JPH08225533A - ５α−還元酵素阻害剤 - Google Patents

５α−還元酵素阻害剤

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JPH08225533A
JPH08225533A JP7240181A JP24018195A JPH08225533A JP H08225533 A JPH08225533 A JP H08225533A JP 7240181 A JP7240181 A JP 7240181A JP 24018195 A JP24018195 A JP 24018195A JP H08225533 A JPH08225533 A JP H08225533A
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JP
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methyl
octahydrobenzo
fdms
yield
quinolin
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ジェイムズ・エドムンド・オーディア
Kevin Lee Haehl
ケビン・リー・ヒール
Thomas J Kress
トーマス・ジョゼフ・クレス
Loretta Ames Mcquaid
ロレッタ・エイメス・マカイド
Blake Lee Neubauer
ブレイク・リー・ノイバウアー
Patrick Rocco Vincent
ビンセント・パトリック・ロッコ
James Patrick Wepsiec
ジェイムズ・パトリック・ウェプシーク
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 過剰な５α−還元酵素レベル並びに過剰な５
α−還元酵素活性を有する患者におけるその様な状態を
治療または予防するための治療薬または予防薬、および
良性前立腺肥大、男性型禿頭、尋常性ざそう、脂漏症、
アンドロゲン性脱毛、多毛症、並びに前立腺癌の治療薬
を提供する。 【解決手段】 式Ｉ： ［式中、Ｒ１，Ｒ１は何れも水素であるか一緒になつて
結合を形成し、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルを；Ｒ
３はメチル、エチルを；Ｒ４は水素、ハロゲン、メチ
ル、エチルを；Ｒ５はフェニル、ビリジル、ピリミジュ
ル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノキサリニル
等を；Ｘは結合、−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−等を；Ｚは−Ｏ
−、−Ｓ−を；夫々表し、ｎは０−３である］ で示される化合物を含有する医薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬化学および薬理
学の分野に属し、５α−還元酵素を阻害するための医薬
であるベンゾ［ｆ］キノリノンを提供する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】好ま
しくない生理学的状態の多くはアンドロゲン介在性であ
り、５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）依存性で
あることが、現在広く知られている。そのような状態に
は良性前立腺肥大、男性型禿頭、尋常性ざそう、脂漏
症、アンドロゲン性脱毛、多毛症、および前立腺癌が含
まれる。５α−還元酵素（５ＡＲ）は様々な標的器官に
おけるテストステロンのより強力なアンドロゲンＤＨＴ
への変換に介在することから、５ＡＲ阻害剤がＤＨＴの
形成を阻害することが証明されている。５ＡＲ阻害剤で
あるフィナステリドは、現在医薬品として市販されてお
り、良性前立腺肥大を治療するために承認されている
［Ｍｏｃｅｌｌｉｎｉらの、Ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔ
ｅ，２２，２９１−９９（１９９３）］。
【０００３】最近、ヒトにおいて少なくとも２種類の５
ＡＲアイソザイムが存在することがわかっている［Ａｎ
ｄｅｒｓｓｏｎらの、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７，３６４０−４４（１９９０）；
Ａｎｄｅｒｓｓｏｎらの、Ｎａｔｕｒｅ，３５４，１５
９−６１（１９９１）］。通常Ｉ型およびＩＩ型と呼ば
れるこの２種類のアイソザイムは、生化学的性状、遺伝
学、および薬理学において差が見られる。これら両アイ
ソザイムは今や相当の研究対象であり、Ｉ型は頭皮にお
いてより優性であり、アンドロゲン性禿頭などの状態に
より関与しており、また、ＩＩ型は前立腺においてより
優性であることがわかっている。前立腺では、Ｉ型は正
常な上皮コンパートメント（区画）、良性の肥大性細
胞、および腫瘍性細胞のみに認められ、またはＩＩ型の
アイソフォームは線維筋性基質において優性である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、有効な５ＡＲ
阻害剤である一連の新規化合物を提供するものであり、
これら化合物の多くは２種類の５ＡＲアイソザイムに対
する有効な阻害剤である。本発明は、式：
【化２】 ［式中、ＲおよびＲ1はいずれも水素であるか、一緒に
なって結合を形成し、Ｒ2は水素またはＣ1−Ｃ3アルキ
ルを表し、Ｒ3はメチルまたはエチルを表し、Ｒ4および
−Ｘ−Ｒ5はそれぞれ７−、８−、または９−位の１つ
を占め、Ｒ4は水素、ハロ、メチル、またはエチルを表
し、ＸはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2
−Ｃ4アルキニル、結合、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ
−Ｙ（ＣＨ2）n−、−Ｙ−ＣＯ−（ＣＨ2）n、−ＣＯ
−、−Ｚ−（ＣＨ2）n−、または−ＳＯ3−を表し（こ
こで、対称性でないＸ基はいずれかの配向であってもよ
い）、Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＮＨ−を表し、Ｚ
は−Ｏ−または−Ｓ−を表し、ｎは０−３であり、Ｒ5
はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、
ピリダジニル、ピリミジニル、アントラセニル、アセナ
フタレニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダ
ゾリル、チオフェニル、フェナントレニル、キノリニ
ル、フルオレニル、イソキノリニル、インダニル、ベン
ゾピラニル、インドリル、ベンズイソキノリニル、ベン
ズインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニ
ル、キノキサリニル、ベンズオキサゾリル、テトラゾリ
ル、ナフトチアゾリル、キナゾリニル、チアゾロピリジ
ニル、ピリダジノキナゾリニル、ベンズイソチアゾリ
ル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジフェ
ニルメチル、またはトリフェニルメチルを表し、上記の
Ｒ5基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエ
トキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメトキシ、ヒ
ドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ3アル
キルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニル、オキソ、
フェノキシ、フェニルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルフィ
ニル、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルフォニル、シアノ、アミ
ノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、ジフェニルメチルアミ
ノ、トリフェニルメチルアミノ、ベンジルオキシ、ベン
ジルチオ、（モノ−ハロ、ニトロ、またはＣＦ3）ベン
ジル（オキシまたはチオ）、ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ
3−Ｃ6シクロアルキル、またはＣ4−Ｃ8シクロアルキル
アルキル）アミノ、（モノ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−
Ｃ3アルコキシ、またはハロ）−フェニル、フェノキ
シ、フェニルチオ、フェニルスルフォニル、またはフェ
ノキシスルフォニル）、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ、
ベンゾイルアミノ、ジフェニルメチルアミノ（Ｃ1−Ｃ3
アルキル）、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミ
ノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノカルボニ
ル、ハロ−Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、アミノスルフォニ
ル、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノスルフォニル、ジ（Ｃ1−
Ｃ3アルキル）アミノスルフォニル、フェニル（オキシ
またはチオ）Ｃ1−Ｃ3アルキル）、（ハロ、Ｃ1−Ｃ3ア
ルキル、またはＣ1−Ｃ3アルコキシ）フェニル（オキシ
またはチオ）（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、ベンゾイル、また
は（アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、またはジ（Ｃ1
−Ｃ3アルキル）アミノ）（Ｃ1−Ｃ3アルキル）からな
る群から選ばれる１−３個の基で置換されているかまた
は置換されておらず；または上記のＲ5基はモノフォリ
ノ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）基、フェニル（Ｃ1−Ｃ3アルキ
ル）ピペリジニル基、フェニル（Ｃ1−Ｃ3アルキル）ピ
ペリジニルアミノカルボニル基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル
アミノチオフェニル基、または（アミノ、Ｃ1−Ｃ3アル
キルアミノ、またはジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノ）ナ
フタレニルスルフォニルアミノ基で置換されているか；
またはＲ５はパーハロフェニル基である］で示されるベ
ンゾ［ｆ］キノリノン、あるいはその医薬的に許容され
る塩を提供する。
【０００５】本発明はまた、上記式の化合物と医薬的に
許容される担体、希釈剤、または賦形剤との組み合せを
含有する医薬組成物をも提供する。さらに本発明は、５
α−還元酵素を阻害するための方法を提供し、より好ま
しくは、Ｉ型およびＩＩ型の両５α−還元酵素を阻害す
るための方法を提供する。さらに、良性前立腺肥大、男
性型禿頭、尋常性ざそう、脂漏症、アンドロゲン性脱
毛、多毛症、および前立腺癌を治療するための方法であ
って、式Ｉの化合物の有効量をそのような治療を必要と
する患者に投与することを含む方法を提供する。
【０００６】さらにまた、本発明は５α−還元酵素、特
に、Ｉ型およびＩＩ型の両５ＡＲを阻害するための式Ｉ
の化合物の使用法を提供する。過剰な５ＡＲレベルおよ
び過剰な５ＡＲ活性を有する患者におけるそのような状
態を治療または予防するための化合物の使用と同様に、
良性前立腺肥大、男性型禿頭、尋常性ざそう、脂漏症、
アンドロゲン性脱毛、多毛症、および前立腺癌を治療す
るための本化合物の使用法も提供される。さらに、本発
明は式Ｉ： ［（ａ）式中、式ＩＩ：
【化３】 で示される中間生成物が活性型の式Ｘ−Ｒ5で示される
化合物と反応するか、または活性型の式ＩＩの化合物が
式Ｌ−Ｘ−Ｒ5で示される化合物と反応するか、また
は、（ｂ）式中、Ｘが−Ｚ−（ＣＨ2）n−である式Ｉの
化合物は、式ＩＩの化合物と式−Ｘ−Ｒ5で示される化
合物との反応によって調製するか；または、−Ｌが−Ｚ
で置換されている式ＩＩの化合物が式Ｌ−Ｘ−Ｒ5で示
される化合物と反応しているか；または、（ｃ）式中、
１つの反応体が−ＹＨ基を有し、その他の反応体がＬ基
を有しており、また、１を越える反応体が−（ＣＨ2）n
−基を有することはないという条件で、Ｘが−ＣＯ−Ｙ
−（ＣＨ2）n−または−Ｙ−ＣＯ−（ＣＨ2）n−である
式Ｉの化合物が、−ＹＨ、−ＣＯ−Ｌ、−（ＣＨ2）n−
ＹＮ、または−（ＣＨ2）n−ＣＯ−Ｌの１つで置換され
ているか、あるいは式ＨＹ−Ｒ5、Ｌ−ＣＯ−Ｒ5、ＨＹ
−（ＣＨ2）n−Ｒ5、またはＬ−ＣＯ−（ＣＨ2）n−Ｒ5
のいずれかの化合物で置換されているか、または、
（ｄ）式中、Ｘがアルキルである式Ｉの化合物が、活性
型の式ＩＩの化合物を−Ｘ−Ｒ5の残基を与えるアルデ
ヒドまたはケトンと反応させることによって製造される
か、または（ｅ）式中、Ｒ2がＣ1−Ｃ3アルキルである
式Ｉの化合物がＲ2が水素である式Ｉの化合物を式Ｒ2−
Ｉのヨウ化アルキルと反応させることによって製造され
る］で示される化合物を製造するか、（ｆ）本生成物を
酸化して、ＲおよびＲ1が一緒になって結合を形成する
式Ｉの化合物を製造するか、（ｇ）Ｘ基を酸化または還
元するか、（ｈ）保護基を脱離するか、（ｉ）塩を製造
するか、あるいは、（ｊ）光学異性体を分離するための
方法を提供する。
【０００７】
【発明の実施の形態】本明細書を通じて、温度はすべて
摂氏で示し、濃度、パーセンテージ、および比率の表現
は、溶媒混合物（特記しない限り容積単位で表す）以外
は、重量単位で表す。本明細書における式Ｉの化合物に
関する引用例には、特記しない限り、その様な化合物の
医薬的に許容される塩が含まれる。ベンゾ［ｆ］キノリ
ン環上のあらゆる位置を下記に示す。
【化４】
【０００８】１０ｂにＲ3基および４ａに水素原子の立
体配置を必要とし、その配置を得るための合成法を示
す。読者は、この化合物のほとんどが２つの立体化学的
な形で存在することができるか、またはＲ5基の性状に
さらにより依存しており、またすべての立体化学的な形
が本発明に含まれることが理解されるであろう。以下に
記載の、または製造された化合物のいくつかは、単一の
エナンチオマーが純粋な形で製造され、（＋）または
（−）の名称によって確認される。他の例では、ジアス
テレオマーが製造される。
【０００９】Ｒ4およびＸ−Ｒ5基は、７、８、または９
−位のいずれかを占めることができる。用語「ハロ」に
は、クロロ、ブロモ、およびフルオロが含まれる。Ｃ1
−Ｃ3アルキルおよびＣ1−Ｃ4アルキルなどの様々なア
ルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチル、ブチル、およびイソブチルなどの基が
含まれる。そのような基が分子の他の部分と結合する場
合は、これらの基は二価であり、その結合位置を化学名
で示す。
【００１０】アルケニルおよびアルキニル基は、二価
で、２つの他の基に結合している結合基で置換される。
例えば、Ｃ2−Ｃ4アルケニルには、２−プロペニル、３
−ブテニル、および２−ブテニルが含まれ、またＣ2−
Ｃ4アルキニルには、例えば、エチニル、２−プロピニ
ル、２−ブチニル、およびイソ−２−ブチニルが含まれ
る。Ｃ1−Ｃ6アルカノイルおよびＣ2−Ｃ6アルカノイル
基には、ホルミル、アセチル、プロピニル、イソブチリ
ル、２−エチルプロピオニル、およびヘキサノイルなど
の基が含まれる。Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基には、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシ
クロヘキシルが含まれ、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキルアルキ
ル基には、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキ
シルエチル、シクロブチルブチル、およびシクロヘキシ
ルメチルが含まれる。
【００１１】Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3アルキルス
ルフォニル、ベンジルチオ、フェノキシ、およびＣ1−
Ｃ3アルキルアミノなどの用語は、示された酸素原子、
硫黄原子、スルフォニル基またはアミノ基と結合した示
されたアルキルまたはベンジルなどの基を表す。ハロ−
Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、ハロフェニル、またはＣ1−Ｃ3
アルキルフェニルなどの用語は、個々の場合において記
載されるであろうように、示された塩基性基上の１、
２、または３ハロ、またはＣ1−Ｃ3アルキル基が置換さ
れている当該塩基性基を表す。用語パーハロフェニル
は、すべての利用できる位置がハロゲン原子で完全に置
換されているフェニル基を表す。
【００１２】式Ｉの化合物はすべて、環状基（しばしば
アルキル環状基）が置換されているフェニル環上にベン
ゾ［ｆ］キノリン核を有しており、これらはＸリンカー
を介してベンゾキノリンと結合しており、多くの場合、
この結合は単に結合しているだけである。Ｒ5基は、さ
らに有機基と置換されていてもよく、示された置換基を
３つも有していてもよい。複数の置換基は、例えば２，
３，５−トリフルオロフェニルの様にすべて同じである
か、あるいは、例えば３，５−ビス（ｔ−ブチル）−４
−ヒドロキシフェニルの様に異なっていてもよい。さら
に、本明細書の以下に示す特に指定された化合物は、予
期されるＸ、Ｒ5、および置換基を例示する。対称性で
ないＸ基は、分子のいずれかの配向にあってよく、例え
ば、−Ｚ−（ＣＨ2）n−基の原子Ｚは、式Ｉの核のＲ5
ないしフェニル環の近傍にあってもよい。
【００１３】環状Ｒ5基は、いかなる許される配向をと
ってもよい。例えば、以下の特定のＲ5基が予期され
る。 フェニル ２−キノリニル ４−キノリニリル ７−キノリニル １−イソキノリニル ３−イソキノリニル ８−イソキノリニル ２−キノキサリニル ５−キノキサリニリル ７−キノキサリニル ２−ベンゾチアゾリル ４−ベンゾチアゾリル ６−ベンゾチアゾリル ７−１Ｈ−インダゾリル ３−１Ｈ−インダゾリル ５−２Ｈ−インダゾリル ２−２Ｈ−インダゾリル ７−２Ｈ−インダゾリル ４−３Ｈ−インダゾリル ３−３Ｈ−インダゾリル １−インドリル ３−インドリル ３−２Ｈ−インドリル ２−３Ｈ−インドリル ６−２Ｈ−インドリル ４−３Ｈ−インドリル ２−ベンゾキサゾリル ５−ベンゾキサゾリル
【００１４】３−１，２−ベンズイソチアゾリル ５−１，２−ベンズイソチアゾリル ７−２，１−ベンズイソチアゾリル ２−ピリジニル ４−ピリジニル ３−ピリダジニル ５−ピリダジニル ２−ピラジニル ５−ピラジニル ２−ナフト［２，３−ｄ］チアゾリル ８−ナフト［２，３−ｄ］チアゾリル ６−ナフト［２，３−ｄ］チアゾリル １−ナフト［２，１−ｄ］チアゾリル ５−ナフト［２，１−ｄ］チアゾリル ２−ナフト［１，２−ｄ］チアゾリル ６−ナフト［１，２−ｄ］チアゾリル １−ナフタレニル ２−ナフタレニル ２−チエニル ３−チエニル １−アントラセニル １０−アントラセニル ６−アントラセニル １−フェナントレニル ４−フェナントレニル ９−フェナントレニル １−３Ｈ−フルオレニル ３−３Ｈ−フルオレニル ９−３Ｈ−フルオレニル １−フルオレニル ５−フルオレニル １−アセナフタレニル ５−アセナフタレニル ジフェニルメチル トリフェニルメチル ２−チアゾリル
【００１５】４−チアゾリル ２−ベンズイミダゾリル ６−ベンズイミダゾリル １−インダニル ４−インダニル ３−２Ｈ−１−ベンゾピラニル ７−２Ｈ−１−ベンゾピラニル ２−クロマニル ５−クロマニル ４−４Ｈ−１−ベンゾピラニル ８−４Ｈ−１−ベンゾピラニル ３−５Ｈ−１−ベンゾピラニル ５−５Ｈ−１−ベンゾピラニル １−ベンズ［ｇ］イソキノリニル ５−ベンズ［ｇ］イソキノリニル ８−ベンズ［ｇ］イソキノリニル ４−ベンズ［ｈ］イソキノリニル １０−ベンズ［ｈ］イソキノリニル ２−ベンズ［ｆ］イソキノリニル ６−ベンズ［ｆ］イソキノリニル ３−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリニル ９−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリニル ４−４Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリニル ６−４Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリニル １−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インドリル ４−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インドリル ２−３Ｈ−ベンズ［ｆ］インドリル ７−３Ｈ−ベンズ［ｆ］インドリル ２−ピリミジニル ５−ピリミジニル １−３Ｈ−カルバゾリル ５−３Ｈ−カルバゾリル ３−４ａＨ−カルバゾリル ４ａ−４ａＨ−カルバゾリル ２−８ａＨ−カルバゾリル ７−８ａＨ−カルバゾリル ８−カルバゾリル ４−カルバゾリル ２−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドリル ６−１Ｈ−ベンズ［ｇ］インドリル ３−３Ｈ−ベンズ［ｇ］インドリル ９−３Ｈ−ベンズ［ｇ］インドリル １−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドリル ５−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドリル ３−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドリル ７−３Ｈ−ベンズ［ｅ］インドリル ２−ベンズ［ｃｄ］インドリル ５−ベンズ［ｃｄ］インドリル ２−１−ベンゾチオフェニル ５−１−ベンゾチオフェニル １−２−ベンゾチオフェニル ７−２−ベンゾチオフェニル ５−１Ｈ−テトラゾリル １−１Ｈ−テトラゾリル ５−２Ｈ−テトラゾリル ２−キナゾリニル ６−キナゾリニル ２−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル ６−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル ７−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル ４−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル ６−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル ３−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジニル ８−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジニル ２−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジニル ７−７Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジニル ３−３Ｈ−チアゾロ［３，４−ａ］ピリジニル ５−３Ｈ−チアゾロ［３，４−ａ］ピリジニル １０−１０Ｈ−ピリダジノ［３，２−ｂ］キナゾリニル ４−１０Ｈ−ピリダジノ［３，２−ｂ］キナゾリニル ８−１０Ｈ−ピリダジノ［３，２−ｂ］キナゾリニル ３−３Ｈ−１，２−ベンソジオキソリル ５−３Ｈ−１，２−ベンソジオキソリル ２−１，３−ベンソジオキソリル ７−１，２−ベンソジオキソリル ２−１，４−ベンソジオキシニル ６−１，４−ベンソジオキシニル
【００１６】Ｘ基の結合には、アルキル、アルケニル、
およびアルキニル基に加えて、例えば以下のものが含ま
れる。これらの基は当該基が一般式中に見られるように
示されているが、これらの基は実質的にいずれの方向に
配置されていてもよいことが理解されるであろう。 アセチルチオ スルフィニル スルフォニル オキシカルボニル プロポキシカルボニル メチルチオカルボニル ブチリルアミノ プロピオニルオキシ エチルアミノカルボニル カルボニル オキシ チオ メトキシ プロピルチオ 結合 オキシスルフォニル
【００１７】環状Ｒ5基は一般に式Ｉで示される様々な
置換基で置換されていてもよい。読者がこれらの置換基
の性状を完全に理解するのを確実にするために、これら
の基の代表的な基を以下に示す： クロロ ブロモ フルオロ トリフルオロメチル メチル イソプロピル ｓ−ブチル トリフルオロメトキシ ヒドロキシ メトキシ イソプロポキシ ニトロ メチルチオ エチルチオ ホルミル アセチル プロピオニル ペンタノイル ２，２−ジメチルブチリル フェニル オキソ フェノキシ フェニルチオ メチルスルフィニル プロピルスルフィニル エチルスルフォニル イソプロピルスルフォニル シアノ アミノ メチルアミノ プロピルアミノ ジフェニルメチルアミノ トリフェニルメチルアミノ ベンジルオキシ ベンジルチオ ３−クロロベンジルオキシ ４−フルオロベンジルチオ ２−ニトロベンジルオキシ ３−トリフルオロメチルベンジルチオ ジメチルアミノ ジエチルアミノ ジ（イソプロピル）アミノ ビス（シクロプロピル）アミノ
【００１８】ビス（シクロヘキシル）アミノ メチル（シクロヘキシル）アミノ ビス（シクロヘキシルメチル）アミノ プロピル（シクロペンチルエチル）アミノ シクロペンチル（シクロプロピルプロピル）アミノ ３−メチルフェニル ２−プロピルフェノキシ ４−エチルフェニルチオ ３−イソプロピルフェニルスルフォニル ４−メトキシフェニル ２−エトキシフェノキシスルフォニル ３−エトキシフェニルチオ ４−クロロフェニル ４−ブロモフェニルチオ ３−フルオロフェノキシスルフォニル アセチルアミノ プロピオニルアミノ ペンタノイルアミノ ２−エチルプロピオニルアミノ ベンゾイルアミノ ジフェニルメチルアミノメチル ３−（ジフェニルメチルアミノ）プロピル アミノカルボニル メチルアミノカルボニル イソプロピルアミノカルボニル ジメチルアミノカルボニル エチル（イソプロピル）アミノカルボニル クロロアセチル ３−ブロモプロピオニル ４，４，４−トリフルオロブチリル ３−クロロ−２−メチルブチリル ３，４−ジクロロヘキサノイル アミノスルフォニル メチルアミノスルフォニル イソプロピルアミノスルフォニル ジエチルアミノスルフォニル メチル（プロピル）アミノスルフォニル
【００１９】フェノキシメチル ２−フェニルチオエチル ２−フェノキシプロピル ３−クロロフェニルチオメチル ２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）エチル ２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）エチル ２−（３，５−ジエトキシフェノキシ）プロピル ３−（４−クロロ−３−エトキシフェニルチオ）プロピ
ル ２，６−ジクロロ−４−プロピルフェニルチオメチル ベンゾイル アミノメチル ２−アミノイソプロピル メチルアミノメチル ２−エチルアミノエチル ３−（エチルアミノ）プロピル ジメチルアミノメチル エチル（イソプロピル）アミノメチル ３−（エチル（プロピル）アミノ）プロピル モルフォリニルメチル ２−モルフォリニルプロピル ３−フェニルメチル−１−ピペリジニル ４−（２−フェニルプロピル）−１−ピペリジニル ２−フェニルメチル−１−ピペリジニルアミノカルボニ
ル ４−（３−フェニルプロピル）−１−ピペリジニルアミ
ノカルボニル ３−アセチルアミノ−５−チオフェニル ２−ヘキサノイルアミノ−４−チオフェニル ３−ブチリルアミノ−４−チオフェニル ８−アミノ−２−ナフタレニルスルフォニルアミノ ２−メチルアミノ−１−ナフタレニルスルフォニルアミ
ノ ５−イソプロピルアミノ−２−ナフタレニルスルフォニ
ルアミノ ４−ジメチルアミノ−２−ナフタレニルスルフォニルア
ミノ ３−メチル（プロピル）アミノ−１−ナフタレニルスル
フォニルアミノ パーフルオロフェニル パーブロモフェニル
【００２０】式Ｉで示されたすべての化合物は、本発明
の概念において重要であるが、これらの化合物のあるも
のは本発明の好ましい態様を構成する。以下の表に、本
発明の好ましい態様を構成する多くのそのような好まし
い基を示しており、それぞれのそのような基に関連する
製剤および使用法なども好ましい態様である。読者は以
下の表に挙げた好ましい態様の基を組み合わせて、さら
により制限的であるか、またはより包括的な好ましい態
様を製造することができる。
【００２１】ａ）ＲおよびＲ1はいずれも水素である、 ｂ）Ｒ3はメチルである、 ｃ）Ｒ2はＣ1−Ｃ3アルキルである、 ｄ）Ｒ2はＣ1−Ｃ2アルキルである、 ｅ）Ｒ2はメチルである、 ｆ）Ｒ2はメチルまたは水素である、 ｇ）Ｒ4は水素である、 ｈ）Ｒ4は水素、ハロ、またはメチルである、 ｉ）Ｘはアルキル、アルケニル、またはアルキニルであ
る、 ｊ）Ｘは結合である、 ｋ）Ｘは結合または硫黄原子である、 ｌ）Ｘは−ＳＯ−、−ＳＯ2−、または−ＳＯ3−であ
る、 ｍ）Ｘは−ＣＯ−または−ＣＯ−Ｙ−（ＣＯ2）n−であ
る、 ｎ）Ｘは−Ｚ−（ＣＨ2）n−、アルキル、または−ＣＯ
−である、 ｏ）Ｘは結合、−Ｚ−（ＣＨ2）n−、アルキル、または
−ＣＯ−である、 ｐ）Ｘは硫黄原子である、 ｑ）Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−である、 ｒ）Ｙは−ＮＨ−である、 ｓ）ｎは０または１である、 ｔ）ｎは２または３である、 ｕ）ｎは０である、 ｖ）ｚは−Ｓ−である、 ｗ）Ｒ5はフェニルまたはナフタレニルである、 ｘ）Ｒ5はピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ま
たはピリミジニルである、 ｙ）Ｒ5はアントラセニル、フェナントレニル、フルオ
レニル、またはアセナフタレニルである、
【００２２】ｚ）Ｒ5はチアゾリル、チオフェニル、ま
たはテトラゾリルである、 ａａ）Ｒ5はベンズイミダゾリル、インダニル、インド
リル、またはインダゾリルである、 ａｂ）Ｒ5はキノリニル、イソキノリニル、キノキサリ
ニル、またはキナゾリニルである、 ａｃ）Ｒ5はベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾチオフェニル、またはベンズイソチアゾリルである、 ａｄ）Ｒ5はベンゾチアゾリルである、 ａｅ）Ｒ5はベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、
またはベンゾジオキシニルである、 ａｆ）Ｒ5はベンズイソキノリル、ベンズインドリル、
ナフトチアゾリル、チアゾロピリジニル、またはピリダ
ジノキナゾリニルである、 ａｇ）Ｒ5はジフェニルメチルまたはトリフェニルメチ
ルである。
【００２３】さらに好ましい化合物のクラスも、本発明
の実施において重要である。特に好ましい化合物のクラ
スには、Ｒ2がメチルまたは水素（特にメチル）であ
り；Ｘが結合、硫黄原子、またはエテニル基（特に結合
または硫黄原子）であり；Ｒ5がフェニル、ナフタレニ
ル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、
ピリジニル、インダゾリル、チアゾロナフタレニル、キ
ノリニル、またはジフェニルメチルであり；Ｒ5基がハ
ロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ト
リフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ3アルキル、メトキシ、ニト
ロ、フェニル、トルエンスルフォニル、およびピバロイ
ルアミノからなる基から選ばれる１−３（特に１）つの
基で置換されているか、または置換されていない、化合
物が含まれる。
【００２４】本発明のさらに好ましい化合物のクラスに
は、すぐ上の段落に記載の化合物が含まれ、さらに、Ｘ
がプロピル、アミノカルボニルメチル、メトキシカルボ
ニル、およびオキシカルボニルであり；Ｒ5がチオフェ
ニル、フルオレニル、インダニル、キノキサリニル、ピ
リダジニル、チアゾロピリジニル、およびベンズイソキ
ノリニルであり；Ｒ5がヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、オキソ、ベンジルオキシ、フェノキシメチル、およ
びベンジルピペリジニルからなる基から選ばれる１−３
（特に１）つの基で置換されているか、または置換され
ていない、化合物が含まれる。
【００２５】式Ｉに示すように、本発明には、上記式に
定義された化合物の医薬的に許容される塩が含まれる。
一般的には中性であるが、本発明の特定の化合物は、十
分な酸性か、十分な塩基性か、または両方の官能基を持
つことができるので、多くの無毒性の無機塩基と反応し
て医薬的に許容される塩を形成することができる。酸付
加塩を形成するのに通常使用される酸は、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などの様な無
機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、琥珀
酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などの様な有機酸
である。したがって、そのような医薬的に許容される塩
の例としては、サルフェイト、ピロサルフェイト、ビサ
ルフェイト、サルファイト、ビサルファイト、ホスフェ
イト、１水素ホスフェイト、２水素ホスフェイト、メタ
ホスフェイト、ピロホスフェイト、クロライド、ブロマ
イド、ヨウ化物、アセテート、プロピオネート、デカノ
エート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イ
ソブチレート、カプロエート、ヘプタノエート、プロピ
オレート、オキザレート、マロネート、サクシネート、
スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブ
チン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエ
ート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベン
ゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエ
ート、メトキシベンゾエート、フタレート、スルフォネ
ート、キシレンスルフォネート、フェニルアセテート、
フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、サイト
レート、ラクテート、γ−ヒドロキシブチレート、グリ
コレート、タートレート、メタンスルホネート、プロパ
ンスルフォネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナ
フタレン−２−スルホネート、およびマンデレートなど
がある。好ましい医薬的に許容される酸付加塩は、塩酸
および臭化水素酸の様な無機酸を用いて形成される酸付
加塩、およびマレイン酸およびメタンスルホン酸の様な
有機酸を用いて形成される酸付加塩である。
【００２６】塩基付加塩には、アンモニウム、または水
酸化、炭酸、および重炭酸アルカリまたはアルカリ土類
金属など、の様な無毒性の無機塩基から誘導される塩基
付加塩が含まれる。したがって、本発明の塩を製造する
ために有用なそのような塩基には、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムが
含まれる。カリウムおよびナトリウム塩の形が特に好ま
しい。
【００２７】したがって、Ｒ4基およびＸ−Ｒ5基には、
それぞれが式Ｉの核の７、８、または９−位にあってよ
い多くの置換基が含まれる。そのような置換基はすべて
化学者に容易に理解できるものであるが、多くの包括的
な置換配置を読者の便宜を計るために示す。
【００２８】８−（６−フェノキシスルフォニル−４−
キノリイルオキシ） ７−クロロ−８−（３−クロロメチル−７−キノリニル
チオ） ７−［２−（３−フェノキシ−６−イソキノリニルアミ
ノカルボニル）エチル］ ９−フルオロ−７−（１−メトキシカルボニル−４−イ
ソキノリニルメチル） ８−［３−（５−ブロモ−ｔ−ブチル−３−キノキサリ
ニル）プロピル］ ８−フルオロ−７−［３−（８−ブチルチオ−２−キノ
キサリニル）−３−プロピニル］ ７−（３−フェニル−１，２−ベンズイソチアゾール−
５−イルオキシカルボニル） ８−ブロモ−９−（５−ヘキシルオキシスルフォニルベ
ンゾキサゾール−２−イルチオ） ９−メチル−７−（６−トリフルオロメチル−２，１−
ベンズイソチアゾール−３−イル）
【００２９】７−（３−イソプロポキシカルボニルアミ
ノピリジニル−２−イルメチル） ９−クロロ−８−（７−ヒドロキシ−４−ベンゾチアゾ
リルチオ） ７−（４−イソペントキシカルボニル−１Ｈ−インダゾ
ール−４−イルオキシ） ７−エチル−９−［３−（６−［２−エチル−５−メチ
ルフェノキシスルフォニル］−１Ｈ−インダゾール−３
−イル）−２−プロピニル］ ９−［２−（６−エトキシカルボニル−２Ｈ−インダゾ
ール−２−イルオキシ）エチル］ ８−［２−（３−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−６−
イル）エトキシ］ ９−クロロ−７−（３−トリフルオロメトキシ−３Ｈ−
インダゾール−４−イル−チオカルボニルメチル）
【００３０】７−［２−（５−プロポキシ−４−［４−
フルオロフェノキシ］−３Ｈ−インダゾール−７−イル
チオ）エチル］ ８−エチル−７−［４−（４−［３−クロロフェノキシ
スルフォニル］−２−インドリル）ブチル］ ８−［３−（７−メトキシ−４−［２，３−ジクロロプ
ロポキシカルボニル−アミノ］２−インドリルオキシ］
プロピル
【００３１】７−［２−（５−［４−フルオロ−３−メ
チルフェノキシスルフォニル］−２Ｈ−インドール−４
−イル）エチルカルボニルチオ］ ８−メチル−７−［３−（６−クロロ−２−［３−クロ
ロ−５−エチルフェノキシエチル］−２Ｈ−インドール
−３−イル）−２−ブチニル］
【００３２】式Ｉの化合物の合成は、大部分が−Ｘ−Ｒ
5基の同一性に依存する様々な方法で進行させることが
できる。このことは−Ｘ−Ｒ5基を持たないベンゾ
［ｆ］キノリン核を形成し、別の工程においてその基を
加える上で非常に好都合であり、このようにして収束性
の合成が行われる。このような場合、ベンゾ［ｆ］キノ
リン核が形成される時には、式Ｉの化合物の−Ｘ−Ｒ5
基は脱離基、好ましくは塩素原子または臭素原子によっ
て置換される。当該核のＲ4基は小さいため、合成全体
を通じて正しい位置にあることができる。したがって、
重要な中間生成物は、以下の式ＩＩで示される化合物で
ある。
【００３３】
【化５】 ［式中、Ｌは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを
表す］ 式ＩＩの中間生成物を製造するための一連の合成法はＡ
ｕｄｉａらの、米国特許５，２３９，０７５号（１９９
３年、８月２４日発行）に示されている。この特許の内
容は本明細書の一部を構成しており、当業者はこの特許
に記載の合成方法を容易に理解するであろう。
【００３４】式ＩＩの中間生成物を製造するための好ま
しい方法は、式：
【化６】 で示されるエナミンをアクリロイルハロゲン化物（特に
塩化アクリロイル）、アクリル酸無水物、アクリロイル
トルエンスルフォネート、またはアクリロイルメタンス
ルフォネートと反応させることによって行われるヘテロ
輪状化である。上記の中間生成物中のＲ６基はキラルを
決める基であり、式ＩＩの中間生成物の正しいエナンチ
オマーが得られる。最も好ましいＲ６基は、（Ｒ）−
（＋）−１−フェニルエチルである。この方法は一般に
ＥＰＯ公開公報第０５６４１９３号に記載されている。
【００３５】先に記載のヘテロ輪状化による生成物は、
式：
【化７】 で示され、４ａ，５−位の二重結合が第二の工程で還元
されなければならない。この還元はホウ化水素の様な化
学的還元剤によって緩やかな条件下で容易に行われる。
シアノホウ化水素が好ましく、この還元は、例えば、周
囲条件下でギ酸中で実施することができる。より好都合
には、この還元工程は、約−４０°〜０°の範囲の低温
で、トリエチルシランを含むかまたはトリエチルシラン
のみからなる反応媒質中でトリフルオロ酢酸と反応させ
ることによって、Ｒ６基の脱離と組み合わせることがで
きる。
【００３６】既述のヘテロ輪状化は、緩やかな処理条件
下で実施される。ほとんどの場合、周囲の範囲の温度で
短期間に、きわめて良好な収量が得られることがわかる
であろう。例えば、約０°〜約１５０°の温度を用いる
と、約数分〜約数時間の反応時間で十分である。好まし
い反応時間は、約−２０°から概ね周囲温度の範囲であ
るが、これらの反応物を−２０°〜−８０°の範囲の非
常に低温で混合するのが最も好ましく、この反応混合物
は反応が生じるまで周囲温度までゆっくりと暖められ
る。この反応混合物は好都合な有機溶媒と穏やかな塩基
の水溶液との二相性の混合物であってよい。例えば、溶
媒にはハロアルカン、エーテル（テトラヒドロフランを
含む）、およびニトリル（アセトニトリルを含む）が含
まれる。好ましい穏やかな塩基はアルカリ金属カーボネ
ートおよびビカーボネートであり、より塩基性の高い試
薬（アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物など）を
使用してもよいが、ビカーボネートが通常好ましい。
【００３７】カギとなる式ＩＩの中間生成物の特に好ま
しい合成方法は、以下の工程に従って進行する。式：
【化８】 ［式中、Ｌはクロロまたはブロモであり、７−、８−、
または９−位に位置する］で示される中間生成物は、エ
ーテル溶媒中で式：
【化９】 で示される化合物をヨウ化メチルと反応させることによ
って製造され、アクリル酸無水物またはアクリロイルク
ロライドと式ＶＩＩの化合物を含む反応混合物とを混合
することにより、式：
【化１０】 で示される化合物を製造し、反応を重炭酸ナトリウムで
減弱し、式ＶＩＩＩの化合物を含む有機溶液を留去し、
式ＶＩＩＩの化合物を含む残留物を溶媒の非存在下でト
リアルキルシランおよびトリフルオロ酢酸と混合するこ
とによって、式：
【化１１】 で示される化合物を製造し、さらに式Ｖの化合物を製造
する。
【００３８】式ＶＩの出発物質は、ヨーロッパ特許公開
公報第０５６４１９３号に記載の方法の変法によって最
も好都合に製造される。不飽和環上に所望のＬ置換基を
有する置換された２−テトラロンを（Ｒ）−（＋）−フ
ェネチルアミンと反応させ、式：
【化１２】 で示される中間生成物を製造する。この反応は、ｐ−ト
ルエンスルホン酸の様な強酸の存在下、トルエン中で高
温、特に還流温度で好都合に行うことができる。この反
応で生じた水は除去しなければならず、生じる水がなけ
れば反応が終了したことを示す。約１．０５−１．１０
当量などのわずかに過剰のフェネチルアミンを用いるべ
きである。そうでなければ、溶媒としてテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）を使用してもよく、この場合には、分子
ふるいを用いてこの反応混合物を脱水するのが最も好都
合である。なお、この際には、この過程で放出されるで
あろう水の量に比べて少なくとも２倍の重さの分子ふる
いを使用する。
【００３９】既述のフェネチルアミノ化合物をリチエー
ト（ｌｉｔｈｉａｔｅ）し、式ＶＩの出発物質を製造す
る。この反応は、例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはリ
チウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を用いて行うこ
とができる。反応を好ましいＬＤＡを用いて行う場合に
は、この方法を使用する直前にＬＤＡをジイソプロピル
アミンおよびｎ−ブチルリチウムから新たに生じさせる
と、最も良好な結果が得られる。最良の結果を得るに
は、かなり過剰（約１５〜２５％）のＬＤＡを使用すべ
きである。
【００４０】ＬＤＡ反応は、約−１００°〜約０°の、
より好ましくは約−７８°〜−１０°の範囲の低温でＴ
ＨＦ中で最も良好に行われる。フェネチルアミノ化合物
は精製や分離を行う必要はないが、最初の反応混合物を
減圧下で留去し、残留物をＴＨＦ中に溶かすべきであ
る。溶液中のフェネチルアミノ化合物を冷テトラヒドロ
フラン中のＬＤＡ溶液に加えるのが好ましい（反対の方
法で加えることもできるが、その場合は収量が減少す
る）。反応はごく短い時間（一般的には１時間未満）で
行うことができる。
【００４１】式ＶＩのリチオ化合物は分離および精製が
困難であるため、リチエーション反応混合物中の溶液と
して本工程の中に導入すべきである。本発明の最初の工
程において、式ＶＩのリチオ化合物をヨウ化メチルと反
応させ、式ＶＩＩの化合物を得る。約１５−２５％過剰
のヨウ化メチルを用い、ジエチルエーテル、メチルブチ
ルエーテル、または好ましくはＴＨＦの様なエーテル溶
媒中で本工程を行うのがよい。本反応は約−１００°〜
約−５０°の、最も好ましくは約−８０°〜約−６０°
の範囲の低温で非常に速やかに行われる。約数分から約
１時間の範囲の反応時間が適切であり、しばしば２０分
間の反応時間が好ましい。
【００４２】式ＶＩの化合物がＬＤＡによるリチエーシ
ョンからの反応混合物の形であり、したがって、反応混
合物が残留したジイソプロピルアミンを含む場合は、さ
らに式ＶＩＩの化合物をさせる前に、このアミンを中和
する必要がある。最も好都合には、ヨウ化メチル混合物
を０°近くの温度まで温め、十分量のメタンスルホン酸
を加えて、ジイソプロピルアミンを中和する。他の強酸
を用いてもよいが、得られるジイソプロピルアミンのメ
タンスルホン酸塩はわずかしか溶けず、単純な濾過また
は遠心分離によって容易に除去できるため、メタンスル
ホン酸が特に好都合である。
【００４３】式ＶＩＩの化合物を含む反応混合物をアク
リル酸無水物またはアクリロイルクロライドと反応さ
せ、式ＶＩＩＩの化合物を生成するアザ輪状化反応を開
始する。ＴＨＦ中、トリエチルアミン、およびヒドロキ
ノンおよびブチル化ヒドロキシトルエンの様な安定化剤
を使用し、アクリロイルクロライドおよびアクリル酸の
反応によって使用直前に、好ましい試薬であるアクリル
酸無水物を生成させるのが最もよい。
【００４４】アザ環状化は、約−１００°〜約−７０°
といった非常に低温でアクリル酸無水物またはアクリロ
イルクロライドを加え、混合物を撹拌して非常にゆっく
りと約−２０°〜約０°の範囲の温度まで（または約１
０°〜２０°の温度にまでも）温めることによって、最
もよく行われる。この反応時間として１２〜１５時間は
長すぎることはない。反応が所望する終了近くまで進行
したら、重炭酸ナトリウムを加えて反応を減衰させる。
約１．５〜約４当量の、最も好ましくは約２当量の塩基
を用いることが好ましい。塩基は、例えば、水中のまた
は水／ジメチルアミノピリジンの様な水性溶媒中の溶液
として加えることができるが、固体の形の塩基を加える
ことが好ましい。反応混合物に減衰塩基を加えて短時間
撹拌した後に混合物を濾過し、揮発性物質を除去して溶
媒をエーテル溶媒（好ましくはジエチルエーテル）で置
換し、さらに、水性塩基および水性酸を用いて洗浄する
ことにより、またおそらくは飽和塩溶液を用いる洗浄の
様なさらなる精製工程によって有機溶液を後処理するこ
とができる。そのような後処理工程を使用する場合は、
溶液を脱水し、減圧下で留去して、式ＶＩＩＩの最終中
間生成物を含む反応混合物の非揮発性部分を得る。他方
で、減衰した反応混合物からの残留物を、所望により後
処理なしに行うことができる。
【００４５】アザ輪状化工程からの残留物を冷却し、ト
リアルキルシランおよびトリフルオロ酢酸の冷却混合物
を加える。添加は、約−４０゜〜約０゜の範囲の低温
で、他の溶媒を用いずに行うべきである。約１０〜５０
当量の範囲の、最も好ましくは約２０〜３０当量の、大
量のトリフルオロ酢酸を使用する。トリメチルシランお
よびトリプロピルシランなども使用できるが、好ましい
トリアルキルシランはトリエチルシランである。約５〜
２０当量の、最も好ましくは約７〜１５当量の、かなり
過剰のトリアルキルシランを使用する。混合物を約３０
゜までゆっくりと温めながら、約１０〜２０時間撹拌し
た後、この混合物を高められた温度まで、好ましくは還
流温度までゆっくりと加熱し、その温度で数時間（例え
ば約２〜６時間）撹拌し、式Ｖの化合物の形成を終了す
る。
【００４６】式Ｖの中間生成物を含む残留物を、好まし
くはジクロロメタンの様なハロアルカンに溶解し、重炭
酸ナトリウム水溶液の様な塩基で洗浄し、減圧下で濃縮
する。この残留物を例えば、エーテル溶媒（しばしば好
ましいのはジエチルエーテルである）で完全に洗浄する
ことにより、所望する精製された式Ｖの化合物を得る。
【００４７】本方法の詳細を以下に製法として示す。示
した特定の中間生成物以外の本発明の化合物に対して既
述の方法の原理を応用できることは理解できよう。製造
すべき化合物のＲ４およびＸ−Ｒ５置換体が本反応条件
下で（特にＬＤＡに対するばく露に対して）安定である
限り、これらの置換基を出発テトラトンにして本方法の
工程を実施し、単結合方法において式Ｉの完全な化合物
を製造することができる（ただし、上記方法のワンポッ
ト（ｏｎｅ−ｐｏｔ）の態様ではそのような出発物質を
用いることはできないであろう）。所望であれば、この
合成において核をアルキル化してＲ2置換基を加える必
要がある。米国特許第５，２３９，０７５号に、好都合
な処理工程である、ナトリウム水素化物の様な非常に強
い塩基の存在下においてヨウ化アルキルと反応させるこ
とによるそのようなアルキル化が記載されている。好ま
しくは溶媒としてｔ−ブタノール中のカリウムｔ−ブト
キシドの存在下での同様のアルキル化について以下に示
す。
【００４８】本発明は、本発明の多くの化合物および以
前に米国特許第５，２３９，０７５号に開示されている
多くの化合物を含むあるベンソキノリノン化合物をアル
キル化するための優れた、好ましい方法をも提供する。
この方法は、カリウムｔ−ブトキシドなどの様な異常に
強い塩基を使用することを必要とせずに分子のＮ−位の
特に経済的で速やかなアルキル化をもたらす。本アルキ
ル化方法によって製造される化合物は、式：
【化１３】 ［式中、Ｒ2’はメチル、エチル、またはｎ−プロピル
を表し、Ｒ3’は水素またはメチルを表し、Ｒ4は水素、
ハロ、メチル、またはエチルを表し、Ｒ5’がハロ、ニ
トロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、トリフルオロメチ
ル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシを表すか、Ｒ5’が−Ａ
−Ｒ6基（ここで、ＡはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6ア
ルケニル、またはＣ2−Ｃ6アルキニルを表し、Ｒ6がハ
ロ、トルフルオトメチル、またはＣ1−Ｃ6アルコキシを
表す）か、またはＲ5’が−Ｘ’−Ｒ7（ここで、Ｘ’は
Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アル
キニル、または結合を表し、Ｒ7はフェニル、ナフタレ
ニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、アントラセニル、アセナフタレニル、チアゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、チオフェニ
ル、フェナントレニル、キノリニル、フルオレニル、イ
ソキノリニル、インダニル、ベンゾピラニル、インドリ
ル、ベンズイソキノリニル、ベンズインドリル、ベンゾ
チアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノキサリニル、ベ
ンゾキサゾリル、テトラゾリル、ナフトチアゾリル、キ
ナゾリニル、チアゾロピリジニル、ピリダジノキナゾリ
ニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズジオキソリル、ベ
ンズジオキシニル、ジフェニルメチル、またはトリフェ
ニルメチルを表し、上記のＲ7基がハロ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロエトキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメ
トキシ、ヒト゛ロキシ、C1−Ｃ3アルコキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ3アル
キルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニル、オキシ、
フェノキシ、フェニルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルフォ
ニル、シアノ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、（モノ
−ハロ、ニトロ、またはトリフルオロメチル）ベンジル
（オキシまたはチオ）、（モノ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ
1−Ｃ3アルコキシまたはハロ）−（フェニル、フェノキ
シ、フェニルチオ、フェニルスルフォニル、またはフェ
ノキシスルフォニル）、ハロ−Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、
フェニル（オキシまたはチオ）（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、
（ハロ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、またはＣ1−Ｃ3アルコキ
シ）フェニル（オキシまたはチオ）（Ｃ1−Ｃ3アルキ
ル）、またはベンゾイルからなる群から選ばれる１−３
個の基で置換されているかまたは置換されていないか、
上記のＲ7基がモノフォリノ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）基ま
たはフェニル（Ｃ1−Ｃ3アルキル）ピペリジニル基で置
換されているか、またはＲ7はパーハロフェニル基であ
る］で示され、本方法には、式：
【化１４】 で示される化合物を、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ジエトキシエタン、およびメチルｔ−ブチルエ
ーテルからなるグループから選ばれる有機溶媒、および
水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液を
含む反応混合物中で、メチル、エチル、またはヨウ化ｎ
−プロピルと反応させることが含まれる。
【００４９】このアルキル化法によって製造される化合
物は、完全に既述されているか、または既述の特許に完
全に記載した化合物中に含まれている。これらの生成物
についてさらに既述する必要はない。同様に、式Ｂの出
発物質についても完全に記載されており、この物質は本
明細書または米国特許第５，２３９，０７５号に記載の
一般的な製造法によって製造される。
【００５０】本発明は、容易に実施され、ゆるやかで容
易に制御される条件下における両方の有効なアルキル化
によって、および生成物の特に容易な分離によって区別
される。しばしば、以前の技術における同種のアルキル
化では、十分な収量および純度の生成物を分離するため
に相移動触媒を用いる必要があるが、本発明のアルキル
化による生成物は簡単な結晶化によって分離されること
が解っている。
【００５１】本アルキル化法のある態様が好ましく、そ
れについて以下に詳細に記載する。以下の態様はそれぞ
れが個々に重要であり、好ましい態様を組み合わせてさ
らにより制限された、またはより包括的な好ましい態様
を作り出すことができることも理解されよう。 ａ）Ｒ2’はメチルであり、式Ｂの化合物はヨウ化メチ
ルと反応する、 ｂ）Ｒ2’はメチルまたはエチルであり、式Ｂの化合物
はヨウ化メチルまたはエチルと反応する、 ｃ）Ｒ3’は水素である、 ｄ）Ｒ3’はメチルである、 ｅ）Ｒ4は水素である、 ｆ）Ｒ5’はハロである、 ｇ）有機溶媒はテトラヒドロフランである、 ｈ）水酸化物は水酸化ナトリウムである、 ｉ）水酸化ナトリウムまたはカリウムの濃度はほぼ飽和
である。
【００５２】本アルキル化法は、好ましくは大気圧およ
び適度な温度で、好都合な化学プラント装置中で行われ
る。本アルキル化法は、約０゜〜約５０゜の、より好ま
しくは約１５゜〜約２５゜のほぼ環境温度で、有機溶媒
中で式Ｂの出発物質をスラリーにすることによって開始
するのが好ましい。最も好ましい有機溶媒はテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）であり、出発物質１ｋｇ当り溶媒約
５〜１５Ｌを用いるのが好ましく、より好ましい溶媒容
量は、約１０Ｌ／ｋｇである。次に、ヨウ化アルキルを
単一の液体として加える。出発物質を基礎にして約１．
２〜１．８当量といったかなり過剰のヨウ化アルキルを
用いるのが好ましい（より好ましくは約１．５当量）。
【００５３】次に、ほぼ周囲温度において、出発物質１
ｋｇ当り約１〜４Ｌの量の水酸化ナトリウムまたはカリ
ウムの水溶液を加える。水性塩基の量は、塩基の濃度お
よび水酸化ナトリウムまたはカリウムの選択にいくらか
依存しており、最も好ましい塩基である５０％水酸化ナ
トリウムを用いる場合の最も好ましい量は出発物質１ｋ
ｇ当り約２Ｌである。次に、２つの液相中でスラリーと
した固形物質からなる反応混合物を勢いよく撹拌しなが
ら約２５〜６５゜に温め、一定に撹拌しながらほぼ一定
の温度で反応を進行させる。好ましい温度は約３５〜４
０゜である。反応が終了に向かって進行するにつれて、
固形出発物質およびヨウ化アルキルは溶解し反応するの
で、固形物の消失は反応終了のおおまかな指標となる。
反応に続いて、Ｃ−１８シリカゲルカラム高圧液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）を実施し、１：１アセトニ
トリル：水性緩衝液（５％酢酸アンモニウム）で溶離
し、２２０ｎｍでモニターする。
【００５４】反応が終了に向かって所望するだけ進行し
たら、混合物をほぼ周囲温度まで冷却し、水相を分離し
て捨てる。好ましい精製および分離法は有機相を水で希
釈し、無機酸水溶液で中和することによって進行する。
次に、蒸気温度が約６９〜８０゜に上昇するまでこの溶
液を蒸留し、ほとんどのＴＨＦを除去する。約１〜１４
時間かけてゆっくりと約５゜に冷却し生成物を結晶化す
ると、これを水洗し、乾燥するのみで中間生成物または
医薬として使用することができる。本アルキル化法は、
好ましい方法に従って実施するとき、医薬品として用い
るに十分な純度と収量（９０％以上）で、出発物質と同
じ光学化学形の生成物を提供する。以下の実施例でさら
に本方法について説明し、当業者に使用されるであろう
詳細を提供する。
【００５５】実施例１ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−クロロ−４−メチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン コンデンサーおよびスターラーを装備した１Ｌフラスコ
にＴＨＦ４７０ｍＬ、ヨウ化メチル１８．７ｇ、および
（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−クロロ−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン４７ｇを加え、周囲温度で撹拌を開
始した。この混合物に、５０％水酸化ナトリウム水溶液
１００ｍＬを一度に加え、穏やかに加熱を開始した。温
度を４１゜まで上げた後、１６時間の撹拌終了時に２９
゜まで徐々に低下させた。次に、１：１アセトニトリ
ル：水性緩衝液（５％酢酸アンモニウム）で溶離し、２
２０ｎｍでモニターするＨＰＬＣ液体クロマトグラフィ
ーから、すべての出発物質が消費され、水相が除去され
たことが示された。有機相を減圧下で油状に濃縮し、残
留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液を塩水で洗浄
し、有機相を水２００ｍＬで２回洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、酢酸エチルが除去されるにつれて分
割してヘプタンを加えながら減圧下で留去した。ヘプタ
ンを全量で５００ｍＬ加えるが、その約半量を加えると
生成物が結晶化し始める。スラリーを約３００ｍＬまで
濃縮し、濾過し、固形物をヘプタンで洗浄し、４０〜５
０゜、減圧下にて乾燥し、ｍ．ｐ．９７−９９゜、純度
９８．７％の生成物４７．０３ｇを得た。
【００５６】以下の実施例に、本発明のアルキル化によ
る生成物を分離するための好都合な方法について示す。実施例１Ａ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−クロロ−４−メチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン ＴＨＦ２００Ｌを反応物に加え、（４ａＲ）−（１０ｂ
Ｒ）−８−クロロ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１
０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン２
４．６ｋｇを加えた。次に、ヨウ化メチル３５ｋｇを加
え、ＴＨＦ１０Ｌを用いてすすいだ。５０％水酸化ナト
リウム水溶液の７９．６ｋｇを１５〜２５゜で１３分か
けて加え、ＴＨＦ４０Ｌを用いてすすいだ。混合物を３
６〜３９゜で１３時間撹拌し、１５〜２５゜に冷却し
た。相を分離し、水／ＴＨＦ相を塩酸で中和してｐＨ７
とし、加熱還流した。温度が７７゜に達するまで蒸留物
を除去した。時々全量１５４ｋｇの水を加えた。溶液を
３時間かけて３〜１０゜に冷却し、固形物が生じ始める
までこの温度で勢いよく撹拌した。次に、スラリーを一
定温度で３時間静かに撹拌した。スラリーを濾過し、容
器と濾過物の塊を冷水で洗浄した。この塊を２５〜３５
゜で７５時間風乾し、所望の生成物２７．３ｋｇを得た
（液体クロマトグラフィーによる有効度８５．１％）。
【００５７】実施例２ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−クロロ−４−エチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−クロロ−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン９．４ｇをフラスコ内でＴＨＦ９４
ｍＬ、５０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬ、および
ヨウ化エチル９．３６ｇと混合し、約６６゜で還流しな
がら約１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却
し、相を分離した。有機相を蒸発させて油状物とし、こ
れを酢酸エチルに溶解して、水１００ｍＬで３回抽出し
た。次に、これを乾燥し、分割してヘプタンを加えなが
ら、その半量にまで蒸発させた。得られた白色結晶生成
物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、減圧下、２５゜にて乾
燥し、ｍ．ｐ．１０８−１１０゜の所望の生成物３．１
５ｇを得た。 Ｃ15Ｈ18ＣｌＮＯの分析理論値：Ｃ、６８．５４；Ｈ、
６．８３；Ｎ、５．５４ 実測値： Ｃ、６８．５０；Ｈ、６．８８；Ｎ、５．
３１ マススペクトル（ｆ．ｄ．）：Ｍ＋ ２６３
【００５８】実施例３ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−クロロ−４−エチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−クロロ−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン９．４ｇをフラスコ中でＴＨＦ１５
０ｍＬ、５０％水酸化ナトリウム２０ｍＬ、およびヨウ
化エチル１２．５ｇと混合し、撹拌しながら約３７゜に
温めた。約７２時間、ほぼ一定の温度で撹拌し続け、実
施例２に既述したように反応を後処理し、ｍ．ｐ．１０
８−１１０゜の所望の生成物３．８８ｇを得た。ＨＰＬ
Ｃ［１：１アセトニトリル：水性緩衝液（５％酢酸アン
モニウム）で溶離し、２２０ｎｍでモニターした］によ
る生成物の純度は９８．６％であった。
【００５９】実施例４ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−クロロ−４−プロピル
−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド
ロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−クロロ−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン２．３５ｇをＴＨＦ４０ｍＬおよび
５０％水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬ中でスラリーと
し、ヨウ化プロピル３．４ｇを加えた。混合物を約６０
゜に加熱し、この温度で約２２時間混合物を撹拌した。
有機相を分離して蒸発乾固し、水および酢酸エチルを加
えることにより後処理を行った。有機相を分離し、２回
水洗し、乾燥し、濾過し、さらに減圧下で留去し、白色
結晶の生成物７１０ｍｇを得た（純度約９０％であっ
た）。次に、酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによって精製し、精製され
た生成物５１０ｍｇを得た：ｍ．ｐ．１１０−１１１
゜、１：１アセトニトリル：水性緩衝液（５％酢酸アン
モニウム）で溶離し、２２０ｎｍでモニターしたＨＰＬ
Ｃによる純度９８．９８％。 Ｃ16Ｈ20ＮＣｌＯの分析理論値：Ｃ、６９．１８；Ｈ、
７．２６；Ｎ、５．０４ 実測値： Ｃ、６８．９２；Ｈ、７．０９；Ｎ、５．
１５
【００６０】イソプロピルＲ2基を有する式Ｉの生成物
を所望する場合は、活性化剤としてナトリウム水素化物
を使用し、還流温度の様な高められた温度ですぐ前に記
載した群の溶媒中で反応を行うことにより、式ＶＩＩＩ
の中間生成物のアルキル化をヨウ化イソプロピルを用い
て行ってもよい。
【００６１】しばしば式ＶＩＩＩの最終段階の中間生成
物の様な最終段階の中間生成物は、ラセミ形の、２つの
トランス−４ａ−１０ｂ異性体の混合物として生じる。
そのような異性体混合物は、米国特許第５，２３９，０
７５号に明確に記載された方法（この方法は、そのよう
な分割において典型的に行われるように、ピペリジノン
環をメタンスルホン酸の様な強酸で開き、キラル塩を
（−）−（Ｒ，Ｒ）−ジ−ｐ−トルイル酒石酸によって
生成し、この塩の所望のエナンチオマー形を分離するこ
とによって進行する）によってかなり純粋な所望のエナ
ンチオマーに変換することができる。次に、水性塩基を
用いて塩を生じさせ、単に加熱することによってピペリ
ジノン環を再度閉じる。
【００６２】本発明の化合物の核上で行うことができる
別の操作は酸化であり、ＲおよびＲ1が結合である化合
物が得られる。そのような酸化は、ビス（トリメチルシ
リル）トリフルオロメチルアセタミドの存在下で、好ま
しくはジオキサンを溶媒としてその中で、２，３−ジク
ロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤ
Ｑ）の様な酸化剤を用いる反応によって好都合に行うこ
とができる。酸化は還流温度または約５０゜〜約１５０
゜といった高められた温度で行い、好ましくはこの反応
混合物を、加熱を始める前の時間の間、ほぼ周囲温度で
撹拌する。さらに、そのような酸化に関する情報は、以
下の実施例で得ることができる。
【００６３】様々なＸ−Ｒ5基を有する化合物を製造す
る過程において、対応する脱離基または反応基を有する
核化合物を得ることが必要であるかまたは好都合であ
る。例えば、カルボキシ、チオ、ヒドロキシ、アミノ、
ホルミル、およびＢ（ＯＨ）２基を有する化合物が種々
の合成において必要であり、以下に、例えば、製法にお
いて記述するように容易に製造される。そのような化合
物は、好ましくは核上にハロゲン原子、特に臭素原子、
およびヨウ素原子、および塩素原子を有する化合物から
製造される。
【００６４】種々の方法が、ベンゾキノリノン核上にＸ
−Ｒ5基を配置するために好都合に用いられ、方法の選
択は、主としてＸ基の性状に依存する。Ｘ基が単なる結
合である好ましい方法は、パラジウム介在ホウ素化学に
依存する。ある好ましい方法において、Ｌ置換基として
臭素原子を有するベンゾキノリノン核化合物は、ベンゾ
キノリノン核に対する結合部位においてＲ5置換基がホ
ウ酸（Ｂ（ＯＨ）2）で置換されている中間生成物と反
応する。この反応は、例えば重炭酸ナトリウム水溶液ま
たはトリエチルアミンと含む塩基性反応混合物中で、触
媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ムの存在下で、好都合に行われる。好ましい溶媒はＴＨ
Ｆまたはジメトキシエタン（ＤＭＥ）の様なエーテルで
あり、この反応は還流温度または約５０゜〜約１００゜
の様な高められた温度において完全に進行する。既述の
方法の有用な変更は、中間生成物としてジエチルボラン
の様なホウ酸のエステルをもちいることにより行われ
る。実施例にそのような合成の具体例を示す。
【００６５】同様に、Ｘ基として結合を有する化合物
は、Ｒ5基にホウ酸置換ベンゾキノリノン核を与える臭
素置換化合物のパラジウム介在反応によって合成するこ
とができる。さらに、Ｘ基を有しない化合物を製造する
ための別の方法は、式ＩＶのハロ置換核化合物を、結合
部位においてトリ−ｎ−ブチルスタニル基と置換されて
いる所望のＲ5基を含む化合物と反応させることであ
る。このような反応は約６０゜〜約１２０゜のような高
温において、少量のビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウムハロゲン化物の存在下で行われる。アセトニト
リルの様な溶媒を使用することができ、またこの反応は
不活性ガス環境中で実施すべきである。
【００６６】別の特に重要なグループの式Ｉの化合物
は、Ｘが硫黄原子である当該化合物がある。そのような
グループは、少なくとも２つの主な方法によって好都合
に製造される。ある方法では、ハロ置換ベンゾキノリノ
ン核化合物を、式Ｒ5−Ｓ−Ｓ−Ｒ5で示されるジスルフ
ィドと反応させる。例えば、ベンジルチオ置換基を得た
い場合は、ジスルフィドはジベンジルジスルフィドであ
る。この反応は、約−５０゜〜約−１００゜の様な非常
に低温において、非常に強い塩基（特にエチルリチウム
およびｔ−ブチルリチウムの混合物）の存在下、エーテ
ル溶媒中で反応物を混合した後、周囲温度で容易に実施
される。反応は速やかであり、１時間で、もしくは長く
ても数時間で行うことができる。非常な低温の使用を避
ける別のチオ置換化合物の合成法は、核かまたはＲ5基
を与える化合物をＳＨ基で置換し、その他を臭素、塩
素、またはヨウ素原子で置換する方法である。そのよう
な反応は、周囲温度または約５０゜〜約１００゜の様な
緩やかに高められた温度において、ジメチルホルムアミ
ドの様な高沸点溶媒中および塩基性反応媒質中で行われ
る。炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミ
ン、および他の適度な強塩基といった塩基が適当であ
る。そのような合成の多くの実施例を以下に示す。
【００６７】同様に、Ｘ基が酸素原子であるときは、こ
の化合物は、核およびＲ5基を与える化合物の１つがハ
ロゲン原子を有し、その他がヒドロキシ基を有する反応
によって好都合に製造される。通常通りにそのような反
応を用いて、所望する式Ｉの化合物の合理的に速やかで
完全な生成を行うには、先に記載した様な塩基性条件お
よび適度に高められた温度が適当である。Ｘがオキシア
ルキルまたはチオアルキル基である化合物を、ホルミル
またはホルミルアルキルＬ置換基を有する核化合物から
製造し、その物質を、以下に記述するように、ハロ置換
核化合物を非常に強い塩基の存在下で、ジメチルホルム
アミドと反応させることによって製造することにより、
ホルミル置換化合物を製造する。この化合物を還元して
ヒドロキシメチル基を形成し、これをハロアルキル基に
置換し、最終的に、Ｒ5基を与えるＳＨまたはＯＨ−置
換化合物と反応させる。
【００６８】Ｘがアルキル、アルケニル、またはアルキ
ニルである式Ｉの化合物のグループは、通常、ハロ置換
核化合物を、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンア
ルキル化合物（適切なアルケンを９−ボラビシクロ
［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）で処理することに
より反応系内に生じる）またはビス（トリ置換ホスフィ
ン）パラジウム化合物の存在下、不活性大気中、高温に
おいて、Ｘ−Ｒ5基を与える化合物と反応させる方法に
よって生成される。ジメチルホルムアミドの様な溶媒を
用いることができ、トリエチルアミンなどによって与え
られる塩基性環境が適している。約８０゜〜約１４０゜
の範囲の温度を、２４時間までもの長時間用いることが
できる。得られた化合物を好都合な方法によって水素添
加することにより、この化合物をアルキンからアルケン
にか、またはアルケンからアルキルに還元することがで
きる。
【００６９】別のアルキル結合化合物の合成法は、ハロ
置換ベンゾキノリン核化合物を非常に強い塩基、好まし
くはメチルリチウムおよびｔ−ブチルリチウムの混合
物、と反応させ、さらに所望のＸ−Ｒ5置換基を与える
アルデヒドまたはケトンを加えることによって実施する
ことができる。例えば、以下に示す例にはＸが結合であ
り、Ｒ5がジフェニルメチルである化合物の、ベンゾフ
ェノンの反応の様な反応による製造法を示す。そのよう
な反応は、低温でか、周囲温度に温めるか、またはわず
かに高められた温度で、好ましくはエーテル溶媒中で、
行うべきである。
【００７０】Ｘがカルボニル基、エステル基、またはカ
ルボクスアミドである式Ｉの化合物は、そのような化合
物の一般的な合成法に従った方法によって製造される。
例えば、Ｘがアルボクスアミドである化合物はハロ置換
ベンゾキノリノン核化合物を所望するＲ5基を有するイ
ソシアネートと反応させることにより好都合に製造する
ことができる。そのような反応は、低温において、メチ
ルリチウム／ｔ−ブチルリチウムの存在下、エーテル溶
媒中で、しばしば好ましくはＴＨＦ中で行われる。
【００７１】カルボニル置換化合物の別の合成法では、
アルデヒドをハロ置換核化合物と反応させ、ヒドロキシ
メチル置換中間生成物を得ることができる。そのような
反応は、低温において、メチルリチウム／ｔ−ブチルリ
チウムの存在下で、さらに好ましくはエーテル溶媒中で
行われる。ヒドロキシメチル中間生成物を、Ｊｏｎｅｓ
試薬を用い、そのような反応における通常の条件下で酸
化し、Ｘがカルボニル基である所望の化合物を製造す
る。
【００７２】フェニル環上にカルボキシ置換基を有する
ベンゾキノリノン中間生成物（この製造法は以下の製法
に示す）を好都合に使用し、アルコールによる好都合な
エステル化反応か、またはアミンによってアミドを生成
することによって、Ｘがエステルまたはアミド結合を含
む化合物を製造する。開始剤としてカルボニルジイミダ
ゾールを、またはオキザリルクロライド／ジメチルホル
ムアミドを使用する様な、すべての一般的な反応条件が
応用可能である。Ｘ基がアルキレン鎖およびエステルま
たはアミド結合を含むときは、化学者が予想するであろ
うように、アルキレン鎖を含む適切な出発物質を使用す
る。
【００７３】他方、Ｘ基が窒素がベンゾキノリノンと結
合しているアミド結合を含むときは、以下で製造するア
ミノ置換中間生成物を、例えば、一般的な反応条件下で
所望するＲ5基を有するカルボニルハロゲン化物と好都
合に反応させる。さらに、小さなアルキレン基を所望に
より結合させ、本発明において予想される考えられるＸ
基を生成することができる。例えば、既述の通りに製造
した不飽和アルキル置換核化合物を酸化的に開裂させ、
対応するカルボキシアルキル化合物を生成することがで
きる。ペリオデートの様な酸化剤が、そのような成分置
換において通常使用されるが、この場合にも用いること
ができる。次に、カルボキシ化合物を通常の方法でエス
テル化またはアミド化し、所望のアルキル−エステルま
たはアルキル−アミドＸ基を生成する。
【００７４】エステルに関する上記の考察に、Ｙ基がよ
り一般的に用いられるエステルおよび硫黄原子であるチ
オエステルが含まれることは理解できよう。最終的に、
多くの成分置換をＲ5上で行い、本発明のある化合物を
別の化合物に置換するか、または置換することができ
る。例えば、Ｒ5基がアルカノイル、特にホルミル、の
ような官能基で置換されている化合物をアミドと反応さ
せ、対応するアミノアルキル置換化合物を生成すること
ができる。例えば、ニトロ基を有する化合物を還元し、
対応するアミノ置換化合物を生成しすることができ、ま
たアミノ置換化合物を還元剤の存在下、ケトンまたはア
ルデヒドと反応させるか、またはさらに還元することに
より、Ｒ5基がアルキルアミノで置換されている対応す
る化合物を製造することができる。
【００７５】本発明の化合物の製法に関する情報を以下
の製造例および実施例に示すが、これらは本発明を制限
することを意図するものではなく、すべての化合物を製
造するための方法を例示するものである。以下の最初の
製法のグループには、好ましいベンゾキノリノン核化合
物の合成法（この方法については先に詳細に記述した）
を例示する。
【００７６】製法１ （Ｒ）−６−ブロモ−２−（１−フェニルエチルアミ
ノ）−３，４−ジヒドロナフタレン、リチウム塩
【化１５】
【００７７】６−ブロモ−２−テトラロン（４５．０
ｇ、２００ｍモル 未補正、有効性９０％、０．９０当
量 補正済み）を、水分離装置を取り付けた２０００ｍ
Ｌ丸底フラスコ中で、（Ｒ）−（＋）−フェネチルアミ
ン（２６．６ｇ、２２０ｍモル、１．１０当量）、ｐ−
トルエンスルホン酸（１６０ｍｇ、０．８４ｍモル、
０．００４当量）、およびトルエン（６００ｍＬ）を用
いて還流した。蒸留物中の水がなくなるまで還流を続
け、約２〜３時間かけてトルエン約２５０ｍＬを回収し
た。化合物を約３０〜３５゜に冷却し、減圧下で濃縮し
た。
【００７８】エナミン中間生成物を含む既述の残留物を
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４８０ｇ、５４０ｍＬ）
に溶解し、−５０゜以下に冷却した。このエナミン溶液
を、−５０〜−６０゜で５分間かけて、カニューレを介
してリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ、１．１５
当量）に加えた。この溶液を２０分間かけて−５゜に温
め、再度−７５゜に冷却し、リチウム塩出発物質の０．
１２５Ｍ溶液を得た。速やかに次の工程に進むこと（不
安定な中間生成物）。
【００７９】製法２ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−ブロモ−１０ｂ−メチ
ル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン工程Ａ−ヨウ化メチル
【化１６】
【００８０】ヨウ化メチル（１４．４ｍＬ、２３０ｍモ
ル、１．１５当量）を、−７５〜−７０゜で３分間かけ
て、シリンジを用いて製法１で得られた反応混合物に加
えた。この溶液を２０分で−５゜に温め、メタンスルホ
ン酸（２４．８ｇ、１６．８ｍＬ、１．３当量）で処理
し、わずかに可溶性のオフホワイトの沈澱物として、ジ
イソプロピルアミドメタンスルホネートを混じた所望の
エナミン溶液を得、これをさらに濾過によって取り出し
た。
【００８１】工程Ｂ−アザ−輪状化
【化１７】 上記工程から得た反応混合溶液を、−７５゜で約５分間
かけて、アクリロイルクロリド（１．７当量）で一度に
処理した。次に、この混合物を１５時間かけて−８゜に
温めた。重炭酸ナトリウム（５〜７゜で水２４０ｍＬ中
に６０ｇ，添加時間１５分、２０分撹拌、ｐＨは塩基性
とする）に注ぎ入れて反応を減衰させた。ジメチルアミ
ノピリジン（０．０１当量、２ｍモル、２４４ｍｇ）を
加え、もう１時間混合物を撹拌する。減圧下で混合物を
濃縮し（１０〜２５゜、開始容量２０００ｍＬ；終量４
００ｍＬ）、塩化メチレン（４００ｍＬ）を加え、さら
に有機相を硫酸水溶液（１．０Ｎ、２×１００ｍＬ、ｐ
Ｈ１〜３）および重炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、
５０ｍＬ、ｐＨ９）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、
４Åの分子ふるい約２０ｇで濾過して浄化した。混合物
を減圧下で濃縮し、総重量を１２９．６ｇとした。
【００８２】工程Ｃ−還元−開裂
【化１８】
【００８３】上記残留物約１０３ｇに、２５゜でトリエ
チルシラン３７ｍＬおよびトリフルオロ酢酸４６ｍＬを
加えた。１．５時間後に約５０％還元を終了した。さら
に１２時間後、ＴＬＣにより還元が終了した。次に、混
合物を２．５時間還流した。混合物を冷却し、減圧下で
濃縮して約２５ｇとした。上記残留物を塩化メチレン４
００ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ１１
にするに十分な量）で洗浄し、減圧下で濃縮した。次
に、この濃縮物をジエチルエーテル（約５倍容、２２゜
の後０゜で、数時間かけて）処理した。この混合物を濾
過し、少量のエーテルで数回すすぎ、乾燥して白色固形
結晶状の所望の生成物を得た（ブロモテトラロンの純度
に基づく収率＝約６０％）。
【００８４】Ｗａｔｅｒｓ ＮＯＶＡ−ＰＡＫ装置、Ｃ
−１８ ３．９×１５０ｍｍカラム逆相高速液体クロマ
トグラフィーによる分析（１％酢酸アンモニウムを含む
２５％アセトニトリル水溶液を用い２ｍｌ／分で溶離
し、２２０ｎｍで検出器にてモニターした）。 有効性：９１．２％ 関連物質：６．８％ Ｃ14Ｈ16ＮＯＢｒの分析理論値：Ｃ、５７．１６；Ｈ、
５．４８；Ｎ、４．７６；Ｂｒ、２７．１６ 実測値： Ｃ、５５．０８；Ｈ、５．４３；Ｎ、４．
３０；Ｂｒ、２７．７８13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２１．６０、２４．６
２、２８．２４、２９．４８、３３．１５、３６．９
０、５７．２８、１２１．０３、１２７．４２、１３
０．０９、１３２．８６、１３７．５１、１４３．２
６、１７３．６２1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．１８
（ｓ、３Ｈ） α５８９ｎｍ − ９０° α３６５ｎｍ − ３０２° ｅｅ％＞９８％（Ｃｈｉｒａｃｅｌ−ＯＤ装置クロマト
グラフィーにて測定した。１ｍＬ／分、４０°にてヘキ
サン中の１０％イソプロパノールで溶離し、２２０ｎｍ
で検出器にてモニターした。）
【００８５】製法３ アクリル酸無水物 撹拌棒を入れ、窒素導入管を取り付けたジャケットつき
１Ｌフラスコにテトラヒドロフラン２５０ｍＬを加え、
さらにブチル化ヒドロキシトルエン２５０ｍｇ、ヒドロ
キノン２５０ｍｇ、およびトリエチルアミン２５．３ｇ
を加えた。この溶液を０°に冷却し、これに２分間かけ
てアクリル酸１８．０ｇを加えた。この溶液を再度０°
に冷却し、これに１０分間かけてアクリロイルクロリド
２２．６ｇを加えた。アクリロイルクロリドを加える
間、添加速度を一定に保つことが重要である。ジャケッ
ト温度を０°に保ち、窒素導入を続けながら、溶液を１
時間撹拌し、真空濾過器で濾過し、濾過残留物をさらに
テトラヒドロフラン５０ｍＬで洗浄した。
【００８６】製法４ （Ｒ）−６−クロロ−２−（１−フェニルエチルアミ
ノ）−３，４−ジヒドロナフタレン、リチウム塩
【化１９】
【００８７】６−クロロ−２−テトラトン（４．５１
ｇ、２５ｍモル）を（Ｒ）−（＋）−フェネチルアミン
３．３２ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸２０ｍｇと反
応させる。先の製法１に記載に従って、トルエン１００
ｍＬ中で反応を行い、反応が終了したら、混合物を減圧
下で濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン７０ｍＬに溶
解した。この溶液を−５０〜−６０°に冷却し、−７０
〜−６５°でテトラヒドロフラン１２２ｍＬ中のリチウ
ムジイソプロピルアミドの１．１５当量溶液にすばやく
加えた。溶液を２０分間で−２０°に温め、すばやく−
７５°に再冷却した。
【００８８】製法５ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−クロロ−１０ｂ−メチ
ル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン
【化２０】
【００８９】製法４で得られた冷溶液にヨウ化メチル
１．１５当量を加え、この混合物を十分な撹拌を続けな
がら、１５分間かけて−５゜まで温めた。次に、メタン
スルホン酸１．３当量を５分間かけて混合物に加えた。
この混合物を−５゜で１０分間勢いよく撹拌し、再び−
７５゜に冷却した。撹拌をつづけながら、この混合物に
アクリル酸無水物２．４当量を一度に加え、この混合物
を１３時間かけて−７５゜から１５゜に温めた。
【００９０】得られた反応混合物を、重炭酸ナトリウム
水溶液（２ｇ／２００ｍＬ、２０゜）およびジメチルア
ミノピリジン１００ｍｇの十分撹拌した溶液に注ぎ入れ
た。周囲温度で２時間撹拌後、揮発性物質のほとんどを
減圧下で除去し、塩化メチレン１３０ｍＬを加えた。こ
の混合物を１Ｎ塩酸５０ｍＬで洗浄し、さらに重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、有機相を乾燥し、濃縮し、白
色泡沫状物（１０．３７ｇ）を得た。
【００９１】この泡沫状物を氷浴中のフラスコに入れ、
０゜にてトリエチルシラン４０ｍＬおよびトリフルオロ
酢酸６０ｍＬで１５時間処理し、４日間２５゜に保持し
た。減圧下で揮発性物質を除去し、固形生成物から無色
油状物をデカント（ｄｅｃａｎｔ）した。残留物を塩化
メチレン２００ｍＬに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄した。抽出物を４Åの分子ふるいで乾燥し、
溶媒を留去した。残留物をジエチルエーテル７６ｍＬで
洗浄し、少量の異性体物質を混じた白色固形の所望する
生成物３．８７ｇを得た。 ＭＳ＝２４９，２５１（Ｍ＋、Ｍ＋２） ＩＲ（ＣＨＣｌ3）＝３３９６、１６６２ｃｍ-1。 Ｃ14Ｈ16ＮＯＣｌの分析理論値：Ｃ、６７．３３；Ｈ、
６．４６；Ｎ、５．６１；Ｃｌ、１４．２０ 実測値： Ｃ、６６．５７；Ｈ、６．４３；Ｎ、５．
４０；Ｃｌ、１３．９１1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ５００ＭＨｚ）：１．１６
（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄｘｄ、１Ｈ）、 ＵＶ（ＭｅＯＨ）：γ２０５（２１０００）、２７１
（６００）、２８０（６００） 以下の実施例のグループでは、ジスルフィドとの反応に
よるＸが硫黄原子である化合物の製造法について例示す
る。
【００９２】実施例５ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（４−クロロ
フェニルチオ）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ
ン−３−オン
【化２１】
【００９３】三首１２５ｍＬフラスコに、周囲温度でＴ
ＨＦ５０ｍＬおよび（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−ブ
ロモ−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−
オン５００ｍｇを加えた。この溶液を−７５°に冷却
し、これにジエチルエーテル中のメチルリチウム１．７
ｍＬを滴加した。混合物を１５分間撹拌し、ｔ−ブチル
リチウム（ペンタン中で１．７Ｍ）を加え、温度を−７
０°に上昇させた。混合物を５分間撹拌し、ＴＨＦ１０
ｍＬに溶解したビス（４−クロロフェニル）ジスルフィ
ド１．９５ｇを分割して加えた。反応混合物を−７５°
で２０分間撹拌し、周囲温度に温めた。これを１Ｎ塩酸
で酸性化し、酢酸エチル３００ｍＬで希釈した。有機溶
媒を、１Ｎ塩酸、１０％炭酸ナトリウム溶液、水、およ
び塩水で連続的に洗浄し、さらに乾燥し、減圧下で濃縮
し、黄色油状物２ｇを得た。この油状物ををシリカゲル
クロマトグラフィーで精製した（溶媒による溶離をジク
ロロメタン中の２％メタノールで開始し、さらに３％メ
タノール／ジクロロメタンとした）。生成物を含む分画
を留去し、泡沫状物５４０ｍｇを得、これを酢酸エーテ
ルから結晶化し、精製された生成物４５３ｍｇを得た。
ｍｐ １６９°−１７２° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５
７。α［Ｄ］589＝＋８３．９１、α［Ｄ］365＝＋２９
３．４７（メタノール）。
【００９４】 分析 理論値 実測値 Ｃ ６７．１２ ６７．３３ Ｈ ５．６３ ５．８２ Ｎ ３．９１ ３．７８ 以下の実施例は実施例５に記載の方法に従って実施す
る。
【００９５】実施例６ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（４−メチル
フェニルチオ）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ
ン−３−オン 収量：所望の生成物として４８１ｍｇ。 ｍｐ ２０９
°−２１２° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７。α［Ｄ］
589＝＋８５．００、α［Ｄ］365＝＋３０９．００（ク
ロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７４．７４ ７５．００ Ｈ ６．８７ ６．９４ Ｎ ４．１５ ４．１０
【００９６】実施例７ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（２−クロロ
フェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，
５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−
３−オン 収量：所望の生成物として７９０ｍｇ。 ｍｐ １８９
°−１９１° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７。α［Ｄ］
589＝＋８０．６６、α［Ｄ］365＝＋２８１．３（クロ
ロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６７．１２ ６７．３０ Ｈ ５．６３ ５．５２ Ｎ ３．９１ ３．９９
【００９７】実施例８ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（３−クロロ
フェニルチオ）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ
ン−３−オン 収量：所望の生成物として８１０ｍｇ。 ｍｐ １８６
°−１８７° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７。α［Ｄ］
589＝＋８０．５、α［Ｄ］365＝＋２９２．６（クロロ
ホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６７．１２ ６７．４１ Ｈ ５．６３ ５．８２ Ｎ ３．９１ ３．８８
【００９８】実施例９ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（２−メチル
フェニルチオ）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ
ン−３−オン 収量：所望の生成物として４９０ｍｇ。 ｍｐ １９２
°、１９６°−１９９°ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７ α
［Ｄ］589＝＋８７．８、α［Ｄ］365＝＋３１０．３
（クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７４．７４ ７４．４６ Ｈ ６．８７ ６．９０ Ｎ ４．１５ ３．９０
【００９９】実施例１０ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（３−メチル
フェニルチオ）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ
ン−３−オン 収量：所望の生成物として４８０ｍｇ。 ｍｐ １８９
°−１９１° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７ α［Ｄ］
589＝＋８７．８、α［Ｄ］365＝＋３１６．５（クロロ
ホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７４．７４ ７５．０２ Ｈ ６．８７ ６．９０ Ｎ ４．１５ ４．３４
【０１００】実施例１１ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（１−ナフチ
ルチオ）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，
５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−
３−オン 収量：所望の生成物として５５５ｍｇ。 ｍｐ １９９
°−２０１° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３ α［Ｄ］
589＝＋７６．７、α［Ｄ］365＝＋２３８．６（クロロ
ホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７７．１８ ７６．９６ Ｈ ６．２１ ６．１２ Ｎ ３．７５ ３．６４
【０１０１】実施例１２ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（２−メトキ
シフェニルチオ）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，
４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノ
リン−３−オン 収量：所望の生成物として５８０ｍｇ。 ｍｐ １７６
°−１７９° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３ α［Ｄ］
589＝＋８０．４、α［Ｄ］365＝＋２８７．９（クロロ
ホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７１．３６ ７１．６４ Ｈ ６．５６ ６．４６ Ｎ ３．９６ ３．７２
【０１０２】実施例１３ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（４−メトキ
シフェニルチオ）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，
４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノ
リン−３−オン 収量：所望の生成物として６３０ｍｇ。 ｍｐ １９４
°−１９６° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３ α［Ｄ］
589＝＋８６．２、α［Ｄ］365＝＋３０９．４（クロロ
ホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７１．３６ ７１．２１ Ｈ ６．５６ ６．５１ Ｎ ３．９６ ３．７１
【０１０３】実施例１４ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（４−フルオ
ロフェニルチオ）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，
４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノ
リン−３−オン 収量：所望の生成物として６００ｍｇ。 ｍｐ １７９
°−１８１° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１。α［Ｄ］
589＝＋８８．９、α［Ｄ］365＝＋３１３．２（クロロ
ホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７０．３５ ７０．０７ Ｈ ５．９０ ５．８５ Ｎ ４．１０ ３．８３
【０１０４】実施例１５ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（３−メトキシフェニ
ルチオ）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，
５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−
３−オン 収量：所望の生成物として６５０ｍｇ。 ｍｐ １５
４．５°−１５５．５° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５３。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７１．３６ ７１．２９ Ｈ ６．５６ ６．５６ Ｎ ３．９６ ３．９１
【０１０５】実施例１６ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（３−フルオ
ロフェニルチオ）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，
４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノ
リン−３−オン 収量：所望の生成物として６００ｍｇ。 ｍｐ １５４
°−１５６° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１。α［Ｄ］
589＝＋８４．８、α［Ｄ］365＝＋３００．６（クロロ
ホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７０．３５ ７０．３８ Ｈ ５．９０ ５．９６ Ｎ ４．１０ ４．０９
【０１０６】実施例１７ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（２−フルオ
ロフェニルチオ）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，
４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノ
リン−３−オン 収量：所望の生成物として６４０ｍｇ。 ｍｐ １９６
°−１９８° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１。α［Ｄ］
589＝＋８４．２、α［Ｄ］365＝＋３００．８（クロロ
ホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７０．３５ ７０．２４ Ｈ ５．９０ ５．９５ Ｎ ４．１０ ３．９７
【０１０７】実施例１８ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（３−キノリニルチ
オ）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−
オン 収量：所望の生成物として３４０ｍｇ。 ｍｐ １６８
°−１７０° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７３．７６ ７３．５６ Ｈ ５．９２ ５．９６ Ｎ ７．４８ ７．３６
【０１０８】実施例１９ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（２−キノリニルチ
オ）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−
オン 収量：所望の生成物として５６０ｍｇ。 ｍｐ ２２０
°−２２２° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７３．７６ ７３．５６ Ｈ ５．９２ ５．９２ Ｎ ７．４８ ７．４０
【０１０９】実施例２０ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（８−キノリ
ニルチオ）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，
５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−
３−オン 収量：所望の生成物として３７５ｍｇ。 ｍｐ ＞２６
０° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４。 α［Ｄ］589＝＋
７１．６、α［Ｄ］365＝アブソーバンス（クロロホル
ム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７３．７６ ７３．６１ Ｈ ５．９２ ５．９９ Ｎ ７．４８ ７．４９
【０１１０】実施例２１ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（２−ピリジニルチ
オ）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−
オン 収量：所望の生成物として５３０ｍｇ。 ｍｐ ２２３
°−２２５° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７０．３４ ７０．０９ Ｈ ６．２１ ６．２４ Ｎ ８．６３ ８．５７
【０１１１】実施例２２ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−フェニルチオ−１０ｂ
−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オ
クタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン収量：所望
の生成物として３５１ｍｇ。 ｍｐ １８３°−１８５
° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７４．２７ ７３．９９ Ｈ ６．５４ ６．６８ Ｎ ４．３３ ４．５３
【０１１２】実施例２３ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−ベンジルチオ−１０ｂ
−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オ
クタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：所望の生成物として３２９ｍｇ。 ｍｐ １７２
°−１７４° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７。α［Ｄ］
589＝８０．８４（クロロホルム中でｃ＝０．５７）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７４．７４ ７４．４９ Ｈ ６．８７ ６．８５ Ｎ ４．１５ ４．１８
【０１１３】以下の実施例のグループでは、臭素置換ベ
ンゾキノリノン核化合物をホウ酸脱離基を有し、Ｘが結
合であるＲ5基を与える化合物と反応させる合成法につ
いて例示する。
【０１１４】実施例２４ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−
１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０
ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン
【化２２】
【０１１５】１５ｍＬの丸底フラスコに（＋）−（４ａ
Ｒ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−ブロモ−１０ｂ
−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オ
クタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン（２００ｍ
ｇ、０．６５ｍモル）、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍモ
ル）、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルホ
ウ酸（１７５ｍｇ、０．７８ｍモル）、２Ｍ炭酸ナトリ
ウム水溶液０．６５ｍＬ、およびＴＨＦ２ｍＬを加え、
還流凝縮器を取り付け、撹拌した混合物を窒素下、８０
°で１６時間加熱した。この混合物を冷却し、クロロホ
ルム（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（２×２５ｍＬ）で洗
浄した。混合有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶
離）により精製し、白色固形の標記化合物１８８ｍｇ
（７１％）を得た。ｍｐ １３４°−１３７° ＦＤＭ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４０７。α［Ｄ］589＝＋５９．７４（ク
ロロホルム中でｃ＝１．０２）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６４．７９ ６４．７８ Ｈ ５．１９ ５．２３ Ｎ ３．４３ ３．６５
【０１１６】以下の実施例は実施例２４に記載の方法に
従って実施した。実施例２５ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１０ｂ−メ
チル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタ
ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１３９ｍｇ（６１
％）。 ｍｐ ２４５° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５。 α［Ｄ］589＝＋１７．
６２（ｃ＝１．０２、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７０．８８ ７０．７４ Ｈ ６．２３ ６．２７ Ｎ ３．９４ ４．１０
【０１１７】実施例２６ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２，３−ジフルオロフェニル）−１０ｂ−メチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１１１ｍｇ（５０
％）。 ｍｐ １４７−１４８°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３４１ α［Ｄ］589＝＋７０．４４（ｃ＝１．０
８、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７３．８８ ７３．７９ Ｈ ６．２０ ６．２７ Ｎ ４．１０ ４．１６
【０１１８】実施例２７ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３，４−ジフルオロフェニル）−１０ｂ−メチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１３０ｍｇ（５８
％）。 ｍｐ １４３−１４８°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３４１。 α［Ｄ］589＝＋６５．１２（ｃ＝０．９
７、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７３．８８ ７３．９０ Ｈ ６．２０ ６．２１ Ｎ ４．１０ ３．８６
【０１１９】実施例２８ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１０ｂ−
メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オク
タヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１１１ｍｇ（５０
％）。 ｍｐ ＞２４０°Ｃ。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３
３９。 α［Ｄ］589＝＋１１．２１（ｃ＝１．０７、
クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７４．３１ ７４．１２ Ｈ ６．５３ ６．５３ Ｎ ４．１３ ３．８８
【０１２０】実施例２９ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３，４−エチレンジオキシフェニル）−１０ｂ−メチ
ル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質固形の標記化合物として１８９ｍｇ（８０
％）。 ｍｐ １８３−１８９°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３６３ α［Ｄ］589＝＋８０．７７（ｃ＝１．０
４、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７６．０１ ７５．７５ Ｈ ６．９３ ６．８９ Ｎ ３．８５ ３．６２
【０１２１】実施例３０ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３，５−ジ［ｔ−ブチル］−４−ヒドロキシフェニ
ル）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−
オン 収量：白色固形の標記化合物として１７０ｍｇ（５８
％）。 ｍｐ ＞２６５°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４３
３ α［Ｄ］589＝＋４６．４５（ｃ＝１．００、クロ
ロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８０．３３ ７８．５２ Ｈ ９．０６ ９．０１ Ｎ ３．２３ ２．６９
【０１２２】実施例３１ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−
１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０
ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質泡沫状の標記化合物として９６ｍｇ（３８
％）。 ｍｐ ７０°。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１ α
［Ｄ］589＝＋５５．８１（ｃ＝０．６０、クロロホル
ム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６７．５１ ６６．９７ Ｈ ５．４１ ５．３１ Ｎ ３．５８ ３．０７
【０１２３】実施例３２ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（１−［４−ｔ−ブチルカルボニルアミノ］−ナフチ
ル）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−
オン 収量：非晶質固形の標記化合物として２３９ｍｇ（８１
％）。 ｍｐ ＞２６０°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４５
４。 α［Ｄ］589＝＋４６．８５（ｃ＝０．５１、クロ
ロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７９．２６ ８０．３９ Ｈ ７．５４ ７．８７ Ｎ ６．１６ ５．８２
【０１２４】実施例３３ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−
１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０
ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：油状の標記化合物として１７０ｍｇ（６４％）。
ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７ α［Ｄ］589＝＋４９．
４２（ｃ＝０．５８、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６４．７９ ６５．６５ Ｈ ５．１９ ５．３９ Ｎ ３．４３ ３．７５
【０１２５】実施例３４ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３−ｔ−ブチルカルボクスアミドフェニル）−１０ｂ
−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オ
クタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：ろう状固形の標記化合物として２１３ｍｇ（８１
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４。 α［Ｄ］589＝＋
５４．３４（ｃ＝０．４５、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７７．１９ ７７．４５ Ｈ ７．９７ ７．９３ Ｎ ６．９２ ６．６４
【０１２６】実施例３５ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−［１−ジエチルカボスクアミド］−ナフチル）−
１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０
ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として２４０ｍｇ（８１
％）。ｍｐ ２０８−２１１° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４
５４。α［Ｄ］589＝＋４９．３７（ｃ＝０．５１、ク
ロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７９．２６ ７７．２９ Ｈ ７．５４ ７．５７ Ｎ ６．１６ ６．１１
【０１２７】実施例３６ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１０ｂ−
メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オク
タヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として９１ｍｇ（４０
％）。 ｍｐ ２４７−２５０°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３５１ α［Ｄ］589＝＋７９．５１（ｃ＝０．７
５、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７５．１９ ７５．１３ Ｈ ７．１７ ７．２４ Ｎ ３．９９ ３．９７
【０１２８】実施例３７ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−ｔ−ブチルカルボニルアミノフェニル）−１０ｂ
−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オ
クタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：褐色固形の標記化合物として１０４ｍｇ（４０
％）。 ｍｐ ＞２６５°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４０
４。 α［Ｄ］589＝＋４９．４２（ｃ＝０．５６、ク
ロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７７．１９ ７６．９２ Ｈ ７．９７ ８．０７ Ｎ ６．９２ ６．７３
【０１２９】実施例３８ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−フルオロフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：泡沫状の標記化合物として１７２ｍｇ（８２
％）。 ｍｐ １４２−１５０°Ｃ。 ＦＤＭＳ：ｍ／
ｅ＝３２３。 α［Ｄ］589＝＋７７．８９（ｃ＝０．
６９、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７７．９９ ７８．０９ Ｈ ６．８６ ６．９５ Ｎ ４．３３ ４．３０
【０１３０】実施例３９ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−メトキシフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１６０ｍｇ（７３
％）。 ｍｐ １５２−１５６°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３３５ α［Ｄ］589＝＋７７．４５（ｃ＝０．６
４、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７８．７７ ７８．５３ Ｈ ７．５１ ７．２５ Ｎ ４．１８ ４．３５
【０１３１】実施例４０ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−メチルフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質固形の標記化合物として１４６ｍｇ（７０
％）。 ｍｐ ８２−８７°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３
１９ α［Ｄ］589＝＋６３．９６（ｃ＝０．３５、ク
ロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８２．７２ ８２．６３ Ｈ ７．８９ ７．９５ Ｎ ４．３８ ４．１０
【０１３２】実施例４１ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−クロロフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質泡沫状の標記化合物として１８６ｍｇ（８
４％）。 ｍｐ １１１−１２０°。 ＦＤＭＳ：ｍ／
ｅ＝３３９ α［Ｄ］589＝＋５６．８６（ｃ＝０．６
４、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７４．２２ ７４．５０ Ｈ ６．５２ ６．４６ Ｎ ４．１２ ３．８２
【０１３３】実施例４２ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３，４−ジメトキシフェニル）−１０ｂ−メチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質固形の標記化合物として１７１ｍｇ（７２
％）。 ｍｐ １０８−１１２°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３６５。 α［Ｄ］589＝＋７３．７５（ｃ＝０．５
６、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７５．５９ ７５．８８ Ｈ ７．４５ ７．５７ Ｎ ３．８３ ３．８５
【０１３４】実施例４３ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−トリフルオロメチルフェニル）−１０ｂ−メチル
−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド
ロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：油状の標記化合物として２０１ｍｇ（８３％）。
ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３。α［Ｄ］589＝＋６０．
００（ｃ＝０．３６、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７０．７６ ７０．５５ Ｈ ５．９４ ７．９７ Ｎ ３．７５ ３．４９
【０１３５】実施例４４ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３−フルオロフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質泡沫状の標記化合物として１７７ｍｇ（８
４％）。 ｍｐ １１６−１２０°。 ＦＤＭＳ：ｍ／
ｅ＝３２３。 α［Ｄ］589＝＋８１．８４（ｃ＝０．４
７、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７７．９９ ７７．６９ Ｈ ６．８６ ６．８５ Ｎ ４．３３ ４．１１
【０１３６】実施例４５ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（３−キノリ
ニル）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−
オン 収量：白色固形の標記化合物として１４１ｍｇ（６３
％）。ｍｐ ２６５−２６６° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３
４２。α［Ｄ］589＝＋８８．７０（ｃ＝０．８４、ク
ロロホルム）。
【０１３７】実施例４６ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）
−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１
０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質泡沫状の標記化合物として１１０ｍｇ（４
３％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３。 α［Ｄ］589
＝＋５１．４７（ｃ＝０．５２、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６７．５１ ６７．８０ Ｈ ５．４１ ５．４６ Ｎ ３．５８ ３．３２
【０１３８】実施例４７ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−メトキシフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１７３ｍｇ（７９
％）。 ＭＰ １５０°。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５。
α［Ｄ］589＝＋７３．８２（ｃ＝１．０１、メタノ
ール）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７８．７７ ７８．４９ Ｈ ７．５１ ７．４４ Ｎ ４．１８ ４．４３
【０１３９】実施例４８ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３−メトキシフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１４４ｍｇ（６６
％）。 ｍｐ １４０°。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５。
α［Ｄ］589＝＋７７．４５（ｃ＝１．０２、クロロ
ホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７８．７７ ７８．５３ Ｈ ７．５１ ７．５０ Ｎ ４．１８ ３．９２
【０１４０】実施例４９ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
フェニル−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，
５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−
３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１３９ｍｇ（７０
％）。 ｍｐ １５５°。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８２．５９ ８２．７９ Ｈ ７．５９ ７．５９ Ｎ ４．５９ ４．３９
【０１４１】実施例５０ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−クロロフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１６６ｍｇ（７５
％）。 ｍｐ １９２°。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９。
α［Ｄ］589＝＋７６．１４（ｃ＝１．００、クロロ
ホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７４．２２ ７４．１７ Ｈ ６．５２ ６．６８ Ｎ ４．１２ ３．９７
【０１４２】実施例５１ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−メチルフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１５０ｍｇ（７２
％）。 ｍｐ １７８°。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９。
α［Ｄ］589＝＋７７．１４（ｃ＝１．００、クロロ
ホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８２．７２ ８２．６６ Ｈ ７．８９ ７．９５ Ｎ ４．３８ ４．２０
【０１４３】実施例５２ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３，５−ジクロロフェニル）−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１４５ｍｇ（６０
％）。 ｍｐ １７２°。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４。
α［Ｄ］589＝＋７０．９１（ｃ＝０．５５、クロロホ
ルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６７．３９ ６７．４３ Ｈ ５．６５ ５．６７ Ｎ ３．７４ ３．６５
【０１４４】実施例５３ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（１−ナフチル）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，
４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノ
リン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１１６ｍｇ（５０
％）。 ｍｐ １５９°。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５。
α［Ｄ］589＝＋６０．００（ｃ＝０．５０、クロロホ
ルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８４．４７ ８４．７３ Ｈ ７．０９ ７．０８ Ｎ ３．９４ ３．８９
【０１４５】実施例５４ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３−ピリジル）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，
４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノ
リン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１１２ｍｇ（５６
％）。 ｍｐ １３５°。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７８．４０ ７８．３７ Ｈ ７．２４ ７．３７ Ｎ ９．１４ ９．１４
【０１４６】実施例５５ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３−ジフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１７６ｍｇ（７１
％）。ｍｐ １３１° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８１。α
［Ｄ］589＝＋７１．１５（ｃ＝０．５２、ＣＨＣ
ｌ3）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８５．００ ８４．７７ Ｈ ７．１３ ７．３１ Ｎ ３．６７ ３．４６
【０１４７】実施例５６ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−フェノキシフェニル）−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として２０６ｍｇ（８０
％）。ｍｐ １４８−１５０°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝
３９７。 α［Ｄ］589＝＋６４．５１（ｃ＝０．６
２、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８１．５８ ８１．４７ Ｈ ６．８５ ８．８３ Ｎ ３．５２ ３．６０
【０１４８】実施例５７ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３−ホルミルフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１４１ｍｇ（６５
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７９．２５ ７９．１６ Ｈ ６．９５ ６．９９ Ｎ ４．２０ ３．９２
【０１４９】実施例５８ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）−１０ｂ−
メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オク
タヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として８５ｍｇ（３７
％）。 ｍｐ １８４−１８７°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３４９。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７５．６２ ７５．８６ Ｈ ６．６３ ６．７２ Ｎ ４．０１ ３．８７
【０１５０】実施例５９ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−ジメチルアミノフェニル）−１０ｂ−メチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質泡沫状の標記化合物として１１９ｍｇ（５
３％）。 ｍｐ １９７−２０２°。 ＦＤＭＳ：ｍ／
ｅ＝３４８。 α［Ｄ］589＝＋７６．８４（ｃ＝０．
９５、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７８．２７ ７７．９２ Ｈ ８．１０ ８．１２ Ｎ ８．０４ ７．８４
【０１５１】実施例６０ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−［６−ヒドロキシ］ナフチル）−１０ｂ−メチル
−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド
ロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として４７ｍｇ（２０
％）。 ｍｐ ＞２６０°（分解）。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３７１。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８０．８３ ７９．８４ Ｈ ６．７８ ６．７３ Ｎ ３．７７ ３．２５
【０１５２】実施例６１ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（９−アントラセニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質固形の標記化合物として１１２ｍｇ（４３
％）。 ｍｐ ９５−１１０°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝
４０５。 α［Ｄ］589＝＋４５．７３（ｃ＝０．６
６、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８５．８９ ８４．９３ Ｈ ６．７１ ６．５５ Ｎ ３．４５ ３．０１
【０１５３】実施例６２ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−［６−ベンジルオキシ］ナフチル）−１０ｂ−メ
チル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタ
ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として７３ｍｇ（２４
％）。 ｍｐ １７３−１７６°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３６１。 α［Ｄ］589＝＋６６．０７（ｃ＝０．５
６、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８３．２６ ８３．５０ Ｈ ６．７７ ６．８４ Ｎ ３．０３ ３．０３
【０１５４】実施例６３ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３−クロロフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質泡沫状の標記化合物として１６４ｍｇ（７
４％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９。α［Ｄ］589＝
＋７４．９０（ｃ＝１．００、メタノール）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７４．２２ ７３．９５ Ｈ ６．５２ ６．５１ Ｎ ４．１２ ４．８９
【０１５５】実施例６４ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（１−［４−フルオロ］ナフチル）−１０ｂ−メチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質泡沫状の標記化合物として１８８ｍｇ（７
７％）。 ｍｐ １１５−１２５°。 ＦＤＭＳ：ｍ／
ｅ＝３７３。 α［Ｄ］589＝＋６０．７８（ｃ＝１．０
２、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８０．４０ ７８．８０ Ｈ ６．４８ ６．３５ Ｎ ３．７５ ３．４１
【０１５６】実施例６５ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（１−［４−メチル］ナフチル）−１０ｂ−メチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として３６ｍｇ（１５
％）。ｍｐ １７５−１７８°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝
３６９。 α［Ｄ］589＝＋６３．８１（ｃ＝１．０
５、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８４．５１ ８４．７３ Ｈ ７．３６ ７．４４ Ｎ ３．７９ ３．５４
【０１５７】実施例６６ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（５−アセナフテニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１７０ｍｇ（６９
％）。 ｍｐ＞２００°（分解）ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３
８１。 α［Ｄ］589＝＋６１．４７（ｃ＝０．８４、
クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８５．００ ８５．２４ Ｈ ７．１３ ７．１７ Ｎ ３．６７ ３．５１
【０１５８】実施例６７ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（９−フェナントレニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として８０ｍｇ（３０
％）。 ｍｐ ２１８−２２０°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝４０５。 α［Ｄ］589＝＋６３．０１（ｃ＝０．９
８、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８５．８９ ８９．０６ Ｈ ６．７１ ６．８３ Ｎ ３．４５ ３．３９
【０１５９】実施例６８ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−［Ｎ−プロピル，Ｎ−シクロプロピルメチルアミ
ノ］−１−ナフチル）−１０ｂ−メチル−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン 収量：油状のの標記化合物として１９３ｍｇ（６４
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６。 α［Ｄ］589＝
＋５０．５２（ｃ＝０．９５、クロロホルム）。
【０１６０】実施例６９ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２，３−ジメチルフェニル）−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質固形の標記化合物として５５ｍｇ（２５
％）。 ｍｐ １３３−１４０゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３３３。 α［Ｄ］589＝＋６１．９０（ｃ＝１．０
５、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８２．８４ ８２．６４ Ｈ ８．１６ ８．０７ Ｎ ４．２０ ４．１５
【０１６１】実施例７０ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１０ｂ−メチ
ル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質固形の標記化合物として１３０ｍｇ（５７
％）。 ｍｐ １４６−１５２°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３４９。 α［Ｄ］589＝＋６７．９２（ｃ＝１．０
６、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７５．６２ ７５．４６ Ｈ ６．６３ ６．７７ Ｎ ４．０１ ３．８０
【０１６２】実施例７１ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−ナフチル）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，
４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノ
リン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１２６ｍｇ（５５
％）。 ｍｐ ２２１−２２３°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３５５。 α［Ｄ］589＝＋７３．５８（ｃ＝１．０
６、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８４．４７ ８４．６３ Ｈ ７．０９ ７．０６ Ｎ ３．９４ ３．９３
【０１６３】実施例７２ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（１−［２−メチル］ナフチル）−１０ｂ−メチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１０４ｍｇ（４４
％）。 ｍｐ １９６−２００°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３６９。 α［Ｄ］589＝＋５４．７２（ｃ＝１．０
６、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８４．５１ ８４．２７ Ｈ ７．３６ ７．４２ Ｎ ３．７９ ３．９３
【０１６４】実施例７３ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２，３−ジクロロフェニル）−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：オフホワイト固形の標記化合物として１９３ｍｇ
（７９％）。 ｍｐ １３１−１３４°。 ＦＤＭＳ：
ｍ／ｅ＝３７３。α［Ｄ］589＝＋８１．０２（ｃ＝
１．０５、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６７．３９ ６８．４６ Ｈ ５．６５ ５．７０ Ｎ ３．７４ ３．７５
【０１６５】実施例７４ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−［Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボクスアミド］フェニ
ル）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−
オン 収量：白色固形の標記化合物として１８０ｍｇ（６８
％）。 ｍｐ １４７−１４９°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝４０４。 α［Ｄ］589＝＋５６．８６（ｃ＝１．０
２、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７７．１９ ７６．９９ Ｈ ７．９７ ８．０５ Ｎ ６．９２ ６．８７
【０１６６】実施例７５ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−ｔ−ブチルフェニル）−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質固形の標記化合物として１６３ｍｇ（６９
％）。ｍｐ １４１−１４７°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝
３６１。 α［Ｄ］589＝＋６７．８８（ｃ＝１．０
５、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８３．０６ ８３．３４ Ｈ ８．６４ ８．７２ Ｎ ３．８７ ３．７６
【０１６７】実施例７６ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−ｎ−ブチルフェニル）−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１８０ｍｇ（７７
％）。 ｍｐ １０２−１０８°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３６１。 α［Ｄ］589＝＋６８．７０（ｃ＝１．０
５、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８３．０６ ８２．９８ Ｈ ８．６４ ８．７３ Ｎ ３．８７ ３．６４
【０１６８】実施例７７ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３，４−ジクロロフェニル）−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：泡沫状の標記化合物として１５６ｍｇ（６４
％）。 ｍｐ １２９−１３５°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３７４。 α［Ｄ］589＝＋６８．６６（ｃ＝１．０
３、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６７．３９ ６８．３７ Ｈ ５．６５ ５．８１ Ｎ ３．７４ ３．６３
【０１６９】実施例７８ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１０ｂ−メチ
ル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：ろう状固形の標記化合物として１３７ｍｇ（５６
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９。 α［Ｄ］589＝
＋４８．９５（ｃ＝０．９６、クロロホルム）。
【０１７０】実施例７９ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−１０ｂ−メチル
−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド
ロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１３７ｍｇ（５６
％）。 ｍｐ ８６−８９°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３
７３。 α［Ｄ］589＝＋２８．９０（ｃ＝１．０４、
クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７０．７６ ７０．９６ Ｈ ５．９４ ６．００ Ｎ ３．７５ ３．０９
【０１７１】実施例８０ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−１０ｂ−メチル
−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド
ロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質泡沫状の標記化合物として１８０ｍｇ（７
７％）。 ｍｐ ６４−８７°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝
３７３。 α［Ｄ］589＝＋６４．４２（ｃ＝１．０
４、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７０．７６ ７１．０４ Ｈ ５．９４ ５．９８ Ｎ ３．７５ ３．４８
【０１７２】実施例８１ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−［６−メトキシ］ナフチル）−１０ｂ−メチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として２３３ｍｇ（９３
％）。 ｍｐ ２１６−２２１°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３８５。 α［Ｄ］589＝＋５９．６４（ｃ＝０．９
７、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８１．０１ ８０．７２ Ｈ ７．０６ ６．９９ Ｎ ３．６３ ３．５７
【０１７３】実施例８２ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−ベンゾチエニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１９０ｍｇ（８１
％）。 ｍｐ ２４７−２５０°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３６１。 α［Ｄ］589＝＋９３．３３（ｃ＝０．３
６、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７６．４２ ７６．２９ Ｈ ６．４１ ６．３７ Ｎ ３．８７ ３．６８
【０１７４】実施例８３ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３，５−ジメチルフェニル）−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１８６ｍｇ（８６
％）。 ｍｐ １２９−１３０°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３３３。 α［Ｄ］589＝＋７３．３１（ｃ＝１．０
０、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８２．８４ ８２．５９ Ｈ ８．１６ ８．０８ Ｎ ４．２０ ４．０１
【０１７５】実施例８４ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−ビフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１７８ｍｇ（７２
％）。 ｍｐ ２０６−２０７°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３８１。 α［Ｄ］589＝＋６３．９３（ｃ＝１．０
１、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８５．００ ８４．５１ Ｈ ７．１３ ６．８５ Ｎ ３．６７ ３．３７
【０１７６】実施例８５ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−フルオロフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１４０ｍｇ（６７
％）。ｍｐ １２１−１２２°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝
３２３。α［Ｄ］589＝＋７９．４６（ｃ＝０．９９、
クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７７．９９ ７７．７０ Ｈ ６．８６ ６．８５ Ｎ ４．３３ ４．２５
【０１７７】実施例８６ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３−ニトロフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１５９ｍｇ（７０
％）。 ｍｐ １８１−１８３°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３５０ α［Ｄ］589＝＋８０．７０（ｃ＝１．０
４、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７１．９８ ７１．８５ Ｈ ６．３３ ６．２２ Ｎ ７．９９ ７．７１
【０１７８】実施例８７ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３，５−ビス［トリフルオロメチル］フェニル）−１
０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ
−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１９４ｍｇ（６８
％）。 ｍｐ １１０−１１２°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝４４１ α［Ｄ］589＝＋８０．７０（ｃ＝１．０
５、メタノール）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６２．５８ ６２．４３ Ｈ ４．７９ ４．８１ Ｎ ３．１７ ３．４０
【０１７９】実施例８８ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１０ｂ−メチ
ル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１７０ｍｇ（７３
％）。 ｍｐ １１４−１１６°Ｃ。 ＦＤＭＳ：ｍ／
ｅ＝３５７。 α［Ｄ］589＝＋８６．００（ｃ＝１．
００、メタノール）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７０．４８ ７０．３５ Ｈ ５．９１ ６．００ Ｎ ３．９１ ３．９５
【０１８０】実施例８９ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−［４−エトキシ］ビフェニル）−１０ｂ−メチル
−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド
ロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１６６ｍｇ（６０
％）。 ｍｐ １７７−１７９°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝４２５ α［Ｄ］589＝＋６６．３０（ｃ＝１．０
３、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８１．８５ ８１．６４ Ｈ ７．３４ ７．１２ Ｎ ３．２９ ３．５７
【０１８１】実施例９０ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３−アミノフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：黄褐色固形の標記化合物として１７０ｍｇ（８２
％）。 ｍｐ ２３０−２３１°（分解）。 ＦＤＭ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３２０。 α［Ｄ］589＝＋８０．００
（ｃ＝１．０５、メタノール）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７８．７１ ７８．９９ Ｈ ７．５５ ７．５５ Ｎ ８．７４ ９．１２
【０１８２】実施例９１ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
［３−（［５−ジメチルアミノ−１−ナフチル］スルフ
ォニルアミノ）フェニル］−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：黄色固形の標記化合物として９４ｍｇ（６３
％）。 ｍｐ １３０−１４０°（分解）。 ＦＤＭ
Ｓ：ｍ／ｅ＝５５３ α［Ｄ］589＝＋３．０１（ｃ＝
１．０３、メタノール）。
【０１８３】実施例９２ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（１−ナフチ
ル）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−
オン 収量：白色固形の標記化合物として４０５ｍｇ（７０
％）。 ｍｐ ２４７−２４８°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３４１。 α［Ｄ］589＝＋１．９３（ｃ＝１．０４、
メタノール）。
【０１８４】実施例９３ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（３−ニトロ
フェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，
５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−
３−オン 収量：白色固形の標記化合物として４５６ｍｇ（８０
％）。 ｍｐ ２２３−２２５°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３３６。α［Ｄ］589＝＋４５．６３（ｃ＝１．０
３、メタノール）。
【０１８５】実施例９４ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２，４−ジクロロフェニル）−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質泡沫状の標記化合物として１５７ｍｇ（６
５％）。 ｍｐ ４５−４８°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝
３７４。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６７．３９ ６６．９５ Ｈ ５．６５ ５．４３ Ｎ ３．７４ ３．８２
【０１８６】以下の実施例のグループでは、ベンゾキノ
リノン核の修飾をもたらす既述の実施例１〜４に記載の
好ましいアルキル化以外のアルキル化について例示す
る。実施例９５ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメ
チル−８−（４−クロロフェニルチオ）−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン
【化２３】
【０１８７】（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−１０ｂ−メチ
ル−８−（４−クロロフェニルチオ）−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン３５０ｍｇを窒素で被ったフラスコ
中、ｔ−ブタノール１４ｍＬ中で撹拌し、２５ｍｇ／ｍ
Ｌヨウ化メチル水溶液０．２ｍＬを加え、さらにカリウ
ムｔ−ブトキシド３３０ｍｇを加えた。この混合物を周
囲温度で５時間撹拌し、さらに反応混合物を水に注ぎ入
れ、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機相を
水洗し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、さら
に減圧下で濃縮して油状物を得、これを、メタノール１
％〜３％を含むジクロロメタンを溶離液に用いるＣｈｒ
ｏｍａｔｏｔｒｏｎ（Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ Ｃｏ．）シリカゲルクロマトグラフィーによって
精製した。生成物を含む分画を混合し、減圧下で濃縮し
て、固形物３３０ｍｇを得、これをヘプタン／酢酸エチ
ルから結晶化し、所望の生成物２５４ｍｇを得た。 ｍ
ｐ １２２°−１２４° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１。
α［Ｄ］589＝＋６０．２、α［Ｄ］365＝＋２６２．
５５（クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６７．８２ ６８．０５ Ｈ ５．９６ ６．００ Ｎ ３．７７ ３．８９
【０１８８】以下の実施例は実施例９５の記載に従って
実施した。実施例９６ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメ
チル−８−（４−メチルフェニルチオ）−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン 収量：所望の生成物として２８０ｍｇ。 ｍｐ １５４
°−１５６° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１。 α［Ｄ］
589＝＋７６．６、α［Ｄ］365＝＋２８２．５３（クロ
ロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７５．１７ ７４．９５ Ｈ ７．１７ ７．２５ Ｎ ３．９９ ４．１７
【０１８９】実施例９７ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメ
チル−８−（フェニルスルフォニル）−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン 収量：所望の生成物として１４４ｍｇ。 ｍｐ １６５
°−１６７° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９。 α［Ｄ］
589＝＋７６．２、α［Ｄ］365＝＋２６９．７（クロロ
ホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６８．２７ ６８．４４ Ｈ ６．２７ ６．３９ Ｎ ３．７９ ３．６９
【０１９０】実施例９８ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメ
チル−８−（２−ナフチルチオ）−１，２，３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ
ン−３−オン 収量：所望の生成物として１３７ｍｇ。 ｍｐ １３８
°−１３９．５° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７。 α
［Ｄ］589＝＋６９．６、α［Ｄ］365＝＋２６１．４
（クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７７．４８ ７７．２８ Ｈ ６．５０ ６．６３ Ｎ ３．６１ ３．７１
【０１９１】実施例９９ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメ
チル−８−（２−クロロフェニルチオ）−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン 収量：所望の生成物として４２０ｍｇ。 ｍｐ １２３
−１２５°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１。 α［Ｄ］
589＝＋７６．０、α［Ｄ］365＝＋２５５．３（クロロ
ホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６７．８２ ６７．８７ Ｈ ５．９６ ５．９７ Ｎ ３．７７ ３．９４
【０１９２】実施例１００ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメ
チル−８−（３−クロロフェニルチオ）−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン 収量：５２５ｍｇ。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１。 α
［Ｄ］589＝＋７２．９、α［Ｄ］365＝＋２６５．２
（クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６７．８２ ６７．６０ Ｈ ５．９６ ５．９１ Ｎ ３．７７ ３．８６
【０１９３】実施例１０１ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメ
チル−８−（２−メチルフェニルチオ）−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン 収量：所望の生成物として３３０ｍｇ。 ｍｐ １０５
°−１０６°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１。 α
［Ｄ］589＝＋７７．０、α［Ｄ］365＝＋２８２．８
（クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７５．１７ ７５．４６ Ｈ ７．１７ ７．３４ Ｎ ３．９８ ３．９５
【０１９４】実施例１０２ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメ
チル−８−（３−メチルフェニルチオ）−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン 収量：所望の生成物として２９０ｍｇ。 ｍｐ １０３
°−１０４°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１。 α
［Ｄ］589＝＋８０．３、α［Ｄ］365＝＋２９２．２
（クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７５．１７ ７５．４０ Ｈ ７．１７ ７．１９ Ｎ ３．９８ ３．９８
【０１９５】実施例１０３ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメ
チル−８−（１−ナフチルチオ）−１，２，３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ
ン−３−オン 収量：所望の生成物として３００ｍｇ。 ｍｐ １６１
°−１６２°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７。 α
［Ｄ］589＝＋６５．２、α［Ｄ］365＝＋２４８．４
（クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７７．４８ ７７．６４ Ｈ ６．５０ ６．５４ Ｎ ３．６１ ３．５４
【０１９６】実施例１０４ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメ
チル−８−（２−メトキシフェニルチオ）−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：所望の生成物として３００ｍｇ。 ｍｐ １６
６°−１６７．５°。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７。 α
［Ｄ］589＝＋７２．７、α［Ｄ］365＝＋２６５．１
（クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７１．９０ ７１．９８ Ｈ ６．８６ ６．６４ Ｎ ３．８１ ３．６７
【０１９７】実施例１０５ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメ
チル−８−（４−メトキシフェニルチオ）−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：所望の生成物として４００ｍｇ。 ｍｐ １５０
°−１５１°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７。 α
［Ｄ］589＝＋７４．１、α［Ｄ］365＝＋２７６．８
（クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７１．９０ ７１．９５ Ｈ ６．８６ ６．６４ Ｎ ３．８１ ３．８５
【０１９８】実施例１０６ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメチル−８
−（３−キノリニルチオ）−１，２，３，４，４ａ，
５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−
３−オン 収量：非晶質固形の所望の生成物として２５５ｍｇ。
ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７４．１９ ７３．９４ Ｈ ６．２３ ６．４１ Ｎ ７．２１ ７．１３
【０１９９】実施例１０７ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメ
チル−８−（２−キノリニルチオ）−１，２，３，４，
４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノ
リン−３−オン 収量：所望の生成物として３００ｍｇ。 ｍｐ １７５
°−１７７°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８。 α
［Ｄ］589＝＋６５．９、α［Ｄ］365＝吸光度（クロロ
ホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７４．１９ ７４．０１ Ｈ ６．２３ ６．１０ Ｎ ７．２１ ７．３９
【０２００】実施例１０８ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメ
チル−８−（２−フルオロフェニルチオ）−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：所望の生成物（結晶でない）として４９０ｍｇ。
ｍｐ １００°−１０３°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝
３５４。 α［Ｄ］589＝＋７６．５、α［Ｄ］365＝＋
２７３．６（クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７０．９６ ７１．２１ Ｈ ６．２４ ６．３２ Ｎ ３．９４ ４．１６
【０２０１】実施例１０９ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメ
チル−８−（３−フルオロフェニルチオ）−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：油状物の形の所望の生成物として４３０ｍｇ。
ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５。 α［Ｄ］589＝＋７６．
５、α［Ｄ］365＝＋２７５．２（クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７０．９６ ７１．１１ Ｈ ６．２４ ６．３２ Ｎ ３．９４ ３．９８
【０２０２】実施例１１０ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメチル−８
−（８−キノリニルチオ）−１，２，３，４，４ａ，
５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−
３−オン 収量：所望の生成物として１１４ｍｇ。 ｍｐ ２４１
°−２４２° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７４．１９ ７３．９８ Ｈ ６．２３ ６．１５ Ｎ ７．２１ ７．１８
【０２０３】実施例１１１ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメ
チル−８−（２−ピリジニルチオ）−１，２，３，４，
４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノ
リン−３−オン 収量：所望の生成物として３３０ｍｇ。 ｍｐ １７４
°−１７６°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８。 α
［Ｄ］589＝＋７９．８、α［Ｄ］365＝２８８．７（ク
ロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７０．９７ ７０．７０ Ｈ ６．５５ ６．７４ Ｎ ８．２８ ８．０６
【０２０４】実施例１１２ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメチル−８
−（２−ベンゾチアゾリルチオ）−１，２，３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ
ン−３−オン 収量：所望の生成物として８４ｍｇ。 ｍｐ １８８
°−１８９°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６６．９７ ６６．７３ Ｈ ５．６２ ５．６５ Ｎ ７．１０ ６．８７
【０２０５】実施例１１３ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメチル−８
−（１−イソキノリニルチオ）−１，２，３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ
ン−３−オン 収量：所望の生成物として９０ｍｇ。 ｍｐ １９６
°−１９９°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７４．１９ ７４．０８ Ｈ ６．２３ ６．４１ Ｎ ７．２１ ７．４５
【０２０６】実施例１１４ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメチル−８
−（４−イソキノリニルチオ）−１，２，３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ
ン−３−オン 収量：所望の生成物として１４０ｍｇ。 ｍｐ １６
１°−１６３°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７４．１９ ７４．０５ Ｈ ６．２３ ６．１８ Ｎ ７．２１ ７．４７
【０２０７】実施例１１５ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメ
チル−８−（４−ピリジニルチオ）−１，２，３，４，
４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノ
リン−３−オン 収量：所望の生成物として２２８ｍｇ。 ｍｐ １５
７°−１５８°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８。 α
［Ｄ］589＝＋７７．５、α［Ｄ］365＝吸光度（クロロ
ホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７０．９７ ７１．２５ Ｈ ６．５５ ６．２７ Ｎ ８．２８ ８．２７
【０２０８】実施例１１６ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメチル−８
−フェニルチオ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０
ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色結晶物として０．９０ｇ。 ｍｐ １０９
°−１１２°。 ＦＤ ＭＳ ３３７ Ｍ＋；Ｃ21Ｈ23
Ｎ1Ｏ1Ｓ1に対する理論値。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７４．７４ ７４．５５ Ｈ ６．８７ ６．７９ Ｎ ４．１５ ４．３５
【０２０９】実施例１１７ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（１−ナフチル）−１０ｂ−メチル−３，４，４ａ，
５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−
３−オン 収量：黄色固形の標記化合物として１６ｍｇ（７０％）
（ジエチルエーテル／ヘキサンからトリチュレートし
た）。 ｍｐ １７２°−１７３°。 ＦＤＭＳ：ｍ
／ｅ＝３５３。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８４．９２ ８４．７０ Ｈ ６．５６ ６．２９ Ｎ ３．９６ ３．５５
【０２１０】実施例１１８ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３−ニトロフェニル）−１０ｂ−メチル−３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリ
ン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として９ｍｇ（７５％）
（ジエチルエーテル／ヘキサンからトリチュレートし
た）。 ｍｐ １７５−１７７°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３４８。
【０２１１】実施例１１９ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−ニトロフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１０ｍｇ（７０
％）。 ｍｐ ５９−６０°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３
５０。
【０２１２】実施例１２０ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−メチルチオフェニル）−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１５ｍｇ（７２
％）。 ｍｐ １１５−１１７°Ｃ。 ＦＤＭＳ：ｍ／
ｅ＝３５１。
【０２１３】実施例１２１ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−シアノフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として２０ｍｇ（８０
％）。 ｍｐ １４８−１５０°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３３０。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７９．９７ ７９．７７ Ｈ ６．７１ ６．６３ Ｎ ８．４８ ８．６９
【０２１４】実施例１２２ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−［イソプロピルカルボニル］フェニル）−１０ｂ
−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オ
クタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として２０ｍｇ（５４
％）。 ｍｐ １０１−１０３°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３７５。
【０２１５】実施例１２３ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−メチルスルホンアミドフェニル）−１０ｂ−メチ
ル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：油状の標記化合物として２０ｍｇ（５６％）。
ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８。
【０２１６】実施例１２４ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−ニトロフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として５０ｍｇ（８０
％）。 ｍｐ １３０−１３１°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３５０。
【０２１７】実施例１２５ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−シアノフェニル）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として５０ｍｇ（８７
％）。 ｍｐ ５４−５５°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３
３０。 α［Ｄ］586＝＋７４．３３ （ｃ＝０．３
６、クロロホルム）。
【０２１８】実施例１２６ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−［５−（フェノキシメチル）チエニル］）−１０
ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−
オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として６５ｍｇ（９０
％）。 ｍｐ １４９−１５１°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝４１７。 α［Ｄ］586＝＋６８．５０ （ｃ＝０．
８９、クロロホルム）。
【０２１９】実施例１２７ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−メチルチオフェニル）−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：油状の標記化合物として１５ｍｇ（２６％）。
ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１。
【０２２０】実施例１２８ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１０ｂ−メチ
ル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：泡沫状の標記化合物として４０ｍｇ（８９％）。
ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９。
【０２２１】実施例１２９ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−［５−（４−フルオロフェノキシ−メチル）−チ
エニル］）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，
５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−
３−オン 収量：白色固形の標記化合物として３５ｍｇ（７１
％）。 ｍｐ １３６−１３８°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝４３５。 α［Ｄ］586＝＋６３．４０ （ｃ＝０．
７４、クロロホルム）。
【０２２２】実施例１３０ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２，３，５−トリフルオロフェニル）−１０ｂ−メチ
ル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：泡沫状の標記化合物として３０ｍｇ（８３％）。
ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９。
【０２２３】実施例１３１ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−フルオレニル）−１０ｂ−メチル−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン 収量：オフホワイト固形の標記化合物として２６ｍｇ
（８２％）。 ｍｐ １７５°（分解）。 ＦＤＭＳ：
ｍ／ｅ＝３９３。
【０２２４】実施例１３２ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３−［２，５−ジクロロ］チエニル）−１０ｂ−メチ
ル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：油状の標記化合物として３５ｍｇ（６９％）。
ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３７９。
【０２２５】実施例１３３ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−
１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０
ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として３５ｍｇ（７０
％）。 ｍｐ １２８−１３０°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝４１８。
【０２２６】実施例１３４ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−
１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０
ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：オフホワイト固形の標記化合物として３８ｍｇ
（７６％）。 ｍｐ ５５−５７°。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝４１８。α［Ｄ］589＝＋６０．５０（ｃ＝０．１
６、メタノール）。
【０２２７】実施例１３５ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−クロロ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニ
ル）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−
オン 収量：オフホワイト固形の標記化合物として３０ｍｇ
（６６％）。 ｍｐ １５０−１５１°。 ＦＤＭＳ：
ｍ／ｅ＝４１２。α［Ｄ］589＝＋６８．５７（ｃ＝
０．１２、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６１．２５ ６１．０４ Ｈ ４．４１ ４．５３ Ｎ ３．４０ ３．２２
【０２２８】実施例１３６ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−ベンジルチオ−４，１
０ｂ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０
ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：所望の白色固形物として１５０ｍｇ（収率５２
％）。 ｍｐ １３７−１３８°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３５１。 α［Ｄ］589＝＋５９．４４ （ｃ＝０．
３６、メタノール）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７５．１７ ７４．９０ Ｈ ７．１７ ７．３４ Ｎ ３．９９ ４．０３
【０２２９】実施例１３７ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−フェニルチオメチル−
４，１０ｂ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−
オン 収量：所望の白色固形物として１３４ｍｇ（収率９０
％）。 ｍｐ １４４−１４６°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３５１。 α［Ｄ］589＝＋７８．５４ （ｃ＝０．
５、メタノール）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７５．１７ ７４．９２ Ｈ ７．１７ ７．２７ Ｎ ３．９８ ４．１９
【０２３０】実施例１３８ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（２−ベンゾチアゾー
ル）チオメチル−４，１０ｂ−ジメチル−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン 収量：所望の白色固形物として１５８ｍｇ（収率７６
％）。 ｍｐ １８２−１８４°。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝
４０８。 α［Ｄ］589＝＋６７．３１ （ｃ＝０．
５、メタノール）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６７．６１ ６７．７４ Ｈ ５．９２ ６．０３ Ｎ ６．８６ ６．９８
【０２３１】実施例１３９ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−ジフェニルメチル−
４，１０ｂ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−
オン 収量：所望の生成物として３３ｍｇ。 ｍｐ １４５−
１４６° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６。α［Ｄ］589＝
＋５８．９３（ｃ＝０．５、クロロホルム）。
【０２３２】以下の実施例のグループでは、ＲおよびＲ
1基が結合であるヘキサヒドロキノリノンを得るための
酸化について示す。実施例１４０ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（１−ナフチ
ル）−１０ｂ−メチル−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ
−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン
【化２４】
【０２３３】１，４−ジオキサン３．５ｍＬ中の（＋）
−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（１−ナフチル）−
１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０
ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン（２
９５ｍｇ、０．８６５ｍモル）にＤＤＱ（２１６ｍｇ、
１．１当量）を加え、さらにビストリメチルシリル−ト
リフルオロメチルアセタミド（９９８ｍｇ、４．５当
量）を加え、この溶液を室温で２時間撹拌し、さらに１
００°で２０時間加熱した。この混合物を室温に冷却
し、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄
した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮し、さらにシリカゲルクロマトグラフィー（溶
離剤、酢酸エチル）にかけ、エーテル／ヘキサンからト
リチュレートし、白色固形の標記化合物６０ｍｇ（２０
％）を得た。 ｍｐ １９９−２０１°（分解）。 Ｆ
ＤＭＳ ｍ／ｅ＝３３９。α［Ｄ］589＝＋３５．９８
（ｃ＝０．６７、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ８４．９２ ８４．７２ Ｈ ６．２４ ５．９８ Ｎ ４．１３ ３．８５
【０２３４】以下の実施例は実施例１４０に記載の方法
に従って実施した。実施例１４１ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（３−ニトロ
フェニル）−１０ｂ−メチル−３，４，４ａ，５，６，
１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：オレンジ色固形の標記化合物として５５ｍｇ（２
１％）。 ｍｐ ２０５−２０６°。 ＦＤＭＳ：ｍ／
ｅ＝３３４。 α［Ｄ］589＝＋５７．２３（ｃ＝０．
６６ 、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７１．８４ ７１．４７ Ｈ ５．４３ ５．４９ Ｎ ８．３８ ７．９６
【０２３５】実施例１４２ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−（３−イソキ
ノリニル）−１０ｂ−メチル−３，４，４ａ，５，６，
１０ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として１８ｍｇ（２４
％）。 ｍｐ ２４８°（分解）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３４０。
【０２３６】製法６ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−ホルミル−１０ｂ−メ
チル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタ
ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン
【化２５】
【０２３７】メチルリチウム（ジエチルエーテル中の
１．４Ｍ溶液を１．５ｍＬ、２．１ｍモル）を、窒素下
で、ドライアイス／イソプロパノール浴槽中で冷却した
無水ＴＨＦ２５ｍＬ中の（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８
−ブロモ−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，
５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−
３−オン（０．５００ｇ、１．７ｍモル）を加え、１５
分間撹拌し、さらにｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の
１．７Ｍ溶液を２．０ｍＬ、３．４ｍモル）、３０分後
にジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）を加え、この混
合物を０°に温め、さらにジメチルホルムアミド（０．
２ｍＬ）を加えた。氷浴槽を取り除き、１Ｎ塩酸でｐＨ
２として反応を減衰させ、さらにこの混合物を１０％イ
ソプロパノール／クロロホルムで抽出した。混合した有
機抽出物を十分に水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発させた。得られた生成物をジエチルエーテル中でスラ
リーとし、５０％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化
し、オフホワイトの結晶を得た。 ｍｐ１８５−１８９°。 ＦＤ ＭＳ ２４３ Ｍ＋； Ｃ15Ｈ17Ｎ1Ｏ2の理論値：Ｃ、７４．０５；Ｈ、７．０
４；Ｎ、５．７６ 実測値：Ｃ、７３．８５；Ｈ、７．１１；Ｎ、５．９
１。
【０２３８】製法７ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−８−カルボキシ−１０ｂ−
メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オク
タヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン
【化２６】
【０２３９】マグネチックスターラーおよび窒素導入口
を取り付けた火炎乾燥三首丸底フラスコ中に、（４ａ
Ｒ）−（１０ｂＲ）−８−ブロモ−１０ｂ−メチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン（５００ｍｇ、１．７
ｍモル）を溶解した。この溶液を−７８°に冷却し、エ
チルリチウムエーテル溶液（１．７ｍモル、１．４Ｍ、
２．４ｍモル）を２分間かけて滴加することにより処理
した。さらに１５分間撹拌後、ｔ−ブチルリチウムの溶
液（ペンタン中の１．７Ｍ溶液を２．９ｍＬ、５．０ｍ
モル）を滴加した。添加終了後、この溶液を、過剰の二
酸化炭素（ドライアイスから発生させ、硫酸カルシウム
を通して乾燥させた）を２分間表面下に加えることによ
って処理した。この混合物を周囲温度に温め、１Ｎ塩酸
水溶液で酸性化した。混合物を１０％イソプロパノール
／−クロロホルムで抽出し、有機相を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、ピバリン酸
の混入する粗生成物（５２０ｍｇ）を得た。酢酸エチル
でトリチュレートし、白色粉末状の生成物（３２２ｍ
ｇ）（ｍｐ＞３２０°）を得た。 ｍ／ｅ２５９。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６９．４８ ６９．５１ Ｈ ６．６１ ６．６３ Ｎ ５．４０ ５．１８
【０２４０】実施例１４３ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（フェニルカルボクスアミド）−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ［ｆ］キノリン−３−オン
【化２７】
【０２４１】５０ｍＬ丸底フラスコ中に（＋）−（４ａ
Ｒ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−カルボキシ−１
０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ
−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン（１０
０ｍｇ、０．３７ｍモル）およびベンゼン２ｍＬを加え
た。撹拌した混合物にシリンジを用いてオキザリルクロ
リド（１．１ｍモル）を滴加し、さらに触媒量のジメチ
ルホルムアミド（１滴）を加えた。室温で２５分間撹拌
し、減圧下で揮発製物質を除去した。０°で酸クロリド
溶液にＴＨＦ１ｍＬを加え、さらにＴＨＦ１ｍＬ中のア
ニリンおよびピリジン溶液（４当量）を加えた。室温に
温めた。クロロホルム５０ｍＬで希釈し、１Ｎ塩酸（２
×２５ｍＬ）、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２×２
５ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）、および塩水（２×２５
ｍＬ）で洗浄した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮し、さらにシリカクロマトグラフィー
（溶離剤、酢酸エチル）にかけ、非晶質黄色泡沫状の標
記化合物２４ｍｇ（１９％）を得た。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３４８。
【０２４２】以下の実施例は実施例１４３に記載の方法
に従って実施した。実施例１４４ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
ベンジルオキシカルボニル−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質黄色泡沫状の標記化合物として１１ｍｇ
（８％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９。
【０２４３】実施例１４５ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
フェノキシカルボニル−１０ｂ−メチル−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン 収量：黄色固形の標記化合物として４３ｍｇ（１１
％）。 ｍｐ １９４−１９６°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３４９。α［Ｄ］589＝＋７８．５３（ｃ＝１．０
０、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７５．６２ ７５．４４ Ｈ ６．６３ ６．７４ Ｎ ４．０１ ４．００
【０２４４】実施例１４６ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（ベンジルカルボクスアミド）−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質褐色泡沫状の標記化合物として４０ｍｇ
（３０％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２。
【０２４５】実施例１４７ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメチル−８
−ジフェニルメトキシカルボニル−１，２，３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ
ン−３−オン 収量：所望の生成物として９１ｍｇ（５７％）。分析用
試料は酢酸エチル／水から再結晶化した。 ｍｐ １３
０°−１３１° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７９．２４ ７９．４９ Ｈ ６．６５ ６．５７ Ｎ ３．１９ ３．２８
【０２４６】実施例１４８ （４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４，１０ｂ−ジメチル−８
−ジフェニルメチルカルボクスアミド−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］
キノリン−３−オン 収量：所望の生成物として９４ｍｇ（４０％）。 ｍｐ
２１０−２１１° ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４３８。 分析 理論値 実測値 Ｃ ７９．４２ ７９．２７ Ｈ ６．８９ ６．９９ Ｎ ６．３９ ６．４２
【０２４７】以下の製造例および実施例に、ＳＨ置換ベ
ンゾキノリノン核化合物を使用する化合物の合成方法を
例示する。製法８ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
メルカプト−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，
５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−
３−オン
【化２８】
【０２４８】無水ＴＨＦ３００ｍＬ中の（＋）−（４ａ
Ｒ）−（１０ｂＲ）−８−ブロモ−１０ｂ−メチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン（５．８８ｇ、２０ｍ
モル）に、−７８°でメチルリチウム（ジエチルエーテ
ルの１．４Ｍ溶液、１５８ｍＬ）を加えた。この混合物
を−７８°で２０分間撹拌し、さらにｔ−ブチルリチウ
ム（ペンタン中に１．７Ｍ、２６ｍＬ）を加えた。この
混合物をさらに９０分間撹拌し、−７８°で無水ＴＨＦ
８０ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルシウラムジスルフ
ィド（１４．１ｇ、４０ｍモル）を加えた。この混合物
を１５分間撹拌し、さらに冷浴槽を取り除いて混合物を
室温に温めた。この混合物に１Ｎ塩酸１００ｍＬを加
え、有機相を１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）、１０％重炭酸ナ
トリウム（２×２００ｍＬ）、および塩水（２×２００
ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸
エチル−５％メタノール／酢酸エチルの溶離剤グラジエ
ント）によって精製し、ｔ−ブタノール６１ｍＬに溶解
した物質６．１４ｇ（７９％）を得、カリウムｔ−ブト
キシド（７．４２ｇ、６２．８ｍモル）を加えた。この
混合物を室温で３０分間撹拌し（均一になった）、０°
に冷却し、ヨウ化メチル（ｔ−ブタノール１０ｍＬ中に
６２．８ｍモル）を添加用じょうごから滴加した。冷浴
槽を取り除き、混合物を室温で１６時間撹拌した。次
に、混合物を酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、有機相を
分離し、塩水で洗浄し、さらに硫酸ナトリウムで乾燥し
て白色固形の（＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−
メチル−８−（［Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル］シウラミ
ル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタ
ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン６．０８ｇ（９
６％）を得た。 ｍｐ １８１−１８２°。 ＦＤＭ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４０４。 α［Ｄ］589＝＋７２．１１
（ｃ＝０．２１、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６５．３０ ６５．１１ Ｈ ７．９７ ７．９６ Ｎ ６．９２ ７．０７
【０２４９】上記シウラム（６．０８ｇ、１５．０ｍモ
ル）をトリフルオロ酢酸２５０ｍＬに溶解し、７２°で
１６時間加熱した。この溶液を冷却し、揮発性物質をロ
ータリーエバポレーターで除去し、得られた油状物をク
ロロホルムに溶解し、有機層を１０％重炭酸ナトリウム
溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、さらに塩水（２×２
００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮して油状の標記８−メルカプト化合物３．
８０ｇ（９６％）を得た（これをさらに精製することな
く直接使用した）。 ＦＤＭＳ ｍ／ｅ＝２６１。
【０２５０】実施例１４９ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−チアゾイルチオ）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン
【化２９】
【０２５１】１５ｍＬ丸底フラスコに、（＋）−（４ａ
Ｒ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−メルカプト−１
０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ
−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン（１０
０ｍｇ、０．３８ｍモル）、炭酸カリウム（１５８ｍ
ｇ、１．１４ｍモル）、２−ブロモチアゾール（７５ｍ
ｇ、０．４６ｍモル）、および無水ジメチルホルムアミ
ド１ｍＬを加え、還流凝縮器を取り付け、撹拌した混合
物を窒素下、６０°で１８時間加熱した。この混合物を
冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、塩水（２×
２５ｍＬ）で洗浄した。混合した有機抽出物を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶離剤、酢酸エチル）によって精製し、非晶質固形
の標記化合物３０ｍｇ（２３％）を得た。 ｍｐ １４
０−１４２゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６２．７６ ６２．５２ Ｈ ５．８５ ５．９６ Ｎ ８．１３ ７．９３
【０２５２】以下の実施例は実施例１４９に記載の方法
にしたがって実施した。実施例１５０ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−ベンゾキサゾリルチオ）−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：無晶質泡沫状の標記化合物として６５ｍｇ（４５
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６９．８２ ６７．８２ Ｈ ５．８６ ６．５５ Ｎ ７．４０ ７．１５
【０２５３】実施例１５１ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−ピリミジニルチオ）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：油状の標記化合物として３０ｍｇ（２３％）。
ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６７．２３ ６７．５５ Ｈ ６．２４ ５．８８ Ｎ １２．３８ １２．２５
【０２５４】実施例１５２ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−ピラジニルチオ）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：オフホワイト固形の標記化合物として６３ｍｇ
（４９％）。 ｍｐ ９４−９５°。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝３３９。α［Ｄ］589＝＋８８．１４（ｃ＝０．９
２、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６７．２３ ６７．２６ Ｈ ６．２４ ６．０４ Ｎ １２．３８ １１．９０
【０２５５】実施例１５３ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−キノキサリニルチオ）−１０ｂ−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質泡沫状の標記化合物として８２ｍｇ（５５
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９。α［Ｄ］589＝＋
６８．９６（ｃ＝０．８１、クロロホルム）。
【０２５６】実施例１５４ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−［３−フェニル］テトラゾイルチオ）−１０ｂ−
メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オク
タヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：白色固形の標記化合物として８１ｍｇ（５３
％）。ｍｐ １２８°−１３０°。ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝
４０５。α［Ｄ］589＝＋６９．４７（ｃ＝０．５７、
クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６５．１６ ６５．３５ Ｈ ５．７２ ５．８５ Ｎ １７．２７ １７．０８
【０２５７】実施例１５５ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−［５−トリフルオロメチル］ピリジルチオ）−１
０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ
−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質固形の標記化合物として９０ｍｇ（５８
％）。ｍｐ １３４°−１４０°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝４０６。 α［Ｄ］589＝＋７６．８０、（ｃ＝０．４
２、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６２．０５ ６１．８９ Ｈ ５．２１ ５．３１ Ｎ ６．８９ ６．７２
【０２５８】実施例１５６ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（３−インダゾリルチオ）−１０ｂ−メチル−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
［ｆ］キノリン−３−オン 収量：油状の標記化合物として６０ｍｇ（１６％）。
ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７。
【０２５９】実施例１５７ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（２−［４−イソプロピル］ベンゾチアゾリルチオ）−
１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０
ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質固形の標記化合物として５７ｍｇ（３４
％）。 ｍｐ １６６°−１７０°。 ＦＤＭＳ：ｍ／
ｅ＝４３６。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６８．７７ ６８．５６ Ｈ ６．４６ ６．２９ Ｎ ６．４２ ６．３６
【０２６０】実施例１５８ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（６−クロロ−２−ベンゾチアゾリルチオ）−１０ｂ−
メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オク
タヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質固形の標記化合物として８６ｍｇ（５３
％）。 ｍｐ １５６°−１６２°。 ＦＤＭＳ：ｍ／
ｅ＝４２９。 α［Ｄ］589＝＋６３．５３、（ｃ＝０．
６６、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６１．６０ ６０．８９ Ｈ ４．９３ ５．３５ Ｎ ６．５３ ６．１０
【０２６１】実施例１５９ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−メチル−２−ベンゾチアゾリルチオ）−１０ｂ−
メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オク
タヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質固形の標記化合物として６６ｍｇ（４３
％）。ｍｐ １３４°−１４２°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝４０８。 α［Ｄ］589＝＋６２．８０、（ｃ＝０．７
４、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６７．６１ ６７．４１ Ｈ ５．９２ ６．１１ Ｎ ６．８６ ６．６３
【０２６２】実施例１６０ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（５−ニトロ−２−ベンゾチアゾリルチオ）−１０ｂ−
メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オク
タヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質固形の標記化合物として９７ｍｇ（５８
％）。 ｍｐ ９６−１００°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝
４３９。 α［Ｄ］589＝＋６１．３５、（ｃ＝０．６
４、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６０．１２ ５９．８５ Ｈ ４．８２ ５．０９ Ｎ ９．５６ ９．３５
【０２６３】実施例１６１ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（６−メトキシ−２−ベンゾチアゾリルチオ）−１０ｂ
−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オ
クタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質固形の標記化合物として７６ｍｇ（４７
％）。 ｍｐ １０２°−１０７°。 ＦＤＭＳ：ｍ／
ｅ＝４２４。 α［Ｄ］589＝＋６４．２９、（ｃ＝０．
７１、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６５．０７ ６４．８１ Ｈ ５．７０ ５．９８ Ｎ ６．６０ ６．４０
【０２６４】実施例１６２ （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４−メチル−８−
（４−フルオロ−２−ベンゾチアゾリルチオ）−１０ｂ
−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オ
クタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン 収量：非晶質固形の標記化合物として９１ｍｇ（５８
％）。ｍｐ １４０°−１４５°。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ
＝４１２。 α［Ｄ］589＝＋７０．０６、（ｃ＝０．５
２、クロロホルム）。 分析 理論値 実測値 Ｃ ６４．０５ ６４．２９ Ｈ ５．１３ ５．２１ Ｎ ６．７９ ６．９７
【０２６５】実施例 １６３ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
ナフト＜１,２−ｄ＞−チアゾリルチオ)−１０ｂ−メチ
ル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質固体として９４mg（５６
％）。 融点 １７９−１８４゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４。 α[Ｄ]589＝＋６０.５９（ｃ＝０.６７，クロロホル
ム） 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７０.２４ ６９.９５ Ｈ ５.４４ ５.５０ Ｎ ６.３０ ６.１６
【０２６６】実施例 １６４ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４−
クロロ−２−ベンゾチアゾリルチオ)−１０ｂ−メチル
−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質固体として８０mg（４９
％）。 融点 ２０７−２０９゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９。 α[Ｄ]589＝＋６３.８６（ｃ＝０.５７，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６１.６０ ６１.８０ Ｈ ４.９３ ５.１３ Ｎ ６.５３ ６.４５
【０２６７】実施例 １６５ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(５,６
−ジクロロ−２−ベンゾチアゾリルチオ)−１０ｂ−メ
チル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として５４mg（３１
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４６３。
【０２６８】実施例 １６６ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(５−
ニトロ−２−ピリジニルチオ)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１０６mg（７
３％）。 融点 １８８−１９１゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３。 α[Ｄ]589＝＋５７.０７（ｃ＝０.６８，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６２.６４ ６２.０９ Ｈ ５.５２ ５.７６ Ｎ １０.９６ １０.４０
【０２６９】実施例 １６７ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(３−
ニトロ−２−ピリジニルチオ)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として９５mg（６５
％）。 融点 ８０−８４゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３。 α[Ｄ]589＝＋７３.７８（ｃ＝０.４９，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６２.６４ ６２.９４ Ｈ ５.５２ ５.６８ Ｎ １０.９６ １０.９２
【０２７０】実施例 １６８ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(６−
ニトロ−２−キノリニルチオ)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が淡褐色の固体として８８mg（５３
％）。 融点 １９５−１９６゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３。 α[Ｄ]589＝＋６４.５６（ｃ＝０.７８，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６６.４９ ６６.２５ Ｈ ５.３５ ５.５１ Ｎ ９.６９ ９.４１
【０２７１】実施例 １６９ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(５−
ニトロ−２−キノリニルチオ)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として２９mg（５６
％）。 融点 １４９−１５４゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３。 α[Ｄ]589＝＋６０.００（ｃ＝０.１０，クロロホル
ム）。
【０２７２】実施例 １７０ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(８−
ニトロ−２−キノリニルチオ)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が固体として９０mg（５５％）。 融点 １９９−２００゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３。 α[Ｄ]589＝＋７６.８０（ｃ＝０.４２，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６６.４９ ６６.２８ Ｈ ５.３５ ５.５２ Ｎ ９.６９ ９.４７
【０２７３】実施例 １７１ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(６−
フェニル−３−ピリダジニルチオ)−１０ｂ−メチル−
１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質固体として７７mg（４９
％）。 融点 １９９−２００゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５。 α[Ｄ]589＝＋６７.２６（ｃ＝０.６３，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７２.２６ ７２.０６ Ｈ ６.０６ ６.２１ Ｎ １０.１１ ９.９３
【０２７４】実施例 １７２ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
フェニル−４−キナゾリニルチオ)−１０ｂ−メチル−
１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物がオフホワイト色の固体として１１２
mg（６３％）。 融点 １８５−１９３゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４６５。 α[Ｄ]589＝＋４９.５９（ｃ＝０.５７，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７４.８１ ７３.５６ Ｈ ５.８４ ５.９４ Ｎ ９.０２ ８.９５
【０２７５】実施例 １７３ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(６−
フルオロ−２−キノリニルチオ)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が固体として９６mg（６２％）。 融点 １５２−１５５゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６。 α[Ｄ]589＝＋６３.１６（ｃ＝０.６１，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７０.９１ ７０.７６ Ｈ ５.７０ ５.８３ Ｎ ６.８９ ６.８１
【０２７６】実施例 １７４ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(８−
フルオロ−２−キノリニルチオ)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として７８mg（５０
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６。 α[Ｄ]589＝＋６３.２９（ｃ＝０.５６，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７０.９１ ７１.１５ Ｈ ５.７０ ５.８２ Ｎ ６.８９ ６.９４
【０２７７】実施例 １７５ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４−
チエノ[３,２−ｃ]ピリジルチオ)−１０ｂ−メチル−
１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が白色の固体として３７mg（２５
％）。 融点 １９６−１９７゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４。 α[Ｄ]589＝＋７５.１７（ｃ＝０.５７，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６６.９７ ６６.７０ Ｈ ５.６２ ５.７０ Ｎ ７.１０ ６.８８
【０２７８】実施例 １７６ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(１０
−オキソ−１０Ｈ−２−ピリダジノ[６,１−ｂ]キナゾ
リニルチオ)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１０３mg（６
２％）。 融点 １１０−１１４゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６。 α[Ｄ]589＝＋５４.７７（ｃ＝０.４９，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６８.４０ ６８.２２ Ｈ ５.３０ ５.３１ Ｎ １２.２７ １２.０１
【０２７９】実施例 １７７ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(３−
フェニル−１−イソキノリニルチオ)−１０ｂ−メチル
−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物がオフホワイト色の固体として６４mg
（４２％）。 融点 １８３−１８９゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４。 α[Ｄ]589＝＋５４.６１（ｃ＝０.５３，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７７.５５ ７７.２６ Ｈ ６.０７ ６.１６ Ｎ ６.０３ ６.１６
【０２８０】実施例 １７８ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(３−
メチル−２−キノリニルチオ)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として９mg（１６
％）。 融点 １８５−１９３゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４０２。
【０２８１】実施例 １７９ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−[３−
フェニル−４−(４−メトキシフェニル)−２−キノリニ
ルチオ]−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１
０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物がオフホワイト色の固体として５６mg
（４３％）。 融点 ２３９−２４２゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝５７０。 α[Ｄ]589＝＋４５.００（ｃ＝１.４０，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７７.８６ ７７.５８ Ｈ ６.００ ６.１２ Ｎ ４.９１ ４.９４
【０２８２】実施例 １８０ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(３−
[１,２−ベンゾイソチアゾリル]チオ)−１０ｂ−メチル
−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として５４mg（３６
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６６.９７ ６７.０５ Ｈ ５.６２ ５.８３ Ｎ ７.１０ ７.０３
【０２８３】実施例 １８１ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
[４,６−ジフェニル]ピリジルチオ)−１０ｂ−メチル−
１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質固体として４０mg（２７
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０。 α[Ｄ]589＝＋３７.９７（ｃ＝０.３９，クロロホル
ム）。
【０２８４】実施例 １８２ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４−
メトキシ−２−ベンゾチアゾリルチオ)−１０ｂ−メチ
ル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物がオフホワイト色の固体として１０７
mg（６６％）。 融点 ２００−２０５゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４。 α[Ｄ]589＝＋６０.５６（ｃ＝０.９６，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６５.０７ ６４.４３ Ｈ ５.７０ ５.５５ Ｎ ６.６０ ７.８１
【０２８５】実施例 １８３ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４−
ブロモ−２−ベンゾチアゾリルチオ)−１０ｂ−メチル
−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物がオフホワイト色の固体として１４２
mg（７９％）。 融点 ２０６−２１０゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４。 α[Ｄ]589＝＋５６.２５（ｃ＝０.５９，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ５５.８１ ５５.６３ Ｈ ４.４７ ４.６２ Ｎ ５.９２ ６.１６
【０２８６】実施例 １８４ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４−
フェニル−２−ベンゾチアゾリルチオ)−１０ｂ−メチ
ル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１１０mg（６
１％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０。 α[Ｄ]589＝＋５３.５１（ｃ＝０.６６，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７１.４６ ７１.２２ Ｈ ５.５７ ５.６９ Ｎ ５.９５ ５.８２
【０２８７】実施例 １８５ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４,７
−ジメチル−２−ベンゾチアゾリルチオ)−１０ｂ−メ
チル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１１１mg（６
９％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２。 α[Ｄ]589＝＋６３.２７（ｃ＝０.９５，クロロホル
ム）。
【０２８８】実施例 １８６ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４−
プロピル−２−ベンゾチアゾリルチオ)−１０ｂ−メチ
ル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質固体として１１６mg（７０
％）。 融点 １０９−１１１゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４３６。 α[Ｄ]589＝＋４５.００（ｃ＝０.８０，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６８.７７ ６８.５０ Ｈ ６.４６ ６.５７ Ｎ ６.４２ ６.４４
【０２８９】実施例 １８７ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４−
エチル−２−ベンゾチアゾリルチオ)−１０ｂ−メチル
−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化３０】 ２００mlの丸底フラスコに、(＋)−(４ａＲ)−(１０ｂ
Ｒ)−４−メチル−８−メルカプト−１０ｂ−メチル−
１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン−３−オン(１.３６ｇ，５.２０mmol)、炭
酸カリウム(２.１６ｇ，１５.６mmol)、２−クロロ−４
−エチルベンゾチアゾール(１.２３ｇ，６.２０mmol)お
よび無水ジメチルホルムアミド１４mlを充填し、還流冷
却器を取付けて、その撹拌混合物を窒素雰囲気下に６０
℃で１８時間加熱した。その混合物を冷却し、酢酸エチ
ル(７５０ml)で希釈して、ブライン(６×２５０ml)で洗
浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤
８０％ 酢酸エチル／ヘキサン)により精製すると、標記
化合物が非晶質泡状物質として１.５１ｇ（６９％）得
られた。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２。 α[Ｄ]589＝＋６２.７４（ｃ＝０.６７，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６８.２１ ６８.４０ Ｈ ６.２０ ６.２２ Ｎ ６.６３ ６.４９
【０２９０】実施例 １８８ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４−
トリフルオロメトキシ−２−ベンゾチアゾリルチオ)−
１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オ
クタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が白色の固体として１４１mg（７７
％）。 融点 １６８−１７３゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８。 α[Ｄ]589＝＋５７.８９（ｃ＝０.５９，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ５７.７３ ５７.５０ Ｈ ４.４２ ４.５２ Ｎ ５.８５ ５.７８
【０２９１】実施例 １８９ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−[４,７
−ジ(ｔ−ブチル)−２−ベンゾチアゾリルチオ]−１０
ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタ
ヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として３３mg（１７
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６。
【０２９２】実施例 １９０ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４−
メチル−７−トリフルオロメチル−２−ベンゾチアゾリ
ルチオ)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１
０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として９４mg（５２
％）。 融点 ５０−５４゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６０.４９ ６０.７９ Ｈ ４.８６ ５.１４ Ｎ ５.８８ ５.７５
【０２９３】実施例 １９１ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−８−(３−イソキノリニ
ルメチルチオ)−４,１０ｂ−ジメチル−１,２,３,４,４
ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−
３−オン 収量：結晶質固体（９１mg）。 融点 １２９−１３０゜。 ｍ／ｅ ４０２。 ＯＲ（ｃ＝１.０，メタノール） ＠ ５８９nＭ，＋６
４.２゜、＠ ３６５nＭ，＋２２６.７゜。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７４.５９ ７４.８７ Ｈ ６.５１ ６.４５ Ｎ ６.９６ ７.０９
【０２９４】実施例 １９２ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−８−(２−ベンゾチアゾ
リルメチルチオ)−４,１０ｂ−ジメチル−１,２,３,４,
４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン
−３−オン 収量：結晶質固体（５５mg）。 融点 ７８−８０゜。 ｍ／ｅ ４０８。 ＯＲ（ｃ＝０.３，メタノール） ＠ ５８９nＭ，＋６
６.３゜。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６７.６１ ６７.５１ Ｈ ５.９２ ６.０５ Ｎ ６.８６ ６.６３
【０２９５】実施例 １９３ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−(７
−クロロ−２−ベンゾチアゾリルチオ)−１,２,３,４,
４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン
−３−オン 収量：所望の生成物が１９５mg。 融点 ９０−９１゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝＋４２８。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６１.６０ ６１.８３ Ｈ ４.９３ ５.０９ Ｎ ６.５３ ６.４９
【０２９６】実施例 １９４ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−(５
−クロロ−２−ベンゾチアゾリルチオ)−１,２,３,４,
４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン
−３−オン 収量：所望の生成物が５６mg。 融点 １７９−１８０゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝＋４２８。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６１.６０ ６１.３０ Ｈ ４.９３ ４.８９ Ｎ ６.５３ ６.５１
【０２９７】実施例 １９５ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−８−ジフェニルメチルチオ−
４,１０ｂ−ジメチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ
−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：所望の生成物が１４６mg。 融点 １０２−１０４゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝＋４２７。 α[Ｄ]589＝６０.２８。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７８.６５ ７８.６５ Ｈ ６.８４ ６.７２ Ｎ ３.２８ ３.４７
【０２９８】以下の製法および実施例では、ベンゾキノ
リノン核にホウ酸(boronic acid)置換基を有する中間体
を介しての、本発明の化合物の合成を説明する。
【０２９９】製法 ９ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−１０ｂ−メ
チル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン−８−ホウ酸
【化３１】 (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−ブロモ
−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−
オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン(５.０ｇ，
１６.２mmol)の無水ＴＨＦ５００ml溶液に、ｔ−ブチル
リチウム(３７.５ml，１.３Ｍ シクロヘキサン溶液)を
−７８゜で加えた。その混合物を−７８゜で７５分間撹拌
し、ホウ酸トリイソプロピル(２.０当量)の無水ＴＨＦ
１２.５ml溶液を滴加した。その混合物をさらに４５分
間撹拌した後、冷却浴(cold bath)を取外して、該混合
物を放置して室温まで温めた。その混合物を５Ｎ 塩酸
(５０ml)で反応停止させて、揮発物を回転蒸発器で除去
した。次いで、その混合物を５Ｎ 水酸化ナトリウム３
５mlで処理し、ＴＨＦ(３００ml)で抽出した。有機抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。そ
の結果得られた固体を沸騰している(boiling)酢酸エチ
ル中で１５分間加熱した後、(まだ熱いうちに)濾過する
と、標記化合物が白色の固体として３.６５ｇ（８２
％）得られた。 融点 ２００゜（分解）。 α[Ｄ]589＝＋７２.２７（ｃ＝０.８９，メタノー
ル）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６５.９６ ６５.７４ Ｈ ７.３８ ７.７３ Ｎ ５.１３ ４.９４
【０３００】実施例 １９６ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−８−(３−キノリニル)−
１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オ
クタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化３２】 １５mlの丸底フラスコに、(＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)
−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−
オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン−８−ホウ
酸(１６８mg，０.６５mmol)、テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(Ｏ)(２３mg，０.０２mmol)、３
−ブロモキノリン(１３５mg，０.６５mmol)、２Ｍ 炭酸
ナトリウム水溶液０.６５mlおよびＴＨＦ２mlを充填
し、還流冷却器を取付けて、その撹拌混合物を窒素雰囲
気下に８０℃で２４時間加熱した。その混合物を冷却
し、クロロホルム(７５ml)で希釈して、ブライン(２×
２５ml)で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ
ー(溶離剤 ５％ メタノール／酢酸エチル)により精製す
ると、標記化合物が白色の固体として１４１mg（６３
％）得られた。 融点 ２６５−２６６゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２。 α[Ｄ]589＝＋８８.７０（ｃ＝０.８４，クロロホル
ム）。
【０３０１】実施例１９６の方法により、以下の実施例
を行った。
【０３０２】実施例 １９７ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−８−(４−[２,８−ビス
トリフルオロメチル]キノリニル−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が白色の固体として１８６mg（６０
％）。 融点 ２１４−２１５゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８。 α[Ｄ]589＝＋６２.００（ｃ＝１.１０，クロロホル
ム）。
【０３０３】実施例 １９８ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−８−(２−チアゾリル)−
１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オ
クタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が白色の固体として６４mg（３５
％）。 融点 ２０６−２０７゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８。 α[Ｄ]589＝＋１０１.７（ｃ＝０.９７，クロロホル
ム）。
【０３０４】実施例 １９９ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−８−(５−ニトロ−２−
ピリジニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン 収量：標記化合物が白色の固体として７１mg。 融点 １２３−１２４゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７。 α[Ｄ]589＝＋８５.６０（ｃ＝０.６１，クロロホル
ム）。
【０３０５】実施例 ２００ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４−
イソキノリニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,
５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−
オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１１０mg（４
７％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６。 α[Ｄ]589＝＋６７.８２（ｃ＝０.４０，メタノー
ル）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ８０.８７ ８０.５７ Ｈ ６.７９ ６.８２ Ｎ ７.８６ ７.６９
【０３０６】実施例 ２０１ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(３−
キノリニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン 収量：標記化合物が非晶質固体として１３０mg（５６
％）。 融点 １８０−１８５゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６。 α[Ｄ]589＝＋８０.２２（ｃ＝０.３７，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ８０.８７ ８０.６５ Ｈ ６.７９ ６.５２ Ｎ ７.８６ ７.６８
【０３０７】実施例 ２０２ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(５−
ニトロ−２−ピリジニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,
４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリ
ン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１４８mg（６
５％）。 融点 ７０−８０゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１。 α[Ｄ]589＝＋８５.５９（ｃ＝０.４８，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６８.２６ ６７.８１ Ｈ ６.０２ ６.１８ Ｎ １１.９６ １１.４２
【０３０８】実施例 ２０３ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−[２,８
−ビス(トリフルオロメチル)−４−キノリニル]−１０
ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタ
ヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１５３mg（４
８％）。 融点 １００−１０６゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２。 α[Ｄ]589＝＋５１.８６（ｃ＝０.４７，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６３.４１ ６３.２５ Ｈ ４.５０ ４.７７ Ｎ ５.６９ ５.４０
【０３０９】実施例 ２０４ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４−
メチルスルホニルフェニル)−１０ｂ−メチル−１,２,
３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キ
ノリン−３−オン 収量：標記化合物が白色の固体として１３７mg（５５
％）。 融点 ２２９゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３。 α[Ｄ]589＝＋２８.２４（ｃ＝０.２３，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６８.９０ ６９.１０ Ｈ ６.５７ ６.６５ Ｎ ３.６５ ３.８９
【０３１０】実施例 ２０５ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２,
３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル)−１０ｂ−メチ
ル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として９７mg（３８
％）。 融点 ９２−１００゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５。 α[Ｄ]589＝＋６４.１５（ｃ＝０.４２，クロロホル
ム）。
【０３１１】実施例 ２０６ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(３,
４,５−トリフルオロフェニル)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質ワックスとして１１７mg（５
０％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９。 α[Ｄ]589＝＋７５.８６（ｃ＝０.４７，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７０.１８ ７０.４１ Ｈ ５.６１ ５.８１ Ｎ ３.９０ ３.７８
【０３１２】実施例 ２０７ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(１−
オキソ−５−インダニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,
４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリ
ン−３−オン 収量：標記化合物が白色の固体として９１mg（３９
％）。 融点 １７５−１７８゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９。 α[Ｄ]589＝＋７４.８１（ｃ＝０.５３，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ８０.１９ ７９.０８ Ｈ ７.０１ ７.０１ Ｎ ３.９０ ４.０８
【０３１３】実施例 ２０８ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)−１０ｂ
−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が油状物質として１３０mg（５１
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１。 α[Ｄ]589＝＋６８.４９（ｃ＝０.３８，クロロホル
ム）。
【０３１４】実施例 ２０９ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(３−
[１−ベンジル−４−ピペリジニルカルボキシアミド]フ
ェニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１
０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１４８mg（４
４％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１。 α[Ｄ]589＝＋５３.５０（ｃ＝０.４５，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７８.２８ ７７.５０ Ｈ ７.５３ ７.６０ Ｎ ８.０５ ７.６５
【０３１５】実施例 ２１０ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル)−１０ｂ
−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質固体として１７１mg（６７
％）。 融点 ７２−７９゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１。 α[Ｄ]589＝＋６２.５０（ｃ＝０.４８，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６７.５１ ６７.７２ Ｈ ５.４１ ５.６５ Ｎ ３.５８ ３.３３
【０３１６】実施例 ２１１ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−１０ｂ
−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が油状物質として１１３mg（４４
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１。 α[Ｄ]589＝＋５５.８４（ｃ＝０.３４，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６７.５１ ６７.７３ Ｈ ５.４１ ５.６２ Ｎ ３.５８ ３.３１
【０３１７】実施例 ２１２ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(３−
メチルチオフェニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,
４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン
−３−オン 収量：標記化合物が油状固体として１１０mg（４８
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１。 α[Ｄ]589＝＋９０.００（ｃ＝０.１７，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７５.１７ ７５.０２ Ｈ ７.１７ ７.１３ Ｎ ３.９８ ３.７７
【０３１８】実施例 ２１３ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４−
カルボキシアミドフェニル)−１０ｂ−メチル−１,２,
３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キ
ノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として２１mg（９
％）。 融点 １７７−１８９゜（分解）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８。
【０３１９】実施例 ２１４ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−[２−
オキソ−３−(Ｎ,Ｎ−ジエチルカルボキシアミド)−１
−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル]−１０ｂ−メチル−
１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１３８mg（４
５％）。 融点 １２０−１２５゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２。 α[Ｄ]589＝＋５４.６９（ｃ＝０.４９，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７３.７１ ７３.４９ Ｈ ６.８２ ６.８５ Ｎ ５.９３ ５.８６
【０３２０】実施例 ２１５ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−[２−
(ｔ−ブチルカルボニルアミノ)−５−ピリジニル]−１
０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オク
タヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が褐色の固体として８４mg（３２
％）。 融点 ２４８−２５０゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４０５。 α[Ｄ]589＝＋７０.７４（ｃ＝０.４５，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７４.０４ ７４.３１ Ｈ ７.７０ ７.７０ Ｎ １０.３６ ９.８５
【０３２１】実施例 ２１６ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(３−
フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル)−１０ｂ
−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が油状物質として１４５mg（５７
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１。 α[Ｄ]589＝＋６７.３２（ｃ＝０.５５，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６７.５１ ６７.９０ Ｈ ５.４１ ５.７３ Ｎ ３.５８ ３.２７
【０３２２】実施例 ２１７ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(５−
ニトロ−２−チエニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,
４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリ
ン−３−オン 収量：標記化合物が白色の固体として１１８mg（５１
％）。 融点 １４７−１４９゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６。 α[Ｄ]589＝＋８３.４８（ｃ＝０.５４，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６４.０２ ６４.３０ Ｈ ５.６６ ５.７８ Ｎ ７.８６ ７.５７
【０３２３】実施例 ２１８ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(５−
クロロ−２−チエニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,
４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリ
ン−３−オン 収量：標記化合物が油状物質として１２５mg（５６
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５。 α[Ｄ]589＝＋７４.０３（ｃ＝０.５１，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６６.９８ ６７.３９ Ｈ ５.８３ ５.９０ Ｎ ４.０５ ３.８６
【０３２４】実施例 ２１９ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４−
クロロ−３−フルオロフェニル)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１２５mg（５
６％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７。 α[Ｄ]589＝＋７４.２８（ｃ＝０.３５，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７０.４８ ７０.５４ Ｈ ５.９１ ６.０４ Ｎ ３.９１ ３.８１
【０３２５】実施例 ２２０ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４−
スルホンアミドフェニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,
４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリ
ン−３−オン 収量：標記化合物が白色の固体として３４mg（１４
％）。 融点 ２００゜（分解）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８４。 α[Ｄ]589＝＋２０１.８（ｃ＝０.４３，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６５.６０ ６５.８３ Ｈ ６.２９ ６.４６ Ｎ ７.２９ ７.５２
【０３２６】実施例 ２２１ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−[４−
(４−クロロブチリル)フェニル]−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が油状物質として１１３mg（４２
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９。 α[Ｄ]589＝＋６０.００（ｃ＝０.１８，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７３.２５ ７２.９１ Ｈ ６.８８ ６.８０ Ｎ ３.４２ ３.３３
【０３２７】実施例 ２２２ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４−
[(２−ｔ−ブチルカルボニルアミノ)−５−チエニル]フ
ェニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１
０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が褐色の固体として８８mg（２８
％）。 融点 ２４０゜（分解）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７。 α[Ｄ]589＝＋６１.７３（ｃ＝０.４７，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７１.４３ ７１.６２ Ｈ ６.８２ ７.００ Ｎ ８.６２ ８.０５
【０３２８】実施例 ２２３ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２,３
−ジオキソ−５−インドリニル)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が白色の固体として３６mg（１５
％）。 融点 ＞２５０゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４。 α[Ｄ]589＝＋７５.３３（ｃ＝０.５３，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７３.７８ ７３.２９ Ｈ ５.９２ ５.９８ Ｎ ７.４８ ７.２２
【０３２９】実施例 ２２４ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
(２−ジメチルアミノエチル)−１Ｈ−ベンゾ＜デ＞イソ
キノリン−６−イル−１,３−(２Ｈ)ジオン)−１０ｂ−
メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒド
ロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が白色の固体として１４１mg（４４
％）。 融点 １９０−１９２゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４９５。 α[Ｄ]589＝＋７４.７１（ｃ＝０.５３，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７５.１３ ７４.９４ Ｈ ６.７１ ６.３３ Ｎ ８.４８ ８.２２
【０３３０】実施例 ２２５ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２ａ
Ｒ,４Ｓ−１−ベンゾイル−４−ジプロピルアミノ−２,
２ａ,３,４−テトラヒドロベンゾ[ｃｄ]−１Ｈ−インド
ール−７−イル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,
５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−
オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として６４mg（１７
％）。 融点 １１０−１１５゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝５８９。 α[Ｄ]589＝＋８０.１４（ｃ＝０.４６，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７９.４２ ７９.５８ Ｈ ８.０３ ８.０６ Ｎ ７.１２ ６.７３
【０３３１】実施例 ２２６ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２ａ
Ｒ,４Ｓ−１−ベンゾイル−４−アミノ−２,２ａ,３,４
−テトラヒドロベンゾ[ｃｄ]−１Ｈ−インドール−７−
イル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０
ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１８７mg（５
７％）。 融点 １３４−１３６゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝５０５。
【０３３２】実施例 ２２７ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(３,５
−ジフルオロフェニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,
４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリ
ン−３−オン 収量：標記化合物が油状物質として１３７mg（６２
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１。 α[Ｄ]589＝＋７９.２９（ｃ＝０.２８，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７３.８８ ７３.４０ Ｈ ６.２０ ６.１１ Ｎ ４.１０ ３.９９
【０３３３】実施例 ２２８ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２,６
−ジフルオロフェニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,
４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリ
ン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質固体として９８mg（４４
％）。 融点 １２５−１３０゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１。 α[Ｄ]589＝＋７１.７９（ｃ＝０.５８，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７３.８８ ７４.１３ Ｈ ６.２０ ６.３２ Ｎ ４.１０ ３.８７
【０３３４】実施例 ２２９ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２,５
−ジフルオロフェニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,
４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ］キノ
リン−３−オン 収量：標記化合物が油状物質として１０５ｍｇ（４７
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１。 α[Ｄ]589＝＋７０.９６（ｃ＝０.３８，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７３.８８ ７４.０１ Ｈ ６.２０ ６.４３ Ｎ ４.１０ ３.７６
【０３３５】実施例 ２３０ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２,
４,６−トリフルオロフェニル)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が油状物質として１１６mg（５０
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９。 α[Ｄ]589＝＋６８.６５（ｃ＝０.３５，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７０.１８ ７０.１５ Ｈ ５.６１ ５.８６ Ｎ ３.９０ ３.６９
【０３３６】実施例 ２３１ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２,４
−ジフルオロフェニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,
４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリ
ン−３−オン 収量：標記化合物が白色の固体として１０６mg（４８
％）。 融点 １０８−１１２゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１。 α[Ｄ]589＝＋８２.９０（ｃ＝０.５２，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７３.８８ ７３.９４ Ｈ ６.２０ ６.３３ Ｎ ４.１０ ４.０５
【０３３７】実施例 ２３２ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２,
３,４−トリフルオロフェニル)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が白色の固体として１００mg（４３
％）。 融点 １００−１０２゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５９。 α[Ｄ]589＝＋７８.３７（ｃ＝０.３３，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７０.１８ ７０.４７ Ｈ ５.６１ ５.８０ Ｎ ３.９０ ３.７８
【０３３８】実施例 ２３３ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４−
[４−ニトロベンジル]チオフェニル)−１０ｂ−メチル
−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が油状固体として１６６mg（５４
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２。 α[Ｄ]589＝＋６５.６３（ｃ＝０.４１，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７１.１６ ７１.６３ Ｈ ５.９７ ６.２１ Ｎ ５.９３ ６.２６
【０３３９】実施例 ２３４ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
(２−[１−モルホリノ]エチル)−１Ｈ−ベンゾ＜デ＞イ
ソキノリン−６−イル−１,３−(２Ｈ)ジオン)−１０ｂ
−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質固体として１７６mg（５０
％）。 融点 １００−１０５゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝５３７。 α[Ｄ]589＝＋４５.１０（ｃ＝０.５３，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７３.７２ ７３.４６ Ｈ ６.５６ ６.７３ Ｎ ７.８２ ７.５５
【０３４０】実施例 ２３５ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(４−
ピリジニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン 収量：標記化合物が油状物質として８５mg（４３％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７８.４０ ７８.５６ Ｈ ７.２４ ７.００ Ｎ ９.１４ ８.６８
【０３４１】実施例 ２３６ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(１−
ｐ−トルエンスルホニルインドール−５−イル)−１０
ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタ
ヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として４９mg（１５
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７２.２６ ７１.０４ Ｈ ６.０６ ６.３２ Ｎ ５.６２ ４.９４
【０３４２】実施例 ２３７ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(１−
アセチル−７−ニトロインドリン−５−イル)−１０ｂ
−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が黄色の固体として６３mg（２２
％）。 融点 ２３５−２４０゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４３３。 α[Ｄ]589＝＋６５.７２（ｃ＝０.９９，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６９.２７ ６９.３９ Ｈ ６.２８ ６.５５ Ｎ ９.６９ ９.５４
【０３４３】実施例 ２３８ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(１−
アセチルインドリン−５−イル)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が黄色の固体として６７mg（２６
％）。 融点 １９７−２００゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８。 α[Ｄ]589＝＋７７.９２（ｃ＝０.３６，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７７.２９ ７７.０４ Ｈ ７.２６ ７.００ Ｎ ７.２１ ７.１２
【０３４４】実施例 ２３９ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(８−
キノリニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン 収量：標記化合物が淡褐色の固体として８８mg（３８
％）。 融点 ２０５−２０７゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６。 α[Ｄ]589＝＋７６.２８（ｃ＝０.４７，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ８０.８７ ８０.６６ Ｈ ６.７９ ６.６９ Ｎ ７.８６ ７.７６
【０３４５】実施例 ２４０ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(５−
キノリニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１２８mg（５
５％）。 融点 １００−１０４゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６。 α[Ｄ]589＝＋６１.７７（ｃ＝０.３５，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ８０.８７ ７９.５５ Ｈ ６.７９ ６.９２ Ｎ ７.８６ ７.６０
【０３４６】実施例 ２４１ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(５−
イソキノリニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,
５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−
オン 収量：標記化合物が非晶質固体として９８mg（４２
％）。 融点 １８２−１８４゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６。 α[Ｄ]589＝＋５７.２５（ｃ＝０.４９，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ８０.８７ ８０.２８ Ｈ ６.７９ ６.８６ Ｎ ７.８６ ７.４３
【０３４７】実施例 ２４２ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
ピリジニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン 収量：標記化合物が油状物質として９８mg（４９％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６。 α[Ｄ]589＝＋８３.４８（ｃ＝０.３８，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７８.４０ ７７.７３ Ｈ ７.２４ ６.９６ Ｎ ９.１４ ９.０７
【０３４８】実施例 ２４３ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２,５
−ジフルオロ−４−ニトロフェニル)−１０ｂ−メチル
−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質固体として１２８mg（５１
％）。 融点 １３０−１４０゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６。 α[Ｄ]589＝＋７３.４４（ｃ＝０.５３，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６５.２８ ６６.７０ Ｈ ５.２２ ５.６９ Ｎ ７.２５ ７.６４
【０３４９】実施例 ２４４ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(６−
キノリニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン 収量：標記化合物が非晶質固体として１０７mg（４６
％）。 融点 １８５−１９０゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６。 α[Ｄ]589＝＋７８.７３（ｃ＝０.５６，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ８０.８７ ８０.１３ Ｈ ６.７９ ６.７４ Ｎ ７.８６ ６.９９
【０３５０】実施例 ２４５ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(１−
ヒドロキシ−５−インダニル)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質固体として７９mg（３４
％）。 融点 １８５−１９０゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３６１。 α[Ｄ]589＝＋７７.３８（ｃ＝０.３５，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７９.７４ ７９.０１ Ｈ ７.５３ ７.５３ Ｎ ３.８７ ３.７９
【０３５１】実施例 ２４６ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−[２−
(４−[Ｎ−ベンジル]ピペリジニル)−１Ｈ−ベンゾ＜デ
＞イソキノリン−６−イル−１,３−(２Ｈ)ジオン]−１
０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オク
タヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１９７mg（５
１％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝５９７。 α[Ｄ]589＝＋５１.０９（ｃ＝０.５８，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７８.３６ ７６.０８ Ｈ ６.５８ ６.８０ Ｎ ７.０３ ６.４０
【０３５２】実施例 ２４７ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
キノリニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１２６mg（５
４％）。 融点 １４０−１４５゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６。 α[Ｄ]589＝＋７４.０１（ｃ＝０.４６，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ８０.８７ ８０.５６ Ｈ ６.７９ ６.８８ Ｎ ７.８６ ７.４５
【０３５３】実施例 ２４８ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
オキソ−１−ベンゾピラン−６−イル)−１０ｂ−メチ
ル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質固体として１０８mg（４０
％）。 融点 １８０゜（分解）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３。 α[Ｄ]589＝＋４０.４８（ｃ＝０.４２，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７７.１９ ７６.９０ Ｈ ６.２１ ６.４８ Ｎ ３.７５ ４.０２
【０３５４】実施例 ２４９ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(６−
ベンゾチアゾリル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４
ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−
３−オン 収量：標記化合物が非晶質固体として１０６mg（４７
％）。 融点 １８３−１８７゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２。 α[Ｄ]589＝＋８７.８０（ｃ＝０.５５，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７２.９０ ７２.６３ Ｈ ６.１２ ６.３０ Ｎ ７.７３ ７.４９
【０３５５】実施例 ２５０ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(１−
[ｔ−ブトキシカルボニル]−５−インドリル)−１０ｂ
−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１１３mg（３
９％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５。 α[Ｄ]589＝＋６８.１７（ｃ＝０.４７，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７５.６５ ７５.８２ Ｈ ７.２５ ７.２８ Ｎ ６.３０ ５.８８
【０３５６】実施例 ２５１ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
ベンゾキサゾリル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４
ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−
３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として４５mg（２０
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６。
【０３５７】実施例 ２５２ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
ベンゾチアゾリル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４
ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−
３−オン 収量：標記化合物が非晶質固体として１０７mg（４５
％）。 融点 ２０７−２１２゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２。 α[Ｄ]589＝＋８８.８３（ｃ＝０.６０，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７２.９０ ７２.０３ Ｈ ６.１２ ６.０６ Ｎ ７.７３ ７.２０
【０３５８】実施例 ２５３ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
ピラジニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１３２mg（６
６％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８。 α[Ｄ]589＝＋８９.７１（ｃ＝０.３４，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７４.２４ ７３.９７ Ｈ ６.８９ ６.５５ Ｎ １３.６７ １３.５０
【０３５９】実施例 ２５４ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
ピリミジニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,
５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−
オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１０２mg（５
１％）。 融点 １６０−１６２゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３０７。 α[Ｄ]589＝＋９５.７１（ｃ＝０.２８，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７４.２４ ７３.２９ Ｈ ６.８９ ６.８８ Ｎ １３.６７ １３.５２
【０３６０】実施例 ２５５ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
キノキサリニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,
５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−
オン 収量：標記化合物が泡状物質として１５６mg（６７
％）。 融点 １２９−１３５゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７。 α[Ｄ]589＝＋７２.９４（ｃ＝０.６３，クロロホル
ム）。
【０３６１】実施例 ２５６ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
ベンゾイミダゾリル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,
４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン
−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として５７mg（２５
％）。 融点 １８３−１８６゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７６.４９ ７５.９９ Ｈ ６.７１ ６.３５ Ｎ １２.１６ １１.６９
【０３６２】実施例 ２５７ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(３−
インダゾリル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,
５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−
オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として４９mg（１１
％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５。
【０３６３】実施例 ２５８ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
[３−フェニル]テトラゾリル)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として６９mg（２８
％）。 融点 ８５−９０゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３。 α[Ｄ]589＝＋８４.７９（ｃ＝０.６５，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７０.７６ ７０.６１ Ｈ ６.２１ ５.９７ Ｎ １８.７５ １８.６３
【０３６４】実施例 ２５９ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
[５−トリフルオロメチル]ピリジニル)−１０ｂ−メチ
ル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１４１mg（５
８％）。 融点 ６５−６８゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４。 α[Ｄ]589＝＋８１.９０（ｃ＝０.８４，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６７.３７ ６７.１２ Ｈ ５.６５ ５.６８ Ｎ ７.４８ ７.２３
【０３６５】実施例 ２６０ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
ナフト＜１,２−ｄ＞チアゾリル)−１０ｂ−メチル−
１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質固体として１９２mg（７２
％）。 融点 １０５−１０７゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２。 α[Ｄ]589＝＋８６.４４（ｃ＝０.７０，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７５.７０ ７５.４６ Ｈ ５.８６ ５.５８ Ｎ ６.７９ ６.５５
【０３６６】実施例 ２６１ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
[４−フルオロ]ベンゾチアゾリル)−１０ｂ−メチル−
１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１８１mg（７
３％）。 融点 １７０−１９０゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８０。 α[Ｄ]589＝＋９２.４０（ｃ＝０.５０，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６９.４５ ６９.６８ Ｈ ５.５６ ５.８０ Ｎ ７.３６ ７.０７
【０３６７】実施例 ２６２ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
[４−クロロ]ベンゾチアゾリル)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質固体として１７７mg（６９
％）。 融点 ２０６−２０９゜。 ｍ／ｅ＝３９６。 α[Ｄ]589＝＋９１.１０（ｃ＝０.８１，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６６.５７ ６６.７７ Ｈ ５.３３ ５.４８ Ｎ ７.０６ ６.９７
【０３６８】実施例 ２６３ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
[５,６−ジクロロ]ベンゾチアゾリル)−１０ｂ−メチル
−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベン
ゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として１１３mg（４
０％）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４３１。 α[Ｄ]589＝＋７９.４１（ｃ＝０.７９，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６１.２６ ６０.９９ Ｈ ４.６７ ４.８２ Ｎ ６.４９ ６.３１
【０３６９】実施例 ２６４ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
[４−イソプロピル]ベンゾチアゾリル)−１０ｂ−メチ
ル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベ
ンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質固体として９４mg（３６
％）。 融点 １７０−１８０゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４。
【０３７０】実施例 ２６５ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
[６−クロロ]ベンゾチアゾリル)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が白色の固体として１００mg（３９
％）。 融点 １２３−１２５゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３９６。 α[Ｄ]589＝＋７３.６３（ｃ＝１.２６，メタノー
ル）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６６.５７ ６６.３２ Ｈ ５.３３ ５.５２ Ｎ ７.０６ ７.０１
【０３７１】以下の製法および実施例では、Ｘ基が酸素
原子である本発明の化合物の合成を説明する。
【０３７２】製法 １０ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−ヒドロ
キシ−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０
ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化３３】 (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−１０ｂ−メ
チル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン−８−ホウ酸(１.０ｇ，
３.７mmol)のＴＨＦ３０ml懸濁液に３Ｎ 水酸化ナトリ
ウム(６ml)、次いで３０％ 過酸化水素６.０mlを−３０
゜で加えた。冷却浴を取外して、その混合物を室温で２.
５時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液６mlを加
えた後、溶液が酸性となるまで５Ｎ 塩酸を加えた。揮
発物を回転蒸発器で除去し、粗生成物である固体を酢酸
エチル中で加熱して濾過すると、標記化合物が非晶質固
体として４４１mg（５３％）得られた。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝２４５。
【０３７３】実施例 ２６６ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
キノリニルオキシ)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４
ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−
３−オン
【化３４】 ５０mlの丸底フラスコに、(＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)
−４−メチル−８−ヒドロキシ−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン(３００mg，１.２２mmol)、塩化テ
トラブチルアンモニウム(３３９mg，１.２２mmol)、２
−クロロキノリン(２００mg，１.２２mmol)、５０％ 水
酸化ナトリウム溶液４mlおよびトルエン４mlを充填し、
還流冷却器を取付けて、その撹拌混合物を窒素雰囲気下
に１００゜で２４時間加熱した。その混合物を冷却し、
水(５０ml)で希釈して、クロロホルム(３×１００ml)で
抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤
６０％ 酢酸エチル／ヘキサン；次いで、さらに１０％
酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離する、短いシリカカ
ラムを用いたクロマトグラフィーにかける)により精製
すると、標記化合物が白色の固体として５２mg（１１
％）得られた。 融点 １７２−１７４゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２。 α[Ｄ]589＝＋６７.７４（ｃ＝０.４３，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７７.３９ ７７.３２ Ｈ ６.４９ ６.７０ Ｎ ７.５２ ７.２５
【０３７４】以下の製法および実施例では、Ｘ基にアミ
ノ基を組込んだ本発明の化合物の合成を説明するが、そ
の合成では、ベンゾキノリノン核にアミノ置換基を有す
る出発原料を使用する。
【０３７５】製法 １１ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−８−ホルムアミド−４,１０ｂ
−ジメチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタ
ヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化３５】 テフロン製の撹拌棒を備えた封止可能な厚肉のパイレッ
クスガラスチューブ中に、(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−８−
ブロモ−４,１０ｂ−ジメチル−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン(５００mg，１.６mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(３４０mg，
１.８mmol)、粉末炭酸カリウム(５００mg，３.６mmol)
およびホルムアミド(４０ml)を入れた。その混合物を窒
素で１０分間パージして、チューブを封止した。その混
合物を１２５゜に１８時間加熱した。室温まで冷却した
後、そのチューブを開封して、内容物を水(２５０ml)と
酢酸エチル(２５０ml)とに分配した。水性相を酢酸エチ
ル(２×１００ml)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸
マグネシウムで乾燥して濃縮すると、粗生成物である８
−ホルムアミド中間体(２２０mg)が得られ、これをさら
に精製することなく利用した。 ｍ／ｅ ２７２。
【０３７６】粗生成物である中間体を酢酸エチル(５０m
l)に溶解し、５Ｎ 塩酸溶液(１０ml)を加えて、その溶
液を室温で２.５時間撹拌した。その混合物を水酸化ア
ンモニウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチル(２×５０m
l)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム
で乾燥して濃縮すると、粗生成物(９０mg)が得られ、こ
れをさらに精製することなく利用した。 ｍ／ｅ ２４４。
【０３７７】実施例 ２６７ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−
８−ベンゾイルアミノ−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０
ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化３６】 (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−ア
ミノ−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン２００mgをＴＨＦ５０ml
に溶解して、塩化ベンゾイルを少し過剰に加えた。その
混合物を室温で３時間撹拌した後、揮発物を減圧下に除
去した。その結果得られた油状物質をジエチルエーテル
でトリチュレートして、５０％ メタノール／酢酸エチ
ルで溶離する、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー
により、その結果得られた固体を精製した。固体生成物
がカラムから収量１０４mgで得られ、所望の生成物であ
ることが分かった。 融点 ２２０−２２２゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８。 α[Ｄ]589＝＋７５.５３。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７５.８３ ７５.６２ Ｈ ６.９４ ６.９７ Ｎ ８.０４ ７.９８
【０３７８】実施例２６７の方法により、以下の実施例
を行った。
【０３７９】実施例 ２６８ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−
８−(３−ニトロベンゾイルアミノ)−１,２,３,４,４
ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−
３−オン 収量：所望の生成物が５９５mg。 融点 ２４０−２４２゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３。 α[Ｄ]589＝＋７５.７９。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６７.１６ ６６.９２ Ｈ ５.８９ ５.８６ Ｎ １０.６８ １０.４５
【０３８０】実施例 ２６９ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−(４
−ニトロベンゾイルアミノ)−１,２,３,４,４ａ,５,６,
１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：所望の生成物が３８.２mg。 融点 ２６９−２７０゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３９３。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６７.１６ ６６.８８ Ｈ ５.８９ ５.８２ Ｎ １０.６８ １０.５９
【０３８１】実施例 ２７０ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−(３
−アミノベンゾイルアミノ)−１,２,３,４,４ａ,５,６,
１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：精製物が８０.５mg。 融点 １５４−１５６゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７２.７０ ７３.００ Ｈ ６.９３ ７.０３ Ｎ １１.５６ １１.６１
【０３８２】実施例 ２７１ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−(４
−アミノベンゾイルアミノ)−１,２,３,４,４ａ,５,６,
１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン 収量：所望の生成物が３０.６mg。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６６.０７ ６５.８４ Ｈ ６.５５ ６.７２ Ｎ １０.５１ １０.４６
【０３８３】実施例 ２７２ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(３−
ジフェニルメチルアミノフェニル)−１０ｂ−メチル−
１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ
[ｆ]キノリン−３−オン 収量：標記化合物が白色の固体として２８mg（８３
％）。 融点 １０９−１１１゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６。 α[Ｄ]589＝＋４６.９０（ｃ＝０.４９，メタノー
ル）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ８３.９１ ８３.６２ Ｈ ７.０４ ７.１４ Ｎ ５.７６ ５.５１
【０３８４】実施例 ２７３ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(３−
[ベンゾイルアミノ]フェニル)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が非晶質泡状物質として５０mg（７６
％）。 融点 ２５７−２６２゜（分解）。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４。 α[Ｄ]589＝＋６２.５０（ｃ＝０.６１，クロロホル
ム）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７９.２２ ７９.６２ Ｈ ６.６５ ６.５０ Ｎ ６.６０ ６.７０
【０３８５】実施例 ２７４ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(３−
[ピバロイルアミノ]フェニル)−１０ｂ−メチル−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン 収量：標記化合物が黄色の固体として２５mg（６４
％）。 融点 ９５−９８゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４。 α[Ｄ]589＝＋６２.５０（ｃ＝０.１６，クロロホル
ム）。
【０３８６】以下の実施例群では、アルキル、アルケニ
ルおよびアルキニルであるＸ基を有する化合物の代表的
な合成を説明する。
【０３８７】実施例 ２７５ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(３−
フェニルプロピル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４
ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−
３−オン
【化３７】 アリルベンゼン(１０６mg，０.８９mmol)のＴＨＦ０.５
ml溶液に、ＴＨＦ中の９−ＢＢＮ(０.８９mmol，１当
量)を０゜で加えた。１時間撹拌して、５゜に温めた。そ
の混合物に、(＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−８−ブロモ
−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−
オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン(２５０m
g，０.８１２mmol)、トリフェニルホスフィン(４２mg，
０.１６当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(Ｏ)(１９mg，０.０２当量)、３Ｎ 水酸化ナト
リウム溶液１ml、またさらにＴＨＦ１mlを加えた。その
結果得られた混合物を８０゜で１８時間加熱し、冷却し
て、エタノールアミンを加えた後、酢酸エチルを加え
た。その結果得られた有機相をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲルクロマトグ
ラフィー(グラジエント溶離剤 ５０〜１００％ 酢酸エ
チル／ヘキサン)により精製すると、標記化合物が油状
物質として１６０mg（５９％）得られた。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３４７。
【０３８８】実施例 ２７６ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(２−
[２−ナフチル]エチル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,
４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリ
ン−３−オン
【化３８】 ２−ビニルナフタレン(１３８mg，０.８９mmol)のＴＨ
Ｆ０.５ml溶液に、ＴＨＦ中の９−ＢＢＮ(０.８９mmo
l，１当量)を０゜で加えた。１時間撹拌して、５゜に温め
た。その混合物に、(＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４Ｈ
−８−ブロモ−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン(２５０mg，０.８１２mmol)、トリフェニルホスフィ
ン(４２mg，０.１６当量)、テトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(Ｏ)(１９mg，０.０２当量)、３Ｎ
水酸化ナトリウム溶液１ml、またさらにＴＨＦ１mlを
加えた。その結果得られた混合物を８０゜で１８時間加
熱し、冷却して、エタノールアミンを加えた後、酢酸エ
チルを加えた。その結果得られた有機相をブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、シリカゲル
クロマトグラフィー(グラジエント溶離剤 ５０〜１００
％ 酢酸エチル／ヘキサン)により精製すると、標記化合
物が淡褐色の固体として１８６mg（６０％）得られた。 融点 １０９−１１０゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３。 α[Ｄ]589＝＋４６.４５（ｃ＝０.６６，クロロホル
ム）。
【０３８９】製法 １２ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−ア
リル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化３９】 封止可能なチューブ中で、(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,
１０ｂ−ジメチル−８−ブロモ−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン９ｇをアセトニトリル４０ml中のトリ−ｎ−ブチル−
２−プロペニルスタンナン１１.１ｇおよびテトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム１.６９ｇと合わ
せた。その混合物にアルゴンを気泡として通し、キャッ
プを元に戻して、その反応体を９０゜で１８時間加熱し
た。冷却してすぐ、その混合物を濾過して、濾液を減圧
下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレ
ートすると、結晶性生成物が４.２３ｇ得られて、副産
物(second crop)である生成物１.３１ｇもまた得られ
た。 融点 １４４−１４６゜。 ＦＤＭＳ ２５５Ｍ＋。 Ｃ17Ｈ21Ｎ1Ｏ2の分析： 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７９.９６ ７９.６９ Ｈ ８.２９ ８.２２ Ｎ ５.４９ ５.７３
【０３９０】製法 １３ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−カ
ルボキシメチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オ
クタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化４０】 製法１２の生成物１５８mgをアセトニトリル４mlに溶解
して、過ヨウ素酸ナトリウム３７８mgの水４ml溶液を加
えた後、三塩化ルテニウム１８mgを添加した。その混合
物を室温で１８時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し
た。有機相を取除いて、水性相をジクロロメタンで抽出
した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥し、濾過して
蒸発させて、褐色の泡状物質とした。残留物をジクロロ
メタンに溶解し、１０％ 炭酸ナトリウム水溶液を数ミ
リリットル加えた飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出
した。塩基性の水性抽出物を塩酸で酸とし、ジクロロメ
タンで抽出した。次いで、有機相を乾燥して、減圧下に
蒸発させると、固体が５１mg得られ、これを酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶すると、所望の生成物が精製され
た形で得られた。 融点 ２００−２０２゜。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７１.０６ ７１.２２ Ｈ ７.３７ ７.３６ Ｎ ４.８７ ５.００
【０３９１】実施例 ２７７ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−フ
ェニルアミノカルボニルメチル−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン
【化４１】 製法１３の生成物２００mgをジメチルホルムアミド５ml
に溶解して、１,１'−カルボニルジイミダゾール１３５
mgを添加した。その反応混合物を窒素でガスシールし
て、室温で４時間撹拌し、この時点でアニリンを０.１m
l加えた。次いで、その溶液を少し撹拌して、減圧下に
濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ 塩
酸、１０％ 硫酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄
した。次いで、その溶液を乾燥し、濾過して蒸発させる
と、粗生成物が２２０mg得られた。クロロホルム中の３
％ イソプロパノールで溶離する、シリカゲルカラムを
用いたクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含
む画分を合わせて、蒸発させ、酢酸エチルから再結晶す
ると、所望の生成物が純粋な形で得られた。 融点 １９２−１９５゜。 ＦＤＭＳ ３６２Ｍ＋。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７６.２１ ７５.９８ Ｈ ７.２３ ７.０３ Ｎ ７.７３ ７.８１
【０３９２】実施例 ２７８ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−(２
−チオフェニル)−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オ
クタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化４２】 ねじ込キャップ式の封止可能なチューブ中で、(４ａＲ)
−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−ブロモ−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン５００mgをアセトニトリル６ml中の
２−(トリ−ｎ−ブチルスタンニル)チオフェン７３０mg
および塩化ビス(トリフェニルホスフェン)パラジウム１
００mgと合わせた。その混合物をアルゴンで５分間フラ
ッシュし、キャップをして、９０゜で２０時間加熱し
た。冷却してすぐ、その混合物を濾過して、濾液を減圧
下に濃縮した。酢酸エチルで溶離する、シリカゲルカラ
ムを用いたクロマトグラフィーにより残留物を精製し
て、分離した生成物を酢酸エチル／ヘキサン／クロロホ
ルムから再結晶すると、所望の生成物が１６７mg得られ
た。 融点 １９３−１９５゜。 ＦＤＭＳ ３１１。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７３.２７ ７３.３２ Ｈ ６.８０ ６.９４ Ｎ ４.５０ ４.５５
【０３９３】実施例 ２７９ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−(２
−フェニルエテニル)−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ
−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化４３】 (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−ブ
ロモ−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン５００mg、酢酸パラジウ
ム４mg、トリ−ｏ−トリルホスフィン２０mg、トリエチ
ルアミン０.３４mlおよびジメチルホルムアミド５mlを
撹拌棒付きねじ込キャップ式の封止可能なチューブに入
れた。その混合物を６０゜に温めた後、スチレン２００m
gを加えて、その管をアルゴンでフラッシュした。次い
で、その管にキャップをし、１２０゜で２４時間加熱し
た。その反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して濾
過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルム
に溶解し、水で２回洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し
て、減圧下に蒸発させると、残留物が４００mg得られ、
これを酢酸エチルから再結晶すると、所望の生成物が得
られた。 融点 １７３−１７５゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ８３.３４ ８３.１２ Ｈ ７.６０ ７.６４ Ｎ ４.２３ ４.１４
【０３９４】実施例 ２８０ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−(２
−フェニルエチル)−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−
オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化４４】 パーの装置を用いて、ジメチルホルムアミド５mlおよび
１０％ パラジウム／炭素触媒２０mgを含むエタノール
５０ml中、実施例２７９の生成物１５０mgを４０p.s.i.
で水素化した。出発原料が消費されたら、その混合物を
濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。９０％ 酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離する、シリカゲルを用いたクロマト
グラフィーにより残留物を精製すると、生成物が得ら
れ、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、所
望の生成物が製造された。 融点 １０９−１１１゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３３１。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ８２.８４ ８３.０２ Ｈ ８.１６ ８.１０ Ｎ ４.２０ ４.０６
【０３９５】実施例 ２８１ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−(２
−[４−イソキノリニル]エテニル)−１,２,３,４,４ａ,
５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−
オン
【化４５】 (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−ブ
ロモ−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン５０８mg、酢酸パラジウ
ム４mg、トリ−ｏ−トリルホスフィン２０mg、トリエチ
ルアミン０.３４mlおよびジメチルホルムアミド５mlを
撹拌棒付き封止可能なチューブ中で合わせて、その混合
物をアルゴン雰囲気下に５０°に温めた。４−エテニル
イソキノリン０.２６ｇを添加した。次いで、その管を
アルゴンでガスシールして封止し、その混合物を撹拌し
ながら１２０℃で２０時間加熱した。次いで冷却し、減
圧下に濃縮して、クロロホルム中の５％ イソプロパノ
ールで溶離する、シリカゲルを用いたクロマトグラフィ
ーにより残留物を精製した。油状物質が０.２９ｇ得ら
れ、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、所
望の生成物が結晶形で得られた。 融点 １８３−１８５゜。 ＦＤＭＳ ３８２Ｍ＋。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ８１.６４ ８１.４３ Ｈ ６.８５ ６.９４ Ｎ ７.３２ ７.２２
【０３９６】実施例 ２８２ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−(２
−[３−キノリニル]エテニル)−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン
【化４６】 その他の点では実施例２８１と同様の方法で３−エテニ
ルキノリン２９０mgを使用すると、標記生成物が得られ
た。 融点 １８１−１８３゜。 ＦＤＭＳ ３８２。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ８１.６４ ８１.８９ Ｈ ６.８５ ６.７１ Ｎ ７.３２ ７.５５
【０３９７】実施例 ２８３ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−(２
−[２−キノリニル]エテニル)−１,２,３,４,４ａ,５,
６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オ
ン
【化４７】 出発原料として２−エテニルキノリン０.３４ｇを使用
し、実質的には実施例２８１の方法を繰り返すと、標記
生成物が得られた。 融点 ２３３−２３６゜。 ＦＤＭＳ ３８２。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ８１.６４ ８１.４２ Ｈ ６.８５ ７.００ Ｎ ７.３２ ７.５７
【０３９８】実施例 ２８４ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−(２
−フェニルエチニル)−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ
−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化４８】 実質的には実施例２８１と同様の方法で、(４ａＲ)−
(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−ブロモ−１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]
キノリン−３−オン１ｇをフェニルアセチレン０.４ml
と反応させると、所望の標記生成物が純粋な形で得られ
た。 融点 ２０５−２０８゜。 ＦＤＭＳ ３２９。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ８３.８５ ８４.０７ Ｈ ７.０４ ７.０５ Ｎ ４.２５ ４.２７
【０３９９】実施例 ２８５ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４,１０ｂ−ジメチル−８−(２
−フェニルエテニル)−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ
−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化４９】 室温下、ピリジン２５ml中のパラジウム／硫酸バリウム
触媒を用い、実施例２８４の生成物３００mgを水素圧１
５psiで１時間水素化した。次いで、その混合物を濾過
し、減圧下に濃縮して、７５％ 酢酸エチル／ヘキサン
で溶離する、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフ
ィーにより精製した。さらに、クロロホルム中の５％
イソプロパノールで溶離する、クロマタトロン(Ｃhroma
tatron)でそれにより得られた生成物を精製すると、所
望の生成物が黄色の油状物質の形で得られた。高分解能
質量分光分析法では、３３２.２０１４４０という正確
な分子イオンが示された。
【０４００】実施例 ２８６ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−８−ベンゾイル−４,１０ｂ−
ジメチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒ
ドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化５０】 〈Ａ〉窒素雰囲気下、(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−１０ｂ−
メチル−８−ブロモ−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ
−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オンのＴＨＦ
２５ml溶液に、メチルリチウムの１.４Ｍ ジエチルエー
テル溶液３３０μl(０.４６mmol)を−７８°で加えた。
その反応混合物は明るい黄色に変わり、１０分後、ｔ−
ブチルリチウムの１.７Ｍ ペンタン溶液４７０μl(０.
８０mmol)を加えた。ベンズアルデヒド(８０μl，０.７
９mmol)を単一のアリコートとして加える前に、その反
応混合物を１０分間撹拌した。ジエチルエーテルと１Ｎ
塩酸とに分配する前に、反応物を室温に温めて、３０
分間撹拌した。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
瀘過して、減圧下に蒸発させると、粗生成物が０.１８
１８ｇ得られた。クロマトトロン(Ｃhromatotron)(プレ
ート ２mm，クロロホルムで乾燥充填した(dry loade
d)，５％ メタノール／クロロホルムで溶離した)でその
物質を精製すると、所望の生成物が１０６mg得られた。
この物質の一部をジエチルエーテルでトリチュレートす
ると、白色の固体が得られた。 融点 １１６−１１８゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１。 α[Ｄ]589＝１００.３９。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７８.４７ ７８.４５ Ｈ ７.２１ ７.２６ Ｎ ４.３６ ４.２１
【０４０１】〈Ｂ〉上記の通り製造したアルコール(３
９５mg，１.２mmol)のアセトン４０ml溶液に、２.５４
Ｍ ジョーンズ(Ｊones)試薬溶液１ml(２.５４mmol)を０
°で滴加した。過剰な試薬を抑えるためイソプロパノー
ル２mlを加える前に、その反応混合物を０°で１５分間
撹拌した。その混合物を酢酸エチルとブラインとに分配
した。水性相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機
相を水(１００ml)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、
濾過して、減圧下に蒸発させると、粗生成物が得られ
た。クロマトトロン(プレート ２mm，クロロホルムで乾
燥充填した，５％ メタノール／クロロホルムで溶離し
た)でこの物質を精製すると、所望の生成物が１６６mg
得られた(収率 ４２％)。ｔ−ブタノール中のｔ−ブト
キシドカリウム(potassium t-butoxide)／ヨウ化メチル
標準法を利用して、この物質をメチル化すると、粗生成
物が１７０mg得られた。クロマトトロン(プレート ２m
m，酢酸エチルで溶離した)でこの物質を精製すると、所
望の白色の固体が１１３mg得られた(収率 ６５％)。 融点 １７３−１７５゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４。 α[Ｄ]589＝８０.３９（クロロホルム中、ｃ＝０.
５）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７９.２５ ７９.４９ Ｈ ６.９５ ７.０７ Ｎ ４.２０ ４.３０
【０４０２】実施例 ２８７ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−８−ベンジル−４,１０ｂ−ジ
メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒド
ロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化５１】 １０％ Ｐd／Ｃ触媒２３.５mgを加えた、上記実施例の
Ａの部分で製造したヒドロキシメチル化合物のメタノー
ル８０ml溶液を水素４０psi雰囲気下に２４時間振盪し
た。反応は完了せず、さらに１０％ Ｐd／Ｃ２９mgを添
加した。さらに４８時間後、その混合物をセライトによ
り濾過して、減圧下に濃縮すると、粗生成物が１４１mg
得られ、ｔ−ブタノール中のｔ−ブトキシドカリウム／
ヨウ化メチル標準法を利用して、これをメチル化する
と、所望の生成物が１２０mg得られた。クロマトトロン
(プレート ２mm，酢酸エチル中の１％ イソプロパノー
ルで溶離した)でこの物質を精製すると、白色の固体が
８７mg得られた。さらに、この物質をヘキサン：酢酸エ
チルの１０：１混合物から再結晶することにより精製す
ると、生成物が３０mg得られた。 融点 ９９−１０１℃。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９。 α[Ｄ]589＝７７.０８。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ８２.７２ ８２.６８ Ｈ ７.８９ ７.８７ Ｎ ４.３８ ４.３３
【０４０３】実施例 ２８８ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−８−(２−クロロベンゾイル)−
４,１０ｂ−ジメチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ
−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化５２】 窒素雰囲気下、(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−１０ｂ−メチル
−８−ブロモ−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オク
タヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オンのＴＨＦ５０ml
溶液に、メチルリチウムの１.４Ｍ ジエチルエーテル溶
液２.２５ml(３.１５mmol)を−７８°で加えた。１０分
後、ｔ−ブチルリチウムの１.７Ｍ ペンタン溶液３.３
４ml(５.６８mmol)を加えた。２−クロロベンズアルデ
ヒド(８７０ml，７.７２mmol)を単一のアリコートとし
て加える前に、その反応混合物を１０分間撹拌した。酢
酸エチルと１Ｎ 塩酸とに分配する前に、反応物を室温
に温めて、２時間撹拌した。有機相を乾燥し、瀘過し
て、減圧下に蒸発させると、粗生成物が１.７ｇ得られ
た。クロマトトロン(プレート ４mm，クロロホルムで乾
燥充填した，５％ メタノール／クロロホルムで溶離し
た)でその物質を精製すると、所望の生成物が４３５.５
mg得られた(収率 ４７％)。 融点 １０５−１１５゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５，３５７。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７０.８８ ７０.８７ Ｈ ６.２３ ６.２５ Ｎ ３.９４ ３.９２
【０４０４】上記の通り製造したアルコール(２１１.７
mg，０.６mmol)のアセトン２５ml溶液に、２.５４Ｍ ジ
ョーンズ試薬溶液０.５ml(１.２７mmol)を０°で滴加し
た。過剰な試薬を抑えるためイソプロパノール２mlを加
える前に、その反応混合物を０°で３０分間撹拌した。
その混合物をクロロホルムとブラインとに分配した。有
機相を乾燥し、濾過して、減圧下に蒸発させると、粗生
成物が得られた。クロマトトロン(プレート ２mm，クロ
ロホルムで乾燥充填した，５％ メタノール／クロロホ
ルムで溶離した)でこの物質を精製すると、所望の生成
物が８１.０mg得られた。
【０４０５】ｔ−ブタノール中のｔ−ブトキシドカリウ
ム／ヨウ化メチル標準法を利用して、この物質をメチル
化すると、粗生成物が１６０mg得られた。ジエチルエー
テルから濃縮した後、クロマトトロン(プレート ２mm，
２％ メタノール／酢酸エチルで溶離した)でこの物質を
精製し、次いで再度クロマトトロン(プレート ２mm，５
％ メタノール／クロロホルムで溶離した)を行なうと、
白色の泡状物質が６１mg得られた(収率 ６５％)。 融点 ６５−７０゜。
【０４０６】実施例 ２８９ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−８−フェニルチオメチル−１０
ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタ
ヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化５３】 〈Ａ〉窒素雰囲気下、(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−１０ｂ−
メチル−８−ブロモ−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ
−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オンのＴＨＦ
６０ml溶液に、メチルリチウムの１.４Ｍ ジエチルエー
テル溶液２.９ml(４.１mmol)を−７８°で加えた。２０
分後、ｔ−ブチルリチウムの１.７Ｍ ペンタン溶液４.
８ml(８.２mmol)を加えた。ジメチルホルムアミド(０.
６３ml，８.１mmol)を加える前に、その反応混合物を４
５分間撹拌した。酢酸エチルと１Ｎ 塩酸とに分配する
前に、反応物を室温に温めた。さらに、有機相を１Ｎ
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄した
後、乾燥(硫酸ナトリウム)し、瀘過して、減圧下に蒸発
させると、所望の生成物が６６５mg得られた(粗生成物
収率８０％)。この物質をさらに精製することなく用い
た。
【０４０７】〈Ｂ〉先に製造したアルデヒド(６６５m
g，２.７３mmol)の無水エタノール５０ml溶液に、２当
量のホウ水素化ナトリウム(２０７mg，５.４mmol)を添
加した。１Ｎ塩酸５０mlを加える前に、その反応混合物
を室温で１８時間撹拌した。１.５時間撹拌した後、酢
酸エチルを加え、その物質を濃縮してエタノールを除去
した。残りの水性相を酢酸エチルで抽出して、有機相を
ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)して、減圧下
に濃縮すると、粗生成物が４３６mg得られた。クロマト
トロン(３％ メタノール／クロロホルムで溶離した)で
この物質を精製すると、所望の白色の固体が３１０mg得
られた(収率 ４６％)。 融点 １７６−１７７゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝２４５。 α[Ｄ]589＝１２０.０８（メタノール中、ｃ＝０.
５）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７３.４４ ７３.７３ Ｈ ７.８１ ７.９６ Ｎ ５.７１ ５.８２
【０４０８】〈Ｃ〉上記の通り製造したアルコール(４
６２.３mg，１.８８mmol)の無水アセトニトリル４０ml
溶液に、純粋な(neat)ヨウ化トリメチルシリル０.８ml
(５.６mmol)を加えた。３０分後、その反応混合物を濃
縮して、残留物を酢酸エチルと飽和チオスルフェートと
に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナ
トリウム)して、減圧下に濃縮すると、粗生成物が６６
４mg得られた。クロマトトロン(プレート ４mm，３％
メタノール／クロロホルムで溶離した)でこの物質を精
製すると、所望の固体が５９７mg得られた(収率 ８９
％)。 融点 ２１５−２１７゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５，２２８（ｍ−ｌ）。 α[Ｄ]589＝９９.１２（メタノール中、ｃ＝０.５）。 物質をさらに精製することなく用いた。
【０４０９】〈Ｄ〉上記の通り製造したヨウ化物(２４
９.４mg，０.７０mmol)のＴＨＦ２５ml溶液に、フェニ
ルメルカプタン１４５μl(１.４mmol)およびＤＢＵ２１
０μl(１.４mmol)のＴＨＦ５ml溶液を加えた。室温で２
日間撹拌した後、その反応混合物を１Ｎ 塩酸と酢酸エ
チルとに分配した。乾燥(硫酸ナトリウム)して減圧下に
濃縮する前に、有機相を１Ｎ 塩酸、１Ｎ 水酸化ナトリ
ウムおよびブラインで引き続き洗浄すると、粗生成物が
２９３mg得られた。クロマトトロン(プレート ４mm，３
％ メタノール／クロロホルムで溶離した)でこの物質を
精製した後、酢酸エチルから再結晶することにより精製
すると、所望の白色の固体が１６６mg得られた(収率 ７
０％)。 融点 １８７−１８９゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３３７。 α[Ｄ]589＝８２.２７（メタノール中、ｃ＝０.５）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７４.７４ ７４.９７ Ｈ ６.８７ ７.１１ Ｎ ４.１５ ４.２９
【０４１０】実施例 ２９０ (４ａＲ)−(１０ｂＲ)−８−(２−ベンゾチアゾリル)チ
オメチル−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,
１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化５４】 実施例２８９の工程Ｃで製造したヨードメチル化合物の
ＴＨＦ２５ml溶液に、２−メルカプトベンゾチアゾール
２５２mg(１.５mmol)およびジアザビシクロウンデカン
(ＤＢＵ)２２６ml(１.５mmol)のＴＨＦ５ml溶液を加え
た。室温で２日間撹拌した後、その反応混合物を１Ｎ
塩酸と酢酸エチルとに分配した。乾燥(硫酸ナトリウム)
して減圧下に濃縮する前に、有機相を１Ｎ 塩酸、１Ｎ
水酸化ナトリウムおよびブラインで引き続き洗浄する
と、粗生成物が３８２mg得られた。クロマトトロン(プ
レート ４mm，３％ メタノール／クロロホルムで溶離し
た)でこの物質を精製した後、酢酸エチルから再結晶す
ることにより精製すると、所望の白色の固体が１９３mg
得られた。 融点 ２０１−２０２゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４。 α[Ｄ]589＝７５.７０。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ６６.９７ ６７.２３ Ｈ ５.６２ ５.８２ Ｎ ７.１０ ７.２２
【０４１１】実施例 ２９１ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−８−フェニルカルボキシ
アミド−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１
０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化５５】 電磁撹拌機および窒素入口(nitrogen inlet)を備えた、
火炎乾燥した３頚丸底フラスコ中、(４ａＲ)−(１０ｂ
Ｒ)−８−ブロモ−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４ａ,
５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−３−
オン(５００mg，１.７mmol)を無水ＴＨＦ(５０ml)に溶
解した。その溶液を−７８゜まで冷却し、エーテル性メ
チルリチウム(１.３ml，１.４Ｍ，１.８mmol)を２分間
にわたり滴加して処理した。さらに１５分間撹拌した
後、ｔ−ブチルリチウム溶液(２.１ml，ペンタン中、
１.７Ｍ，３.６mmol)を滴加した。加え終えた後、その
懸濁液をフェニルイソシアネート(４１８μl，３.６mmo
l)で一度に(single portion)処理した。その混合物を室
温に温め、１Ｎ 塩酸溶液で酸性とした。その混合物を
酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄して、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、粗生成
物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(溶離剤と
して、０.５％ 水酸化アンモニウム水溶液／酢酸エチ
ル)にかけて、酢酸エチルから結晶化すると、生成物が
淡褐色の固体として得られた。 ｍ／ｅ ３３４。 ＯＲ（ｃ＝１.０，メタノール） ＠ ５８９nＭ，＋１０
０.１゜ ＠ ３６５nＭ ＋３０８.４゜。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ７５.４２ ７５.２２ Ｈ ６.６３ ６.７６ Ｎ ８.３８ ８.２５
【０４１２】実施例 ２９２ (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(３−
ジフェニルメチルアミノメチルフェニル)−１０ｂ−メ
チル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロ
ベンゾ[ｆ]キノリン−３−オン
【化５６】 (＋)−(４ａＲ)−(１０ｂＲ)−４−メチル−８−(３−
ホルミルフェニル)−１０ｂ−メチル−１,２,３,４,４
ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン−
３−オン(３０mg，０.０９mmol)のメタノール０.７５ml
懸濁液に、ベンズヒドリルアミン(０.０９mmol)、シア
ノホウ水素化ナトリウム(０.０９mmol)および氷酢酸を
２滴加えた(混合物は均質となった；pＨ＝４)。反応物
を室温で６０時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、その
結果得られた混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。
合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤 酢酸エチ
ル)により精製した後、その結果得られた油状物質をエ
ーテル／ヘキサンでトリチュレートすると、標記化合物
が白色の固体として３６mg(８０％)得られた。 融点 ５５−５７゜。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｅ＝５００。 α[Ｄ]589＝＋４８.４０（ｃ＝０.６４，メタノー
ル）。 分 析 理 論 値 実 測 値 Ｃ ８３.９６ ８３.４２ Ｈ ７.２５ ６.９２ Ｎ ５.６０ ５.６２
【０４１３】生物試験 Ｉ型およびII型 ５ＡＲ両方の阻害剤としての活性を測
定するために、本発明の代表的な化合物を標準化された
生物試験法で試験した。以下の試験法は、日常の使用に
適合させており、また当業者により便利に行うことがで
きる。
【０４１４】〈ヒトＩ型およびII型ステロイド ５α−
還元酵素アッセイ法〉ヒトの頭皮からのＩ型 ５α−還元酵素の調製： レシピ
エントの被移植部位からの頭皮パンチ生検は、手術直後
のヒト頭髪移植処置から得られ、ドライアイスで凍結
し、−８０℃で保存した。酵素調製物を得るために、一
つの手術上の処置から得られた約６０〜７５のパンチを
使用した。皮下組織を切り取って捨てた。皮膚を液体窒
素で凍結して、細粉化して粉末とした。ＰＴＡ １０−
Ｓプローブの付いたブリンクマン・ポリトロン［(Ｂrin
kmannＰolytron)，ウエストベリー(Ｗestbury)，ニュー
ヨーク］を用い、調節点７で、その粉末を氷冷緩衝液
(２０mＭ トリス−ＨＣl，pＨ ７.５)３０ml中でホモジ
ナイズした。ホモジナイゼーションは、１５秒のパルス
４回から成っていた。パルスをかけている間に、結合組
織をプローブからピンセットで取除いた。次いで、ホモ
ジネートを目の粗い薄地の綿布(cheese cloth)により濾
過して、ベックマン(Ｂeckman) Ｌ８−６０Ｍ 超遠心機
中、濾液を１００,０００×ｇで１時間遠心分離にかけ
た。同じ緩衝溶液を用い、ダウンス(Ｄounce)のホモジ
ナイザーでホモジナイズすることにより、ペレットを再
懸濁した。ローリー(Ｌowry)法［ローリーら，プロテイ
ン・メジャーメント・ウィズ・ザ・フォーリン・フェノ
ール・リージェント(Ｐrotein Ｍeasurement with the
Ｆolin Ｐhenol Ｒeagent)，ジャーナル・オブ・バイオ
ロジカル・ケミストリー(Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.)，１９３，
２６５−７５（１９５１）］によりタンパク質測定を行
うために、アリコートを採取した。酵素調製物のそのア
リコートは、使用するまで−８０°で保存した。
【０４１５】ヒトの前立腺からのII型 ５α−還元酵素
の調製：上記と同じ手順を以下のように変更して、前立
腺手術から得られる組織を用いる調製に利用した：使用
する緩衝液は、２０mＭ リン酸ナトリウム(pＨ ６.５)
であった。また２０％ グリセロールを含むリン酸ナト
リウム緩衝液にペレットを再懸濁した。
【０４１６】ヒト５α−還元酵素アッセイ この酵素アッセイは、[3Ｈ]−テストステロンの[3Ｈ]−
５α−ジヒドロテストステロン(ＤＨＴ)および他の５α
−還元代謝物への転換に基づく。これらのアッセイで形
成される５α−還元代謝物の約９０％はＤＨＴであった
が、アンドロスタンジオンが約１０％の割合で形成され
た。実質的には、アンドロステロンは全く検出されなか
った。全容量１.０ml中、Ｉ型アッセイでは、２.６μＣ
i [3Ｈ]−テストステロン(５０nＭ)、５００μＭ 還元
型ニコチンアデニンジヌクレオチドホスフェート、１０
０mＭ トリス−ＨＣl、pＨ７.５(II型アッセイでは、ト
リス−ＨＣlの代わりにpＨ５.５の４０mＭ 酢酸ナトリ
ウムを使用する)、および指示された試験化合物を含ん
でいた。試験化合物をジメチルスルホキシド２０μＬに
添加した(ジメチルスルホキシド２０μＬをブランクお
よびコントロールに加えた)。Ｉ型またはII型 ５α−還
元酵素を０.５mg添加することにより、反応を開始し
た。II型アッセイでは３０分間、またはＩ型アッセイで
は１８０分間、その反応混合物を２５°でインキュベー
トして、氷冷反応停止溶液(stopping solution)を加え
ることにより、反応を停止した。反応停止溶液は、各々
４０μＭの非放射性テストステロン、ＤＨＴ、アンドロ
ステンジオン、アンドロスタンジオン、アンドロステロ
ン、アンドロスタン−３β,１７β−ジオール、および
アンドロスタン−３α,１７β−ジオールを含んでい
た。
【０４１７】高速液体クロマトグラフィーにかけるた
め、試料を固相抽出により調製した。メタノール５mlで
洗浄した後、脱イオン水５mlで洗浄することにより、使
い捨て固体マトリックス抽出カラム［Ｃ−１８ 逆相，
６ml，５００mg；アナライティケム・インターナショナ
ル(Ａnalytichem Ｉnternational)社製のボンド・エル
ト(Ｂond Ｅlut)TM；ハーバー・シティ(Ｈarbor Ｃit
y)，カリフォルニア］をコンディショニングした。次い
で、その反応混合物をカラムに入れた。カラムを引き続
きアセトン：水(１：４)５mlで洗浄した後、メタノール
０.３mlで洗浄した。次いで、試料をメタノール３mlで
溶離して、２０mlのシンチレーションバイアルに集め
た。次いで、水３mlを各々のシンチレーションバイアル
に加えた。次いで、その溶液をチューブに移し、クロマ
トグラフィーにかける前に、１０００×ｇで３０分間遠
心分離にかけて粒状物質を全て除去した。
【０４１８】イソクラティク移動相(水 ４６体積：メタ
ノール ４６体積：テトラヒドロフラン ８体積)を有す
るＣ−１８逆相カラム［ベックマン・ウルトラスフィア
ー(Ｂeckman Ｕltrasphere) ５μm球 ８０Ａ孔(５μm s
pherical ８０Ａ pore)，部分番号(part no.) ２３５３
２９，４.６mm(直径)×２５mm(長さ)］を用いるクロマ
トグラフィーにかけることにより、[3Ｈ]−テストステ
ロン基質およびその代謝物を分離した。カラム温度を３
５°で維持し、流速は１.５ml／分であった。アリコー
ト４００μlをカラムに注入し、レイニン・ダイナマッ
クス(Ｒainin Ｄynamax)TM ソフトウェアおよびマッキ
ントッシュ・コンピューターを接続したベックマン １
７１ インライン流動(in-line flow)放射性同位体検出
器を用いて、放射能を測定した。アトムフロー(Ａtomfl
ow)TM シンチレーション流体の流速は４.５ml／分であ
った。
【０４１９】大抵の場合において、以下に挙げる化合物
を様々な濃度で試験したが、以下の表を大幅に削減する
ために、０.３μＭの濃度での試験結果のみを本明細書
中に示す。データは、コントロール反応混合物と比較し
て、各々の化合物がその濃度で示したＩ型およびII型
ＡＲの阻害パーセントとして報告する。
【０４２０】
【表１】
【０４２１】
【表２】
【０４２２】
【表３】
【０４２３】
【表４】
【０４２４】
【表５】
【０４２５】
【表６】
【０４２６】上記の表は、本発明の化合物が５ＡＲによ
るテストステロンの５α−ジヒドロテストステロンへの
転換を阻害するのに有用であること、またとりわけ、多
くの化合物がＩ型およびII型 ５ＡＲ両方の作用を阻害
するのに大変有効であることを明らかに示す。従って、
本発明の重要な態様は、５α−還元酵素を阻害するため
の方法であって、そのような治療を必要とする患者に式
（Ｉ）で示される化合物を投与することからなる方法で
ある。さらに本発明は、過剰の５α−還元酵素または過
剰の５α−還元酵素活性の結果として生ずる病態を治療
する、または予防するための方法であって、そのような
患者に式（Ｉ）で示される化合物を投与することからな
る方法を提供する。
【０４２７】またさらに、本発明は、良性前立腺過形
成、男性型禿頭症、尋常性ざそう、脂漏症、アンドロゲ
ン性脱毛症、多毛症または前立腺癌の治療または予防を
提供するが、この方法は、過剰の５α−還元酵素または
過剰な５α−還元酵素活性によって、そのような病態を
患っている患者に、またはそのような病態になりやすい
患者に式（Ｉ）で示される化合物を投与することにより
行う。
【０４２８】上述の通り、Ｉ型 ５ＡＲは特に頭皮に存
在し、また特に、脱毛症、脂漏症、前立腺癌、尋常性ざ
そう、男性型禿頭症および多毛症といったような病態の
病理学に関与する。一方、II型 ５ＡＲは前立腺に存在
して、前立腺過形成、またことによると前立腺癌の有力
な要因である。従って、Ｉ型 ５ＡＲが特に関係する病
態を治療するための化合物を得ようとする場合は、特に
Ｉ型 ＡＲの阻害に活性である化合物の１つが選択され
るであろうことは明らかである。治療する病態が特に前
立腺に関するものである場合、選択される化合物は恐ら
く、特にII型５ＡＲに対して活性である化合物であろ
う。しかし、上記のデータから、本発明が特に両方のア
イソザイムに対して非常に活性な化合物を多数提供する
ことから、一層非常に活性な最も好ましい化合物であ
り、また本発明の治療方法で使用するのに最も好ましい
化合物であることは明らかである。
【０４２９】本発明の治療方法を行うための式（Ｉ）で
示される化合物の投与は、そのような治療または予防を
必要とする患者に選択された化合物の有効量を投与する
ことにより行う。最終的な分析において、個々の化合物
の有効量は、そのケースを担当する医者により決定され
るが、治療を必要とする疾患、患者が患っている疾患お
よび他の疾患または病態の重篤度、選択された投与経
路、患者が付随して必要とし得る他の薬物および処置、
また恐らく医者の判断における他の因子といったような
因子に依存する。該化合物は大変低い濃度で、従って低
い用量レベルで活性であることにより、副作用または他
の治療もしくは薬物との交差反応を僅かに起こしそうな
程度で、有効に治療または予防できることが観察される
であろう。従って、式（Ｉ）で示される化合物の代表的
な一日量は、１日につき約０.０１mg／kg(体重)〜約１.
０mg／kg(体重)の範囲内である。さらに好ましい一日量
の範囲は、１日につき約０.０５mg／kg〜約０.５mg／k
g、とりわけ約０.０７mg／kg〜約０.３mg／kgである。
該化合物は一日一回量で投与することができ、または医
者の判断において好ましい場合、その一日量は１日を通
じ一定の間隔で数回に分けて投与することができる。
【０４３０】該化合物は、男性型禿頭症、尋常性ざそ
う、および多毛症に対し、経口、直腸、経皮、皮下、静
脈内、筋肉内、鼻腔内、および局所を含め、様々な経路
により投与することができる。本発明の化合物は、投与
前に製剤化するのが好ましい。従って、本発明の別の態
様は、式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの製薬的
に許容し得る塩の有効量、およびそれらに対して製薬的
に許容し得る担体、希釈剤もしくは賦形剤を含んでなる
医薬品製剤である。
【０４３１】式（Ｉ）で示される化合物を禿頭症、ざそ
う、脂漏症、脱毛症または多毛症の治療に投与する場
合、ゲル剤、軟膏剤等といったような局所製剤に製剤化
して、冒された皮膚に塗布するのが好ましいことが多
い。
【０４３２】そのような製剤中の活性成分は、製剤の１
重量％〜９９重量％からなる。「製薬的に許容し得る」
とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適
合しなくてはならず、またそれらのレシピエントに対し
有害であってはならないことを意味する。
【０４３３】本発明の医薬品製剤は、周知で容易に入手
できる成分を用い、既知の手順により製造する。本発明
の組成物を製造する際、活性成分は、通常、担体と混合
するか、または担体で希釈するか、またはカプセル剤、
サシェ剤、紙剤、もしくは他の容器の形態にすることが
できる担体内に充填する。担体が希釈剤として働く場
合、活性成分に対してビヒクル、賦形剤もしくは媒質と
して作用する、固体、半固体または液体の物質であり得
る。従って、該組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、トロー
チ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、
乳剤、溶液剤、シロップ剤、(固体としての、または液
体媒質中の)エアゾール剤、軟および硬ゼラチンカプセ
ル剤、坐剤、滅菌注射用溶液剤、滅菌密封粉末剤等の形
態であり得る。局所投与のために設計された代表的な製
剤は、例えば、活性化合物を１０重量％まで含む、軟膏
剤、クリーム剤、ゲル剤、およびローション剤である。
【０４３４】軟膏剤は、通例、（１）油性基剤、すなわ
ち、白色ワセリンまたは鉱油といったような脂肪油また
は炭化水素からなるもの、または（２）吸収性基剤、す
なわち、無水物質、もしくは水を吸収することができる
物質、例えば、脱水ラノリンからなるもののいずれかを
用いて製造する。慣例により、油性か、もしくは吸収性
の基剤を形成した後、所望の濃度が得られる量の活性成
分を添加する。
【０４３５】クリーム剤は、油／水型乳剤である。それ
らは一般的に、ワックス、ワセリン、鉱油等といったよ
うな脂肪油、炭化水素等を含んでなる油相(内相)、およ
び水並びに付加塩といったような水溶性物質を含んでな
る水性相(連続相)からなる。乳化剤、例えば、ラウリル
硫酸ナトリウムといったような界面活性剤、アラビアゴ
ムコロイド状粘土(acacia colloidal clays)、ビーガム
(veegum)等といったような親水性コロイドを使用するこ
とにより、その二相は安定化される。慣例により、乳剤
を形成したらすぐ、所望の濃度が得られる量の活性成分
を添加する。
【０４３６】ゲル剤は、上記のような油性基剤、水、ま
たは乳剤−懸濁液剤基剤から選択される基剤を含んでな
る。基剤中でマトリックスを形成して、その粘度を増大
するゲル化剤を基剤に添加する。ゲル化剤の例は、ヒド
ロキシプロピルセルロース、アクリルポリマー等であ
る。慣例により、ゲル化剤を添加する直前に、活性成分
を所望の濃度で製剤に添加する。
【０４３７】以下の製剤例は、単に説明するだけのもの
であって、本発明の範囲を何ら制限しようとするもので
はない。「活性成分」とは勿論、式（Ｉ）で示される化
合物またはそれらの製薬的に許容し得る塩を意味する。
【０４３８】製剤例 １ 以下の成分を用いて、硬ゼラチンカプセル剤を製造す
る。 量（mg／カプセル剤） 実施例 １８６ ２５０ デンプン，乾燥 ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 ４６０mg
【０４３９】製剤例 ２ 以下の成分を用いて、錠剤を製造する。 量（mg／錠剤） 実施例 １５８ ２５０ セルロース，微晶質 ４００ 二酸化ケイ素，フュームド １０ ステアリン酸 ５ 合 計 ６６５mg 各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が６６５mgであ
る錠剤を成形する。
【０４４０】製剤例 ３ 以下の成分を含むエアゾール溶液剤を製造する。 重 量 実施例 １５７ ０.２５ エタノール ２５.７５ プロペラント(Ｐropellant) ２２ （クロロジフルオロメタン） ７０.００ 合 計 １００.００ 活性化合物をエタノールと混合して、その混合物をプロ
ペラント ２２の一部に加え、−３０℃まで冷却して、
充填装置に移す。次いで、必要量をステンレススチール
製の容器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次い
で、バルブ装置を容器に取付ける。
【０４４１】製剤例 ４ 実施例 １１０ ６０ mg デンプン ４５ mg 微晶質セルロース ３５ mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １ mg 合 計 １５０ mg 活性成分、デンプンおよびセルロースを米国Ｎo.４５メ
ッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得られ
た粉末とポリビニルピロリドンを含む水溶液とを混合し
た後、その混合物を米国Ｎo.１４メッシュの篩にかけ
る。このようにして製造した顆粒を５０℃で乾燥し、米
国Ｎo.１８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ
米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機
で圧縮して、各々の重量が１５０mgの錠剤を得る。
【０４４２】製剤例 ５ 活性成分を各々８０mg含むカプセル剤を以下のようにし
て製造する。 実施例 １０７ ８０mg デンプン ５９mg 微晶質セルロース ５９mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 合 計 ２００mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ
て、硬ゼラチンカプセルに２００mg量を充填する。
【０４４３】実施例 ６ ５ml用量につき、活性成分を各々２２５mg含む坐薬を以
下のようにして製造する。 実施例 １８８ ２２５mg 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００mg 合 計 ２,２２５mg 活性成分を米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけ、必要最小
限の熱を用い、あらかじめ溶融しておいた飽和脂肪酸グ
リセリドに懸濁させる。次いで、その混合物を表示容量
２ｇの坐薬型に注入して放冷する。
【０４４４】製剤例 ７ ５ml用量につき、活性成分を各々５０mg含む懸濁液剤を
以下のようにして製造する。 実施例 １６４ ５０ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ml 安息香酸溶液 １.１０ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 活性成分を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し
て、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料およ
び着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。
次いで、十分に水を加え、必要な容量とする。
【０４４５】製剤例 ８ 静脈注射用製剤は以下のようにして製造することができ
る。 実施例 １５９ １００ｍｇ 等張食塩水 １,０００ml 上記成分の溶液は、通例、１分につき１mlの割合で被検
者に静脈内投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/50 Ａ６１Ｋ 31/50 31/505 ＡＤＵ 31/505 ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０９ 401/12 ２１３ 401/12 ２１３ ２１５ ２１５ ２２５ ２２５ ２３７ ２３７ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ ２５７ ２５７ 401/14 ２１１ 401/14 ２１１ 405/04 ２２１ 405/04 ２２１ 409/04 ２２１ 409/04 ２２１ 413/12 ２１５ 413/12 ２１５ 417/12 ２２１ 417/12 ２２１ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 ケビン・リー・ヒール アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、ストニーブルック・グロー ブ・ドライブ381番 (72)発明者 トーマス・ジョゼフ・クレス アメリカ合衆国46143インディアナ州グリ ーンウッド、リッジメア・プレイス2048番 (72)発明者 ロレッタ・エイメス・マカイド アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、ランニングブルック・コ ート7504番 (72)発明者 ブレイク・リー・ノイバウアー アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、セントラル・アベニュー 6943番 (72)発明者 ビンセント・パトリック・ロッコ アメリカ合衆国46208インディアナ州イン ディアナポリス、ゲイブル・レイン・ドラ イブ3961番 (72)発明者 ジェイムズ・パトリック・ウェプシーク アメリカ合衆国46254インディアナ州イン ディアナポリス、ホリー・スプリングス・ プレイス6987番

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、ＲおよびＲ1はいずれも水素であるか、一緒に
    なって結合を形成し、Ｒ2は水素またはＣ1−Ｃ3アルキ
    ルを表し、Ｒ3はメチルまたはエチルを表し、Ｒ4および
    −Ｘ−Ｒ5はそれぞれ７−、８−、または９−位の１つ
    を占め、Ｒ4は水素、ハロ、メチル、またはエチルを表
    し、ＸはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2
    −Ｃ4アルキニル、結合、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＣＯ
    −Ｙ−（ＣＨ2）n−、−Ｙ−ＣＯ−（ＣＨ2）n、−ＣＯ
    −、−Ｚ−（ＣＨ2）n−、または−ＳＯ3−を表し（こ
    こで、対称性でないＸ基はいずれかの配向であってもよ
    い）、Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＮＨ−を表し、Ｚ
    は−Ｏ−または−Ｓ−を表し、ｎは０−３であり、Ｒ5
    はフェニル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、
    ピリダジニル、ピリミジニル、アントラセニル、アセナ
    フタレニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダ
    ゾリル、チオフェニル、フェナントレニル、キノリニ
    ル、フルオレニル、イソキノリニル、インダニル、ベン
    ゾピラニル、インドリル、ベンズイソキノリニル、ベン
    ズインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニ
    ル、キノキサリニル、ベンズオキサゾリル、テトラゾリ
    ル、ナフトチアゾリル、キナゾリニル、チアゾロピリジ
    ニル、ピリダジノキナゾリニル、ベンズイソチアゾリ
    ル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ジフェ
    ニルメチル、またはトリフェニルメチルを表し、上記の
    Ｒ5基は、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエ
    トキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメトキシ、ヒ
    ドロキシ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ3アル
    キルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、フェニル、オキソ、
    フェノキシ、フェニルチオ、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルフィ
    ニル、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルフォニル、シアノ、アミ
    ノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、ジフェニルメチルアミ
    ノ、トリフェニルメチルアミノ、ベンジルオキシ、ベン
    ジルチオ、（モノ−ハロ、ニトロ、またはＣＦ3）ベン
    ジル（オキシまたはチオ）、ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ
    3−Ｃ6シクロアルキル、またはＣ4−Ｃ8シクロアルキル
    アルキル）アミノ、（モノ−Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−
    Ｃ3アルコキシ、またはハロ）−（フェニル、フェノキ
    シ、フェニルチオ、フェニルスルフォニル、またはフェ
    ノキシスルフォニル）、Ｃ2−Ｃ6アルカノイルアミノ、
    ベンゾイルアミノ、ジフェニルメチルアミノ（Ｃ1−Ｃ3
    アルキル）、アミノカルボニル、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミ
    ノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノカルボニ
    ル、ハロ−Ｃ1−Ｃ6アルカノイル、アミノスルフォニ
    ル、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノスルフォニル、ジ（Ｃ1−
    Ｃ3アルキル）アミノスルフォニル、フェニル（オキシ
    またはチオ）（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、（ハロ、Ｃ1−Ｃ3
    アルキル、またはＣ1−Ｃ3アルコキシ）フェニル（オキ
    シまたはチオ）（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、ベンゾイル、ま
    たは（アミノ、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミノ、またはジ（Ｃ
    1−Ｃ3アルキル）アミノ）（Ｃ1−Ｃ3アルキル）からな
    る群から選ばれる１−３個の基で置換されているかまた
    は置換されておらず；または上記のＲ5基はモノフォリ
    ノ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）基、フェニル（Ｃ1−Ｃ3アルキ
    ル）ピペリジニル基、フェニル（Ｃ1−Ｃ3アルキル）ピ
    ペリジニルアミノカルボニル基、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル
    アミノチオフェニル基、または（アミノ、Ｃ1−Ｃ3アル
    キルアミノ、またはジ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）アミノ）ナ
    フタレニルスルフォニルアミノ基で置換されているか；
    またはＲ5はパーハロフェニル基である］で示される化
    合物あるいはその医薬的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 （＋）−（４ａＲ）−（１０ｂＲ）−４
    −メチル−８−（４−エチル−２−ベンゾチアゾリルチ
    オ）−１０ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，
    ６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン−３−
    オンである請求項１に記載の化合物、またはその医薬的
    に許容される塩。
  3. 【請求項３】 活性成分として請求項１または２に記載
    の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と、１
    つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体との組み合
    せを含有する医薬製剤。
JP7240181A 1994-09-20 1995-09-19 ５α−還元酵素阻害剤 Ceased JPH08225533A (ja)

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