JPH06312976A - 安息香酸誘導体又はその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式 ［式中、Ｒ^１ａ〜Ｒ^１ｇは水素原子、低級アルキル基、
低級アルキニル基、ハロゲン原子、水酸基など、Ｘ^１は
酸素原子又は硫黄原子、Ｘ^２は酸素原子、硫黄原子又は
−ＮＲ^２−、Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基、（置
換）アリール基など、Ａ環は下記の基など、 Ｒ^３は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子などを
示す］で示される安息香酸誘導体又はその塩。 【効果】 上記化合物はテストステロン ５α−リダク
ターゼ阻害剤として有用であり、前立腺肥大、前立腺癌
等の治療に用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬として有用な、更に
詳細には、テストステロン ５α−レダクターゼ阻害活
性を有する新規な安息香酸誘導体及びその製薬学的に許
容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】精巣および副腎より分泌されるテストス
テロン（ＴＳ）は、アンドロジェン標的細胞に取り込ま
れたのち、細胞内に存在する５α−レダクターゼの作用
を受けてジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に還元され
る。このようにして生成されたＤＨＴは、前立腺肥大お
よび前立腺癌の発生に密接な関係があると考えられてい
る。さらに、男性型脱毛症、▲座▼瘡や脂漏等の発生、
亢進もＤＨＴおよびＴＳの過剰が原因の一つであると考
えられている。

【０００３】従って、ＴＳがよりアンドロジェン活性の
高いＤＨＴに還元される作用を抑制することは、前立腺
肥大等の疾病に対し極めて有効であると考えられてお
り、従来よりテストステロン ５α−レダクターゼ阻害
作用を有する化合物の合成研究が種々試みられてきた。
従来、テストステロン ５α−レダクターゼ阻害活性を
有する物質としては、ステロイドタイプの化合物と非ス
テロイドタイプの化合物が知られている。ステロイドタ
イプの化合物としては例えば特公昭６３−６５０８０号
公報記載の化合物が、また非ステロイドタイプの化合物
としては例えばヨーロッパ公開特許第５１１，４７７号
公報及びヨーロッパ公開特許第４５８，２０７号公報に
は、下記式で示される化合物が夫々記載されている。 ヨーロッパ公開特許第５１１，４７７号公報

【０００４】

【化６】

【０００５】ヨーロッパ公開特許第４５８，２０７号公
報

【０００６】

【化７】

【０００７】しかしながら、同公報にはこれらの化合物
が、ラット由来のテストステロン５α−レダクターゼに
対して良好な阻害活性を有することが記載されている
が、ヒト由来のテストステロン ５α−レダクターゼに
対する阻害作用は十分なものではなかった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】今回、本発明者等は、
上記の従来知られている化合物とは全く構造を異にす
る、非ステロイドタイプの化合物である下記一般式
（Ｉ）で示される安息香酸誘導体又はその製薬学的に許
容される塩に、従来知られている非ステロイドタイプの
化合物と比較して優れたテストステロン ５α−レダク
ターゼ阻害作用があることを認め、本発明を完成した。
即ち、本発明化合物は、従来知られている非ステロイド
タイプの化合物と異なりヒト由来のテストステロン ５
α−レダクターゼに対して優れた阻害作用を示す化合物
である。

【０００９】すなわち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示
される安息香酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩
を提供することを目的とするものである。

【００１０】

【化８】

【００１１】〔式中の基は以下の意味を有する。 Ｒ^1a乃至Ｒ^1g：同一又は異なって水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン
原子、トリハロゲノメチル基、水酸基、低級アルキコキ
シ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若しく
はジ−低級アルキルアミノ基 Ｘ¹ ：酸素原子又は硫黄原子 Ｘ² ：酸素原子、硫黄原子又は下記式で示される基

【００１２】

【化９】

【００１３】Ｒ² ：水素原子、低級アルキル基、アリー
ル基であって該アリール基は、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子、トリハ
ロゲノメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ
基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若しくはジ−低級ア
ルキルアミノ基で置換されていてもよく、又はアラルキ
ル基であって該アラルキル基は、低級アルキル基、低級
アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子、トリ
ハロゲノメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ
基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若しくはジ−低級ア
ルキルアミノ基で置換されていてもよい。 Ａ環：下記式で示される基

【００１４】

【化１０】

【００１５】Ｒ³ ：同一又は異なって水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロ
ゲン原子、トリハロゲノメチル基、水酸基、低級アルコ
キシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若し
くはジ−低級アルキルアミノ基、アシル基、アリール基
であって該アリール基は、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子、トリハロゲ
ノメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニ
トロ基、アミノ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキル
アミノ基で置換されていてもよく、アラルキル基であっ
て該アラルキル基は、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメ
チル基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ
基、アミノ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミ
ノ基で置換されていてもよい。或は、Ｒ³ が同一炭素原
子に結合して、下記式で示される基の場合

【００１６】

【化１１】

【００１７】Ｒ³ は両者一体となりオキソ基又はチオキ
ソ基を意味する。以下同様〕 本発明化合物は、安息香酸のｐ−位又はｍ−位において
ヘテロ環と縮合し二環性若しくは三環性を形成するベン
ゼン環が酸素原子又は硫黄原子を介して結合している点
に化学構造上の特徴を有する新規な化合物である。

【００１８】以下に本発明化合物を更に詳細に説明す
る。本明細書の一般式の基の定義において、「低級」と
は、特に断らない限り、炭素数が１乃至６個の直鎖状又
は分岐状の炭素鎖を意味する。

【００１９】従って、「低級アルキル基」としては、具
体的には例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチ
ルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプ
ロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられ、
中でもメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基などのＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、とりわけメ
チル基、エチル基が好適な基として挙げられる。

【００２０】「低級アルケニル基」は炭素数が２乃至６
個の直鎖又は分岐状のアルケニル基であり、具体的には
ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニ
ル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル
基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチルアリル
基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチルアリル
基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテ
ニル基、４−ペンテニル基、３−メチル−１−ブテニル
基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブ
テニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−
ヘキセニル基、３−メチル−１−ブテニル基、４−ヘキ
セニル基、５−ヘキセニル基等が挙げられ、中でもビニ
ル基、アリル基、各ブテニル基などのＣ₂ −Ｃ₄ アルケ
ニル基、とりわけビニル基やアリル基などのＣ₂ −Ｃ₃
アルケニル基が好適である。

【００２１】「低級アルキニル基」は、炭素数が２乃至
６個の直鎖又は分岐状のアルキニル基であって、エチニ
ル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチ
ニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル
−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニ
ル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、３−メチ
ル−１−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１
−メチル−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル
基、１，１−ジメチル−２−プロピニル基、１−ヘキシ
ニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘ
キシニル基、５−ヘキシニル基等が、好適にはエチニル
基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、各ブチニル
基などのＣ₂ −Ｃ₄ アルキニル基、至適にはエチニル基
が例示される。

【００２２】また、「低級アルコキシ基」としては、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ
基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ（アミルオ
キシ）基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチル
オキシ基、ネオペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ
基、１，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポ
キシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ、中でもメトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基などのＣ₁ −Ｃ₃ アル
コキシ基が好ましい。

【００２３】「ハロゲン原子」は特に限定されるもので
はなく、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
など全てのハロゲン原子が挙げられる。「トリハロゲノ
メチル基」としてはトリフルオロメチル基、トリクロロ
メチル基等であるが、トリフルオロメチル基が特に好適
である。「モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基」
は、アミノ基の一つ又は二つの水素原子が前記低級アル
キル基で置換された基を意味する。具体的にはメチルア
ミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロ
ピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、
ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルア
ミノ基、イソヘキシルアミノ基等モノアルキルアミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピル
アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ
基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等ジ置換
された対称型のジアルキルアミノ基、エチルメチルアミ
ノ基、メチルプロピルアミノ基、エチルプロピルアミノ
基、ブチルメチルアミノ基、ブチルエチルアミノ基、ブ
チルプロピルアミノ基等非対称型のジアルキルアミノ基
が挙げられ、中でもメチルアミノ基、エチルアミノ基、
プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、ジプロピルアミノ基などが好適である。

【００２４】「アリール基」としては、フェニル基、ナ
フチル基、ビフェニル基、アントラセニル基、フェナン
トレニル基などの単環式、二環式、三環式のアリール基
が挙げられ、中でもフェニル基、ナフチル基が好適であ
る。「アラルキル基」は、前記低級アルキル基の任意の
１乃至３個の水素原子が前記アリール基で置換された基
であって、フェニル基で例示すればベンジル基、フェネ
チル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル
基、２−フェニルプロピル基、１−フェニルプロピル
基、１−メチル−２−フェニルエチル基、４−フェニル
ブチル基、２−メチル−３−フェニルプロピル基、５−
フェニルペンチル基、６−フェニルペンチル基、ベンズ
ヒドリル基、トリチル基などが挙げられ、中でもベンジ
ル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフ
チルメチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−
（２−ナフチル）エチル基などが好適である。「アシル
基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル
基、イソバレリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイ
ル基、或いはベンゾイル基等のアシル基等であり、より
好ましくは、アセチル基、ベンゾイル基である。

【００２５】本発明の化合物（Ｉ）は、塩基との塩を形
成する。また、置換基の種類によっては分子内塩を形成
する場合もあり、更に酸との塩を形成する場合もある。
本発明にはこれら化合物の製薬学的に許容される塩も含
まれ、かかる塩としては、具体的には、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなど
の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノール
アミン、シクロヘキシルアミンなどの有機塩基、リジ
ン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸などの塩基との
塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、
マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、
リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、炭酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸などの酸性アミノ酸などの酸との酸付加塩や
アンモニウム塩等が挙げられる。

【００２６】また、化合物（Ｉ）やそれらの製薬学的に
許容される塩は、置換基の種類によっては、不斉炭素原
子の存在に基づく光学異性体、二重結合の存在に基づく
幾何異性体、ケト−エノール互変異性体など各種の異性
体が存在する。本発明にはこれら異性体の単離されたも
のやその混合物も包含される。また、本発明の化合物は
水和物やエタノールなどの溶媒和物や結晶多形として単
離される場合もあり、本発明にはこれらの水和物、溶媒
和物や結晶多形の物質も含まれる。本発明化合物におい
て、好ましい化合物としては、特にＡ環が下記式で示さ
れる基である。

【００２７】

【化１２】

【００２８】また、更に好ましくは、Ｒ^1aがハロゲン原
子であり、Ｒ^1b乃至Ｒ^1gが水素原子である化合物であ
る。

【００２９】（化合物の製造法）本発明の化合物（Ｉ）
乃至（IV）は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基
づく特徴を利用し、種々の合成法を適用して製造するこ
とができる。以下にその代表的な製造法を示す。 第１製法

【００３０】

【化１３】

【００３１】本発明の医薬化合物（Ｉ）は、対応するニ
トリル化合物（II）を加水分解することにより製造でき
る。反応は常法によって行うことができ、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の濃アルカリ中、あるいは塩
酸、硫酸又はリン酸などの強酸中、加熱、好ましくは加
熱還流するのが好ましい。通常溶媒としては、エタノー
ル、メタノール、イソプロパノールなどのアルコール等
水と混合しうる有機溶媒が用いられる。 第２製法

【００３２】

【化１４】

【００３３】（式中、Ｒ⁴ は低級アルキル基又はアラル
キル基を意味する。以下同様） 本発明の化合物（Ｉ）は、対応するエステル化合物（II
I ）をエステル加水分解または加水素分解することによ
っても製造できる。なお、低級アルキル基としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基等を、アラルキル基としては、ベンジル基等カル
ボン酸製造原料のエステルに通常用いられる基が挙げら
れる。この加水分解反応においては、炭酸ナトリウム、
水酸化ナトリウム等の塩基又はトリフルオロ酢酸、塩酸
等の酸の存在下に加水分解する常法が、また、加水素分
解にあっては、パラジウム−炭素、ラネーニッケルなど
の触媒の存在下に接触還元する方法などの常法が適用で
きる。 第３製法

【００３４】

【化１５】

【００３５】本発明の化合物（Ｉ）は、対応するアルデ
ヒド化合物（IV）に酸化剤を作用させることによって製
造することもできる。用いられる酸化剤としては、硝酸
銀、酸化銀、過マンガン酸カリウム、クロム酸、過酸化
水素や過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸など
の有機過酸が好適である。反応は、酸化物の種類によっ
て異なるが、例えば硝酸銀を用いる場合には、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリ水溶液中、加
熱、好ましくは加熱還流することにより行うことが可能
である。この場合、通常溶媒としては、エタノール、メ
タノール、イソプロパノール等の水と混合し得る有機溶
媒が用いられる。また、有機過酸を用いる場合は、クロ
ロホルム、トルエン、メタノール、エタノール等のアル
コール、エーテル等の有機溶媒中通常室温下で行われ、
過酸化水素を用いる場合は、過酸化水素あるいはこれと
メタノール、エタノール等のアルコール、エーテルを加
えたものを作用させ、必要ならば加温することによって
行われる。過酸化水素を用いるときは、バナジウムやモ
リブデンなどの金属触媒を用いると効果的な場合もあ
る。

【００３６】（その他の製造法）本発明化合物は置換基
Ｒ¹ 乃至Ｒ³ 並びにＸ¹ 、Ｘ² などの二価基の特徴を勘
案して、その変換反応によって製造することもできる。
例えば実施例や参考例に記載の方法あるいはこれらの方
法に準じて目的物（Ｉ）を製造することができる。具体
的には例えば、 （１）還元 （ａ）対応するアルケニル、アルケニレン、アルキニ
ル、アルキニレン化合物をパラジウム炭素などを触媒と
して接触水素化するアルキル、アルキレン化合物の合
成。 （ｂ）対応する芳香環ニトロ化合物をパラジウム炭素な
どを触媒として接触水化する芳香環アミノ化合物の合
成。 （２）エーテル化、チオエーテル化 対応するアルコールやフェノールあるいはチオールやチ
オフェノールと、対応するハライドを塩基の存在下に反
応させるエーテル又はチオエーテル化合物の合成。 （３）加水分解 対応するエステル化合物をアルカリけん化、酸性加水分
解又は加水素分解するカルボン酸の合成。 （４）アルケンの合成 対応する芳香族アルデヒド化合物に、対応するジエチル
ホスホン酸エステルやトリフェニルホスフィンなどを反
応させるアルケニル、アルケニレン化合物の合成。

【００３７】（５）Ｎ−アルキル化 対応する一級又は二級アミノ化合物に対応するハライ
ド、スルホネートを反応させる二級又は三級アミノ化合
物の合成。 （６）酸化 対応する芳香族アルデヒド化合物を有機過酸や過酸化水
素で処理するフェノールの合成。 （７）ニトロ化 対応する芳香環化合物にニトロニウムテトラフルオロボ
レートなどのニトロ化剤を作用させるニトロ化合物の合
成。など常法を適用して本発明化合物としうる。上記各
製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩
あるいは各種の溶媒和物として単離され、精製される。
塩は通常の造塩反応に付すことにより製造できる。単
離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結
晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用し
て行われる。

【００３８】

【発明の効果】本発明の化合物は、テストステロン ５
α−レダクターゼ阻害活性特にヒト由来のテストステロ
ン ５α−レダクターゼに対して良好な阻害活性を有し
ており、前立腺肥大及びその他の男性ホルモンの作用に
起因する種々の疾患、例えば前立腺ガン、脂漏、▲座▼
瘡、男性型脱毛症の治療に有用である。本発明化合物の
テストステロン ５α−レダクターゼ阻害作用は、以下
に示すようにヒト前立腺を用いた５α−レダクターゼ阻
害活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の試験により明らかであ
る。以下にその試験方法を掲記する。

【００３９】 （１）テストステロン ５α−レダクターゼの調製 良性前立腺肥大症患者より得たヒト前立腺組織に０．３
３Ｍスクロース、１ｍＭジチオスレイトール、５０μＭ
ＮＡＤＰＨを含む１０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
７．０）を加えポリトロンおよびソニファイアーで均質
化した後、１４００００×ｇで遠心分離した。これによ
って得た沈殿を１０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．
０）で懸濁したものを酵素溶液とした。

【００４０】（２）テストステロン ５α−レダクター
ゼの阻害活性の測定 上記の酵素溶液１００μｌに、５０ｍＭトリス−塩酸緩
衝液（ｐＨ５．０）、ジチオスレイトール（最終濃度
１ｍＭ）、ＮＡＤＰＨ（最終濃度 ５ｍＭ）、〔４−¹⁴
Ｃ〕−テストステロン（最終濃度 １μＭ，０．０４μ
Ｃｉ）および数種類の濃度の本発明化合物を加え総量を
５００μｌとした。この混合液を３７℃、６０分間イン
キュベーション後、酢酸エチル２．０ｍｌを加えて酵素
反応を停止させ、さらに担体としてテストステロン、ジ
ヒドロテストステロン、４−アンドロスタン−３，１７
−ジオン、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオ
ールを加えた。次いで遠心分離を行い、得られた上清
１．０ｍｌを濃縮後シリカゲル薄層クロマトグラフィー
（酢酸エチル、シクロヘキサン（１：１）の混合液で展
開）を用いて分離された、４−アンドロスタン−３，１
７−ジオン、ジヒドロテストステロンおよび５α−アン
ドロスタン−３α，１７β−ジオールの各スポットを単
離して、液体シンチレーションカウンターで各々の放射
活性を測定し、下記の式により阻害率を算出した。その
結果から５０％阻害濃度を求め数１に示す。

【００４１】

【数１】

【００４２】Ａ：ＴＬＣにスポットした全放射活性量 （本発明化合物を加えない場合） Ｂ：ジヒドロテストステロンおよび５α−アンドロスタ
ン−３α，１７β−ジオールの放射活性量の合計 （本発明化合物を加えない場合） Ａ′：ＴＬＣにスポットした全放射活性量 （本発明化合物を加えた場合） Ｂ′：ジヒドロテストステロンおよび５α−アンドロス
タン−３α，１７β−ジオールの放射活性量の合計 （本発明化合物を加えた場合） 本発明化合物はヒト前立腺を用いたテストステロン５α
−レダクターゼ阻害活性の試験において極めて高い活性
を示すものであり、臨床上の高い有用性が期待できる。

【００４３】一般式（Ｉ）で示された化合物又はその製
薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分と
して含有する製薬組成物は、通常製剤化に用いられる担
体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤
用の担体や賦形剤としては固体又は液体状の非毒性医薬
用物質が挙げられる。これらの例としては、たとえば乳
糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペンチン、アラビアゴム、オリーブ油、
ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他
常用のものが例示される。投与は錠剤、丸剤、カプセル
剤、顆粒剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋
注等の注射剤、坐剤、経皮剤等による非経口投与のいず
れの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年
令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定され
る。経口投与の場合には、通常成分１日当り、０．００
１ｍｇ〜５００ｍｇ好ましくは０．０１〜２００ｍｇで
あり、１日１回から数回投与される。又、症状によって
は経皮投与される場合は通常１回に０．０００１〜５０
０ｍｇの範囲で１日１回から数回投与される。但し、投
与量は症状などによってさらに少ない量で充分な場合も
ありこれらの範囲に限定されるものではない。

【００４４】（処方例）次に、本発明化合物の医薬とし
ての処方例を挙げる。 処方例１ 錠剤 本発明化合物（Ｉ） ２０ｍｇ 乳糖 ５７ｍｇ コーンスターチ ３８ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ マグネシウム ステアレート １ｍｇ ──────────────────────────── 総量 １２０ｍｇ 本発明化合物（Ｉ）２０ｇ、乳糖５７ｇ、コーンスター
チ３８ｇを均一に混合する。次に１０％ヒドロキシプロ
ピルセルロース溶液４０ｇを加えて湿式造粒する。篩過
後、乾燥する。得られた造粒物にマグネシウムステアレ
ート１ｇを加えて混合する。７ｍ／ｍ５．６Ｒの臼杵を
用いて打錠する。

【００４５】処方例２ カプセル 本発明化合物（Ｉ） １５ｍｇ 結晶セルロース ４０ｍｇ 結晶乳糖 １４４ｍｇ マグネシウム ステアレート １ｍｇ ──────────────────────────── 総量 ２００ｍｇ 本発明化合物（Ｉ）１５ｇ、結晶セルロース４０ｇ、結
晶乳糖１４４ｇ、マグネシウム ステアレート１ｇを均
一に混合し、カプセル充填機で３号カプセルに充填しカ
プセル剤とする。

【００４６】

【実施例】つぎに、実施例により本発明の化合物および
その製造法を具体的に説明する。なお、参考例として、
実施例で使用する原料化合物の製造法を説明する。また
製造例には、本発明医薬化合物中公知のものの実際上の
入手方法を示した。

【００４７】参考例１ ５−ベンジルオキシインドール（１３．４ｇ、６０．０
ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）の溶
液に撹拌下室温で水酸化カリウム（１５．８ｇ、２４０
ｍｍｏｌ）を一挙に加えた。反応混合物を１時間撹拌し
た後、室温でベンジルブロミド（１０．８ｇ、６３．０
ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）溶液を
滴下し、３時間撹拌した。水を加え、反応生成物を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
得られた結晶性残渣をエタノールで再結晶することによ
り、１−ベンジル−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インド
ール（１６．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、８５％）を灰白
色結晶として得た。

【００４８】理化学的性状 融点 １０８−１０９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：５．０８（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），
５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．９０（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．０８〜７．
０９（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２
３〜７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）

【００４９】参考例２〜８ 参考例１と同様にして後記表１に示す参考例２〜８の化
合物を得た。

【００５０】参考例９ ５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール（４．４７ｇ、
２０．０ｍｍｏｌ）と酢酸（５０ｍｌ）の混合物に室温
下シアノ水素化ほう素ナトリウム（３．７７ｇ、６０ｍ
ｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を氷水
中に注ぎ、反応生成物をジクロロメタンで抽出した。抽
出液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮
して５−ベンジルオキシインドリン（４．１９ｇ、１
８．６ｍｍｏｌ、９３％）を黄色油状物として得た。 理化学的性状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．５３
（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．９８（ｓ，２
Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６
６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．３〜
７．５（５Ｈ，ｍ）

【００５１】参考例１０ ５−ベンジルオキシインドリン（４．１７ｇ、１８．５
ｍｍｏｌ）とピリジン（２０ｍｌ）の混合物に０℃で塩
化ベンゾイル（３．９４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、１
時間撹拌した。反応混合物に水を加え、反応生成物を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を３Ｎ塩酸、水、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。得られた結晶性残渣を酢酸エチルで再結晶し１−ベ
ンゾイル−５−ベンジルオキシインドリン（５．２６
ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、８６％）を無色結晶として得
た。 理化学的性状 融点 １３７−１３８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０３
（ｂｒ，２Ｈ），５．０４（ｂｒ，２Ｈ），６．８５
（ｓ，１Ｈ），７．３−７．６（ｍ，１２Ｈ）

【００５２】参考例１１ ４−メトキシアニリン（８．００ｇ、６５ｍｍｏｌ）と
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１２ｍｌ）の混合物に１７
０℃で２−ブロモアセトフェノン（３．９８ｇ、２０．
０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（７ｍｌ）の
混合物を加え、１時間撹拌した後、放冷した。反応生成
物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を２Ｎ塩酸、水、およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エ
チル＝９：１、次いで４：１）で精製した後、酢酸エチ
ルで再結晶し、５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−イ
ンドール（１．６２ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、３６％）を
黄色結晶として得た。 理化学的性状 融点 １７０−１７２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：３．８６（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），
６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），
７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），
７．４２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，７．３Ｈｚ），
７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２２（ｂ
ｒ，１Ｈ）

【００５３】参考例１２ Ｎ−ベンゾイルピロリジン（１．０５ｇ、６．００ｍｍ
ｏｌ）と１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ）の混合物に
加熱還流下、オキシ塩化りん（２．７６ｇ、１８ｍｍｏ
ｌ）を加え４０分間撹拌した後、５−ベンジルオキシ−
１−メチル−１Ｈ−インドール（１．４２ｇ、６．００
ｍｍｏｌ）と１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）の混合
物を加え加熱還流下６時間撹拌し、放冷した。反応混合
物に水を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した
後、反応生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：４、次いで２：３）で精製して３−ベンゾイル
−５−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール
（１．３３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、６５％）を無色結晶
として得た。

【００５４】理化学的性状 融点 ９１−９２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：３．８１（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），
７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），
７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，６．９
Ｈｚ），７．５−７．６（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ）

【００５５】参考例１３ １−ベンゾイル−５−ベンジルオキシインドリン（２．
３６ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍ
ｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）の混合物に１０％パラ
ジウム−炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室
温で２日間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮
した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶させて、１−
ベンゾイル−５−ヒドロキシインドリン（１．５８ｇ、
６．６０ｍｍｏｌ、９２％）を無色結晶として得た。 理化学的性状 融点 ２１５−２１７℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：２．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．９４
（ｂｒ，２Ｈ），６．５９（ｂｒ，１Ｈ），６．６８
（ｓ，１Ｈ），７．４−７．５（ｍ，４Ｈ），７．５
４，７．９０（各ｂｒ，合わせて２Ｈ）

【００５６】参考例１４ アルゴン雰囲気下、１−ベンジル−５−ヒドロキシイン
ドリン（３５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ
（０．３０ｍｌ）の混合物に三ふっ化ほう素エーテル錯
体（４２６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた後、３０
分間加熱還流した。反応混合物にボランジメチルスルフ
ィド錯体（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、油
浴温を１００℃に上げ溶媒を１時間で留去した後、６Ｎ
塩酸（１ｍｌ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反
応混合物を氷冷し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和
した後、酢酸エチルを加えて反応生成物を抽出した。不
溶物を濾去し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘ
キサン：酢酸エチル＝９：１、次いで４：１）で精製し
て２−ベンジル−５−ヒドロキシインドリン（２２１ｍ
ｇ、０．９８１ｍｍｏｌ、６５％）を無色結晶として得
た。

【００５７】理化学的性状 融点 １１８−１１９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：２．９０（ｂｒ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ，２
Ｈ），４．１５，４．３４（各ｂｒ，合わせて２Ｈ），
６．３−６．７（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，６
Ｈ）

【００５８】参考例１５ アルゴン雰囲気下、１−ベンジル−５−ベンジルオキシ
−１Ｈ−インドール（１６．０ｇ、５１．０ｍｍｏ
ｌ）、１０％パラジウム−炭素（１．６ｇ）、エタノー
ル（３００ｍｌ）の混合物に、蟻酸アンモニウム（２
５．７ｇ、４０８ｍｍｏｌ）を一挙に加えた。反応混合
物を室温下３時間撹拌した後、不溶物を濾去し、減圧下
濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することによ
り、１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール
（１０．９ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、９６％）を灰白色結
晶として得た。

【００５９】理化学的性状 融点 ９０−９２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：４．６１（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），
６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７２（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．０３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０７−７．１０（ｍ，４
Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，３Ｈ）

【００６０】参考例１６−１８ 参考例１５と同様にして後記表１に示す参考例１６−１
８の化合物を得た。

【００６１】参考例１９ アルゴン雰囲気下、５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ
−インドール（６７０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ジク
ロロメタン（５ｍｌ）の混合物に−７８℃で三臭化ほう
素の１．０Ｍジクロロメタン溶液（９．０ｍｌ、９．０
ｍｍｏｌ）を加え１０分間撹拌した後、室温下で１３時
間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、反応生成物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。得られた残渣をエタノールで再結晶させて５−ヒド
ロキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール（４５９ｍ
ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、７３％）を無色結晶として得
た。

【００６２】理化学的性状 融点 ２３６−２３９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：５．３３（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈ
ｚ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．２５−７．３７
（ｍ，６Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）

【００６３】参考例２０ 参考例１９と同様にして５−ヒドロキシ−２−フェニル
ベンゾフランを得た。 理化学的性状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：４．６７（ｂｒ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１．０Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４２−
７．４６（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２
Ｈ）

【００６４】参考例２１ １−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール
（３．３５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−
フルオロベンゾニトリル（２．４５ｇ、１５．８ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混
合物に、撹拌下室温で炭酸カリウム（３．１１ｇ、２
２．５ｍｍｏｌ）を一挙に加えた。反応混合物を８０℃
で７時間撹拌した後、放冷した。水を加え、反応生成物
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、３−クロロ
−４−〔（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イ
ル）オキシ〕ベンゾニトリル（５．６７ｇ、１５．０ｍ
ｍｏｌ、１００％）を褐色油状物として得た。

【００６５】理化学的性状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：５．３３（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈ
ｚ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．２５−７．３７
（ｍ，６Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）

【００６６】参考例２２−３１ 参考例２１と同様にして後記表１に示す参考例２２−３
１の化合物を得た。

【００６７】参考例３２ ６−ヒドロキシフラボン（１．１９ｇ、５．００ｍｍｏ
ｌ）、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（８８０ｍ
ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１０
ｍｌ）の混合物に撹拌下室温で炭酸カリウム（１．０４
ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を一挙に加えた。反応混合物を
１００℃で１７時間撹拌した後、放冷した。水を加え、
反応生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた結
晶性残渣をアセトンで洗浄することにより、３−クロロ
−４−〔（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン
−６−イル）オキシ〕ベンズアルデヒド（５４０ｍｇ、
１．４３ｍｍｏｌ、２９％）を茶褐色結晶として得た。

【００６８】理化学的性状 融点 １８８−１８９℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ） δ：７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ），７．５８−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ），７．９１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．９５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１３−８．１８（ｍ，３
Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）

【００６９】参考例３３ 参考例３２と同様にして４−（２−ジベンゾフラニルオ
キシ）ベンズアルデヒドを得た。 理化学的性状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 中、ＴＭＳ内部標準） δ：７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），
７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５
９（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ），７．８〜７．
９（３Ｈ，ｍ），９．９２（１Ｈ，ｍ）

【００７０】参考例３４ ３−ベンゾイル−５−ベンジルオキシ−１−メチル−１
Ｈ−インドール（４７８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、エ
タノール（３ｍｌ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）、酢酸
（３ｍｌ）の混合物に、１０％パラジウム−炭素（５０
ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２日間撹拌した。
触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、３−ベンジル−
５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール（１５
５ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、４７％）を黄色油状物と
して得た。 理化学的性状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），
６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．３，２．４Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ），７．１〜７．３（ｍ，６Ｈ）

【００７１】参考例３５ アルゴン雰囲気下、２−ヒドロキシ−５−メトキシベン
ズアルデヒド（７６０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、α−
ブロモフェニル酢酸（１．８０ｇ、５．００ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混
合物に撹拌下室温で６０％水素化ナトリウム（４６０ｍ
ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ５分間かけて加え
た。反応混合物を室温で２３時間撹拌した後、反応生成
物を水で抽出し、抽出液をクロロホルムで洗浄し、１Ｎ
塩酸でｐＨ＜３に調整した。トルエンを加え、得られた
有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホル
ム：メタノール：酢酸＝９５：４．５：０．５）で精製
して、α−〔（２−ホルミル−４−メトキシ）フェノキ
シ〕フェニル酢酸（５６０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３
９％）を褐色油状物として得た。

【００７２】理化学的性状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：３．８０（ｓ，３Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），
６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．０４−
７．０７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．
４Ｈｚ），７．３８−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５６
−７．５７（ｍ，２Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ）

【００７３】参考例３６ トリエチルアミン（７１０ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）、
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６７０ｍｇ、３．５
０ｍｍｏｌ）、トルエン（１２ｍｌ）の混合物に、加熱
還流下α−〔（２−ホルミル−４−メトキシ）フェノキ
シ〕フェニル酢酸（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の
トルエン（１５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を加
熱還流下４時間撹拌した後、放冷し、減圧下濃縮した。
得られた残渣にトルエン（５ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温下１５時間撹拌し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた結晶性残
渣をエタノールで再結晶することにより、５−メトキシ
−２−フェニルベンゾフラン（１００ｍｇ、０．４５ｍ
ｍｏｌ、２６％）を褐色結晶として得た。

【００７４】理化学的性状 融点 １３０−１３１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ：３．８５（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．８，２．４Ｈｚ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．
０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３４（ｔ，１
Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３９−７．４６（ｍ，３
Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ）

【００７５】実施例１ ３−クロロ−４−〔（１−ベンジル−１Ｈ−インドール
−５−イル）オキシ〕ベンゾニトリル（５．６６ｇ、１
５．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に、８
Ｎ水酸化カリウム水溶液（５０ｍｌ）を室温下一挙に加
え、３時間加熱還流下撹拌した。放冷後減圧下濃縮し、
１０％塩酸でｐＨ＜３に調整した。反応生成物を酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られ
た結晶性残渣をエタノール：ヘキサン＝１：１の混合溶
媒で再結晶することにより、３−クロロ−４−〔（１−
ベンジル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ〕安息
香酸（３．５３ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、５９％）を褐色
結晶として得た。この化合物の理化学的性状を後記表２
に示す。

【００７６】実施例２−１４ 実施例１と同様にして後記表２に示す実施例２−１４の
化合物を得た。これらの化合物の理化学的性状を後記表
２に示す。

【００７７】実施例１５ ３−クロロ−４−〔（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ
−クロメン−６−イル）オキシ〕ベンズアルデヒド（５
１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、硝酸銀（４８０ｍｇ、
２．８４ｍｍｏｌ）、水（１０ｍｌ）、エタノール（１
０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）
の混合物に、撹拌下室温で水酸化ナトリウム（２２０ｍ
ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を一挙に加えた。反応混合物を
加熱還流下６時間撹拌した後、氷冷下１Ｎ塩酸でｐＨ＜
４に調整し、不溶物を濾去した。反応生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた
結晶性残渣をエタノールで洗浄することにより、３−ク
ロロ−４−〔（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロ
メン−６−イル）オキシ〕安息香酸（１９０ｍｇ、０．
４８ｍｍｏｌ、３６％）を灰白色結晶として得た。この
化合物の理化学的性状を後記表２に示す。

【００７８】実施例１６ 実施例１５と同様にして実施例１６の化合物を得た。こ
の化合物の理化学的性状を後記表２に示す。

【００７９】本発明化合物のうち、好ましい化合物を表
３に例示する。これらの化合物は、前述の製法並びに実
施例として示した方法と同様の方法により製造すること
ができる。

【００８０】

【表１】

【００８１】

【表２】

【００８２】

【表３】

【００８３】

【表４】

【００８４】

【表５】

【００８５】

【表６】

【００８６】

【表７】

【００８７】

【表８】

【００８８】

【表９】

【００８９】

【表１０】

【００９０】

【表１１】

【００９１】

【表１２】

【００９２】

【表１３】

【００９３】

【表１４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＵ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/08 9284−4Ｃ 209/30 9284−4Ｃ 209/36 9284−4Ｃ 209/82 9284−4Ｃ 215/20 215/22 215/36 219/04 221/12 307/79 307/91 311/30 9360−4Ｃ 311/80 9360−4Ｃ 335/12 (72)発明者 長岡 均 茨城県つくば市大字松栄字松栄679番31 (72)発明者 神徳 宏 茨城県つくば市松代３丁目25番４−203号

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示される安息香酸誘
   導体又はその塩。 【化１】 〔式中の基は以下の意味を有する。 Ｒ^1a乃至Ｒ^1g：同一又は異なって水素原子、低級アルキ
   ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン
   原子、トリハロゲノメチル基、水酸基、低級アルキコキ
   シ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若しく
   はジ−低級アルキルアミノ基 Ｘ¹ ：酸素原子又は硫黄原子 Ｘ² ：酸素原子、硫黄原子又は下記式で示される基 【化２】 Ｒ² ：水素原子、低級アルキル基、アリール基であって
   該アリール基は、低級アルキル基、低級アルケニル基、
   低級アルキニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル
   基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、
   アミノ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基
   で置換されていてもよく、又はアラルキル基であって該
   アラルキル基は、低級アルキル基、低級アルケニル基、
   低級アルキニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル
   基、水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、
   アミノ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基
   で置換されていてもよい。 Ａ環：下記式で示される基 【化３】 Ｒ³ ：同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、低
   級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子、ト
   リハロゲノメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、シア
   ノ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若しくはジ−低級
   アルキルアミノ基、アシル基、アリール基であって該ア
   リール基は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
   アルキニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、
   水酸基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミ
   ノ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基で置
   換されていてもよく、アラルキル基であって該アラルキ
   ル基は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
   キニル基、ハロゲン原子、トリハロゲノメチル基、水酸
   基、低級アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基
   又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基で置換さ
   れていてもよい。或は、Ｒ³ が同一炭素原子に結合し
   て、下記式で示される基の場合 【化４】 Ｒ³ は一体となりオキソ基又はチオキソ基を意味す
   る。〕
2. 【請求項２】 Ａ環が下記式で示される基であることを
   特徴とする請求項１記載の化合物又はその塩。 【化５】
3. 【請求項３】 Ｒ^1aがハロゲン原子であり、Ｒ^1b乃至Ｒ
   ^1gが水素原子である請求項２記載の化合物又はその塩。
4. 【請求項４】 ３−クロロ−４−〔（ベンジル−１Ｈ−
   インドール−５−イル）オキシ〕安息香酸又はその塩。
5. 【請求項５】 ３−クロロ−４−〔（２−フェニルベン
   ゾフラン−５−イル）オキシ〕安息香酸又はその塩。
6. 【請求項６】 ４−〔（１−ベンジルインドリン−５−
   イル）オキシ〕−３−クロロ安息香酸又はその塩。
7. 【請求項７】 ３−クロロ−４−〔（１−メチル−２−
   フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ〕安息
   香酸又はその塩。