JPH05331104A - 新規な安息香酸誘導体またはその塩 - Google Patents
新規な安息香酸誘導体またはその塩Info
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- JPH05331104A JPH05331104A JP16414492A JP16414492A JPH05331104A JP H05331104 A JPH05331104 A JP H05331104A JP 16414492 A JP16414492 A JP 16414492A JP 16414492 A JP16414492 A JP 16414492A JP H05331104 A JPH05331104 A JP H05331104A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（Ｉ）
【化１】
［上記式中の各基は，下記の意味を有する。
Ｒ1 〜Ｒ8 ：同一又は異なって，水素原子，低級アルキ
ル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，低級アル
コキシ基，ハロゲン原子，ニトロ基又はアミノ基 Ｒ：置換基を有していてもよいアリール基，シクロアル
キル基，又は置換基を有していてもよいアリール基もし
くはシクロアルキル基で置換された低級アルキル基，低
級アルケニル基もしくは低級アルキニル基 但し，Ｒが未置換フェニル基であるときは，ベンゼン環
のメタ位に置換するものとする。］で示される安息香酸
誘導体又はその塩など。 【効果】 テストステロン ５α−リダクターゼ阻害剤
として有用であり，前立腺肥大，前立腺癌等の治療に用
いられる。
ル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，低級アル
コキシ基，ハロゲン原子，ニトロ基又はアミノ基 Ｒ：置換基を有していてもよいアリール基，シクロアル
キル基，又は置換基を有していてもよいアリール基もし
くはシクロアルキル基で置換された低級アルキル基，低
級アルケニル基もしくは低級アルキニル基 但し，Ｒが未置換フェニル基であるときは，ベンゼン環
のメタ位に置換するものとする。］で示される安息香酸
誘導体又はその塩など。 【効果】 テストステロン ５α−リダクターゼ阻害剤
として有用であり，前立腺肥大，前立腺癌等の治療に用
いられる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な安息香酸誘導体ま
たはその製薬学的に許容される塩，並びにこれらを有効
成分とするテストステロン ５α−リダクタ−ゼ阻害剤
に関する。
たはその製薬学的に許容される塩，並びにこれらを有効
成分とするテストステロン ５α−リダクタ−ゼ阻害剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】精巣および副腎より分泌されるテストス
テロン（ＴＳ）は，アンドロジェン標的細胞に取り込ま
れたのち，細胞内に存在する５α−リダクタ−ゼの作用
を受けてジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に還元され
る。このようにして生成されたＤＨＴは，前立線肥大お
よび前立腺癌の発生に密接な関係があると考えられてい
る。さらに，男性型脱毛症，座瘡や脂漏等の発生，亢進
もＤＨＴおよびＴＳの過剰が原因の一つであると考えら
れている。
テロン（ＴＳ）は，アンドロジェン標的細胞に取り込ま
れたのち，細胞内に存在する５α−リダクタ−ゼの作用
を受けてジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に還元され
る。このようにして生成されたＤＨＴは，前立線肥大お
よび前立腺癌の発生に密接な関係があると考えられてい
る。さらに，男性型脱毛症，座瘡や脂漏等の発生，亢進
もＤＨＴおよびＴＳの過剰が原因の一つであると考えら
れている。
【０００３】従って，ＴＳがよりアンドロジェン活性の
高いＤＨＴに還元される作用を抑制することは，前立腺
肥大等の疾病に対し極めて有効であると考えられてお
り，従来よりテストステロン ５α−リダクタ−ゼ阻害
作用を有する化合物の合成研究が種々試みられてきた。
従来知られているテストステロン ５α−リダクタ−ゼ
阻害作用を有する化合物としては，ステロイドタイプの
化合物，例えば特公昭６３−６５０８０号に治験番号Ｍ
Ｋ−９０６として記載された化合物が知られている。ま
た，非ステロイドタイプの化合物としては，例えば特開
平１−１５６９５０号に記載された，下式で示される化
合物が知られている（治験番号 ＯＮＯ−３８０５）。
高いＤＨＴに還元される作用を抑制することは，前立腺
肥大等の疾病に対し極めて有効であると考えられてお
り，従来よりテストステロン ５α−リダクタ−ゼ阻害
作用を有する化合物の合成研究が種々試みられてきた。
従来知られているテストステロン ５α−リダクタ−ゼ
阻害作用を有する化合物としては，ステロイドタイプの
化合物，例えば特公昭６３−６５０８０号に治験番号Ｍ
Ｋ−９０６として記載された化合物が知られている。ま
た，非ステロイドタイプの化合物としては，例えば特開
平１−１５６９５０号に記載された，下式で示される化
合物が知られている（治験番号 ＯＮＯ−３８０５）。
【０００４】
【化３】
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】今回，本発明者等は，
従来知られている化合物とは構造を異にする，非ステロ
イドタイプの化合物である下記一般式（Ｉ）又は（Ｉ
A ）で示される安息香酸誘導体又はその塩に，従来知ら
れている非ステロイドタイプの化合物と比較して数十乃
至数百倍優れたテストステロン ５α−リダクタ−ゼ阻
害作用があることを認め，本発明を完成した。また，本
発明化合物は，従来知られているステロイドタイプの化
合物との比較においても，同等もしくはそれ以上の強さ
のテストステロン ５α−リダクタ−ゼ阻害作用を示す
ことが確認された。
従来知られている化合物とは構造を異にする，非ステロ
イドタイプの化合物である下記一般式（Ｉ）又は（Ｉ
A ）で示される安息香酸誘導体又はその塩に，従来知ら
れている非ステロイドタイプの化合物と比較して数十乃
至数百倍優れたテストステロン ５α−リダクタ−ゼ阻
害作用があることを認め，本発明を完成した。また，本
発明化合物は，従来知られているステロイドタイプの化
合物との比較においても，同等もしくはそれ以上の強さ
のテストステロン ５α−リダクタ−ゼ阻害作用を示す
ことが確認された。
【０００６】なお，特公昭５６−４５１号（発明の名
称：「ポリケトンの製法」）には，本発明化合物が含有
する，下式で示される化合物が記載されている。しかし
ながら，同公報にはこの化合物が，絶縁被覆に使用でき
るポリケトンの製造原料であることが記載されているだ
けで，テストステロン ５α−リダクタ−ゼ阻害作用に
ついては全く報告されていない。
称：「ポリケトンの製法」）には，本発明化合物が含有
する，下式で示される化合物が記載されている。しかし
ながら，同公報にはこの化合物が，絶縁被覆に使用でき
るポリケトンの製造原料であることが記載されているだ
けで，テストステロン ５α−リダクタ−ゼ阻害作用に
ついては全く報告されていない。
【０００７】
【化４】
【０００８】
【課題を解決するための手段】すなわち，本発明は，下
記一般式（Ｉ）で表される安息香酸誘導体またはその塩
である。
記一般式（Ｉ）で表される安息香酸誘導体またはその塩
である。
【０００９】
【化５】
【００１０】［上記式中の各基は，下記の意味を有す
る。 Ｒ1 〜Ｒ8 ：同一又は異なって，水素原子，低級アルキ
ル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，低級アル
コキシ基，ハロゲン原子，ニトロ基又はアミノ基 Ｒ：置換基を有していてよいアリール基，シクロアルキ
ル基又は置換基を有していてもよいアリール基もしくは
シクロアルキル基で置換された低級アルキル基，低級ア
ルケニル基もしくは低級アルキニル基 但し，Ｒが未置換フェニル基であるときは，ベンゼン環
のメタ位に置換するものとする。］
る。 Ｒ1 〜Ｒ8 ：同一又は異なって，水素原子，低級アルキ
ル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，低級アル
コキシ基，ハロゲン原子，ニトロ基又はアミノ基 Ｒ：置換基を有していてよいアリール基，シクロアルキ
ル基又は置換基を有していてもよいアリール基もしくは
シクロアルキル基で置換された低級アルキル基，低級ア
ルケニル基もしくは低級アルキニル基 但し，Ｒが未置換フェニル基であるときは，ベンゼン環
のメタ位に置換するものとする。］
【００１１】更に，本発明は，下記一般式（ＩA ）で示
される安息香酸誘導体，またはその塩を有効成分とする
テストステロン ５α−リダクタ−ゼ阻害剤である。
される安息香酸誘導体，またはその塩を有効成分とする
テストステロン ５α−リダクタ−ゼ阻害剤である。
【化６】 ［上記式中の各基は，下記の意味を有する。 Ｒ1 〜Ｒ8 ：同一又は異なって，水素原子，低級アルキ
ル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，低級アル
コキシ基，ハロゲン原子，ニトロ基又はアミノ基 ＲA ：低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキ
ニル基，置換基を有していてもよいアリール基，シクロ
アルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基も
しくはシクロアルキル基で置換された低級アルキル基，
低級アルケニル基もしくは低級アルキニル基］
ル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，低級アル
コキシ基，ハロゲン原子，ニトロ基又はアミノ基 ＲA ：低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキ
ニル基，置換基を有していてもよいアリール基，シクロ
アルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基も
しくはシクロアルキル基で置換された低級アルキル基，
低級アルケニル基もしくは低級アルキニル基］
【００１２】すなわち，本発明は上記一般式（Ｉ）で示
される安息香酸誘導体又はその塩，並びに上記一般式
（ＩA ）で示される安息香酸誘導体又はその塩を有効成
分とするテストステロン ５α−リダクタ−ゼ阻害剤を
発明の構成とし，その提供を目的とする。以下に本発明
化合物につき更に詳細に説明する。本明細書の一般式の
定義において，特に断わらない限り，「低級」なる用語
は炭素数が１乃至６個の直鎖または分岐状の炭素鎖を意
味する。
される安息香酸誘導体又はその塩，並びに上記一般式
（ＩA ）で示される安息香酸誘導体又はその塩を有効成
分とするテストステロン ５α−リダクタ−ゼ阻害剤を
発明の構成とし，その提供を目的とする。以下に本発明
化合物につき更に詳細に説明する。本明細書の一般式の
定義において，特に断わらない限り，「低級」なる用語
は炭素数が１乃至６個の直鎖または分岐状の炭素鎖を意
味する。
【００１３】従って，「低級アルキル基」としては，具
体的には例えばメチル基，エチル基，プロピル基，イソ
プロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル
基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル基，イソペンチル
基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチ
ルブチル基，２−メチルブチル基，１，２−ジメチルプ
ロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メチルペ
ンチル基，２−メチルペンチル基，３−メチルペンチル
基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチ
ル基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブ
チル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジメチル
ブチル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチル基，
１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，２−トリ
メチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロピル
基，１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ
る。
体的には例えばメチル基，エチル基，プロピル基，イソ
プロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ−ブチル
基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル基，イソペンチル
基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１−メチ
ルブチル基，２−メチルブチル基，１，２−ジメチルプ
ロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メチルペ
ンチル基，２−メチルペンチル基，３−メチルペンチル
基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチルブチ
ル基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブ
チル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジメチル
ブチル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチル基，
１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，２−トリ
メチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロピル
基，１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ
る。
【００１４】「低級アルケニル基」は炭素数が２乃至６
個の直鎖又は分岐状のアルケニル基であり，具体的には
ビニル基，アリル基，１−プロペニル基，イソプロペニ
ル基，１−ブテニル基，２−ブテニル基，３−ブテニル
基，２−メチル−１−プロペニル基，２−メチルアリル
基，１−メチル−１−プロペニル基，１−メチルアリル
基，１，１−ジメチルビニル基，１−ペンテニル基，２
−ペンテニル基，３−ペンテニル基，４−ペンテニル
基，３−メチル−１−ブテニル基，３−メチル−２−ブ
テニル基，３−メチル−３−ブテニル基，２−メチル−
１−ブテニル基，２−メチル−２−ブテニル基，２−メ
チル−３−ブテニル基，１−メチル−１−ブテニル基，
１−メチル−２−ブテニル基，１−メチル−３−ブテニ
ル基，１，１−ジメチルアリル基，１，２−ジメチル−
１−プロペニル基，１，２−ジメチル−２−プロペニル
基，１−エチル−１−プロペニル基，１−エチル−２−
プロペニル基，１−ヘキセニル基，２−ヘキセニル基，
３−ヘキセニル基，３−メチル−１−ブテニル基，４−
ヘキセニル基，５−ヘキセニル基，１，１−ジメチル−
１−ブテニル基，１，１−ジメチル−２−ブテニル基，
１，１−ジメチル−３−ブテニル基，３，３−ジメチル
−１−ブテニル基，１−メチル−１−ペンテニル基，１
−メチル−２−ペンテニル基，１−メチル−３−ペンテ
ニル基，１−メチル−４−ペンテニル基，４−メチル−
１−ペンテニル基，４−メチル−２−ペンテニル基，４
−メチル−３−ペンテニル基等が挙げられる。
個の直鎖又は分岐状のアルケニル基であり，具体的には
ビニル基，アリル基，１−プロペニル基，イソプロペニ
ル基，１−ブテニル基，２−ブテニル基，３−ブテニル
基，２−メチル−１−プロペニル基，２−メチルアリル
基，１−メチル−１−プロペニル基，１−メチルアリル
基，１，１−ジメチルビニル基，１−ペンテニル基，２
−ペンテニル基，３−ペンテニル基，４−ペンテニル
基，３−メチル−１−ブテニル基，３−メチル−２−ブ
テニル基，３−メチル−３−ブテニル基，２−メチル−
１−ブテニル基，２−メチル−２−ブテニル基，２−メ
チル−３−ブテニル基，１−メチル−１−ブテニル基，
１−メチル−２−ブテニル基，１−メチル−３−ブテニ
ル基，１，１−ジメチルアリル基，１，２−ジメチル−
１−プロペニル基，１，２−ジメチル−２−プロペニル
基，１−エチル−１−プロペニル基，１−エチル−２−
プロペニル基，１−ヘキセニル基，２−ヘキセニル基，
３−ヘキセニル基，３−メチル−１−ブテニル基，４−
ヘキセニル基，５−ヘキセニル基，１，１−ジメチル−
１−ブテニル基，１，１−ジメチル−２−ブテニル基，
１，１−ジメチル−３−ブテニル基，３，３−ジメチル
−１−ブテニル基，１−メチル−１−ペンテニル基，１
−メチル−２−ペンテニル基，１−メチル−３−ペンテ
ニル基，１−メチル−４−ペンテニル基，４−メチル−
１−ペンテニル基，４−メチル−２−ペンテニル基，４
−メチル−３−ペンテニル基等が挙げられる。
【００１５】「低級アルキニル基」は，炭素数が２乃至
６個の直鎖又は分岐状のアルキニル基であって，エチニ
ル基，１−プロピニル基，２−プロピニル基，１−ブチ
ニル基，２−ブチニル基，３−ブチニル基，１−メチル
−２−プロピニル基，１−ペンチニル基，２−ペンチニ
ル基，３−ペンチニル基，４−ペンチニル基，３−メチ
ル−１−ブチニル基，２−メチル−３−ブチニル基，１
−メチル−２−ブチニル基，１−メチル−３−ブチニル
基，１，１−ジメチル−２−プロピニル基，１−ヘキシ
ニル基，２−ヘキシニル基，３−ヘキシニル基，４−ヘ
キシニル基，５−ヘキシニル基等が例示される。
６個の直鎖又は分岐状のアルキニル基であって，エチニ
ル基，１−プロピニル基，２−プロピニル基，１−ブチ
ニル基，２−ブチニル基，３−ブチニル基，１−メチル
−２−プロピニル基，１−ペンチニル基，２−ペンチニ
ル基，３−ペンチニル基，４−ペンチニル基，３−メチ
ル−１−ブチニル基，２−メチル−３−ブチニル基，１
−メチル−２−ブチニル基，１−メチル−３−ブチニル
基，１，１−ジメチル−２−プロピニル基，１−ヘキシ
ニル基，２−ヘキシニル基，３−ヘキシニル基，４−ヘ
キシニル基，５−ヘキシニル基等が例示される。
【００１６】また，「低級アルコキシ基」としては，メ
トキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ
基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ
基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ（アミルオ
キシ）基，イソペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペンチル
オキシ基，ネオペンチルオキシ基，２−メチルプロキシ
基，１，２−ジメチルプロポキシ基，１−エチルプロポ
キシ基，ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
トキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ
基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ
基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ（アミルオ
キシ）基，イソペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペンチル
オキシ基，ネオペンチルオキシ基，２−メチルプロキシ
基，１，２−ジメチルプロポキシ基，１−エチルプロポ
キシ基，ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１７】「置換基を有していてもよいアリール基」
を構成する「アリール基」の具体例としては，例えばフ
ェニル基，ナフチル基等が挙げられ，アリール基の置換
基としては，低級アルキル基，低級アルケニル基，低級
アルキニル基，低級アルコキシ基（以上の基の具体例と
しては，前記のものが好適である。），フェノキシ基，
アラルキル基等が好適であり，「アラルキル基」として
は，前記「低級アルキル基」の任意の水素原子が前記
「アリール基」で置換された基が好ましく，具体的には
ベンジル基，フェネチル基，１−フェニルエチル基，３
−フェニルプロピル基，２−フェニルプロピル基，１−
フェニルプロピル基，１−メチル−２−フェニルエチル
基，４−フェニルブチル基，３−フェニルブチル基，２
−フェニルブチル基，１−フェニルブチル基，２−メチ
ル−３−フェニルプロピル基，２−メチル−２−フェニ
ルプロピル基，２−メチル−１−フェニルプロピル基，
１−メチル−３−フェニルプロピル基，１−メチル−２
−フェニルプロピル基，１−メチル−１−フェニルプロ
ピル基，１−エチル−２−フェニルエチル基，１，１−
ジメチル−２−フェニルエチル基，５−フェニルペンチ
ル基，４−フェニルペンチル基，３−フェニルペンチル
基， ２−フェニルペンチル基，１−フェニルペンチル
基，３−メチル−４−フェニルブチル基，３−メチル−
３−フェニルブチル基，３−メチル−２−フェニルブチ
ル基，３−メチル−１−フェニルブチル基，６−フェニ
ルヘキシル基，５−フェニルヘキシル基，４−フェニル
ヘキシル基，３−フェニルヘキシル基，２−フェニルヘ
キシル基，１−フェニルヘキシル基，４−メチル−５−
フェニルペンチル基，４−メチル−４−フェニルペンチ
ル基，４−メチル−３−フェニルペンチル基，４−メチ
ル−２−フェニルペンチル基，４−メチル−１−フェニ
ルペンチル基，１−ナフチルメチル基，２−ナフチルメ
チル基，２−（１−ナフチル）エチル基，２−（２−ナ
フチル）エチル基，１−（１−ナフチル）エチル基，１
−（２−ナフチル）エチル基，３−（１−ナフチル）プ
ロピル基，３−（２−ナフチル）プロピル基，２−（１
−ナフチル）プロピル基，２−（２−ナフチル）プロピ
ル基，１−（１−ナフチル）プロピル基，１−（２−ナ
フチル）プロピル基，１−メチル−２−（１−ナフチ
ル）エチル基，１−メチル−２−（２−ナフチル）エチ
ル基，４−（１−ナフチル）ブチル基，４−（２−ナフ
チル）ブチル基，３−（１−ナフチル）ブチル基，３−
（２−ナフチル）ブチル基，２−（１−ナフチル）ブチ
ル基，２−（２−ナフチル）ブチル基，１−（１−ナフ
チル）ブチル基，１−（２−ナフチル）ブチル基，２−
メチル−３−（１−ナフチル）プロピル基，２−メチル
−３−（２−ナフチル）プロピル基，２−メチル−２−
（１−ナフチル）プロピル基，２−メチル−２−（２−
ナフチル）プロピル基，２−メチル−１−（１−ナフチ
ル）プロピル基，２−メチル−１−（２−ナフチル）プ
ロピル基，５−（１−ナフチル）ペンチル基，５−（２
−ナフチル）ペンチル基，４−（１−ナフチル）ペンチ
ル基，４−（２−ナフチル）ペンチル基，３−メチル−
４−（１−ナフチル）ブチル基，３−メチル−４−（２
−ナフチル）ブチル基，６−（１−ナフチル）ヘキシル
基，６−（２−ナフチル）ヘキシル基，５−（１−ナフ
チル）ヘキシル基，５−（２−ナフチル）ヘキシル基，
４−メチル−５−（１−ナフチル）ペンチル基，４−メ
チル−５−（２−ナフチル）ペンチル基，ジフェニルメ
チル基（ベンズヒドリル基），トリチル基等が挙げられ
る。
を構成する「アリール基」の具体例としては，例えばフ
ェニル基，ナフチル基等が挙げられ，アリール基の置換
基としては，低級アルキル基，低級アルケニル基，低級
アルキニル基，低級アルコキシ基（以上の基の具体例と
しては，前記のものが好適である。），フェノキシ基，
アラルキル基等が好適であり，「アラルキル基」として
は，前記「低級アルキル基」の任意の水素原子が前記
「アリール基」で置換された基が好ましく，具体的には
ベンジル基，フェネチル基，１−フェニルエチル基，３
−フェニルプロピル基，２−フェニルプロピル基，１−
フェニルプロピル基，１−メチル−２−フェニルエチル
基，４−フェニルブチル基，３−フェニルブチル基，２
−フェニルブチル基，１−フェニルブチル基，２−メチ
ル−３−フェニルプロピル基，２−メチル−２−フェニ
ルプロピル基，２−メチル−１−フェニルプロピル基，
１−メチル−３−フェニルプロピル基，１−メチル−２
−フェニルプロピル基，１−メチル−１−フェニルプロ
ピル基，１−エチル−２−フェニルエチル基，１，１−
ジメチル−２−フェニルエチル基，５−フェニルペンチ
ル基，４−フェニルペンチル基，３−フェニルペンチル
基， ２−フェニルペンチル基，１−フェニルペンチル
基，３−メチル−４−フェニルブチル基，３−メチル−
３−フェニルブチル基，３−メチル−２−フェニルブチ
ル基，３−メチル−１−フェニルブチル基，６−フェニ
ルヘキシル基，５−フェニルヘキシル基，４−フェニル
ヘキシル基，３−フェニルヘキシル基，２−フェニルヘ
キシル基，１−フェニルヘキシル基，４−メチル−５−
フェニルペンチル基，４−メチル−４−フェニルペンチ
ル基，４−メチル−３−フェニルペンチル基，４−メチ
ル−２−フェニルペンチル基，４−メチル−１−フェニ
ルペンチル基，１−ナフチルメチル基，２−ナフチルメ
チル基，２−（１−ナフチル）エチル基，２−（２−ナ
フチル）エチル基，１−（１−ナフチル）エチル基，１
−（２−ナフチル）エチル基，３−（１−ナフチル）プ
ロピル基，３−（２−ナフチル）プロピル基，２−（１
−ナフチル）プロピル基，２−（２−ナフチル）プロピ
ル基，１−（１−ナフチル）プロピル基，１−（２−ナ
フチル）プロピル基，１−メチル−２−（１−ナフチ
ル）エチル基，１−メチル−２−（２−ナフチル）エチ
ル基，４−（１−ナフチル）ブチル基，４−（２−ナフ
チル）ブチル基，３−（１−ナフチル）ブチル基，３−
（２−ナフチル）ブチル基，２−（１−ナフチル）ブチ
ル基，２−（２−ナフチル）ブチル基，１−（１−ナフ
チル）ブチル基，１−（２−ナフチル）ブチル基，２−
メチル−３−（１−ナフチル）プロピル基，２−メチル
−３−（２−ナフチル）プロピル基，２−メチル−２−
（１−ナフチル）プロピル基，２−メチル−２−（２−
ナフチル）プロピル基，２−メチル−１−（１−ナフチ
ル）プロピル基，２−メチル−１−（２−ナフチル）プ
ロピル基，５−（１−ナフチル）ペンチル基，５−（２
−ナフチル）ペンチル基，４−（１−ナフチル）ペンチ
ル基，４−（２−ナフチル）ペンチル基，３−メチル−
４−（１−ナフチル）ブチル基，３−メチル−４−（２
−ナフチル）ブチル基，６−（１−ナフチル）ヘキシル
基，６−（２−ナフチル）ヘキシル基，５−（１−ナフ
チル）ヘキシル基，５−（２−ナフチル）ヘキシル基，
４−メチル−５−（１−ナフチル）ペンチル基，４−メ
チル−５−（２−ナフチル）ペンチル基，ジフェニルメ
チル基（ベンズヒドリル基），トリチル基等が挙げられ
る。
【００１８】「シクロアルキル基」は，炭素数が３〜８
個のものが好適であり，具体的にはシクロプロピル基，
シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル
基，シクロヘプチル基等である。
個のものが好適であり，具体的にはシクロプロピル基，
シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル
基，シクロヘプチル基等である。
【００１９】また，「置換基を有していてもよいアリー
ル基もしくはシクロアルキル基で置換された低級アルキ
ル基，低級アルケニル基もしくは低級アルキニル基」と
は，前記，「低級アルキル基」，「低級アルケニル基」
もしくは「低級アルキニル基」のいずれかの基が，前記
「置換基を有していてもよいアリール基」もしくは「シ
クロアルキル基」で置換された基を意味する。また，
「ハロゲン原子」としては，フッ素原子，塩素原子，臭
素原子等が挙げられる。
ル基もしくはシクロアルキル基で置換された低級アルキ
ル基，低級アルケニル基もしくは低級アルキニル基」と
は，前記，「低級アルキル基」，「低級アルケニル基」
もしくは「低級アルキニル基」のいずれかの基が，前記
「置換基を有していてもよいアリール基」もしくは「シ
クロアルキル基」で置換された基を意味する。また，
「ハロゲン原子」としては，フッ素原子，塩素原子，臭
素原子等が挙げられる。
【００２０】本発明化合物（Ｉ）又は（ＩA）は，塩基
との塩を形成する。また，置換基の種類によっては酸と
の塩を形成する場合もある。かかる塩としては，具体的
には，ナトリウム，カリウム，マグネシウム，カルシウ
ム，アルミニウムなどの無機塩基，メチルアミン，エチ
ルアミン，エタノールアミンなどの有機塩基，リジン，
オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩，塩酸，臭化水
素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の鉱酸，ギ
酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク
酸，フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石
酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸等
の有機酸，アスパラギン酸，グルタミン酸などの酸性ア
ミノ酸との酸付加塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに，本発明には，本発明化合物（Ｉ）又は（ＩA）
の水和物，各種の溶媒和物や結晶多形の物質も含まれ
る。 （製造法）本発明化合物は，その基本骨格あるいは置換
基の種類に基づく特徴を利用し，種々の合成法を適用し
て製造することができる。以下にその代表的な製造法を
示す。 第１製法
との塩を形成する。また，置換基の種類によっては酸と
の塩を形成する場合もある。かかる塩としては，具体的
には，ナトリウム，カリウム，マグネシウム，カルシウ
ム，アルミニウムなどの無機塩基，メチルアミン，エチ
ルアミン，エタノールアミンなどの有機塩基，リジン，
オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩，塩酸，臭化水
素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の鉱酸，ギ
酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク
酸，フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石
酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸等
の有機酸，アスパラギン酸，グルタミン酸などの酸性ア
ミノ酸との酸付加塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに，本発明には，本発明化合物（Ｉ）又は（ＩA）
の水和物，各種の溶媒和物や結晶多形の物質も含まれ
る。 （製造法）本発明化合物は，その基本骨格あるいは置換
基の種類に基づく特徴を利用し，種々の合成法を適用し
て製造することができる。以下にその代表的な製造法を
示す。 第１製法
【００２１】
【化７】
【００２２】（式中，Ｒ1〜Ｒ8及びＲの各基は，前記の
意味を有する。）本製造法は，原料化合物である上記一
般式（II'）で示されるニトリル化合物を加水分解する
ことにより，カルボン酸誘導体である本発明化合物
（Ｉ）を得る方法である。反応は常法により，水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム等の濃アルカリ中，あるいは
塩酸，硫酸又はリン酸などの強酸中，加熱，好ましくは
加熱還流することにより行うことが可能である。通常溶
媒としては，エタノール，メタノール，イソプロパノー
ルなどのアルコール等の水と混合しうる有機溶媒が用い
られる。 第２製法
意味を有する。）本製造法は，原料化合物である上記一
般式（II'）で示されるニトリル化合物を加水分解する
ことにより，カルボン酸誘導体である本発明化合物
（Ｉ）を得る方法である。反応は常法により，水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム等の濃アルカリ中，あるいは
塩酸，硫酸又はリン酸などの強酸中，加熱，好ましくは
加熱還流することにより行うことが可能である。通常溶
媒としては，エタノール，メタノール，イソプロパノー
ルなどのアルコール等の水と混合しうる有機溶媒が用い
られる。 第２製法
【００２３】
【化８】 （式中，Ｒ1〜Ｒ8及びＲの各基は前記の意味を有し，
Ｒ''はエステル残基を意味する。）
Ｒ''はエステル残基を意味する。）
【００２４】本発明化合物中，一般式（Ｉ）で示される
遊離カルボン酸化合物は，対応するエステル化合物（I
I''）をエステル加水分解または加水素分解することに
よって容易に製造することができる。この加水分解反応
においては，炭酸ナトリウム，水酸化ナトリウム等の塩
基又はトリフルオロ酢酸，塩酸等の酸の存在下に加水分
解する常法が，また，加水素分解にあっては，パラジウ
ム−炭素，ラネーニッケルなどの触媒の存在下に接触還
元する方法などの常法が適用できる。 第３製法
遊離カルボン酸化合物は，対応するエステル化合物（I
I''）をエステル加水分解または加水素分解することに
よって容易に製造することができる。この加水分解反応
においては，炭酸ナトリウム，水酸化ナトリウム等の塩
基又はトリフルオロ酢酸，塩酸等の酸の存在下に加水分
解する常法が，また，加水素分解にあっては，パラジウ
ム−炭素，ラネーニッケルなどの触媒の存在下に接触還
元する方法などの常法が適用できる。 第３製法
【００２５】
【化９】
【００２６】（式中，Ｒ1〜Ｒ8及びＲの各基は前記の意
味を有する。）本製造法は，一般式（II'''）で示され
るアルデヒド類に酸化剤を作用させることによってカル
ボン酸誘導体である本発明化合物（Ｉ）を製造する方法
である。用いられる酸化剤としては，硝酸銀，酸化銀，
過マンガン酸カリウム，クロム酸，過酸化水素や過安息
香酸，ｍ−クロロ過安息香酸，過酢酸などの有機過酸が
好適である。反応は，酸化物の種類によって異なるが，
例えば硝酸銀を用いる場合には，水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム等のアルカリ水溶液中，加熱，好ましくは
加熱還流することにより行うことが可能である。この場
合，通常溶媒としては，エタノール，メタノール，イソ
プロパノール等の水と混合し得る有機溶媒が用いられ
る。また，有機過酸を用いる場合は，クロロホルム，ト
ルエン，メタノール，エタノール等のアルコール，エー
テル等の有機溶媒中通常室温下で行われ，過酸化水素を
用いる場合は，過酸化水素あるいはこれとメタノール，
エタノール等のアルコール，エーテルを加えたものを作
用させ，必要ならば加温することによって行われる。過
酸化水素を用いるときは，バナジウムやモリブデンなど
の金属触媒を用いると効果的な場合もある。上記各製法
により得られた反応生成物は，遊離化合物，その塩ある
いは各種の溶媒和物として単離され，精製される。塩は
通常の造塩反応に付すことにより製造できる。単離，精
製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，再結晶，各種
クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われ
る。
味を有する。）本製造法は，一般式（II'''）で示され
るアルデヒド類に酸化剤を作用させることによってカル
ボン酸誘導体である本発明化合物（Ｉ）を製造する方法
である。用いられる酸化剤としては，硝酸銀，酸化銀，
過マンガン酸カリウム，クロム酸，過酸化水素や過安息
香酸，ｍ−クロロ過安息香酸，過酢酸などの有機過酸が
好適である。反応は，酸化物の種類によって異なるが，
例えば硝酸銀を用いる場合には，水酸化ナトリウム，水
酸化カリウム等のアルカリ水溶液中，加熱，好ましくは
加熱還流することにより行うことが可能である。この場
合，通常溶媒としては，エタノール，メタノール，イソ
プロパノール等の水と混合し得る有機溶媒が用いられ
る。また，有機過酸を用いる場合は，クロロホルム，ト
ルエン，メタノール，エタノール等のアルコール，エー
テル等の有機溶媒中通常室温下で行われ，過酸化水素を
用いる場合は，過酸化水素あるいはこれとメタノール，
エタノール等のアルコール，エーテルを加えたものを作
用させ，必要ならば加温することによって行われる。過
酸化水素を用いるときは，バナジウムやモリブデンなど
の金属触媒を用いると効果的な場合もある。上記各製法
により得られた反応生成物は，遊離化合物，その塩ある
いは各種の溶媒和物として単離され，精製される。塩は
通常の造塩反応に付すことにより製造できる。単離，精
製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，再結晶，各種
クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われ
る。
【００２７】
【発明の効果】本発明の化合物は，テストステロン ５
α−リダクターゼ阻害活性を有しており，前立腺肥大及
びその他の男性ホルモンの作用に起因する種々の疾患，
例えば前立腺ガン，脂漏，座瘡，男性型脱毛症の治療に
有用である。本発明化合物のテストステロン ５α−リ
ダクターゼ阻害作用は，以下に示すようにヒトの外陰部
皮膚線維芽細胞（ＨＳ２７）を用いた５α−リダクター
ゼ阻害活性（in vitro）の試験により明らかである。以
下にその試験方法及び試験結果を掲記する。
α−リダクターゼ阻害活性を有しており，前立腺肥大及
びその他の男性ホルモンの作用に起因する種々の疾患，
例えば前立腺ガン，脂漏，座瘡，男性型脱毛症の治療に
有用である。本発明化合物のテストステロン ５α−リ
ダクターゼ阻害作用は，以下に示すようにヒトの外陰部
皮膚線維芽細胞（ＨＳ２７）を用いた５α−リダクター
ゼ阻害活性（in vitro）の試験により明らかである。以
下にその試験方法及び試験結果を掲記する。
【００２８】（１） テストステロン ５α−リダクタ
ーゼの調製 継代培養により集めたヒト生殖器皮膚線維芽細胞（ＨＳ
２７）に１０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．０）を
加えてホモジナイズした後，ソニファイアーで１５秒×
３回超音波処理に付した。溶液はさらに遠心分離後（３
０００回転で１０分間），得られた上清を酵素溶媒とし
た。 （２） テストステロン ５α−リダクターゼの阻害活
性の測定 上記の酵素溶液１００μｌに，５０ｍＭトリス−塩酸緩
衝液（ｐＨ５．０），ジチオスレイトール（最終濃度
１ｍＭ），ＮＡＤＰＨ（最終濃度 ５ｍＭ），［４−14
Ｃ］−テストステロン（最終濃度 １μＭ，０．０４μ
Ｃｉ）および数種類の濃度の本発明化合物を加え総量を
５００μｌとした。この混合液を３７℃，６０分間イン
キュベーション後，酢酸エチル２．０ｍｌを加えて酵素
反応を停止させ，さらに担体としてテストステロン，ジ
ヒドロテストステロン，４−アンドロステン−３，１７
−ジオン，５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオ
ールを加えた。次いで遠心分離を行い，得られた上清
１．０ｍｌを濃縮後シリカゲル薄層プレートにスポット
し，酢酸エチル，シクロヘキサン（１：１）の混合液を
用いて分離された ４−アンドロステン−３，１７−ジ
オン，ジヒドロテストステロンおよび５α−アンドロス
タン−３α，１７β−ジオールの各スポットをプレート
より切り出して，液体シンチレーションカウンターで各
々の放射活性を測定し，下記の式により阻害率を算出し
た。その結果から５０％阻害濃度を求め表１に示す。
ーゼの調製 継代培養により集めたヒト生殖器皮膚線維芽細胞（ＨＳ
２７）に１０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．０）を
加えてホモジナイズした後，ソニファイアーで１５秒×
３回超音波処理に付した。溶液はさらに遠心分離後（３
０００回転で１０分間），得られた上清を酵素溶媒とし
た。 （２） テストステロン ５α−リダクターゼの阻害活
性の測定 上記の酵素溶液１００μｌに，５０ｍＭトリス−塩酸緩
衝液（ｐＨ５．０），ジチオスレイトール（最終濃度
１ｍＭ），ＮＡＤＰＨ（最終濃度 ５ｍＭ），［４−14
Ｃ］−テストステロン（最終濃度 １μＭ，０．０４μ
Ｃｉ）および数種類の濃度の本発明化合物を加え総量を
５００μｌとした。この混合液を３７℃，６０分間イン
キュベーション後，酢酸エチル２．０ｍｌを加えて酵素
反応を停止させ，さらに担体としてテストステロン，ジ
ヒドロテストステロン，４−アンドロステン−３，１７
−ジオン，５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオ
ールを加えた。次いで遠心分離を行い，得られた上清
１．０ｍｌを濃縮後シリカゲル薄層プレートにスポット
し，酢酸エチル，シクロヘキサン（１：１）の混合液を
用いて分離された ４−アンドロステン−３，１７−ジ
オン，ジヒドロテストステロンおよび５α−アンドロス
タン−３α，１７β−ジオールの各スポットをプレート
より切り出して，液体シンチレーションカウンターで各
々の放射活性を測定し，下記の式により阻害率を算出し
た。その結果から５０％阻害濃度を求め表１に示す。
【００２９】
【数１】
【００３０】Ａ ： ＴＬＣにスポットした全放射活性
量（本発明化合物を加えない場合） Ｂ ： ジヒドロテストステロンおよび５α−アンドロ
スタン−３α，１７β−ジオールの放射活性量の合計
（本発明化合物を加えない場合） Ａ’： ＴＬＣにスポットした全放射活性量（本発明化
合物を加えた場合） Ｂ’： ジヒドロテストステロンおよび５α−アンドロ
スタン−３α，１７β−ジオールの放射活性量の合計
（本発明化合物を加えた場合）
量（本発明化合物を加えない場合） Ｂ ： ジヒドロテストステロンおよび５α−アンドロ
スタン−３α，１７β−ジオールの放射活性量の合計
（本発明化合物を加えない場合） Ａ’： ＴＬＣにスポットした全放射活性量（本発明化
合物を加えた場合） Ｂ’： ジヒドロテストステロンおよび５α−アンドロ
スタン−３α，１７β−ジオールの放射活性量の合計
（本発明化合物を加えた場合）
【００３１】試験結果 本発明化合物の，ヒトＨＳ２７を用いて測定したテスト
ステロン ５α−リダクターゼの阻害活性値を下表に示
す。
ステロン ５α−リダクターゼの阻害活性値を下表に示
す。
【００３２】
【表１】
【００３３】表より明らかな様に，本発明化合物はヒト
ＨＳ２７を用いたテストステロン５α−リダクターゼ阻
害活性の試験において極めて高い活性を示すものであ
り，臨床上の高い有用性が期待できる。上記表中，本発
明化合物と同様な非ステロイドタイプの対照化合物は特
開平１−１５６９５０号に記載された化合物であり，治
験Ｎｏ．ＯＮＯ−３８０５として医薬品としての開発が
進められている化合物であるが，この化合物と比較し
て，本発明化合物は数百倍効果が強い。また，上記表
中，ステロイドタイプの対照化合物は，特公昭６３−６
５０８０号に記載された化合物であり，治験Ｎｏ．ＭＫ
−９０６として医薬品としての開発が進められている化
合物であるが，この化合物との比較においても，本発明
化合物は，同等乃至それ以上の効果を示しており，毒性
も非常に低いことより，医薬としての有用性の高い薬剤
を提供し得ると考えられる。臨床上の有用性が更に示唆
されている。さらに本発明化合物の中には持続性を有す
るものも有る。
ＨＳ２７を用いたテストステロン５α−リダクターゼ阻
害活性の試験において極めて高い活性を示すものであ
り，臨床上の高い有用性が期待できる。上記表中，本発
明化合物と同様な非ステロイドタイプの対照化合物は特
開平１−１５６９５０号に記載された化合物であり，治
験Ｎｏ．ＯＮＯ−３８０５として医薬品としての開発が
進められている化合物であるが，この化合物と比較し
て，本発明化合物は数百倍効果が強い。また，上記表
中，ステロイドタイプの対照化合物は，特公昭６３−６
５０８０号に記載された化合物であり，治験Ｎｏ．ＭＫ
−９０６として医薬品としての開発が進められている化
合物であるが，この化合物との比較においても，本発明
化合物は，同等乃至それ以上の効果を示しており，毒性
も非常に低いことより，医薬としての有用性の高い薬剤
を提供し得ると考えられる。臨床上の有用性が更に示唆
されている。さらに本発明化合物の中には持続性を有す
るものも有る。
【００３４】一般式（Ｉ）又は（ＩA）で示された化合
物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有
する製薬組生物は，通常製剤化に用いられる担体や賦形
剤，その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体
や賦形剤としては固体又は液体状の非毒性医薬用物質が
挙げられる。これらの例としては，たとえば乳糖，ステ
アリン酸マグネシウム，スターチ，タルク，ゼラチン，
寒天，ペンチン，アラビアゴム，オリーブ油，ゴマ油，
カカオバター，エチレングリコール等やその他常用のも
のが例示される。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒
剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等のに
注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態
であってもよい。投与量は症状，投与対象の年令，性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。経口
投与の場合には，通常成人１日当り，０．００１ｍｇ〜
５００ｍｇ好ましくは０．０１〜２００ｍｇであり，１
日１回から数回投与される。又，症状によっては経皮投
与される場合は通常１回に０．０００１〜５００ｍｇの
範囲で１日１回から数回投与される。但し投与量はこれ
らに限定されるものではない。
物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有
する製薬組生物は，通常製剤化に用いられる担体や賦形
剤，その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体
や賦形剤としては固体又は液体状の非毒性医薬用物質が
挙げられる。これらの例としては，たとえば乳糖，ステ
アリン酸マグネシウム，スターチ，タルク，ゼラチン，
寒天，ペンチン，アラビアゴム，オリーブ油，ゴマ油，
カカオバター，エチレングリコール等やその他常用のも
のが例示される。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒
剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等のに
注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態
であってもよい。投与量は症状，投与対象の年令，性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。経口
投与の場合には，通常成人１日当り，０．００１ｍｇ〜
５００ｍｇ好ましくは０．０１〜２００ｍｇであり，１
日１回から数回投与される。又，症状によっては経皮投
与される場合は通常１回に０．０００１〜５００ｍｇの
範囲で１日１回から数回投与される。但し投与量はこれ
らに限定されるものではない。
【００３５】（処方例）つぎに，本発明化合物の医薬と
しての処方例を挙げる。 処方例１ 錠 剤 製造例１（２）の化合物 ２０ｍｇ 乳 糖 ５７ｍｇ コーンスターチ ３８ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ マグネシウム ステアレート １ｍｇ 総 量 １２０ｍｇ 製造例１（２）の化合物２０ｇ，乳糖５７ｇ，コーンス
ターチ３８ｇを均一に混合する。次に１０％ヒドロキシ
プロピルセルロース溶液４０ｇを加えて湿式造粒する。
篩過後，乾燥する。得られた造粒物にマグネシウムステ
アレート１ｇを加えて混合する。７ｍ／ｍ５．６Ｒの臼
杵を用いて打錠とする。
しての処方例を挙げる。 処方例１ 錠 剤 製造例１（２）の化合物 ２０ｍｇ 乳 糖 ５７ｍｇ コーンスターチ ３８ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ マグネシウム ステアレート １ｍｇ 総 量 １２０ｍｇ 製造例１（２）の化合物２０ｇ，乳糖５７ｇ，コーンス
ターチ３８ｇを均一に混合する。次に１０％ヒドロキシ
プロピルセルロース溶液４０ｇを加えて湿式造粒する。
篩過後，乾燥する。得られた造粒物にマグネシウムステ
アレート１ｇを加えて混合する。７ｍ／ｍ５．６Ｒの臼
杵を用いて打錠とする。
【００３６】処方例２ カプセル 製造例１（２）の化合物 １５ｍｇ 結晶セルロース ４０ｍｇ 結晶乳糖 １４４ｍｇ マグネシウム ステアレート １ｍｇ 総 量 ２００ｍｇ 製造例１（２）の化合物１５ｇ，結晶セルロース４０
ｇ，結晶乳糖１４４ｇ，マグネシウム ステアレート
１ｇを均一に混合し，カプセル充填機で３号カプセルに
充填しカプセル剤とする。
ｇ，結晶乳糖１４４ｇ，マグネシウム ステアレート
１ｇを均一に混合し，カプセル充填機で３号カプセルに
充填しカプセル剤とする。
【００３７】
【実施例】つぎに，実施例により本発明の化合物および
その製造法を具体的に説明する。なお，参考例として，
実施例で使用する原料化合物の製造法を説明する。また
製造例には，本発明医薬化合物中公知のものの実際上の
入手方法を示した。
その製造法を具体的に説明する。なお，参考例として，
実施例で使用する原料化合物の製造法を説明する。また
製造例には，本発明医薬化合物中公知のものの実際上の
入手方法を示した。
【００３８】参考例１ ４−イソプロピルフェノール２．７２ｇ，４−フルオロ
ベンゾニトリル２．４２ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド４０ｍｌの溶液に，無水炭酸カリウム４．１５ｇを
加え，１１０℃で１４時間撹拌した。室温にまで放冷し
た後，水を加え，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と
飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し，ヘキサン：酢酸エチル（９５：５）
で溶出し，４−（４−イソプロピルフェノキシ）ベンゾ
ニトリル４．４９ｇを得た。
ベンゾニトリル２．４２ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド４０ｍｌの溶液に，無水炭酸カリウム４．１５ｇを
加え，１１０℃で１４時間撹拌した。室温にまで放冷し
た後，水を加え，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と
飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し，ヘキサン：酢酸エチル（９５：５）
で溶出し，４−（４−イソプロピルフェノキシ）ベンゾ
ニトリル４．４９ｇを得た。
【００３９】理化学的性状 マススペクトル：ｍ／ｚ ２３７（Ｍ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 中，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２６（６Ｈ，ｄ），２．９４（１Ｈ，ｍ），
６．９〜７．１（４Ｈ，ｍ），７．２〜７．４（２Ｈ，
ｍ），７．５〜７．７（２Ｈ，ｍ）
準） δ：１．２６（６Ｈ，ｄ），２．９４（１Ｈ，ｍ），
６．９〜７．１（４Ｈ，ｍ），７．２〜７．４（２Ｈ，
ｍ），７．５〜７．７（２Ｈ，ｍ）
【００４０】参考例２ メチル ４−ヒドロキシベンゾエート３．０４ｇ，４−
フルオロベンズアルデヒド２．４８ｇとジメチルスルホ
キシド４０ｍｌの溶液に，炭酸カリウム４．１５ｇを加
え，１００℃で１８時間撹拌した。室温にまで放冷した
後，水を加え，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄
後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧濃縮した。得ら
れた結晶性残渣をエタノールで再結晶することにより，
メチル ４−（４−ホルミルフェノキシ）ベンゾエート
３．３２ｇを得た。
フルオロベンズアルデヒド２．４８ｇとジメチルスルホ
キシド４０ｍｌの溶液に，炭酸カリウム４．１５ｇを加
え，１００℃で１８時間撹拌した。室温にまで放冷した
後，水を加え，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水，１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄
後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧濃縮した。得ら
れた結晶性残渣をエタノールで再結晶することにより，
メチル ４−（４−ホルミルフェノキシ）ベンゾエート
３．３２ｇを得た。
【００４１】理化学的性状 マススペクトル：ｍ／ｚ ２５６（Ｍ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 中，ＴＭＳ内部標
準） δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ），
７．１３（２Ｈ，ｄ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．０
８（２Ｈ，ｄ），９．９６（１Ｈ，ｓ） 以下，同様にして参考例３〜４の化合物を得た。
準） δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ），
７．１３（２Ｈ，ｄ），７．９０（２Ｈ，ｄ），８．０
８（２Ｈ，ｄ），９．９６（１Ｈ，ｓ） 以下，同様にして参考例３〜４の化合物を得た。
【００４２】参考例３ ４−（３−フェニルフェノキシ）ベンズアルデヒド
【００４３】理化学的性状 マススペクトル：ｍ／ｚ ２７４（Ｍ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標準） δ：７．０〜７．２（３Ｈ，ｍ），７．３〜７．４（２
Ｈ，ｍ），７．４〜７．５（４Ｈ，ｍ），７．５〜７．
７（２Ｈ，ｍ），７．８〜７．９（２Ｈ，ｍ），９．９
３（１Ｈ，ｓ）
Ｈ，ｍ），７．４〜７．５（４Ｈ，ｍ），７．５〜７．
７（２Ｈ，ｍ），７．８〜７．９（２Ｈ，ｍ），９．９
３（１Ｈ，ｓ）
【００４４】参考例４ ４−（４−シクロヘキシルフェノキシ）ベンズアルデヒ
ド
ド
【００４５】理化学的性状 マススペクトル：ｍ／ｚ ２８０（Ｍ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 中，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２〜２．１（１０Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，
ｍ），６．９〜７．３（６Ｈ，ｍ），７．９〜８．０
（２Ｈ，ｍ），９．９１（１Ｈ，ｓ）
準） δ：１．２〜２．１（１０Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，
ｍ），６．９〜７．３（６Ｈ，ｍ），７．９〜８．０
（２Ｈ，ｍ），９．９１（１Ｈ，ｓ）
【００４６】参考例５ アルゴン気流下，水素化ナトリウム（６０％）４００ｍ
ｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌ中に懸濁し，７０℃
で４０分間撹拌した。２０℃にまで冷却した後，ベンジ
ルトリフェニルホスホニウム クロライド３．８９ｇを
加え，室温で３０分間撹拌した。次にメチル ４−（４
−ホルミルフェノキシ）ベンゾエート１．２８ｇのジメ
チルスルホキシド１０ｍｌ溶液を滴下し，室温で２．５
時間撹拌した。水を加えて反応を止め，トルエンで抽出
した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸ナト
リウムで乾燥し，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し，ヘキサン：酢酸
エチル（９：１）の混液で溶出し，メチル ４−（４−
（（Ｚ）−２−フェニルビニル）フェノキシ）ベンゾエ
ート６７０ｍｇを得た。
ｇをジメチルスルホキシド２０ｍｌ中に懸濁し，７０℃
で４０分間撹拌した。２０℃にまで冷却した後，ベンジ
ルトリフェニルホスホニウム クロライド３．８９ｇを
加え，室温で３０分間撹拌した。次にメチル ４−（４
−ホルミルフェノキシ）ベンゾエート１．２８ｇのジメ
チルスルホキシド１０ｍｌ溶液を滴下し，室温で２．５
時間撹拌した。水を加えて反応を止め，トルエンで抽出
した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸ナト
リウムで乾燥し，減圧濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し，ヘキサン：酢酸
エチル（９：１）の混液で溶出し，メチル ４−（４−
（（Ｚ）−２−フェニルビニル）フェノキシ）ベンゾエ
ート６７０ｍｇを得た。
【００４７】理化学的性状 マススペクトル：ｍ／ｚ ３３０（Ｍ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 中，ＴＭＳ内部標
準） δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｓ），
６．８〜７．１（４Ｈ，ｍ），７．２〜７．４（７Ｈ，
ｍ），７．９〜８．１（２Ｈ，ｍ）
準） δ：３．９０（３Ｈ，ｓ），６．５９（２Ｈ，ｓ），
６．８〜７．１（４Ｈ，ｍ），７．２〜７．４（７Ｈ，
ｍ），７．９〜８．１（２Ｈ，ｍ）
【００４８】参考例６ アルゴン気流下，メチル ４−（４−（（Ｚ）−２−フ
ェニルビニル）フェノキシ）ベンゾエート３５０ｍｇと
メタノール１０ｍｌの溶液に，１０％パラジウム−炭素
４０ｍｇを加え，水素置換した後，室温で２時間撹拌し
た。触媒を濾去し，濾液を減圧濃縮することにより，メ
チル ４−（４−（２−フェニルエチル）フェノキシ）
ベンゾエート１１０ｍｇを得た。
ェニルビニル）フェノキシ）ベンゾエート３５０ｍｇと
メタノール１０ｍｌの溶液に，１０％パラジウム−炭素
４０ｍｇを加え，水素置換した後，室温で２時間撹拌し
た。触媒を濾去し，濾液を減圧濃縮することにより，メ
チル ４−（４−（２−フェニルエチル）フェノキシ）
ベンゾエート１１０ｍｇを得た。
【００４９】理化学的性状 マススペクトル：ｍ／ｚ ３３２（Ｍ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 中，ＴＭＳ内部標
準） δ：２．９３（４Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｓ），
６．９〜７．１（４Ｈ，ｍ），７．１〜７．４（７Ｈ，
ｍ），７．９〜８．１（２Ｈ，ｍ） 製造例１
準） δ：２．９３（４Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｓ），
６．９〜７．１（４Ｈ，ｍ），７．１〜７．４（７Ｈ，
ｍ），７．９〜８．１（２Ｈ，ｍ） 製造例１
【００５０】（１）参考例２と同様にして，４−（４−
フェニルフェノキシ）ベンズアルデヒドを得た。
フェニルフェノキシ）ベンズアルデヒドを得た。
【００５１】理化学的性状 マススペクトル：ｍ／ｚ ２７４（Ｍ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標準） δ：７．０〜８．０（１３Ｈ，ｍ），９．９３（１Ｈ，
ｓ）
ｓ）
【００５２】（２）４−（４−フェニルフェノキシ）ベ
ンズアルデヒド５５０ｍｇ，硝酸銀７１０ｍｇと水１１
ｍｌ，エタノール１１ｍｌの混合溶液に，水酸化ナトリ
ウム３２０ｍｇを加え，１時間加熱還流した。氷冷下，
１０％塩酸を加えｐＨ４以下に調製し，不溶物を濾去
し，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で
洗浄後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧濃縮した。
得られた結晶性残渣をエタノールで再結晶することによ
り，４−（４−フェニルフェノキシ）安息香酸５１０ｍ
ｇを得た。
ンズアルデヒド５５０ｍｇ，硝酸銀７１０ｍｇと水１１
ｍｌ，エタノール１１ｍｌの混合溶液に，水酸化ナトリ
ウム３２０ｍｇを加え，１時間加熱還流した。氷冷下，
１０％塩酸を加えｐＨ４以下に調製し，不溶物を濾去
し，酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で
洗浄後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧濃縮した。
得られた結晶性残渣をエタノールで再結晶することによ
り，４−（４−フェニルフェノキシ）安息香酸５１０ｍ
ｇを得た。
【００５３】理化学的性状 元素分析値（Ｃ19Ｈ14Ｏ3 として） マススペクトル：ｍ／ｚ ２９０（Ｍ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 中，ＴＭＳ内部
標準） δ：７．０〜７．８（１１Ｈ，ｍ），７．９〜８．１
（２Ｈ，ｍ） １２．８２（１Ｈ，ｍ）
標準） δ：７．０〜７．８（１１Ｈ，ｍ），７．９〜８．１
（２Ｈ，ｍ） １２．８２（１Ｈ，ｍ）
【００５４】実施例１ ４−（４−イソプロピルフェノキシ）ベンゾニトリル
４．０５ｇとエタノール４９ｍｌの溶液に，１０Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液６０ｍｌを加え，２８時間加熱還流
した。氷冷下，１０％塩酸を加えｐＨ４以下に調整し，
減圧濃縮し，酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄後，無水硫酸，ナトリウムで乾燥し，減圧濃縮
した。得られた結晶性残渣をヘキサンで再結晶すること
により，４−（４−イソプロピルフェノキシ）安息香酸
３．４６ｇを得た。
４．０５ｇとエタノール４９ｍｌの溶液に，１０Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液６０ｍｌを加え，２８時間加熱還流
した。氷冷下，１０％塩酸を加えｐＨ４以下に調整し，
減圧濃縮し，酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄後，無水硫酸，ナトリウムで乾燥し，減圧濃縮
した。得られた結晶性残渣をヘキサンで再結晶すること
により，４−（４−イソプロピルフェノキシ）安息香酸
３．４６ｇを得た。
【００５５】理化学的性状 融点 １２６〜１２７℃ 元素分析値（Ｃ16Ｈ16Ｏ3 として） マススペクトル：ｍ／ｚ ２５６（Ｍ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 中，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．２７（６Ｈ，ｄ），２．９４（１Ｈ，ｍ），
６．９〜７．１（４Ｈ，ｍ），７．２〜７．４（２Ｈ，
ｍ），７．９〜８．２（２Ｈ，ｍ）
準） δ：１．２７（６Ｈ，ｄ），２．９４（１Ｈ，ｍ），
６．９〜７．１（４Ｈ，ｍ），７．２〜７．４（２Ｈ，
ｍ），７．９〜８．２（２Ｈ，ｍ）
【００５６】実施例２ メチル ４−（４−（（Ｚ）−２−フェニルビニル）フ
ェノキシ）ベンゾエート３１０ｍｇとジオキサン１．２
ｍｌ，エタノール４ｍｌの混合溶液に５Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液５ｍｌを加え，５０℃で１４時間撹拌した。
１０％塩酸を加えｐＨ４以下に調整した後，酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し，減圧濃縮した。得られた結晶性残渣
をエタノールで再結晶することにより，４−（４−
（（Ｚ）−２−フェニルビニル）フェノキシ）安息香酸
１８０ｍｇを得た。
ェノキシ）ベンゾエート３１０ｍｇとジオキサン１．２
ｍｌ，エタノール４ｍｌの混合溶液に５Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液５ｍｌを加え，５０℃で１４時間撹拌した。
１０％塩酸を加えｐＨ４以下に調整した後，酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後，無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し，減圧濃縮した。得られた結晶性残渣
をエタノールで再結晶することにより，４−（４−
（（Ｚ）−２−フェニルビニル）フェノキシ）安息香酸
１８０ｍｇを得た。
【００５７】理化学的性状 融点 １５４〜１５５℃ 元素分析値（Ｃ21Ｈ16Ｏ3 として） マススペクトル：ｍ／ｚ ３１６（Ｍ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 中，ＴＭＳ内部標
準） δ：６．６０（２Ｈ，ｓ），６．８〜７．１（４Ｈ，
ｍ），７．１〜７．４（７Ｈ，ｍ），７．９〜８．２
（２Ｈ，ｍ） 同様にして以下の実施例３の化合物を得た。
準） δ：６．６０（２Ｈ，ｓ），６．８〜７．１（４Ｈ，
ｍ），７．１〜７．４（７Ｈ，ｍ），７．９〜８．２
（２Ｈ，ｍ） 同様にして以下の実施例３の化合物を得た。
【００５８】実施例３ ４−（４−（２−フェニルエチル）フェノキシ）安息香
酸
酸
【００５９】理化学的性状 融点 １７４〜１７５℃ 元素分析値（Ｃ21Ｈ18Ｏ3 として） マススペクトル：ｍ／ｚ ３１９［（Ｍ＋１）+ ］ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 ，ＴＭＳ内部標準） δ：２．９４（４Ｈ，ｓ），６．９〜７．１（４Ｈ，
ｍ），７．１〜７．３（７Ｈ，ｍ），８．０〜８．２
（２Ｈ，ｍ）
ｍ），７．１〜７．３（７Ｈ，ｍ），８．０〜８．２
（２Ｈ，ｍ）
【００６０】実施例４ 製造例１（２）と同様にして ４−（３−フェニルフェ
ノキシ）安息香酸を得た。
ノキシ）安息香酸を得た。
【００６１】理化学的性状 融点 １６１〜１６２℃ 元素分析値（Ｃ19Ｈ14Ｏ3 として） マススペクトル：ｍ／ｚ ２９０（Ｍ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，ＴＭＳ内部標
準） δ：７．０〜７．３（３Ｈ，ｍ），７．３〜７．８（８
Ｈ，ｍ），７．９〜８．１（２Ｈ，ｍ），１２．８３
（１Ｈ，ｓ）
準） δ：７．０〜７．３（３Ｈ，ｍ），７．３〜７．８（８
Ｈ，ｍ），７．９〜８．１（２Ｈ，ｍ），１２．８３
（１Ｈ，ｓ）
【００６２】実施例５ 製造例１（２）と同様にして ４−（４−シクロヘキシ
ルフェノキシ）安息香酸を得た。
ルフェノキシ）安息香酸を得た。
【００６３】理化学的性状 融点 １９３〜１９５℃ 元素分析値（Ｃ19Ｈ20Ｏ3 として） マススペクトル：ｍ／ｚ ２９６（Ｍ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 中，ＴＭＳ内部標
準） δ：１．３０〜２．１０（１０Ｈ，ｍ），２．５５（１
Ｈ，ｍ），６．９〜７．１（４Ｈ，ｍ），７．１〜７．
３（２Ｈ，ｍ） ８．０〜８．１（２Ｈ，ｍ）
準） δ：１．３０〜２．１０（１０Ｈ，ｍ），２．５５（１
Ｈ，ｍ），６．９〜７．１（４Ｈ，ｍ），７．１〜７．
３（２Ｈ，ｍ） ８．０〜８．１（２Ｈ，ｍ）
【００６４】以下，表２〜６に上記参考例，製造例及び
実施例により得られた化合物の化学構造式を掲記する。
実施例により得られた化合物の化学構造式を掲記する。
【００６５】
【表２】
【００６６】
【表３】
【００６７】
【表４】
【００６８】
【表５】
【００６９】
【表６】
Claims (2)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 ［上記式中の各基は，下記の意味を有する。 Ｒ1 〜Ｒ8 ：同一又は異なって，水素原子，低級アルキ
ル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，低級アル
コキシ基，ハロゲン原子，ニトロ基又はアミノ基 Ｒ：置換基を有していてもよいアリール基，シクロアル
キル基又は置換基を有していてもよいアリール基もしく
はシクロアルキル基で置換された低級アルキル基，低級
アルケニル基もしくは低級アルキニル基 但し，Ｒが未置換フェニル基であるときは，ベンゼン環
のメタ位に置換するものとする。］で示される安息香酸
誘導体又はその塩 - 【請求項２】 下記一般式（ＩA ） 【化２】 ［上記式中の各基は，下記の意味を有する。 Ｒ1 〜Ｒ8 ：同一又は異なって，水素原子，低級アルキ
ル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，低級アル
コキシ基，ハロゲン原子，ニトロ基又はアミノ基 ＲA ：低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アル
キニル基，置換基を有していてもよいアリール基，シク
ロアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基
もしくはシクロアルキル基で置換された低級アルキル
基，低級アルケニル基もしくは低級アルキニル基］ で示される安息香酸誘導体又はその塩を有効成分とす
る，テストステロン ５α−リダクタ−ゼ阻害剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16414492A JPH05331104A (ja) | 1992-05-29 | 1992-05-29 | 新規な安息香酸誘導体またはその塩 |
| PCT/JP1993/000710 WO1993024442A1 (en) | 1992-05-29 | 1993-05-27 | Medicine containing benzoic acid derivative and novel benzoic acid derivative |
| AU40900/93A AU4090093A (en) | 1992-05-29 | 1993-05-27 | Medicine containing benzoic acid derivative and novel benzoic acid derivative |
| CN 93106515 CN1082023A (zh) | 1992-05-29 | 1993-05-29 | 含苯甲酸衍生物的医药及新颖的苯甲酸衍生物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16414492A JPH05331104A (ja) | 1992-05-29 | 1992-05-29 | 新規な安息香酸誘導体またはその塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05331104A true JPH05331104A (ja) | 1993-12-14 |
Family
ID=15787588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16414492A Pending JPH05331104A (ja) | 1992-05-29 | 1992-05-29 | 新規な安息香酸誘導体またはその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05331104A (ja) |
-
1992
- 1992-05-29 JP JP16414492A patent/JPH05331104A/ja active Pending
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