CZ290369B6 - Derivát benzo[f]chinolinonu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, pouľití tohoto derivátu a meziprodukty pro jeho přípravu - Google Patents

Derivát benzo[f]chinolinonu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, pouľití tohoto derivátu a meziprodukty pro jeho přípravu Download PDF

Info

Publication number
CZ290369B6
CZ290369B6 CS19922566A CS256692A CZ290369B6 CZ 290369 B6 CZ290369 B6 CZ 290369B6 CS 19922566 A CS19922566 A CS 19922566A CS 256692 A CS256692 A CS 256692A CZ 290369 B6 CZ290369 B6 CZ 290369B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
quinolin
octahydrobenzo
alkyl
trans
Prior art date
Application number
CS19922566A
Other languages
English (en)
Inventor
James Edmund Audia
Kenneth Steven Hirsch
Charles David Jones
David Ernest Lawhorn
Loretta Ames Mcquaid
Leland Otto Weigel
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ256692A3 publication Critical patent/CZ256692A3/cs
Publication of CZ290369B6 publication Critical patent/CZ290369B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Jsou pops ny deriv ty benzo[f]chinolinonu obecn ho vzorce I, kde jednotliv substituenty maj specifick v²znamy, a jejich farmaceuticky vhodn soli, farmaceutick prost°edky pro l en benign prostatick hyperplasie, mu sk ho ple at n , akne vulgaris, seborei, ochlupen a rakoviny prostaty, kter obsahuj jako · innou l tku uveden deriv ty a alespo jednu l tku ze souboru zahrnuj c ho farmaceuticky vhodn² nosi , °edidlo a excipient, a d le je pops no pou it takov ho deriv tu pro v²robu l iva pro kosmetick o et°ov n mu sk ho ple at n a ochlupen u dosp l²ch lid , jako i meziprodukty pro p° pravu v² e uveden ho deriv tu benzo[f]chinolinonu.\

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká derivátů benzo[f]chinolinonu, farmaceutického prostředku sjeho obsahem, použití těchto derivátů a také se týká meziproduktů pro jeho přípravu.
Dosavadní stav techniky
Je obecně známo, že určité nežádoucí fyziologické stavy, jako je benigní hyperplasie prostaty, mužské plešatění, akné vulgaris, seborrhea, androgenní alopecie, nadměrné ochlupení a rakovina prostaty jsou androgenem zprostředkované stavy, které jsou závislé na 5a-dihydrotestosteronu (DHT).
Enzym 5a-reduktáza zprostředkovává konverzi testosteronu na mocnější androgen 5a-dihydrotestosteronu (DHT) místně v cílovém orgánu. Bylo požadováno a doloženo, že inhibitory 5a-reduktázy blokují vytváření DHT a přinášejí úlevu při shora uvedených nežádoucích fyziologických stavů. Nejnověji byly popsány dva 5cc-reduktázové isozymy (označované jakožto typ 1 a 2) u lidí, viz Andersson a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 87, 3640 až 3644 (1990), Andersson a kol., Nátuře 354, 159 až 161 (1991). Kromě určitých strukturálních rozdílů mají tyto dva isozymy některé rozdíly týkající se biochemických vlastností, expresních vzorců, genetiky a farmakologie (Andersson a kol., Nátuře 354, 159 až 161 (1991) a Jenkins a kol., Joumal ofClinical Investigation 89, 293 až 300 (1992)). Další objasnění úlohy, kterou hrají tyto dva isozymy 5cc-reduktázy v účincích androgenu je v současnosti předmětem intenzivního výzkumu. Tyto isozymy se obecně popisují jako 5oc-reduktáza 1 nebo jako typ 1 nebo typ 2 5a-reduktázy.
Sloučeniny, označované jako užitečné pro inhibici 5a-reduktázy, jsou obecně steroidovými deriváty, například azasteroidy podle Rasmussona a kol., J. Med. Chem., 29(11), 2298 až 2315 (1986), a deriváty benzoylaminofenoxybutanové kyseliny, jak je popsáno v evropském patentovém spise EPO 291 245.
Určité benzo[f]chinolinonové sloučeniny jsou známy. Příkladně se uvádí Cannon a kol., Synthesisó, 494 až 496 (1986), Kiguchi a kol., Heterocycles 18 (zvláštní vydání), 217 až 220 (1982), Cannon a kol., J. Med. Chem., 22(4), 341 až 347 (1979), Cannon a kol., J. Med. Chem., 23(1). 1 až 5 (1980), Ninomiya a kol., J. Med. Chem. Soc. Perkin Trans 1(12), 2911 až 2917 (1984) a Horri a kol., Chem. Pharm. Bull., 16(4). 668 až 671 (1968). Tyto publikace se obecně zaměřují na způsob přípravy a dopaminergické hodnocení popsaných sloučenin. Ve shora uvedené literatuře se však nikde nepopisují nové hexahydrobenzo[f]chinolinony nebo údaj o tom, že by se u takových sloučenin dalo očekávat, že mají použití jako steroidní inhibitory 5a-reduktázy.
- 1 CZ 290369 B6 (I),
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou deriváty benzo[f]chinolinonu obecného vzorce I
kde znamená
R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, popřípadě v alkylovém nebo ve fenylovém podílu substituovanou substituentem vybraným ze souboru zahrnuj ícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu,
Z a Z1 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jeden ze symbolů Z a Z1 spolu s R5 vytváří vazbu uhlík-uhlík,
Y atom vodíku, methylovou skupinu nebo spolu s R1 vytváří vazbu uhlík-uhlík,
R1 atom vodíku nebo spolu s Y nebo R3 vytváří vazbu uhlík-uhlík,
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 atom vodíku nebo spolu s R1 vytváří vazbu uhlík-uhlík,
R4 atom vodíku nebo spolu s R5 vytváří vazbu uhlík-uhlík,
R5 atom vodíku nebo spolu s jedním ze Z a Z1 vytváří vazbu uhlík-uhlík, η 1 nebo 2,
X atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfmylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -A-R6, kde znamená
A alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a
-2CZ 290369 B6
R6 atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu nebo alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za podmínky, že (a) alespoň jeden ze symbolů R1 a R5 znamená atom vodíku, (b) jestliže R1 znamená atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou nebo benzylovou, X má jiný význam než je atom vodíku nebo methoxyskupina a (c) jestliže R1 znamená methylovou skupinu, R2 má jiný význam než je methylová skupina, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek pro léčení benigní prostatické hyperplasie, mužského plešatění, akné vulgaris, seborhei, ochlupení a rakoviny prostaty, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou látku derivát benzo[f]chinolinonu obecného vzorce I vymezený výše a alespoň jednu látku ze souboru zahrnujícího farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo a excipient.
Předmětem tohoto vynálezu také je použití derivátu benzo[f|chinolinonu obecného vzorce I vymezené výše, kde substituenty mají význam uvedený u obecného vzorce I, za podmínky, že (a) alespoň jeden ze symbolů R1 a R5 znamená atom vodíku, a jeho farmaceuticky vhodných solí, pro výrobu léčiva pro kosmetické ošetřování mužského plešatění a ochlupení u dospělých lidí.
Předmětem tohoto vynálezu jsou také meziprodukty pro přípravu derivátů obecného vzorce I, kterými sloučeniny obecného vzorce II
kde znamená η 1 nebo 2,
X atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -A-R6, kde znamená
A alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a
R6 atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu nebo alkylaminosulfonylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Nyní se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech.
Další předměty, znaky a výhody budou odborníkovi v oboru zřejmé z následujícího popisu a připojených patentových nároků.
Tento vynález poskytuje způsob inhibice 5a-reduktázy, který je zvláště vhodný pro léčení různých chorob souvisejících s aktivitou 5a-reduktázy u savců. Mezi uvedené choroby se zahrnuje benigní hyperplasie prostaty, mužské plešatění, akné vulgaris, seborrhea, androgenní alopecie, nadměrné ochlupení a rakovina prostaty. Při zmíněném způsobu se používá derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli. I když deriváty podle tohoto vynálezu inhibují oba isozymy 5a-reduktázy, projevují větší selektivitu jako inhibitory typu 1 5a-reduktázy.
Předmětem tohoto vynálezu jsou také meziprodukty pro přípravu derivátů obecného vzorce I.
Používaným výrazem „alkyl“ se zde vždy míní alkylová skupina nebo podíl s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem atomů uhlíku. Mezi takové alkylové skupiny se zahrnuje skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, iso- butylová, sek.-butylová a terč-butylová a kde je uvedeno, také vyšší homology a izomery, jako je skupina n-pentylová, n-hexylová a 2-methylpentylová skupina a podobně.
Výrazem „alkylen“ se zde vždy míní dvouvazná alkylová skupina nebo podíl s uvedeným počtem atomů uhlíku s přímým řetězcem, jako je například skupina methylenová, 1,2-ethandiylová, 1,3-propandiylová, 1,4-butandiylová, 1,5-pentandiylová a 1,6-hexandiylová. Podobně výrazem „alkenylen“ se zde vždy míní dvouvazná nenasycená uhlovodíková skupina nebo podíl s uvedeným počtem atomů uhlíku, s přímým řetězcem a s jednou dvojnou vazbou mezi dvěma atomy uhlíku, jako je skupina vinylenová, l-propen-l,3-diylová, 2-propen-l,3-diylová, 2-buten-l,4diylová a l-buten-l,4-diylová skupina a podobně. Rovněž podobně výrazem „alkinylen“ se zde vždy míní dvouvazná uhlovodíková skupina nebo podíl s uvedeným počtem atomů uhlíku, s přímým řetězcem a s jednou trojnou vazbou mezi dvěma atomy uhlíku, jako je skupina 1,2— acetylendiylová, l-propin-l,3-diylová a 2-butin-l,4-diylová skupina a podobně.
Výrazem „fenylalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu“ se zde vždy míní alkylová skupina nebo podíl s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem monosubstituovaná nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou skupinou, přičemž její substituenty jsou stejné nebo různé a jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4
-4CZ 290369 B6 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Jakožto typické příklady fenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se uvádějí skupina benzylová, 2-feneth-lylová, 3-fenprop-l-ylová, 4-fenbut-l-ylová, 1-feneth-l-ylová, 2-fenprop-l-ylová, 2-(4halogenfen)eth-l-ylová a 4-halogenbenzylová skupina.
Výrazem „alkoxy“ se zde vždy míní skupiny, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, a isopropoxyskupina. Výrazem „atom halogenu“ se zde vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výrazem „alkylthio“ se zde vždy míní například methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina a isopropylthioskupina.
Výrazem „amido“ se míní aminokarbonylová (-C(O)NH2) skupina. Výrazem „alkylamino“ se míní skupina -NH(Ci^alkyl)ová a výrazem „alkylamido“ se míní skupina -C(O)NH(Ci-rjová skupina. V případě „dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu“ (-N(CMalkyl)2) nebo „dialkylamidoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku valkylovém podílu“ 15 (-C(O)N(Ci^alkyl)2) má každý alkylový podíl na sobě nezávisle 1 až 4 atomy uhlíku.
Výrazem „alkylsulfínyl“ se zde vždy míní skupina vzorce -S(O)(alkyl), kde má alkylový podíl uvedený počet atomů uhlíku. Podobně výrazem „alkylsulfonyl“ se zde vždy míní skupina vzorce -SO2(alkyl), kde má alkylový podíl uvedený počet atomů uhlíku. Výrazem „alkylsulfonylamino“ 20 se zde vždy míní skupina vzorce NHSO2(alkyl), kde má alkylový podíl 1 až 4 atomy uhlíku.
Výrazem „aminosulfonyl“ se zde vždy míní skupina vzorce -SO2NH2. Výrazem „alkylaminosulfonyl“ se zde vždy míní skupina vzorce -SO2NH(alkyl), kde má alkylový podíl uvedený 1 až 4 atomy uhlíku.
Oktahydrobenzo[f]chinolinony podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1, R3, R4 a R5 vždy atom vodíku. Podobně hexahydrobenzo[f]chinolinony podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I mající alespoň dva protony, jak je uvedeno při definování obecného vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, vyznačený v následujícím obecném vzorce Ia hvězdičkou.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být ve formě jednotlivých cis-d-stereoizomerů nebo cis-l-stereoizomerů nebo ve formě jednotlivých trans-d-stereoizomerů nebo 35 trans-1-stereoizomerů nebo ve formě směsi těchto izomerů. Dvě cis a dvě trans konfigurace znázorňují obecné vzorce Ib-Ie.
-5CZ 290369 B6
Vynález zahrnuje tedy sloučeniny obecného vzorce I nejen ve formě směsí dvou nebo několika jednotlivých izomerů ale také ve formě individuálního izomerů. Kromě toho existují další diastereomery v závislosti na významu symbolů R2, Za Z1. Vynález zahrnuje sloučeniny ve formě směsí dvou nebo několika diastereomerů i jednotlivé izomery.
Příkladně se uvádějí následující sloučeniny obecného vzorce I:
cis-dl-8-brom—4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on, trans-dl-8-brom^l-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-brom-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-jod^4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8,9-dichlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8,9-dichlor-4—methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-chlor—4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, cis-dl-8-chlor-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-4,8-dimethyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, cis-dI-4,8-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-fluor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, cis-dl-8-fluor-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, cis-dl-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, cis-dl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on, trans-dl-8-fluor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-ethoxykarbonylethandiyl-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin3-on, trans-dl-8-chlor-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-ethoxy-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-methoxy-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on,
-6CZ 290369 B6 trans-dl-8-ethoxykarbonylethandiyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin3-on, trans-dl-8-methoxykarbonylethandiyl-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on, trans-dl-8-karboxyethandiyl-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-t-butylaminokarbonylethandiyl-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-chlor-2-(a-methyl)-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-chlor-2-(P-methyl)-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-brom-6,6-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-brom-4,6,6-trimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, cis-dl-8-brorrM,6,6-trirnethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydiObenzo[f]chinolin-3-on, trans-dI-8-t-butyI-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-t-butyW-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-fluor—4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, cis-dl-8-fluor-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-chlor-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, cis-dl-8-chlor-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on, trans-dl-1 Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, cis-dl-8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-9-nitro-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-9-nitro-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-9-amino-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-9-chlor-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-chlor-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on, dl-8-chlor-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-bronM-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-chlor-4-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on, dl-8-chlor-4-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-chlor-2-(a-methyl)-4-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-t-butylaminokarbonylethandiyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-fenyl-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-vinyl-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, trans-dl-8-ethoxykarbonyM-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on.
Jakožto výhodné se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Z a Z' na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Y atom vodíku nebo methylovou skupinu a je v trans konfiguraci se zřetelem na 4a polohu vodíku
R1, R3, R4 a R5 vždy atom vodíku,
R atom vodíku nebo methylovou skupinu,
-7CZ 290369 B6 η 1 nebo 2
X atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -A-R6, kde znamená A alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R6 alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu za podmínky, že
b) v případě, kdy R znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, neznamená X atomy vodíku nebo methoxyskupinu a
c) v případě, kdy R znamená methylovou skupinu, neznamená R2 methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jakožto především výhodné se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R atom vodíku nebo methylovou skupinu
Z a Z1 vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Y atom vodíku nebo methylovou skupinu a je v trans konfiguraci se zřetelem na 4a polohu vodíku
R1, R3, R4 a R5 vždy atom vodíku,
R2 atom vodíku nebo methylovou skupinu, η 1 nebo 2
X atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za podmínky, že
c) v případě, kdy R znamená methylovou skupinu, neznamená R2 methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Jak shora uvedeno, zahrnuje vynález farmaceuticky vhodné soli sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I. Jakkoliv jsou sloučeniny obecného vzorce I obecně neutrální, mají určité sloučeniny podle vynálezu dostatečně kyselý charakter, dostatečně zásaditý charakter nebo oboje funkční skupiny a mohou proto reagovat sjakýmikoliv netoxickými anorganickými zásadami a s netoxickými anorganickými a organickými kyselinami, za získání farmaceuticky vhodných solí. Jakožto běžně používané kyseliny pro přípravu kyselých adičních solí se uvádějí anorganické kyseliny, jako je příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná a organické kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová, methansulfonová, šťavelová, p-bromfenylsulfonová, karboxylová, jantarová, citrónová, benzoová a octová kyselina. Jakožto příklady takových farmaceuticky vhodných kyselin se uvádějí síran, pyrosíran, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensiřičitan, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, gama-hydroxybutyrát, glykolát,
-8CZ 290369 B6 tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandelát.
Jakožto výhodné farmaceuticky vhodné soli se uvádějí soli s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková a bromovodíková, a s organickými kyselinami, jako je kyselina maleinová a methansulfonová.
Adiční soli se zásadami se odvozují od netoxických anorganických zásad, jako jsou příkladně hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany amonné, alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Jakožto zásady, vhodné pro přípravu farmaceuticky vhodných solí podle vynálezu se uvádějí hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný a uhličitan draselný. Zvlášť výhodné jsou soli sodné a draselné.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I nebo jejich prekurzory se připravují o sobě známými technikami. Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y znamená atom vodíku, se s výhodou připravují podle schéma 1.
1)
2)
Lewisove kyselina —------->~ plyrrný ethylen
kyselý ketalyzátor skrylamid.
N---Ra
Symboly X, n a R mají význam, uvedený u obecného vzorce I, R-EAA znamená elektrofilní alkylační činidlo a R1 a Rb na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady s atomem dusíku pětičlennou až šestičlennou heterocyklickou skupinu, která může obsahovat také atom kyslíku za podmínky, že Ra a Rb nemohou současně znamenat atom vodíku.
-9CZ 290369 B6
Jak je ze schéma 1 zřejmé, Δ 4a- 10b hexahydrobenzo[f]chinolinony představují meziprodukty, které po redukci dvojné vazby poskytují sloučeniny podle vynálezu a/nebo sloučeniny vhodné jakožto meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu.
Hexahydrobenzo[f]chinolinony se připravují z nesubstituovaných fenacetylchloridů nebo za vhodně v jádru substituovaných fenacetylchloridů. Fenacetylchlorid je obchodně běžně dostupný nebo se může připravovat o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru. Zpravidla se nechává reagovat vhodně substituovaná fenyloctová kyselina s thionylchloridem, s chloridem fosforitým, s oxalylchloridem nebo s chloridem fosforečným, s výhodou však s thionylchloridem za podmínek o sobě známých pracovníkům v oboru, čímž se získá odpovídající fenacetylchlorid.
Friedel-Crafitsovou acylační reakcí fenacetylchloridů ethylenem v přítomnosti Lewisova kyselého katalyzátoru v inertním rozpouštědle nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel dochází k uzavření kruhu za získání tetralonu. Jakožto vhodné Lewisovy kyselé katalyzátory se uvádějí příkladně bromid hlinitý, chlorid hlinitý, chlorid gallitý, chlorid železitý, chlorid antimoničný, chlorid zirkoničitý, chlorid cíničitý, chlorid boritý, fluorid boritý a chlorid antimonitý, přičemž zvlášť výhodným je chlorid hlinitý. Jakožto vhodná rozpouštědla se příkladně uvádějí sirouhlík, methylenchlorid, nitromethan, 1,2-dichlorethan, nitrobenzen, přičemž nejvýhodnějším rozpouštědlem je methylenchlorid. Aktivace fenacetylchloridů Lewisovou kyselinou se provádí při teplotě -78 až 25 °C.
Adice ethylenu je reakcí exotermické povahy a provádí se při teplotě přibližně -78 až přibližně 30 °C za použití standardního chlazení.
2-Tetralon jakožto reakční produkt se pak aminuje primárním nebo sekundárním aminem, s výhodou pyrrolidinem v inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel za získání odpovídajícího enaminu. V případě primárního aminu se reakce může provádět s iminovým tautomerem. Průběh reakce se podporuje až do ukončení odstraňováním vody, což je možné za zvýšené teploty 80 až 100 °C za použití vhodného rozpouštědlového azeotropu nebo při teplotě místnosti za použití vhodného dehydratačního činidla, jako jsou molekulární síta nebo síran hořečnatý. Jakožto vhodná rozpouštědla pro tuto reakci se uvádějí aprotická organická rozpouštědla, například benzen, toluen, tetrahydrofuran, methylenchlorid a ethylacetát.
Enaminový reakční produkt se pak nechává reagovat s akrylamidem v přítomnosti kyseliny a v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního nebo v podstatě inertního rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel za získání odpovídajícího hexahydro-2-(lH)-benzo[f]chinolinonu. Jakožto kyseliny, vhodné pro tuto reakci se uvádějí silné organické nebo minerální kyseliny, výhodně kyselina p-toluensulfonová (pTSA). Jakkoliv se reakce může provádět v rozpouštědle, s výhodou se žádného rozpouštědla nepoužívá. Reakce se provádí při teplotě 90 až 130 °C.
Hexahydro-2-(lH)-benzo[f]chinolinon se pak může redukovat na odpovídající oktahydrobenzo[f]chinolinony podle vynálezu. Oktahydrobenzo[f]chinolinony se pak mohou N-alkylovat za získání dalších sloučenin podle vynálezu.
Nebo se může hexahydro-2-(lH)-benzo[f]chinolinon nejdříve N-alkylovat a pak se může redukovat na odpovídající N-alkyloktahydrobenzo[f]chinolin-3-ony podle vynálezu.
Redukce se provádí reakcí hexahydrobenzo[f]chinolinonu nebo N-alkylhexahydrobenzo[f]chinolinonu se vhodným redukčním činidlem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního nebo v podstatě inertního rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Jakožto vhodný redukční způsob se uvádí hydrogenace na kovovém katalyzátoru a reakce s činidly přenášejícími hydrid, jako je mravenčan amonný, na kovovém katalyzátoru, s výhodou v přítomnosti systému triethylsilan/trifluoroctová kyselina. Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí inertní nebo v podstatě inertní
-10CZ 290369 B6 rozpouštědla, přičemž výhodným rozpouštědlem je methylenchlorid. Redukce se provádí při teplotě přibližně 0 až přibližně 60 °C, s výhodou přibližně 25 °C.
N-Alkylace se provádí reakcí hexahydrobenzo[f]chinolinonu nebo oktahydrobenzo[f]chinoli5 nonu s elektrofilním alkylačním činidlem, R-EAA, kde R má shora uvedený význam, v přítomnosti zásady v inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. Pro tuto reakci je RAA podílem s výhodou jod. Zásadou je obecně hydrid kovu, amid kovu nebo alkoxid kovu, s výhodou hydrid sodný. Obecně se tato reakce provádí při teplotě přibližně -30 °C až přibližně při teplotě zpětného toku rozpouštědla.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Y methylovou skupinu, se připravují podle následujícího schéma 2, kde X, n a R mají shora uvedený význam u obecného vzorce I a Ra a Rb a R-EAA mají význam, uvedený o schéma I.
amin
kyselý katalyzátor akrylamiď
1) Lewisova kyselina
--------►
2) plynný ethylen (X)
Ra
1) CH3-EAA
2) hydrolyza
cis- dl a trans-dl cis- dl a trans-dl
-11 CZ 290369 B6
Jak je zřejmé ze schéma 2, je 4a-methylhexahydrobenzo[f]chinolin-2(lH)-on meziproduktem, který se redukuje za získání sloučeniny podle vynálezu a/nebo sloučenin, vhodných jakožto meziprodukty pro přípravu sloučenin podle vynálezu.
Enamin se připravuje způsobem, naznačeným ve schéma 1 a 2 a shora popsaným v souvislosti se schéma 1. Enamin se alkyluje reakcí s elektrofilním alkylačním činidlem, s výhodou reakcí s methyljodidem, v inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi takových rozpouštědel. Teplota při této reakci je obecně přibližně 0 až přibližně 60 °C. Reakční směs se pak podrobuje hydrolýze vodnou kyselinou, s výhodou směsí octanu sodného, ethylacetátu a kyseliny octové. Tato reakce se provádí při teplotě přibližně 0 až přibližně 30 °C, čímž se získá 1 -methy 1-2-tetralon.
l-Methyl-2-tetralon se pak nechává reagovat, jak naznačeno ve schéma 2, za použití reakčních činidel a reakčních postupů popsaných shora v souvislosti s postupem podle schéma 1., čímž se získají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde Y znamená methylovou skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde Z, Z1 nebo oba tyto symboly znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se připravují v podstatě stejně, jako je naznačeno ve schéma 1 a ve schéma 2 stou výjimkou, že v průběhu Friedel-Craftsova uzavírání kruhu fenacetylchloridu se používá spíše vhodného alkenu než ethylenu, jak je naznačeno ve schéma 1 nebo ve schéma 2. Jakožto příklady vhodných alkenů pro tuto reakci se uvádějí příkladně propylen, 1-buten, 2-buten, isobutylen, 3,3-dimethyl-l-buten, 2-penten, 4-methyl-2-penten, 3-methyl-l-buten, 2-methyl-2-buten, 2,3-dimethyl-2-buten.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, se připravují ze sloučenin, získaných postupem podle schéma 1 a podle schéma 2, přičemž s výhodou znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou fenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, způsobem, naznačeným ve schéma 3:
kde Y, X, n, R a R2 mají význam, uvedený u obecného vzorce I, R však neznamená atom vodíku a R2-EAA znamená elektrofilní alkylační činidlo, kde R2 má význam, shora uvedený v případě schéma 1. Nechává se reagovat R-alkylová nebo R-fenalkylová sloučenina se zásadou, jako je například kovový amid nebo kovový alkoxid, a výhodou hexamethyldisilazid draselný, v inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel při teplotě přibližně -78 až 25 °C. Alkylace se pak provádí přidáním vhodného elektrofilního alkylačního činidla, s výhodou alkyljodidu s 1 až 4 atomy uhlíku, čímž se získá v poloze 2 alkylovaná sloučenina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu obecného vzorce I.
V případě sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R atom vodíku, se nejdříve blokuje atom dusíku v poloze 4 vhodnou skupinou chránící aminoskupinu, jako je například skupina tercbutoxykarbonylová nebo benzyloxykarbonylová a pak se provádí reakce jako podle schéma 3. Po alkylací v poloze 2 se chránící skupina na atomu dusíku v poloze 4 odstraní. Zavádění a odstraňování chránící skupiny se provádí o sobě známými způsoby.
- 12CZ 290369 B6
Alternativní způsob přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Y methylovou skupinu, je znázorněn na schéma 4.
1) α, β· nenasycený kerbonyl/rozp.
2) vodná kyselina
(X) alkoxid alkalického kovu rozpouštědlo
kde R, Xan mají význam, uvedený u obecného vzorce I.
Vynález se také týká zvláštního způsobu přípravy opticky aktivních izomerů sloučenin podle 10 vynálezu. Jak je naznačeno ve schéma 4, nechává se reagovat l-methyl-2-tetralon s chirálním aminem, například s výhodou 1-fenylethylaminem, v inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, čímž se získá odpovídající enamin. Jestliže se použije primárního chirálního aminu, může se enamin získat přes iminový tautomer. Reakce se podporuje odstraňováním vody, čehož se dosahuje při zvýšené teplotě přibližně 80 až přibližně 110 °C za 15 použití vhodného rozpouštědlového azeotropu nebo při teplotě odpovídající přibližně teplotě
-13 CZ 290369 B6 místnosti za použití vhodného dehydratačního činidla, jako například molekulárního síta nebo síranu horečnatého.
Enamin se pak nechává reagovat se vhodnou α,β-nenasycenou karbonylovou sloučeninou, s výhodou s methylvinylketonem, způsobem Michaelovy adiční reakce, s následnou hydrolýzou v mírné vodné kyselině, čímž se získá 5,6,7,8,9,10-hexahydro-8-hydroxy-5,8-dimethyl-5,9methanobenzocyklooktan-11-on. Reakce se provádí v etherovém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan v inertní atmosféře, jako například v prostředí dusíku nebo argonu při teplotě přibližně 10 až přibližně 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Obecně se při této reakci používá přibližně stechiometrického množství reakčních složek až nadbytku α,βnenasycené karbonylové sloučeniny. Jakožto vhodné kyseliny se uvádějí organické karboxylové kyseliny a chloristá ky selina, přičemž se s výhodou používá kyseliny octové.
Methanobenzocyklooktan-11-on se zpracovává kyselým nebo zásaditým katalyzátorem, s výhodou ethoxidem sodným nebo draselným, v protickém rozpouštědle, s výhodou v ethanolu, při teplotě zpětného toku, čímž se získá 2,3,4,4a,9,10-hexahydro-4a-methylfenantren-2-on.
Fenantren-2-on se oxidačně štěpí za použití vhodného oxidačního činidla, jako je například ozon, manganistan draselný, oxid chromitý nebo oxid rutheničelý, s výhodou oxid rutheničelý (rutheniumtetraoxid) v inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel při teplotě přibližně -78 až přibližně 100 °C, s výhodu při teplotě -10 až +10 °C, čímž se získá b-[l-methyl-l-oxo-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaftyl)]propionová kyselina. Obecně má být rozpouštědlem inertní rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel a s výhodou má být rozpouštědlem směs dvou dílů chloridu uhličitého, 3 dílů acetonitrilu a dvou dílů vody.
b-[l-Methyl-l-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydronaftyl)]propionová kyselina se nechává reagovat s amoniakem nebo s primárním aminem (NHR, kde R má shora uvedený význam u obecného vzorce I) v inertním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, s výhodou v 2-propanolu, při teplotě přibližně 95 až přibližně 200 °C, s výhodou při teplotě přibližně 165 až přibližně 180 °C, čímž se získá 10b-methyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3on podle vynálezu. S výhodou se tato reakce provádí v relativní nepřítomnosti oxidačních činidel, jako je vzduch, například v utěsněném reaktoru.
Hexahydrobenzo[f]chinolinon se pak může redukovat na odpovídající oktahydrosloučeninu podle vynálezu v podstatě stejně, jako je popsáno v souvislosti s postupy podle schéma 1 a 2.
Způsobem podle schéma 4 a jak shora popsáno, se získají v podstatě čisté opticky aktivní izomery sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená Y methylovou skupinu.
Výhodná asymetrická syntéza jednotlivých enantiomemích sloučenin obecného vzorce I nebo jejich prekurzorů se provádí podle schéma 5 reakcí enaminu obecného vzorce
-14CZ 290369 B6 s akryloylovým derivátem obecného vzorce
kde Y, X, R2 a n mají význam uvedený u obecného vzorce I, G znamená uvolňovanou skupinu, jako jsou například atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, skupina toluensulfonátová nebo methansulfonátová a symetrické nebo nesymetrické anhydridy, a Rc skupinu 1-fenethylovou. 1-Fenethylový substituent se následně odštěpí za použití trifluoroctové kyseliny. Připomíná se, že skupina -COG akryloylového derivátu je aktivovaná forma skupiny -COOH, která se může aktivovat jinými způsoby než jsou například aktivní estery nebo směsné anhydridy.
Podmínky přípravy jednotlivého výhodného izomerů podle schéma jsou mimořádně mírné. Ve většině případů se zjistilo, že se dosahuje vynikajících výsledků v krátké době při teplotách v oboru teplot okolí. Používá se například teploty přibližně 0 až 150 °C, přičemž je dostačující reakční doba přibližně několik minut až maximálně přibližně několik hodin. Reakčním prostředím je s výhodou dvoufázová směs běžného organického rozpouštědla a vodný roztok mírné zásady. Jakožto užitečná rozpouštědla pro tuto reakci se příkladně uvádějí halogenované alkany, ethery včetně tetrahydrofuranu a nitrily včetně acetonitrilu. Jakožto mírné zásady se uvádějí uhličitany a hydrogenuhličitany alkalického kovu, přičemž se v některých případech může používat zásaditějších reakčních činidel, jako jsou například hydroxidy alkalického kovu a kovu alkalické zeminy, přičemž se však hydrogenuhličitanům zpravidla dává přednost. Popřípadě se však při reakci nemusí zásady používat.
Produkty syntézy se snadno izolují o sobě známými způsoby. Použitím tohoto způsobu se čistě připravují jednotlivé izomemí formy reakčního produktu.
Připomíná se, že produkty způsobu podle vynálezu se mohou používat jako takové pro využití své biologické účinnosti nebo se jich může používat jakožto meziproduktů při dalších procesech pro přípravu účinných látek obecného vzorce I podle vynálezu.
Hexahydrobenzo[f]chinolin-3-ony obecného vzorce I, mající dvojnou vazbu Δ1 nebo Δ5 uhlík— uhlík se připravují zodpovídajících oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onů adičními/eliminačními reakcemi. Oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onů adičními/eliminačními reakcemi. Oktahydrobenzo[f]chinolin-3-ony se nechávají reagovat se sírovým nebo selenovým elektrofilním činidlem v přítomnosti zásady v aprotickém rozpouštědle. Zásadou je obvykle hydrid kovu nebo amid kovu, s výhodou hydrid kovu, například hydrid sodný. Jakkoliv se obecně přidává jeden ekvivalent zásady na každý ekvivalent oktahydrobenzo[f]chinolinu, pro sloučeniny, kde znamená R atom vodíku, se přidávají dva ekvivalenty zásady. Teplota při této reakci je přibližně 20 °C až přibližně teplota zpětného toku použitého rozpouštědla. Přidávaným reakčním činidlem je sírové nebo selenové elektrofilní činidlo a reakce se pak provádí při teplotě přibližně -50 až přibližně -100 °C. Vhodnými sírovými elektrofílními činidly jsou sloučeniny v podstatě podobné sloučeninám, používaným při nukleofllní substituci a jsou pracovníkům v oboru známy (Patai, „The Chemistry of the Thiol Group“ - Chemie thiolové skupiny -Wiley, New York, 1974; Reid „Organic Chemistry of Bivalent Sulfur“ - Organická chemie dvoumocné síry, Chemical Publishing Company, New York, 1958, 1963; Kharasch „Organic Sulfur Compounds“ - Organické sloučeniny síry - Pergamon, New York, 1961).
Jakožto vhodné selenové sloučeniny se uvádějí fenylselenenylchlorid, fenylselenenylbromid, N-(fenylseleno)ftalimid, difenyldiselenid, anhydrid benzenselenové kyseliny a selenoxidy. Specifické podmínky pro určité selenové reakční činidlo jsou dobře známy nebo jsou snadno
- 15CZ 290369 B6 pracovníkům v boru stanovitelné (Clive, Tetrahedron, 34. str. 1049 až 1132, 1978, Aldrichimica
Acta, 11, str. 43 až 49, 1978 a Miyoshi a kol., Tetrahedron Lett., 23, str. 4813, 1982).
Eliminační reakce se zpravidla provádí za oxidačních podmínek v aprotickém rozpouštědle (March, „Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, str. 912 až 914, Wiley- Interscience, New York, 1985).
Sloučeniny A10b se připravují přesmykem (izomerací) odpovídajících sloučenin Δ1, kde Y znamená atom vodíku. Tato reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti kyselého nebo zásaditého katalyzátoru, za dobře známých podmínek nebo za podmínek snadno určitelných pro pracovníka v oboru.
Sloučeniny Δ43 podle vynálezu se spíše připravují jakožto meziprodukty způsobem popsaným u schéma 4 a izolují se než redukcí odpovídajícího oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu.
Opticky aktivní izomery racemátů podle vynálezu spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Takové opticky aktivní izomery se mohou připravovat ze svých příslušných opticky aktivních prekurzorů shora popsanými způsoby nebo štěpením racemických směsí. Toto štěpení se může provádět derivatizací s chirálními reakčními činidly a následnou chromatografii nebo opakovanou krystalizací. Odstranění chirálního pomocného činidla je možné o sobě známými způsoby, přičemž se získají v podstatě opticky aktivní izomery sloučenin podle vynálezu nebo jejich prekurzory. Podmínky takových štěpících reakcí jsou uvedeny v publikaci Jacques a kol., Enantiomers, Racemates, and Resolution, John Wiley & Sons, 1981.
Vynález se také týká štěpení racemátů sloučenin obecného vzorce I, kde znamená
R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Z a Z1 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Y atom vodíku
R1, R3, R4 a R5 vždy atom vodíku,
R2 atom vodíku η 1 nebo 2
X atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, merkaptoskupinu nebo alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, na jejich optické izomery, přičemž
a) uvádí se methanolový roztok racemátu do styku se silnou kyselinou,
b) získaný l-(2-methoxykarbonylethyl)-2-(amino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen se uvádí do styku s methanolovým roztokem opticky aktivní di-p-toluoylvinné kyseliny a
c) získaná odpovídající tetrahydronaftalenová sůl se zpracovává zásadou za získání opticky aktivního izomerů.
Vynález se rovněž týká způsobu štěpení racemické směsi shora definovaných sloučenin obecného vzorce I, přičemž se připravují soli di-p-toluoyl-(D)vinné kyseliny a di-p-toluoyl-(L)-vinné
- 16CZ 290369 B6 kyseliny l-(2-methoxykarbonylethyl)-2-(amino nebo Cl_)alkylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Toto štěpení se provádí rozpouštěním racentické směsi shora definovaných opticky aktivních izomeru v methanolu a uváděním tohoto roztoku do styku se silnou kyselinou, čímž se získá l-(2-methoxykarbony lethy 1)-2-( amino nebo Ci_4alkylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenový meziprodukt. Jakožto vhodné silné kyseliny se uvádějí anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková a dále organické kyseliny, jako jsou například aromatické sulfonové kyseliny. Anorganické kyseliny jsou výhodné, přičemž nejvýhodnější je kyselina sírová. Tetrahydronaftalenový meziprodukt se pak uvádí do styku s methanolovým roztokem opticky aktivní di-p-toluoylvinné kyseliny, čímž se získá odpovídající tetrahydronaftalenová sůl. Pokud je žádoucím (+) enantiomer, používá se (-)-di-p-toluoyl-L-vinné kyseliny. Pokud je žádoucím (-)-enantiomer, používá se (+)—di—p— toluoyl-D-vinné kyseliny.
Vytvořená sůl se oddělí od směsi o sobě známými způsoby. Například se oddělená sůl může zpracovávat ve vodném prostředí zásadou za vytvoření volného aminu, který se může extrahovat z vodné fáze rozpouštědlem mísitelným s vodou. Volný amin se pak může zahřívat na teplotu přibližně 35 až přibližně 120 °C k recyklizaci a tak se získá žádaný oktahydrobenzo[f]chinolinon v závislosti na používaném extrakčním rozpouštědle.
Vhodnými zásadami pro shora uvedeny způsob jsou obecně slabé zásady, s výhodou uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný, přičemž nej výhodnějším je hydrogenuhličitan sodný. Jakožto vhodná, s vodou mísitelná rozpouštědla se uvádějí methylenchlorid, toluen, ethylacetát, methyl-terc.-butylether a diethylether, přičemž nejvhodnějším rozpouštědlem je methylenchlorid.
Pracovníkům v oboru je jasné, že se selektivní krystalizace diastereomerů z organického roztoku provádí také koncentrováním. Při poměrně nízké koncentraci se získá čistý diastereomer obecně vyšší čistoty avšak za nižšího výtěžku, zatímco při použití vyšší koncentrace racemátu a štěpícího činidla se zpravidla dosahuje vy šších výtěžků pevné látky většinou na úkor optické čistoty.
Sloučeniny, používané jakožto výchozí látky pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou obecně známy a pokud nejsou obchodně dostupné, připravují se snadno o sobě známými způsoby, běžně používanými pracovníky v oboru.
Farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu se zpravidla připravují reakcí oktahydrobenzo[fjchinolinonu podle vynálezu obecného vzorce I, který má vhodné kyselé nebo alkalické funkční skupiny, s ekvimolámím množstvím nebo s nadbytkem kyseliny nebo zásady. Reakční složky se uvádějí do vzájemného styku za použití rozpouštědla obou složek, jako je například diethylether nebo benzen v případě adičních solí s kyselinou nebo jako jsou například voda nebo alkoholy v případě adičních solí se zásadou. Soli se zpravidla vysrážejí z roztoku v průběhu přibližně jedné hodiny až 10 dnů a mohou se izolovat odfiltrováním nebo jinými o sobě známými způsoby.
Kromě toho některé sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou vytvářet solváty s vodou nebo s běžnými organickými rozpouštědly. Takové solváty rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
- 17CZ 290369 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava cis-dl a trans-dl 8-brom^l-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3onu
A. 4-Bromfenylacetylchlorid
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 250 ml, vybavené magnetickým míchadlem, se vnese 4-bromfenyloctová kyselina (100,0 g, 0,465 mol) a 100 ml thionylchloridu (163,1 g, 1,37 mol). Získaná suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 22,5 hodin. Nadbytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, čímž se získá 108,5 g 4-bromfenylacetylchloridu.
B. 6-Brom-2-tetralon
Do chladné (-78 °C, lázeň suchého ledu a isopropanolu) suspenze chloridu hlinitého (125 g, 0,94 mol) v 1400 ml methylenchloridu se přidá 4-bromfenylacetylchlorid (108,5 g, 0,47 mol), připravený způsobem podle odstavce A, rozpuštěný ve 400 ml suchého methylenchloridu za míchání v průběhu jedné hodiny. Lázeň suchého ledu a isopropanolu se odstraní a roztok se nechá ohřát na teplotu -10 °C. Za intenzivního míchání se baňkou probublává ethylen. Reakční směs se exotermně zahřeje na teplotu 20 °C, přičemž při této teplotě se probublávání ethylenu zastaví. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin a pak se ochladí na teplotu 0 °C a přidává se led tak dlouho, až již se žádný vývoj tepla nepozoruje. Reakční směs se zředí jedním litrem ledově chladné vody a míchá se až do rozpuštění veškeré pevné látky. Vzniklá vrstva se oddělí a organická vrstva se promyje dvakrát jednolitrovými podíly IN kyseliny chlorovodíkové a pak jednou jednolitrovým podílem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá bledě žlutá krystalická pevná látka.
Krystaly 6-brom-2-tetralonu se pak vyjmou do minimálního množství etheru. Opatrně se přidává hexan až právě do chvíle, kdy se roztok zakalí. Směs se zmrazí na 4 hodiny, zfíltruje se a promyje se studenými hexany, čímž se získá 75,6 g 6-brom-2-tetralonu ve formě bledě žluté krystalické pevné látky (71 % teorie) o teplotě tání 71 až 73 °C.
C. 2-Pyrrolidinyl-6-brom-3,4-dihydronaftalen
Do baňky s kulatým dnem o obsahu 250 ml se vnese 5,00 g (22,21 mmol) 6-bromtetralonu, připraveného způsobem podle odstavce B, 70 ml suchého toluenu a 3,1 g (3,7 ml) pyrrolidinu. Baňka se vybaví Dean-Starkovým odlučovačem, kondenzátorem, přívodní trubičkou pro dusík a magnetickým míchadlem a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 6,02 g (97,4 % teorie) 2-pyrrolidinyl-6-brom3,4-dihydronaftalenu ve formě hnědé krystalické látky, která se používá bez dalšího čištění.
D. 8-Brom-l ,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Enamin (2,15 g, 7,73 mmol), získaný způsobem podle stupně C, akrylamid (1,10 g, 15,46 mmol) a 100 mg p-toluensulfonové kyseliny (pTSA) se důkladně promísí ve třecí misce stloučkem. Směs se převede do baňky s kulatým dnem o obsahu 250 ml, vybavené magnetickým míchadlem a vstupem pro dusík. Za použití lázně minerálního oleje se směs ohřeje na teplotu 89 °C, přičemž se barva míchané směsi změní na černou a směs se roztaví. Teplota se udržuje na konstantní výši 89 °C po dobu jeden a půl hodiny. Pak se teplota nechá stoupnout na 130 °C a udržuje se na této hodnotě po dobu půl hodiny. Olejová lázeň se odstraní a opatrně se přidá 60 ml vody. Získaný temně šedý materiál se důkladně promíchá špachtlí a k napomáhání filtraci se přidá 80 ml vody.
-18CZ 290369 B6
Filtrací se získají hnědé krystaly (1,02 g). Krystaly se vyjmou do chloroformu a přidá se aktivní uhlí. Směs se míchá po dobu 15 minut, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se vyjme do minimálního množství ethylacetátu za pomoci parní lázně a převede se do Erlenmayerovy baňky, vybavené magnetickou míchací tyčinkou a ponořené do lázně suchého ledu a acetonu za míchání, čímž se získá 8-brom-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě 215 až 217 °C (za rozkladu). První výtěžek je 940 mg a druhý výtěžek je 175 mg (55 % teorie).
E. 8-Brom-4-methyl-l ,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on
V podstatě shora popsaným způsobem se získá 5,17 g 8-brom-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[fJchinolin-3-onu. Tento 8-brom-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on (5,17 g, 19,6 mmol) se rozpustí v 60 ml suchého diethyletheru v baňce s kulatým dnem, o obsahu 250 ml. Do roztoku se přidá 1,2 g hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji). Baňka se vybaví refluxním chladičem a míchací tyčinkou a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a přidá se 7,35 ml methyljodidu. Když je toto přidání ukončeno, vaří se reakční směs pod zpětným chladičem po dobu dalších tří hodin. Po ochlazení se do reakční směsi opatrně přidá 5 ml vody. Směs se pak zkoncentruje ve vakuu, čímž se získají bledě žluté krystaly, které se vyjmou do směsi ethylacetátu a vody a vzniklé vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou a jednou solankou a pak se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 5,22 g žluté krystalické pevné látky. Pevná látka se překrystaluje z acetonu, čímž se získá 3,55 g (62 % teorie) 8-brom-4-methyl-l,2,3,4,5,6hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě bledě žluté pevné látky o teplotě tání 126 až 128 °C.
F. 8-Brom-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Do roztoku 8-brom-4-methyl-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]chinolinonu, připraveného způsobem podle odstavce E, (1,17 g, 4,0 mmol) v 10 ml suchého dichlormethanu se přidá triethylsilan (1,37 g, 11,8 mmol). Získaná směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a přidá se trifluoroctová kyselina. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř dnů. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu. Olejovitý zbytek se vyjme do methylenchloridu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá oranžový olej. Bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluční činidlo 0,5 % methanolu v methylenchloridu) se získá 1,14 g lehce hnědého oleje /protonová NMR spektroskopie dokládá poměr trans:cis 3,2 : 1.
G. Cis—dl a trans-dl 8-brom-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Cis a trans izomery se oddělí vysokotlakovou chromatografií (HPLC) na oxidu křemičitém (v hexanu za vzrůstajícího gradientu ethylacetátu). Trans izomer (příklad 1A) přichází jako první v množství 631 mg a cis izomer (příklad 1B) přichází jako druhý v množství 192 mg. Trans izomer se překrystaluje ze systému diethylether/hexany, čímž se získá 176 mg produktu o teplotě tání 103 až 104,5 °C.
Elementární analýza
C H N
trans (1A)
vypočteno: 57,16 5,48 4,76
nalezeno: 57,57 5,53 4,64
cis (1B)
vypočteno 57,16 5,48 4,76
nalezeno: 57,46 5,67 4,59
-19CZ 290369 B6
Příklad 2
Příprava trans-dl-8-brom-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
8-Brom-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C a D.
Trans-dl-8-brom-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 1, odstavec F, přičemž se získá 84 mg bílého krystalického materiálu (29% teorie), který se překrystaluje z ethylacetátu. Teplota tání je 252 až 254 °C (za rozkladu).
Elementární analýza vypočteno: 55,73 5,04 5,00 nalezeno: 55,47 5,07 4,89
Příklad 3
Příprava trans-dl-8-jod-4-methyl-l,2,3,4,4a5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-brom-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D, E, F a G.
Do míchaného roztoku trans izomeru (475 mg, 1,614 mmol) v 3,5 ml suchého dioxanu se přidá hexamethyldicín 54 mg (3 mol %) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodin, ochladí se na teplotu místnosti, zfiltruje se křemelinou (Celit) a zkoncentruje se, čímž se získá bledě žlutý olej. Produkt se dále koncentruje za vysokého vakua přes noc při teplotě místnosti, čímž se získá 677 mg odpovídající 8-trimethylcínové sloučeniny ve formě bledě žlutého oleje, které se dále používá bez jakéhokoliv čištění.
Do chladného (-78 °C) roztoku 8-trimethylcínové sloučeniny, shora připravené, v 5,0 ml methylenchloridu se přidá 1,6 ml 1,0 M jodmonochloridu po kapkách. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu jedné a půl hodiny. Do směsi se přidá 1 ml vody, zfiltruje se a těkavé podíly se odpaří ve vakuu, čímž se získá černá olejovitá látka. Černá olejovitá látka se zpracovává bleskovou chromatografii na oxidu křemičitém (eluuje se 5 % isopropanolu v methylenchloridu), čímž se získá žlutá krystalická látka, která se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá trans-dl-8-jod-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on v množství 141 mg (86% teorie) ve formě bílého krystalického materiálu. Teplota tání je 103 až 104,5 °C.
Elementární analýza vypočteno: nalezeno:
C
49,28
49,48
H
4,73
4,72
N
4,11
3,96
-20CZ 290369 B6
Příklad 4
Příprava trans-dl-8,9-dichlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8,9-dichlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje za použití 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky při způsobu podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D a F, čímž se získá trans-dl-8,9-dichlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on ve formě bílé, vysoce krystalické látky. Teplota tání je 267 až 268 °C (za rozkladu).
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 57,80 4,85 5,18 nalezeno: 58,22 5,04 5,18
Příklad 5
Příprava trans-dl-8,9-dichlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8,9-dichlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D a F a následným překrystalováním z ethylacetátu za použití 3,4-dichlorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky’
Trans-dl-8,9-dichlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 1, odstavec E, přičemž se získá 117 mg (35 % teorie) béžové pevné látky. Teplota tání je 168 až 169 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 59,17 5,32 4,93 nalezeno: 59,45 5,08 4,83
Příklad 6
Příprava trans-dl-8-chlor-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-chlor-M-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje vedle svého cis-dl-izomeru (příklad 7) způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D, E a F za použití p-chlorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky. Oddělením způsobem podle příkladu 1, odstavec G se získá 500 mg trans-dl-8-chlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 82 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 67,33 6,46 5,61 nalezeno: 67,70 6,63 5,67
-21 CZ 290369 B6
Příklad 7
Příprava cis-dl-8-chlor-4-methyl-l,2.3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Cis-dl-8-chlor-4-methyl-l,2,3.4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje vedle svého trans-dl-izomeru (příklad 6) způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D, E a F za použití p-chlorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky. Oddělením způsobem podle příkladu 1, odstavec G se získá 200 mg cis-dl-8-chlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě oleje.
Elementární analýza vypočteno: 67,33 6,46 5,61 nalezeno: 67,57 6,82 5,70
Příklad 8
Příprava trans-dl-4,8-dimethyl-l,2,3,4.4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-4,8-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje vedle svého cis-dl-izomeru (příklad 9) způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D, E a F za použití p-tolyloctové kyseliny jakožto výchozí látky. Oddělením způsobem podle příkladu 1, odstavec G se získá 400 mg trans-dl-4,8-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 115 až 116 °C.
Elementární analýza vypočteno: 78,56 8,35 6,11 nalezeno: 78,79 8,32 6,11
Příklad 9
Příprava cis-dl-4,8-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Cis-dl-4,8-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje vedle svého trans-dl-izomeru (příklad 8) způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D, E a F za použití p-tolyloctové kyseliny jakožto výchozí látky. Oddělením způsobem podle příkladu 1, odstavec G se získá 290 mg cis-dl-4,8-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin3-onu. Teplota tání je 78 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 78,56 8,35 6,11 nalezeno: 78,26 8,56 5,87
-22CZ 290369 B6
Příklad 10
Příprava trans-dl-8-fluor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-fluor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on se připravuje vedle svého cis-dl-izomeru (příklad 11) způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D, E a F za použití p-fluorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky. Oddělením způsobem podle příkladu 1, odstavec G se získá 244 mg trans-dl-8-fluor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 108 až 109 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 72,08 6,91 6,00 nalezeno: 72,07 6,89 6,09
Příklad 11
Příprava cis-dl-8-fluor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Cis-dl-8-fluor-^l-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje vedle svého trans-dl-izomeru (příklad 10) způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D, E a F za použití p-fluorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky. Oddělením způsobem podle příkladu 1, odstavec G se získá 130 mg cis-dl-8-fluor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 136 až 137 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 72,08 6,91 6,00 nalezeno: 72,30 7,04 6,06
Příklad 12
Příprava trans-dl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje vedle svého cis-dl-izomeru (příklad 13) způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D, E a F za použití fenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky. Oddělením způsobem podle příkladu 1, odstavec G se získá 200 mg trans-dM-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin3-onu. Teplota tání je 128 až 129 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 78,10 7,96 6,51 nalezeno: 77,87 7,85 6,46
-23CZ 290369 B6
Příklad 13
Příprava cis-dM-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Cis-dM-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje vedle svého trans-dl-izomeru (příklad 12) způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D, E a F za použití fenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky. Oddělením způsobem podle příkladu 1, odstavec G se získá cis-dl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 129 až 130 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 78,10 7,96 6,51 nalezeno: 78,32 7,04 5,58
Příklad 14
Příprava cis-dl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C a D za použití fenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky.
Do 94 ml kyseliny octové se přidá l,2,3,4,5,6-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on (3 g, 15 mmol) a 3 g 5% palladia na aktivovaném uhlí. Směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu tří dnů za počátečního tlaku vodíku 414 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací. Filtrát se zředí ethylacetátem a alkalizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vytvořené vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá 1,4 g (46 % teorie) cis-dl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 178 až 179 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 77,58 7,51 6,96 nalezeno: 77,88 7,52 7,05
Příklad 15
Příprava trans-dl-8-fluor-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chmolin-3-onu
Trans-dl-8-fluor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D, F a G za použití p-fluorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky. Oddělením způsobem podle příkladu 1, odstavec G se získá 14,2 mg trans-dl-8fluor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 262 až 263 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 71,21 6,44 6,39 nalezeno: 71,17 6,48 6,29
-24CZ 290369 B6
Příklad 16
Příprava cis-dl-8-ethoxykarbonylethendiyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-brom-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D, E, F a G. Trans-dl-8-brom—l-methyll,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on (1,52 g, 5,17 mmol), octan palladnatý (12 mg, 0,052 mmol), tri-(o-tolyl)fosfin (64 mg, 0,28 mmol), ethylakrylát (647 mg 6,46 mmol) a triethylamin (2,8 ml) se smísí v tlustostěnné zkumavce, vybavené magnetickou míchací tyčinkou, povlečenou nepřilnavým teflonem. Reakční směs se zahřeje na teplotu 100 °C v utěsněné zkumavce a udržuje se tak přes noc. Po ochlazení se přidá IN kyselina chlorovodíková a pak se zelená pevná látka mírně míchá špachtlí. Pevná látka se oddělí filtrací a rozpustí se v ethanolu za zahřívání. Roztok se zfiltruje přes křemelinu (Celíte) a promyje se několikrát ethanolem. Těkavé podíly se odpaří ve vakuu, čímž se získá pevný žlutý zbytek. Překrystalováním zbytku ze směsi ethylacetátu a hexanů se získá 1,24 g (88 % teorie) cis—dl—8— ethoxykarbonylethendiyMl-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě načechrané žluté pevné látky. Teplota tání je 115,5 až 116,5 °C. Vysoce rozlišovací hmotová spek.: 313,1659 CI9H23NO3.
Příklad 17
Příprava trans-dl-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D, F a G za použití p-fluorfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky. Teplota tání je 136 až 137 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 66,24 5,97 5,94 nalezeno. 66,44 6,17 6,06
Příklad 18
Příprava trans-dl-8-methoxy-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-methoxy-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D a F s následným překrystalováním z ethylacetátu za použití p-methoxyfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky. Získá se 198 mg (38 % teorie) trans-dl-8-methoxy-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě bílé, vysoce krystalické látky. Teplota tání je 216 až 217 °C.
Příklad 19
Příprava trans-dl-8-methoxy-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-methoxy-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D a F s následným překrystalováním z ethylacetátu a pak způsobem podle příkladu 1, odstavec E za použití p-methoxyfenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky. Získá se 38 mg žlutého prášku. Teplota tání je 102 až 103 °C.
-25CZ 290369 B6
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 72,20 7,40 6,05 nalezeno: 72,61 7,59 5,94
Příklad 20
Příprava trans-dl-8-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D, F a G za použití p-tolyloctové kyseliny jakožto výchozí látky. Teplota tání je 226 až 227 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 78,10 7,96 6,51 nalezeno: 78,39 8,19 6,27
Příklad 21
Příprava trans-dl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B, C, D a F za použití fenyloctové kyseliny jakožto výchozí látky, přičemž se získá 327 mg (30 % teorie) produktu po čtyřnásobném překrystalování z ethylacetátu. Teplota tání je 227 až 228 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 77,58 7,58 6,96 nalezeno: 77,29 7,74 6,99
Příklad 22
Příprava trans-dl-8-ethoxykarbonylethandiyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-ethoxykarbonylethandiyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin3-on se připravuje způsobem podle příkladu 16. Trans-dl-8-ethoxykarbonylethendiyl-4methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on (424 mg, 1,35 mmol) se smísí s 5% palladiem na aktivovaném uhlí v 50 ml ethanolu v utěsněném reaktoru při teplotě místnosti za počátečního tlaku 414 kPa. Po čtyřech hodinách se katalyzátor odstraní filtrací. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Zbytek se podrobuje bleskové chromatografii za eluování systémem 5 % methanolu v methylenchloridu, čímž se získá 308 mg (72 % teorie) trans-dl-8-ethoxykarbonylethandiyl-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě světle žlutého oleje, který stáním vykiystaluje. Teplota tání je 86 až 88 °C. Vysoce rozlišovací hmotová spek.: 315,1840 Ci9H25NO3.
-26CZ 290369 B6
Příklad 23
Příprava trans-dl-8-methoxykarbonylethandiyl-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-methoxykarbonylethendiyl—4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 16, jedině se použije methylakrylátu místo ethylakrylátu. Získá se 1,18 g (94 % teorie) produktu. Teplota tání je 172 až 174 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 72,22 7,07 4,68 nalezeno: 71,97 7,87 4,72
Příklad 24
Příprava trans-dl-8-karboxyethendiyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin3-onu
Trans-dl-8-karboxyethendiyl—4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 16. Do roztoku hydroxidu draselného (436 mg, 7,77 mmol) v 3 : 1 (míněno objemově) směsi methanolu a vody se přidá ethylester (1,22 g, 3,89 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny za míchání. Methanol se odstraní ve vakuu a zbylá směs se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá bílá sraženina se oddělí filtrací a promyje se vodou. Překrystalováním z ethanolu se získá 741 mg (67 % teorie) trans-dl-8-karboxyethendiyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu ve formě bílé krystalické látky. Teplota tání je 311 °C za rozkladu.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 71,56 6,71 4,91 nalezeno: 71,82 6,57 4,88
Příklad 25
Příprava trans-dl-8-terc.-butylaminokarbonylethendiyl-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
A. Trans-dl-8-(2-thiopyridyIkarbonylethendiyl)-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-karboxyethendiyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 24. Suspenze této kyseliny (1,99 g, 6,97 mmol), trifenylfosfinu (3,66 g, 13,95 mmol) a 2,2'-dithiopyridinu (3,07 g, 13,95 mmol) ve 30 ml bezvodého toluenu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zfiltruje a sraženina se promyje 100 ml diethyletheru a vysuší se, čímž se získá 2,2 g (81 % teorie) trans-dl-8-(2-thiopyridylkarbonylethendiyl)-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě bledě žluté pevné látky.
-27CZ 290369 B6
B. Trans-dl-8-terc.-butylaminokarbonylethendiyl-4-inethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Do míchané suspenze trans-dl-8-(2-thiopyridylkarbonylethendiyl)-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, získaného způsobem podle odstavce A, (440 mg, 1,13 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (11,0 ml) se přidá terc.-butylamin (0,95 ml, 9,04 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs se zfiltruje a pevné podíly se promyjí hexany, čímž se získá 256 mg (66,5 % teorie) trans-dl-8-terc.-butylaminkarbonylethendiyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5.6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 243 až 245 °C (za rozkladu).
Elementární analýza vypočteno: 74,08 8,29 8,23 nalezeno: 74,21 8,39 8,11
Příklad 26
Příprava trans-dl-8-ehlor-2-(a a P)methyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-chlor-2-(a a P)methyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3on se připravuje způsobem podle příkladu 6.
Do studeného (-78 °C, lázeň suchého ledu a isopropanolu), míchaného roztoku trans-dl-8chlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (759 mg, 2,88 mmol) ve 45 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá po kapkách 17,6 ml 0,5 M hexamethyldisilazidu draselného (1,1 ekvivalentu, 8,81 mmol) v toluenu. Když je přidávání ukončeno, míchá se reakční směs za chladu po dalších 45 minut. Do reakční směsi se přidá nadbytek (5,0 ekvivalentu) methyljodidu (2,5 ml). Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu dvou hodin. Do reakční směsi se opatrně přidá voda a směs se převede do dělicí nálevky. Do směsi se přidá ethylacetát a IN kyselina chlorovodíková a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak solankou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 2,11 g trans-dl-8-chlor-2-(a a P)methyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě žluté pevné látky.
a a β izomery se oddělí vysokotlakou chromatografií (HPLC) na silikagelu za použití (objemového) gradientu 0 až 75 % ethylacetátu v toluenu, čímž se získá 414 mg a izomeru (příklad 26A) o teplotě tání 166 až 167 °C ve formě bílé pevné látky a 199 mg β izomeru (příklad 26B) o teplotě tání 82 až 83 °C ve formě bezbarvé pevné látky.
Elementární analýza
a-izomer C H N
vypočteno: 68,30 6,88 5,31
nalezeno: 68,09 6,93 5,20
β-izomer C H N
vypočteno: 68,30 6,88 5,31
nalezeno: 68,05 6,68 5,55
-28CZ 290369 B6
Příklad 27
Příprava trans-dl-8-brom-6,6—dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
4,4-Dimethyl-6-brom-2-tetralon se připravuje způsobem podle příkladu 1, odstavec A a B s tou výjimkou, že se použije isobutylenu ve stupni podle odstavce B místo ethylenu a získaná 1 : 1 směs 4,4-dimethyl a 3,3-dimethyl regioizomerních tetralonů se dělí vysokotlakovou chromatografií (HPLC) na silikagelu za použití objemového gradientu 0 až 7,5 % ethylacetátu v hexanech, čímž se získá žádaný 4,4-dimethyl-6-brom-2-tetralon. Žádaný trans-dl-8-brom-6,6-dimethyll,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje z tohoto tetralonů způsobem podle příkladu 1, odstavec C, D a F a následným překrystalováním z ethylacetátu, čímž se získá 109,3 mg bílé pevné látky. Teplota tání je 281 až 282 °C.
Elementární analýza vypočteno: 58,45 5,89 4,54 nalezeno: 58,68 5,77 4,44
Příklad 28
Příprava trans-dl-8-brom-4,6,6-trimethyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Směs trans- a cis-dl-8-brom-6,6-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3onu se získá zkoncentrováním filtrátu po překrystalování z ethylacetátu trans-dl-8-brom-6,6dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (příklad 27). Z tohoto materiálu se připraví trans-dl-8-brom^,6,6-trimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3on spolu se svým cis-dl-izomerem (příklad 29) způsobem podle příkladu 1, odstavec E a G, přičemž se získá 67,2 g bílé pevné látky. Teplota tání je 133 až 136 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 59,64 6,26 4,35 nalezeno: 59,50 6,21 4,55
Příklad 29
Příprava cis-dl-8-brom-4,6,6-trimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Směs trans- a cis-dl-8-brom-6,6-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3onu se získá zkoncentrováním filtrátu po překrystalování z ethylacetátu trans-dl-8-brom-6,6dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (příklad 27). Z tohoto materiálu se připraví cis-dl-8-brom-4,6,6-trimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on spolu se svým trans-dl-izomerem (příklad 28) způsobem podle příkladu 1, odstavec E a G, přičemž se získá 67,2 g bílé pevné látky. Teplota tání je 177 až 180 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 59,64 6,26 4,35 nalezeno: 59,85 6,16 4,28
-29CZ 290369 B6
Příklad 30
Příprava trans-dl-8-terc.-butyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
A. 6-terc.-Butyl-2-naftol
Do baňky s kulatým dnem o obsahu dvou litrů se vnesou čerstvě tavená chlorid zinečnatý (45,0 g), β-naftol (150,0 g, 1,04 mol) a hexany (450 ml). Směs se intenzivně míchá za přidávání 10 terc.-butylchloridu (150,0 g, 1,62 mol) po kapkách po dobu 30 minut. Když se reakční směs pomalu ohřeje na teplotu zpětného toku, nezíská se roztok. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 100 ml methylenchloridu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka. Pevná látka se vaří pod zpětným chladičem s 1800 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, zfiltruje se a nechá se ochladit. Vysrážená 15 bílá sodná sůl se oddělí filtrací. Pevná látka, oddělená filtrací, se míchá s nadbytkem 5,0 M kyseliny chlorovodíkové a získaný fenol se oddělí filtrací a promyje se dvěma litry vody. Překrystalováním z heptanu se získá 30,67 g 6-terc.-butyl-2-naftolu ve formě bílé pevné látky.
B. 6-terc.-Butyl-2-methoxynaftalen
Do baňky s kulatým dnem o obsahu dvou litrů se vnese 6-terc.-butyl-2-naftol (30,67 g, 0,153 mmol) a 550 ml 15% roztoku hydroxidu draselného ve vodě. Roztok se míchá za současného přidávání dimethylsulfátu (6,0 ekvivalentů) po kapkách po dob 30 minut. Když je přidávání ukončeno, míchá se směs ještě po dobu dvou hodin. Pevná látka, oddělená filtrací, se 25 na filtru promyje vodou, čímž se získá 28,97 g (88 % teorie) 6-terc.-butyl-2-methoxynaftalenu.
C. 6-terc.-Butyl-2-tetralon
Do míchaného roztoku 6-terc.-butyl-2-methoxynaftalenu (28,97 g, 0,135 mmol) ve 350 ml 30 bezvodého ethanolu se přidají kuličky sodíku (36 g, 11,5 ekvivalentů) v průběhu dvou hodin takovou rychlostí, aby se udržela teplota mírného zpětného varu. Viskózní reakční směs se míchá tak dlouho, až se rozpustí veškerý sodík. Směs se ochladí a opatrně se přidá 140 ml vody. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (275 ml) a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje a vodná vrstva se extrahuje třikrát 35 toluenem. Těkavé podíly se odpaří ve vakuu, čímž se získá 28,1 g červeného viskózního oleje.
Olej se vyjme do 300 ml diethyletheru a míchá se s 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného přes noc. Získaná bílá sraženina se oddělí filtrací a promyje se několikrát hexany. Produkt se částečně rozpustí ve 500 ml vody a přidá se 200 ml diethyletheru. Směs se intenzivně míchá a přidá se nasycený vodný roztok uhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 40 jedné hodiny, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třikrát diethyletherem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 5,74 g 6-terc.-butyl-2-tetralonu ve formě oranžového oleje, který stáním vykrystaluje.
D. 6-terc.-Butyl-2-pyrrolidinyl-3,4-dihydronaftalen
Do míchaného roztoku 6-terc.-butyl-2-tetralonu (5,74 g, 28,37 mmol) ve 100 ml toluenu se přidá 1,5 ekvivalentů pyrrolidinu (3,56 ml, 42,56 mmol). Přidá se 100 mg podíl p-toluensulfonové kyseliny a směs se vaří pod zpětným chladičem. Při reakci se odstraňuje vytvářená voda 50 použitím Dean-Starkova odlučovače. Vaří se pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodin, těkavé podíly se odstraní ve vakuu a tak se získá 7,31 g 6-terc.-butyl-2-pyrrolidinyl-3,4-dihydronaftalenu ve formě purpurové pevné látky.
-30CZ 290369 B6
E. 8-terc.-Butyl-l,2,3,4,5,6-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Do 6-terc.-butyl-2-pyrrolidinyl-3,4-dihydronaftalenu (7,25 g, 28,37 mmol) se přidají 3 ekvivalenty akrylamidu (6,05 g, 85,11 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 89 °C přes noc. Teplota se pak zvýší na 130 °C a udržuje se po dobu 20 minut na této hodnotě. Opatrně se přidá voda (100 ml) a reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Získaná pevná látka se trituruje s vodou a oddělí se filtrací, čímž se získá hnědá pevná látka. Pevná látka se překrystaluje dvakrát ze systému dimethylformamid/voda, čímž se získá 8-terc.-butyl-l,2,3,4,5,6-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on. Teplota tání je 265 až 268 °C za rozkladu.
F. dl-8-terc.-Butyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Do chladného (0 °C) roztoku 8-terc.-butyl-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (4,0 g, 15,66 mmol) a triethylaminu (7,29 g, 62,66 mmol) v 90 ml methylenchloridu se přidá 45 ml trifluoroctové kyseliny. Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se vlije opatrně do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, protřepe se a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje jednou roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 5,86 g hnědé pevné látky. Překrystalováním z ethylacetátu se získá dl-8-terc.-butyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-on (2,5 g, 62 % teorie) ve formě béžové krystalické látky. Teplota
tání je vyšší než 280 °C.
Elementární analýza
C H N
vypočteno: 79,33 9,01 5,44
nalezeno: 79,36 9,16 5,49
Příklad 31
Příprava trans-dl-8-terc.-butyl-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-terc.-butyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 30, odstavec A, B, C, D, E, a F a pak N-methylací způsobem podle příkladu 1, odstavec E za použití 1,2-dimethoxyethanu jakožto rozpouštědla, čímž se získá 1,14 g (73 % teorie) tříslově zbarvené pevné látky. Teplota tání je 183 až 184 °C.
Elementární analýza
C H N
vypočteno: 79,66 9,29 5,16
nalezeno: 79,08 9,31 5,99
Příklad 32
Příprava trans-dl-8-fluor-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
A. 6-Fluor-2-pyrrolidinyl-3,4-dihydronaftalen
6-Fluor-2-pyrrolidinyl-3,4-dihydronaftalen se připravuje způsobem podle příkladu 1, odstavec A, B a C za použití kyseliny p-fluorfenyloctové jakožto výchozí látky.
-31 CZ 290369 B6
B. 6-Fluor-l-methyl-2-pyrrolidinyl-3,4-dihydronaftalen
Do 6-fluor-2-pyrrolidinyl-3,4-dihydronaftalen (13 g, 60,8 mmol) ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu (THF) se přidá methyljodid (30 ml, 482 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se nechá ochladit za míchání, přičemž dojde ke krystalizaci. Pevné podíly se oddělí filtrací, čímž se získá 6-fluor-l-methyl-2-pyrrolidinyl-3,4dihydronaftalen.
C. 6-Fluor-l-methyl-2-tetralon
Do 6-fluor-l-methyl-2-pyrrolidinyl-3,4-dihydronaftalenu, získaného podle odstavce B, v 1700 ml ethylacetátu se přidá octan sodný (10,2 g, 124,4 mmol), kyselina octová (10,2 ml, 1789,2 mmol) a 102 ml vody. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje solankou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se, čímž se získá 7,9 g (60 % teorie) 6-fluor-l-methyl-2-tetralonu ve formě tmavooranžověhnědého oleje.
D. 8-Fluor-10b-methyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do 6-fluor-l-methyl-2-tetralonu (7,6 g, 39,6 mmol) v baňce s kulatým dnem se přidá kyselina p-toluensulfonová (1,23 g, 6,5 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu 15 minut. Přidá se akrylamid (5,62 g, 79,2 mmol) a reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 88 až 90 °C v prostředí dusíku. Směs se zředí ethylacetátem a vodou a míchá se při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Vzniklé vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje třikrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se za získání viskozního oleje. Surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,59 g (17 % teorie) 8-fluor-10bmethyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 209 °C.
Elementární analýza vypočteno: 72,71 6,10 6,06 nalezeno: 72,45 6,14 6,03
E. 8-Fluor-4,10b-<iimethyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on
8-Fluor-10b-methyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on (1,38 g, 6 mmol) se přidá do suspenze hydridu sodného (475 g, 20 mmol) v glymu (15 ml). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jeden a půl hodiny a pak se rychle ochladí na teplotu místnosti. Přidá se methyljodid (15 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin, načež se nechá ochladit na teplotu místnosti. Po přidání vody se směs zkoncentruje téměř k suchu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje třikrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Překrystalováním z hexanu se získá 737 mg (56 % teorie) 8-fluor-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 110 až 111 °C.
Elementární analýza vypočteno: nalezeno:
C
73,45
73,72
H
6,57
6,84
N
5,71
5,86
-32CZ 290369 B6
F. 8-FluorM, 1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Triethylsilan (1 ml, 6,12 mmol) se přidá do 8-fluor-4,lOb-dimethyl-1,2,3,4,6,1 Ob-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (500 mg, 2,04 mmol) v methylenchloridu (15 ml) při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se kyselina trifluoroctová (2,6 ml). Míchá se při teplotě místnosti po dobu čtyř dnů, reakční směs se zředí methylenchloridem a zpracovává se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklé vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu za získání žlutého oleje.
G. Trans-dl-8-fluor-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Směsi, získaná způsobem podle odstavce F, se dělí sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém (za použití systému ethylacetát/hexany v objemovém poměru 9:1). Vhodné frakce, obsahující žádaný produkt, se odpaří téměř k suchu a zředí se hexany. Získané krystaly se oddělí filtrací, čímž se získá 190 mg trans-dl-8-fluor-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 130 až 131 °C.
Elementární analýza
C H N
vypočteno: 72,85 7,34 5,66
nalezeno: 72,71 7,48 5,73
Příklad 33
Příprava cis-dl-8-fluor-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Cis-dl-8-fluor-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje spolu se svým trans-dl-izomerem způsobem podle příkladu 32, odstavec A až F.
Směs, připravená způsobem podle příkladu 32, odstavec F, se dělí sloupcovou chromatografíí na oxidu křemičitém (za použití systému ethylacetát/hexany v objemovém poměru 9:1). Vhodné frakce, obsahující žádaný produkt, se odpaří téměř k suchu a zředí se hexany. Získané krystaly se oddělí filtrací, čímž se získá cis-dl-8-fluor—4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on.
Příklad 34
Příprava trans-dl-8-chlor-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-chlor-4,10b-dimethyI-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje spolu se svým cis-di-izomerem (příklad 35) způsobem podle příkladu 32, odstavec A až F za použití kyseliny p-chlorfenyloctové jakožto výchozí látky. Sloupcovou chromatografíí podle příkladu 32, odstavec G se získá trans-dl-8-chlor-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-on. Teplota tání je 94 °C.
Elementární analýza
C H N
vypočteno: 68,30 6,88 5,31
nalezeno: 68,51 6,67 5,36
-33CZ 290369 B6
Příklad 35
Příprava cis-dl-8-chlor-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Cis-dl-8-chlor-4,1 Ob-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje spolu se svým trans-dl-izomerem (příklad 34) způsobem podle příkladu 32, odstavec A až F za použití kyseliny p-chlorfenyloctové jakožto výchozí látky. Sloupcovou chromatografií podle příkladu 32, odstavec G se získá cis-dl-8-chlor-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 68,30 6,88 5,31 nalezeno: 68,09 6,76 5,11
Příklad 36
Příprava trans-dl-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
A. 10b-Methyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Způsobem podle příkladu 32, odstavec A, B, C a D avšak za použití kyseliny fenyloctové jakožto výchozí látky a sloupcové chromatografíe místo překrystalování z ethylacetátu se připraví 10b-methyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on ve formě bílé krystalické pevné látky. Teplota tání je 123 až 124 °C.
Elementární analýza
C H N
vypočteno: 78,84 7,09 6,57
nalezeno: 78,82 6,95 6,58
B. Trans-dl-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Do 10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (500 mg, 2,3 mmol) v 50 ml kyseliny octové se přidá 500 mg 5% palladia na uhlí. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti za počátečného tlaku vodíku 414 kPa. Reakční směs se zfiltruje a zkoncentruje se k suchu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a pak se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se trituruje s etherem, čímž se získá 180 mg (36% teorie) trans-dl-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 178 až 179 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 78,10 7,96 6,51 nalezeno: 78,38 8,02 6,36
-34CZ 290369 B6
Příklad 37
Příprava trans-dM,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Způsobem podle příkladu 32 se připraví trans-dl-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on. Do 4 ml glymu se přidá hydrid sodný (31 mg, 1,26 mmol) atrans-dl10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on (130 mg, 0,6 mmol). Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné a půl hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 10 ml methyljodidu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Přidá se voda a směs se zkoncentruje téměř k suchu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje třikrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se trituruje s petroleumetherem, čímž se získá 60 mg (44 % teorie) trans-dl4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 93 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 78,56 8,35 6,11 nalezeno: 78,29 8,16 6,03
Příklad 38
Příprava trans-dl-8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Způsobem podle příkladu 32, odstavec A, B, C, D a F avšak za použití kyseliny p-chlorfenyloctové, jakožto výchozí látky se získá 8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on ve formě směsi cis a trans izomerů. Tato směs se čistí vysokotlakovou chromatografií (HPLC) (reverzní fáze, CN) za použití systému tetrahydrofuran/isooktan (objemově 48 % tetrahydrofuranu) jakožto elučního činidla, Čímž se získá 32 mg trans-dl-8-chlor-10b-methyll,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 67,33 6,46 5,61 nalezeno: 67,53 6,35 5,73
Příklad 39
Příprava cis-dl-8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Cis-dl-8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje spolu se svým trans-dl-izomerem (příklad 38) způsobem podle příkladu 38. Cis-dl-izomer se rovněž získá čištěním vysokotlakou chromatografíí (HPLC) způsobem podle příkladu 38 a následnou triturací s diethyletherem.
-35CZ 290369 B6
Příklad 40
Příprava trans- a cis-R (-) 8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin3-onu
A. 6-Chlor-l-methyl-2-tetralon
Způsobem podle příkladu 32, odstavec A, B a C se za použití kyseliny p-chlorfenyloctové jakožto výchozí látky připraví 6-chlor-l-methyl-2-tetralon.
B. l-Methyl-2-(a-methylbenzylamino)-6-chlor-l ,2-didehydrotetralin
Do 500 ml toluenu se přidá 6-chlormethyl-2-tetralon (50,0 g, 0,256 mol) a (R)—(+)—1— fenylethylamin (35 ml, 0,27 mol). Směs se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu čtyř 15 hodin s azeotropickým odstraňováním vody. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá g l-methyl-2-(a-methylbenzylamino}-6-chlor-l,2-didehydrotetralinu spolu s jeho tautomerem ve formě žlutého oleje, kterého se dále používá bez čištění.
C. (5S)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-8-hydroxy-2-chlor-5,8-dimethyl-5,9-methanbenzocyklo- okten-ll-on
Do míchaného roztoku l-methyl-2-(a-methylbenzylamino)-6-chlor-l,2-didehydrotetralinu (79 g, 0,25 mol) v 500 ml tetrahydrofuranu se přidá methylvinylketon (23 ml, 0,28 mol). Roztok se míchá při teplotě místnosti v prostředí argonu v temnotě po dobu 96 hodin. Přidá se vodná 25 kyselina octová (20%, 500 ml) a směs se míchá po dobu dvou hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 82 g (5S)— 5,6,7,8,9,10-hexahydro-8-hydroxy-2-chlor-5,8-dimethyl-5,9-methanbenzocyklookten-l 1onu ve formě hnědého oleje, kterého se používá bez dalšího čištění.
D. (R) (+) 8-Chlor-10b-methyl-l,2,3,5,6,1 Ob-hexahydrofenantren-3-onu
Do míchaného roztoku ethoxidu sodného, připraveného ze sodíku (6,5 g) v ethanolu (500 ml) se přidá (5S)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-8-hydroxy-2-chlor-5,8-dimethyl-5,9-methanbenzocyklo35 okten-11-on (82 g), připravený podle odstavce C. Roztok se zahříváním udržuje na teplotě 50 °C po dobu tri hodin v prostředí dusíku. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a rozdělí se mezi diethylether a vodu. Organická fáze se promyje solankou a vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, zbytek se čistí chromatografii na oxidu křemičitém (eluování 25 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 34 g (R) (+) 8-chIor-10b-methyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydro40 fenantren-3-on ve formě hnědého oleje, který stáním ztuhne.
E. (R) 3-[l-(l-methyl-6-chlor-2-tetralon)]propanová kyselina
Do míchané směsi hydrátu chloridu ruthenitého (RuCl3.nH2O) (620 mg, 2,99 mmol) v rozpouš45 tědlové směsi (200 ml) dvou dílů chloridu uhličitého, tří dílů acetonitrilu a dvou dílů vody se přidá kyselina jodistá (20,35 g, 89,7 mmol). Směs se ochladí na teplotu 0 °C a míchá se po dobu 15 minut. Do směsi se pomalu přidává (R) (+) 8-chlor-10b-methyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydrofenantren-3-on, připravený podle odstavce D, (3,7 g, 14,95 mmol) v acetonitrilu a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu tří hodin. Přidá se 2-propanol (20 ml) a směs se míchá po dobu jedné 50 hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se zfiltrují přes křemelinu a filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Roztok se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá 1,74 g (R) 3-[l-(l-methyl-6chlor-2-tetralon)]propanová kyselina, které se dále používá bez čištění.
-36CZ 290369 B6
F. (R) (+)-8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Do míchaného roztoku (R) 3-[l-(l-methyl-6-chlor-2-tetralon)]propanové kyseliny, připravené podle odstavce E, (1,74 g, 6,457 mmol) v 15 ml 2-propanolu se přidá amoniak (1 ml) a trubkový reaktor se utěsní. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 180 °C po dobu 15 minut. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá hnědá sklovitá pevná látka. Pevná látka se vyjme do ethylacetátu, zfiltruje se přes oxid křemičitý, eluuje se ethylacetátem, čímž se získá (R) (+)-8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin3-on ve formě bledé pevné hmoty. Vzorek se překrystaluje ze systému diethylether/hexan, čímž se získá 219 mg (R) (+)-8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 61 až 63 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 67,88 5,70 5,65 nalezeno: 67,54 5,65 5,44
Optická rotace: (C=l, methanol)
589 nm = -40,32°
365 nm =-185,48°.
G. 8-Chlor-l 0b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Do míchaného roztoku (R) (+)-8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin3-onu, připraveného podle odstavce F, (776 mg, 3,1 mmol) a triethylsilanu (4,95 ml, 31 mmol) v methylenchloridu se přidá při teplotě 0 °C kyselina trifluoroctová (4,82 ml, 6,26 mmol). Roztok se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 48 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 790 mg surového produktu, který obsahuje 8chlor-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on.
Η. T rans-8-chlor-1 Ob-methy 1-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Chromatografií na oxidu křemičitém (za použití ethylacetátu jakožto elučního činidla) surového produktu podle odstavce G se získá 341 mg trans-8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 135 až 137 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 67,33 6,46 5,61 nalezeno: 67,41 6,55 5,36
Optická rotace: (C=l, methanol)
589 nm =+113,86°
365 nm =+371,29°
Příklad 41
Příprava cis-8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Cis-8-chlor-l Ob-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje spolu se svým trans-izomerem (příklad 40) způsobem podle příkladu 40, odstavec A až G. Chromatografií na oxidu křemičitém (za použití ethylacetátu jakožto elučního činidla) surového produktu podle příkladu 40, odstavec G se získá 91 mg cis-8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on. Teplota tání je 178 až 181 °C.
-37CZ 290369 B6
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 67,33 6,46 5,61 nalezeno: 66,73 6,73 5,36
Optická rotace: 589 nm =+199,10° (C= 1, methanol) 3 65 nm = +660,63 °
Příklad 42
Příprava trans-4-ethyl-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Způsobem podle příkladu 40, odstavec A, B, C, D, E a F za použití kyseliny fenyloctové jakožto výchozí látky a za použití ethylaminu místo amoniaku a diglymu místo ethylenglykolu v odstavci F se získá 4-ethyl-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on. Tento 4ethyl-10b-methyl-I,2,3,4,6,10b-oktahydrobenzo-[f]chinolin-3-on se hydrogenuje způsobem podle příkladu 22, přičemž se však reakce provádí při teplotě 70 °C po dobu sedmi hodin, čímž se získá surová reakční směs. Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá sklovitý pevný zbytek. Surový produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém (eluční gradient od 100% hexanu ke 100% chloroformu), čímž se získá 92 mg trans-4-ethyl10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě bezbarvého oleje.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 78,97 8,70 5,76 nalezeno: 79,07 8,90 5,58
Příklad 43
Příprava trans^f-n-butyl-10b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-onu
Způsobem podle příkladu 40, odstavec A, B, C, D, E a F za použití kyseliny fenyloctové jakožto výchozí látky a ve stupni F za použití n-butylaminu místo amoniaku a dimethoxyethanu místo ethylenglykolu se získá 4-n-butyl-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin3-on. Tento 4-n-butyl-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se hydrogenuje způsobem podle příkladu 22, reakce se však provádí při teplotě 60 °C po dobu sedmi hodin a další zpracování se provádí způsobem podle příkladu 42, čímž se získá 61 mg trans-4-n-butyl-l 0b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě bezbarvého oleje.
Elementární analýza vypočteno: 77,10 9,35 5,00 nalezeno: 77,44 9,2á 4,95
-38CZ 290369 B6
Příklad 44
Příprava trans-4-(4-methoxybenzyl)-8-chlor-10b-meth\l-l,2.3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
A. (R) 3-(1-( l-methyl-6-chlor-2-tetralon]propanová ky selina
Způsobem podle příkladu 40, odstavec A, B, C, D a E se za použití kyseliny p-chlorfenyloctové jakožto výchozí látky připraví 3-(1-( l-methyl-6-chlor-2-tetralon]propanová kyselina.
B. 4-(4-Methoxybenzyl)-8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4.6,10b-hexahydrobenzo[f|chinolin-3on
Do 40 ml dimethoxyethanu se přidá 3-[l-(l-methyl-6-chlor-2-tetralon]propanová kyselina (2 g) a p-methoxybenzylamin (5 ml) v utěsněném trubkovém reaktoru. Roztok se zahříváním udržuje na teplotě 120 °C přes noc. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve chloroformu, promyje se následně IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém (za použití gradientu od 100% hexanů ke 100% ethylacetátu jakožto elučního činidla), čímž se získá 394 mg 4-(4-methoxybenzyl)-8-chlor-10b-methyl-I,2,3,4,6,10bhexahydrobenzo[f]chinolin-3-on ve formě oleje.
C. Trans-4-(4-methoxybenzyl)-8-chlor-10b-methyl-1.2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Do míchaného roztoku 4-(4-methoxybenzyl)-8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, připraveného podle odstavce B, (693 mg) v methylenchloridu (2,5 ml) se v prostředí dusíku přidá triethylsilan (1,4 ml). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut. Do roztoku se přidá 1,5 ml kyseliny trifluoroctové a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se rozdělí mezi chloroform a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na oxidu křemičitém (za použití systému 25 % ethylacetátu v hexanech jakožto elučního činidla). Produkt, obsahující žádané frakce, se odpaří ve vakuu, čímž se získá 459 mg trans-4-(4-methoxybenzyl)-8-chlor-l 0b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě pěny. Teplota tání je 55 až 60 °C.
Elementární analýza
C ΗN vypočteno: (+ 1/2 mol H2O) 69,74 6,653,70 nalezeno: 70,27 6,493,68
Příklad 45
Příprava trans-4-methyl-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Způsobem podle příkladu 40, odstavec A, B, C, D, E a F se za použití kyseliny p-chlorfenyloctové jakožto výchozí látky a za použití methylaminu místo amoniaku a diglymu místo ethylenglykolu ve fázi podle odstavce F připraví 4-methyl-10b-methyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on. Tento 4-methyl-10b-methyl-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on se hydrogenuje způsobem podle příkladu 22, reakce se však provádí při teplotě 60 °C po dobu sedmi hodin. Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografii na oxidu křemičitém (za použití chloroformu jakožto elučního činidla) a překrys-39CZ 290369 B6 talováním ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 154 mg trans-4-methyl-10b-methyll,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 111 až 113 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 78,56 8,35 6,11 nalezeno: 78,33 8,62 6,14
Příklad 46
Příprava trans-dl-9-nitro-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 21. Do této sloučeniny (8,0 g, 39,75 mmol) ve 320 ml směsi (objemově) 1 : 1 ledové kyseliny octové a koncentrované kyseliny sírové se při teplotě 0 °C přidá 1,4 ekvivalentů 90% dýmavé kyseliny dusičné takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila 10 °C. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a pak se vlije na led. Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací a překrystaluje se ze systému dimethylformamid-voda, čímž se získá 5,5 g (55 % teorie) transdl-9-nitro-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě žluté pevné látky. Teplota tání je vyšší než 300 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 63,40 5,73 11,38 nalezeno: 63,61 5,97 11,39
Příklad 47
Příprava trans-dl-9-nitro-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 12. Trans-dl-9-nitro-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin3-on se připravuje způsobem podle příkladu 46 za použití trans-dl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu jakožto výchozí látky, do reakční směsi se však přidá voda a produkt se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany. Teplota tání je 172 až 172,5 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 64,60 6,20 10,76 nalezeno: 64,80 6,34 10,85
Příklad 48
Příprava trans-dl-9-amino-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-9-nitro-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 47. Trans-dl-9-nitro-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[fJchinolin-3-on (700 mg, 2,69 mmol) se rozpustí ve 100 ml ethanolu a přidá se 100 mg 10% palladia na uhlí. Reakční směs se hydrogenuje po dobu jedné hodiny za tlaku vodíku 289,8 kPa.
-40CZ 290369 B6
Směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá světle tříslově zbarvená pevná látka, která se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexany, čímž se získá 308 mg trans-dl-9amino-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání je 213 až 214,5 °C.
Elementární analýza vypočteno: nalezeno:
C ΗN
73,01 7,8812,16
73,22 8,0212,20
Příklad 49
Příprava trans-dl-9-chlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-9-amino-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 48. Do roztoku o teplotě 0 °C trans-dl-9-amino-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (74 mg, 0,321 mmol) v 0,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se přidá dusitan sodný (23 ml, 0,324 mmol) v 0,15 ml vody. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a do roztoku o teplotě 0 °C se přidá chlorid měďný (35 mg, 0,353 mmol) v 0,2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se nechá postupně v průběhu dvou a půl hodin ohřát na teplotu místnosti a pak se v průběhu 30 minut ohřeje na teplotu 60 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi chloroform a nasycený roztok chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 65 mg pevné látky. Trans-dl-9-chlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[í]chinolin-3-on se získá ve formě bílé pevné látky (59 mg) po bleskové chromatografii na oxidu křemičitém (za použití systému isopropanol/ethylacetát jakožto elučního činidla). Teplota
tání je 228 až 230 °C.
Elementární analýza
C H N
vypočteno: 67,33 6,46 5,61
nalezeno: 67,19 6,57 5,53
Příklad 50
Příprava trans-dl-8-chlor-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu a trans-dl-8chlor-2,3,4,4a,5,6-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
A. Trans-dl-4-terc.-butyloxykarbonyl-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on
Trans-dl-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 17. Do trans-dl-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (1,56 g, 6,62 mmol) ve 40 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu (1,2-DME) se přidá 380 mg hydridu sodného ve formě 60% disperze v minerálním oleji. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny v prostředí dusíku a ochladí se na teplotu místnosti. Přidá se roztok di-terc.-butyldikarbonátu (1,74 g, 7,94 mmol) v 10 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Směs se ochladí a opatrně se přidá voda a pak diethylether. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se, čímž se získá oranžová polopevná hmota, která se čistí sloupcovou chromatografií na
-41 CZ 290369 B6 oxidu křemičitém za použití systému 1 : 1 ethylacetát/hexany jakožto elučního činidla, čímž se získá 1,2 g (54 % teorie) trans-dl-4-terc.-butyloxykarbonyl-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě bílé pevné látky’.
B. Trans-dl-4-terc.-butyloxykarbonyl-2-fenylseleno-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Do chráněného laktamu, připraveného způsobem podle odstavce A, (1,2 g, 3,58 mmol) ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá po kapkách 0,5 M roztok hexamethyldisilazidu draselného (14,3 ml, 7.16 mmol) v toluenu. Ponechá se jednu hodinu při teplotě -78 °C a přidá se roztok fenylselenylchloridu (755 mg, 3,94 mmol) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dvou hodin, načež se přidá 5 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu dvou hodin, načež se přidá 5 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se rozdělí mezi nasycený roztok chloridu amonného a ethylacetát. Organické vrstvy se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 2,197 g trans-dl-4-terc.-butyloxykarbonyl-2-fenylseleno-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě oranžového oleje.
C. Trans-dl-4-terc.-butyloxykarbonyl-8-chlor-3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3on a trans-dl-4-terc.-butyloxykarbonyl-8-chlor-2,3,4,4a,5,6-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Do roztoku seleniku, připraveného podle odstavce B, (2,197 g, 4,48 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu o teplotě 0 °C, pufrovaného nadbytkem pevného hydrogenuhličitanu sodného, se přidají 1,2 ekvivalenty 30% peroxidu vodíku (610 mg) ve 4 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se reakční směs rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 645 mg směsi olefinů. Oddělení Δ1’2 olefinu od A10b l olefinu se provádí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití systému 2 : 1 hexany/ethylacetátA1,2Olefín se získá jakožto 293 mg pevné látky (příklad 50A. Polárnější A10b,1olefinový izomer se získá jakožto 149 mg bílé pevné látky (příklad 50B).
D. Trans-dl-8-chlor-3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on a trans-dl-8-chlor2,3,4,4a,5,6-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Do roztoku chráněného A1,2olefinu, získaného způsobem podle odstavce C, (290 mg, 0,869 mmol) ve 20 ml methylenchloridu se přidá kyselina trifluoroctové (0,14 ml, 1,74 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a rozdělí se mezi methylenchlorid a koncentrovaný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Surový získaný produkt se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 142 mg (70 % teorie) bílého, krystalického trans-dl-8-chlor-3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (příklad 50A). Teplota tání je 227 až 228 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 66,81 5,18 5,99 nalezeno: 67,09 5,18 6,22
Chráněný A1,10bolefin (149 mg, 0,446 mmol) se zpracovává podobně, jako je shora popsáno pro A1-2olefm, přičemž se však surový produkt čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém (za použití systému 5 % isopropanolu v chloroformu jakožto elučního činidla), čímž se získá 65 mg (62 % teorie) trans-dl-8-chlor-2,3,4,4a,5,6-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (příklad 50B) ve formě bílé pevné látky. Teplota tání je 241 až 243 °C.
-42 CZ 290369 B6
Elementární analýza vypočteno: 66,81 5,18 5,99 nalezeno: 67,06 5,35 5,93
Příklad 51
Příprava trans-dI-8-brom-4-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-brom-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 1 a převádí se na trans-dl-8-brom-4-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on způsobem podle příkladu 50, odstavec B a C a následným překrystalováním ze systému ethylacetát/hexany. Teplota tání je 136 až 138 °C.
Elementární analýza:
C Η N vypočteno: 57,55 4,83 4,79 nalezeno: 57,81 4,74 4,81
Příklad 52
Příprava trans-dl-8-chlor-4—methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-chlor-4—methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 6 a převádí se na trans-dl-8-chlor-4-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on způsobem podle příkladu 50, odstavec B a C a následnou sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém (za použití ethylacetátu jakožto elučního činidla). Teplota tání je 124 až 125 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 67,88 5,70 5,65 nalezeno: 67,77 5,77 5,38
Příklad 53
Přípravadl-8-chlor-4-methyl-2,3,4,4a,5,6-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-chlor-4-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připravuje způsobem podle příkladu 52. Do této sloučeniny (250 mg, 1 mmol) ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 800 mg (6,8 mmol) pyridinhydrochloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu sedmi dnů, načež se rozdělí mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu na objem 10 ml. dl-8-Chlor-4-methyl2,3,4,4a,5,6-hexahydrobenzorf]chinolin-3-on vykrystaluje z tohoto roztoku a oddělí se filtrací. Teplota tání je 99 °C.
-43CZ 290369 B6
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 68,16 5,31 5,67 nalezeno: 67,95 5,48 5,64
Příklad 54
Příprava trans-dl-8-chlor-2-a-methyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3onu
Směs trans-dl-8-chlor-2-(a a b)-methyM-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onů se připraví způsobem podle příkladu 26. Do roztoku této směsi (759 mg, 2,88 mmol) se při teplotě -78 °C v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu v přítomnosti 2,0 ekvivalentů triamidu hexamethylfosforečné kyseliny (HMPA) přidá 11,6 ml 0,5M roztoku hexamethyldisilazidu draselného (5,76 mmol) v toluenu. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 90 minut a přidá se roztok fenylselenylchloridu (607 mg, 3,17 mmol) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu dvou hodin, přidá se nasycený roztok chloridu amonného a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu amonného, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 1,42 g hnědého oleje. Tento surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém (za použití ethylacetátu jakožto elučního činidla), čímž se získá 252 mg 6fenylselenidu. Do roztoku selenidu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 100 mg hydrogenuhličitanu sodného a přibližně 1,1 ekvivalentu kyseliny 3-chlorperoxybenzoové (m-CPBA) (142 mg 80 až 85% m-CPBA, 658 až 700 mmol). Po 15 minutách se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu. Takto získaný surový olej se čistí bleskovou chromatografii na oxidu křemičitém (za použití systému 70% ethylacetát/hexany), čímž se získá 114 mg trans-dl-8-chlor-2-a-methyl-4methyl-l,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě bílé pevné látky. 'H-NMR analýza dokládá, že se vytvořil A4,6olefin a že 2-methylskupina je v a orientaci. Teplota tání je 130 až 132 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 68,83 6,16 5,35 nalezeno: 68,35 6,15 4,92
Příklad 55
Příprava trans-dl-8-terc.-butylaminokarbonylethandiyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-terc.-butylaminokarbonylethendiyl-4—methyl-1,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připraví způsobem podle příkladu 25. Do roztoku této sloučeniny (122 mg, 0,358 mmol) ve 150 ml bezvodého ethanolu se přidá 15 mg 10% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje při teplotě místnosti po dobu šesti hodin za počátečního tlaku vodíku 276 kPa. Katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu (Celíte) a filtrát se zkoncentruje, čímž se získá bílá pevná látka. Podle protonové NMR spektroskopie neproběhla reakce dokonale, a proto se materiál podrobuje stejným reakčním podmínkám po dobu dalších šesti hodin. Pevná získaná látka se čistí sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém (za použití systému 20% isopropanol/ethyl-44CZ 290369 B6 acetát), čímž se získá trans-dl-S-terc.-butylaminokarbonylethandiyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f|chinolin-3-on ve formě bílé pevné látky. Teplota tání je 178 až 179 °C.
Elementární analýza vypočteno: 73,65 8,83 8,18 nalezeno: 73,21 8,69 8,32
Příklad 56
Příprava trans-dl-8-fenyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,I0b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-broirM-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připraví způsobem podle příkladu 1. Do směsi této sloučeniny (160 mg, 0,54 mmol) a tetrakistrifenylfosfinpalladia (0) (19 mg, 0,02 mmol) v 1,2 ml toluenu se v prostředí dusíku přidá 0,6 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného a fenylborová kyselina (80 mg, 0,653 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 80 °C po dobu 18 hodin. Směs se nechá vychladnout a rozdělí se mezi 75 ml methylenchloridu a 25 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného za přidání 2 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se za získání tříslově zbarvené pevné látky. Trans-dl-8-fenyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on (106 mg, 67 % teorie) se získá ve formě bílé krystalické pevné látky po bleskové chromatografií na oxidu křemičitém (za použití systému 5 % isopropanolu/chloroform) a po triturování produktu s hexanem. Teplota tání je 186,5 až 187,5 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 82,44 7,26 4,81 nalezeno: 82,38 7,12 5,08
Příklad 57
Příprava trans-dl-8-vinyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Trans-dl-8-brom-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připraví způsobem podle příkladu 1. Do utěsněné zkumavky se vnese 8-brombenzochinolinon (1,0 g, 3,4 mmol), octan palladnatý (7,6 mg, 0,034 mmol) a tri-o-tolylfosfin (41 mg, 0,136 mmol), vinyltributylcín (1,24 ml, 4,25 mmol) a 5 ml bezvodého dioxanu. Směsí se po dobu 15 minut probublává argon. Reakční zkumavka se utěsní a za míchání se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí a zfiltruje se přes křemelinu (Celite). Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a získaná látka se analyzuje kapilární plynovou chromatografií (G.C.), která dokládá, že jde o směs 4,7 : 1 žádaného produktu k výchozí směsi. Sloupcovou chromatografií této směsi na oxidu křemičitém (za použití systému 7 % methanol/chloroform) se získá 212 mg trans-dl-8-vinyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání je 89 až 90 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 79,63 7,94 5,80 nalezeno: 79,39 7,98 5,56
-45CZ 290369 B6
Příklad 58
Příprava trans-dl-8-ethoxykarbonyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin3-onu
Trans-dl-8-jod-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připraví způsobem podle příkladu 3. Do roztoku jodidu (1.0034 g, 2,94 mmol) ve 280 ml ethanolu se přidá tetrakisfenylfosfinchlorid palladnatý (160 mg) a 1,0 ml triethylaminu. Směs se promývá dusíkem po dobu 30 minut a pak oxidem uhelnatým. Reakční směs se vnese do nádoby s oxidem uhelnatým a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes křemelinu (Celíte), filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá oranžový viskózní olej. Protonová NMR spektroskopie dokládá, že reakce neproběhla dokonale. Olej se tedy znova zpracovává za shora uvedených podmínek po dobu dalších 48 hodin. Kapilární plynovou chromatografií (G.C.) zjištěno, že reakce proběhla z 85 %. Získaný materiál se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém (za použití systému 10 % methanolu/chloroform jako elučního činidla), a následnou vysokotlakou (HPLC) chromatografií na reverzním fázovém CN sloupci, čímž se získá 122 mg trans-dl-8-ethoxykarbonyl-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 140 až 140,5 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 71,06 7,37 4,87 nalezeno: 70,97 7,17 4,60
Příklad 59
Příprava (R)(+)-trans-4-methyl-8-chlor-l 0b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (R)(+)-4-Methyl-8-chlor-10b-methyI-l,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připraví způsobem podle příkladu 40, odstavec A, B, C, D, E a F za použití kyseliny p-chlorfenyloctové jakožto výchozí látky, přičemž se při postupu podle odstavce F používá methylaminu místo amoniaku a 2-propanolu místo ethylenglykolu. (R)(+)-4-methyl-8-chlor-10b-methyll,2,3,4,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-on se redukuje způsobem podle příkladu 40, stupeň G. Surový produkt se čistí chromatografií na oxidu křemičitém (za použití ethylacetátu jakožto elučního činidla), čímž se získá 5,6 g (R)(+)-trans-4-methyl-8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3~on ve formě bledého oleje, který stáním ztuhne. Teplota tání je 60 až 61 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 68,30 6,88 5,31 nalezeno: 68,14 6,94 5,27
Optická rotace: 589 nm = +76,16° (C = 1, chloroform)
-46CZ 290369 B6
Příklad 60
Příprava (R)(+)-trans-4-methyl-8-chlor-10b-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (R)(+)-Trans-4-methyl-8-chlor-l Ob-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3on se připraví jakožto směs (4 : 1) transxis se svým cis izomerem způsobem podle příkladu 59. Míchaný, chlazený (-78 °C) roztok 1,4 g (5,56 mmol) této směsi v tetrahydrofuranu (25 ml) se zpracovává roztokem hexamethyldisilazidu draselného (123,2 ml, 6,12 mmol) v toluenu. Roztok se míchá po dobu 30 minut a zpracuje se roztokem fenylselenylchloridu (1,17 g, 6,117 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu. Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu jedné hodiny a přidá se do něj 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vodná fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se, čímž se získá diastereomemí směs fenylselenidů. Surové fenylselenidy se rozpustí v 10 ml ethylacetátu a ochladí se na teplotu 0 °C. Do roztoku se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (2 ml) a 0,4 ml 30% peroxidu vodíku. Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu dvou hodin. Směs se extrahuje ethylacetátem a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém (za použití ethylacetátu jakožto elučního činidla), čímž se získá 611 mg (R)(+)-trans-4-methyl-8-chlor-10bmethyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě voskovité pevné látky. Teplota tání je 45 až 48 °C.
Elementární analýza vypočteno: 68,33 6,16 5,35 nalezeno: 68,26 6,48 5,08
Optická rotace: 589 nm = +87,38° (C = 1, chloroform)
Příklad 61
Příprava (R)(+)-trans-8-chlor-10b-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (R)(+)-8-Chlor-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připraví, jakožto směs (4 : 1) trans a cis 1-izomeru způsobem podle příkladu 40, odstavec A, B, C, D, E, F a G. Směs (1,02 g, 4,07 mmol) se rozpustí v 15 ml dioxanu a zpracovává se dichlordikyanochinolinonem (1,02 g, 4,45 mmol) a pak bis(trimethylsilyl)trifluoracetamidem (4,8 ml, 17,9 mmol). Roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin, načež se zahříváním udržuje na teplotě 100 °C po dobu 14 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém (za použití ethylacetátu jakožto elučního činidla, čímž se získá 670 mg (R)(+)~ trans-8-chlor-10b-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě bledé pevné látky. Teplota tání je 151 až 154 °C.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 65,50 5,89 5,46 nalezeno: 65,67 6,06 5,40
Optická rotace: 589 nm = +51,33° (C = 1, chloroform): 365 nm = -85,55°
-47CZ 290369 B6
Příklad 62
Příprava trans-dl-8-trifluormethyI^l-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3onu
Trans-8-brom-4-methyl-l,2,3.4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on se připraví způsobem podle příkladu 1. Směs bromidu 1,2 g, 4,1 mmol) trifluoroctanu sodného (2,22 g, 16,3 mmol) a jodidu mědného (1,55 g, 8,1 mmol) ve 25 m N-methyl-2-pyrrolidinonu se zahříváním udržuje na teplotě 180 °C po dobu 18 hodin v prostředí argonu. Po ochlazení se směs zfiltruje přes silikagel a silikagelová vrstva se promyje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát vodou a jednou solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 1,14 g černého oleje, který stáním vykrystaluje. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií na silikagelu (za použití ethylacetátu jakožto elučního činidla) a následně reverzní fázovou chromatografií (za použití systému 1 : 1 voda/acetonitril jakožto elučního činidla), čímž se získá 312 mg (27 % teorie) trans-dl-8-trifluormethyl-4-methyI-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě bílé pevné látky. Vysoce rozlišovací hmotové spektrum. Vypočteno pro C,5Hi3F3NO 283,118480, nalezeno 283,119620.
Příklad 63
Příprava (+)-(4aR)-(10bR)-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydro[f]chinolin-3-onu
A. (S)-(-)-8-chlor-A-(a-methylbenzyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydro[f]chinolin-3-on
Cl
/2/
C2H3COC1, CHC13
NaHCC3/8kva/ toluen, -HgO ----------->
Do míchaného roztoku 6-chlor-2-tetralonu (1,0 ekvivalentu, 100,0 ml, 18,06 g) v toluenu (300 ml) se přidá (S)-(-)-a-methylbenzylamin (1,0 ekvivalentu, 100,0 mmol, 12,9 ml). Směs se udržuje na teplotu zpětného toku po dobu tří hodin za azeotropického odstraňování vody (použitím Dean-Starkova odlučovače). Ochlazená reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá enamin (S)-6-chlor-2-(a-methylbenzyl)-3,4-dihydronaftalen ve formě purpurového oleje. Olej se vyjme do chloroformu (150 ml) a přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (150 ml). Intenzivně míchaná směs se zpracovává akryloylchloridem (1,05 ekvivalentů, 105,0 mmol, 8,5 ml), přidávaným po kapkách v průběhu 5 minut. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut a zředí se chloroformem a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem (jednou). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (jednou), vysuší se (síranem sodným) a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 37,9 g černého oleje. Surový olej se podrobuje vysokotlaké chromatografii (HPLC) na silikagelu (eluční gradient s hexany vzrůstá do 25 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 19,03 g purpurového oleje, který se dále čistí bleskovou chromatografii na silikagelu za použití systému 20 % ethylacetátu/hexany jakožto elučního činidla), čímž se získá 17,96 g (53 % teorie) (S)-(-)-8-chlor-A-(amethylbenzyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě hnědé sklovité pevné látky, která je podle analýzy HPLC homogenní (reverzní fáze, C^, mobilní fáze 60 % aceto-48CZ 290369 B6 nitrilu/40 % 0,5% vodného amoniumacetátového pufru), podle chromatografíe v tenké vrstvě (silikagel, Rf~ 0,5, vyvíjeno systémem 40 % ethylacetátu/hexany) a podle 300 MHz 'HNMR analýzy. EDMS: m/e = 337, a[D]589 = -24,75, c = 1,0, chloroform).
B. (-)-(4aR)-( 10bR)-8-chlor-4-(S-a-methylbenzyl)-l ,2,3,4,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Míchaný roztok S-(-)-8-chlor-4-(a-methylbenzyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]chinolin-3onu (12,0 g, 35,4 mmol), připraveného podle odstavce A, v 96% kyselině mravenčí (175 ml) se zpracovává pevným natriumkyanborhydridem (2,0 ekvivalentu, 70,98 mmol, 4,46 g) každou hodinu po dobu pěti hodin (celkově 10 ekvivalentů, 354,9 mmol, 22,3 g). Směs se nechá míchat přes noc (přibližně 14 hodin) při teplotě okolí. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá bledě žlutá pasta, která se vyjme do dichlormethanu a promyje se 1 N roztokem hydroxidu sodného (jednou). Vodná vrstva se zpět extrahuje do methylenchloridu (dvakrát). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (jednou), vysuší se (síranem sodným) a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 12,0 g bezbarvé pěny. Preparativní HPLC zbytku na silikagelu (eluční gradient methylenchlorid - 1 % ethylacetátu v methylenchloridu) a spojením frakcí, které vykazují větší než 90% diastereomemí čistotu se získá 1,63 g (-)-(4aR)-(10bR)-8-chlor-4-(Sa-methylbenzyl)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě krystalické pevné látky (HPLC analýza: reverzní fáze, C]g, 230 nm, mobilní fáze 60 % acetonitrilu/40 % 0,5% vodného amoniumacetátového pufru). Překrystalování z ethylacetátu se získá (-)-(4aR)-(10bR)-8-chlor-4-(S-a-methylbenzyl)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on v diastereomemě čisté formě jakožto bezbarvé jehlice (vyšší než 99 : 1 diastereomemí čistota podle analýzy HPLC). Frakce obohacené (-)-(4aR)-(10bR)-8-chlor-4-(S-a-methylbenzyl)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onem se spojí a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá 3,0 g bezbarvé pěny. Frakční krystalizaci z ethylacetátu (3 krystalizace) se získá dalších 870 mg čistého (-)-(4aR)-(10bR)-8-chlor-4-(S-a-methylbenzyl)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Výtěžek je 2,50 g (21 % teorie). Teplota tání produktu je 176 až 177 °C. FDMS: m/e = 339. a[D]589 = -126,63 (c = 1,0, chloroform). Absolutní konfigurace (-)-(4aR)-(10bR)-8-chlor-4-(S-a-methylbenzyl)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu je objasněna monokrystalickou rentgenovou difrakcí.
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 74,21 6,52 4,12 nalezeno: 74,07 6,59 4,04
-49CZ 290369 B6
C. (+)-(4aR)-( 10bR)-8-Chlor-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Připraví se směs produktu podle stupně B (1,0 ekvivalentu, 4,09 mmol, 1,39 g) a kyseliny trifluoroctové (35 ml) v baňce s kulatým dnem. Míchaná směs se zahříváním udržuje na teplotě 5 zpětného toku po dobu dvou hodin. Ochlazená reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, vyjme se do methylenchloridu a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (jednou). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje zpět do methylenchloridu (jednou). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (jednou), vysuší se (síranem sodným) a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka. Překrystalováním z ethylacetátu se získá 0,81 g (84 % teorie) (+)10 (4aR)-(10bR)-8-Chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě bezbarvých jehlic. Teplota tání produktu je 241,5 až 242 °C. FDMS: m/e = 235.
a[D]589 = 23,61 (c - 1,0, tetrahydrofuran).
Elementární analýza
C Η N vypočteno: 66,24 5,99 5,94 nalezeno: 66,35 5,94 5,83
Příklad 64
Příprava (-)-(4aR)-8-chlor-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do míchaného roztoku (+)-(4aR)-(10bR)-8-Chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, produktu podle odstavce C příkladu 63, (1,0 ekvivalentu, 0,288 mmol, 98 mg) v suchém 1,2-dimethoxyethanu (5 ml) se přidá (hmotnostně) 60% olejová disperze hydridu sodného (26 mg). Směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny za míchání 30 a v prostředí dusíku, ochladí se a zpracuje se methyljodidem (5,0 ekvivalentu, 1,44 mmol,
0,09 ml). Směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dalších 1,5 hodin. Do ochlazení reakční směsi se přidá voda (1 ml) a směs se extrahuje methylenchloridem (třikrát). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (jednou), vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá oranžový olej. Preparativní chromatografií na silikagelu (destička
-50CZ 290369 B6 mm, vyvíjeno ethylacetátem) se získá 50 mg (69 % teorie) (-)-(4aR)-(10bR)-8-chlor-lmethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě bezbarvé pevné látky. Teplota tání produktu je 71,5 až 73 °C. a[D]5S9 = -74,80 (c = 1.0, chloroform). HRMS (FAB+). Vypočteno pro C14H17NOCI 250.1003, nalezeno 250,0999.
Příklad 65
Příprava (+)-(4aS)-(10bS)-8-chlor-^-methyl-l,2,3,4,4a,5,6.10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-310 onu
A. (+)-(4aS)-(10bS)-8-chlor—4-(S-a-methylbenzyl)-l,2,3.4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
nr
Ou - NaEH^CN
ON ECOOH Z N
Λ Ph .1 H Ph
Míchaný roztok (S)-(-)-8-chlor-^-(a-methylbenzy 1)-1,2,3,4,5,6,hexahydrobenzo[f]chinolin3-onu, produktu podle odstavce A příkladu 63, v 96% kyselině mravenčí (20 ml) se zpracovává natriumkyanborhydridem po částech po dobu osmi hodin (30 ekvivalentů, 88,8 mmol, 5,58 g), při teplotě okolí. Směs se pak zahříváním udržuje na teplotě 50 °C po dobu dvou hodin. Ochlazená reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá bezbarvá pěna. Zbytek se vyjme do methylenchloridu a promyje se vodou (jednou). Vodná vrstva se zpětně extrahuje do methylenchloridu (dvakrát). Spojené organické vrstvy se promyjí IN roztokem hydroxidu sodného (jednou), solankou (jednou), vysuší se (síranem sodným) a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá bezbarvá pěna. Středotlakovou kapalinovou chromatografíí na silikagelu (za použití systému 10 % ethylacetátu/methylenchlorid jakožto elučního činidla) se získá 201 mg produktu podle odstavce B příkladu 63. Další elucí se získá 129 mg (13 % teorie) (+)-(4aS)-(10bS)-8chlor-4-(a-methylbenzyl)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě bezbarvé pevné látky. HPLC analýzou (reverzní fáze, C]g, 230 nm, 60 % acetonitrilu/40 % 05% vodného amoniumacetátového pufru) dokládá, že produkt je více než z 99 % diastereomemě čistý.
B. (+)-(4aS)-(10bS)-8-chlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Míchaný roztok (+)-(4aS)-(10bS)-8-chlor-4-(S-a-methylbenzyl)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, produktu podle odstavce A, (1,0 ekvivalentu, 0,359 mmol,
-51 CZ 290369 B6
122 mg) v kyselině trifluoroctové (6 m) se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodin. Ochlazená reakční směs se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá žlutá pevná látka, která se vyjme do methylenchloridu a promyje se nasyceným roztokem uhličitanu sodného (jednou). Vodná vrstva se extrahuje zpět methylenchloridem (jednou). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (jednou), vysuší se (síranem sodným) a koncentrují se ve vakuu, čímž se získá (~)-(4aS)-(10bS)-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve formě bledě žluté látky. Zbytek se rozpustí v suchém 1,2-dimethoxyethanu (5 ml) a zpracuje se hydridem sodným (19 mg, 60% disperze v minerálním oleji, promytá třikrát pentanem). Směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jeden a půl hodiny, ochladí se a zpracuje se methylenjodidem (5,0 ekvivalentů, 1,80 mmol, 0,2 ml). Reakční směs se zahřívá po dobu dalších jeden a půl hodiny. Do ochlazené reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje methylenchloridem (třikrát). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (jednou), vysuší se (síranem sodným) a zkoncentrují se ve vakuu, čímž se získá oranžový olej. Preparativní chromatografii na silikagelu (destička 2 mm, vyvíjeno ethylacetátem) se získá (+)-(4aS)-(10bS)-8-chlor-4methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (56 mg, 62% teorie) ve formě bezbarvé pevné látky. Teplota tání je 71,5 až 73 °C. a[D]589 =+79,00 (c = 1,0, chloroform). HRMS (FAB+). Vypočteno pro C14H17NOC1 250,0999, nalezeno 250,1002.
V příkladu 66 až 69 se používá následujících zkratek:
„HPLC systém A“: 40 % acetonitrilu ve vodě a 0,5 % amoniumacetátu na Waters Nova-Pak
C-8®, při 220 nm, při 2,00 ml/min, 25 °C „HPLC systém B“: 50 % acetonitrilu ve vodě a 0,5 % amoniumacetátu na Du Pont
Zorbax ®C-18, při 220 nm, při 2,00 ml/min, 25 °C „HPLC systém C“: 10 % isopropylalkoholu v hexanu na Chiracel OD®, při 254 nm, při
1,00 ml/min, 25 °C „HPLC systém D“: 10 % isopropylalkoholu v hexanu na Chiracel OD®, při 220 nm, při
2,00 ml/min, 40 °C
Příklad 66
Příprava (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-chlor-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin3-onu
A. Sůl kyseliny di-p-toluoylvinné l-(2-methoxykarbonylethyl)-2-(methylamino)-6-chlor-
1,2,3,4-tetrahydronafitaIenu
Roztok trans (d,l)-4-methyl-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (1,5 g), produktu připraveného v podstatě způsobem podle příkladu 6, v methanolu (30 ml) s koncentrovanou kyselinou sírovou (3,5 g) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 114 hodin. Roztok se zkoncentruje na přibližně 20 ml a zředí se etherem (50 ml), vodou (100 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml, hodnota pH 9). Fáze se rozdělí a vodná fáze se dále extrahuje ethylacetátem (100 ml) a methylenchloridem (100 ml). Spojené organické fáze se vysuší 4-A molekulovými síty a přidají se do roztoku monohydrátu kyseliny (-)-p-toluoyl-L-52CZ 290369 B6 vinné (DTTA) (2,00 g) v methanolu (10 ml). Všechny těkavé podíly se odstraní ve vakuu a získaná pěna se digeruje v přibližně 40 ml methanolu. Pevné podíly se odfiltrují a vysuší se, čímž se získá 1,01 g (50 % teorie) soli smíšené s 6,3 % nehydrolyzovaného trans (d,l)—S—chlor—
4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Teplota tání je 126 až 130 °C.
TLC (silikagel se systémem toluen/ethylacetát/kyselina octová/ methanol 7 : 4 : 1 : 4) Rf = 0,34 (kyselina fosfomolybdenová - vizualizace)
HPLC (systém A): tr (min): 0,48 (43 % DTTA), tr= 1,33 (53 %, volný aminoester). tr = 3,36 (3,15, racemát)
HPLC (systém B): tr (min): 1,06 (48,1 % DTTA), 2,77 (1,2, neznámo) 3,73 (46,1 %, volný aminoester), 5,54 (4,5 %), žádaný produkt ’HNMR (CDC13): 8 5,43 (s, 2H), 3,57 (s. 3H), 2,38 (s, 6H) UV (methanol): λ (e): 276 (30, 100)
IR(CHC13): 1723 cm’1
B. (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Roztok shora uvedené DTTA soli (100 mg) se míchá s toluenem (5 ml), s vodou (10 ml) a s hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) po dobu 20 minut při teplotě 25 °C. Toluenová vrstva se oddělí, vysuší se (síranem sodným), zahříváním se udržuje na teplotě 90 až 100 °C po dobu 18 hodin a odpaří se, čímž se získá (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahydrobenzo[f]chinolin-3-on.
'H NMR (benzen-d6): 6,99 (dxd, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 2,67 (3H, s), 2,40 (dxt, 2H) *HNMR (benzen-d6 se 2 ekvivalenty R-(-)-2,2,2-trifluor-l-(9-anthryl)ethanolu (TFAE): d 2,14 (3H, s), indikovaný methylový singlet v horním poli při 2,10 pro 5 až 6% (-)enantiomeru
HPLC (systém A): tr (min) 3,36 ((+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on.
HPLC (systém B): tr (min) 5,68 ((+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on.
HPLC (systém D): tr (min) 13,85 (92 %), (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-chlorl,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on, 15,8 (8 %, (-)enantiomer).
'H NMR (CDC13): 3,07 (3H, s)
Příklad 67
Příprava (+)-(4aR)-( 10bR)-4-methyl-8-chlor-l ,2,3,4,4a,5,6,1 Ob-oktahydrobenzo[f]chinolin3-onu .a
-53CZ 290369 B6
A. Sůl kyseliny di-p-toluoylvinné l-(2-methoxykarbonylethyl)-2-(methylamino)-6-chlor-
1,2,3,4-tetrahydronaftalenu
Roztok trans (d,l)-8-chlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (2,3 g) v 0,85 N kyselině chlorovodíkové v methanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 168 hodin, přidá se koncentrovaná kyselina sírová (3,00 ml) a další methanol (100 ml). Po 96 hodinách se směs zkoncentruje a zpracuje se pevným hydrogenuhličitanem sodným (20 g). Směs, obsahující l-(2-methoxykarbonylethyl)-2-(methylamino)-6-chlor-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 250 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí a zfiltrují se přes 3-A molekulová síta (15 g) do roztoku 5,9 g monohydrátu kyseliny (-)-p-toluoyl-L-vinné v methanolu. Veškeré těkavé podíly se odstraní ve vakuu a bílá pěna se suší ve vakuu 30 hodin, čímž se získá diastereomemí sůl (6,1 g, 99 % teorie, obsahující 5,0 % nehydrolyzovaného trans-dl-8-chlor-4-methyll,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu). Teplota tání je 126 až 130 °C.
Shora připravená pěna (sůl DTTA) (5,69 g) se digeruje v methanolu (43 °C, 32 ml) a získaný roztok se ochladí na teplotu 25 °C. Směs se zfiltruje a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 2,92 g soli DTTA. Překrystalováním této soli (2,28 g) ze 30 ml methanolu se získá 2,12 g čisté soli (47 %, 94 % teorie).
HPLC (systém A): 0,48 (46 %, DTTA), 1,28 (0,54, aminoester), nezjištěny žádné jiné nečistoty
B. (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Shora připravená sůl (1,50 g) se míchá (25 °C, 10 minut) s toluenem (30 ml), s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a s vodou (40 ml). Fáze se oddělí a toluenová vrstva se vysuší (3-A molekulovými síty). Získaný roztok se udržuje zahříváním na teplotě 92 °C po dobu 16 hodin a odpaří se, čímž se získá 0,55 g (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve směsi s 5 až 7% enantiomeru (-)-(4aR)-( 10bR)-8-chlor-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu.
HPLC (systém A): 3,36 (97,9 %, (+)-{4aR)-(10bR)-4-methyl-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on)
HPLC (systém B): 5,76 (99,9 %, (+}-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
HPLC (systém C): 93,0% (+H4aR)-(10bR)-4-methyl-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu a 7 % (-)enantiomeru
UV (methanol) 204 (24100)
Příklad 68
Příprava (-)-(4aR)-( 10bR)-8-chlor-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3onu
HN'T
ČH3
Cl izolováno
-54CZ 290369 B6
A. Sůl kyseliny di-p-toluoylvinné l-(2-methoxykarbonylethyl)-2-(methylamino)-6-chlor-
1,2,3,4-tetrahydronaftalenu
Roztok 90,0 g trans-d,l-8-chlor-4-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu (přibližně 95% čistoty podle HPLC analýzy) se připraví v podstatě způsobem podle příkladu 6 a míchá se za varu pod zpětným chladičem v prostředí dusíku v bezvodém methanolu (4 litry) a v kyselině sírové (98%, 200,0 ml) po dobu 160 hodin (podle HPLC zůstává méně než 1,5 % trans-d,l-8-chlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Roztok se zkoncentruje ve vakuu a extrahuje se při teplotě 10 až 15 °C za použití methylenchloridu, hydrogenuhličitanu sodného (700 g) a vody (2 litry). Zpracováním organických extraktů monohydrátem kyseliny (+)-p-toluoyl-D-vinné (DTTA) (odvozené od nepřírodní kyseliny vinné (S,S izomer), (132,9 g) v methanolu (700 ml) a třemi krystalizacemi se získá 48,2 g čisté soli (teplota tání 125 až 130 °C, vhodná pro analytický standard).
HPLC (systém A): 0,48 (DTTA), 1,28 (aminoester)
UV (methanol): 204 (51200), 239 (31400), 270 (2500)
B. (-)-(4aR)-(10bR)-8-chlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on
Shora připravená DTTA sůl (500 mg) se míchá s 10 ml toluenu, 5 ml vody a 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (25 °C). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se opět toluenem (5 ml). Spojené toluenové extrakty se promyjí jednou nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml), vysuší se (4-A molekulovými síty) a zahříváním se udržují na teplotě 95 až 105 °C (po dobu 18 hodin). Toluen se odstraní proudem dusíku při teplotě 40 °C a získaný olej se trituruje systémem hexan/ether, čímž se získá (-)-(4aR)-(10bR)~8-chlor-4-methyll,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on.
TLC (silikagel, systém toluen/ethylacetát/kyselina octová 7:4: 1): Rf = 0,68
HPLC (systém A): 3,25 min (více než 99 % (-)-(4aR)-(10bR)-8-chlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu)
HPLC (systém B): 31,12 min (více než 99 % (-)-(4aR)-(10bR)-8-chlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu), 28 min (méně než 1 % (+)enantiomeru) ’H NMR (CDC13): 3,22 (dxd)
IR(CHC13): 1620 cm4
UV (methanol): 205 (20800)
Příklad 69
Příprava soli kyseliny di-p-toluoylvinné l-(2-methoxykarbonylethyl)-2-(methylamin)-6chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu matečné louhy ze štěpícího procesu podle příkladu 68
-55CZ 290369 B6
Počáteční štěpící izolační filtráty a matečný louh z prvního překrystalování podle příkladu 68 se spojí a odpaří se při teplotě 25 °C ve vakuu, čímž se získá bílá pěna (190,4 g). Tato sůl (180,4 g) se extrahuje studeným methylenchloridem, vodou a hydrogenuhličitanem sodným, jak je popsáno v příkladu 68. Zpracováním extraktu monohydrátem kyseliny (-)-p-toluoyl-L-vinné (92,7 g) v methanolu (450 ml) a třemi krystalizacemi se získá čistá DTTA sůl (57,0 g) (teplota tání 126 až 130 °C).
HPLC (systém A): 0,48 min (47 %, DTTA), 1,28 (53 %, aminoester)
IR(CHCh): 1720 cm’1
UV (methanol): 204 (46200), 239 (28000), 270 (4200)
V podstatě shora popsanými způsoby mohou pracovníci v oboru připravovat sloučeniny obecného vzorce I.
Jak shora uvedeno, jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I užitečné pro inhibici konverze testosteronu na 5a-dihydrotestosteron (DHT) a především typu I isozymu. Proto se vynález rovněž týká způsobu inhibice 5a-reduktázy podáváním savcům v případě potřeby inhibice 5cc-reduktázy inhibiční dávky (účinného množství) sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli k inhibici 5a-reduktázy. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou použitelné samotné nebo ve směsi s jinými inhibitory 5a-reduktázy, zvláště v kombinaci s typem 2 isozymového inhibitoru, jako jsou například finasterid, 3karboxysteroidy, které popsal Holt a kol., J. Med. Chem. 33, str. 943 až 950, 1990 a sloučeniny popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0 291245.
Výrazem „účinné množství“ se zde vždy míní množství sloučeniny podle vynálezu, které je schopno inhibovat konverzi testosteronu na 5a-dihydrotestosteron, která se katalyzuje enzymem 5a-reduktáza a zvláště inhibovat 5a-reduktázu a především typ I isozym. Inhibice 5a-reduktázy, uvažovaná podle vynálezu, zahrnuje medicínsky terapeutické a/nebo profylaktické ošetření. Specifickou dávku sloučeniny obecného vzorce I, podávanou podle vynálezu k dosažení terapeutického a/nebo profylaktického účinku, stanovuje lékař se zřetelem například na typ podávané sloučeniny, na cestu podání a na ošetřovaný stav. Zpravidla je denní netoxickou dávkou sloučeniny podle vynálezu přibližně 0,01 mg/kg až přibližně 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Výhodnou je denní dávka přibližně 0,05 až přibližně 20 mg/kg a ideální je denní dávka přibližně 0,1 až přibližně 10 mg/kg.
S nadprodukcí 5a-dihydrotestosteronu jsou spojeny různé fysiologické funkce. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou například vhodné pro ošetřování v případě savců nejrůznějších poruch spojených s 5a-dihydrotestosteronem včetně benigní prostatické hyperplasie (nebo hypertrofie), mužské plešatosti, akné vulgaris, seborrhea, androgenní alopecie, chlupatosti a rakoviny prostaty. Vynález se proto také týká způsobu ošetřování shora uvedených poruch za použití dávek sloučeniny podle vynálezu účinných pro inhibici 5a-reduktázy katalyzující konverzi testosteronu na 5a-dihydrotestosteron. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou použitelné samotné nebo ve směsi s jinými inhibitory 5a-reduktázy, zvláště v kombinaci s typem 2 isozymového inhibitoru, jako jsou například finasterid, 3-karboxysteroidy a sloučeniny popsané v evropském patentovém spise číslo EP 0 291245.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou podávat nejrůznějším způsobem, například orálně, rektálně, transdermálně, subkutánně, intravenozně, intramuskulárně, intranasálně a topicky v případě mužské plešatosti, akné vulgaris a chlupatosti. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se s výhodou před podáváním formulují na farmaceutické prostředky. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, obsahujících účinné množství sloučeniny obecné-56CZ 290369 B6 ho vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodné nosiče, ředidla nebo excipient. Účinná látka je v takových farmaceutických prostředcích obsažena ve hmotnostním množství 0,1 až 99,9 %, vztaženo na farmaceutický prostředek jako celek. Výrazem „farmaceuticky vhodný“ se zde vždy míní, že nosič, ředidlo nebo excipient musí být kompatibilní s jinými složkami farmaceutického prostředku a nesmí působit nepříznivě na ošetřovaného jedince.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby a ze snadno dostupných složek. Při výrobě farmaceutického prostředku podle vynálezu se účinná látka zpravidla mísí s nosičem nebo se ředí nosičem nebo se zapouzdřuje do nosiče a může mít formu kapslí, sáčků nebo jiných obalů. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může být nosič pevný, polopevný nebo kapalný, přičemž působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutický prostředek podle vynálezu může mít formu například tablet, pilulek, prášků, kosočtverečků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (ve formě pevného i tekutého prostředí), měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků, sterilních balených prášků. Typickými farmaceutickými prostředky, vhodnými pro topické použití jsou masti, krémy, gely a vodičky, obsahující například až hmotnostně 10 % účinné látky obecného vzorce I.
Následující praktické příklady formulací farmaceutických prostředků podle vynálezu vynález toliko objasňují a nijak jej neomezují. „Účinnou látkou“ se vždy míní sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl.
Farmaceutický prostředek 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) účinná látka škrob,sušený stearát hořečnatý celkem
250
200
460 mg
Farmaceutický prostředek 2
Tablety se připravují za použití následujících složek:
Množství (mg/tableta) účinná látka celulóza, mikrokrystalická oxid křemičitý, sublimovaný kyselina stearová celkem
250
400 _5
665
Složky se navzájem smísí a slisují se na tablety vždy o hmotnosti 665 mg.
-57CZ 290369 B6
Farmaceutický prostředek 3
Aerosolový roztok se připravuje za použití následujících složek:
účinná látka ethanol hnací prostředek 22 (chlordifluormethan) celkem
Hmotnost
0,25
25,75
70,00
100,00
Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se přidá do části hnacího prostředku 22, ochladí se na teplotu -30 °C a převede se do plnicího zařízení. Pak se požadované množství plní do obalu z nerezavějící ocele a zředí se zbylým hnacím prostředkem. Obal se opatří ventilem.
Farmaceutický prostředek 4
Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují za použití následujících složek:
Množství (mg)
účinná látka 60,0
škrob 45,0
celulóza, mikrokrystalická 35,0
polyvinylpyrrolidon (jako 10% vodný roztok) 4,0
natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5
stearát hořečnatý 0,5
mastek L0
celkem 150,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem U.S. No. 45 mesh (průměr ok 355 mikrometrů) a důkladně se promísí. Smísí se vodný roztok, obsahující polyvinylpyrrolidon, se zbylým práškem a směs se vede sítem U.S. No. 14 mesh (průměr ok 1400 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 °C a vedou se sítem U.S. No. 18 mesh (průměr ok 1000 mikrometrů). Přidá se natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek, vedené předem sítem U.S. No. 60 mesh (průměr ok 250 mikrometrů) promísí se a slisuje se na tabletovacím stroji na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.
Farmaceutický prostředek 5
Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravují za použití následujících složek:
účinná látka škrob celulóza, mikrokrystalická stearát hořečnatý celkem
Množství (mg)
80,0
59,0
59,0
2J) 200,0
Účinná látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem U.S. No. 45 mesh (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí vždy v množství 200 mg na každou kapsli.
-58CZ 290369 B6
Farmaceutický prostředek 6
Cípky, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravují za použití následujících složek:
účinná látka glyceridy nasycených mastných kyselin celkem
Množství (mg)
225 2000
2225
Účinná látka se vede sítem U.S. No. 60 mesh (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálního nutného tepla. Směs se pak vlije do čípkové formy o jmenovité kapacitě 2 g a nechá se vychladnout.
Farmaceutický prostředek 7
Suspenze, obsahující 50 mg účinné látky v 5 ml dávce, se připravuje z následujících složek:
účinná látka 50,00 mg natriumkarboxymethylcelulóza 50,00 mg sirup 1,25 ml roztok kyseliny benzoové 0,10 ml ochucovací látka q.v.
barvivo q.v.
čištěná voda do celkem 5,00 ml
Účinná látka se vede sítem U.S. No. 45 mesh (průměr ok 355 mikrometrů) a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem k vytvoření hladké pasty. Přidají se roztok kyseliny benzoové, ochucovací látka a barvivo a zředí se částí vody za míchání. Nakonec se přidá voda k dosažení žádaného objemu.
Farmaceutický prostředek 8
Farmaceutický prostředek pro intravenózní podávání se připravuje z následujících složek:
účinná látka 100 mg isotonický solný roztok 1000 mg
Roztok shora uvedených složek se obecně podává intravenozně rychlostí 1 ml za minutu.
Masti se obecně připravují za použití buď (1) olejovité báze, například sestávající zpěvných olejů nebo z uhlovodíků, jako jsou například bílé vazelíny nebo minerální olej, nebo (2) absorbentové báze, například sestávající zbezvodé látky nebo z látky, která může absorbovat vodu, jako je například bezvodý lanolin. Obvykle se po vytvoření báze ať olejovité nebo absorpční, přidá účinná látka v množství podle požadované koncentrace.
Krémy a emulze olej ve vodě sestávající z olejové fáze (vnitřní fáze), obsahující zpravidla fixované oleje, uhlovodíky a podobné látky, jako jsou například vosky, vazelína, minerální olej a z vodné fáze (z kontinuální fáze), obsahující vodu a jakékoliv ve vodě rozpustné látky, jako například soli. Obě fáze se stabilizují použitím emulgačních činidel, jako jsou například povrchově aktivní činidla, jako natriumlaurylsulfát, hydrofilní koloidy, například akacie, koloidní hlinky. Po vytvoření emulze se zpravidla přidává účinná látka v množství k dosažení žádané koncentrace.
-59CZ 290369 B6
Gely obsahují bázi, volenou ze souboru zahrnujícího olejovitou bázi, vodu a emulzně-suspenzní bázi, například shora popsanou. Do báze se přidá gelovací činidlo, které vytváří matrici v bázi a zvyšuje její viskozitu. Jakožto příklady gelovacích činidel se uvádějí hydroxypropylcelulóza, polymery kyseliny akrylové. Zpravidla se účinná látka přidává do prostředku v žádané koncentraci před přidáním gelovacího činidla.
Množství účinné látky, vnesené do farmaceutického prostředku, není rozhodujícího významu. Koncentrace musí být toliko dostatečná k umožnění snadné aplikace farmaceutického prostředku na oblasti podání v množství, které uvolní žádané množství účinné látky.
Schopnost sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I inhibovat α-reduktázu dokládají následující zkoušky.
Buněčná kultura: Účinnost α-reduktázy se měří za použití Hs68 lidských pokožkových genitálních fibroblastů, které se získají od organizace Američan Type Culture Collection (Rockville, MD). Buňky se nechávají růst v prostředí Dulbecco Modified Eagle (DMEM) plus 10 % stripovaného zárodečného hovězího séra, které se doplňuje amphotericinem B (0,25 mg/ml) a gentamicinem (25 mg/1) (GIBCO, Grand Island, NY). Ze séra se stripují endogenní steroidy inkubací s uhlím povlečeným dextranem před vnesením do prostředí. Buňky se udržují na teplotě 37 °C v atmosféře 95 % vzduchu a 5 % oxidu uhličitého a každých 7 až 10 dní se vystavují působení trypsin-EDTA roztoku (0,025 % trypsinu a 0,265 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové). Před zkouškou se Hs68 buňky shromáždí a nanesou se ve Falconu na destičky se 6 důlky (Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) v množství 6 x 104 buněk na důlek. Buňky se nechají růst po dobu 4 až 5 dní nebo tak dlouho, až dosáhnou přibližně 80% shluknutí.
Zkušební způsob I. Připraví se substrát rozpuštěním neznačeného testosteronu (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) v absolutním ethanolu a následným přidáním (7-3H (N)]-testosteronu (23,3 C/mmol, New England, Nuclear, Boston, MA). Steroidový roztok se pak vysuší v proudu dusíku a pak se rekonstituuje v prostředí.
Zkušební způsob II. Substrátem pro tento způsob je [l4C]-testosteron (50 mCi/mmol) (New England Nuclear, Boston, MA). Alikvot substrátu se vysuší v proudu dusíku. Po přidání 30 μΐ ethanolu se testosteron rozpustí ve vhodném objemu prostředí.
Příprava vzorku. Zkoušené sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se vnesou do absolutního ethanolu za dosažení žádané koncentrace. Následující zředění zkoušených sloučenin prostředím se provede Biomekem 1000 Automated Laboratory Workstation (Beckman Instrument, Palo Alto, CA). Prostředí v důlcích pro vzorek se odsaje a nahradí se čerstvým prostředím. Pak se do důlků přidá zkoušená sloučenina a pak 0,5 ml substrátu. Objem inkubační směsi se udržuje na 2,0 ml. Konečná koncentrace substrátu je 12 μΜ. Koncentrace zkoušené sloučeniny je 0,001 až 150 μΜ. Další tři důlky (podklad) obsahují prostředí a substrát, nikoliv však buňky pro posouzení neenzymatického metabolismu substrátu. Destičky se vrátí do inkubátoru a inkubují se po dobu čtyř hodin.
Na konci inkubace se prostředí shromáždí a převede se do extrakční zkumavky obsahující 5 ml systému toluen/ethanol (9: 1), do kterého se přidá 20 až 250 μ každého neznačeného nosiče steroidů (estriol, estradiol, esteron, 5a-androstan-3a,17[3-diol, 5a-androstan-3P,17p-diol, 4androsten-3,17-dion, 5a-androstan-3,17-dion, testosteron a 5a-dihydrotestosteron) (Steraloids, lne., Wilton, NH). V případě zkušebního způsobu I obsahuje extrakční zkumavka také 1000 alOOOOdpm [4-14C]-dihydrotestosteronu (50 až 60 mCi/mmol) a [4-14C]-testosteronu (50 mCi/mmol) (New England Nuclear, Boston, MA). [I4C]-steroidy se včleňují jakožto standardy ke kvantifikaci procedurálních ztrát. Také se přidá malé množství chloridu sodného do extrakčních zkumavek k předcházejí pěnění. Vzorky se vířivě míchají po dobu přibližně 30 sekund a pak se odstřeďují po dobu 10 minut při 500 x g. Vzorky se opět rozpustí v systému
-60CZ 290369 B6 methylenchlorid/methanol (9 : 1) a analyzují se chromatografií v tenké vrstvě za použití jednoho z dále popsaných způsobů.
Chromatografický způsob I (dvourozměrný): extrahované vzorky se nanesou na silikagel 6OF254, 0,25 mm tloušťka, destičky pro chromatografií v tenké vrstvě (EM Science, Cincinnati, OH). Destičky se vyvíjejí v prvním rozměru rozpouštědlovým systémem, methylenchlorid/ethylacetát/methanol/kyselina octová (160 : 38 : 1,5 : 0,5, Mallinckrodt lne., Paris, KY). Destičky se odstraní z tanku a nechají se uschnout před vyvíjením ve druhém rozměru v rozpouštědlovém systému rnethylenchlorid/methanol/amoniumhydroxid (180 : 19 : 1, Mallinckrodt lne., Paris, KY).
Chromatografický způsob II (jednorozměrový): extrahované vzorky se nanesou na silikagel 6OF254, 0,25 mm tloušťka, destičky pro chromatografií v tenké vrstvě (EM Science, Cincinnati, OH). Destičky se vyvíjejí v rozpouštědlovém systému, obsahujícím buď cyklohexan/ethylacetát (1:1, Mallinckrodt lne., Paris, KY) nebo chloroform/ethylacetát (3 : 1, Mallinckrodt lne., Paris, KY). Oba tyto rozpouštědlové systémy poskytují přiměřené oddělení a umožňují větší výtěžek ve srovnání s dvourozměrným systémem, shora popsaným.
Destičky se nejprve pozorují pod 254 mm UV světlem a zjišťují se viditelné skvmy. Destičky se pak postříkají primulinem (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) (0,001 % v systému aceton/voda (4:1) způsobem, který popsal Wright R. S., „A reagent for the non-destructive localization of steroids and some other lipophilic materials on silica gel thin-layer chromatograms“ (Reakční činidlo pro nedestruktivní lokalizaci steroidů a některých jiných lipofilních materiálů na silikagelových chromatogramech v tenké vrstvě) J. Chromatogr., 59, str. 220 až 221, 1971, která umožňuje identifikaci přídavných steroidů v 365 mm UV světle. Vzorky odvozené za použití zkušebního způsobu II se analyzují přímo za použití systému Ambis Radioanalytic Imaging Systém (Ambis Systém lne., San Diego, CA). V případě řady vzorků podle zkušebního způsobu I, se skvrny seškrábnou z destičky za použití Pasteurovy pipety se zátkou ze skleněné vlny, napojené na vakuum. Steroidy se eluují přímo do scintilační fioly přidáním 0,2 ml methylenchloridu a následným dvojím promytím 2,0 ml methanolu. Organické rozpouštědlo se odpaří a přidá se 10,0 ml scintilační kapaliny (Ready Organic, Beckman Instruments, lne. Fullerton, CA). Vzorky se analyzují kapalinovou scintilační spektrometrií.
Po odstranění extrakčního prostředí se buňky promyjí fosfátem pufrovanou solankou (PBS, hodnota pH 7,4) a pak se shromáždí použitím roztoku trypsin/EDTA (0,025 % trypsinu, 0,265 mM EDTA). Buňky se shromáždí a odstřeďují se při 1400 x g po dobu 5 minut. Supematant se dekantuje a buňky se resuspendují ve fosfátem pufrované solance. Alikvotní podíl buněčné suspenze se hodnotí za použití jednotky Coulter Counter Model ZM (Coulter Electronics, Ltd., Luton Beds, Anglie). Zbylé buňky se zpracovávají ultrazvukem a bílkovina se stanoví způsobem, který popsali Bradford MN. N., „A rapid and sensitive method for protein quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding“ (Rychlý a citlivý způsob kvantitativního stanovení bílkoviny v mikrogramových množstvích bílkoviny za použití principu vazby mezi barvivém a bílkovinou (Anal. Biochem. 72, str. 248 až 254, 1976. Jsou provedeny opravy na zpracovatelské ztráty a hodnoty se vyjadřují jakožto procento inhibice vztažené buď na koncentraci steroidů, vyjádřenou v picomol na mg bílkoviny nebo na picomol/105 buněk.
Výsledky zkoušek jsou uvedeny v tabulce I. Pro posouzení inhibice se používá stupnice od 0 do 100 %, přičemž O znamená, že se nejeví žádný účinek a 100 odpovídá totální inhibici.
-61 CZ 290369 B6
Tabulka I
Příklad Koncentrace Inhibice
číslo μΜ %
IA 1,00 97,98
1B 1,00 92,70
2 1,00 100
3 0,316 100
4 0,316 82,06
5 1,00 100
6 1,00 100
7 1,00 100
8 1,00 100
9 1,00 100
10 1,00 100
11 1,00 59,16
12 1,00 78,70
13 1,00 31,96
14 15,00 31,66
15 3,16 100
16 0,316 80,00
17 1,00 100
18 1,00 69,77
19 1,00 93,24
20 1,00 86,60
21 1,00 100
22 0,316 40,69
23 0,316 76,49
24 0,316 4,96
25 0,316 35,90
26A 0,316 82,56
26B 0,316 76,36
27 0,316 44,70
28 0,316 78,03
29 0,316 56,13
30 0,316 38,45
31 0,316 82,12
32 1,00 81,60
34 1,00 94,23
35 1,00 76,19
36 150,00 43,89
37 1,00 39,98
38 1,00 34,00
40 0,316 25,63
41 15,00 58,38
42 0,316 10,90
43 0,316 11,87
44 0,316 5,70
45 3,16 72,16
46 15,00 69,90
47 0,316 49,68
48 0,316 4,36
49 0,316 65,74
50A 0,316 83,28
-62CZ 290369 B6
Příklad číslo Koncentrace μΜ Inhibice %
50B 0,316 83,99
51 1,00 95,14
52 1,00 71,85
53 0,316 74,78
54 0,316 73,78
55 0,316 17,33
56 0,316 74,78
57 0,316 66,60
58 0,316 65,72
59 0,316 71,90
60 0,316 86,70
61 0,316 61,46
64 0,316 91,50
65 0,316 95,60
Jelikož, jak shora uvedeno, příklady vynález toliko osvětlují a nijak neomezují, jsou přirozeně možné různé obměny v rámci vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Hexahydrobenzo[f]chinolin-3-ony a oktahydrobenzo[f]chinolin-3-ony a farmaceutické prostředky, které je obsahují jsou použitelné jakožto steroid 5-a-reduktázové inhibitory.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

1. Derivát benzo[f]chinolinonu obecného vzorce I (X)n (I), kde znamená
R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, popřípadě v alkylovém nebo ve fenylovém podílu substituovanou substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkyíaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu,
-63CZ 290369 B6
Z a Z1 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jeden ze symbolů Z a Z1 spolu s R5 vytváří vazbu uhlík—uhlík,
Y atom vodíku, methylovou skupinu nebo spolu s R1 vytváří vazbu uhlík—uhlík,
R1 atom vodíku nebo spolu s Y nebo R3 vytváří vazbu uhlík—uhlík,
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 atom vodíku nebo spolu s R 1 vytváří vazbu uhlík—uhlík,
R4 atom vodíku nebo spolu s R5 vytváří vazbu uhlík—uhlík,
R° atom vodíku nebo spolu s jedním ze Z a Z1 vytváří vazbu uhlík—uhlík, η 1 nebo 2,
X atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -A-R6, kde znamená
A alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a
R6 atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu nebo alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za podmínky, že (a) alespoň jeden ze symbolů R1 a R5 znamená atom vodíku, (b) jestliže R1 znamená atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou nebo benzylovou, X má jiný význam než je atom vodíku nebo methoxyskupina a (c) jestliže R1 znamená methylovou skupinu, R2 má jiný význam než je methylová skupina, a jeho farmaceuticky vhodná sůl.
-64CZ 290369 B6
2. Derivát benzo[f]chinolinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Z a Z1 na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Y atom vodíku nebo methylovou skupinu a je v trans konfiguraci se zřetelem na polohu 4a vodíku,
R1, R3, R4 a R5 vždy atom vodíku,
R2 atom vodíku nebo methylovou skupinu, η 1 nebo 2,
X atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -A-R6, kde znamená
A alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R6 alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, za podmínky, že (b) jestliže R1 znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, X má jiný význam než je atom vodíku nebo methoxyskupina a (c) jestliže R1 znamená methylovou skupinu, R2 má jiný význam než je methylová skupina, a jeho farmaceuticky vhodná sůl.
3. Derivát benzo[f]chinolinonu podle nároku 2, obecného vzorce I, kde znamená
R1 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Z a Z1 vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Y atom vodíku nebo methylovou skupinu a je v trans konfiguraci se zřetelem na polohu 4a vodíku,
R1, R3, R4 a R5 vždy atom vodíku,
R2 atom vodíku nebo methylovou skupinu, η 1 nebo 2,
X atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
-65CZ 290369 B6 za podmínky, že (c) jestliže R1 znamená methylovou skupinu, R2 má jiný význam než je methylová skupina, a jeho farmaceuticky vhodná sůl.
4. Derivát benzo[f]chinolinonu podle nároku 3, kterým je trans-dl-8-chlor-4-methyll,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
5. Derivát benzo[f]chinolinonu podle nároku 3, kterým je trans-dl-4,8-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
6. Derivát benzo[f]chinolinonu podle nároku 3, kterým je trans-dl-8-brom-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
7. Derivát benzo[f]chinolinonu podle nároku 3, kterým je (-)-(4aR)-(10bR)-8-chlor-4methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
8. Derivát benzo[f]chinolinonu podle nároku 3, kterým je (+)-(4aS)-(10bS)-8-chlor-4methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
9. Farmaceutický prostředek pro léčení benigní prostatické hyperplasie, mužského plešatění, akné vulgaris, seborhei, ochlupení a rakoviny prostaty, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát benzo[f|chinolinonu podle některého z nároků 1 až 8, obecného vzorce I a alespoň jednu látku ze souboru zahrnujícího farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo a excipient.
10. Použití derivátu benzo[f]chinolinonu podle nároku 1, obecného vzorce I (X)n (I), kde znamená
R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, popřípadě v alkylovém nebo ve fenylovém podílu substituovanou substituentem ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alky lam inoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
Z a Z1 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo jeden ze symbolů Z a Z1 spolu s R5 vytváří vazbu uhlík-uhlík,
Y atom vodíku, methylovou skupinu nebo spolu s R1 vytváří vazbu uhlík-uhlík,
-66CZ 290369 B6
R1 atom vodíku nebo spolu s Y nebo R3 vytváří vazbu uhlík-uhlík,
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 atom vodíku nebo spolu s R1 vytváří vazbu uhlík-uhlík,
R4 atom vodíku nebo spolu s R’ vytváří vazbu uhlík-uhlík,
R5 atom vodíku nebo spolu se Z a Z1 vytváří vazbu uhlík-uhlík, η 1 nebo 2,
X atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce -A-R6, kde znamená
A alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a
R6 atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu nebo alkylaminosulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za podmínky, že (a) alespoň jeden ze symbolů R1 a R5 znamená atom vodíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli, k přípravě léčiva pro kosmetické ošetřování mužského plešatění a ochlupení u dospělých lidí.
11. Sloučenina obecného vzorce II
On CH3 (X)n (II),
-67CZ 290369 B6 kde znamená η 1 nebo 2,
X atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -A-R6, kde znamená
A alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylenovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a
R6 atom halogenu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, amidoskupinu, alkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu nebo alkylaminosulfonylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodná sůl, jako meziprodukt pro přípravu derivátu benzo[f]chinolinonu podle nároku 1.
12. Sloučenina podle nároku 11, obecného vzorce II, kde znamená X atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce -A-R6, kde znamená A alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R6 alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu an 1 nebo 2 nebo její farmaceuticky vhodná sůl, jako meziprodukt pro přípravu derivátu benzo[f]chinolinonu podle nároku 1.
13. Sloučenina podle nároku 11, obecného vzorce II, kde znamená X atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a η 1 nebo 2, a jeho farmaceuticky vhodná sůl, jako meziprodukt pro přípravu derivátu benzo[f]chinolinonu podle nároku 1.
CS19922566A 1991-08-21 1992-08-20 Derivát benzo[f]chinolinonu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, pouľití tohoto derivátu a meziprodukty pro jeho přípravu CZ290369B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74811691A 1991-08-21 1991-08-21
US78103991A 1991-10-21 1991-10-21
US07/927,710 US5239075A (en) 1991-08-21 1992-08-10 Process for the preparation of benzo (f) quinolinones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ256692A3 CZ256692A3 (en) 1993-04-14
CZ290369B6 true CZ290369B6 (cs) 2002-07-17

Family

ID=27419359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS19922566A CZ290369B6 (cs) 1991-08-21 1992-08-20 Derivát benzo[f]chinolinonu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, pouľití tohoto derivátu a meziprodukty pro jeho přípravu

Country Status (16)

Country Link
US (6) US5239075A (cs)
EP (1) EP0532190B1 (cs)
JP (1) JP3504678B2 (cs)
KR (1) KR100235562B1 (cs)
CN (1) CN1039320C (cs)
CA (1) CA2076479A1 (cs)
CZ (1) CZ290369B6 (cs)
DE (1) DE69231610T2 (cs)
FI (1) FI102475B1 (cs)
HU (2) HUT68034A (cs)
IL (1) IL102881A (cs)
MX (1) MX9204817A (cs)
NO (1) NO178542C (cs)
NZ (1) NZ244038A (cs)
RU (1) RU2126386C1 (cs)
SG (1) SG67312A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5239075A (en) * 1991-08-21 1993-08-24 Eli Lilly And Company Process for the preparation of benzo (f) quinolinones
GB9317314D0 (en) * 1993-08-20 1993-10-06 Smithkline Beecham Corp Compounds
RU2173152C2 (ru) * 1993-10-15 2001-09-10 Мерк Энд Ко., Инк. Способ лечения андрогенной алопеции ингибиторами 5-альфа-редуктазы
US5574160A (en) * 1994-05-26 1996-11-12 Eli Lilly And Company Syntheis of benzoquinolinones
US5578724A (en) * 1994-09-20 1996-11-26 Eli Lilly And Company Process for preparation of benzo[f]quinolinones
US5543417A (en) * 1994-10-21 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents
GB2294712B (en) * 1994-11-01 1998-06-24 Camco Drilling Group Ltd Improvements in or relating to rotary drill bits
US5629007A (en) * 1995-03-21 1997-05-13 Eli Lilly And Company Method of preventing prostatic cancer development
ZA962141B (en) * 1995-03-21 1997-09-15 Lilly Co Eli Treatment and prevention of prostatic cancer.
US5635197A (en) * 1995-03-21 1997-06-03 Eli Lilly And Company Treatment and prevention of prostatic cancer metastasis
US5550134A (en) * 1995-05-10 1996-08-27 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
US6111110A (en) * 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
TR199901543T2 (xx) * 1996-10-30 1999-09-21 Eli Lilly And Company Benzo $F] kinolinnonlar�n sentezi
EP0926148A1 (en) * 1997-12-23 1999-06-30 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzo (C)quinolizine derivatives, their preparation and use as 5-alphareductases inhibitors
US6048869A (en) * 1998-07-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Tricyclic compounds
AU3099600A (en) * 1998-12-07 2000-06-26 Eli Lilly And Company Pharmaceutical agent
CA2354021A1 (en) * 1998-12-07 2000-06-15 Paul James Sirois Crystalline form of an octahydro-benzo(f)quinolin-3-one derivative
GB0222516D0 (en) * 2002-09-27 2002-11-06 Karobio Ab Novel compounds
US9073920B2 (en) 2010-08-17 2015-07-07 Purdue Research Foundation Substituted dibenzonaphthyridines, pharmaceutical uses thereof and processes therfor
EP3523300A1 (en) 2016-10-06 2019-08-14 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of valbenazine
CN115504933B (zh) * 2022-10-13 2024-12-13 深圳万知达企业管理有限公司 一种多取代喹啉酮化合物的制备方法及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4511569A (en) * 1982-08-26 1985-04-16 Schering Corporation Tricyclic lactams and derivatives useful in increasing cardiac contractility
SE8302361D0 (sv) * 1983-04-27 1983-04-27 Astra Laekemedel Ab New tricyclic amines
MW187A1 (en) * 1986-01-23 1987-10-14 Hoffmann La Roche Benzazecine derivatives
ZA883034B (en) * 1987-04-29 1989-03-29 Smithkline Beckman Corp Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
IN167395B (cs) * 1987-07-21 1990-10-20 Hoffmann La Roche
CA2011640A1 (en) * 1989-03-20 1990-09-20 Rene Imhof Quinoline derivatives
US5300294A (en) * 1990-06-27 1994-04-05 Smithkline Beecham Corporation Method of treating prostatic adenocarcinoma
US5250539A (en) * 1991-08-21 1993-10-05 Eli Lilly And Company Hexahydrobenzo[f]quinolinones
US5239075A (en) * 1991-08-21 1993-08-24 Eli Lilly And Company Process for the preparation of benzo (f) quinolinones

Also Published As

Publication number Publication date
KR100235562B1 (ko) 1999-12-15
US5541190A (en) 1996-07-30
US5710163A (en) 1998-01-20
FI923752A0 (fi) 1992-08-20
IL102881A0 (en) 1993-01-31
NO923265D0 (no) 1992-08-20
NZ244038A (en) 1994-11-25
FI102475B (fi) 1998-12-15
US5495021A (en) 1996-02-27
FI102475B1 (fi) 1998-12-15
CA2076479A1 (en) 1993-02-22
CZ256692A3 (en) 1993-04-14
CN1071418A (zh) 1993-04-28
DE69231610D1 (de) 2001-02-01
KR930004268A (ko) 1993-03-22
CN1039320C (zh) 1998-07-29
SG67312A1 (en) 1999-09-21
US5334767A (en) 1994-08-02
IL102881A (en) 1999-12-31
HU211338A9 (en) 1995-11-28
JPH05239032A (ja) 1993-09-17
NO178542B (no) 1996-01-08
US5670512A (en) 1997-09-23
JP3504678B2 (ja) 2004-03-08
EP0532190A2 (en) 1993-03-17
FI923752A7 (fi) 1993-02-22
NO178542C (no) 1996-04-17
EP0532190B1 (en) 2000-12-27
DE69231610T2 (de) 2001-06-13
MX9204817A (es) 1993-04-01
HUT68034A (en) 1995-05-29
US5239075A (en) 1993-08-24
RU2126386C1 (ru) 1999-02-20
EP0532190A3 (en) 1993-07-14
NO923265L (no) 1993-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290369B6 (cs) Derivát benzo[f]chinolinonu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, pouľití tohoto derivátu a meziprodukty pro jeho přípravu
US6509344B1 (en) Indenoisoquinolines as antineoplastic agents
EP0994100B1 (en) 3-anilino-2-cycloalkenone derivates
US5629007A (en) Method of preventing prostatic cancer development
US5677336A (en) Non-steroid androgen receptor antagonist compounds and methods
US5635197A (en) Treatment and prevention of prostatic cancer metastasis
JPH08225533A (ja) ５α−還元酵素阻害剤
EP0591583B1 (en) Benzo (f) quinolinones as 5-alpha-reductase inhibitors
US5250539A (en) Hexahydrobenzo[f]quinolinones
CZ228998A3 (cs) Deriváty benzo[c]chinolizinu, jejich příprava a použití ve funkci inhibitorů 5 alfa-reduktáz
EP0591582B1 (en) Hexahydrobenzo (f) quinolinones as 5-alpha-reductase inhibitors
IL118673A (en) Methanobenzocyclooctan-4-one intermediates for the synthesis of benzo [f] quinolinones
US6048869A (en) Tricyclic compounds
EP0139296A2 (en) Dihydroisoquinoline derivatives
FI107254B (fi) 5,6,7,8,9,10-heksahydro-8-hydroksi-5,8-dimetyyli-5,9-metanobentsosyklo -oktan-11-onijohdannaisia ja menetelmä niiden valmistamiseksi
MXPA05001245A (es) Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas.
JPH03261755A (ja) ベンゾシクロアルカン誘導体，その製造法及び剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030820