”は基：−Ｓ
Ｏ2ＮＨを意味し、用語“アルキルアミノスルホニル”
は基：−ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)を意味する。
【００２４】本発明のオクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリノ
ン類は、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素を表す式(Ｉ)の
化合物である。また本発明のヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キ
ノリノン類は、式(Ｉ)の定義において記述したように、
これよりプロトンが２つ少ない化合物である。
【００２５】本発明の化合物は少なくとも１つの不斉炭
素を保持しており、この不斉炭素を次の式(Ｉa)中に＊
印で表す。
【化１０】
【００２６】また本発明の化合物は、個々のシス-ｄ-お
よびシス-１-立体異性体ならびにトランス-ｄ-およびト
ランス-１-立体異性体、さらにこれらの異性体の混合物
としても存在する。２つのシスおよび２つのトランス立
体配座を次の式(Ｉb)〜式(Ｉe)に示す。
【化１１】
【００２７】したがって本発明の化合物は、このような
個々の異性体の２以上の混合物だけでなく、個々の異性
体をも包含する。
【００２８】さらにＲ2、ＺおよびＺ1置換基に依存し
て、さらなるジアステレオマーも存在する。本発明の化
合物は２以上のジアステレオマーの混合物ならびにそれ
らの個々の異性体を包含する。
【００２９】以下の化合物は式(Ｉ)の範囲に包含される
化合物を例示するものである。シス-dl-８-ブロモ-４-
メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン-３-オン；トランス-dl-８-ブロモ-４
-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン-３-オン；トランス-dl-８-ブロモ-
１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン-３-オン；トランス-dl-８-ヨード-４-メチル-１,
２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キ
ノリン-３-オン；トランス-dl-８,９-ジクロロ-１,２,
３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリ
ン-３-オン；トランス-dl-８,９-ジクロロ-４-メチル-
１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン-３-オン；トランス-dl-８-クロロ-４-メチル-
１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン-３-オン；シス-dl-８-クロロ-４-メチル-１,
２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キ
ノリン-３-オン；トランス-dl-４,８-ジメチル-１,２,
３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリ
ン-３-オン；シス-dl-４,８-ジメチル-１,２,３,４,４
a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オ
ン；トランス-dl-８-フルオロ-４-メチル-１,２,３,４,
４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オン；シス-dl-８-フルオロ-４-メチル-１,２,３,４,４
a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オ
ン；トランス-dl-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１
０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン；シス-d
l-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒド
ロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン；シス-dl-１,２,３,４,
４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オン；トランス-dl-８-フルオロ-１,２,３,４,４a,５,
６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン；
トランス-dl-８-エトキシカルボニルエテンジイル-４-
メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン-３-オン；トランス-dl-８-クロロ-
１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン-３-オン；トランス-dl-８-エトキシ-１,２,
３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリ
ン-３-オン；トランス-dl-８-メトキシ-４-メチル-１,
２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キ
ノリン-３-オン；トランス-dl-８-メチル-１,２,３,４,
４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オン；トランス-dl-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オク
タヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン；トランス-dl-８
-エトキシカルボニルエタンジイル-４-メチル-１,２,
３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリ
ン-３-オン；トランス-dl-８-メトキシカルボニルエテ
ンジイル-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オ
クタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン；トランス-dl-
８-カルボキシエテンジイル-４-メチル-１,２,３,４,４
a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オ
ン；トランス-dl-８-ｔ-ブチルアミノカルボニルエテン
ジイル-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オク
タヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン；トランス-dl-８
-クロロ-２-(α-メチル)-４-メチル-１,２,３,４,４a,
５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オ
ン；トランス-dl-８-クロロ-２-(β-メチル)-４-メチル
-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン-３-オン；トランス-dl-８-ブロモ-６,６-
ジメチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロ
ベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン；トランス-dl-８-ブロモ-
４,６,６-トリメチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オ
クタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン；シス-dl-８-
ブロモ-４,６,６-トリメチル-１,２,３,４,４a,５,６,
１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン；トラ
ンス-dl-８-ｔ-ブチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-
オクタヒドロベンゾ[f]キノリン-３-オン；トランス-dl
-８-ｔ-ブチル-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０
b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン；トランス
-dl-８-フルオロ-４,１０b-ジメチル-１,２,３,４,４a,
５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オ
ン；シス-dl-８-フルオロ-４,１０b-ジメチル-１,２,
３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリ
ン-３-オン；トランス-dl-８-クロロ-４,１０b-ジメチ
ル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン-３-オン；シス-dl-８-クロロ-４,１０b-
ジメチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロ
ベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン；トランス-dl-１０b-メチ
ル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン-３-オン；トランス-dl-４,１０b-ジメチ
ル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン-３-オン；トランス-dl-８-クロロ-１０b-
メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン-３-オン；シス-dl-８-クロロ-１０b-
メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン-３-オン；トランス-dl-９-ニトロ-
１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン-３-オン；トランス-dl-９-ニトロ-４-メチル-
１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン-３-オン；トランス-dl-９-アミノ-４-メチル-
１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン-３-オン；トランス-dl-９-クロロ-４-メチル-
１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン-３-オン；トランス-dl-８-クロロ-３,４,４a,
５,６,１０b-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オ
ン；dl-８-クロロ-２,３,４,４a,５,６-ヘキサヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン-３-オン;トランス-dl-８-ブロモ-４-
メチル-３,４,４a,５,６,１０b-ヘキサヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン-３-オン;トランス-dl-８-クロロ-４-メチ
ル-３,４,４a,５,６,１０b-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キ
ノリン-３-オン;dl-８-クロロ-４-メチル-２,３,４,４
a,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン;ト
ランス-dl-８-クロロ-２-(α-メチル)-４-メチル-１,
２,３,４,４a,１０b-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-
３-オン;トランス-dl-８-ｔ-ブチルアミノカルボニルエ
タンジイル-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-
オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン;トランス-dl
-８-フェニル-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b
-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン;トランス-d
l-８-ビニル-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-
オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン;トランス-dl
-８-エトキシカルボニル-４-メチル-１,２,３,４,４a,
５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オ
ン。
【００３０】好ましい本発明の化合物は、式(Ｉ)におい
て、 （ｂ）Ｒが水素、メチルまたはエチルを表す場合、Ｘは
水素またはメトキシ以外を表し、 （ｃ）Ｒがメチルを表す場合、Ｒ2はメチル以外を表す
という条件下で、Ｒが水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表
し；ＺおよびＺ1が独立に水素またはメチルを表し；Ｙ
が水素またはメチルを表し、かつ４a位の水素に対して
トランス立体配座にあり；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水
素を表し；Ｒ2が水素またはメチルを表し；ｎが１また
は２を表し；Ｘがハロゲン、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたは-Ａ-Ｒ6(ＡはＣ1〜Ｃ4ア
ルキレンを表し、Ｒ6はＣ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル
を表す)を表す化合物および医薬的に許容されるその塩
である。
【００３１】最も好ましい本発明の化合物は、式(Ｉ)に
おいて、 （ｃ）Ｒがメチルを表す場合、Ｒ2はメチル以外を表す
という条件下で、Ｒが水素またはメチルを表し；Ｚおよ
びＺ1が共に水素またはメチルを表し；Ｙが水素または
メチルを表し、かつ４ａ位の水素に対してトランス立体
配座にあり；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素を表し；Ｒ
2が水素またはメチルを表し；ｎが１または２を表し；
Ｘがハロゲン、ＣＦ3、またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表す
化合物および医薬的に許容されるその塩である。
【００３２】上述のように、本発明は上式で定義される
化合物の医薬的に許容される塩を包含する。一般的には
中性であるが、本発明の特定の化合物は充分に酸性の官
能基、充分に塩基性の官能基、あるいはその両官能基を
保持し得、それゆえにいくつかの非毒性無機塩基類、な
らびに非毒性無機酸および有機酸類のいずれかと反応し
て医薬的に許容される塩を形成し得る。酸付加塩を形成
させるために一般に用いられる酸は、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ならび
にｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ
酸、ｐ-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、
クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。したが
ってこのような医薬的に許容される塩の例は、硫酸塩、
ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸
塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、
ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸
塩、ギ酸塩、イソラク酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸
塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハ
ク酸塩、ズベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、ブチン-１,４-二酸塩、ヘキシン-１,６-二
酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、フェニルラク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒド
ロキシラク酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-１-ス
ルホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、マンデル酸
塩などである。好ましい医薬的に許容される酸付加塩
は、塩酸および臭化水素酸などの無機酸で形成される
塩、ならびにマレイン酸およびメタンスルホン酸などの
有機酸で形成される塩である。
【００３３】塩基付加塩には、アンモニウムまたは水酸
化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属、炭酸
塩、重炭酸塩などの無機塩基から誘導された塩が含まれ
る。したがって本発明の塩類を調製するのに有用なこの
ような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化アンモニウム、炭酸カリウムが含まれる。カリウ
ム塩型およびナトリウム塩型が特に好ましい。
【００３４】本発明の化合物またはその前駆体は、当業
者の知る方法を用いて製造される。Ｙが水素を表す本発
明のこれらの化合物を、次に示す反応式１に従って合成
することが好ましい。
【化１２】 ［Ｘ、ｎおよびＲは式(Ｉ)での定義に従い、Ｒ-ＥＡＡ
は親電子性アルキル化試薬を表し、ＲaおよびＲbは水素
およびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立に選択される基を表す
か、あるいはＲaおよびＲbが同時には水素を表し得ない
という条件下で両者が窒素原子と結合して５〜７員複素
環基(この基はさらに一酸素原子を含有してもよい)を形
成してもよい］
【００３５】反応式１に示すように、△４ａ−１０ｂヘ
キサヒドロベンゾ[ｆ]キノリノン類は中間体であり、そ
の二重結合を還元することによって本発明の化合物およ
び／または本発明の化合物を製造するための中間体とし
て有用な化合物が得られる。
【００３６】ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリノン類は非
置換の塩化フェナセチルまたは適切に環置換された塩化
フェナセチルから製造される。この塩化フェナセチルは
市販されているか、あるいは当業者のよく知る方法で製
造される。典型的な場合、適切に置換されたフェニル酢
酸を、当業者の知る条件下で塩化チオニルまたは五塩化
リン(好ましくは塩化チオニル)と反応させることによっ
て、対応する塩化フェナセチルを得る。
【００３７】ルイス酸の存在下、不活性もしくは実質的
に不活性な溶媒または溶媒混合物中で、上記の塩化フェ
ナセチルとエチレンとのフリーデル・クラフト・アシル
化反応を行うことによって、閉環を達成して２-テトラ
ロン化合物を得る。適切なルイス酸触媒にはＡlＢr3、
ＡlＣl3、ＧaＣl3、ＦeＣl3、ＳbＣl5、ＺrＣl4、ＳnＣ
l4、ＢＣl3、ＢＦ3、ＳbＣl3などが含まれ、ＡlＣl3が
好ましい。この反応に有用な溶媒には二硫化炭素、塩化
メチレン、ニトロメタン、１,２-ジクロロエタン、ニト
ロベンゼンなどが含まれ、塩化メチレンが好ましい。ル
イス酸による塩化フェナセチルの活性化は約−７８℃〜
約２５℃の温度で行う。
【００３８】エチレンの添加は発熱性であり、一般に、
標準的な冷却法を用いて温度を約−７８℃〜約３０℃と
する。
【００３９】次に２-テトラロン反応生成物を、不活性
もしくは実質的に不活性な溶媒または溶媒混合物中で、
１級または２級アミン(好ましくはピロリジン)でアミノ
化することにより、対応するエナミンを得る。１級アミ
ンの場合、これをそのイミン互変異性体で行うことがで
きる。この反応は水の除去によって進行し、これは適当
な溶媒共沸混合物を用いて約８０〜１１０℃の高温度で
達成するか、あるいはモレキュラーシーブや硫酸マグネ
シウムなどの適当な脱水剤の使用によってほぼ室温で達
成することができる。適切な溶媒はベンゼン、トルエ
ン、ＴＨＦ、塩化メチレンおよび酢酸エチルなどの非プ
ロトン性有機溶媒である。
【００４０】次にこのエナミン反応生成物を酸の存在下
ならびに不活性もしくは実質的に不活性な溶媒または溶
媒混合物の存在下あるいは非存在下でアクリルアミドと
反応させることにより、ヘキサヒドロ-２-(１Ｈ)-ベン
ゾ[ｆ]キノリノン化合物を得る。この反応に有用な酸に
は強有機酸または強無機酸が含まれ、ｐ-トルエンスル
ホン酸(ｐＴＳＡ)が好ましい。この反応を溶媒中で行う
こともできるが、溶媒を使用しない方が好ましい。この
反応を約９０〜約１３０℃の温度で実行する。
【００４１】次いで、このヘキサ-２(１Ｈ)-ベンゾ[ｆ]
キノリノン化合物を還元することによって、対応する本
発明のオクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリノン類を得ること
ができる。次いで、このオクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリ
ノン化合物をＮ-アルキル化することによって、さらに
別の本発明の化合物を得ることもできる。
【００４２】別法として、ヘキサヒドロ-２(１Ｈ)-ベン
ゾ[ｆ]キノリノン化合物をまずＮ-アルキル化し、次い
でこれを還元して対応する本発明のＮ-アルキル-オクタ
ヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン化合物にすることも
できる。
【００４３】還元は、不活性または実質的に不活性な溶
媒または溶媒混合物中で、ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノ
リノン化合物またはＮ-アルキル-ヘキサヒドロベンゾ
[ｆ]キノリノン化合物を適切な還元剤と反応させること
によって実行される。適切な還元剤には金属触媒上での
水素添加、および金属触媒上のギ酸アンモニウムなどの
ハイドライド添加剤が含まれ、トリエチルシラン／トリ
フルオロ酢酸が好ましい。有用な溶媒には不活性または
実質的に不活性な有機溶媒が含まれ、塩化メチレンが好
ましい。約０℃〜約６０℃の温度を使用し、約２５℃が
好ましい。
【００４４】Ｎ-アルキル化は、ヘキサヒドロベンゾ
[ｆ]キノリノン化合物またはオクタヒドロベンゾ[ｆ]キ
ノリノン化合物を、塩基の存在下、不活性もしくは実質
的に不活性な溶媒または溶媒混合物中で親電子性アルキ
ル化試薬Ｒ-ＥＡＡ(Ｒは上記式(Ｉ)での定義に従う)と
反応させることによって行われる。この反応について
は、ＥＡＡがヨードであることが好ましい。塩基は一般
に水素化金属、金属アミドまたは金属アルコキシドであ
り、水素化ナトリウムが好ましい。一般的にはこの反応
を約−３０℃からほぼ溶媒還流温度までの温度で実行す
る。
【００４５】Ｙがメチルを表す本発明の化合物は、次の
反応式２に従って合成することが好ましい。
【化１３】 ［Ｘ、ｎおよびＲは上記式(Ｉ)での定義に従い、Ｒa、
ＲbおよびＲ-ＥＡＡは上記反応式１での定義に従う］
【００４６】上記反応式２に示すように、４a-メチル-
ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-２(１Ｈ)-オン化合物
は中間体であり、これを還元することによって本発明の
化合物および／または本発明の化合物を製造するための
中間体として有用な化合物が得られる。
【００４７】エナミン化合物は反応式１および反応式２
に記載した反応ならびに反応式１について上述した方法
で製造される。このエナミン化合物を、不活性または実
質的に不活性な溶媒または溶媒混合物中で親電子性アル
キル化試薬(好ましくはヨウ化メチル)との反応によって
アルキル化する。この反応の温度は一般に約０℃〜約６
０℃である。次に、その反応混合物を酸水溶液(好まし
くは酢酸ナトリウム、酢酸エチルおよび酢酸の混合物)
による加水分解にかける。約０℃〜約３０℃の温度でこ
の反応を行うことによって１-メチル-２-テトラロン化
合物が得られる。
【００４８】次いで上記の１-メチル-２-テトラロン化
合物を、反応式１について上述した試薬類および方法を
用いて反応式２に示したように反応させることによっ
て、Ｙがメチルを表す本発明の化合物が得られる。
【００４９】ＺまたはＺ1あるいはその両方がＣ1〜Ｃ4
アルキルを表す本発明の化合物は実質的に反応式１およ
び反応式２の方法に従って製造されるが、ただし塩化フ
ェナセチルのフリーデル・クラフト閉環反応中に反応式
１および反応式２に示したエチレンではなく適切なアル
ケンを用いる。この反応での使用に適したアルケンの例
には、プロピレン、１-ブテン、２-ブテン、イソブチレ
ン、３,３-ジメチル-１-ブテン、２-ペンテン、４-メチ
ル-２-ペンテン、３-メチル-１-ブテン、２-メチル-２-
ブテン、２,３-ジ-メチル-２-ブテンなどが含まれる。
【００５０】Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキルを表す式(Ｉ)の化
合物は、反応式１および反応式２によって得られる化合
物(好ましくはＲがＣ1〜Ｃ4アルキル、あるいは非置換
または置換フェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表す化合物)か
ら、次の反応式３に示すように製造される。
【化１４】 ［Ｙ、Ｘ、ｎ、ＲおよびＲ2は、Ｒが水素を表さないこ
とを除いて上記式(Ｉ)での定義に従い、Ｒ2-ＥＡＡ(Ｒ2
は上記反応式１での定義に従う)は親電子性アルキル化
試薬を表す］
【００５１】Ｒ-(アルキルまたはフェンアルキル)化合
物を、不活性もしくは実質的に不活性な溶媒または溶媒
混合物中、約−７８℃〜約２５℃の温度で、金属アミド
または金属アルコキシドなどの塩基(好ましくはヘキサ
メチルジシラジドカリウム)と反応させる。次に適切な
親電子性アルキル化試薬(好ましくはヨウ化Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル)の添加によってアルキル化を達成することによ
り、式(Ｉ)の２-(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)化合物を得る。
【００５２】ＲがＨである式(Ｉ)の化合物については、
その４位の窒素原子をまず適切なアミノ保護基(例えば
ｔ-ブトキシカルボニルまたはベンゾイルオキシカルボ
ニルなど)で遮断し、次いで反応式３に示すように反応
させる。２位をアルキル化した後、４位の窒素原子を脱
保護する。この保護反応および脱保護反応は、このよう
な反応の標準的条件下で実行する。
【００５３】Ｙがメチルを表す本発明の化合物を製造す
るための別法を、次の反応式４に示す。
【化１５】 ［Ｒ、Ｘおよびｎは上記式(Ｉ)での定義に従う］
【００５４】本発明のもう１つの側面は、本発明の化合
物の光学活性異性体を製造するための特別な方法に関す
る。上記反応式４に示したように、１-メチル-２-テト
ラロン化合物をキラルアミン(例えば、好ましくは１-フ
ェニルエチルアミン)と、不活性または実質的に不活性
な溶媒または溶媒混合物中で反応させることによって、
対応するエナミンが得られる。１級キラルアミンを使用
する場合には、そのイミン互変異性体を用いてエナミン
を得ることもできる。この反応は水の除去によって進行
し、これは適当な溶媒共沸混合物を用いて約８０℃〜約
１１０℃の高温で達成するか、あるいはモレキュラーシ
ーブや硫酸マグネシウムなどの適当な脱水剤を用いるこ
とによってほぼ室温で達成することができる。
【００５５】次にこのエナミンを適切なα,β-不飽和カ
ルボニル化合物(好ましくはメチルビニルケトン)とマイ
ケル付加反応させた後、温和な酸水溶液で加水分解する
ことにより、５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-８-ヒ
ドロキシ-５,８-ジメチル-５,９-メタノベンゾシクロオ
クタン-１１-オン化合物を得る。この反応を、テトラヒ
ドロフラン(ＴＨＦ)、ジオキサンなどのエーテル性溶媒
中、アルゴンまたは窒素などの不活性雰囲気下、約１０
℃〜約５０℃の温度(好ましくはほぼ室温)で実行する。
一般的にはほぼ化学量論どおりの反応物量からα,β-不
飽和カルボニル化合物過剰までの条件下でこの反応を行
い、過剰量のα,β-不飽和カルボニル反応物を用いるこ
とが好ましい。適切な酸には、有機カルボン酸および過
塩素酸が含まれ、酢酸が好ましい。
【００５６】上記のメタノベンゾシクロオクタン-１１-
オン化合物をプロトン性溶媒(好ましくはエタノール)
中、還流下で酸または塩基触媒(好ましくはナトリウム
エトキシドまたはカリウムエトキシド)で処理すること
により、２,３,４,４a,９,１０-ヘキサヒドロ-４a-メチ
ル-フェナントレン-２-オンが得られる。
【００５７】このフェナントレン-２-オン化合物を、不
活性または実質的に不活性な溶媒または溶媒混合物中、
約−７８℃〜約１００℃(好ましくは約−１０℃〜約１
０℃)で、オゾン、ＫＭｎＯ4、ＣｒＯ3またはＲｕＯ4な
どの適切な酸化剤(好ましくは四酸化ルテニウム)で酸化
的に切断することにより、ｂ-[１-メチル-１-(２-オキ
ソ-１,２,３,４-テトラヒドロナフチル)]プロピオン酸
化合物が得られる。一般的に溶媒は不活性な溶媒または
溶媒混合物であり、四塩化炭素２体積、アセトニトリル
３体積および水２体積の混合物を溶媒とすることが好ま
しいであろう。
【００５８】上記のプロピオン酸化合物を、不活性また
は実質的に不活性な溶媒または溶媒混合物(好ましくは
２-プロパノール)中、約９５℃〜約２００℃(好ましく
は約１６５℃〜約１８０℃)の温度でアンモニアまたは
１級アミン(ＮＨ2Ｒ；Ｒは式(Ｉ)での定義に従う)と反
応させることにより、本発明の１０b-メチル-１,２,３,
４,６,１０b-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン
化合物が得られる。好ましくは、この反応を空気などの
酸化物質が比較的少ない条件下(例えば密閉反応容器中
など)で行う。
【００５９】このヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリノン化
合物を上記反応式１および反応式２に記述した方法と実
質的に同じ方法で還元して、対応する本発明のオクタヒ
ドロ化合物にすることができる。
【００６０】反応式４と上記の説明に従うことにより、
Ｙがメチルを表す実質上純粋な本発明の化合物の光学活
性異性体が得られる。
【００６１】式(Ｉ)で表される化合物の個々のエナンチ
オマーまたはその前駆体の好ましい不斉合成は、次式：
【化１６】 で表されるエナミンを次式：
【化１７】 で表されるアクリロイル誘導体と反応させることによっ
て行われる(上記式中、Ｙ、Ｘ、Ｒ2およびｎは上記式
(Ｉ)での定義に従い、Ｇは塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素、トルエンスルホネート、メタンスルホネートおよび
対称または非対称無水物などの脱離基を表し、ＲCは１-
フェネチルを表す)。次いで、トリフルオロ酢酸を用い
て１-フェネチル置換基を切断する。上記アクリロイル
誘導体の−ＣＯＧラジカルが−ＣＯＯＨの活性型であっ
て、この−ＣＯＯＨ基を活性エステルや混成無水物など
の他の方法でも活性化し得ることは理解されるであろ
う。
【００６２】上記の好ましい個々の異性体合成を行うた
めの反応条件は極めて温和である。ほとんどの場合、周
囲温度付近で短時間で極めて良い収率が得られることが
わかるであろう。例えば、約０℃〜約１５０℃の温度を
用い、反応時間はほぼ数分から最大数時間で十分であ
る。反応媒質は、便利な有機溶媒と温和な塩基の水溶液
からなる２相混合物が好ましい。有用な溶媒には例えば
ハロアルカン類、テトラヒドロフランを含むエーテル類
およびアセトニトリルを含むニトリル類が含まれる。好
ましい温和な塩基は炭酸アルカリ金属類および重炭酸ア
ルカリ金属類である。水酸化アルカリ金属および水酸化
アルカリ土類金属など、より高度に塩基性の試薬も場合
によっては使用できるが、典型的には重炭酸塩類が好ま
しい。この工程は所望により塩基を用いずに実行するこ
ともできる。
【００６３】この合成の生成物は従来の工程で容易に単
離される。この方法を利用すれば、反応生成物の単一異
性体型が特にきれいに合成できる。
【００６４】本方法の生成物をそのまま使用してその生
物学的活性を利用することができるし、あるいはこれを
さらなる工程における中間体として使用することによっ
て式(Ｉ)の範囲に包含される活性化合物を製造すること
もできることは理解されるであろう。
【００６５】△1または△5炭素-炭素二重結合を有する
式(Ｉ)のヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン類
は、対応するオクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン
類から付加／脱離反応によって製造される。オクタヒド
ロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン化合物を塩基の存在下、
非プロトン性溶媒中でイオウまたはセレノ親電子剤と反
応させる。この塩基は一般に水素化金属または金属アミ
ドであり、水素化ナトリウムなどの水素化金属が好まし
い。一般的には１当量の塩基を各当量のオクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリノンに添加するが、Ｒが水素を表す化合
物についてはさらに１当量の塩基を加える。この反応の
温度は約２０℃〜ほぼ溶媒還流温度である。付加反応物
はイオウまたはセレノ親電子剤であり、約−５０℃〜約
−１００℃の温度で実行する。適切なイオウ親電子剤は
求核置換に有用なイオウ基と実質的に類似しており、当
業者に知られているものである(Patai,“The Chemistry
ofthe Thiol Group”,Wiley,New York(1974)；Reid,
“Organic Chemistry of Bivalent Sulfur”,Chemical
Publishing Company,New York(1958,1963)；Kharasch,
“Organic Sulfur Compounds”,Perganon,New York(196
1))。
【００６６】適切なセレノ化合物には、フェニルセレネ
ニルクロリド、フェニルセレネニルブロミド、Ｎ-(フェ
ニルセレノ)フタルイミド、ジフェニルジセレニド、ベ
ンセンセレニニックアンヒドリドおよびセレンオキシド
が含まれる。特定のセレノ反応物についての特殊な条件
はよく知られているか、あるいは当業者が容易に確かめ
ることができる(Clive,Tetrahedron,34,1049-2132(197
8)；Aldrichimica Acta,11,43-49(1978)；Miyoshiら,Te
trahedron Lett.,23,4813(1982))。
【００６７】脱離反応は一般に非プロトン性溶媒中、酸
化的条件下で行われる(March,“Advanced Organic Chem
istry”,第3版,912-914頁,Wiley-Interscience,New Yor
k(1985))。
【００６８】Ｙが水素を表す場合、本発明の△10b化合
物は対応する△1化合物から転移(異性化)反応によって
得られる。この反応は非プロトン性溶媒中、酸または塩
基触媒の存在下で、当業者のよく知る条件下、あるいは
当業者が容易に確かめ得る条件下で行われる。
【００６９】本発明の△4a化合物は、上記反応式４に記
述した方法によって中間体として製造され、対応するオ
クタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン化合物に還元す
ることなく単離される。
【００７０】本発明のラセミ体の光学活性異性体も本発
明の一部を構成すると見なされる。このような光学活性
異性体は、それぞれの光学活性前駆体から上述の方法に
よって製造でき、またラセミ混合物の分割によっても製
造できる。この分割は、キラル試薬で誘導体化した後、
クロマトグラフィーを行うか、あるいは結晶化を繰り返
すことによって実行できる。標準的な方法でキラル補助
剤を除去することにより、本発明の化合物またはその前
駆体の実質上純粋な光学活性異性体が得られる分割に関
するさらに詳細な記述は、Jacquesら,“Enantiomers,Ra
cemates,and Resolutions”,John Wiley & Sons,1981に
認められる。
【００７１】本発明のさらなる側面は、式(Ｉ)におい
て、Ｒが水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し、Ｚおよび
Ｚ1が水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立に選択され
る基を表し、Ｙが水素を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およ
びＲ5がすべて水素を表し、ｎが１または２を表し、Ｘ
が水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミ
ノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、メルカプト、またはＣ
1〜Ｃ6アルキルチオを表す化合物のラセミ体をその光学
異性体成分に分割する好ましい方法であり、これは基本
的に次の各工程からなる。 (ａ)ラセミ体のメタノール溶液を強酸と接触させて１-
(２-メトキシカルボニルエチル)-２-(アミノ)-１,２,
３,４-テトラヒドロナフタレン化合物を得、(ｂ)工程
(ａ)で得た該テトラヒドロナフタレン化合物を光学活性
なジ-ｐ-トルオイル酒石酸のメタノール溶液と接触させ
て対応するテトラヒドロナフタレン塩を得、(ｃ)工程
(ｂ)で得た該塩を塩基で処理して光学活性異性体を得
る。
【００７２】本発明のさらなる側面として、上に特定し
た式(Ｉ)の化合物のラセミ混合物を分割するための方法
に加えて、１-(２-メトキシカルボニルエチル)-２-(ア
ミノまたはＣ1〜Ｃ4アルキルアミノ)-１,２,３,４-テト
ラヒドロナフタレンのジ-ｐ-トルオイル-(Ｄ)-および
(Ｌ)-酒石酸塩が提供される。
【００７３】この分割は、上に定義した光学活性異性体
のラセミ混合物をメタノールに溶解し、該溶液を強酸と
接触させて１-(２-メトキシカルボニルエチル)-２-(ア
ミノまたはＣ1〜Ｃ4アルキルアミノ)-１,２,３,４-テト
ラヒドロナフタレン中間体を得ることによって達成され
る。適切な強酸には塩化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、ならびに芳香
族スルホン酸などの有機酸が含まれる。無機酸が好まし
く、硫酸が最も好ましい。次に、上記のテトラヒドロナ
フタレン中間体を光学活性なジ-ｐ-トルオイル酒石酸の
メタノール溶液と接触させることにより、対応するテト
ラヒドロナフタレン塩が得られる。(＋)-エナンチオマ
ーが所望の場合には、(−)-ジ-ｐ-トルオイル-Ｌ-酒石
酸を使用する。これに対して(−)-異性体が所望の場合
には、(＋)-ジ-ｐ-トルオイル-Ｄ-酒石酸を用いる。
【００７４】生成した塩を従来の方法で混合物から分離
することができる。例えば、分離した塩を水性媒質中、
塩基で処理することによって遊離のアミンを生じさせる
ことができ、水と混和しない溶媒を用いてこの遊離アミ
ンをその水層から抽出することができる。使用する抽出
溶媒によって、この遊離アミンを約３５℃〜約１２０℃
に加熱することによって環化させ、所望のオクタヒドロ
ベンゾ[ｆ]キノリノンを得ることができる。
【００７５】上記の方法での使用に適した塩基は一般に
弱塩基であり、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カ
リウム、あるいは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウ
ムであり、最も好ましくは重炭酸ナトリウムである。適
切な水非混和溶媒には塩化メチレン、トルエン、酢酸エ
チル、メチルｔ-ブチルエーテル、およびジエチルエー
テルが含まれ、塩化メチレンが好ましい。
【００７６】有機溶液からの１ジアステレオマーの選択
的な結晶化が濃縮によっても達成されることは当業者に
理解されるであろう。比較的低濃度にすれば一般にかな
り高純度の純粋なジアステレオマーが得られるであろう
が、その収率は低い、一方、より高濃度のラセミ体およ
び分割試薬を使用すれば、通常、しばしばその光学純度
を犠牲にしてかなりの高収率で固体が得られるであろ
う。
【００７７】本発明の化合物の合成において最初の出発
物質として使用する化合物はよく知られおり、市販され
ていないものも含めて、当業者が一般に使用している標
準的な方法で容易に合成できる。
【００７８】本発明の医薬的に許容される塩は、典型的
には、適切な酸性官能基または塩基性官能基を保持する
本発明のオクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリノン化合物を等
モル量または過剰量の酸または塩基と反応させることに
よって形成される。一般的には、これらの反応物を相溶
性溶媒(例えば、酸付加塩についてはジエチルエーテル
またはベンゼンなど、塩基付加塩については水またはア
ルコール類など)中で混合すると、普通は約１時間〜１
０日の間に塩が溶液状態から析出し、これを濾過または
他の従来法によって単離することができる。
【００７９】さらに本発明の化合物のいくつかは、水で
水和物を形成するか、あるいは一般的な有機溶媒で溶媒
和物を形成し得る。このような溶媒和物も本発明の化合
物として包含される。
【００８０】
【実施例】以下の実施例は本発明の化合物およびそれら
の合成法をさらに明示するものである。これらの実施例
はいかなる点でも本発明の範囲の限定を意図するもので
はなく、またそのように解釈されるべきでもない。
【００８１】実施例１ シス-dl-およびトランス-dl-８-ブロモ-４-メチル-１,
２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キ
ノリン-３-オンの製造 Ａ．塩化４-ブロモフェニルアセチル 磁気撹拌機を装着した２５０ml丸底フラスコに４-ブロ
モフェニル酢酸(１００.０g；０.４６５mol)および塩化
チオニル １００ml(１６３.１g；１.３７mol)を加え
た。得られたスラリーを室温で２２.５時間撹拌した。
過剰の塩化チオニルを減圧下で留去することにより、副
題の化合物１０８.５gを褐色液体として得た。
【００８２】Ｂ．６-ブロモ-２-テトラロン 塩化メチレン １４００ml中のＡlＣl3(１２５g；０.９
４mol)の冷(−７８℃；ドライアイス／イソプロパノー
ル槽)懸濁液に、乾燥塩化メチレン ４００mlに溶解した
工程Ａで得た酸クロリド(１０８.５g；０.４７mol)を撹
拌しながら１時間かけて加えた。ドライアイス／イソプ
ロパノール槽を除去し、溶液を−１０℃に温めた。次に
激しく撹拌しながら、このフラスコ中にエチレンを吹き
込んだ。反応液が発熱によって２０℃に温まった時点で
エチレンの添加を停止した。この混合物を室温で３時間
撹拌した後、０℃に冷却し、さらなる発熱が認められな
くなるまで氷を加えた。この反応混合物を氷冷水 １Ｌ
で希釈し、すべての固体が溶解するまで撹拌した。得ら
れた層を分離し、その有機層を１Ｎ 塩酸 各１Ｌで２回
洗浄し、ついで飽和炭酸ナトリウム １Ｌで１回洗浄し
た。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃
縮することにより淡黄色結晶性固体を得た。
【００８３】この６-ブロモ-２-テトラロン結晶を最小
量のエーテル中に集めた。この溶液が濁り始めるまさに
その時までヘキサンを注意深く加えた。その混合物を４
時間冷蔵し、濾過し、冷ヘキサンで洗浄することによ
り、副題の化合物 ７５.６gを淡黄色結晶性固体として
得た(収率７１％、融点７１〜７３℃)。
【００８４】Ｃ．２-ピロリジニル-６-ブロモ-３,４-ジ
ヒドロナフタレン ２５０ml丸底フラスコに、上記の工程Ｂで得た６-ブロ
モテトラロン ５.００g(２２.２１mmol)、乾燥トルエン
７０ml、およびピロリジン ３.１g(３.７ml)を加え
た。このフラスコにディーン-スターク・トラップ(冷却
管の一種)、窒素導入管および磁気撹拌機を装着し、そ
の反応混合物を４時間還流した。溶媒を減圧下で留去す
ることにより、副題の化合物 ６.０２g(９７.４％)を褐
色結晶性物質として得、これをさらに精製することなく
使用した。
【００８５】Ｄ．８-ブロモ-１,２,３,４,５,６-ヘキサ
ヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン 工程Ｃで得たエナミン(２.１５g；７.７３mmol)、アク
リルアミド(１.１０g；１５.４６mmol)およびｐ-トルエ
ンスルホン酸(ｐＴＳＡ) １００mgを乳鉢および乳棒で
完全に混合した。この混合物を、磁気撹拌機および窒素
導入管を装着した２５０ml丸底フラスコに移した。この
混合物を撹拌し、鉱油槽中で８９℃まで加熱したとこ
ろ、黒色に変わって融解した。温度を１.５時間８９℃
で一定に維持した。この時点で温度を１３０℃に上げ、
その温度で０.５時間維持した。油槽を除去し、水 ６０
mlを注意深く加えた。得られた暗灰色物を薬さじで完全
に混合し、濾過を補助するために水 ８０mlを加えた。
濾過によって褐色結晶(１.０２g)が得られた。この結晶
をクロロホルム中に集め、活性炭を加えた。この混合物
を１５分間撹拌し、濾過し、減圧下でエバポレートし
た。蒸気浴を用いて残渣を最小量の酢酸エチル中に集
め、これを磁気撹拌子の入ったエルレンマイヤーフラス
コに移し、撹拌しながらドライアイス／アセトン槽に沈
めることによって、副題の化合物を白色結晶性固体とし
て得た(融点２１５〜２１７℃.分解)。第１収量：９４
０mg、第２収量：１７５mg(収率５５％)。
【００８６】Ｅ．８-ブロモ-４-メチル-１,２,３,４,
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン 実質的に上述の方法に従って、８-ブロモ-１,２,３,４,
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンを得
た。このヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリノン化合物(５.
１７g；１９.６mmol)を２５０ml丸底フラスコ中の乾燥
ジエチルエーテル６０mlに溶解した。この溶液に水素化
ナトリウム(鉱油中６０％分散液)１.２gを加えた。この
フラスコを撹拌子と共に還流冷却器に装着し、その混合
物を２時間撹拌した。次に、この混合物を室温に冷却
し、ヨウ化メチル ７.３５mlを加えた。添加後、反応混
合物をさらに３時間還流した。冷却後、反応混合物に水
５mlを注意深く加えることによってクエンチした。次
にこの混合物を減圧下で濃縮することにより淡色固体結
晶を得、これを酢酸エチル／水混合物中に集めて、得ら
れた層を分離した。有機層を水で２回洗浄し、食塩水で
１回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
エバポレートすることにより黄色結晶性固体 ５.２２g
を得た。この固体をアセトンから再結晶することによ
り、副題の化合物 ３.５５g(６２％)を淡黄色固体とし
て得た。融点１２６〜１２８℃。
【００８７】Ｆ．８-ブロモ-４-メチル-１,２,３,４,４
a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オ
ン 上記工程Ｅで製造したヘキサヒドロベンゾキノリノン化
合物(１.１７g；４.０mmol)の乾燥ジクロロメタン(１０
ml)溶液にトリエチルシラン(１.３７g；１１.８mmol)を
加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。こ
の反応混合物を氷浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸(５m
l)を加えた。得られた混合物を室温で４日間撹拌した。
この反応混合物を減圧下で濃縮した。その油状残渣をジ
クロロメタン中に集め、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
濃縮することにより橙色油状物を得た。ＳiＯ2でのフラ
ッシュクロマトグラフィー(０.５％メタノール／ジクロ
ロメタンによる溶出)により、淡褐色油状物１.１４gを
得た。プロトンＮＭＲ分光測定法により、トランス：シ
スの比が３.２：１であることがわかった。
【００８８】Ｇ．シス-dl-およびトランス-dl-８-ブロ
モ-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒ
ドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン 上記化合物のシスおよびトランス異性体をＳiＯ2でのＨ
ＰＬＣ(ヘキサン中酢酸エチルの増加勾配)によって分離
した。トランス異性体(実施例１Ａ)が最初に溶出して６
３１mgを得た。シス異性体(実施例１Ｂ)が２番目に溶出
して１９２mgを得た。トランス異性体をジエチルエーテ
ル／ヘキサンから再結晶することにより１７６mgを得た
(融点１０３〜１０４.５℃)。
【００８９】実施例２ トランス-dl-８-ブロモ-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-
オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 化合物８-ブロモ-１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロベン
ゾ[ｆ]キノリン-３-オンを実施例１の工程Ａ、Ｂ、Ｃお
よびＤに記述した方法に従って製造した。
【００９０】標記の化合物を実施例１の工程Ｆに記述し
た方法に従って製造することにより、酢酸エチルからの
再結晶の後、白色結晶性物質 ８４mg(収率２９％)を得
た。融点２５２〜２５４℃分解。
【００９１】実施例３ トランス-dl-８-ヨード-４-メチル-１,２,３,４,４a,
５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン
の製造 化合物トランス-dl-８-ブロモ-４-メチル-１,２,３,４,
４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オンを実施例１の工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ
に記述した方法に従って製造した。
【００９２】トランス異性体(４７５mg；１.６１４mmo
l)の乾燥ジオキサン(３.５ml)溶液を撹拌し、これにヘ
キサメチル二スズおよびテトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム ５４mg(３モル％)を加えた。この反
応混合物を２.５時間還流し、室温に冷却し、ケイソウ
土(セライトR)を通して濾過し、濃縮することにより、
淡黄色油状物を得た。この物質を高真空下室温で終夜さ
らに濃縮することにより、対応する８-トリメチルスズ
化合物 ６７７mgを淡黄色油状物として得、これをさら
に精製することなく以下の工程で使用した。
【００９３】ジクロロメタン ５.０mlに溶解した上記の
８-トリメチルスズ化合物の冷溶液(−７８℃)に１.０M
ヨウ素一塩化物 １.６mlを滴下した。この反応混合物を
１.５時間かけて室温に温めた。この混合物を水 １mlで
クエンチし、濾過し、揮発物を減圧下で留去することに
より黒色油状物質を得た。この黒色油状物質をＳiＯ2で
のフラッシュクロマトグラフィー(５％イソプロパノー
ル／ジクロロメタンで溶出させた)にかけることにより
黄色結晶性物質を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶することにより標記の化合物 １４１mg(収率８６
％)を灰白色結晶性物質として得た。融点１０３〜１０
４.５℃。
【００９４】実施例４ トランス-dl-８,９-ジクロロ-１,２,３,４,４a,５,６,
１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 ３,４-ジクロロフェニル酢酸を出発物質として使用し、
上記実施例１の工程Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＦに記述した
方法に従って標記の化合物を製造することにより、標記
の化合物 ５６７mgを灰白色の高度に結晶性の物質とし
て得た。融点２６７〜２６８℃分解。
【００９５】実施例５ トランス-dl-８,９-ジクロロ-４-メチル-１,２,３,４,
４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オンの製造 ３,４-ジクロロフェニル酢酸を出発物質とし、実施例１
の工程Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＦに従い、次いで酢酸エチ
ルから再結晶することによって、トランス-dl-８,９-ジ
クロロ-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン-３-オンを製造した。
【００９６】トランス-dl-８,９-ジクロロオクタヒドロ
ベンゾ[ｆ]キノリノンから実施例１の工程Ｅに記述した
方法に従って標記の化合物を製造することにより、ベー
ジュ色固体物質 １１７mg(収率３５％)を得た。融点１
６８〜１６９℃。
【００９７】実施例６ トランス-dl-８-クロロ-４-メチル-１,２,３,４,４a,
５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン
の製造 ｐ-クロロフェニル酢酸を出発物質とし、実施例１の工
程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦに記述した方法に従っ
て、シス-dl-異性体(実施例７)を伴う標記の化合物を製
造した。実施例１の工程Ｇに従って分離することによ
り、標記の化合物５００mgを得た。融点８２℃。
【００９８】実施例７ シス-dl-８-クロロ-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,
１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 ｐ-クロロフェニル酢酸を出発物質とし、実施例１の工
程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦに記述した方法に従っ
て、トランス-dl-異性体(実施例６)を伴う標記の化合物
を製造した。実施例１の工程Ｇに従って分離することに
より、標記の化合物 ２００mgを油状物として得た。
【００９９】実施例８ トランス−ｄｌ−４,８-ジメチル-１,２,３,４,４a,５,
６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの
製造 ｐ-トリル酢酸を出発物質とし、実施例１の工程Ａ、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦに記述した方法に従って、シス
-dl-異性体(実施例９)を伴う標記の化合物を製造した。
実施例１の工程Ｇに従って分離することにより、標記の
化合物 ４００mgを得た。融点１１５〜１１６℃。
【０１００】実施例９ シス-dl-４,８-ジメチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b
-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 ｐ-トリル酢酸を出発物質とし、実施例１の工程Ａ、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦに記述した方法に従って、トラ
ンス-dl-異性体(実施例８)を伴う標記の化合物を製造し
た。実施例１の工程Ｇに従って分離することにより、標
記の化合物 ２９０mgを得た。融点７８℃。
【０１０１】実施例１０ トランス-dl-８-フルオロ-４-メチル-１,２,３,４,４a,
５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン
の製造 ｐ-フルオロフェニル酢酸を出発物質とし、実施例１の
工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦに記述した方法に従っ
て、シス-dl-異性体(実施例１１)を伴う標記の化合物を
製造した。実施例１の工程Ｇに従って分離することによ
り、標記の化合物 ２４４mgを得た。融点１０８〜１０
９℃。
【０１０２】実施例１１ シス-dl-８-フルオロ-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,
６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの
製造 ｐ-フルオロフェニル酢酸を出発物質とし、実施例１の
工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦに記述した方法に従っ
て、トランス-dl-異性体(実施例１０)を伴う標記の化合
物を製造した。実施例１の工程Ｇに従って分離すること
により、標記の化合物 １３０mgを得た。融点１３６〜
１３７℃。
【０１０３】実施例１２ トランス-dl-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-
オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 フェニル酢酸を出発物質とし、実施例１の工程Ａ、Ｂ、
Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦに記述した方法に従って、シス-dl-
異性体(実施例１３)を伴う標記の化合物を製造した。実
施例１の工程Ｇに従って分離することにより、標記の化
合物 ２００mgを得た。融点１２８〜１２９℃。
【０１０４】実施例１３ シス-dl-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オク
タヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 フェニル酢酸を出発物質とし、実施例１の工程Ａ、Ｂ、
Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦに記述した方法に従って、トランス
-dl-異性体(実施例１２)を伴う標記の化合物を製造し
た。実施例１の工程Ｇに従って分離することにより、標
記の化合物を得た。融点１２９〜１３０℃。
【０１０５】実施例１４ シス-dl-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 フェニル酢酸を出発物質とし、実施例１の工程Ａ、Ｂ、
ＣおよびＤに記述した方法に従って、化合物１,２,３,
４,５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンを
製造した。
【０１０６】酢酸 ９４mlに１,２,３,４,５,６-ヘキサ
ヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン(３g；１５mmol)お
よび５％パラジウム／活性炭 ３gを加えた。この混合物
を初期水素圧６０psiで室温に３日間静置した。濾過に
よって触媒を除去した。濾液を酢酸エチルで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にした。得られた層
を分離し、その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮することにより標記の化合物 １.４g(収率４６％)を
得た。融点１７８〜１７９℃。
【０１０７】実施例１５ トランス-dl-８-フルオロ-１,２,３,４,４a,５,６,１０
b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 ｐ-フルオロフェニル酢酸を出発物質とし、実施例１の
工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＦおよびＧに記述した方法に従っ
て、標記の化合物を製造することにより、標記化合物
１４.２mgを得た。融点２６２〜２６３℃。
【０１０８】実施例１６ トランス-dl-８-エトキシカルボニルエテンジイル-４-
メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 化合物トランス-dl-８-ブロモ-４-メチル-１,２,３,４,
４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オンを実施例１の工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ
に記述した方法に従って製造した。この化合物(１.５２
g；５.１７mmol)および酢酸パラジウム(II)(１２mg；
０.０５２mmol)、トリ-(ｏ-トリル)ホスフィン(６４m
g；０.２８mmol)、アクリル酸エチル(６４７mg；６.４
６mmol)およびトリエチルアミン(２.８ml)を、磁気非粘
着テフロンR被覆撹拌子を装着した肉厚管中で混合し
た。この反応混合物を密封管中で１００℃に加熱し、そ
のまま終夜維持した。冷却後、１Ｎ ＨＣｌを加え、そ
の緑色固体を薬さじで穏やかに撹拌した。固体を濾過に
よって集め、加熱しながらエタノールに溶解した。この
溶液をケイソウ土(セライトR)を通して濾過し、エタノ
ールで数回洗浄した。揮発物を減圧下で留去することに
より固体黄色残渣を得た。この残渣を酢酸エチル／ヘキ
サン混合液から再結晶することにより、標記の化合物
１.２４gを綿毛状の黄色物質として得た(収率８８％)。
融点１１５.５〜１１６.５℃。高分解能質量分析：３１
３.１６５９ Ｃ19Ｈ23ＮＯ3
【０１０９】実施例１７ トランス-dl-８-クロロ-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-
オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 ｐ-クロロフェニル酢酸を出発物質とし、実施例１の工
程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＦおよびＧに記述した方法に従っ
て、標記の化合物を製造した。融点２３１〜２３２℃。
【０１１０】実施例１８ トランス-dl-８-メトキシ-１,２,３,４,４a,５,６,１０
b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 ｐ-メトキシフェニル酢酸を出発物質とし、実施例１の
工程Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＦに記述した方法に従い、次
いで酢酸エチルから再結晶することにより標記の化合物
を製造し、灰白色の高度に結晶性の物質 １９８mg(３８
％)を得た。融点２１６〜２１７℃。
【０１１１】実施例１９ トランス-dl-８-メトキシ-４-メチル-１,２,３,４,４a,
５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン
の製造 ｐ-メトキシフェニル酢酸を出発物質とし、実施例１の
工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆに記述した方法に従い、次いで
酢酸エチルから再結晶し、次いで実施例１の工程Ｅに記
述した工程に従うことにより標記の化合物を製造し、黄
色粉末 ３８ｍｇを得た。融点１０２〜１０３℃。
【０１１２】実施例２０ トランス-dl-８-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-
オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 ｐ-トリル酢酸を出発物質とし、実施例１の工程Ａ、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＦおよびＧに記述した方法に従って、標記
の化合物を製造した。融点２２６〜２２７℃。
【０１１３】実施例２１ トランス-dl-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒド
ロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 フェニル酢酸を出発物質とし、実施例１の工程Ａ、Ｂ、
Ｃ、ＤおよびＦに記述した方法に従うことにより標記の
化合物を製造し、酢酸エチルから４回再結晶した後、３
２７mg(収率３０％)を得た。融点２２７〜２２８℃。
【０１１４】実施例２２ トランス-dl-８-エトキシカルボニルエタンジイル-４-
メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 化合物トランス-dl-８-エトキシカルボニルエテンジイ
ル-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒ
ドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンを実施例１６に記述し
た方法に従って製造した。この化合物(４２４mg；１.３
５mmol)を、初期圧６０p.s.i.の条件下、室温、密封反
応器中でエタノール５０ml中の５％パラジウム／活性炭
５０mgと混合した。４時間後、触媒を濾過によって除
去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＳiＯ2でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、５％メタノール／
ジクロロメタンで溶出させることにより、標記の化合物
３０８mg(７２％)を淡黄色油状物として得た。この油
状物は静置しておくと結晶化した。融点８６〜８８℃。
高分解能質量分析：３１５.１８４０ Ｃ19Ｈ25ＮＯ3
【０１１５】実施例２３ トランス-dl-８-メトキシカルボニルエテンジイル-４-
メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 アクリル酸エチルの代わりにアクリル酸メチルを使用す
ること以外は実施例１６に記述した方法に従って標記の
化合物を製造し、１.１８g(収率９４％)を得た。融点１
７２〜１７４℃。
【０１１６】実施例２４ トランス-dl-８-カルボキシエテンジイル-４-メチル-
１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン-３-オンの製造 化合物トランス-dl-８-エトキシカルボニルエテンジイ
ル-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒ
ドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンを実施例１６に記述し
た方法に従って製造した。メタノールおよび水の３：１
(v:v)の混合液中のＫＯＨ(４３６mg；７.７７mmol)の溶
液に、上記のエチルエステル化合物(１.22g；３.８９mm
ol)を加えた。この反応混合物を撹拌しながら還流下で
１時間加熱した。メタノールを減圧下で除去し、残った
混合物を５Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた白色沈殿
を濾過によって集め、水で洗浄した。エタノールからの
再結晶により、標記の化合物 ７４１mg(収率６７％)が
白色結晶性物質として得られた。融点３１１℃分解。
【０１１７】実施例２５ トランス-dl-８-ｔ-ブチルアミノカルボニルエテンジイ
ル-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒ
ドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 Ａ．トランス-dl-８-(２-チオピリジルカルボニルエテ
ンジイル)-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オ
クタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン 化合物トランス-dl-８-カルボキシエテンジイル-４-メ
チル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベン
ゾ[ｆ]キノリン-３-オンを実施例２４に記述した方法に
従って製造した。この酸化合物(１.９９g；６.９７mmo
l)、トリフェニルホスフィン(３.６６g；１３.９５mmo
l)および２,２'-ジチオジピリジン(３.０７g；１３.９
５mmol)の無水トルエン ３０ml中の懸濁液を室温で終夜
撹拌した。この反応混合物を濾過し、沈殿をジエチルエ
ーテル １００mlで洗浄し、乾燥することにより、副題
の化合物 ２.２gを淡黄色固体として得た(８１％)。
【０１１８】Ｂ．トランス-dl-８-ｔ-ブチルアミノカル
ボニルエテンジイル-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,
６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン 工程Ａで得たチオピリジル-エステル化合物の撹拌懸濁
液(乾燥ＴＨＦ１１.０ml中)にｔ-ブチルアミン(０.９５
ml；９.０４mmol)を加えた。この反応混合物を室温で２
４時間撹拌した。この混合物を濾過し、固体をヘキサン
で洗浄することにより、標記の化合物 ２５６mg(収率６
６.５％)を得た。融点２４３〜２４５℃分解。
【０１１９】実施例２６ トランス-dl-８-クロロ-２-(αおよびβ)-メチル-４-メ
チル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベン
ゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 化合物トランス-dl-８-クロロ-４-メチル-１,２,３,４,
４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オンを実施例６に記述した方法に従って製造した。
【０１２０】乾燥ＴＨＦ ４５ml中のトランス-dl-８-ク
ロロ-４-メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタ
ヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン(７５９mg；２.８８
mmol)の冷(−７８℃；ドライアイス／イソプロパノール
槽)撹拌溶液に、トルエン中の０.５M ヘキサメチルジシ
ラジドカリウム １７.６ml(１.１等量；８.８１mmol)を
滴下した。滴下が完了した後、この反応混合物を冷却下
でさらに４５分間撹拌した。過剰量(５.０等量)のヨウ
化メチル(２.５ml)をこの反応混合物に加えた。冷却槽
を除去し、反応混合物を２時間かけて室温に温めた。水
を注意深く加えることによって反応をクエンチし、その
混合物を分液漏斗に移した。この混合物に酢酸エチルお
よび１Ｎ ＨＣｌを加え、層を分離した。その有機層を
１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで１回
洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。この有機物質を硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートすること
により、標記の化合物 ２.１１gを黄色固体として得
た。
【０１２１】α-およびβ-異性体を、０〜７５％酢酸エ
チル／トルエン(v／v)勾配を用いるシリカゲルＨＰＬＣ
で分離することにより、α-異性体 ４１４mg(実施例２
６Ａ；融点１６６〜１６７℃)を白色固体として得、β-
異性体 １９９mg(実施例２６Ｂ；融点８２〜８３℃)を
無色固体として得た。
【０１２２】実施例２７ トランス-dl-８-ブロモ-６,６-ジメチル-１,２,３,４,
４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オンの製造 工程Ｂにおいてエチレンの代わりにイソブチレンを使用
したことおよび得られた４,４-ジメチルおよび３,３-ジ
メチル位置異性テトラロン類を０〜７.５％酢酸エチル
／ヘキサン(v／v)勾配を用いるシリカゲルＨＰＬＣで分
離したこと以外は実施例１の工程ＡおよびＢに記述した
方法に従って、４,４-ジメチル-６-ブロモ-２-テトラロ
ン化合物を製造し、目的の４,４-ジメチル-６-ブロモ-
２-テトラロン化合物を得た。実施例１の工程Ｃ、Ｄお
よびＦに記述した方法に従い、このテトラロン化合物か
ら標記の化合物を製造した後、酢酸エチルから再結晶す
ることにより、白色固体 １０９.３mgを得た。融点２８
１〜２８２℃。
【０１２３】実施例２８ トランス-dl-８-ブロモ-４,６,６-トリメチル-１,２,
３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリ
ン-３-オンの製造 トランス-dl-８-ブロモ-６,６-ジメチル-１,２,３,４,
４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オン(実施例２７)の酢酸エチル再結晶の濾液を濃縮する
ことによって、トランス-およびシス-dl-８-ブロモ-６,
６-ジメチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒド
ロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの混合物を得た。シス-d
l-異性体(実施例２９)を伴うこの物質から実施例１の工
程ＥおよびＧに記述した方法を用いて標記の化合物を製
造し、白色固体 ６７.２mgを得た。融点１３３〜１３６
℃。
【０１２４】実施例２９ シス-dl-８-ブロモ-４,６,６-トリメチル-１,２,３,４,
４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オンの製造 トランス-dl-８-ブロモ-６,６-ジメチル-１,２,３,４,
４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オン(実施例２７)の酢酸エチル再結晶の濾液を濃縮する
ことによって、トランス-およびシス-dl-８-ブロモ-６,
６-ジメチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒド
ロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの混合物を得た。トラン
ス-dl-異性体(実施例２８)を伴うこの物質から実施例１
の工程ＥおよびＧに記述した方法を用いて標記の化合物
を製造し、白色固体 ６７.２mgを得た。融点１７７〜１
８０℃。
【０１２５】実施例３０ トランス-dl-８-ｔ-ブチル-１,２,３,４,４a,５,６,１
０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンの製造 Ａ．６-ｔ-ブチル-２-ナフトール ２Ｌ丸底フラスコに融解したばかりの塩化亜鉛(４５.０
g)、β-ナフトール(１５０.０g；１.０４mol)およびヘ
キサン(４５０ml)を充填した。塩化ｔ-ブチル(１５０.
０g；１.６２mol)を３０分間かけて滴下しながら、この
混合物を激しく撹拌した。この反応混合物を徐々に加熱
して還流させたところ、溶液状態にならなかった。この
反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレン １００mlを
加えた。この反応混合物を終夜還流し、冷却し、減圧下
で濃縮することにより白色固体を得た。この固体を１０
％ ＮａＯＨ １８００mlと共に還流し、濾過し、冷却し
た。沈殿した白色のナトリウム塩を濾過によって集め
た。濾過によって集めた固体を過剰量の５.０M 塩酸と
共に撹拌し、得られたフェノール性化合物を濾過によっ
て集め、水 ２Ｌで洗浄した。ヘプタンからの再結晶に
より副題の化合物 ３０.６７gが白色固体として得られ
た。
【０１２６】Ｂ．６-ｔ-ブチル-２-メトキシナフタレン ２Ｌ丸底フラスコに６-ｔ-ブチル-２-ナフトール(３０.
６７g；０.１５３mmol)および１５％ ＫＯＨ水溶液 ５
５０mlを加えた。ジメチル硫酸(６.０等量)を３０分間
かけて滴下しながら、この溶液を撹拌した。この滴下が
終了した後、その混合物を２時間撹拌した。固体を濾紙
上に集め、水で洗浄することにより、副題の化合物 ２
８.９７g(収率８８％)を得た。
【０１２７】Ｃ．６-ｔ-ブチル-２-テトラロン 無水エタノール ３５０ml中の６-ｔ-ブチル-２-メトキ
シナフタレン(２８.９７g；０.１３５mmol)の撹拌溶液
にナトリウム球(３６g；１１.５等量)を２時間かけて穏
やかな還流を維持する速度で加えた。この粘性の高い反
応混合物をすべてのナトリウムが溶解するまで撹拌し
た。この混合物を冷却し、水 １４０mlを注意深く加え
た。濃塩酸(２７５ml)を加え、その反応混合物を３０分
間還流した。冷却後、反応混合物を濾過し、その水層を
トルエンで３回抽出した。減圧下で揮発物を留去するこ
とにより、赤色粘性油状物 ２８.１gを得た。この油状
物をジエチルエーテル ３００ml中に集め、ＮａＨＳＯ3
飽和水溶液 ５０mlと共に終夜撹拌した。得られた白色
の沈殿を濾過によって集め、ヘキサンで数回洗浄した。
この物質を水 ５００mlに部分的に溶解し、ジエチルエ
ーテル ２００mlを加えた。この混合物を激しく撹拌
し、Ｎａ2ＣＯ3飽和水溶液 ３００mlを加えた。この混
合物を１時間撹拌し、層を分離し、その水層をジエチル
エーテルで３回抽出した。合わせた有機層を合わせ、食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃
縮することにより、副題の化合物 ５.７４gを橙色油状
物として得、この油状物は静置下でゆっくりと結晶化し
た。
【０１２８】Ｄ．６-ｔ-ブチル-２-ピロリジニル-３,４
-ジヒドロナフタレン トルエン １００ml中の６-ｔ-ブチル-２-テトラロン
(５.７４g；２８.３７mmol)の撹拌溶液に１.５等量のピ
ロリジン(３.５６ml；４２.５６mmol)を加えた。ｐ-ト
ルエンスルホン酸 １００mgを加え、その混合物を還流
した。反応中に除去された水をディーン-スターク・ト
ラップで集めた。３.５時間の還流時間の後、減圧下で
揮発物を濃縮することにより、副題の化合物 ７.３１g
を紫色固体として得た。
【０１２９】Ｅ．８-ｔ-ブチル-１,２,３,４,５,６-ヘ
キサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン ６-ｔ-ブチル-２-ピロリジニル-３,４-ジヒドロナフタ
レン(７.２５g；２８.３７mmol)に３.０等量のアクリル
アミド(６.０５g；８５.１１mmol)を加えた。この反応
混合物を８９℃で終夜撹拌した。次に温度を１３０℃に
上げ、その温度を２０分間維持した。水(１００ml)を注
意深く加え、その反応混合物を室温に冷却した。得られ
た固体を水で粉砕し、濾紙上に集めることによって褐色
固体を得た。この固体をジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)
／水から２回再結晶することにより、副題の化合物を得
た。融点２６５〜２６８℃分解。
【０１３０】Ｆ．トランス-dl-８-ｔ-ブチル-１,２,３,
４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-
３-オン ジクロロメタン ９０ml中の８-ｔ-ブチル-１,２,３,４,
５,６-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン(４.０
０g；１５.６６mmol)およびトリエチルシラン(７.２９
g；６２.６６mmol)の冷(０℃)撹拌溶液に、トリフルオ
ロ酢酸 ４５mlを加えた。冷却槽を除去し、この混合物
を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を炭酸水素
ナトリウム飽和溶液に注意深く注ぎ、振盪し、層を分離
した。有機層を炭酸水素ナトリウムで１回洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより褐色
固体 ５.８６gを得た。酢酸エチルからの再結晶によ
り、副題の化合物(２.５g；収率６２％)をベージュ色結
晶性物質として得た。融点２８０℃以上。
【０１３１】実施例３１ トランス−ｄｌ−８−ｔ−ブチル−４−メチル−１，
２，３，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オンの製造 実施例３０、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦに記載
の方法に従い製造した後、溶媒として１，２−ジメトキ
シエタンを用い、実施例１、工程Ｅに記載の方法に従っ
てＮ−メチル化し、黄褐色の固形物として標題の化合物
１.１４ｇ（収率７３％）を得た。
【０１３２】実施例３２ トランス−ｄｌ−８−フルオロ−４，１０ｂ−ジメチル
−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド
ロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オンの製造 Ａ．６−フルオロ−２−ピロリジニル−３，４−ジヒド
ロナフタレン 出発物質としてｐ−フルオロフェニル酢酸を用い、実施
例１、工程Ａ、Ｂ、およびＣに記載の方法に従い、副題
の化合物を製造した。 Ｂ．６−フルオロ−１−メチルー２−ピロリジニル−
３，４−ジヒドロナフタレン 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ml）中の６
−フルオロ−２−ピロリジニル−３，４−ジヒドロナフ
タレン（１３ｇ；６０．８mmol）にヨウ化メチル（３０
ml；４８２mmol)を加え、混合物を２時間還流した。反
応混合物を撹拌下放冷すると、結晶が析出した。固形物
をろ取し副題の化合物を得た。
【０１３３】Ｃ．６−フルオロ−１−メチルー２−テト
ラロン 酢酸エチル１７００ml中の上記工程Ｂで得た６−フルオ
ロ−１−メチルー２−ピロリジニル−３，４−ジヒドロ
ナフタレンに酢酸ナトリウム（１０．２ｇ；１２４．４
mmol)、酢酸（１０．２ml；１７８．２mmol）および水
１０２mlを加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し
た。分液し、有機層を食塩水、５％ＮａＨＣＯ3、およ
び食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃
縮し、副題の化合物を暗橙−赤色の油状物質として得た
（収率６０％）。 Ｄ．８−フルオロ−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，
６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−
オン 丸底フラスコ中の６−フルオロ−１−メチルー２−テト
ラロン（７．０６ｇ；３９．６mmol)にｐ−トルエンス
ルホン酸（１．２３ｇ；６．５mmol)を加え、混合物を
窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。アクリルアミ
ド（５．６２ｇ；７９．２mmol)を加え、反応混合物を
窒素雰囲気下、８８−９０℃で３日間加熱した。混合物
を酢酸エチルと水で希釈し、室温で１時間撹拌した。分
れた層を分離した。有機層を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ
4で乾燥し、濃縮して粘稠な油状物質を得た。粗生成物
を酢酸エチルから結晶化させ副題の化合物１．５９ｇ
（収率１７％）を得た。融点２０２℃。
【０１３４】Ｅ．８−フルオロ−４，１０ｂ−ジメチル
−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン ８−フルオロ−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，６，
１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン
（１．３８ｇ；６mmol）をグライム（glyme）（１５m
l）中のＮａＨ（４７５mg；２０mmol）懸濁液に加え
た。混合物を１．５時間還流し、室温まで急冷した。ヨ
ウ化メチル（１５ml）を加え、混合物を４時間還流し、
室温まで放冷した。水を加えた後、混合物をほぼ乾固す
るまで濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分液した。有
機層を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮
した。ヘキサンから再結晶し、副題の化合物７３７mg
（収率５６％）を得た。融点１１０−１１１℃。 Ｆ．８−フルオロ−４，１０ｂ−ジメチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）（１５ml）中の８−フルオ
ロ−４，１０ｂ−ジメチル−１，２，３，４，６，１０
ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン（５
００mg；２．０４mmol）に室温で、トリエチルシラン
（１ml；６．１２mmol）を加えた。反応混合物を０℃に
冷却しトリフルオロ酢酸（２．６ml）を加えた。室温で
４日間撹拌した後、反応混合物を塩化メチレンで希釈
し、飽和ＮａＨＣＯ3で処理した。分液した層を分離
し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、減圧濃縮して黄色油状物質を得た。 Ｇ．トランス−ｄｌ−８−フルオロ−４，１０ｂ−ジメ
チル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタ
ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 上記の工程Ｆで得た混合物をシリカゲル（ＳｉＯ2）を
用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサ
ン；９：１（ｖ／ｖ））にかけて分離した。所望の生成
物を含む適当な画分をほぼ蒸発乾固し、ヘキサンで希釈
した。得られた結晶をろ取し、副題の化合物１９０mgを
得た。融点１３０−１３１℃。
【０１３５】実施例３３ シス−ｄｌ−８−フルオロ−４，１０ｂ−ジメチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オンの製造 標題の化合物は実施例３２、工程Ａ−Ｆに記載のトラン
ス−ｄｌ−異性体と一緒に製造された。実施例３２、工
程Ｆで得た混合物をシリカゲルを用いるカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；９：１（ｖ／ｖ）
で溶離）にかけて分離した。所望の生成物を含む適当な
画分をほぼ蒸発乾固し、ヘキサンで希釈した。得られた
結晶をろ取し、標題の化合物を得た。
【０１３６】実施例３４ トランス−ｄｌ−８−クロロ−４，１０ｂ−ジメチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オンの製造 標題の化合物はｐ−クロロフェニル酢酸を出発物質とし
て用い、実施例３２、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ
に記載の方法に従い、シス−ｄｌ−異性体（実施例３
５）と一緒に製造された。実施例３２の工程Ｇに従うカ
ラムクロマトグラフィーによって標題の化合物５２３mg
を得た。融点９４℃。
【０１３７】実施例３５ シス−ｄｌ−８−クロロ−４，１０ｂ−ジメチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ［ｆ］キノリン−３−オンの製造 標題の化合物はｐ−クロロフェニル酢酸を出発物質とし
て用い、実施例３２、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ
に記載の方法に従い、トランス−ｄｌ−異性体（実施例
３４）と一緒に製造された。実施例３２の工程Ｇに従っ
たカラムクロマトグラフィーによって標題の化合物１４
５ｍｇを得た。
【０１３８】実施例３６ トランス−ｄｌ−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ
ン−３−オンの製造 Ａ．１０ｂ−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘ
キサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン フェニル酢酸を出発物質として用い、かつ酢酸エチルか
らの再結晶ではなくシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを採用する外は、実施例３２の工程Ａ、Ｂ、Ｃ、およ
びＤに記載の方法に従って副題の化合物を白色結晶状固
形物として得た。融点１２３−１２４℃。 Ｂ．トランス−ｄｌ−１０ｂ−メチル−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン 酢酸５０ml中の１０ｂ−メチル−１，２，３，４，６，
１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン
（５００mg；２．３mmol）に５％パラジウム／炭素５０
０mgを加えた。反応混合物を、初期水素圧６０p.s.i.の
下、室温で一夜撹拌した。反応混合物をろ過し濃縮乾固
した。残渣を酢酸エチルと水で分液した。有機層を飽和
ＮａＨＣＯ3で２回、および水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、減圧濃縮した。残渣をエーテルで粉砕（トリチュ
レート）し、副題の化合物１８０mg（収率３６％）を得
た。融点１７８−１７９℃。
【０１３９】実施例３７ トランス−ｄｌ−４，１０ｂ−ジメチル−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オンの製造 実施例３６記載の方法に従い、トランス−ｄｌ−１０ｂ
−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オ
クタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オンを製造し
た。グライム（４ml）に、ＮａＨ（３１mg；１．２６mm
ol)およびトランス−ｄｌ−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン（１３０mg：０．６mmol）を
加えた。反応混合物を１．５時間還流した。室温まで冷
却した後、ヨウ化メチル（１０ml）を加え、反応混合物
を３時間還流した。水を加えた後、混合物をほぼ乾固す
るまで濃縮した。残渣を酢酸エチル／水で分液した。有
機層を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮
した。残渣を石油エーテルで粉砕し標題の化合物６０mg
（収率４４％）を得た。融点９３℃。
【０１４０】実施例３８ トランス−ｄｌ−８−クロロ−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ［ｆ］キノリン−３−オンの製造 ｐ−クロロフェニル酢酸を出発物質として用いる外は、
実施例３２、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＦに記載の方法
に従い、化合物８−クロロ−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オンをシスおよびトランス異性体
の混合物として得た。混合物をＨＰＬＣ（逆相、ＣＮ）
により、ＴＨＦ：イソオクタン（ＴＨＦを４８容量％含
有）で溶離して精製し、標題の化合物３２ｍｇを得た。
【０１４１】実施例３９ シス−ｄｌ−８−クロロ−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オンの製造 標題の化合物は実施例３８に記載の方法に従い、トラン
ス−ｄｌ−異性体（実施例３８）と一緒に製造された。
シス−ｄｌ−異性体も実施例３８記載の方法を用いてＨ
ＰＬＣで精製した後、ジエチルエーテルで粉砕し、得ら
れた。
【０１４２】実施例４０ トランス−およびシス−Ｒ（−）８−クロロ−１０ｂ−
メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オク
タヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オンの製造 Ａ．６−クロロ−１−メチルー２−テトラロン ｐ−クロロフェニル酢酸を出発物質として用いる外は、
実施例３２、工程Ａ、ＢおよびＣに記載の方法に従い、
副題の化合物を製造した。 Ｂ．１−メチル−２−（α−メチルベンジルアミノ）−
６−クロロ−１，２−ジデヒドロテトラリン トルエン５００mlに６−クロロ−１−メチルー２−テト
ラロン（５０．０ｇ；０．２５６mol）および（Ｒ）−
（＋）−１−フェニルエチルアミン（３５ml；０．２７
mol）を加えた。混合物を水を共沸除去しながら、４時
間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、副題の化合物７９
ｇを、その互変異性体と一緒に黄色油状物質として得
た。これを精製することなく用いた。
【０１４３】Ｃ．（５Ｓ）−５，６，７，８，９，１０
−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２−クロロ−５，８
−ジメチル−５，９−メタンベンゾシクロオクテン−１
１−オン ＴＨＦ５００ml中の１−メチル−２−（α−メチルベン
ジルアミノ）−６−クロロ−１，２−ジデヒドロテトラ
リン（７９ｇ；０．２５mol）の撹拌混合物にメチルビ
ニルケトン（２３ml；０．２８mol）を加えた。溶液を
アルゴン雰囲気下、暗所で周囲温度で９６時間撹拌し
た。酢酸水溶液（２０％、５００ml）を加え、混合物を
２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分液し
た。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥した。溶媒を減圧留去し、副題の化合物８２ｇを褐色
油状物質として得、これを精製せずにそのまま用いた。 Ｄ．（Ｒ）（＋）８−クロロ−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キ
ノリン−３−オン エタノール（５００ml）中ナトリウム（６．５ｇ）から
調製したナトリウムエトキシドの撹拌溶液に工程Ｃの副
題の化合物（８２ｇ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下、
５０℃で３時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、
ジエチルエーテルと水に分液した。有機層を食塩水で洗
浄しＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルを用いるクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／
ヘキサンで溶離）によって精製し、副題の化合物を褐色
の油状物質として得た。これは放置すると固化した。
【０１４４】Ｅ．（Ｒ）３−［１−（１−メチル−６−
クロロ−２−テトラロン）］プロパン酸 四塩化炭素（２部）、アセトニトリル（３部）および水
（２部）の混合溶媒中のＲｕＣｌ3・ｎＨ2Ｏ（６２０m
g；２．９９mmol）の撹拌混合物に過ヨウ素酸（２０．
４５ｇ；８９．７mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却
し、１５分間撹拌した。この混合物にアセトニトリル中
の工程Ｄの副題の化合物（３．７ｇ；１４．９５mmol）
をゆっくりと加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。２
−プロパノール（２０ml）を加え、混合物を１時間撹拌
した。反応混合物を酢酸エチルと水に分液し、水層を酢
酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、けいそう土
でろ過し、得られたろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し
た。溶液を減圧濃縮し、副題の化合物１．７４ｇを得、
これを精製することなくそのまま用いた。 Ｆ．（Ｒ）（＋）−８−クロロ−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キ
ノリン−３−オン ２−プロパノール（１５ml）中の工程Ｅの副題の化合物
（１．７４ｇ；６．４５７mmol）の撹拌溶液にアンモニ
ア（１ml）を加え、管反応器をシールした。反応混合物
を１８０℃で１５分間加熱した。混合物を室温まで冷却
し、減圧濃縮し、褐色のガラス状固形物を得た。この固
形物を酢酸エチルにとり、ＳｉＯ2でろ過し、酢酸エチ
ルで溶離して副題の化合物を青白い固形物として得た。
試料をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化し、副題
の化合物２１９mgを得た。融点６１−６３℃。 旋光度：５８９ｎｍ＝−４０．３２° （ｃ＝１，メタノール）３６５ｎｍ＝−１８５．４８°
【０１４５】Ｇ．８−クロロ−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 塩化メチレン中の工程Ｆの副題の化合物（７７６mg；
３．１mmol）とトリエチルシラン（４．９５ml；３１mm
ol）の撹拌溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（４．８２m
l；６．２６mmol）を加えた。溶液を室温まで徐々に加
温し、４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、Ｎa2ＣＯ3で中和し、酢酸エチルで抽出し減圧濃
縮して副題の化合物を含む粗生成物７９０mgを得た。 Ｈ．トランス−８−クロロ−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 工程Ｇの粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィ
ー（溶離剤：酢酸エチル）にかけ、副題の化合物３４１
mgを得た。融点１３５−１３７℃。 旋光度：５８９ｎｍ＝＋１１３．８６° （ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）３６５ｎｍ＝＋３７１．２９°
【０１４６】実施例４１ シス−８−クロロ−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，
４ａ，５，６，１０−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ
ン−３−オン 標題の化合物は実施例４０、工程Ａ−Ｇ記載の方法によ
って製造されたトランス異性体（実施例４０）と一緒に
製造された。実施例４０、工程Ｇの生成物をシリカゲル
によるクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）にか
け、標題の化合物９１mgを得た。融点１７８−１８１
℃。 旋光度：５８９ｎｍ＝＋１９９．１０° （ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）３６５ｎｍ＝＋６６０．６３°
【０１４７】実施例４２ トランス−４−エチル−１０ｂ−メチル−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オンの製造 フェニル酢酸を出発物質として用い、実施例４０、工程
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ記載の方法に従い、ただし
工程Ｆにおいては、アンモニアでなくエチルアミンを用
い、またエチレングリコールでなくジギルム（digylme)
を用いて４−エチル−１０ｂ−メチル−１，２，３，
４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−
３−オンを製造した。このヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キ
ノリン−３−オンを、７７℃で７時間かけて反応を行い
粗反応混合物を得る外は実施例２２記載の方法に従って
水素添加した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧留去
し、ガラス状の残渣を得た。粗生成物をシリカゲルを用
いるクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから１００
％ＣＨＣｌ3のグラジエント溶離）で精製し、標題の化
合物９２mgを無色の油状物質として得た。
【０１４８】実施例４３ トランス−４−ｎ−ブチル−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オンの製造 フェニル酢酸を出発物質として用い、実施例４０、工程
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ記載の方法に従い、ただし
工程Ｆにおいては、アンモニアでなくｎ−ブチルアミン
を用い、またエチレングリコールでなくジメトキシエタ
ンを用いて化合物４−ｎ−ブチル−１０ｂ−メチル−
１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オンを製造した。このヘキサヒド
ロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オンを、６０℃で７時間
かけて反応を行う外は実施例２２記載の方法に従って水
素添加し、実施例４２記載の方法に従って後処理し、標
題の化合物６１mgを無色の油状物質として得た。
【０１４９】実施例４４ トランス−４−（４−メトキシベンジル）−８−クロロ
−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１
０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オンの
製造 Ａ．（Ｒ）３−［１−メチル−６−クロロ−２−テトラ
ロン）］プロパン酸ｐ−クロロフェニル酢酸を出発物質
として用い、実施例４０、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ
に記載の方法に従い、化合物３−［１−（メチル−６−
クロロ−２−テトラロン）］プロパン酸を製造した。 Ｂ．４−（４−メトキシベンジル）−８−クロロ−１０
ｂ−メチル−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサ−ヒ
ドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 密封反応管内のジメトキシエタン４０mlに３−［１−
（１−メチル−６−クロロ−２−テトラロン）］プロパ
ン酸（２ｇ）とｐ−メトキシベンジルアミン（５ml）と
を加えた。溶液を１２０℃で一夜加熱した。反応混合物
を室温まで放冷した後、溶媒を減圧留去した。残渣をＣ
ＨＣｌ3に溶解し、１Ｎ ＨＣl、水、飽和ＮａＨＣＯ3
および食塩水で連続的に洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4
で乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルによるクロマ
トグラフィーにかけ（１００％ヘキサンから１００％酢
酸エチルのグラジエント）、副題の化合物３９４mgを油
状物質として得た。
【０１５０】Ｃ．トランス−４−（４−メトキシベンジ
ル）−８−クロロ−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，
４ａ，５．６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノ
リン−３−オン 塩化メチレン（２．５ml）中の工程Ｂの副題の化合物
（６９３mg）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、トリエチル
シラン（１．４ml）を加えた。反応混合物を１５分間撹
拌した。溶液にトリフルオロ酢酸１．５mlを加え、反応
混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3
と飽和ＮａＨＣＯ3で分液した。有機層をＮａ2ＳＯ4で
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルによる
クロマトグラフィー（溶離剤：２５％酢酸エチル／ヘキ
サン）にかけて精製した。生成物を含有する画分を減圧
蒸留し、副題の化合物４５９mgを泡状物質として得た。
融点５５−６０℃。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（+1/2モルＨ2Ｏ） 69.74 6.65 3.70 実測値： 70.27 6.49 3.68
【０１５１】実施例４５ トランス−４−メチル−１０ｂ−メチル−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オンの製造 フェニル酢酸を出発物質として用い、実施例４０、工程
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ記載の方法に従い、ただし
工程Ｆにおいては、アンモニアでなくメチルアミンを用
い、またエチレングリコールでなくジグリム（diglyme)
を用いて化合物４−メチル−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリ
ン−３−オンを製造した。このヘキサヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オンを、６０℃で７時間かけて反
応を行う外は実施例２２記載の方法に従って水素添加し
た。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ
Ｃｌ3）にかけた後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
することにより標題の化合物１５４mgを得た。融点１１
１−１１３℃。
【０１５２】実施例４６ トランス−ｄｌ−９−ニトロ−１，２，３，４，４ａ，
５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−
３−オンの製造 実施例２１記載の方法に従って化合物トランス−ｄｌ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オンを製造した。氷酢酸と
濃硫酸（１：１、ｖ／ｖ）混合物３２０ｍｌ中の該化合
物（８．０ｇ；３９．７５mmol）に０℃で温度が１０℃
を越えない速度で１．４当量の９０％発煙硝酸を加え
た。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、氷上に注加し
た。生成した固形物をろ取し、ＤＭＦ／水から結晶化さ
せ、標題の化合物５．４０ｇ（収率５５％）を黄色固形
物として得た。融点＞３００℃以上。
【０１５３】実施例４７ トランス−ｄｌ−９−ニトロ−４−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オンの製造 実施例１２記載の方法に従って化合物トランス−ｄｌ−
１，２，３，４，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オンを製造した。出発物質として
トランス−ｄｌ−４−メチル−１，２，３，４，４ａ，
５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−
３−オンを用い、反応を水で停止し、生成物を酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶する外は実施例４６記載の方法
に従い、標題の化合物を得た。融点１７２−１７２．５
℃。
【０１５４】実施例４８ トランス−ｄｌ−９−アミノ−４−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オンの製造 実施例４７記載の方法に従って化合物トランス−ｄｌ−
９−ニトロ−４−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−
オンを製造した。この化合物（７００ｍｇ；２．６９mm
ol）をエタノール１００mlに溶解し、１０％パラジウム
／炭素１００mgを加えた。反応混合物を水素圧４２psi
で１時間水素添加した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃
縮し、薄黄褐色の固形物を得た。これを酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶し標題の化合物３０８mgを白色固形物
として得た。融点２１３−２１４．５℃。
【０１５５】実施例４９ トランス−ｄｌ−９−クロロ−４−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オンの製造 実施例４８記載の方法に従って化合物トランス−ｄｌ−
９−アミノ−４−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−
オンを製造した。濃塩酸０．３ml中のこの化合物（７４
mg；０．３２１mmol）の溶液（０℃）に水０．１５ml中
の硝酸ナトリウム（２３mg、０．３２４mmol）を加え
た。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、濃塩酸０．２
ml中の塩化銅（Ｉ）（３５mg；０．３５３mmol）溶液
（０℃）に加えた。反応混合物を２．５時間かけて徐々
に室温まで昇温させた後、６０℃で３０分間加温した。
冷却後、混合物をＣＨＣｌ3と飽和ＮaＣlに分液した。
有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し減圧濃縮して固形物質６５
mgを得た。シリラゲルによるフラッシュクロマトグラフ
ィー（１０％イソプロパノール／酢酸エチル）で標題の
化合物を白色固形物（５９mg）として得た。融点２２８
−２３０℃。
【０１５６】実施例５０ トランス−dl−８−クロロ−３,４,４a,５,６,１０b−
ヘキサヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オンおよびトラ
ンス−dl−８−クロロ−２,３,４,４a,５,６−ヘキサヒ
ドロベンゾ[f]キノリン−３−オンの製造 Ａ．トランス−dl−４−t−ブチルオキシカルボニル−
８−クロロ−１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒ
ドロベンゾ[f]キノリン−３−オン 化合物トランス−dl−８−クロロ−１,２,３,４,４a,
５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オ
ンは、実施例１７に記載の方法に従い製造した。無水
１,２−ジメトキシエタン(１,２−ＤＭＥ)(４０ml)中の
この化合物(１.５６g、６.６２ミリモル)を、水素化ナ
トリウム(３８０mg)に鉱油中の６０％分散液として加え
た。混合物を窒素雰囲気下で１時間還流し、次いで室温
まで冷却した。無水１,２−ＤＭＥ(１０ml)中のジ−t−
ブチル・ジカルボネート(１.７４g、７.９４ミリモル)
の溶液を加え、混合物を１時間還流した。混合物を冷却
し、水を注意深く加え、次いでジエチルエーテルを加え
た。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。
合わせた有機層を飽和ＮaＣlで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾
燥し、濃縮して橙色の半−固体を得、これをカラムクロ
マトグラフィー(ＳiＯ2、１：１酢酸エチル／ヘキサン)
で精製し、副題の化合物(１.２g、５４％)を白色固体と
して得た。 Ｂ．トランス−dl−４−t−ブチルオキシカルボニル−
２−フェニルセレノ−８−クロロ−１,２,３,４,４a,
５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オ
ン −７８℃の無水ＴＨＦ(２０ml)中の工程Ａで得られた保
護されたラクタム(１.２g、３.５８ミリモル)に、トル
エン中のヘキサメチルジシルアジドカリウム０．５Ｍ溶
液（１４.３ml、７.１６ミリモル)を滴下した。−７８
℃で１時間の後、無水ＴＨＦ(５ml)中のフェニルセレニ
ルクロリド(７５５mg、３.９４ミリモル)溶液を加え
た。反応混合物を室温まで暖め、２時間撹拌し、次いで
飽和ＮＨ4Ｃl(５ml)でクエンチした。混合物を飽和ＮＨ
4Ｃlおよび酢酸エチルに分配した。有機層をＮa2ＳＯ4
で乾燥し、真空下で濃縮して副題の標記化合物(２.１９
７g)を橙色の油状物として得た。 Ｃ．トランス−dl−４−t−ブチルオキシカルボニル−
８−クロロ−３,４,４a,５,６,１０b−ヘキサヒドロベ
ンゾ[f]キノリン−３−オンおよびトランス−dl−４−t
−ブチルオキシカルボニル−８−クロロ−２,３,４,４
a,５,６−ヘキサヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オン 過剰の固体ＮaＨＣＯ3を用いて０℃での緩衝処理を行っ
たＴＨＦ(２０ml)中の上記工程Ｂで製造したセレニド
(２.１９７g、４.４８ミリモル)の溶液に、ＴＨＦ(４m
l)中の１.２当量の３０％過酸化水素(６１０mg)を加え
た。３０分後、反応混合物を水と酢酸エチルに分配し
た。有機層を飽和ＮaＨＣＯ3で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾
燥し、真空下で濃縮してオレフィンの混合物(６４５mg)
を得た。Δ10b,1オレフィンからのΔ1,2オレフィンの分
離を、カラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、ヘキサン／
酢酸エチル２：１混合物)により行った。Δ1,2オレフィ
ンを白色固体(２９３mg)として得た(実施例５０Ａ)。よ
り極性のΔ10b,1オレフィン異性体を白色固体(１４９m
g)として得た(実施例５０Ｂ)。 Ｄ．トランス−dl−８−クロロ−３,４,４a,５,６,１０
b−ヘキサヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オンおよびdl
−８−クロロ−２,３,４,４a,５,６−ヘキサヒドロベン
ゾ[f]キノリン−３−オン 工程Ｃで得られた保護されたΔ1,2オレフィン(２９０m
g、０.６８９ミリモル)のＣＨ2Ｃl2(２０ml)溶液に、ト
リフルオロ酢酸(０.１４ml、１.７４ミリモル)を加え
た。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃl
2および飽和ＮaＨＣＯ3に分配した。有機層をＮa2ＳＯ4
で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を酢酸
エチルから再結晶させて、白色結晶のトランス−dl−８
−クロロ−３,４,４a,５,６,１０b−ヘキサヒドロベン
ゾ[f]キノリン−３−オン(実施例５０Ａ)(１４２mg、７
０％)を得た。融点：２２７〜２２８℃。 保護されたΔ1,10bオレフィン(１４９mg、０.４４６ミ
リモル)を、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Ｓi
Ｏ2、５％イソプロパノール／ＣＨＣl3)で精製する以外
は保護されたΔ1,2オレフィンのための上記方法と同様
の方法で処理し、dl−８−クロロ−２,３,４,４a,５,６
−ヘキサヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オン(実施例５
０Ｂ)(６５mg、６２％)を白色固体として得た。融点：
２４１〜２４３℃。
【０１５７】実施例５１ トランス−dl−８−ブロモ−４−メチル−３,４,４a,
５,６,１０b−ヘキサヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オ
ンの製造 トランス−dl−８−ブロモ−４−メチル−１,２,３,４,
４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３
−オンを実施例１に記載の方法に従い製造した。この化
合物を、実施例５０、工程ＢおよびＣに記載の方法によ
り、次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することに
より標記化合物に変換した。融点：１３６〜１３８℃。
【０１５８】実施例５２ トランス−dl−８−クロロ−４−メチル−３,４,４a,
５,６,１０b−ヘキサヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オ
ンの製造 トランス−dl−８−クロロ−４−メチル−１,２,３,４,
４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３
−オンを実施例６に記載の方法に従い製造した。この化
合物を、実施例５０、工程ＢおよびＣに記載の方法によ
り、次いでカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、酢酸エ
チル)にかけることにより標記化合物に変換した。融
点：１２４〜１２５℃。
【０１５９】実施例５３ dl−８−クロロ−４−メチル−２,３,４,４a,５,６−ヘ
キサヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オンの製造 トランス−dl−８−クロロ−４−メチル−３,４,４a,
５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オ
ンを実施例５２に記載の方法に従い製造した。無水ＴＨ
Ｆ(３０ml)中のこの化合物(２５０mg、１ミリモル)に、
塩酸ピリジン(８００mg、６.８ミリモル)を加えた。反
応混合物を室温で７日間撹拌し、次いで酢酸エチルと１
Ｎ ＨＣlで分配した。有機層を１Ｎ ＨＣl、続いて水で
洗浄し、次いでＭgＳＯ4で乾燥し、容量が１０mlになる
まで真空下で濃縮した。標記化合物をこの溶液から結晶
化して濾過により集めた。融点：９９℃。
【０１６０】実施例５４ トランス−dl−８−クロロ−２−a−メチル−４−メチ
ル−１,２,３,４,４a,10b−ヘキサヒドロベンゾ[f]キノ
リン−３−オンの製造 トランス−dl−８−クロロ−２−(aおよびb)−メチル−
４−メチル−１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒ
ドロベンゾ[f]キノリン−３−オンの混合物を実施例２
６に記載の方法に従い製造した。２.０当量のヘキサメ
チルホスホリクトリアミド(ＨＭＰＡ)存在下の無水ＴＨ
Ｆ(１５ml)中のこの混合物(７５９mg、２.８８ミリモ
ル)の溶液(−７８℃)に、トルエン中のヘキサメチルジ
シルアジドカリウム(５.７６ミリモル)の０.５Ｍ溶液
(１１.６ml)を加えた。反応混合物を−７８℃で９０分
間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ(５ml)中の塩化フェニルセ
レニル(６０７mg、３.１７ミリモル)の溶液を加えた。
溶液を室温まで２時間暖め、飽和ＮＨ4Ｃl溶液でクエン
チし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層
を飽和ＮＨ4Ｃlで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、真空下
で濃縮して茶色の油状物(１.４２g)を得た。粗生成物を
カラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、酢酸エチル)で精製
し、６−フェニルセレニド(２５２mg)を得た。ＴＨＦ
(１０ml)中のセレニドの溶液に、ＮaＨＣＯ3(１００mg)
および約１.１当量の３−クロロペルオキシ安息香酸(m
−ＣＰＢＡ)(８０〜８５％等級のm−ＣＰＢＡ １４２m
g、６５８〜７００ミリモル)を加えた。１５分後、反応
混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチル
で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮaＨＣＯ3溶液で洗浄
し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。このよう
にして得られた粗油状物をフラッシュ・クロマトグラフ
ィー(ＳiＯ2、７０％酢酸エチル／ヘキサン)により精製
して標記化合物(１１４mg)を白色固体として得た。1Ｈ
−ＮＭＲ分析により、Δ5,6オレフィンが生成し、２−
メチル基がアルファ配向にあることが示された。融点：
１３０〜１３２℃
【０１６１】実施例５５ トランス−dl−８−t−ブチルアミノカルボニルエタン
ジイル−４−メチル−１,２,３,４,４a,５,６,１０b−
オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オンの製造 トランス−dl−８−t−ブチルアミノカルボニルエタン
ジイル−４−メチル−１,２,３,４,４a,５,６,１０b−
オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オンを実施例２
５に記載の方法に従い製造した。無水エタノール(１５
０ml)中のこの化合物(１２２mg、０.３５８ミリモル)の
溶液に、１０％パラジウム炭素(１５mg)を加えた。混合
物を室温で６時間、４０p.s.i.の初期水素圧で水素化し
た。触媒を珪藻土(ＣeliteR)を通す濾過により除去し、
濾液を濃縮して白色固体を得た。陽子ＮＭＲスペクトル
分析により、反応が完了していないことが示されたた
め、この物質を同じ反応条件にさらに６時間呈した。得
られた固体の精製をカラムクロマトグラフィー(Ｓi
Ｏ2、２０％イソプロパノール／酢酸エチル)により行
い、標記化合物を白色固体として得た。融点：１７８〜
１７９℃。
【０１６２】実施例５６ トランス−dl−８−フェニル−４−メチル−１,２,３,
４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン
−３−オンの製造 化合物トランス−dl−８−ブロモ−４−メチル−１,２,
３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリ
ン−３−オンを実施例１に記載の方法に従い製造した。
トルエン(１.２ml)中のこの化合物(１６０mg、０.５４
ミリモル)およびテトラキストリフェニルホスフィン・
パラジウム(０)(１９mg、０.０２ミリモル)の混合物
に、窒素雰囲気下でＮa2ＳＯ4の２Ｍ水溶液(０.６ml)、
次いでフェニルボロン酸(８０mg、０.６５３ミリモル)
を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。混
合物を冷却し、次いで、濃ＮＨ4ＯＨ(２ml)を含む２Ｍ
Ｎa2ＣＯ3水溶液(２５ml)とＣＨ2Ｃl2(７５ml)に分配し
た。有機層をＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して黄褐色の固体
を得た。白色結晶固体としての標記化合物(１０６mg、
６７％)は、フラッシュ・クロマトグラフィー(ＳiＯ2、
５％イソプロパノール／ＣＨＣl3)およびヘキサンによ
る生成物のトリチュレーションの後に得られた。融点：
１８６.５〜１８７.５℃。
【０１６３】実施例５７ トランス−dl−８−ビニル−４−メチル−１,２,３,４,
４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３
−オンの製造 トランス−dl−８−ブロモ−４−メチル−１,２,３,４,
４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３
−オンを実施例１に記載の方法に従い製造した。密封可
能な試験管に８−ブロモベンゾキノリノン(１.００g、
３.４ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(７.６mg、０.０
３４ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(４１mg、
０.１３６ミリモル)、ビニルトリブチルスズ(１.２４m
l、４.２５ミリモル)および無水ジオキサン(５ml)を加
えた。１５分間混合物にアルゴンで泡を立てた。反応試
験管を密封し、１８時間撹拌しながら１００℃で加熱し
た。反応混合物を冷却し、珪藻土ＣeliteRで濾過した。
濾液を真空下で濃縮し、得られた物質をキャピラリー・
ガスクロマトグラフィー(Ｇ.Ｃ.)で分析し、所望の生成
物と出発物質の比が４.７：１の混合物であることが判
明した。この混合物をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ
2、７％メタノール／ＣＨＣl3)にかけることにより、標
記化合物(２１２mg)を白色固体として得た。融点：８９
〜９０℃。
【０１６４】実施例５８ トランス−dl−８−エトキシカルボニル−４−メチル−
１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]
キノリン−３−オンの製造 トランス−dl−８−ヨード−４−メチル−１,２,３,４,
４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３
−オンを実施例３に記載の方法に従い製造した。エタノ
ール(２８０ml)中のヨウ化物(１.００３４g、２.９４ミ
リモル)の溶液に、テトラキストリフェニルホスフィン
・パラジウム(II)クロリド(１６０mg)およびトリエチル
アミン(１.０ml)を加えた。混合物を窒素で３０分間パ
ージし、続いて一酸化炭素でパージした。反応混合物に
ＣＯバルーンを固定し、４８時間還流した。反応混合物
を珪藻土ＣeliteRで濾過した後、濾液を真空下で濃縮し
て橙色の粘性の油状物を得た。陽子ＮＭＲスペクトル分
析により、反応が完結していないことが明らかとなっ
た。油状物をさらに４８時間、上記の条件に再び呈し
た。キャピラリー・ガスクロマトグラフィー(Ｇ.Ｃ.)に
より、反応は８５％終了していることが示された。得ら
れた物質をカラムクロマトグラフィー(ＳiＯ2、１０％
メタノール／ＣＨＣl3)、次いでＨＰＬＣ(逆層ＣＮカラ
ム)により精製し、標記化合物(１２２mg)を得た。融
点：１４０〜１４０.５℃。
【０１６５】実施例５９ (Ｒ)(＋)−トランス−４−メチル−８−クロロ−１０b
−メチル−１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒド
ロベンゾ[f]キノリン−３−オンの製造 実施例４０、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦに記載の
方法に従い、出発物質としてp−クロロフェニル酢酸を
用い、工程Ｆでアンモニアの代わりにメチルアミンを用
い、エチレングリコールの代わりに２−プロパノールを
用いて化合物(Ｒ)(＋)−４−メチル−８−クロロ−１０
b−メチル−１,２,３,４,６,１０b−ヘキサヒドロ−ベ
ンゾ[f]キノリン−３−オンを製造した。実施例４０、
工程Ｇに記載の方法に従って、このヘキサヒドロベンゾ
[f]キノリン−３−オンを還元した。粗生成物をクロマ
トグラフィー(ＳiＯ2、溶離液：酢酸エチル)により精製
して、標記化合物(５.６g)を青白い油状物として得、こ
れは静置により固化した。融点：６０〜６１℃。 旋光度：５８９nm＝＋７６.１６° (Ｃ＝１、ＣＨＣl3)
【０１６６】実施例６０ (Ｒ)(＋)−トランス−４−メチル−８−クロロ−１０b
−メチル−３,４,４a,５,６,１０b−ヘキサヒドロベン
ゾ[f]キノリン−３−オンの製造 実施例５９に記載の方法に従い、化合物(Ｒ)(＋)−トラ
ンス−４−メチル−８−クロロ−１０b−メチル−１,
２,３,４,４a,５,６,１０b−ヘキサヒドロベンゾ[f]キ
ノリン−３−オンをそのシス異性体との混合物(トラン
ス：シス／４：１)として製造した。混合物(１.４g、
５.５６ミリモル)の撹拌し、冷却した(−７８℃)ＴＨＦ
(２５ml)溶液をヘキサメチルジシルアジドカリウム(１
２.２ml；６.１２ミリモル)のトルエン溶液で処理し
た。溶液を３０分間撹拌し、塩化フェニルセレニル(１.
１７g；６.１１７ミリモル)のＴＨＦ(５ml)溶液で処理
した。溶液を周囲の温度まで１時間暖め、次いで飽和Ｎ
Ｈ4Ｃl溶液(２０ml)でクエンチした。混合物を酢酸エチ
ルと水に分配し、水層をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して
フェニルセレニドのジアステレオマー混合物を得た。粗
フェニルセレニドを酢酸エチル(１０ml)に溶解し、０℃
に冷却した。飽和ＮaＨＣＯ3溶液(２ml)をこの溶液に加
え、次いで３０％Ｈ2Ｏ2(０.４ml)を加えた。混合物を
周囲の温度まで暖め、２時間撹拌した。混合物を酢酸エ
チルで抽出し、残留物をクロマトグラフィー(ＳiＯ2、
溶離液：酢酸エチル)にかけて、標記化合物(６１１mg)
をワックス状の固体として得た。融点：４５〜４８℃。 旋光度：５８９nm＝＋８７.３８° (Ｃ＝１、ＣＨＣl3)
【０１６７】実施例６１ (Ｒ)(＋)−トランス−８−クロロ−１０b−メチル−３,
４,４a,５,６,１０b−ヘキサヒドロベンゾ[f]キノリン
−３−オンの製造 実施例４０、工程Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧに記
載の方法に従い、化合物(Ｒ)(＋)−８−クロロ−１０b
−メチル−１,２,３,４,４a,５,６,１０−オクタヒドロ
ベンゾ[f]キノリン−３−オンをトランスおよびシス異
性体の混合物(４：１)として製造した。この混合物(１.
０２g；４.０７ミリモル)をジオキサン(１５ml)に溶解
し、ジクロロジシアノキノン(１.０２g；４.４５ミリモ
ル)、続いてビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセ
トアミド(４.８ml；１７.９ミリモル)で処理した。溶液
を周囲の温度で４時間撹拌し、次いで１４時間、１００
℃まで加熱した。反応混合物を周囲の温度まで冷却し、
酢酸エチルと水に分配した。有機層を真空下で濃縮し、
残渣をクロマトグラフィー(ＳiＯ2、溶離液：酢酸エチ
ル)にかけて標記化合物(６７０mg)を油状物として得
た。サンプルをジエチルエーテルから結晶化して、標記
化合物(６０mg)を青白い固体として得た。融点：１５１
〜１５４℃。 元素分析： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（+1/2モルＨ2Ｏ） 65.50 5.89 5.46 実測値： 65.67 6.06 5.40 旋光度：５８９nm＝＋５１.３３° (Ｃ＝１、ＣＨＣl3)３６５nm＝−８５.５５°
【０１６８】実施例６２ トランス−dl−８−トリフルオロメチル−４−メチル−
１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]
キノリン−３−オンの製造 実施例１に記載の方法に従い、トランス−dl−８−ブロ
モ−４−メチル−１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オク
タヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オンを製造した。Ｎ
−メチル−２−ピロリジノン(２５ml)中の臭化物(１.２
g、４.１ミリモル)、トリフルオロ酢酸ナトリウム(２.
２２g、１６.３ミリモル)およびヨウ化銅(Ｉ)(１.５５
g、８.１ミリモル)の混合物をアルゴン雰囲気下、１８
０℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物をシリカゲル
で濾過し、そのシリカゲル・プラグを酢酸エチルで洗浄
した。合わせた有機層を水で２回および塩水で１回洗浄
し、ＭgＳＯ4で乾燥し、真空下で蒸発させて黒色の油状
物(１.１４g)を得、これを静置により結晶化させた。粗
生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲ
ル、酢酸エチル)、次いで逆層クロマトグラフィー(水：
アセトニトリル／１：１)で精製し、白色固体(３１２m
g、収率２７％)を得た。 高分解能質量分析。Ｃ15Ｈ13Ｆ3ＮＯに対する計算値(２
８３.１１８４８０)；実測値２８３.１１９６２０。
【０１６９】実施例６３ (＋)−(４aＲ)−(１０bＲ)−８−クロロ−１,２,３,４,
４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３
−オンの製造 Ａ．(Ｓ)−(−)−８−クロロ−４−(α−メチルベンジ
ル)−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ[f]キノ
リン−３−オン
【化１８】 ６−クロロ−２−テトラロン(１.０当量、１００.０ミ
リモル、１８.０６g)のトルエン(３００ml)撹拌溶液に
(Ｓ)−(−)−α−メチルベンジルアミン(１.０当量、１
００.０ミリモル、１２.９ml)を加えた。混合物を、水
を共沸除去(Dean-Stark)しながら、３時間加熱還流し
た。冷却した反応混合物を真空下で濃縮してエナミン、
(Ｓ)−６−クロロ−２−(α−メチルベンジル)−３,４
−ジヒドロナフタレンを紫色の油状物として得た。この
油状物をクロロホルム(１５０ml)中に取り、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液(１５０ml)を加えた。激しく撹拌した
混合物を塩化アクリルオイル(１.０５当量、１０５.０
ミリモル、８.５ml)を５分間滴下することにより処理し
た。反応混合物を周囲の温度で２０分間撹拌し、次いで
クロロホルムで希釈し、層を分離した。水層をクロロホ
ルム(１×)で抽出した。合わせた有機物を塩水(１×)で
洗浄し、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、真空下で濃縮して黒色油
状物(３７.９g)を得た。粗油状物をＨＰＬＣ(シリカゲ
ル、ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサンまで上昇
させる勾配溶離)にかけて紫色油状物(１９.０３g)を
得、これをさらにフラッシュ・クロマトグラフィー(シ
リカゲル、２０％酢酸エチル／ヘキサンによる溶離)に
より精製して、標記化合物(１７.９６g、収率５３％)を
茶色のガラス状物質として得た。これはＨＰＬＣ分析
(逆層、Ｃ18、移動層：６０％アセトニトリル／０.５％
酢酸アンモニウム水溶液緩衝液)、薄層クロマトグラフ
ィー(シリカゲル、Ｒf＝〜０.５、４０％酢酸エチル／
ヘキサンで展開)および３００ＭＨz 1Ｈ ＮＭＲ分析に
より均一であった。ＦＤＭＳ：m/e＝３３７。α[Ｄ]589
＝−２４.７５(ｃ＝１.０、ＣＨＣl3)。 Ｂ．(−)−(４aＲ)−(１０bＲ)−８−クロロ−４−(Ｓ
−α−メチルベンジル)−１,２,３,４,４a,５,６,１０b
−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オン
【化１９】 工程Ａの生成物(１２.０g；３５.４ミリモル)の撹拌し
た９６％ギ酸溶液(１７５ml)を固体シアノボロヒドリド
・ナトリウム(２.０当量、７０.９８ミリモル、４.４６
g)で１時間毎に５時間処理した(合計１０当量、３５４.
９ミリモル、２２.３g)。混合物を一夜(ca. １４時
間)、周囲の温度で撹拌した。反応混合物を真空下で濃
縮して淡い黄色のペーストを得、これをジクロロメタン
に取り、１Ｎ水酸化ナトリウム(１×)で洗浄した。水層
をジクロロメタン(２×)で逆抽出した。合わせた有機物
を塩水(１×)で洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、真空下で
濃縮して無色の泡状物(１２.０g)を得た。残留物を調製
用ＨＰＬＣ(シリカゲル、ジクロロメタン−１％酢酸エ
チル／ジクロロメタンの勾配溶離)にかけ、ジアステレ
オマーとして９０％以上純粋な分画を合わせて標記化合
物(１.６３g)を結晶性の固体(ＨＰＬＣ分析：逆層、Ｃ
18、２３０nm、移動層：６０％アセトニトリル／４０％
０.５％酢酸アンモニウム緩衝液)として得た。固体を酢
酸エチルから再結晶させて、標記化合物をジアステレオ
マーとして純粋な形の無色針状結晶(ジアステレオマー
純度が９９：１より大、ＨＰＬＣ分析)として得た。標
記化合物に富む分画を合わせて、真空下で濃縮して無色
の泡状物(３.０g)を得た。この物質の酢酸エチルからの
分別結晶化(３結晶化)により、純粋な標記化合物(８７
０mg)がさらに得られた。２.５０g、収率２１％。融
点：１７６〜１７７℃。ＦＤＭＳ：m/e＝３３９。α
[Ｄ]589＝−１２６.６３(ｃ＝１.０、ＣＨＣl3)。標記
化合物の絶対配置は、単結晶Ｘ線回析実験により解明さ
れた。 Ｃ．(＋)−(４aＲ)−(１０bＲ)−８−クロロ−１,２,
３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリ
ン−３−オン
【化２０】 工程Ｂの生成物(１.０当量、４.０９ミリモル、１.３９
g)およびトリフルオロ酢酸(３５ml)の混合物を丸底フラ
スコ中で合わせた。撹拌した混合物を２時間加熱還流し
た。冷却した反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメ
タン中に取り、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(１×)で洗
浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン(１×)で逆
抽出した。合わせた有機物を塩水(１×)で洗浄し、乾燥
し(Ｎa2ＳＯ4)、真空下で濃縮して白色固体を得た。酢
酸エチルからの再結晶により標記化合物(０.８１g、収
率８４％)を無色の針状結晶として得た。融点：２４１.
５〜２４２℃。ＦＤＭＳ：m/e＝２３５。α[Ｄ]589＝３
２.６１(ｃ＝１.０、ＴＨＦ)。
【０１７０】実施例６４ (−)−(４aＲ)−(１０bＲ)−８−クロロ−４−メチル−
１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]
キノリン−３−オン
【化２１】 実施例６３、工程Ｃの生成物(１.０当量、０.２８８ミ
リモル、９８mg)の撹拌した乾燥１,２−ジメトキシエタ
ン(５ml)溶液に、水素化ナトリウム(２６mg)の６０％(w
/w)油状分散物を加えた。混合物を窒素雰囲気下で１時
間、撹拌しながら加熱還流し、冷却し、ヨウ化メチル
(５.０当量、１.４４ミリモル、０.０９ml)で処理し
た。混合物をさらに１.５時間還流した。冷却した反応
混合物を水(１ml)でクエンチし、ジクロロメタン(３×)
で抽出した。合わせた有機物を塩水(１×)で洗浄し、乾
燥し(Ｎa2ＳＯ4)、真空下で濃縮して橙色の油状物を得
た。調製用薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、２mm
プレート、酢酸エチルで展開)により、無色の固体(５０
mg、収率６９％)を得た。融点：７１.５〜７３℃。α
[Ｄ]589＝−７４.８０(ｃ＝１.０、ＣＨＣl3)。ＨＲＭ
Ｓ(ＦＡＢ＋)Ｃ14Ｈ17ＮＯＣlに対する計算値：２５０.
１００３。実測値：２５０.０９９９。
【０１７１】実施例６５ (＋)−(４aＳ)−(１０bＳ)−８−クロロ−４−(メチル)
−１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ
[f]キノリン−３−オンの製造 Ａ．(＋)−(４aＳ)−(１０bＳ)−８−クロロ−４−(Ｓ
−α−メチルベンジル)−１,２,３,４,４a,５,６,１０b
−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オン
【化２２】 実施例６３、工程Ａの生成物の撹拌した９６％ギ酸(２
０ml)溶液を、シアノボロヒドリド・ナトリウム(３０当
量、８８.８ミリモル、５.５８g)をいくつかの部分にわ
けて周囲の温度で８時間で処理した。次いで混合物を２
時間、５０℃で加熱した。冷却した反応混合物を真空下
で濃縮して無色の泡状物を得た。残留物をジクロロメタ
ン中に取り、水(１×)で洗浄した。水層をジクロロメタ
ン(２×)で逆抽出した。合わせた有機物を１Ｎ水酸化ナ
トリウム(１×)、塩水(１×)で洗浄し、乾燥し(Ｎa2Ｓ
Ｏ4)、真空下で濃縮して無色の泡状物を得た。中圧液体
クロマトグラフィー(シリカゲル、１０％酢酸エチル／
ジクロロメタンで溶離)により、実施例６３、工程Ｂの
生成物(２０１mg)を得た。さらに溶離を行い、標記化合
物(１２９mg)を無色の固体として得た。収率１３％。こ
の物質のＨＰＬＣ分析(逆層、Ｃ18、２３０nm、６０％
アセトニトリル／４０％ ０.５％酢酸アンモニウム水溶
液緩衝液)により、物質はジアステレオマーとして９９
％以上純粋であることが判明した。 Ｂ．(＋)−(４aＳ)−(１０bＳ)−８−クロロ−４−メチ
ル−１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベン
ゾ[f]キノリン−３−オン
【化２３】 工程Ａの生成物(１.０当量、０.３５９ミリモル、１２
２mg)の撹拌したトリフルオロ酢酸(６ml)溶液を１.５時
間加熱還流した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮し
て黄色の固体を得、これをジクロロメタン中に取り、炭
酸ナトリウムの飽和溶液(１×)で洗浄した。水層をジク
ロロメタン(１×)で逆抽出した。合わせた有機物を塩水
(１×)で洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、真空下で濃縮し
て(−)−(４aＳ)−(１０bＳ)−８−クロロ−１,２,３,
４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン
−３−オンを薄い黄色の固体として得た。この残留物を
乾燥１,２−ジメトキシエタン(５ml)に溶解し、水素化
ナトリウム(１９mg、ペンタンで３回洗浄した鉱油中６
０％分散液)で処理した。混合物を１.５時間加熱還流
し、冷却し、ヨウ化メチル(５当量、１.８０ミリモル、
０.２ml)で処理した。反応混合物をさらに１.５時間加
熱した。冷却した反応混合物を水でクエンチし、ジクロ
ロメタン(３×)で抽出した。合わせた有機物を塩水(１
×)で洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、真空下で濃縮して橙
色の油状物を得た。調製用薄層クロマトグラフィー(シ
リカゲル、２mmプレート、酢酸エチルで展開)により、
標記化合物(５６mg、収率６２％)を無色の固体として得
た。融点：７１.５〜７３℃。α[Ｄ]589＝＋７９.００
(ｃ＝１.０、ＣＨＣl3)。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋)：Ｃ14Ｈ
17ＮＯＣlに対する計算値：２５０.０９９９。実測値：
２５０.１００２。
【０１７２】実施例６６から６９まで、以下の省略形を
用いる。 "ＨＰＬＣ ＳＹＳＴＥＭ Ａ"：ＷaterＳ Ｎova-Ｐak Ｃ
−８Rにおいて、水中４０％アセトニトリルおよび０.５
％酢酸アンモニウム、２２０nm、２.００mＬ／分、２５
℃。 "ＨＰＬＣ ＳＹＳＴＥＭ Ｂ"：ＤuＰont Ｚorbax RＣ−
１８において、水中５０％アセトニトリルおよび０.５
％酢酸アンモニウム、２２０nm、２.００mＬ／分、２５
℃。 "ＨＰＬＣ ＳＹＳＴＥＭ Ｃ"：Ｃhiralcel ＯＤRにおい
て、ヘキサン中1０％イソプロピルアルコール、２５４n
m、１.００mＬ／分、２５℃。 "ＨＰＬＣ ＳＹＳＴＥＭ Ｄ"：Ｃhiralcel ＯＤRにおい
て、ヘキサン中1０％イソプロピルアルコール、２２０n
m、２.００mＬ／分、４０℃。
【０１７３】実施例６６ (＋)−(４aＳ)−(１０bＳ)−８−クロロ−４−メチル−
１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]
キノリン−３−オンの製造
【化２４】 Ａ．１−(２−メトキシカルボニルエチル)−２−(メチ
ルアミノ)−６−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロナ
フタレンのジ−p−トルオイル酒石酸塩 実質的に実施例６の方法に従い製造したトランス (d,l)
−８−クロロ−４−メチル−１,２,３,４,４a,５,６,１
０b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オン(１.５
g)の濃硫酸(３.５g)を含むメタノール溶液(３０ml)を、
１４４時間還流した。溶液を約２０mlまで濃縮し、エー
テル(５０ml)、水(１００ml)および飽和重炭酸ナトリウ
ム(２０ml、pＨ＝９)で希釈した。相を分離し、水相を
をさらに酢酸エチル(１００ml)および塩化メチレン(１
００ml)で抽出した。合わせた有機相を４−Ａモレキュ
ラー・シーブで乾燥し、(−)−p−トルオイル−Ｌ−酒
石酸(ＤＴＴＡ)一水和物(２.００g)のメタノール(１０m
l)溶液に加えた。全ての揮発性物質を真空下で除去し、
得られた泡状物を約４０mlのメタノールで消化した。固
体を濾過し、乾燥して６.３％の加水分解されていない
トランス−dl−８−クロロ−４−メチル−１,２,３,４,
４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３
−オンと混合された塩(１.０１g、理論値の５０％)を得
た。 融点：１２６〜１３０℃。 ＴＬＣ(トルエン−酢酸エチル−酢酸−メタノール ７：
４：１：４を用いたシリカゲル)：Ｒf＝０.３４(リンモ
リブデン酸で視覚化) ＨＰＬＣ(ＳＹＳＴＥＭ Ａ)：ｔr(分)：０.４８(４３
％、ＤＴＴＡ)、ｔｒ＝１.３３(５３％、遊離アミノエス
テル)、ｔr＝３.３６(３.１５％、ラセミ化合物)。 ＨＰＬＣ(ＳＹＳＴＥＭ Ｂ)：ｔr(分)：１.０６(４８.
１％、ＤＴＴＡ)、２.７７(１.２％、未知)、３.７３
(４６.１％、遊離アミノエステル)、５.５４(４.５％、
標記化合物)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：δ５.４３(s,２Ｈ)、３.５７
(s,３Ｈ)、２.３８(s,６Ｈ)。 ＵＶ(メタノール)：λ(ε)：２７６(３０,１００)。 ＩＲ(ＣＨＣl3)：１７２３cm-1。
【０１７４】Ｂ．(＋)−(４aＳ)−(１０bＳ)−８−クロ
ロ−４−メチル−１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オク
タヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オン 上記のＤＴＴＡ塩(１００mg)の溶液をトルエン(５ml)、
水(１０ml)および重炭酸ナトリウム(５０ml)と共に２５
℃で２０分間撹拌した。トルエン層を分離し、乾燥し
(硫酸ナトリウム)、加熱し(９０〜１００℃、１８時
間)、さらに蒸発させて標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ(ベンゼン−ｄ6)：６.９９(dxd,１Ｈ)、６.
８３(d,１Ｈ)、６.５７(ｄ,１Ｈ)，２.６７(３Ｈ,s)、
２.４０(dxt,２Ｈ)。1 Ｈ ＮＭＲ(２当量のＲ−(−)−２,２,２−トリフルオ
ロ−１−(９−アントリル)エタノール(ＴＦＡＥ)を含む
ベンゼン−ｄ6)：d ２.１４(３Ｈ,s)、５〜６％(−)エ
ナンチオマーについて２.１０に高磁場メチルシングレ
ットを示した。 ＨＰＬＣ(ＳＹＳＴＥＭ Ａ)：ｔr(分) ３.３６(標記化
合物)。 ＨＰＬＣ(ＳＹＳＴＥＭ Ｂ)：ｔr(分) ５.６８(標記化
合物)。 ＨＰＬＣ(ＳＹＳＴＥＭ Ｄ)：ｔr(分) １３.８５(９２
％、標記化合物)、１５.８(８％、(−)エナンチオマ
ー)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：３.０７(３Ｈ,s)。
【０１７５】実施例６７ (＋)−(４aＳ)−(１０bＳ)−８−クロロ−４−メチル−
１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]
キノリン−３−オンの製造
【化２５】 Ａ．１−(２−メトキシカルボニルエチル)−２−(メチ
ルアミノ)−６−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロナ
フタレンのジ−p−トルオイル酒石酸塩 メタノール中０.８５Ｎ塩酸中のトランス−d,l−８−ク
ロロ−４−メチル−１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オ
クタヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オン(２.３g)の溶
液を１６８時間還流し、その後、濃硫酸(３.００ml)お
よびさらにメタノール(１００ml)を加えた。９６時間
後、混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム固体(２０g)で
処理した。１−(２−メトキシカルボニルエチル)−２−
(メチルアミノ)−６−クロロ−１,２,３,４−テトラヒ
ドロナフタレンを含む混合物を酢酸エチル(１００ml)と
水(１００ml)に分配した。相を分離し、水層を塩化メチ
レン(２５０ml)で抽出した。有機相を合わせて３−Ａモ
レキュラー・シーブ(１５g)で濾過して(−)−p−トルオ
イル−Ｌ−酒石酸一水和物(５.９g)のメタノール溶液に
入れた。全ての揮発性物質を真空下で除去し、白色泡状
物を真空下で３０時間乾燥し、ジアステレオマーの塩
(６.１g、９９％、５.０％の加水分解されていないトラ
ンス−dl−８−クロロ−４−メチル−１,２,３,４,４a,
５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オ
ン含有)を得た。融点：１２６〜１３０℃。上記の泡状
物(ＤＴＴＡ塩)(５.６９g)をメタノールで消化(４３
℃、３２ml)し、得られた溶液を２５℃まで冷却した。
混合物を濾過し、真空下で乾燥しＤＴＴＡ塩(２.９２g)
を得た。メタノール(３０ml)からのこの塩(２.２８g)の
再結晶化により、本質的に純粋な塩(２.１２g、４７
％、理論値の９４％)を得た。 ＨＰＬＣ(ＳＹＳＴＥＭ Ａ)：０.４８(４６％、ＤＴＴ
Ａ)、１.２８(０.５４％、アミノエステル)、その他の
不純物は検出されなかった。 Ｂ．(＋)−(４aＳ)−(１０bＳ)−８−クロロ−４−メチ
ル−１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベン
ゾ[f]キノリン−３−オン 上記から得た塩(１.５０g)をトルエン(３０ml)、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液(１０ml)および水(４０ml)と共に
撹拌した(２５℃、１０分間)。相を分離し、トルエン層
を乾燥した(３−Ａモレキュラー・シーブ)。得られた溶
液を加熱(１６時間、９２℃)し、蒸発させて、エナンチ
オマー (−)−(４aＳ)−(１０bＳ)−８−クロロ−４−
メチル−１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロ
ベンゾ[f]キノリン−３−オンを５〜７％混合した(＋)
−(４aＳ)−(１０bＳ)−８−クロロ−４−メチル−１,
２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]キ
ノリン−３−オン(０.５５g)を得た。 ＨＰＬＣ(ＳＹＳＴＥＭ Ａ)：３.３６(９７.９％、標記
化合物)。 ＨＰＬＣ(ＳＹＳＴＥＭ Ｂ)：５.７６(９９.９％、標記
化合物)。 ＨＰＬＣ(ＳＹＳＴＥＭ Ｃ)：標記化合物９３％および
(−)エナンチオマー７％。 ＵＶ(メタノール)２０４(２４１００)。
【０１７６】実施例６８ (−)−(４aＲ)−(１０bＲ)−８−クロロ−４−メチル−
１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]
キノリン−３−オンの製造
【化２６】 Ａ．１−(２−メトキシカルボニルエチル)−２−(メチ
ルアミノ)−６−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロナ
フタレンのジ−p−トルオイル酒石酸塩 実質的に実施例６の方法に従い製造したトランス−dl−
８−クロロ−４−メチル−１,２,３,４,４a,５,６,１０
b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オン[約９５
％純度(ＨＰＬＣ分析による)](９０.０g)の溶液を、１
６０時間、無水メタノール(４Ｌ)および硫酸(９８％、
２００.０ml)中、窒素下で還流撹拌した[残存のトラン
ス−dl−８−クロロ−４−メチル−１,２,３,４,４a,
５,６,１０b−オクタヒドロベンゾ[f]キノリン−３−オ
ンは１.５％より少ない(ＨＰＬＣによる)]。溶液を真空
下で濃縮し、塩化メチレン、重炭酸ナトリウム(７００
g)および水(２Ｌ)を用いて１０〜１５℃で抽出した。メ
タノール(７００ml)中の(＋)−p−トルオイル−Ｄ−酒
石酸(ＤＴＴＡ)一水和物(非天然酒石酸(Ｓ,Ｓ異性体)か
ら誘導したもの、１３２.９g)を用いた有機抽出物の処
理および３回の結晶化により、純化された塩(４８.２g)
を得た(１２５〜１３０℃：分析標準として適当)。 ＨＰＬＣ(ＳＹＳＴＥＭ Ａ)：０.４８(ＤＴＴＡ)、１.
２８(アミノエステル)。ＵＶ(メタノール)：２０４(５
１２００)、２３９(３１４００)、２７０(２５００)。 Ｂ．(−)−(４aＲ)−(１０bＲ)−８−クロロ−４−メチ
ル−１,２,３,４,４a,５,６,１０b−オクタヒドロベン
ゾ[f]キノリン−３−オン 上記から得たＤＴＴＡ塩(５００mg)をトルエン(１０m
l)、水(５ml)および飽和重炭酸ナトリウム(５ml)(２５
℃)と撹拌した。水層を分離し、トルエン(５ml)で再び
抽出した。合わせたトルエン抽出物を飽和重炭酸ナトリ
ウム(５ml)で１回洗浄し、乾燥し(４−Ａモレキュラー
・シーブ)、９５〜１０５℃で加熱した(１８時間)。窒
素流の下、４０℃でトルエンを除去し、得られた油状物
をヘキサン−エーテルでトリチュレートして副題の化合
物を得た。 ＴＬＣ(シリカゲル、トルエン−酢酸エチル−酢酸／
７：４：１)：Ｒf＝０.６８。 ＨＰＬＣ(ＳＹＳＴＥＭ Ａ)：３.２５分(＞９９％、標
記化合物)。 ＨＰＬＣ(ＳＹＳＴＥＭ Ｃ)：３１.１２分(＞９９％標
記化合物)、２８分(＜１％(＋)エナンチオマー)。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：３.２２(dxd)。 ＩＲ(ＣＨＣl3)：１６２０cm-1。 ＵＶ(メタノール)：２０５(２０８００)。
【０１７７】実施例６９ １−(２−メトキシカルボニルエチル)−２−(メチルア
ミン)−６−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタ
レンのジ−p−トルオイル酒石酸塩の製造
【化２７】 上記実施例６８から得た最初に分割−単離した濾液およ
び最初の再結晶で得た母液を合わせて真空下、２５℃で
蒸発させ、白色泡状物(１９０.４g)を得た。この塩(１
８０.４g)を、実施例６８に記載したようにして、冷塩
化メチレン、水、重炭酸ナトリウムで抽出した。メタノ
ール(４５０ml)中の(−)−p−トルオイル−Ｌ−酒石酸
一水和物(９２.７g)で抽出物を処理し、３回の結晶化を
行って、純粋なＤＴＴＡ塩(５７.０g)を得た。融点：１
２６〜１３０℃。 ＨＰＬＣ(ＳＹＳＴＥＭ Ａ)：０.４８分(４７％、ＤＴ
ＴＡ)、１.２８(５３％、アミノエステル)。 ＩＲ(ＣＨＣl3)：１７２０cm-1。 ＵＶ(メタノール)：２０４(４６２００)、２３９(２８
０００)、２７０(４２００)。
【０１７８】上述の方法に実質的に従うことによって、
当業者は式(Ｉ)の化合物を製造することができる。
【０１７９】上述のように、本発明の化合物はテストス
テロンの５α-ジヒドロテストステロン(ＤＨＴ)への変
換、より具体的には１型アイソザイムを阻害するのに有
用である。したがって本発明のもう１つの態様は、５α
-レダクターゼ阻害を必要とする哺乳動物に式(Ｉ)の化
合物または医薬的に許容されるその塩の５α-レダクタ
ーゼ阻害投与量(有効量)を投与することによる、５α-
レダクターゼの阻害法である。本発明の化合物は単独
で、あるいは他の５α-レダクターゼ阻害剤、特にHolt
ら,J.Med.Chem.33,943-950(1990)(この文献は本明細書
の一部を構成する)に記述されている３-カルボキシステ
ロイド類、フィナステリド(finasteride)、およびＥＰ0
291245(この文献は本明細書の一部を構成する)に開示さ
れている化合物などの２型アイソザイム阻害剤と組み合
わされて有用である。
【０１８０】本明細書で用いる場合、用語“有効量”
は、酵素５α-レダクターゼによって触媒されるテスト
ステロンの５α-ジヒドロテストステロンへの変換を阻
害し得る、具体的には５α-レダクターゼを阻害し得
る、本発明の化合物の量を意味する。本法が意図する５
α-レダクターゼ阻害は医学的な治療処置および／また
は予防的処置を共に適切なものとして包含する。治療的
および／または予防的効果を得るために本発明に従って
投与される化合物の特定の投与量は、もちろん、その症
例を取り巻く特定の状況(これには例えば、投与される
化合物、投与経路、および治療される状態などが含まれ
る)によって決定されるであろう。典型的な一日あたり
の投与量は、約０.０１mg／kg-体重から約５０mg／kg-
体重までの本発明の活性化合物からなる非毒性投与レベ
ルを含有するであろう。好ましい日量は一般的には約
０.０５mg／kg〜約２０mg／kgであり、理想的には約０.
１〜約１０mg／kgであろう。
【０１８１】種々の生理学的機能が過剰生産５α-ジヒ
ドロテストステロンに関連づけられている。したがって
本発明の化合物は、哺乳動物において、良性前立腺過形
成(または肥大)、男性型禿頭症、脂漏症、尋常性アク
ネ、男性性徴脱毛症、(男性型)多毛症および前立腺癌を
含む５α-ジヒドロテストステロンに関連する種々の障
害を治療する能力を有すると考えられる。したがって本
発明は、５α-レダクターゼが触媒するテストステロン
の５α-ジヒドロテストステロンへの変換の阻害に関し
て上述した割合で上記の障害を治療する方法をも提供す
る。本発明の化合物は単独で、あるいは他の５α-レダ
クターゼ阻害剤、特に３-カルボキシステロイド類、フ
ィナステリド、およびＥＰ0291245に開示されている化
合物などの２型アイソザイム阻害剤と組み合わされて、
これらの治療法に有用である。
【０１８２】本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内、鼻孔内、ならびに男性型禿頭症、
尋常性アクネおよび(男性型)多毛症については局部的投
与を含む種々の経路で投与できる。本発明の化合物を投
与に先立って製剤化することが好ましい。したがって本
発明のもう１つの態様は、式(Ｉ)の化合物または医薬的
に許容されるその塩の有効量ならびにそのための医薬的
に許容される担体、希釈剤または賦形剤からなる医薬製
剤である。
【０１８３】このような製剤中の活性成分は製剤重量の
０.１％〜９９.９％を占める。“医薬的に許容される”
という表現は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤中の他
の成分と適合性でなければならず、その受容者に対して
有害でないことを意味する。
【０１８４】本医薬製剤は、よく知られた容易に入手で
きる成分を用いて、既知の方法で製造される。本発明の
組成物を製造する際には、通常は活性成分を担体と混合
するか、もしくは担体で希釈するか、あるいはカプセ
ル、サシェー、紙状物または他の容器の形態になり得る
担体中に封入するであろう。担体が希釈剤として機能す
る場合には、これは活性成分のためのベヒクル、賦形剤
または媒質として作用する固体、半固体あるいは液体物
質であり得る。したがって本組成物は錠剤、丸剤、粉末
剤、口中剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、
懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾル剤、(固
体、あるいは液体媒質中として)、軟および硬ゼラチン
カプセル剤、滅菌封入粉末剤などの形態をとることがで
きる。局部的投与のために設計された代表的製剤は、例
えば１０重量％までの活性成分を含有する軟膏、クリー
ム、ゲルおよびローションである。
【０１８５】以下の製剤例は単なる例示であって、本発
明の範囲の限定を意図するものでは全くない。“活性成
分”とは、もちろん、式(Ｉ)で表される化合物または医
薬的に許容されるその塩を意味する。
【０１８６】
【製剤例】製剤例１ 次に示す成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造す
る。
【０１８７】製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を製造する。 各成分を混合し、圧縮して各６６５mg重量の錠剤に成形
する。
【０１８８】製剤例３ 以下に示す成分を含有するエアゾル溶液剤を製造する。 活性化合物をエタノールと混合し、その混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置
に移す。次に必要量をステンレス鋼容器に入れ、残りの
プロペラントで希釈する。次いでこの容器にバルブユニ
ットを装着する。
【０１８９】製剤例４ それぞれ６０mgの活性成分を含有する錠剤を次のように
製造する。 活性成分 ６０mg デンプン ４５mg 微結晶性セルロース ３５mg ポリビニルピロリドン （１０％水溶液として） ４mg カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １mg 合計 １５０mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.４５メッシ
ュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニル
ピロリドンを含有する水性溶液を得られた粉末と混合
し、次いでその混合物をＮo.１４メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふる
いに通す。このように調製した顆粒を５０℃で乾燥し、
Ｎo.１８メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通す。次いで、予め
Ｎo.６０メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通しておいたカルボ
キシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合後、これを錠
剤機で圧縮することによって各１５０mg重量の錠剤を得
る。
【０１９０】製剤例５ それぞれ８０mgの活性成分を含有するカプセル剤を次の
ように製造する。 活性成分 ８０mg デンプン ５９mg 微結晶性セルロース ５９mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 合計 ２００mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎo.４５メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるい
に通し、２００mgづつ硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１９１】製剤例６ それぞれ２２５mgの活性成分を含有する座剤を次のよう
に製造する。 活性成分 ２２５mg 飽和脂肪酸グリセリド ２０００mg 合計 ２２２５mg 活性成分をＮo.６０メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通し、最
小必要量の熱量で予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド
中に懸濁させる。次にこの混合物を名目容量２gの座剤
鋳型に注ぎ、冷却する。
【０１９２】製剤例７ 各５ml投与量あたり５０mgの活性成分を含有する懸濁剤
を次のように製造する。 活性成分 ５０mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０mg シロップ １.２５ml 安息香酸溶液 ０.１０ml 香料 適量 着色料 適量 精製水 合計５mlになる量 活性成分をＮo.４５メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通し、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合することにより滑らかなペースト状にする。安息香
酸溶液、香料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌し
ながら加える。次に充分量の水を加えることによって必
要な体積にする。
【０１９３】製剤例８ 静脈内製剤は次のように製造できる。 活性成分 １００mg 等張食塩水 １０００ml 上記成分の溶液を一般に１ml／分の速度で対象に静脈内
投与する。
【０１９４】軟膏は一般に、(１)油性基剤(即ち、白ワ
セリンまたは鉱油などの不揮発性油または炭化水素から
なるもの)、または(２)吸収剤基剤(即ち、例えば無水ラ
ノリンなどの無水物質または水を吸収し得る物質からな
るもの)を用いて製造される。通常は、油性であるか吸
収剤であるかにかかわらず基剤の形成に続いて、目的の
濃度を与える量の活性成分を加える。
【０１９５】クリームは油／水乳剤である。これは、典
型的には不揮発性油や炭化水素など(例：ワックス、ワ
セリン、鉱油など)からなる油層(内部層)と、水および
添加した塩などの水溶性物質からなる水層(連続層)で構
成されている。この２層は、例えば表面活性剤(例えば
ラウリル硫酸ナトリウムなど)や親水性コロイド(例えば
アカシアコロイド粘土、ビーゴム(veegum)など)などの
乳化剤を使用することによって安定化される。通常はこ
の乳剤の形成時に、活性成分を目的の濃度が得られる量
で加える。
【０１９６】ゲルは、上述のような油性基剤、水、また
は乳液-懸濁液基剤から選択される基剤を含有する。基
剤に、基剤中でマトリックスを形成してその粘度を増大
させるゲル化剤を加える。ゲル化剤の例は、ヒドロキシ
プロピルセルロース、アクリル酸ポリマーなどである。
通常はゲル化剤の添加に先立つ時点で、活性成分を望ま
しい濃度で製剤に加える。
【０１９７】本発明の製剤中に組み込まれる活性成分の
量は重要ではなく、その濃度が、望ましい活性成分量を
送達するであろう量で製剤を投与部位に即座に適用でき
るに足る範囲にありさえすればよい。
【０１９８】
【試験例】本発明の化合物が５α-レダクターゼを阻害
し得ることを立証するために、以下の実験を行った。
【０１９９】細胞培養：元々アメリカン・タイプ・カル
チャー・コレクション(Rockville,MD)から購入したＨｓ
６８ヒト生殖器皮膚線維芽細胞を用いて５α-レダクタ
ーゼ活性を測定した。アンフォテリシンＢ(０.２５mg／
ml)およびゲンタマイシン(２５.０mg／ml)(GIBCO,Grand
Island,NY)を補足したダルベッコ改良イーグル培地(Ｄ
ＭＥＭ)＋１０％ストリップト胎児ウシ血清中でこの細
胞を生育させた。血清は、培地に添加する前にデキスト
ラン被覆木炭と共にインキュベートすることによって内
因性ステロイド類を除去した。細胞を９５％空気５％Ｃ
Ｏ2の雰囲気下で３７℃に維持し、７〜１０日ごとにト
リプシン-ＥＤＴＡ溶液(０.０２５％トリプシン，０.２
６５mM ＥＤＴＡ)にさらすことによって継代した。検定
に先立ってＨｓ６８細胞を収集し、ファルコン６-ウェ
ルプレート(Becton Dickinson Labware,Lincoln Park,N
J)に６ｘ１０4細胞／ウェルの密度で入れた。これらの
細胞を４〜５日間、もしくは約８０％全面成長に達する
まで生育させた。
【０２００】検定法Ｉ：非標識テストステロン(Sigma C
hemical Co.,St.Louis,MO)を無水エタノールに溶解し、
次いで[７-3Ｈ(Ｎ)]-テストステロン(２３.３Ci／mmo
l，NewEngland Nuclear,Boston,MA)を添加することによ
り基質を調製した。このステロイド溶液を窒素気流下で
乾燥状態にした後、培地中に再構成した。
【０２０１】検定法II：この方法に使用する基質を[14
Ｃ]-テストステロン(５０mCi／mmol)(New England Nucl
ear,Boston,MA)とした。この基質の一部を窒素気流下で
乾燥状態にした。エタノール ３０μlを加えた後、その
テストステロンを培地で適切な体積にした。
【０２０２】試料調製：望ましい濃度を得るために試験
化合物を無水エタノールに溶解した。これに続く試験化
合物の培地による希釈をビイオメック１０００オートメ
イテッド・ラボラトリー・ワークステーション(Biomek
1000 Automated LaboratoryWorkstation：Beckman Inst
ruments,Palo Alto,CA)で行った。試料ウェル中に存在
する培地を吸引し、新鮮な培地で置換した。次に試験化
合物をこれらのウェルに加え、次いで基質 ０.５mlを添
加した。このインキュベーション混合物の体積を２.０m
lに維持した。最終基質濃度は１２μMであった。試験化
合物の濃度は０.００１〜１５μMの範囲であった。基質
の非酵素的代謝を考慮するために、培地と基質を含有す
るが細胞を含有しない追加の３ウェルをも作った。これ
らのプレートをインキュベーターに戻し、４時間インキ
ュベートした。
【０２０３】このインキュベーションの終了時に培地を
集め、予めそれぞれ２００〜２５０μgの非標識キャリ
アーステロイド(エストリオール、エストラジオール、
エストロン、５α-アンドロスタン-３α,１７β-ジオー
ル、５α-アンドロスタン-３β,１７β-ジオール、４-
アンドロステン-３,１７-ジオン、５α-アンドロスタン
-３,１７-ジオン、テストステロン、および５α-ジヒド
ロテストステロン)(Steraloids,Inc.,Wilton,NH)を添加
しておいた、トルエン-エタノール(９:１) ５mlの入っ
た抽出管に移した。検定法Ｉの場合は、この抽出管にそ
れぞれ１０００および１００００dpmの[４-14Ｃ]-ジヒ
ドロテストステロン(５０〜６０mCi／mmol)および[４-
14Ｃ]-テストステロン(５０mCi／mmol)(New England Nu
clear,Boston,MA)をも入れた。これらの[14Ｃ]-ストロ
イド類は、操作上の損失を定量するための回収標準とし
て入れた。泡立つのを防ぐために、抽出管に少量のＮａ
Ｃｌをも加えた。これらの試料を約３０秒間ボルテック
スにかけた後、５００xｇで１０分間遠心分離した。有
機層を集め、試料を乾燥状態にし、ジクロロメタン-メ
タノール(９:１)に再溶解し、後述の方法の１つを用い
て薄層クロマトグラフィーで分析した。
【０２０４】クロマトグラフィー法Ｉ(２次元)：抽出し
た試料をシリカゲル６０Ｆ254０.２５mm厚薄層クロマト
グラフィープレート(EM Science,Cincinnati,OH)にのせ
た。このプレートを、ジクロロメタン-酢酸エチル-メタ
ノール-酢酸(１６０:３８:１.５:０.５，Mallinckrodt
Inc.,Paris,KY)を含有する溶媒系を用いて、第１次元と
して展開させた。このプレートを展開槽から取り出し、
乾燥した後、ジクロロメタン-メタノール-水酸化アンモ
ニウム(１８０:１９:１，Mallinckrodt Inc.,Paris,KY)
を含有する溶媒系で第２次元として展開させた。
【０２０５】クロマトグラフィー法II(１次元)：抽出し
た試料をシリカゲル６０Ｆ０.２５mm厚薄層クロマトグ
ラフィープレート(EM Science,Cincinnati,OH)にのせ
た。このプレートをシクロヘキサン-酢酸エチル(１:
１，Mallinckrodt Inc.,Paris,KY)か、もしくはクロロ
ホルム-酢酸エチル(３:１，Mallinckrodt Inc.,Paris,K
Y)を含有する溶媒系で展開させた。これらの溶媒系は共
に充分な分離を与え、上述の２次元系と比較して、より
大きな処理量を可能にした。
【０２０６】これらのプレートをまず２５４nmＵＶ光で
可視化し、可視スポットに印を付けた。次に、Wright,
R.S.,“シリカゲル薄層クロマトグラム上のステロイド
類およびいくつかの他の親油性物質の非破壊的位置決定
のための試薬(原題:A reagentfor the non-destructive
localization of steroids and some other lipophili
c materials on silica gel thin-layer chromatogram
s)",J.Chromatogr.,59:220-221(1971)の方法に従って、
プレートにプリムリン(Aldrich Chemical Co.,Milwauke
e,WI)(０.００１％(アセトン-水(４:１)中))を噴霧し
た。この方法により、３６５nmＵＶ光下でさらなるステ
ロイド類を同定することができる。検定法IIを用いて誘
導した試料を、アンビス・ラジオアナリティック・イメ
ージング・システム(Ambis Radioanalytic Imaging Sys
tem:Ambis Systems,Inc.,San Diego,CA)を用いて直接分
析した。検定法Ｉを用いる試料処理の場合には、ガラス
ウールを詰めたパスツールピペットを真空ラインに取り
付け、これを用いてスポットをプレートから掻き落とし
た。ジクロロメタン ０.２mlを加え、次いでメタノール
２.０mlで２回洗浄することにより、ステロイドをシン
チレーション・バイアルに直接溶出させた。有機層を留
去し、シンチレーション液(Ready Organic,Beckman Ins
truments,Inc.,Fullerton,CA) １０mlを加えた。試料を
液体シンチレーション分光法で分析した。
【０２０７】抽出のために培地を除去した後、細胞をリ
ン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ：ｐＨ７.４)で洗浄し、次い
でトリプシン-ＥＤＴＡ溶液(０.０２５％トリプシン、
０.２６５mM ＥＤＴＡ)にさらすことによって収集し
た。細胞を集め、１４００xｇで５分間遠心分離した。
上清をデカントし、細胞をＰＢＳ中に再懸濁させた。こ
の細胞懸濁液の一部をコールター・カウンター・モデル
ＺＭ(Coulter Counter Model ZM:Coulter Electronics,
Ltd.,Luton Beds,England)で計数した。残りの細胞を超
音波処理し、Bradford,M.M.,“タンパク質-色素結合の
原理を利用する、マイクログラム量のタンパク質をタン
パク質定量するための迅速かつ高感度な方法(原題:A ra
pid and sensitive method for protein quantitation
of microgramquantities of protein utilizing the pr
inciple of protein-dye binding)",Anal.Biochem.,72:
248-254(1976)の方法に従って、タンパク質量を決定し
た。操作上の損失について補正を行い、データをmg／タ
ンパク質あたりのピコモル数またはピコモル数／１０5
細胞に換算したステロイド濃度に基づく阻害率として表
した。
【０２０８】評価結果を表１および表２に示す。阻害率
を０〜１００％(０は活性なしを表し、１００は完全阻
害を表す)の目盛りで用いた。
【表１】
【表２】
【０２０９】上述の説明および実施例は例示のために提
示したのであって、限定を意図するものでないことは理
解されるべきであり、上記の請求の範囲によって定義さ
れる本発明の目的および範囲から離れることなく種々の
改良や変更を施し得ることも理解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 17/14 Ａ６１Ｐ 17/14 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 49/747 Ｃ０７Ｃ 49/747 Ｃ // Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 ケネス・スティーブン・ハーシュ アメリカ合衆国21029メリーランド州ク ラークスビル、ハビランド・ミル・ロー ド6473番 (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イ ンディアナポリス、イースト・ブランズ ウィック・アベニュー223番 (72)発明者 デイビッド・アーネスト・ローホーン アメリカ合衆国46140インディアナ州グ リーンフィールド、ノース・ウィルソ ン・ストリート709番 (72)発明者 ロレッタ・エイムズ・マックエイド アメリカ合衆国46254インディアナ州イ ンディアナポリス、ランニングブルッ ク・コート7504番 (72)発明者 レランド・オットー・ウェイゲル アメリカ合衆国46254インディアナ州イ ンディアナポリス、チェリー・ヒル・レ イン4927番 (56)参考文献 特開 平２−282365（ＪＰ，Ａ) 特表 昭60−501157（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 221/10 A61K 31/473 A61P 13/08 A61P 17/00 A61P 17/08 A61P 17/14 A61P 35/00 A61P 43/00 111 C07C 49/747 C12N 9/99 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、あるいは非置換または
    置換フェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し； ＺおよびＺ1は水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立に
    選択される基を表すか、もしくはＺおよびＺ1の１つが
    Ｒ5と結合して炭素-炭素結合を表してもよく； Ｙは水素またはメチルを表すか、もしくはＲ1と結合し
    て炭素-炭素結合を表してもよく; Ｒ1は水素を表すか、もしくはＹまたはＲ3のいずれかと
    結合して炭素-炭素結合を表してもよく； Ｒ2は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し； Ｒ3は水素を表すか、もしくはＲ1と結合して炭素-炭素
    結合を表してもよく； Ｒ4は水素を表すか、もしくはＲ5と結合して炭素-炭素
    結合を表してもよく； Ｒ5は水素を表すか、もしくはＺまたはＺ1のいずれかと
    結合して炭素-炭素結合を表してもよく； ｎは１または２を表し； Ｘは水素、ハロゲン、ＮＯ2、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6
    アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6
    アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミ
    ノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ1〜Ｃ4アル
    キルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミド、メルカプト、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、または基-Ａ-Ｒ6を
    表す(ＡはＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン
    またはＣ2〜Ｃ6アルキニレンを表し、Ｒ6はハロゲン、
    ヒドロキシ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、カルボキ
    シ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4
    アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、アミド、
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミド、
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル
    またはＣ1〜Ｃ4アルキルアミノスルホニルを表す)；た
    だし、 （ａ）Ｒ1およびＲ5の少なくとも１つは水素を表し、 （ｂ）Ｒが水素、メチル、エチルまたはベンジルを表す
    場合、Ｘは水素またはメトキシ以外を表し、 （ｃ）Ｒがメチルを表す場合、Ｒ2はメチル以外を表
    す］で表される化合物および医薬的に許容されるその
    塩。
  2. 【請求項２】 トランス-dl-８-クロロ-４-メチル-１,
    ２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キ
    ノリン-３-オンまたは医薬的に許容されるその塩である
    請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 トランス-dl-４,８-ジメチル-１,２,３,
    ４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-
    ３-オンまたは医薬的に許容されるその塩である請求項
    １の化合物。
  4. 【請求項４】 トランス-dl-８-ブロモ-４-メチル-１,
    ２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キ
    ノリン-３-オンまたは医薬的に許容されるその塩である
    請求項１の化合物。
  5. 【請求項５】 (−)-(４aＲ)-(１０bＲ)-８-クロロ-４-
    メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベ
    ンゾ[ｆ]キノリン-３-オンまたは医薬的に許容されるそ
    の塩である請求項１の化合物。
  6. 【請求項６】 (＋)-(４aＳ)-(１０bＳ)-８-クロロ-４-
    メチル-１,２,３,４,４a,５,６,１０b-オクタヒドロベ
    ンゾ[ｆ]キノリン-３-オンまたは医薬的に許容されるそ
    の塩である請求項１の化合物。
  7. 【請求項７】 請求項１から請求項６までのいずれかの
    化合物を活性成分とする抗５α-レダクターゼ製剤。
  8. 【請求項８】 請求項１から請求項６までのいずれかの
    化合物を活性成分とする抗良性前立腺過形成、抗男性型
    禿頭症、抗多毛症または抗前立腺癌製剤。
  9. 【請求項９】 請求項１から請求項６までのいずれかの
    化合物を活性成分とする抗男性性徴脱毛症または抗脂漏
    症製剤。
  10. 【請求項１０】 式： 【化４】 ［Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、あるいは非置換または
    置換フェン(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し； ＺおよびＺ1は水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立に
    選択される基を表し； Ｙは水素またはメチルを表し; Ｒ2は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し； ｎは１または２を表し； Ｘは水素、ハロゲン、ＮＯ2、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6
    アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ6
    アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミ
    ノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ1〜Ｃ4アル
    キルアミド、Ｃ1〜Ｃ6ジアルキルアミド、メルカプト、
    Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニ
    ル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、または基-Ａ-Ｒ6(Ａ
    はＣ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンまたはＣ
    2〜Ｃ6アルキニレンを表し、Ｒ6はハロゲン、ヒドロキ
    シ、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ
    6アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルア
    ミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミド、Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニルまたはＣ1
    〜Ｃ4アルキルアミノスルホニルを表す)を表す］で表さ
    れる化合物または医薬的に許容されるその塩の製造法で
    あって、 ａ）１-メチル-２-テトラロン化合物を光学活性アミン
    と反応させて対応する１-メチレンアミン化合物を得、 ｂ）該１-メチレンアミン化合物をα,β-不飽和カルボ
    ニル化合物と反応させて対応するメタノベンゾシクロオ
    クタン-４-オン化合物を得、 ｃ）該メタノベンゾシクロオクタン-４-オン化合物をア
    ルカリ金属アルコキシドと反応させて対応する２,３,
    ４,４a,９,１０-ヘキサヒドロ-４ａ-メチル-フェナント
    レン-２-オン化合物を得、 ｄ）該フェナントレン-２-オン化合物を酸化的に切断し
    て対応する３-[１-メチル-１-(２-ケト-１,２,３,４-テ
    トラヒドロナフチル)]プロピオン酸化合物を得、 ｅ）該プロピオン酸化合物をアンモニアまたは１級アミ
    ンと反応させて対応する１０b-メチル-１,２,３,４,６,
    １０b-ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン化合物
    を得、 ｆ）該ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン化合物
    を還元して対応する上に定義したオクタヒドロベンゾ
    [ｆ]キノリン-３-オン化合物を得る、ことからなる製造
    法。
  11. 【請求項１１】 式： 【化５】 ［Ｒは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し； ＺおよびＺ1は水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立に
    選択される基を表し； Ｙは水素を表し； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はすべて水素を表し； ｎは１または２を表し； Ｘは水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルア
    ミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、メルカプト、または
    Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオを表す］で表される化合物のラセ
    ミ体をその光学異性体成分に分割する方法であって、基
    本的に次の各工程からなる方法： (ａ)ラセミ体のメタノール溶液を強酸と接触させて１-
    (２-メトキシカルボニルエチル)-２-(アミノ)-１,２,
    ３,４-テトラヒドロナフタレン化合物を得、 (ｂ)工程(ａ)で得た該テトラヒドロナフタレン化合物を
    光学活性なジ-ｐ-トルオイル酒石酸のメタノール溶液と
    接触させて対応するテトラヒドロナフタレン塩を得、 (ｃ)工程(ｂ)で得た該塩を塩基で処理して実質上単一の
    光学活性異性体を得る。
  12. 【請求項１２】 ジ-ｐ-トルオイル-(Ｄ)-酒石酸または
    ジ-ｐ-トルオイル-(Ｌ)-酒石酸と、式： 【化６】 ［Ｒは水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し； ＺおよびＺ1は水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから独立に
    選択される基を表し； ｎは１または２を表し； Ｘは水素、ハロゲン、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルア
    ミノ、Ｃ1〜Ｃ4ジアルキルアミノ、メルカプト、または
    Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオを表す］で表される化合物のトラ
    ンス異性体との塩。
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