CZ82197A3 - Inhibitory 5 alfa reduktasy - Google Patents

Inhibitory 5 alfa reduktasy Download PDF

Info

Publication number
CZ82197A3
CZ82197A3 CZ97821A CZ82197A CZ82197A3 CZ 82197 A3 CZ82197 A3 CZ 82197A3 CZ 97821 A CZ97821 A CZ 97821A CZ 82197 A CZ82197 A CZ 82197A CZ 82197 A3 CZ82197 A3 CZ 82197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
compound
alkyl
formula
preparation
Prior art date
Application number
CZ97821A
Other languages
English (en)
Inventor
James Edmund Audia
Kevin Lee Haehl
Thomas Joseph Kress
Loretta Ames Mcquaid
Blake Lee Neubauer
Vincent Patrick Rocco
James Patrick Wepsiec
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ82197A3 publication Critical patent/CZ82197A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález náleží do oblasti farmaceutické chemie a farmakologie a poskytuje benzo[fJchinolinony, které jsou léčivými přípravky pro inhibici 5a-reduktasy.
Dosavadní stav techniky
Nyní je široce známo, že řada nežádoucích fyziologických stavů je zprostředkována androgenem a je závislá na 5a-dihydrotestosteronu (DHT). Takové stavy zahrnují benigní prostatickou hyperplasii, holohlavost mužského modelu, akné vulgaris, seboreu, plešatost závislou na androgenu, hirsutismus a rakovinu prostaty. Je doloženo, že inhibitory 5a-reduktasy (5AR) blokují vznik 5a-dihydrotestosteronu, protože 5a-reduktasa zprostředkuje konverzi testosteronu na silnější androgenní DHT v různých cílových orgánech. Finasteride, inhibitor 5a-reduktasy, je nově na farmaceutickém trhu a je schválen pro ošetřování benigní prostatické hyperplasie, viz Mocellini a kol., The Prostatě, 22,
291-299 (1993).
V poslední době bylo zjištěno, že jsou alespoň dva isozymy 5a-reduktasy u člověka [Andersson a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 87, 3640-3644 (1990), Andersson a kol., Nátuře, 354, 159-161 (1991)]. Oba isozymy, obvykle označované jako typ I a typ II, projevují rozdíly ve svých biochemických vlastnostech, genetice a farmakologii. Oba isozymy jsou nyní předmětem značného výzkumu a bylo nyní nalezeno, že typ I převládá na temeni hlavy a je více zahrnut do stavů, jako • ·· ·· · · · · ···· • · · · ··· · · • · · · ····· ·· ·
- 2 je plešatost závislá na androgenu, a že typ II více převládá v prostatě. U prostaty je typ I výlučný k výstelkovému kompartmentu v normálních, benigních hyperplastických a rakovinných buňkách a typ II isoformy převládá v fibromuskulární podpůrné vazivové tkáni.
Tento vynález poskytuje řady nových sloučenin, které jsou účinnými inhibitory 5a-reduktasy, přičemž mnoho sloučenin je účinnými inhibitory obou isozymů 5a-reduktasy.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje benzo[f]chinolinony obecného vzorce I
ve kterém
Ί
R a R představuji oba atom vodíku nebo jako kombinace tvoří vazbu,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 znamená methyl nebo ethyl,
- 3 R4 a -X-R5 jsou vždy v jedné z poloh 7, 8 a 9,
R4 představuje atom vodíku, atom halogenu, methyl nebo ethyl,
X představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, vazbu, skupinu -SO-, ~S02-, -CO-Y-(CH2)n-, -Y-CO-(CH2)n-, -CO-, -Z-(CH2)nnebo -S03~, kde skupiny X, které nejsou symetrické, mohou být v libovolné orientaci,
Y představuje skupinu vzorce -S-, -O- nebo -NH-,
Z představuje skupinu vzorce -O- nebo -S-, n znamená číslo od 0 do 3,
R5 představuje fenyl, naftalenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, anthracenyl, acenaftalenyl, tiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, thiofenyl, fentanthrenyl, chinolyl, fluorenyl, isochinolyl, indanyl, benzopyranyl, indolyl, benzisochinolyl, benzindolyl, benzothiazolyl, benzothiofenyl, chinoxalinyl, benzoxazolyl, tetrazolyl, naftothiazolyl, chinazolinyl, thiazolopyridyl, pyridazinochinazolinyl, benzisothiazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl, skupiny R uvedene výše jsou nesubstituovane nebo substituované 1 až 3 skupinami, zvolenými ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, trifluormethylu,
- 4 trifluorethoxyskupiny, C3-C4 alkylu, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, C1-C3 alkoxyskupiny, nitroskupiny, Ci_C3 alkylthioskupiny, C^-Cg alkanoylu, fenylu, oxoskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, Cf-C-j alkylsulfinylu, C3-C3 alkylsulfonylu, kyanoskupiny, aminoskupiny, Cj-C-j alkylaminoskupiny, difenylmethylaminoskupiny, trifenylmethylaminoskupiny, benzyloxyskupiny, benzylthioskupiny, (mono-halogen, nitro nebo CF3)benzyl(oxy nebo thio)skupiny, diíCf-C3 alkyl, C3-C6 cykloalkyl nebo C4-Cg cykloalkylalkyl)aminoskupiny, (mono-C3-C3 alkyl, C3-C3 alkoxy nebo halogen)-(fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl nebo fenoxysulfonyl)ové skupiny, C2~Cg alkanoylaminoskupiny, benzoylaminoskupiny, difenylmethylaminoalkyl)ové skupiny, aminokarbonylu, Ο3-Ο3 alkylaminokarbonylové skupiny, di(alkylJaminokarbonylové skupiny, halogen-C^-Cg alkanoylu, aminosulfonylu, C-^-C-j alkylaminosulfonylu, diíC^-C-j alkyl)aminosulfonylu, fenyl(oxy nebo tinoH^-C^ alkyl)ové skupiny, (halogen, C3-C3 alkyl nebo C3-C3 alkoxy)fenyl(oxy nebo thio)-(C3-C3 alkyl)ové skupiny, benzoylu nebo [amino, alkylamino nebo di(Cj-C3 alkyl)amino]-(C1-C3 alkyl)ové skupiny, nebo skupina R5 popsaná výše je substituována morfolino(C1-C3 alkyl)ovou skupinou, fenyl(C3-C3 alkyl)piperidylovou skupinou, fenyl(C3-C3alkyl)piperidylaminokarbonylovou skupinou, C2-Cg alkanoylaminothiofenylovou skupinou nebo [amino, C3-C3 alkylamino nebo diíCf-C-j alkyl)amino]naftalenylsulfonylaminoskupinou, nebo R5 je perhalogenfenylová skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález také skýtá farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou, ředidlem nebo vehikulem.
Dále tento vynález poskytuje způsob inhibice 5a-reduktasy, přesněji způsob inhibice jak typu I, tak typu II 5a-reduktasy. Přítomný vynález ještě dále skýtá způsoby ošetřování benigní prostatické hyperplasie, holohlavosti mužského modelu, akné vulgaris, seborei, plešatosti závislé na androgenu, hirsutismu a rakoviny prostaty, kteréžto způsoby zahrnují podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který potřebuje takové ošetření. Ještě dále, tento vynález poskytuje způsob ošetřování nebo prevence takových stavů, které zahrnují podávání sloučeniny obecného vzorce I v množství účinně inhibujícím 5a-reduktasu pacientovi, u kterého se projevuje nadměrná hladina 5a-reduktasy nebo nadměrná 5a-reduktasová aktivita.
Ještě dále tento vynález skýtá použití sloučenin obecného vzorce I pro inhibici 5a-reduktasy, obzvláště pro inhibici jak typu I, tak typu II 5a-reduktasy. Také je poskytnuto použití sloučenin pro ošetřování benigní prostatické hyperplasie, holohlavosti mužského modelu, akné vulgaris, seborei, plešatosti závislé na androgenu, hirsutismu a rakoviny prostaty, které spočívá v tom, že se použije sloučenin pro ošetřování nebo prevenci takových stavů u pacienta projevujícího nadměrné hladiny 5a-reduktasy nebo nadměrnou 5a-reduktasovou aktivitu.
Tento vynález dále poskytuje způsoby přípravy sloučeniny obecného vzorce I, které spočívají v tom, že • · · · · · · ··· ···· · · ····· ··· ·· • · · ·· ·· · · · · · • · · · ··· · ·· ·· ·· · ·· ··
a) meziprodukt obecného vzorce II
se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
X-R5 v aktivované formě, nebo sloučenina obecného vzorce II v aktivované formě se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
L-X-R5,
b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
X znamená skupinu vzorce -Z-(CH2)n-, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce
X-R5 nebo sloučenina obecného vzorce II, ve kterém -L je nahrazeno skupinou -Z, nechá se reagovat se sloučeninou obecného vzorce
- 7 L-X-R5,
c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená -CO-Y-(CH2)n~ nebo -Y-CO-(CH2) -, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II, ve kterém
-L je nahrazeno jednou ze skupin vzorce -YH, -CO-L, -(CH2)n-YH nebo -(CH2)n-CO-L, s jednou ze sloučenin obecného vzorce
HY-R5
L-CO-R5
HY-(CH2)n-R5 nebo L-CO-(CH2)nR5, za předpokladu, že jeden reaktant obsahuje skupinu vzorce -YH a druhý reaktant obsahuje skupinu L a ne více než jeden reaktant obsahuje skupinu vzorce -(CH2)n-,
d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylovou skupinu, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce II v aktivované formě s aldehydem nebo ketonem, který poskytuje zbytek vzorce -X-R5,
e) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém o
R znamena alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce I, ve kterem R znamena atom vodíku, s alkyljodidem obecného vzorce
I, ·· ·· » · · » · · ·· » · · · » · · · ·· ·· ·· ····
f) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
-i
R a R tvoři dohromady vazbu, oxiduje se ziskana sloučenina,
g) oxiduje se nebo redukuje se skupina X,
h) odstraní se chránící skupiny,
i) připraví se sůl, nebo
j) izoluje se optický isomer.
V tomto dokumentu se všechny teploty popisují se stupních celsia a veškeré koncentrace, procenta a podíly se vyjadřují v jednotkách hmotnostních s výjimkou směsí rozpouštědel, které budou popsány v objemových jednotkách, pokud není uvedeno jinak.
Odkaz na sloučeniny obecného vzorce I v tomto dokumentu zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, pokud není uvedeno jinak.
Různé polohy benzo[fjchinolinového kruhu se označují takto:
·· ····
- 9 • · · · · · · ·· · ····· · · · ·· ·
Vyžaduje se prostorová konfigurace skupiny R3 v poloze 10b a atom vodíku v poloze 4a a způsoby syntézy pro dosažení takové konfigurace budou znázorněny dále. Čtenář by měl vzít v úvahu, že většina sloučenin se může vyskytovat ve dvou stereochemických formách nebo i v jejich větším počtu, v závislosti na povaze skupiny R , a ze všechny sterochemické formy jsou zahrnuty do tohoto vynálezu. V některých sloučeninách připravených nebo popsaných dále se jednotlivé enantiomery připravují v čisté formě a rozeznávají se podle nomenklatury jako (+) nebo (-). V jiných případech se připravují směsi enantiomerů.
Skupiny R4 a X-R5 mohou se vyskytovat v některé z poloh 7, 8 a 9.
Výraz halogen zahrnuje atom chloru, bromu a fluoru.
Různé alkylové skupiny, jako alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a podobně, zahrnují skupiny, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terč.-butyl, butyl a isobutyl. Pokud také skupiny se váží v jiných polohách molekuly, jsou bivalentní a umístění vazeb bude uvedeno v chemickém názvu.
Alkenylové a alkinylové skupiny tvoří spojovací skupiny, které jsou bivalentní a jsou vázány ke dvěma jiným skupinám. Například alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku zahrnuje 2-propenyl, 3-butenyl a 2-butenyl, a alkinylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku zahrnuje ethinyl, 2-propinyl, 2-butinyl a iso-2-butinyl.
Alkanoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkanoylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku zahrnují takové skupiny, jako je formyl, acetyl, propionyl, isobutyryl,
2-ethylpropionyl a hexanoyl. Cykloalkylové skupina se 3 až 6 atomy uhlíku zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Cykloalkylalkylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku zahrnuje například cyklopropylmethyl, cyklohexylethyl, cyklobutylbutyl a cyklohexylmethyl.
Výrazy alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylthioskupina, fenoxyskupina a alkylaminoskupina s 1 až 3 atomy uhlíku se vztahují k uvedené alkylové, benzylové nebo podobné skupině vázané na atom kyslíku, atom síry, sulfonylovou skupinu nebo aminoskupinu, jak je uvedeno v tom kterém případě.
Výrazy jako halogenalkanoylová skupina a 1 až 6 atomy uhlíku, halogenfenyl nebo alkylfenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části se vztahují k uvedené základní skupině, která je substituována 1, 2 nebo 3 atomy halogenu nebo alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, jak může být popsáno v jednotlivých případech.
Výraz perhalogenfenylová skupina se vztahuje ·· ····
k fenylové skupině, která je plné substituována ve všech dostupných polohách atomy halogenu.
Sloučeniny obecného vzorce I vždy mají benzo[fjchinolinové jádro, přičemž na jejich fenylovém kruhu je jako substituent cyklická skupina, často arylcyklická skupina, která je vázána k benzochinolinu přes spojovník X, kterým v radě případu muže být jednoduchá vazba. Skupiny R mohou být substituovány dalšími organickými skupinami, a mohou nést až tři z uvedených substituujících skupin. Substituenty ve větším počtu mohou být stejné, jako například v případě 2,3,5-trifluorfenylu, nebo mohou být rozdílné, jako například když jde o 3,5-bis(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl. Jednotlivě pojmenované sloučeniny, které se uvádějí dále v tomto patentovém spisu, budou blíže ilustrovat předpokládané substituenty X, R5 a substituující skupiny.
Skupiny X, které nejsou symetrické, mohou být v libovolné orientaci v molekule, například atom Z skupiny vzorce -Z-(CH2)n~ může být v sousedství buď k R5 nebo k fenylovému kruhu jádra obecného vzorce I.
Cyklické skupiny R5 mohou mít jakoukoli orientaci, která je dovolena. Například se uvažují dále uvedené přípustné zvláštní skupiny R5:
fenyl
2- chinolyl
4-chinolyl
7- chinolyl
1-isochinolyl
3- isochinolyl
8- isochinolyl
2-chinoxalinyl
5- chinoxalinyl
7-chinoxalinyl
2- benzothiazolyl
4- benzothiazolyl
6- benzothiazolyl
7- lH-indazolyl
3- lH-indazolyl
5- 2H-indazolyl
2- 2H-indazolyl
7-2H-indazolyl
4- 3H-indazolyl
3- 3H-indazolyl
1- indolyl
3-indolyl
3- 2H-indolyl
2- 3H-indolyl
6- 2H-indolyl
4- 3H-indolyl
2- benzoxazolyl
5- benzoxazolyl
3- 1,2-benzisothiazolyl
5-1,2-benzisothiazolyl
7- 2,1-benzisothiazolyl
4- 2,l-benzisothiazolyl
2- pyridyl
4- pyridyl
3- pyridazinyl
5- pyridazinyl
2-pyrazinyl
5-pyrazinyl
2-nafto[2,3-d]thiazolyl
8- nafto[2,3-d]thiazolyl
- 13 • ·
6-nafto[2,3-d]thiazolyl
1- nafto[2,1-d]thiazolyl
5- nafto[2,l-d]thiazolyl
2- nafto[1,2-d]thiazolyl
6- nafto[1,2-d]thiazolyl
1- naftalenyl
2- naftalenyl
2- thienyl
3- thienyl
1-anthracenyl
10-anthracenyl
6-anthracenyl
1-fenanthrenyl
4- fenanthrenyl
9-fenanthrenyl l-3H-fluorenyl
3- 3H-fluorenyl
9-3H-fluorenyl
1-fluorenyl
5- fluorenyl
1- acenaftalenyl
5- acenaftalenyl difenylmethyl trifenylmethyl
2- thiazolyl
4- thiazolyl
2- benzimidazoly1
6- benzimidazoly1
1- indanyl
4-indanyl
3- 2H-l-benzopyranyl
7- 2H-l-benzopyranyl
2- chromanyl
5-chromanyl
4- 4H-l-benzopyranyl
8-4H-l-benzopyranyl
3- 5H-l-benzopyranyl
5- 5H-l-benzopyranyl
1- benz[g]isochinolyl
5- benz[g]isochinolyl
8- benz[g]isochinolyl
4- benz[h]isochinolyl
10-benz[h]isochinolyl
2- benz[f]isochinolyl
6- benz[f]isochinolyl
3- lH-benz[d,e]isochinolyl
9- lH-benz[d,e]isochinolyl
4- 4H-benz[d,e]isochinolyl
6- 4H-benz[d,e]isochinolyl
1- lH-benz[f]indolyl
4- lH-benz[f]indolyl
2- 3H-benz[f]indolyl
7- 3H-benz[f]indolyl
2- pyrimidinyl
5- pyrimidinyl
1- 3H-karbazolyl
5- 3H-karbazolyl
3- 4aH-karbazolyl
4a-4aH-karbazolyl
2- 8aH-karbazolyl
7- 8aH-karbazolyl
8- karbazolyl
4- karbazolyl
2- lH-benz[g]indolyl
6- lH-benz[g]indolyl
3- 3H-benz[g]indolyl
9- 3H-benz[g]indolyl
1- lH-benz[e]indolyl
5-lH-benz[e]indolyl
3- 3H-benz[e]indolyl
7-3H-benz[ e ]indolyl
2- benz[c,d]indolyl
5-benz[c,d]indolyl
2-1-benzothiofenyl
5-1-benzothiofenyl
1-2-benzothiofenyl
7-2-benzothiofenyl
5-lH-tetrazolyl
1- lH-tetrazolyl
5- 2H-tetrazolyl
2- chinazolinyl
6- chinazolinyl
2- thiazolo[4,5-b]pyridyl
6- thiazolo[4,5-bjpyridyl
7- thiazolo[5,4-b]pyridyl
4- thiazolo[4,5-c]pyridyl
6- thiazolo[4,5-c]pyridyl
3- 5H-thiazolo[3,2-a]pyridyl
8- 5H-thiazolo[3,2-a]pyridyl
2- 7H-thiazolo[3,2-a]pyridyl
7- 7H-thiazolo[3,2-a]pyridyl
3- 3H-thiazolo[3,4-a]pyridyl
5- 3H-thiazolo[3,4-a]pyridyl
10- 10H-pyridazino[3,2-b]chinazolinyl
4- 10H-pyridazino[3,2-b]chinazolinyl
8- 10H-pyridazino[3,2-b]chinazolinyl
3-3H-1,2-benzodioxolyl
5- 3H-1,2-benzodioxolyl
2-1,3-benzodioxolyl
- 16 7-1,2-benzodioxolyl
2-1,4-benzodioxilyl
6-1,4-benzodioxilyl
Vázací skupiny X zahrnují vedle alkylových, alkenylových a alkinylových skupin například dále uvedené možnosti. Skupiny jsou jmenovány jak se ukazují v generické formě, ale je třeba vzít v úvahu, že skupiny mohou být ve skutečnosti orientovány v libovolném směru.
acetylthioskupina sulfinyl sulfonyl oxykarbonyl propoxykarbonyl methylthiokarbonyl butyrylaminoskupina propionyloxyskupina ethylaminokarbonyl karbonyl oxyskupina thioskupina methoxyskupina propylthioskupina vazba oxysulfonyl
Cyklické skupiny R mohou být substituovaný obměnou skupin tvořících substituenty, které jsou uvedeny obecně u obecného vzorce I. Aby se zajistilo, že čtenář zcela porozumí povaze těchto substituentů, jejich representativní skupiny se budou jmenovat dále.
··· ·· ·· • · · • · · · · • · · · · • · · · ·· ·· • · • · ·
- 17 ·· · chlor brom fluor trifluormethy1 methyl isopropyl sek.-butyl trifluormethoxyskupina hydroxyskupina methoxyskupina isopropoxyskupina nitroskupina methylthioskupina ethylthioskupina formy1 acetyl propionyl pentanoyl
2,2-dimethylbutyryl fenyl oxoskupina fenoxyskupina fenylthioskupina methylsulf inyl propylsulfinyl ethyIsulfonyl isopropyIsulfonyl kyanoskupina aminoskupina methylaminoskupina propylaminoskupina difenylmethylaminoskupina trifenylmethylaminoskupina
- 18 ·· ···· ·· ·· · ·· • · · · · · β ·· · • · ··· · · · · · · • · · ·· ·· · · ··· · ···· ··· · · ·· ·· ··· ·· ·· · benzyloxyskupina benzylthioskupina
3- chlorbenzyloxyskupina
4- fluorbenzylthioskupina
2- nitrobenzyloxyskupina
3- trifluormethylbenzylthioskupina dimethylaminoskupina diethylaminoskupina diisopropylaminoskupina bis(cyklopropyl)aminoskupina bis(cyklohexyl)aminoskupina methyl(cyklohexyl)aminoskupina bis(cyklohexylmethyl)aminoskupina propyl(cyklopentylethyl)aminoskupina cyklopentyl(cyklopropylpropyl)aminoskupina
3- methylfenyl
2- propylfenoxyskupina
4- ethylfenylthioskupina
3- isopropylfenylsulfonyl
4- methoxyfenyl
2- ethoxyfenoxysulfonyl
3- ethoxyfenylthioskupina
4- chlorfenyl
4-bromfenylthioskupina
3-fluorfenoxysulfonyl acetylaminoskupina propionylaminoskupina pentanoylaminoskupina
2- ethylpropionylaminoskupina benzoylaminoskupina difenylmethylaminomethyl
3- (difenylmethylamino)propyl aminokarbonyl • · · ·
methylaminokarbonyl isopropylaminokarbonyl dimethylaminokarbonyl ethyl(isopropyl)aminokarbonyl chloracetyl
3-brompropionyl
4.4.4- trifluorbutyryl
3-chlor-2-methylbutyryl
3.4- dichlorhexanoyl aminosulfonyl methylaminosulfonyl isopropylaminosulfonyl diethylaminosulfonyl methyl(propyl)aminosulfonyl fenoxymethyl
2-fenylthioethyl
2- fenoxypropyl
3- chlorfeny1thiomethyl
2-(3,4-difluorfenoxy)ethyl
2- (2-methoxy-4-propylfenoxy)ethyl
3- (3,5-diethoxyfenoxy)propyl
3-(4-chlor-3-ethoxyfenylthio)propyl 2,6-dichlor-4-propylfenylthiomethyl benzoyl aminomethyl
2-aminoisopropyl methylaminomethyl
2- ethylaminoethyl
3- (ethylamino)propyl dimethylaminomethyl ethyl(isopropyl)aminomethyl 3-[ethyl(propyl)amino]propyl morfolinylmethyl
······ · • · · · 0 · • · · · · · · · • · · · · ·· · ·· · · ·
- 20 2- morfolinylpropyl
3- fenylmethyl-l-piperidyl
4- (2-fenylpropyl)-1-piperidyl
2- fenylmethyl-l-piperidylaminokarbonyl
4- ( 3-fenylpropyl )-l-piperidylaininokarbonyl
3- acetylamino-5-thiofenyl
2- hexanoylamino-4-thiofenyl
3- butyrylamin-4-thiofenyl
8-amino-2-naftalenylsulfonylaminoskupina
2- methylamino-1-naftalenylsulfonylaminoskupina
5- isopropylamino-2-naftalenylsulfonylaminoskupina
4- dimethylamino-2-naftalenylsulfonylaminoskupina
3- methyl(propyl)amino-l-naftalenylsulfonylaminoskupina perfluorfenyl perbromfenyl
I když všechny ze sloučenin popsaných obecným vzorcem I jsou důležité z hlediska tohoto vynálezu, určité skupiny z těchto sloučenin tvoří výhodné znaky tohoto vynálezu. Dále uvedená tabulka obsahuje řadu takových výhodných skupin sloučenin, z nichž každá tvoří výhodný znak tohoto vynálezu a prostředky, způsoby použití atd. spojené s každou z nich tvoří také výhodný znak tohoto vynálezu. Je třeba vzít v úvahu, že čtenář může kombinovat skupiny výhodných znaků zapsaných v následující tabulce, k dosažení dalších znaků, které jsou výhodné z více limitovaného nebo úplnějšího hlediska.
a) R a R1 znamenají vždy atom vodíku,
b) R3 představuje methyl,
c) R2 představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
d) R2 představuje alkylovou skupinu 1 nebo 2 atomy • · · · · ·
- 21 uhlíku,
e) R2 představuje methyl,
f) R2 představuje methyl nebo atom vodíku,
g) R4 představuje atom vodíku,
h) R4 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo methyl,
i) X představuje alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu,
j) X představuje vazbu,
k) X představuje vazbu nebo atom síry,
l) X představuje skupinu vzorce -S0-, -S02- nebo
-S03-,
m) X představuje skupinu vzorce -CO- nebo -CO-Y-(CH2)n-,
η) X představuje skupinu vzorce -Z-(CH2)n~, alkylovou skupinu nebo -C0-,
o) X představuje vazbu, skupinu vzorce -Z-(CH2)n-, alkylovou skupinu nebo -CO-,
p) X představuje atom síry,
q) Y představuje skupinu vzorce -0- nebo -S-,
r) Y představuje skupinu vzorce -NH-,
s) n znamená 0 nebo 1,
t) n znamená 2 nebo 3,
u) n znamená 0,
v) Z představuje skupinu vzorce -S-,
w) R5 představuje fenyl nebo naftalenyl,
x) R5 představuje pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl nebo pyrimidinyl,
y) R5 znamená anthracenyl, fenanthracenyl, fluorenyl nebo acenaftalenyl,
z) R5 představuje thiazolyl, thiofenyl nebo tetrazolyl, aa) R představuje benzimidazolyl, indanyl, indolyl
9 9 9
- 22 nebo indazolyl, ab) R5 představuje chinolyl, isochinolyl, chinoxalinyl nebo chinazolinyl, ac) R5 představuje benzopyranyl, benzothiazolyl, benzothiofenyl nebo benzisothiazolyl, ad) R5 představuje benzothiazolyl, ae) R5 představuje benzoxazolyl, benzodioxolyl nebo benzodioxinyl, af) R5 představuje benzisochinolyl, benzindolyl, naftothiazolyl, thioazolopyridyl nebo pyridazinochinazolinyl a ag) R5 představuje difenylmethyl nebo trifenylmethyl
Další výhodné skupiny sloučenin jsou také důležité při provádění tohoto vynálezu. Obzvláště výhodná skupina o sloučenin zahrnuje sloučeniny, kde R představuje methyl nebo atom vodíku, zvláště methyl, X představuje vazbu, atom síry nebo ethenylovou skupinu, obzvláště vazbu nebo atom síry, R5 představuje fenyl, naftalenyl, isochinolyl, indolyl, benzothiazolyl, pyridyl, indazolyl, thiazolonaftalenyl, chinolyl nebo dimethylfenyl, a skupina R5 je nesubstituována nebo substituována 1 až 3 skupinami, zvláště 1 skupinou, přičemž skupiny jsou vybrány ze souboru sestávajícího z atomu halogenu, trifluormethoxyskupiny, trifluorethoxyskupiny, trifluormethylu, aíkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, methoxyskupiny, nitroskupiny, fenylu, toluensulfonylu a pivaloylaminoskupiny.
Další výhodná skupina sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny, které jsou popsány v odstavci bezprostředně výše, a kromě toho sloučeniny, kde X představuje propyl, aminokarbonylmethyl, methoxykarbonyl a oxykarbonyl,
R5 představuje thiofenyl, fluorenyl, indanyl, chinoxalinyl,
- 23 • ·
pyridazinyl, thiazolopyridyl a benzoisochinolyl a skupina R je nesubstituovana nebo substituovaná 1 až 3 skupinami, obzvláště 1 skupinou, přičemž skupiny jsou vybrány ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, oxoskupiny, benzyloxyskupiny, fenoxymethylu a benzylpiperidylu.
Jak je popsáno u obecného vzorce I, vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin definovaných výše uvedeným obecným vzorcem. Třebaže jsou sloučeniny podle vynálezu obecně neutrální, zvláštní sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít dostatečně kyselé, dostatečně bázické nebo obé funkční skupiny, a proto reagují s libovolnou z řady netoxických anorganických bází a netoxických anorganických a organických kyselin, aby vytvořily farmaceuticky přijatelnou sůl. Kyseliny obecně používané pro přípravu adičních solí s kyselinami jsou anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně, a organické kyseliny, jako je kyselina p-toluensufonová, kyselina methansulfonová, kyselina oxalová, kyselina p-bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí jsou tedy sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formiát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropio24
nát, fenylbutyrát, citrát, laktát, τ-hydroxybutyrát, glykolát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandlát a podobně. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou soli vzniklé s minerálními kyselinami, jako je kyseliny chlorovodíková a kyselina bromovodíková, a soli vytvořené s organickými kyselinami, jako je kyselina maleinová a kyselina methansulfonová.
Adiční soli s bázemi zahrnují soli odvozené od netoxických anorganických bází, jako jsou hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany amonné, alkalických kovů nebo alkalických zemin a podobné sloučeniny. Takové báze vhodné pro přípravu solí podle tohoto vynálezu tak zahrnují hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný a uhličitan draselný. Formy draselné a sodné soli jsou zvláště výhodné.
Z c
Tak skupiny R a X-R zahrnuji radu substituci, z nichž každá může být umístěna v poloze 7, 8 nebo 9 jádra obecného vzorce I. Všechny takové substituenty jsou snadno srozumitelné chemikovi, ale řada z příslušných uspořádání substituentů bude zmíněna kvůli čtenáři.
8- (6-fenoxysulfonyl-4-chinolyloxy)skupina,
7-chlor-8-(3-chlormethy1-7-chinolylthio)skupina,
7- [2-(3-fenoxy-6-isochinolylaminokarbonyl)ethyl]ová skupina,
9- fluor-7-(l-methoxykarbonyl-4-isochinolylmethyl)ová skupina,
8- [3-(5-brom-terc.-butyl-3-chinoxalinyl)propyl]ová skupina,
8-fluor-7-[3-(8-butylthio-2-chinoxalinyl)-3-propi25
nyl]ová skupina,
7- (3-fenyl-l,2-benzisothiazol-5-ylkarbonyl)ová skupina,
8- brom-9-(5-hexyloxysulfonylbenzoxazol-2-ylthio)skupina ,
9- methyl-7-(6-trifluormethyl-2,l-benzisothiazol-3-yl)ová skupina,
7-(3-isopropoxykarbonylaminopyridyl-2-ylmethyl)ová skupina,
9-chlor-8-(7-hydroxy-benzothiazolylthio)skupina,
7-(4-isopentyloxykarbonyl-lH-indazol-4-yloxy)skupina,
7- ethyl-9-[3-/6-(2-ethyl-5-methylfenoxysulfonyl)-1H-indazol-3-yl/-2-propinyl]ová skupina,
9-[2-(6-ethoxykarbonyl-2H-indazol-2-yloxy)ethyl]ová skupina,
8- [2-(3-fluor-2H-indazol-6-yl)ethoxy]ová skupina,
9- chlor-7-(3-trifluormethoxy-3H-indazol-4-ylthiokarbonylmethyl)ová skupina,
7- [2-/5-propoxy-4-(4-fluorfenoxy)-3H-indazol-7-ylthio/ethyl]ová skupina,
8- ethyl-7-[4-/4-(3-chlorfenoxysulfonyl)-2-indolyl/butyljová skupina,
8-[3-/7-methoxy-4-(2,3-dichlorpropoxykarbonylamino)-2-indolyloxy/propyl]ová skupina,
7- [2-/5-(4-fluor-3-methylfenoxysulfonyl)-2H-indol-4-yl/ethylkarbonylthio]skupina a
8- methyl-7-[3-/6-chlor-2-(3-chlor-5-ethylfenoxyethyl)-2H-indol-3-yl/2-butinyl]ová skupina.
Syntéza sloučenin obecného vzorce I se může provádět různými způsoby, v závislosti z velké části na identitě skupiny -X-R5. Často je velmi výhodné připravit benzo[f]chinolinové jádro bez skupiny -X-R a zavést tuto skupinu • · · · · ·
v odděleném stupni, za předpokladu konvergetní syntézy.
X χ S
V takovém případe skupina -X-R ve sloučenině obecného vzorce I se nahradí odštěpítelnou skupinou, výhodné atomem chloru nebo atomem bromu, pokud se připravuje benzoffJchinolinové jádro. Protože skupina R4 jádra je malá, může být na svém místě během syntézy. Tak důležitým meziproduktem je dále uvedená sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
L představuje odštěpitelnou skupinu, výhodně atom chloru nebo atom bromu.
Řadu syntetických způsobů přípravy meziproduktů obecného vzorce II uvádí Audia a kol. v US patentu č.
239 075, vydaném dne 24. srpna 1993. Tento patent se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky a čtenář snadno porozumí syntetickým postupům vysvětleným v tomto patentu.
Výhodným způsobem přípravy meziproduktů obecného vzorce II je heteroanulace, která se provádí reakcí enaminu obecného vzorce III
- 27 • · • ···
(III) s akryloylhalogenidem, obzvláště s akryloylchloridem, anhydridem kyseliny akrylové, akryloyltoluensulfonátem nebo -methansulfonátem. Skupina R6 ve výše uvedeném meziproduktu je chirálně směřující skupina, za účelem dosažení správného enantiomerů meziproduktu obecného vzorce II. Nejvýhodnější skupinou R6 je (R)-(+)-l-fenylethyl. Tento postup je obecně vysvětlen v publikaci evropského patentového úřadu č.
564 193.
Produktem právě popsané heteroanulace je sloučenina obecného vzorce IV
R6 a dvojná vazba v polohách 4a,5 se musí redukovat ve druhém stupni. Redukce se snadno provádí za mírných podmínek chemickými redukčními činidly, jako jsou borhydráty. Výhodný ·· ·· • · · • · · · · • · · · · • · · · ·· · ·
- 28 • · · · · ·
je kyanborhydrát a redukce se může provádět například v kyselině mravenčí za podmínek okolí. Obvykleji se redukční stupeň muže kombinovat s odstraněním skupiny R°, reakcí s kyselinou trifluoroctovou v reakčním prostředí obsahujícím nebo sestávajícím z triethylsilanu, za snížené teploty v rozmezí od přibližně -40 do 0 °C.
Výše uvedená heteroanulace se provádí za mírných podmínek procesu. Ve většině případů bude zjištěno, že vynikající výtěžky se dosáhnou v krátkém časovém období za teplot v rozmezí odpovídajícím teplotě místnosti. Obecně se například mohou používat teploty od přibližně 0 do zhruba 150 °C. Uspokojivé jsou reakční doby v rozmezí od několika minut do několika hodin. Výhodné reakční teploty jsou v rozmezí od přibližně -20 °C do přibližně teploty místnosti a nejvýhodněji se reakční složky nechají slučovat při velmi nízkých teplotách, v rozmezí od -20 do -80 °C, přičemž reakční směs se nechává pomalu ohřát na teplotu místnosti, zatímco stále probíhá reakce. Reakční směs může být dvoufázová, tvořená směsí obvyklého organického rozpouštědla a vodného roztoku mírné báze. Například se mezi rozpouštědla mohou zahrnout halogenalkany, ethery, včetně tetrahydrofuranu a nitrily, včetně acetonitrilu. Výhodné mírné báze jsou uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů, přičemž se mohou používat bázičtější reakční činidla, jako jsou hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin a podobné sloučeniny, avšak přednost se obvykle dává hydrogenuhličitanům.
Zvláště výhodný způsob syntézy klíčového meziproduktu obecného vzorce II probíhá podle dále uvedeného schématu.
Meziprodukt obecného vzorce V
····
- 29 ·· »· • · · • · ··· • · · · • · · · β· · ·
ve kterém
L znamená atom chloru nebo atom bromu, a je umístěn v poloze 7, 8 nebo 9, se vyrábí reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
s methyljodidem v etheru jako rozpouštědle, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII • · · • · ·
(VII), sloučením anhydridu kyseliny akrylové nebo akryloylchloridu s reakční směsí obsahující sloučeninu obecného vzorce VII, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII
přerušením reakce působením hydrogenuhličitanu sodného, odpařením organického roztoku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce VIII a sloučením odparku obsahujícího sloučeninu obecného vzorce VIII s trialkylsilanem a kyselinou trifluoroctovou v nepřítomnosti rozpouštědla, aby se připravila sloučenina obecného vzorce V.
Výchozí látka obecného vzorce VI se připravuje nejběžněji modifikací způsobu známého z evropského patentového spisu č. 0 564 193. Substituovaný 2-tetralon, který obsahuje požadovaný substituent L na nenasyceném kruhu, se nechá reagovat s (R)-(+)-fenethylaminem za vzniku
meziproduktu obecného vzorce
Reakce se obvykle provádí za zvýšené teploty, obzvláště za varu pod zpětným chladičem, v toluenu v přítomnosti silné kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová. Voda se musí odstraňovat jak vzniká při této reakci a nepřítomnost tvořící se vody je ukazatelem ukončení reakce.
Přitom by se měl používat slabý přebytek fenethylaminu, jako přibližně 1,05 až 1,10 ekvivalentu. Při jiném provedení se jako rozpouštědlo může používat tetrahydrofuran (THF) a zvláště obvyklé je použití molekulových sít k dehydrataci reakční směsi, za použití alespoň dvojnásobku hmotnosti molekulového síta, v porovnání k množství vody, která se uvolní během procesu.
Výše uvedená fenethylaminosloučenina se lithiuje pro přípravu výchozí látky obecného vzorce VI. Reakce se může provádět například s n-butyllithiem nebo s lithiumdiisopropylamidem (LDA). Pokud se reakce výhodně provádí s lithiumdiisopropylamidem, nej lepší výsledky se dosáhnou, jestliže se lithiumdiisopropylamid čerstvě vyrobí z diisopropylaminu a n-butyllithia bezprostředně před použitím při procesu. Pro dosažení nej lepších výsledků se má použít podstatného přebytku lithiumdiisopropylamidu, přibližně 15 až 25 %.
·· ··
- 32 ’ · · · · • · · I ► · · « ·· ··
Reakce s lithiumdiisopropylamidem se nejlépe provádí v tetrahydrofuranu za nízké teploty, v rozmezí od přibližně -100 do zhruba 0 °C, výhodně od přibližné -78 do zhruba -10 °C. Fenethylaminosloučenina nepotřebuje být čištěna nebo izolována, ale prvně získaná reakční směs se má odpařit za sníženého tlaku a odparek se má vyjmout tetrahydrofuranem.
Je výhodné, pokud se roztok fenylenaminosloučeniny přidává do roztoku lithiumdiisopropylamidu ve studeném tetrahydrofuranu, přičemž obrácený způsob přidávání je proveditelný, avšak poskytuje nižší výtěžky. Reakce se může provést za velmi krátké časové období, obecně kratší než je jedna hodina.
Lithiová sloučenina obecného vzorce VI se obtížně izoluje a čistí a tak by se měla zavést do procesu jako roztok lithiované reakční směsi.
V prvním stupni tohoto procesu se lithiová sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s methyljodidem, aby se získala sloučenina obecného vzorce VII. Je doporučení hodné používat přibližně 15 a 25% přebytku methyljodidu a způsob provádět v rozpouštědle, jakým jsou ethery, jako v diethyletheru, methylbutyletheru nebo výhodně v tetrahydrofuranu. Reakce je velmi rychlá za nízkých teplot v rozmezí od přibližně -100 do zhruba -50 °C, nejvýhodněji od přibližně -80 do zhruba -60 °C. Reakční doby v rozmezí od několika minut do přibližně jedné hodiny jsou přiměřené a často je výhodná reakční doba 20 minut.
Pokud sloučenina obecného vzorce VI je ve formě reakční směsi z lithiace lithiumdiisopropylamidem, a reakční směs proto obsahuje zbytkový diisopropylamin, tento amin se musí neutralizovat před další reakcí sloučeniny obecného
·· ···· • · ♦ · · • · · · · • · · · · · · • · · · ·· ·· ·
- 33 vzorce VII. Nejobvykleji se methyljodidová směs nechá zahřát na teplotu blízkou 0 °C a k neutralizaci diisopropylaminu se přidá dostatečné množství kyseliny methansulfonové. Mohou se také používat jiné silné kyseliny, ale kyselina methansulf onová je zvláště výhodná, protože výsledná methansulfonátová sůl diisopropylaminu je pouze slabě rozpustná, a proto se může snadno odstranit jednoduchou filtrací nebo odstřeďováním.
Reakční směs obsahující sloučeninu obecného vzorce VII se nechá sloučit s anhydridem kyseliny akrylové nebo akryloylchloridem k vyvolání azaanulační reakce, vedoucí ke vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII. Nej lepší je vyrobit anhydrid kyseliny akrylové, jako výhodné reakční činidlo, bezprostředně před použitím, a to reakcí akryloylchloridu a kyseliny akrylové, za použití triethylaminu a stabilizátoru, jako je hydrochinon a butylovaný hydroxytoluen, v tetrahydrofuranu.
Azaanulace se nejlépe provádí přidáním anhydridu kyseliny akrylové nebo akryloylchloridu za velmi nízké teploty, jako od přibližně -100 do zhruba -70 °C, a ponecháním směsi, aby se ohřála velmi pomalu za míchání na teplotu v rozmezí od přibližně -20 do zhruba 0 °C nebo často až na teplotu od přibližně 10 do 20 °C. Časové období od 12 do 15 hodin není příliš dlouhé jako reakční doba. Pokud reakce proběhne kvantitativně jak je žádoucí, reakce se přeruší přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Je výhodné používat přibližně 1,5 až zhruba 4 ekvivalentů báze, výhodněji okolo 2 ekvivalentů báze. Báze se může přidávat jako roztok, například ve vodě nebo ve vodném rozpouštědle, jako je směs vody a dimethylaminopyridinu, avšak výhodné je přidávat bázi v tuhé formě. Reakční směs se míchá s bází » · * * · · · · » · · ► · · « ·· ··
- 34 způsobující přerušení reakce po krátké časové období a potom se směs filtruje, těkavé látky se odpaří, rozpouštědlo se může nahradit etherickým rozpouštědlem, výhodně diethyletherem, a organický roztok se může potom zpracovat promytím vodnou bází a vodnou kyselinou a patrně podrobit dodatečným čisticím stupňům, jako představuje promývání nasyceným roztokem soli. Pokud se použijí takové stupně zpracování, roztok se potom dehydratuje a odpaří za sníženého tlaku k získání netěkavých podílů reakční směsi, které obsahují konečný meziprodukt obecného vzorce VIII. Naproti tomu se s odparkem z reakční směsi po přerušení reakce může pokračovat bez dalšího zpracování, jestliže je to žádoucí.
Zbytek z azaanulačního stupně se ochladí a přidá se ochlazená směs trialkylsilanu a kyseliny trifluoroctové. Přidávání by mělo probíhat za nízkých teplot v rozmezí od přibližně -40 do zhruba 0 °C a nemělo by se používat žádné další rozpouštědlo. Používá se velké množství kyseliny trifluoroctové, v rozmezí přibližně od 10 do 50 ekvivalentů, nejvýhodněji zhruba od 20 do 30 ekvivalentů. Výhodným trialkylsilanem je triethylsilan, třebaže trimethylsilan, tripropylsilan a podobné sloučeniny se mohou také použít. Může se používat podstatný přebytek trialkylsilanu, v rozmezí přibližně od 5 do 20 ekvivalentů, výhodněji zhruba od 7 do 15 ekvivalentů. Směs se míchá po dobu přibližně 10 až 20 hodin, zatímco se jí dovolí pomalu ohřát na teplotu přibližně 30 °C. Potom se směs pomalu zahřeje na zvýšenou teplotu, výhodně se vaří pod zpětným chladičem, a za této teploty se míchá několik hodin, jako asi 2 až 6 hodin, k ukončení přípravy sloučeniny obecného vzorce V.
Zbytek obsahující meziprodukt obecného vzorce V se rozpustí, výhodně v halogenalkanu, jako je dichlormethan, • ·
- 35 • · · · · • · · · · • · · · · * · • · · · • · · ♦ β promyje bází, jako vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se důkladně promyje například etherickým rozpouštědlem, kterým může být často výhodně diethylether, aby se dostala vyčištěná požadovaná sloučenina obecného vzorce V.
Další podrobnosti způsobu budou uvedeny dále jako přípravy.
Je třeba vzít v úvahu, že podstata výše popsaného procesu se může aplikovat na sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou odlišné od znázorněných zvláštních meziproduktů. Pokud jde o substituenty R4 a X-R5, sloučenina určená pro přípravu je stabilní za reakčních podmínek, zvláště pokud se vystaví působení lithiumdiisopropylamidu. Tyto substituenty se mohou zavést do výchozího tetralonu a mohou se provést stupně procesu vedoucí k přípravě úplné sloučeniny obecného vzorce I v jednom stupni syntézy, i když aspekt v jedné réakční nádobě při výše uvedeném způsobu nemusí být možný s takovými výchozími sloučeninami.
Při syntéze je nutné k alkylaci jádra zavést substituent R2, pokud je to žádoucí. US patent č. 5 239 075 uvádí takovou alkylaci, která spočívá v reakci, prováděné jako obvyklý stupeň procesu, s alkyljodidem v přítomnosti velmi silné báze, jako je natriumhydrid. Podobné alkylační reakce jsou znázorněny dále, výhodně se provádějí v přítomnosti terč.-butoxidu draselného v terč.-butanolu jako rozpouštědle.
Tento vynález také skýtá lepší a výhodný způsob alkylace určitých benzochinolinonových sloučenin, který zahrnuje mnoho sloučenin podle tohoto vynálezu a také mnoho • « • · · · · · « · • · ·
- 36 sloučenin již dříve popsaných v US patentu č. 5 239 075. Způsob dovoluje zvláště hospodárně a snadno alkylaci N-4-polohy molekuly bez nezbytného použití neobvykle silných bází, jako je terč.-butoxid draselný a podobné sloučeniny. Sloučeniny připravované tímto alkylačním způsobem mají obecný vzorec A
ve kterém
R2' znamená methyl, ethyl nebo n-propyl,
R3' znamená atom vodíku nebo methyl,
R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, methyl nebo ethyl,
R5' znamená atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
R f.
R ' znamena skupinu vzorce -A-R , kde A představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a • ·
- 37 R6 znamená atom halogenu, trifluormethy1 nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
R5' znamená skupinu vzorce -X'-R7, kde X' představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo vazbu a
R7 znamená fenyl, naftalenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, anthracenyl, acenaftalenyl, tiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, thiofenyl, fentanthrenyl, chinolyl, fluorenyl, isochinolyl, indanyl, benzopyranyl, indolyl, benzisochinolyl, benzindolyl, benzothiazolyl, benzothiofenyl, chinoxalinyl, benzoxazolyl, tetrazolyl, naftothiazolyl, chianazolinyl, thiazolopyridyl, pyridazinochinazolinyl, benzisothiazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl, přičemž výše uvedené skupiny R jsou nesubstituovany nebo substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, trifluormethylu, trif luorethoxyskupiny, alkylu, trif luorme thoxyskupiny, hydroxyskupiny, C-^-C-j alkoxyskupiny, nitroskupiny, C1~C3 alkylthioskupiny, C1~C6 alkanoylu, fenylu, oxyskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, C3-C3 alkylsulfonylu, kyanoskupiny, benzyloxyskupiny, benzylthioskupiny, (mono-halogen, nitro nebo trifluormethyl)benzyl(oxy nebo thio)skupiny, (mono-C-^-C-j alkyl, C3-C3 alkoxy nebo halogen)-(fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl nebo fenoxysulfonyl)ové skupiny, halogen-C^-Cg alkanoylu, fenyl(oxy nebo thio)-(C1-C3 alkyl)ové skupiny, (halogen, C3-C3 alkyl nebo Cg-C3 alkoxy) fenyl (oxy nebo thioJ-ÍC^-C-j • ·· • · • · « · ·· ····
- 38 alkyl)ové skupiny nebo benzoylu, nebo výše uvedená skupina R7 je substituována morfolinoalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkylpiperidylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R7 znamená perhalogenfenylovou skupinu.
Způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce B
s methyljodidem, ethyljodidem nebo n-propyljodidem v reakční směsi tvořené organickým rozpouštědlem, zvoleným ze souboru zahrnujícího tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethoxyethan a methyl-terc.-butylether, a vodným roztokem hydroxidu sodného nebo vodným roztokem hydroxidu draselného.
Sloučeniny vyráběné alkylačním procesem jsou mimo jiné sloučeniny, které byly zcela popsány výše, nebo jsou zcela popsány ve výše uvedeném patentu. Proto žádný dodatečný popis produktů není nezbytný. Podobně výchozí látky obecného vzorce B jsou také důkladně popsány a vyrábějí se obecnými způsoby popsanými v tomto dokumentu nebo v US patentu č. 5 239 075.
• ·
4444
- 39 Tento způsob sám se provádí snadno a odlišuje se oběma obzvláště účinnými alkylacemi za mírných a snadno řízených podmínek, a zvláště snadnou izolací produktů.
Často alkylace podobných typů podle dosavadního stavu techniky vyžadují použití katalyzátorů fázového přenosu k izolaci produktů v uspokojujícím výtěžku a čistotě, ale je zjištěno že sloučeniny získané přítomnou alkylací se izolují jednoduchou krystalizaci.
Určité stránky alkylačního procesu jsou výhodné a budou zvláště zmíněny dále. Je třeba vzít v úvahu, že dále uvedení aspekty jsou každý jednotlivě důležitý, a také že výhodné askepty se mohou kombinovat k vyvinutí dalších, omezenějších nebo širších, výhodných aspektů.
a) R2' znamená methyl a sloučenina obecného vzorce B se nechá reagovat s methyljodidem,
b) R2' znamená methyl nebo ethyl a sloučenina obecného vzorce B se nechá reagovat s methyljodidem nebo ethyljodidem,
c) R3 ' představuje atom vodíku,
d) R3' znamená methyl,
e) R4 znamená atom vodíku,
f) R5' znamená atom halogenu,
g) organickým rozpouštědlem je tetrahydrofuran,
h) hydroxidem je hydroxid sodný, ·· ···· • ·
- 40 i) koncentrace vodného roztoku hydroxidu sodného nebo vodného roztoku hydroxidu draselného se blíží nasycení.
Alkylační proces se provádí v obvykle vybaveném chemickém zařízení, výhodně za tlaku okolí a mírné teploty. Výhodně se začíná suspendováním výchozího materiálu obecného vzorce B v organickém rozpouštědle za teploty, která je blízká teplotě místnosti, jako od přibližně 0 do zhruba 50 °C, výhodněji od přibližně 15 do zhruba 25 °C. Výhodnější organické rozpouštědlo je tetrahydrofuran a obzvláště se používá přibližně 5 až 15 litrů rozpouštědla na kilogram výchozí látky, přičemž výhodnější objem rozpouštědla je přibližně 10 litrů na kilogram výchozí látky. Alkyljodid se potom přidá jako nezředěná kapalina. Výhodně se používá podstatný přebytek alkyljodidu, jako přibližně 1,2 až 1,8 ekvivalentu, výhodněji okolo 1,5 ekvivalentu, vztaženo na výchozí látku.
K reakční směsi se potom přidá vodný roztok hydroxidu sodného nebo vodný roztok hydroxidu draselného, stále přibližně za teploty místnosti, v množství přibližně 1 až 4 litrů na kilogram výchozí látky. Množství vodné báze je do určité míry závislé na koncentraci báze a volbě mezi hydroxidem sodným a hydroxidem draselným, přičemž jako výhodnější báze se používá 50% vodný roztok hydroxidu sodného a nejvýhodnější množství této báze je okolo 2 litrů na kilogram výchozí látky. Potom se reakční směs, obsahující tuhou látku suspendovanou ve dvou kapalných fázích, zahřeje za intenzivního míchání na teplotu 25 až 65 °C a reakce se nechá probíhat za přibližně konstantní teploty při nepřetržitém míchání. Výhodná reakční teplota je okolo 35 až 40 °C. Jak reakce probíhá k dosažení kvantitativního rozsahu, tuhá
- 41 ···· • · · · · • · · · · • · · · ·· ·· výchozí látka a alkyljodid se rozpouštějí a reagují, takže vymizení tuhých látek je hrubým ukazatelem úplnosti reakce. Reakce se může sledovat vysoko tlakou kapalinovou chromatograf ií (HPLC) na koloně naplněné C-18 silikagelem, při eluování směsí acetonitrilu a vodného pufru (5% octan amonný) v poměru 1:1 a sledování při vlnové délce 220 nm.
Pokud reakce proběhla až do kvantitativního stádia, směs se ochladí zhruba na teplotu místnosti a vodná vrstva se oddělí a odloží.
Výhodný čisticí a izolační postup probíhá zředěním organické vrstvy vodou a neutralizací vodnou minerální kyselinou. Potom se roztok destiluje, dokud teplota par nedosáhne 69 až 80 °C, k odstranění větší části tetrahydrofuranu. Pomalé ochlazování vyrobené sloučeniny na teplotu přibližně 5 °C během časového období 1 až 14 hodin vede ke krystalizaci produktu, jehož jehličky se pouze promyjí vodou a po promytí je sloučenina připravena pro použití jako meziprodukt nebo jako léčivý přípravek.
Alkylační způsob poskytuje sloučeninu ve stejné stereochemické formě jakou má výchozí látka, v uspokojivé čistotě pro farmaceutický průmysl a ve výtěžcích rovnajících se 90 % nebo více, pokud se provádí podle výhodného způsobu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady dále vysvětlují způsob a uvádějí podrobnosti, které má využít odborně vzdělaný čtenář.
Příklad 1 • · *' · • ·
- 42 Způsob přípravy (4aR)-(lObR)-8-chlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6, lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do baňky o objemu 1 litru, vybavené chladičem a míchadlem, se vnese 470 ml tetráhydrofuranu, 18,7 ml methyljodidu a 47 g (4aR)-(lObR)-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu a míchání se začne za teploty místnosti. Ke směsi se najednou přidá 100 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a začne se s opatrným zahříváním. Teplota vystoupí až na 41 °C a potom se postupně snižuje na 29 °C, nakonec se reakční směs 16 hodin míchá. Vysoko účinná kapalinová chromatografie při eluování směsí acetonitrilu a vodného pufru (5% octan amonný) v poměru 1:1 a při sledování průběhu reakce při vlnové délce 220 nm, potom ukáže, že všechna výchozí látka se spotřebovala a vodná vrstva se odstraní. Organická vrstva se potom odpaří na olej za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje roztokem chloridu sodného a organická vrstva s dvakrát promyje vždy 200 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a odpařuje za sníženého tlaku, zatímco se po částech přidává heptan a odstraňuje se ethylacetát. Celkově se přidá 500 ml heptanu, přitom sloučenina začne krystalovat, když se přidá přibližně polovina uvedeného množství. Suspenze se odpaří na objem přibližně 300 ml a filtruje. Tuhé látky se promyjí heptanem a vysuší za sníženého tlaku při teplotě do 40 do 50 °C, aby se dostalo 47,03 g sloučeniny, která má teplotu tání 97 až 99 °C a čistotu 98,7 %.
Další příklad ukazuje výhodný způsob izolace produktu z popisované alkylace.
Příklad 1A
*·
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-chlor-4-methyl-l,2,3,4,4a,5,6, 10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do reaktoru se vnese 200 litrů tetrahydrofuranu a přidá 24,6 kg (4aR)-(lObR)-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Potom se k reakční směsi přidá 35 kg methyljodidu, propláchnutého 10 litry tetrahydrofuranu. Do reakční směsi se vnese podíl tvořený 79,6 kg 50% vodného roztoku hydroxidu sodného za teploty 15 až 25 °C během 13 minut, propláchnutý 40 litry tetrahydrofuranu. Směs se míchá za teploty 36 až 39 °C po dobu 13 hodin a potom se ochladí na teplotu 15 až 25 °C. Vrstvy se nechají oddělit a fáze tvořená vodou a tetrahydrofuranem se neutralizuje na hodnotu pH 7 kyselinou chlorovodíkovou a vaří pod zpětným chladičem. Destilát se odstraňuje až do dosažení teploty 77 °C. Celkově se čas od času přidá 154 kg vody. Roztok se ochladí během 3 hodin na teplotu 3 až 10 °C a intenzivně se míchá za této teploty, dokud se nezačne tvořit tuhá látka. Potom se suspenze opatrně míchá za konstantní teploty po dobu 3 hodin. Suspenze se filtruje a nádoba a filtrační koláč se promyjí studenou vodou. Koláč se suší na vzduchu za teploty 25 až 35 °C po dobu 75 hodin. Dostane se 27,3 kg požadované látky, která podle vysoko účinné kapalinové chromatografie obsahuje 85,1 % připravované sloučeniny.
Příklad 2
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-chlor-4-ethyl-l,2,3,4,4a,5,6, 10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Podíl (4aR)-(10bR)-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu o hmotnosti 9,4 g se v baňce uvede do styku s 94 ml tetrahydrofuranu, 20 ml 50% vodného • · · ·· · • · «»· · , • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ···
- 44 roztoku hydroxidu sodného a 9,36 g ethyljodidu a vše se vaří pod zpětným chladičem za míchání při teplotě přibližně 60 °C po dobu zhruba 16 hodin. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se odpaří na olej, který se rozpustí v ethylacetátu a třikrát extrahuje vždy podílem 100 ml vody. Směs se potom vysuší a odpaří na polovinu svého objemu, za přidávání heptanu po částech. Výsledný bílý krystalický produkt se odfiltruje, promyje heptanem a suší za teploty 25 °C při sníženého tlaku. Získá se 3,15 g požadované sloučeniny, která má teplotu tání 108 až 110 °C.
Analýza pro C15H18C1NO; vypočteno: 68,54 % C, 6,83 % H, 5,54 % N, nalezeno: 68,50 % C, 6,88 % H, 5,31 % N.
Hmotnostní spektrum (FDMS): M+ 263.
Příklad 3
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-chlor-4-ethyl-l,2,3,4,4a, 5,6 , lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Podíl (4aR)-(10bR)-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu o hmotnosti 9,4 g se v baňce uvede do styku se 150 ml tetrahydrofuranu, 20 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a 12,5 g ethyljodidu a vše se vaří za míchání při teplotě přibližně 37 °C. V míchání za zhruba konstantní teploty se pokračuje po dobu asi 72 hodin a reakční směs se zpracuje, jak je popsáno výše v příkladu 2. Dostane se 3,88 g požadované sloučeniny, která má teplotu tání 108 až 110 °C. Produkt má čistotu 98,6 %, podle vysoko účinné kapalinové chromatografie, při eluování směsí ·· ···· ·· ·· * ·· • · · ·· · • ···· · · • · · · · · · • · · · · · ·« ·· ·· · »«
- 45 acetonitrilu a vodného pufru (5% octan amonný) a sledování při vlnové délce 220 nm.
Příklad 4
Způsob přípravy (4aR)-(lObR)-8-chlor-4-propyl-l,2,3,4,4a,5,
6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Podíl (4aR)-(lObR)-8-chlor-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu o hmotnosti 2,35 g se suspenduje ve 40 ml tetrahydrofuranu a 5 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom se přidá 3,4 g propyljodidu. Směs se zahřeje na teplotu přibližně 60 °C a míchá za této teploty po dobu přibližně 22 hodin. Zpracování se provede oddělením organické vrstvy, jejím odpařením dosucha a přidáním vody a ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí, dvakrát promyje vodou, vysuší, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 710 mg bílého krystalického produktu, u kterého byla zjištěna čistota přibližně 90 %. Tato látka se potom čistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu, při eluování ethylacetátem. Získá se 510 mg vyčištěné sloučeniny, která má teplotu tání 110 až 111 °C, o čistotě 98,98 %, podle stanovení vysoko účinnou kapalinovou chromatografií, při eluování směsí acetonitrilu a vodného pufru (5% octan amonný) v poměru 1:1 a sledování při vlnové délce 220 nm.
Analýza pro C16H20NC10:
vypočteno: 69,18 % C, 7,26 % H, 5,04 % N, nalezeno: 68,92 % C, 7,09 % H, 5,15 % N.
Pokud se požaduje sloučenina obecného vzorce I, která jako skupinu R2 obsahuje isopropyl, alkylace meziproduktu obecného vzorce VIII se může dosáhnout isopropyljodidem, za • · · · · · > t · použití natriumhydridu jako aktivačního činidla a provedení reakce v rozpouštědle, vybraném ze skupiny zmíněné bezprostředně výše, za zvýšené teploty, jako při varu pod zpětným chladičem.
Často meziprodukt z konečného stupně, jako je meziprodukt obecného vzorce VIII, se připraví v racemické formě jako směs dvou trans-4a-10b-isomerů. Taková isomerní směs se může převést na v podstatě čisté požadované enantiomery způsobem, který je jasně vysvětlen v US patentu č. 5 239 075 a který probíhá otevřením piperidinonového kruhu působením silné kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, přípravou chirální soli s kyselinou (-)-(R,R)-di-p-toluylvinnou a oddělením požadované enantiomerní formy soli, jak se obvykle provádí při takovém štěpení. Sůl se potom nechá propláchnout vodnou bází a piperidinonový kruh se znovu uzavře jednoduchým zahřátím.
Jiná operace, která se může provádět na jádru sloučeniny podle tohoto vynálezu, je oxidace poskytující sloučeniny, kde R a R1 představují vazbu. Taková oxidace se obvykle provádí reakcí s oxidačním činidlem, jako je 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinon (DDQ), v přítomnosti bis(trimethylsilyl)trifluormethylacetamidu, výhodně v dioxanu jako v rozpouštědle. Oxidace se provádí za zvýšené teploty, jako za varu pod zpětným chladičem, nebo přibližně od 50 do zhruba 150 °C, a výhodně se reakčni směs míchá přibližně za teploty místnosti během časového období před začátkem zahřívání. Další informace o takové oxidaci je možné najít v následujících příkladech.
V průběhu přípravy sloučenin obsahujících různé skupiny X-R5 je nezbytné nebo obvyklé získat jádra • · • · · · · • » · » » • · · · ♦ · « ·
- 47 sloučenin, která obsahují odštěpitelné skupiny nebo reaktivní skupiny. Například sloučeniny, které obsahují karboxyskupinu, thioskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, formyl nebo skupinu vzorce B(OH)2, jsou zapotřebí pro různé syntézy a snadno se připravují, jak je doloženo dále, například v přípravách. Takové sloučeniny se výhodně připravují ze sloučenin, které mají na jádře atom halogenu, zvláště atom bromu, ale také atom jodu a atom chloru.
Pro umístění skupin X-R5 na benzochinolinonovém jádře se obvykle používají různé způsoby, jejichž volba je prvotně závislá na povaze skupiny X. Pokud skupina X je toliko vazba, výhodný způsob je závislý na chemických reakcích boru zprostředkovaných palladiem. Při výhodném způsobu se sloučenina s benzochinolinonovým jádrem, která obsahuje atom bromu jako substituent L, nechá reagovat s meziproduktem, který obsahuje jako substituent skupinu R5, a s kyselinou boritou (B(OH)2) v okamžiku připojení k benzochinolinonovému jádru. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti katalytického množství tetrakis(trifenylfosfin) palladia v bázické reakční směsi zahrnující například vodný roztok uhličitanu sodného nebo triethylamin. Výhodným rozpouštědlem je ether, jako tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan (DME) a reakce probíhá čistě za zvýšených teplot, jako za varu pod zpětným chladičem nebo za teploty od přibližně 50 do zhruba 100 °C. Vhodné změny výše uvedeného způsobu se provádějí za použití esteru kyseliny borité jako meziproduktu, jako je diethylboran. Příklady ukazují ilustrace takových syntéz.
Podobně sloučeniny obsahující vazbu jako skupinu X, se mohou získat syntézou při reakci sloučeniny substituované bromem, zprostředkované palladiem, která vede ke skupině R5 s benzochinolinononým jádrem substituovaným kyselinou
boritou.
Ještě jiný způsob přípravy sloučenin, které neobsahují skupinu X, spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce IV, s jádrem substituovaným halogenem, se sloučeninou, která obsahuje požadovanou skupinu R5 substituovanou tri-n-butylstannylovou skupinou v místě připojení. Takové reakce se provádějí v přítomnosti malého množství bis-tetrakis(trifenylfosfin)palladiumhalogenidu za zvýšené teploty, jako od přibližně 60 do zhruba 120 °C. Přitom se může použít rozpouštědlo, jako je acetonitril, a reakce se může provádět v atmosféře inertního plynu.
Jiná zvláště důležitá skupina sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom síry. Takové skupiny se obvykle připravují alespoň dvěma hlavními způsoby. Jeden způsob spočívá v reakcí sloučeniny, která obsahuje benzochinolinonové jádro substituované halogenem, s disulfidem obecného vzorce
R5—S—S—R5.
Například pokud se má dostat benzylthiosubstituent, disulfidem by měl být dibenzyldisulfid. Reakce probíhají snadno za teploty místnosti, po sloučení reakčních složek za velmi nízké teploty, jako od přibližně -50 do zhruba -100 °C, v etherickém rozpouštědle, v přítomnosti velmi silné báze, zvláště kombinace methyllithia a terč.-butyllithia. Reakce jsou rychlé a mohou se provést během 1 hodiny nebo nejvýše několika hodin. Jiný způsob syntézy thiosubsituovaných sloučenin, který se vyhne použití velmi nízkých teplot, je způsob, při kterém se buď libovolné jádro nebo sloučenina poskytující skupinu R^ substituuje skupinou SH a jiné se • · · · · · ··* *·»··· « ····· · · · · · · • ·· · * · · ·· ···· ···· · · · · · ·· *· »·· · · ·» β
- 49 substituuje atomem bromu, chloru nebo jodu. Takové reakce se provádějí za teploty místnosti nebo mírně zvýšené teploty, jako za teploty od 50 do 100 °C, ve vysokovroucím rozpouštědle, jako je dimethylformamid, a v bázickém reakčním prostředí. Přiměřené jsou takové báze, jako je uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, triethylamin a jiné středně silné báze. Řada příkladů takových syntéz je uvedena dále.
Podobně pokud skupinou X je atom kyslíku, sloučeniny se obvykle připravují reakcemi, při kterých jedno z jader a sloučenina poskytující skupinu R5 nese atom halogenu a jiné nese hydroxyskupinu. Jako obvykle u takových reakcí, bázické podmínky a mírně zvýšené teploty, jako byly právě popsány, jsou adekvátní k dosažení přiměřeně rychlé a čisté přípravy požadované sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny, kde X znamená hydroxyalkylovou nebo thioalkylovou skupinu, se připravují ze sloučeniny obsahující jádro, která má formyl nebo formylalkyl jako substituent L, kterážto sloučenina se připravuje jak je uvedeno dále, reakcí sloučeniny s jádrem substitovaným halogenem a dimethylformamidu v přítomnosti velmi silné báze, aby se připravila formylem substituovaná sloučenina. Ta se redukuje za vzniku hydroxymethylové skupiny, která se konvertuje na halogenalkylovou skupinu a nakonec nechá reagovat se sloučeninou substituovanou SH nebo OH, za vzniku skupiny R5.
Skupina sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X představuje alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, se připravuje obecně způsoby, při kterých se sloučenina s jádrem substituovaným halogenem nechá reagovat se sloučeninou poskytující skupinu R , v přítomnosti
- 50 9-borabicyklo[3,3,1Jnonanalkylové sloučeniny (připravené in šitu zpracováním vhodného alkenu s 9-borabicyklo[3,3,1]nonanem (9-BBN) nebo bis-(tri-substituovaný fosfin)palladiovou sloučeninou, za zvýšené teploty v inertní atmosféře. Mohou se používat rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Je vhodné použít bázické prostředí poskytnuté triethylaminem nebo podobnou sloučeninou. Teploty v rozmezí od přibližně 80 do zhruba 140 °C se mohou používat po delší časové období, až do 24 hodin. Výsledné sloučeniny se mohou hydrogenovat obvyklými způsoby, k redukci alkinů na alkeny nebo alkenů na alkyly.
Jiný způsob syntézy sloučenin s vázaným alkylem se může provádět reakcí sloučeniny s benzochinolinononým jádrem substituovaným atomem halogenu, s velmi silnou bází, výhodně kombinací methyllithia a terč.-butyllithia, a potom přidáním aldehydu nebo ketonu poskytujícího požadovaný substituent X-R5. Tak například příklady uvedené dále ukazují přípravu sloučeniny, kde X znamená vazbu a R5 představuje difenylmethyl, takovou reakcí benzofenonu. Tyto reakce se mají provádět při nízké teplotě, zahřátím na teplotu místnosti nebo při slabě zvýšené teplotě, výhodně v etherickém rozpouštědle.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená karbonylovou skupinu, ester-skupinu nebo karboxamid, se připravují postupem podle obecných způsobů syntézy takových sloučenin. Například sloučenina, kde X znamená karboxamid, se může obvykle připravit reakcí sloučeniny, které obsahuje benzochinolinononé jádro substituované halogenem, s isokyanátem nesoucím požadovanou skupinu R . Takové reakce se provádějí v etherických rozpouštědlech, často výhodně v tetrahydrofuranu, v přítomnosti methyllithia a terč.-butyllithia za nízkých teplot.
• · ·
- 51 • · ·· • · · « · · · · • · · • · · • · · ·
Jiný způsob syntézy sloučenin substituovaných karbonylem spočívá v reakci aldehydu se sloučeninou s jádrem substituovaným halogenem, k získání meziproduktu substituovaného hydroxymethylem. Taková reakce se provádí v přítomnosti methyllithia a terč.-butyllithia za nízkých teplot, výhodně opět v etherickém rozpouštědle.
Hydroxymethylový meziprodukt se oxiduje, jako Jonesovým činidlem, za obvyklých podmínek pro takové reakce, aby se připravila požadovaná sloučenina, kde X znamená karbonylovou skupinu.
Benzochinolinonové meziprodukty obsahující karboxyskupinu jako substituent na fenylovém jádru, kterých příprava je uvedena dále pod nadpisem příprava, se obvykle používají k přípravě sloučenin, kde X inkorporuje esterovou nebo amidovou vazbu, prováděné obvyklými esterifikačními reakcemi s alkoholy nebo aminy, pro přípravu amidů. Jsou použitelné všechny obvyklé reakční podmínky, tak jako se používá karbonyldiimidazol jako iniciátor, nebo oxalylchlorid a dimethyíformamid. Pokud skupina X inkorporuje alkylenový řetězec dohromady s esterovou nebo amidovou vazbou, používají se příslušné výchozí látky obsahující alkylenový řetězec, jak by mohl předvídat chemik.
Naproti tomu když skupina X zahrnuje amidovou vazbu, kde dusík je vázán k benzochinolinonu, meziprodukt substituovaný aminoskupinou, připravený jak je popsáno dále, se běžně nechá reagovat například s karbonylhalogenidem nesoucím požadovanou skupinu R za obvyklých reakčních podmínek. Opět se mohou inkorporovat malé alkylenové skupiny, jak je žádoucí, k dosažení jakékoli z možných skupin X v souladu s tímto vynálezem.
· ·· • · · • 4 4 4 4 • 4 4 · 4 < · · ·· · ·
Například sloučenina s nenasyceným jádrem substituovaným alkylem, připravená jak je rozebráno výše, se může oxidativné štěpit za vzniku odpovídající karboxyalkylové sloučeniny. Oxidační činidla, jako je jodistan, se obecně používají pro takové transformace a tak mohou se používat i v těchto případech. Karboxysloučenina se potom esterifikuje nebo amiduje obvyklým způsobem, aby se připravily požadované alkylesterové nebo alkylamidové skupiny X.
Je třeba vzít v úvahu, že výše uvedený rozbor esterů zahrnuje thioestery, kde skupina Y představuje atom síry, stejně jako obecněji používané estery.
Konečně řada transformací je prováděna nebo se může provádět na skupinách R5 k převedení jedné sloučeniny podle tohoto vynálezu na jinou sloučeninu. Například sloučeniny, kde skupina R5 je substituována funkční skupinou, jako je alkanoylová skupina, zvláště formyl, se může nechat reagovat s aminem pro přípravu odpovídající sloučeniny substituované aminoalkylovou skupinou. Sloučeniny, obsahující například nitroskupiny, se mohou redukovat za vzniku odpovídajících sloučenin substituovaných aminoskupinou, a sloučeniny substituované aminoskupinou se mohou nechat reagovat s ketony nebo aldehydy v přítomnosti redukčních činidel nebo následující redukcí, aby se připravily odpovídající sloučeniny, kde skupina R5 je substituována alkylaminoskupinou.
Další informace o přípravě sloučenin podle tohoto vynálezu se najdou v následujících přípravách a příkladech, které určitě nejsou zamýšleny jsou omezení tohoto vynálezu, a které ilustrují způsoby, kterými se připravují všechny ·· ····
sloučeniny.
První skupina připrav dále ilustruje výhodné syntézy sloučenin s benzochinolinonovým jádrem, jejichž způsob přípravy byl výše popsán v podrobnostech.
Příprava 1
Způsob přípravy lithné soli (R)-6-brom-2-(l-fenylethylamino)-3,4-dihydronaftalenu
45,0 g (200 mmol, nekorigováno, předpokládaný obsah 90 %, 0,90 ekvivalentu, korigováno) 6-brom-2-tetralonu se vaří pod zpětným chladičem s 26,6 g (220 mmol, 1,10 ekvivalentu) (R)-(+)-fenethylaminu, 160 mg (0,84 mmol, 0,004 ekvivalentu) kyseliny p-toluensulfonové a 600 ml toluenu v baňce s kulatým dnem o objemu 2000 ml, vybavené separátorem vody. Ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje, dokud se nezjistí destilát zbavený vody a potom se zachytí přibližně 250 ml toluenu během 2 až 3 hodin. Směs se ochladí na teplotu přibližně 30 až 35 °C a odpaří za sníženého tlaku.
Odparek získaný jak uvedeno výše, obsahující enaminový meziprodukt, se rozpustí ve 480 g (540 ml) • · · ·
- 54 tetrahydrofuranu s ochladí na teplotu pod -50 °C. Tento roztok enaminu se zavede zaváděcí trubicí do roztoku 1,15 ekvivalentu lithiumdiisopropylamidu (LDA) za teploty -50 až -60 °C během 5 minut. Roztok se ohřeje na teplotu -5 °C během 20 minut a potom znovu ochladí na teplotu -75 °C, čímž se dostane 0,125 mol roztok lithné soli výchozí sloučeniny. Sloučenina se hned musí zpracovat v následujícím stupni, v důsledku nestability meziproduktu.
Příprava 2
Způsob přípravy (4aR)-(lObR)-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5, 6,10b-oktahydrobenzo[f Jchinolin-3-onu
Stupeň A: Reakce s methyljodidem
14,4 ml (230 mmol, 1,15 ekvivalentu) methyljodidu se zavede injekční stříkačkou do reakční směsi z přípravy 1 za teploty -75 až -70 °C během 3 minut. Tento roztok se zahřeje na teplotu -5 °C v průběhu 20 minut a potom zpracuje s 24,8 g (16,8 ml, 1,3 ekvivalentu) kyseliny methansulfonové, čímž se dostane roztok požadovaného enaminu, který je smíchán s methansulfonátem diisopropylaminu, jako slabě rozpustnou, bělavou sraženinou, která se potom odstraní filtrací.
• · · ·
Roztok reakční směsi z výše uvedeného stupně se najednou zpracuje s 1,7 ekvivalentu akryloylchloridu za teploty -75 °C během přibližně 5 minut. Směs se potom nechá ohřát na teplotu -8 °C během 15 hodin. Reakce se přeruší vylitím do roztoku tvořeného 60 g hydrogenuhličitanu sodného ve 240 ml vody, za teploty 5 až 7 °C, při přidávání trvajícím 15 minut a míchání trvajícím 20 minut, při hodnotě pH, která by měla být alkalická. K reakční směsi se přidá 244 mg (2 mmol, 0,01 ekvivalentu) dimethylaminopyridinu a směs se míchá další hodinu. Reakční směs se odpaří za teploty 10 až 25 °C při sníženém tlaku, z počátečního objemu 2000 ml na konečný objem 400 ml, a k odparku se přidá 400 ml methylenchloridu. Organická fáze se dvakrát promyje vždy 100 ml 1,0-normální vodné kyseliny sírové, o hodnotě pH 1 až 3, a 50 ml 1,0-normálního roztoku hydrogenuhličitanu sodného, o hodnotě pH 9. Organické extrakty se vysuší a čistí filtrací na přibližně 20 g molekulového síta 0,4 nm. Směs se odpaří za sníženého tlaku na celkovou hmotnost 129,6 g.
Stupeň C: Způsob redukce a štěpení ·· ···t
• ·
O
Br
Cr N i
I H H
Br
K přibližně 103 g výše uvedeného odparku se přidá 37 ml triethylsilanu a 46 ml kyseliny trifluoroctové za teploty 25 °C. Po 90 minutách je redukce přibližně z 50 % hotova. Po dalších 12 hodinách redukce proběhne kvantitativně, podle chromatografie na tenké vrstvě. Reakční směs se potom vaří pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Směs se potom nechá ochladit a nato se odpaří za sníženého tlaku na odparek o hmotnosti přibližně 25 g. Odparek získaný výše se rozpustí ve 400 ml methylenchloridu, promyje vodným roztokem hydroxidu sodného (dostatečně pro dosažení hodnoty pH 11), a odpaří za sníženého tlaku. Tento koncentrát se potom zpracuje s přibližně 5 objemy diethyletheru za teploty 22 °C a potom 0 °C během několika hodin. Směs se filtruje a propláchne několika malými podíly etheru, aby se dostal požadovaný produkt, který po vysušení tvoří krystalickou bílou tuhou látku. Výtěžek činí přibližně 60 %, vztaženo na čistý bromtetralon.
Analýza se provádí na reversní fázi vysoko účinné kapalinové chromatografie v zařízení Waters NOVA-PAK, s kolonou C-18 3,9 x 150 mm, při rychlosti eluování 2 ml/min, s 25% vodným acetonitrilem obsahující l % octanu amonného, kde detektor je provozován při vlnové délce 220 nm.
• ••4
4 4
4 4
444 4
4 • 4 4
- 57 Obsah: 91,2 %.
Příbuzné látky: 6,8 %.
Analýza pro C14H3 6NOBr:
vypočteno: 57,16 % C, 5,48 % H, 4 ,76 % N, 27, 16 % Br,
nalezeno: 55,08 % C, 5,43 % H, 4 ,30 % N, 27, 78 % Br.
13C NMR spektrum (CDC13): 21,60 / 24, 62, 28 ,24 , 29,48,
36,90, 57,28, 121 ,03, 127,42, 1 30 ,09 , 132, 86, 137,51,
143,26, 173,62.
ΧΗ NMR (CDC13): 1,18 (s, 3H) ppm. a 589 nm - 90° a 365 nm - 302°
Enantiomerní čistota (ee) větší než 98 %, stanoveno chromatograficky na zařízení Chiracel-OD, při rychlosti eluování 1 ml/min, teplotě 40 °C, eluování 10% isopropanolem v hexanu a provozování detektoru při vlnové délce 220 nm.
Příprava 3
Způsob přípravy anhydridu kyseliny akrylové
250 ml tetrahydrofuranu se vnese do baňky o objemu 1 litr, opatřené pláštěm a míchací tyčinkou, propláchne dusíkem a poté se přidá 250 mg butylovaného hydroxytoluenu, 250 mg hydrochinonu a 25,3 g triethylaminu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a během 2 minut se přidá 18,0 g kyseliny akrylové. Roztok se znovu ochladí na teplotu 0 °C a během 10 minut se přidá 22,6 g akryloylchloridu. Je důležité udržovat konstantní rychlost přidávání během přidávání akryloylchloridu. Při udržování teploty pláště 0 °C a pokračujícím proplachování dusíkem, se roztok míchá po ·· • · · ·
9 9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9
- 58 9 · 9 · 9 ·· 9 9 9
99 9999
9 9 9
99 9 dobu 1 hodiny a potom se filtruje vakuovým filtrem.
Filtrační koláč se promyje dalšími 50 ml tetrahydrofuranu.
Příprava 4
Způsob přípravy lithné soli (R)-6-brom-2-(1-fenylethylamino)-3,4-dihydronaftalenu
4,51 g (25 mmol) 6-chlor-2-tetralonu se nechá reagovat s 3,32 g (R)-(+)-fenethylaminu a 20 mg kyseliny p-toluensulfonové. Reakce se provádí jak je ukázáno v přípravě 1 výše, ve 100 ml toluenu a když je reakce ukončena, směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 70 ml tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na teplotu -50 až -60 °C a přidá rychle k roztoku 1,15 ekvivalentu lithiumdiisopropylamidu ve 122 ml tetrahydrofuranu za teploty -70 až -65 °C. Roztok se nechá ohřát na teplotu -20 °C během 20 minut a potom se znovu rychle ochladí na teplotu -75 °C.
Příprava 5
Způsob přípravy (4aR)-(lObR)-8-chlor-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,
6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
- 59 • · · ·····« · • · · · · · · · · · · ····· · · · · ··· · • · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· ·· ·
Ke studenému roztoku sloučeniny z přípravy 4 se přidá 1,15 ekvivalentu methyljodidu a směs se nechá ohřát na teplotu -5 °C během 15 minut za pokračujícího dobrého míchání. K reakční směsi se potom přidá 1,3 ekvivalentu kyseliny methansulfonové během časového období 5 minut.
Tato směs se intenzivně míchá za teploty -5 °C po dobu 10 minut a potom se znovu ochladí na teplotu -75 °C.
K reakční směsi se najednou přidá 2,4 ekvivalentů anhydridu kyseliny akrylové za nepřetržitého míchání a směs se nechá ohřát z teploty -75 °C na teplotu 15 °C během časového období 13 hodin.
Výsledná reakční směs se vylije na dobře míchaný
- 60 ··· ······ · • · ··· · · · · · · • ·· ·· ·· · · ···· • · · · ··· ·· • · ·· ····· · · · roztok 2 g hydrogenuhličitanu sodného ve 200 ml vody za teploty 20 °C a 100 mg dimethylaminopydirinu. Po 2 hodinách míchání za teploty místnosti se vétší část těkavých látek odpaří za sníženého tlaku a přidá se 130 ml methylenchloridu. Směs se promyje 50 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové a potom vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší a odpaří na bílou pěnu o hmotnosti 10,37 g.
Pěna se vnese do baňky na ledové lázni a zpracuje se 40 ml triethylsilanu a 60 ml kyseliny trifluoroctové za teploty 0 °C během 15 hodin a potom se udržuje za teploty 25 °C po dobu 4 dnů. Těkavé podíly se odpaří za sníženého tlaku a bezbarvý olej se dekantuje z tuhé látky. Odparek se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrakty se vysuší molekulovým sítem 0,4 nm a odpaří. Odparek se promyje 76 ml diethyletheru a dostane se 3,87 g požadované sloučeniny, jako bílé tuhé látky smísené s malým množstvím isomerní látky.
MS = 249, 251 (M+, M+2).
IČ spektrum (CHC13) = 3396, 1662 cm-1.
Analýza pro C14H16NOC1:
vypočteno: 67,33 % C, 6,46 % H, 5,61 % N, 14,20 % Cl, nalezeno: 66,57 % C, 6,43 % H, 5,40 % N, 13,91 % Cl.
1H NMR (CDC13, 500 MHz): 1,16 (s, 3H), 3,54 (dxd, 1H) ppm.
UV (MeOH): τ 205 (21 000), 271 (600), 280 (600).
Následující skupina příkladů ilustruje způsob
přípravy sloučenin, kde X znamená atom síry, reakcemi s disulfidy.
Příklad 5
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-chlorfenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do tříhrdlé baňky o objemu 125 ml se vnese 50 ml tetráhydrofuranu a 500 mg (4aR)-(10bR)-8-brom-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu za teploty místnosti. Roztok se ochladí na teplotu -75 °C a k tomuto roztoku se potom přikape 1,7 ml methyllithia v diethyletheru. Směs se míchá po dobu 15 minut, potom se přidají 2,4 ml 1,7-molárního roztoku terč.-butyllithia v pentanu a teplota vystoupí na -70 °C. Směs se míchá po dobu 5 minut a potom se po částech přidá 1,95 g bis-(4-chlorfenyl)disulfidu v 10 ml tetráhydrofuranu. Reakční směs se míchá za teploty -75 °C po dobu 20 minut a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se okyselí 1-normální kyselinou chlorovodíkovou a zředí 300 ml ethylacetátu. Organický roztok se postupně promyje 1-normální kyselinou chlorovodíkovou, 10% roztokem uhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného a potom se vysuší a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostaly 2 g žlutého oleje. Olej se ···
- 62 ·· ·· • · · 4 • 4 4 4 4 • 4 4 · ·
4 4 4 • · 4 4 4 • 4 4 4 4 • · 4 444 4 • · · 4 • 4 44 4 čistí chromatografií na silikagelu, při eluování rozpouštědlem vycházejícím z 2% methanolu v dichlormethanu a přecházejícím do 3% methanolu v dichlormethanu. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se odpaří a dostane se 540 mg pěny, která se krystaluje z ethylacetátu. Tak se získá 453 mg vyčištěné sloučeniny, která má teplotu tání 169 až 172 °C.
FDMS: m/e =357.
cJD]589 = +83,91 °, atC>:i365 = +293,47 ° (methanol).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
67,12 67,33
5,63 5,82
3,91 3,78
C
H N
Dále uvedené příklady se provádějí podle způsobu z příkladu 5.
Příklad 6
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-methylfenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek činí 481 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 209 až 212 °C. FDMS: m/e = 337. = +85,00 °, - +309,00 ° (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
74,74
6,87
75,00
6,94 ·· ···· ·· ·· • · · · • · ··· • · · · · • · · · ·· *· ·
- 63 ·· • · • · • · • · *· • · • · ···
4,15
4,10
Příklad 7
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-chlorfenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek činí 790 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 189 až 191 °C. FDMS: m/e = 357. atD]589 = +80,66 °, = +281,3 ° (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,12 67,30 H 5,63 5,52 N 3,91 3,99
Příklad 8
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-8-(2-chlorfenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek činí 810 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 186 až 187 °C. FDMS: m/e = 357. α^°^589 = +80,5 °, ¢^365 - +292,6 ° (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
67,12
5,63
3,91
67,41
5,82
3,88
Příklad 9 ·
- 64 ♦ ·» · ♦ · · · · * · · · · • · · · • 9 · » ·
• · ·« ·
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-8-(2-methylfenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek činí 490 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 192, 196 až 199 °C. FDMS: m/e - 337. 0^^539 = +87,8 °, = +310,3 0 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,74 74,46 H 6,87 6,90 N 4,15 3,90
Příklad 10
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-8-(3-methylfenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 480 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 189 až 191 °C. FDMS: m/e = 337. 0^^539 = +87,8 °, a[o;i365 = +316,5 0 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,74 75,02 H 6,87 6,90 N 4,15 4,34
Příklad 11
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-8-(1-naftylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu • · · · · · • · · · • · * • · · · · • · · « « » · · · ·« ·ο
Výtěžek odpovídá 555 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 199 až 201 °C. FDMS: m/e = 337. 0^^539 = +76,7 °, - +238,6 0 (chloroform).
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
77,18 76,96
6,21 6,12
3,75 3,64
Příklad 12
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-8-(2-methoxyfenyIthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 580 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 176 až 179 °C. FDMS: m/e = 353. 0^^539 = +80,4 °, = +287,9 0 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 71,36 71,64 H 6,56 6,46 N 3,96 3,72
Příklad 13
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-methoxyfenylthio)-10b-methy1-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 630 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 194 až 196 °C. FDMS: m/e = 353. 0^^539 =
4 · · 4 4 4 • 4 4 44 4 4
4 444 4 4 ·
44 4 4 44 4
4 9 4 4 4 4
4 4 4 44 +86,2 °, α^°^365 = +309,4 ° (chloroform).
Analýza
Vypočteno (%)
Nalezeno (%)
C 71,36 71,21 H 6,56 6,51 N 3,96 3,71
Příklad 14
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-fluorfenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 600 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 179 až 181 °C. FDMS: m/e = 341. cJD-^gg = +88,9 °, = +313,2 0 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,35 70,07 H 5,90 5,85 N 4,10 3,83
Příklad 15
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-(3-methoxyfenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 650 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 154,5 až 155,5 °C. FDMS: m/e = 353.
• · • · · · • · • ·« • · • ·
- 67 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 71,36 71,29 H 6,56 6,56 N 3,96 3,91
Příklad 16
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-8-(3-fluorfenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 600 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 154 až 156 °C. FDMS: m/e = 341. +84,8 °, <*[D^365 ~ +300,6 0 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,35 70,38 H 5,90 5,96 N 4,10 4,09
Příklad 17
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-8-(2-fluorfenylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 640 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 196 až 198 °C. FDMS: m/e = 341. «^^539 = +84,2 °, a^D^365 = +300,8 0 (chloroform).
> · · I ·* ··
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,35 70,24 H 5,90 5,95 N 4,10 3,97
Příklad 18
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-(3-chinolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 340 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 168 až 170 °C. FDMS: m/e = 374.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 73,76 73,56 H 5,92 5,96 N 7,48 7,36
Příklad 19
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-(2-chinolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 560 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 220 až 222 °C. FDMS: m/e = 374.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
73,76
5,92
7,48
73,56
5,92
7,40
• ·
Příklad 20
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(8-chinolylthio)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 375 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání vyšší než 260 °C. FDMS: m/e = 374. 0^^539 = +71,6 °, = absorbance (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 73,76 73,61
H 5,92 5,99
N 7,48 7,46
Příklad 21
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-(2-pyridylthio)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 530 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 223 až 225 °C. FDMS: m/e = 324.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,34 70,09 H 6,21 6,24 N 8,63 8,57
Příklad 22
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-fenylthio-10b-methyl-l,2,3,4, « »* · · ···· • · · · 9 9 9 • · · · · ·
- 70 • · · · • * · • · · · · • · · · • · · · * ·
9 9 9 9
999 9 9 9 9 9
4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 351 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 183 až 185 °C. FDMS: m/e = 323.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,27 73,99 H 6,54 6,68 N 4,33 4,53
Příklad 23
Způsob přípravy (4aR)-(lObR)-8-benzylthio-10b-methyl-l,2,3,
4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 329 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 172 až 174 °C. FDMS: m/e = 337. = +80,84 0 (c = 0,57 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,74 74,49
H 6,87 6,85
N 4,15 4,18
Dále uvedená skupina příkladů dokládá syntézy, při kterých se sloučenina s benzochinolinonovým jádrem substituovaným bromem nechá reagovat se sloučeninou, která obsahuje zbytek kyseliny borité jako odštěpítelnou skupinu, a poskytuje skupinu R , pncemz X je vazba.
Příklad 24 • · • »
- 71 Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl )-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 200 mg (0,65 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 175 mg (0,78 mmol) kyseliny 4-chlor-3-trifluormethylfenylborité, 0,65 ml 2-molárního vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetrahydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 50 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 188 mg (71 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 134 až 137 °C.
FDMS: m/e = 407.
= +59,74 ° (c = 1,02 v chloroformu).
• · · · • · · ♦ · · · ·
- 72 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 64,79 64,78 H 5,19 5,23 N 3,43 3,65
Dále uvedené příklady se provádějí podle způsobu z příkladu 24.
Příklad 25
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-chlor-4-hydroxyfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 139 mg (61 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 245 °C. FDMS: m/e = 355. a[D]589 = +17,62 ° (c = 1,02 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,88 70,74 H 6,23 6,27 N 3,94 4,10
Příklad 26
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2,3-difluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f Jchinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 111 mg (50 %) sloučeniny pojmenované • « · · • · · • · · · · ► * « ·» ·· ·· ·· * · · · • · · · · · · • · · · · · * · · · · · · · • · · · · • ·· « « ·· » v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 147 až 148 °C. FDMS: m/e = 341. a^D^58g ~ +70,44 ° (c = 1,08 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 73,88 73,79 H 6,20 6,27 N 4,10 4,16
Příklad 27
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3,4-difluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 130 mg (58 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 143 až 148 °C. FDMS: m/e = 341. = +65,12 0 (c = 0,97 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 73,88 73,90 H 6,20 6,21 N 4,10 3,86
Příklad 28
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-fluor-4-hydroxyfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 111 mg (50 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 240 °C. FDMS: m/e = 339. = +11,21 0 (c = 1,07 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,31 74,12 H 6,53 6,53 N 4,13 3,88
Příklad 29
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3,4-ethylendioxyfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[ f ] chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 189 mg (80 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 183 až 189 °C. FDMS: m/e = 363. +80,77 ° (c = 1,04 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 76,01 75,75 H 6,93 6,89 N 3,85 3,62
Příklad 30
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-/3,5-di(terč.-butyl)-4-hydroxyfenyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu • · · · • · · • · · · · ♦· 9···
- 75 Výtěžek odpovídá 170 mg (58 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 265 °C. FDMS: m/e = 433. a^D^5gg = +46,45 ° (c = 1,00 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 80,33 78,52 H 9,06 9,01 N 3,23 2,69
Příklad 31
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(2-trifluormethyl-4-f luorf enyl) -10b-methyl-l ,2,3,4,4a,5,6,10b--oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 96 mg (38 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 70 °C. FDMS: m/e = 391. = +55,81 ° (c = 0,60 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,51 66,97 H 5,41 5,31 N 3,58 3,07
Příklad 32
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-/l-(4-terc.-butylkarbonylamino)naftyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10bφφ φφφφ
- 76 • φ φ • φφφφ • · · · φ • Φ 9 9 · • Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Φ · Φ Φ
Φ φ Φ Φ Φ Φ
-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 239 mg (81 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 260 °C. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 260 °C. FDMS: m/e = 454. 0^^539 = +46,85 ° (c = 0,51 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 79,26 80,39 H 7,54 7,87 N 6,16 5,82
Příklad 33
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-chlor-5-trifluormethylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 170 mg (64 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 407. 0^^539 = +49,42 0 (c = 0,58 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 64,79 65,65 H 5,19 5,39 N 3,43 3,75
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-terc.-butylPříklad 34 ·· ·· • · · · 4 4 ·
····
- 77 4 4 4 ·· ·· karboxamidofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 213 mg (81 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě voskovíté tuhé látky. FDMS: m/e = 404. 0^^589 = +54,34 ° (c = 0,45 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,19 77,45 H 7,97 7,93 N 6,92 6,64
Příklad 35
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(l-diethylkarboxamido)naftyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 240 mg (81 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 208 až 211 °C. FDMS: m/e = 454. a^°^589 ~ +49,37 ° (c = 0,51 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
79,26
7,54
6,16
77,29
7,57
6,11
Způsob přípravy(+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(4-hydroxy-3Příklad 36
- 78 ····
-methoxyfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 91 mg (40 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 247 až 250 °C. FDMS: m/e = 351. a^°^589 = +79,51 ° (c = 0,75 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 75,19 75,13 H 7,17 7,24 N 3,99 3,97
Příklad 37
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(4-terc.-butylkarbonylaminofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 104 mg (40 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě hnědé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 265 °C. FDMS: m/e = 404. +49,42 0 (c = 0,56 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
77,19
7,97
6,92
76,92
8,07
6,73
Příklad 38 • · 9 9 • · ·
- 79 • 9 9 ·· · 99 9 • · 9 9 9 9 9
9 9 9 · 9
99 9999
9 9 9 9
999 99 99 9
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-fluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 172 mg (82 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě pěny. Sloučenina má teplotu tání 142 až 150 °C. FDMS: m/e = 323. atD]589 = +77,89 ° (c = 0,69 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,99 78,09 H 6,86 6,95 N 4,33 4,30
Příklad 39
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methy1-8-(2-methoxyfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 160 mg (73 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 152 až 156 °C. FDMS: m/e = 335. α^Ο^589 = +77,45 ° (c = 0,64 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 78,77 78,53 H 7,51 7,25 N 4,18 4,35
Příklad 40 ·· ·· » · · » · · · ·
- 80 Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-methylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 146 mg (70 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 82 až 87 °C. FDMS: m/e = 319. = +63,96 0 (c = 0,35 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 82,72 82,63 H 7,89 7,95 N 4,38 4,10
Příklad 41
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-chlorfenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 186 mg (84 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 111 až 120 °C. FDMS: m/e = 339. 0^^539 = +56,86 0 (c = 0,64 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,22 74,50
H 6,52 6,46
N 4,12 3,82
- 81 • · 9 · 9 · 9 9 9 * · 9 9 9 9
9 · ·
99 9
Příklad 42
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(3,4-dimethoxyfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 171 mg (72 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 108 až 112 °C. FDMS: m/e = 365. = +73,75 0 (c = 0,56 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 75,59 75,88 H 7,45 7,57 N 3,83 3,85
Příklad 43
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-trifluormethylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 201 mg (83 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 373. 0^^539 = +60,00 0 (c = 0,36 v chloroformu).
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
70,76
5,94
3,75
70,55
7,97
3,49
- 82 • ·
4 · · 4
Příklad 44
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-fluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 177 mg (84 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 116 až 120 °C. FDMS: m/e = 323 . 0^^539 ~ +81,84 0 (c = 0,47 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,99 77,69
H 6,86 6,85
N 4,33 4,11
Příklad 45
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(3-chinolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 141 mg (63 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 265 až 266 °C. FDMS: m/e = 342. atD]589 = +88,70 0 (c = 0,84 v chloroformu).
Příklad 46
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ·· ····
- 83 ·· ·· • · · • · *·· • · · · • · · · ·· ·· ·· • ·
Výtěžek odpovídá 110 mg (43 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 323. α^589 = +51'47 ° (c = 0,52 v chloroformu).
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
67,51 67,80
5,41 5,46
3,58 3,32
Příklad 47
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-methoxyfenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 173 mg (79 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky, teplotu tání 150 °C. FDMS: m/e = 335. 0^^539 (c = 1,01 v methanolu).
Analýza Vypočteno (%)
Sloučenina ma = +73,82 0
Nalezeno (%)
C 78,77 78,49 H 7,51 7,44 N 4,18 4,43
Příklad 48
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-methoxyfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
- 84 Výtěžek odpovídá 144 mg (66 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 140 °C. FDMS: m/e = 335. a[D]589 = +77,45 ° (c - 1,02 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 78,77 78,53 H 7,51 7,50 N 4,18 3,92
Příklad 49
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-fenyl-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 139 mg (70 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 155 °C. FDMS: m/e = 305.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 82,59 82,79 H 7,59 7,59 N 4,59 4,39
Příklad 50
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-chlorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 166 mg (75 %) sloučeniny pojmenované • · · ·
- 85 • · · · · · · ·· ··« ······ · • · · · · ··· ·· · • · · ·· ·· ·· · · · · • · · · · · · · · • · ·» ···«· · · t v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 192 °C. FDMS: (c - 1,00 v chloroformu).
m/e = 339. oJD;1589 = +76,14 °
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,22 74,17 H 6,52 6,68 N 4,12 3,97
Příklad 51
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-methylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 150 mg (72 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 178 °C. FDMS: m/e = 319. = +77,14 ° (c = 1,00 v chloroformu).
Analýza
Vypočteno (%)
Nalezeno (%)
C 82,72 82,66 H 7,89 7,95 N 4,38 4,20
Příklad 52
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3,5-dichlorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f jchinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 145 mg (60 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 172 °C. FDMS: m/e = 374. a[D]589 = +70,91 ° (c = 0,55 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,39 67,43 H 5,65 5,67 N 3,74 3,65
Příklad 53
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(l-naftyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 116 mg (50 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 159 °C. FDMS: m/e = 355. = +60,00 ° (c = 0,50 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 84,47 84,73 H 7,09 7,08 N 3,94 3,89
Výtěžek odpovídá 112 mg (56 %) sloučeniny pojmenované
Příklad 54
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-pyridyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 135 °C. FDMS: m/e = 306.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 78,40 78,37 H 7,24 7,37 N 9,14 9,14
Příklad 55
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-bifenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 176 mg (76 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 131 °C. FDMS: m/e = 381. αί°·,589 = +71,15 ° (c = 0,52 v chloroformu).
Analýza
Vypočteno (%)
Nalezeno (%)
C 85,00 84,77 H 7,13 7,31 N 3,67 3,46
Příklad 56
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-fenoxyfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 206 mg (80 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má
- 88 • ·· ·· 4 4 4 4
4 4 4 · · ·
4 4 4 4 4 • 4 4 4 · · · · • » · 4 4
444 44 44 4 teplotu tání 148 až 150 °C. FDMS: m/e = 397. cJDJ5g9 = +64,51 ° (c = 0,62 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 81,58 81,47 H 6,85 8,83 N 3,52 3,60
Příklad 57
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-formylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3~onu
Výtěžek odpovídá 141 mg (65 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 163 °C. FDMS: m/e = 333.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 79,25 79,16
H 6,95 6,99
N 4,20 3,92
Příklad 58
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-formyl-4-hydroxyfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 85 mg (37 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má
• ·· · teplotu tání 184 až 187 °C. FDMS: m/e = 349.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 75,62 75,86 H 6,63 6,72 N 4,01 3,87
Příklad 59
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-dimethylaminofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 119 mg (53 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 197 až 202 °C. FDMS: m/e = 348. atD;i589 = +76,84 ° (c = 0,95 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 78,27 77,92 H 8,10 8,12 N 8,04 7,84
Příklad 60
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(6-hydroxy)naftyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f jchinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 47 mg (20 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má • · · • · · · · • · · · · • · · · »» ·· • · · · • · · · « · · · · · • · · • · · · · teplotu tání vyšší než 260 °C (za rozkladu). FDMS: m/e = 371.
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 80,83 79,84 H 6,78 6,73 N 3,77 3,25
Příklad 61
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(9-anthracenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 112 mg (43 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 95 až 110 °C. FDMS: m/e = 405. = +45,73 0 (c = 0,66 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 85,89 84,93 H 6,71 6,55 N 3,45 3,01
Příklad 62
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(6-benzyloxy)naftyl/-10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 73 mg (24 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 173 až 176 °C. FDMS: m/e = 361. =
- 91 •9 99 9999
9 9 9
9*99 99 999 9
9 9 +66,07 ° (c = 0,56 v
Analýza chloroformu).
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
83,26 6,77 3,03
83,50
6,84
3,03
Příklad 63
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-chlorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 164 mg (74 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 158 až 165 °C. FDMS: m/e = 339. atD]589 = +74,90 ° (c = 1,00 v methanolu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,22 73,95 H 6,52 6,51 N 4,12 4,89
Příklad 64
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/l-(4-fluor)naftyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 188 mg (77 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má
• · · ·· ·
- 92 ·· ·· » · · » · · · · » · · teplotu tání 115 až 125 °C. FDMS: m/e - 373 . atDj589 = +60,78 ° (c = 1,02 v chloroformu).
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 80,40 78,80 H 6,48 6,35 N 3,75 3,41
Příklad 65
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/l-(4-methyl)naftyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f Jchinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 36 mg (15 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 175 až 178 °C. FDMS: m/e = 369. 01^539 = +63,81 0 (c = 1,05 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 84,51 84,73 H 7,36 7,44 N 3,79 3,54
Příklad 66
Výtěžek odpovídá 170 mg (69 %) sloučeniny pojmenované
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(5-acenaftenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ·· ··· · « · · · • · · · · • · · · ·
- 93 • · · · · • · · · · • · · ··· · • · · · ·· ·· · v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 200 °C (za rozkladu). FDMS: m/e =
381. a[^589 = +61,47 ° (c = 0,84 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 85,00 85,24 H 7,13 7,17 N 3,67 3,51
Příklad 67
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(9-fenanthrenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 80 mg (30 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 218 až 220 °C. FDMS: m/e = 405. oJD]589 = +63,01 ° (c = 0,98 v chloroformu).
Analýza
Vypočteno (%)
Nalezeno (%)
C 85,89 86,06 H 6,71 6,83 N 3,45 3,39
Příklad 68
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/4-(N-propyl,N-cyklopropylmethylamino)-1-naftyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5, 6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu • · · · • · · · • · · · · • · · · ·
·· ···· • · · • · · ··· · • ·
- 94 Výtěžek odpovídá 193 mg (64 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 466. 0^^539 = +50,52 0 (c = 0,95 v chloroformu).
Příklad 69
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2,3-dimethylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 55 mg (25 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 133 až 140 °C. FDMS: m/e = 333. = +61,90 0 (c = 1,05 v methanolu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 82,84 82,64 H 8,16 8,07 N 4,20 4,15
Příklad 70
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(3,4-methylendioxyfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolín-3-onu
Výtěžek odpovídá 130 mg (57 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 146 až 152 °C. FDMS: m/e = 349. a[D]589 = +67,92 0 (c - 1,06 v chloroformu).
·· ··· ·
- 95 ·· ·· • · · • · · · · • · · · • · · · ·· ··
Analýza
Vypočteno (%)
Nalezeno (%)
C 75,62 75,46 H 6,63 6,77 N 4,01 3,80
Příklad 71
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-naftyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 126 mg (55 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 221 až 223 °C. FDMS: m/e = 355. ^^539 = +73,58 0 (c = 1,06 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 84,47 84,63 H 7,09 7,06 N 3,94 3,93
Příklad 72
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/l-(2-methyl)naftyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f Jchinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 104 mg (44 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 196 až 200 °C. FDMS: m/e = 369. ^^539 +54,72 0 (c = 1,06 v chloroformu).
- 96 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 84,51 84,27 H 7,36 7,42 N 3,79 3,93
Příklad 73
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2,3-dichlorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 193 mg (79 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 131 až 134 °C. FDMS: m/e = 373. a^D^58g ~ +81,02 ° (c = 1,05 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,39 68,46 H 5,65 5,70 N 3,74 3,75
Příklad 74
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(N,N-diethylkarboxamido)fenyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 180 mg (68 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 147 až 149 °C. FDMS: m/e = 404. a^^gg = +56,86 0 (c = 1,02 v chloroformu).
4 · · · ·
• · • 4 4 4
4 4 4
- 97 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,19 76,99 H 7,97 8,05 N 6,92 6,87
Příklad 75
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-terc.-butylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 163 mg (69 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 141 až 147 °C. FDMS: m/e = 361. a^D^5gg = +67,88 ° (c = 1,05 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 83,06 83,34 H 8,64 8,72 N 3,87 3,76
Výtěžek odpovídá 180 mg (77 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 102 až 108 °C. FDMS: m/e = 361. =
Příklad 76
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-n-butylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
- 98 ·· ·· ···· • * · · · • · · · · • · · · · · · • · · · • · · · · +68,70 ° (c - 1,05 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 83,06 82,98 H 8,64 8,73 N 3,87 3,64
Příklad 77
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3,4-dichlorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f jchinolxn-3-onu
Výtěžek odpovídá 156 mg (64 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě pěny. Sloučenina má teplotu tání 129 až 135 °C. FDMS: m/e = 374. atD]589 = +68,66 ° (c = 1,03 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,39 68,37 H 5,65 5,81 N 3,74 3,63
Výtěžek odpovídá 137 mg (56 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě voskovité tuhé látky. FDMS: m/e
Příklad 78
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(4-trifluormethoxyfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ·· ····
- 99 ·· ·· · 44 • 44 ······ · • · ··· 4 4 · · 4 4 • ·· · · 4 4 · · «44 · • · · · · · · *4 44 444 44 44 4 = 389. 0^^589 = +48/95 ° (c = 0,96 v chloroformu).
Příklad 79
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(4-trifluormethylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 137 mg (56 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 89 až 89 °C. FDMS: m/e = 373. ¢^539 = +28,90 ° (c = 1,04 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,76 70,96 H 5,94 6,00 N 3,75 3,09
Příklad 80
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(3-trifluormethylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 180 mg (77 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 64 až 87 °C. FDMS: m/e = 373. atD]589 = +64,42 0 (c = 1,04 v chloroformu).
99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 9999
9 9 9 9
9999 9 9 9
- 100 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%) • · ·«
9 9 • · · · · • · · • « ·
9 9 9
C 70,76 71,04 H 5,94 5,98 N 3,75 3,48
Příklad 81
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(6-methoxy)naftyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 233 mg (93 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 216 až 221 °C. FDMS: m/e = 385. a58g = +59,64 ° (c = 0,97 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 81,01 80,72 H 7,06 6,99 N 3,63 3,57
Příklad 82
Výtěžek odpovídá 190 mg (81 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 247 až 250 °C. FDMS: m/e = 361. oJD]589 = +93,33 ° (c = 0,36 v chloroformu).
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-benzothienyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
• · β · * ·
- 101 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 76,42 76,29 H 6,41 6,37 N 3,87 3,68
Příklad 83
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3,5-dimethylfenyl )-10b-inethyl-l ,2,3,4,4a,5,6, lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 186 mg (86 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 129 až 130 °C. FDMS: m/e = 333. = +73,31 0 (c = 1,00 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 82,84 82,59 H 8,16 8,08 N 4,20 4,01
Příklad 84
Výtěžek odpovídá 178 mg (72 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 206 až 207 °C. FDMS: m/e = 381. =
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-bifenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu «9 ·· ···« • 9 · · ( · 9 4 9
- 102 • 4 ·· • · · • · · · · +63,93 ° (c = 1,01 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 85,00 84,51 H 7,13 6,85 N 3,67 3,37
Příklad 85
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-fluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 140 mg (67 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 121 až 122 °C. FDMS: m/e = 323. atD]589 = +79,46 ° (c = 0,99 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,99 77,70 H 6,86 6,85 N 4,33 4,25
Příklad 86
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-nitrofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3~onu
Výtěžek odpovídá 159 mg (70 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě hnědé tuhé látky. Sloučenina má *· ·* » · · • · · · · ·
- 103 teplotu tání 181 až 183 °C. FDMS: m/e = 350. a^^gg = +80,70 ° (c = 1,04 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 71,98 71,85 H 6,33 6,22 N 7,99 7,71
Příklad 87
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/3,5-bis(trifluormethyl )fenyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 194 mg (68 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 110 až 112 °C. FDMS: m/e = 441. ^^539 = +80,70 0 (c = 1,05 v methanolu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 62,58 62,43 H 4,79 4,81 N 3,17 3,40
Příklad 88
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-chlor-4fluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 170 mg (73 %) sloučeniny pojmenované
·· ·· • · · • · · · ·
104 v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 114 až 116 °C. FDMS: m/e = 357. a*-DÍ589 = +86,00 ° (c = 1,00 v methanolu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,48 70,35 H 5,91 6,00 N 3,91 3,95
Příklad 89
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/4-(4-ethoxy)bifenyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 166 mg (60 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 177 až 179 °C. FDMS: m/e = 425. a[Dj589 = +66,30 ° (c - 1,03 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 81,85 81,64 H 7,34 7,12 N 3,29 3,57
Příklad 90
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(3-aminofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
- 105 • ·
Výtěžek odpovídá 170 mg (82 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě hnědé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 230 až 231 °C. FDMS: m/e = 320. “^^539 = +80,00 0 (c = 1,05 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 78,71 78,99 H 7,55 7,55 N 8,74 9,12
Příklad 91
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-[3-/(5-dimethylamino-l-naftyl)sulfonylamino/fenyl]-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5, 6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 94 mg (63 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě žluté tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 130 až 140 °C. FDMS: m/e = 553. ^^539 - +3,01 0 (c = 1,03 v chloroformu).
Příklad 92
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-8-(1-naftyl)-10b-methyl-l,2, 3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 405 mg (70 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 247 až 248 °C. FDMS: m/e = 341. cJD]589 = +1,93 0 (c = 1,04 v methanolu).
Příklad 93
- 106 -
• · · ·
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-nitrofenyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 456 mg (80 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 223 až 225 °C. FDMS: m/e = 336. a[D3589 = +45,63 ° (c = 1,03 v methanolu).
Příklad 94
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2,4-dichlorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 157 mg (65 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 45 až 48 °C. FDMS: m/e = 374.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,39 66,95
H 5,65 5,43
N 3,74 3,82
Dále uvedená skupina příkladů ilustruje alkylace, které jsou jiné než výhodné alkylace z příkladů 1 až 4 popsaných výše a které vedou k modifikacím benzochinolinonového jádra.
Příklad 95
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(4-chlor·· ·· • · · • · · · ·
- 107 fenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
H
CHj
350 mg (4aR)-(10bR)-10b-methy1-8-(4-chlorfenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se suspenduje ve 14 ml terč.-butanolu v baňce naplněné dusíkem a k suspenzi se přidá 0,2 ml vodného roztoku methyljodidu o koncentraci 25 mg sloučeniny na ml vody, a potom 330 mg terč.-butoxidu draselného. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 5 hodin a potom se reakční směs vylije na vodu a vzniklá směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal olej, který se čistí chromatografii na silikagelu na Chromatotronu (Harrison Research Co.), za použití dichlormethanu s obsahem 1 až 3 % methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu se spojí a odpaří za sníženého tlaku, aby se dostalo 330 mg tuhé látky, která se krystaluje ze směsi heptanu a ethylacetátu. Získá se 254 mg požadované sloučeniny. Sloučenina má teplotu tání 122 až 124 °C.
FDMS: m/e = 371.
al'D‘l589 = +60'2 °< ^^365 = +262,55 ° (chloroform).
• · 9 9 9 *9 «99999
9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 · 9 · ·· 9 • · · · * · · · · · · · 9 • · · · 9 9 9 9 9
• 9 · · 99999 99 9 - 108 -
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,82 68,05
H 5,96 6,00
N 3,77 3,89
Dále uvedené příklady se provádějí podle způsobu z příkladu 95.
Příklad 96
Způsob přípravy ( + )-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(4-methylfenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 280 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 154 až 156 °C. FDMS: m/e = 371. = +76,6 °, 0^^365 = +282,53 0 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 75,17 74,95
H 7,17 7,25
N 3,99 4,17
Příklad 97
Způsob přípravy (+)- -(4aR)-(lObR)-4,1Ob-dimethy1-8-(fenyl-
sulfonyl)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 144 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 165 až 167 °C. FDMS: m/e = 369. 0^^539 =
4444 • · 4 9 ·
- 109 4 4 4 4
4 4 4
444 4
4 4
4 +76,2 °, = +269,7 ° (chloroform).
Analýza
Vypočteno (%)
Nalezeno (%)
C 68,27 68,44 H 6,27 6,39 N 3,79 3,69
Příklad 98
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-naftylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 137 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 138 až 139,5 °C. FDMS: m/e = 387. 0^^539 = +69,6 °, ¢[^365 = +261,4 0 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,48 77,28 H 6,50 6,63 N 3,61 3,71
Příklad 99
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4,10b-dimethyl-8-(2-chlorfenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 420 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 123 až 125 °C. FDMS: m/e = 371. cJD]589 = +76,0 °, a^^355 = +255,3 0 (chloroform).
9999
9 9
9 9
9 9 · • · ·· ·
- 110 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%) ·· ·· » · · » · ···
I · · 4 » 9 9 4 • · * · ·· ·
9
C
H
N
Příklad 100
67,82
5,96
3,77
67,87
5,97
3,94
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(3-chlorfenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 525 mg sloučeniny. FDMS: m/e = 371.
= +72,9 °, = +265,2 ° (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 101
67,82
5,96
3,77
67,60
5,91
3,86
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-methylfenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 330 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 105 až 106 °C. FDMS: m/e = 351. = +77,0 °, α^°^365 = +282,8 °(chloroform).
·· • · · · · • · · · * • · · ··· · • · · · ·· ·· « « · · • · ··· • · · · · • · · · • · · ·
- 111 ·· ····
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 75,17 75,46
H 7,17 7,34
N 3,98 3,95
Příklad 102
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4,10b-dimethyl-8-(3-methylfenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 290 mg požadované sloučeniny, která
má teplotu tání 103 až 104 °C. FDMS: m/e = 351. 0(^^539 =
+80,3 °, a[D]365 Analýza = +292,2 0 (chloroform).
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
c 75,17 75,40
H 7,17 7,19
N 3,98 3,98
Příklad 103
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4,10b-dimethyl-8-(1-naftylthio )-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 300 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 161 až 162 °C. FDMS: m/e = 387. 0^^539 = +65,2 °, = +248,4 0 (chloroform).
I 44 • · • ··· • 4
- 112 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
44 ·· 4444
4 4 4 4 · • 4 4 · · · • · 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 4 •·· 44 44 4
C
H
N
Příklad 104
77,48
6,50
3,61
77,64
6.54
3.54
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-methoxyfenylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 300 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 166 až 167,5 °C. FDMS: m/e = 367. 0^^539 = +72,7 °, ~ +265,1 ° (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 71,90 71,98
H 6,86 6,64
N 3,81 3,67
Příklad 105
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(4-methoxyfenylthio )-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 400 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 150 až 151 °C. FDMS: m/e = 367. 0^^539 = +74,1 °, ~ +276,8 0 (chloroform).
» ·· • · • · · · ·· ····
- 113 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 106
71,90
6,86
3,81
71,95
6,64
3,85
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(3-chinolylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 255 mg požadované sloučeniny, která je ve formě amorfní tuhé látky. FDMS: m/e = 388.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 107
74,19 6,23 7,21
73,94
6,41
7,13
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4,10b-dimethyl-8-(2-chinolylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 300 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 175 až 177 °C. FDMS: m/e = 388. a^^589 ~ +65,9 °, = absorbance (chloroform).
• · · ·
- 114 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 108
74,19 74,01
6,23 6,10
7,21 7,39
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-fluorfenylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 490 mg požadované sloučeniny, která není krystalická. Sloučenina má teplotu tání 100 až 103 °C. FDMS: m/e = 354. oJD]589 = +76,5 °, = +273,6 0 (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 109
70,96 71,21
6,24 6,32
3,94 4,16
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(3-fluorfenylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 430 mg požadované sloučeniny, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 355. 0^^539 = +76,5 °, α^°^365 = +275/2 ° (chloroform).
• · · · • ·
- 115 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%) ····· ··· ·· · • · · · · · · ·· ···· • · · · ··· ·· • · · · ····· · · ·
C
H
N
Příklad 110
70,96 71,11
6,24 6,32
3,94 3,98
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(8-chinolylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 114 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 241 až 242 °C. FDMS: m/e = 388.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,19 73,98
H 6,23 6,15
N 7,21 7,18
Příklad 111
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-pyridylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 330 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 174 až 176 °C. FDMS: m/e = 338. 58g = +79,8 °, cJD]365 = +288,7 ° (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
70,97
6,55
8,28
70,70
6,74
8,06 ·♦··
- 116 • · 4 · · · ·
4 4 4····· 4
44444 4 4 4 · 4 4 • 4 · 4 · 44 ·· · · · · · · 4 · 4 4 4 · • 4 ·· ····· ·· 4
Příklad 112
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-benzothiazolylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 84 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 188 až 189 °C. FDMS: m/e = 394.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 113
66,97
5,62
7,10
66,73
5,65
6,87
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(1-isochinolylthio)-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f jchinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 90 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 196 až 199 °C. FDMS: m/e = 388.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
74,19
6,23
7,21
74,08
6,41
7,45
Příklad 114
9999
- 117 99 99 « » · • · ··· • · · · • · · 9 • 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 999 9
9 9 9 9
999 99 99 9
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(4-isochinolylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 140 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 161 až 163 °C. FDMS: m/e = 388.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,19 74,05
H 6,23 6,18
N 7,21 7,47
Příklad 115
Způsob přípravy dylthio)-1,2,3,4 (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(4-pyri,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 228 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 157 až 158 °C. FDMS: m/e = 338. = +77,5 °, «^D^365 = absorbance (chloroform).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 116
70,97
6,55
8,28
71,25
6.27
8.27
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-fenylthio-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
- 118 -
Výtěžek odpovídá 0,90 g požadované sloučeniny ve formě bílých krystalů, které mají teplotu tání 109 až 112 °C. FDMS: 337 M+.
Analýza pro C21H23NOS: Prvek
Vypočteno (%)
Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 117
74,74
6,87
4,15
74,55
6,79
4,35
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(l-naftyl)-10b-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 16 mg (70 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě žluté tuhé látky, po triturací ze směsi diethyletheru a hexanů. Sloučenina má teplotu tání 172 až 173 °C. FDMS: m/e = 353.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
Výtěžek odpovídá 9 mg (75 %) sloučeniny pojmenované
C 82,92 84,70
H 6,56 6,29
N 3,96 3,55
Příklad 118
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-nitrofenyl)-10b-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu • · · · • · · 4
• ·
- 119 v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky, po triturací ze směsi diethyletheru a hexanů. Sloučenina má teplotu tání 175 až 177 °C. FDMS: m/e = 348.
Příklad 119
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(4-nitrofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 10 mg (70 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 59 až 60 °C. FDMS: m/e = 350.
Příklad 120
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-methylthiofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 15 mg (72 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 115 až 117 °C. FDMS: m/e = 351.
Příklad 121
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-kyanfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 20 mg (80 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 148 až 150 °C. FDMS: m/e = 330.
120
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 79,97 79,77
H 6,71 6,63
N 8,48 8,69
Příklad 122
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/4-(isopropylkarbonyl)fenyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 20 mg (54 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 101 až 103 °C. FDMS: m/e = 375.
Příklad 123
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-methylsulfonamidofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 20 mg (56 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 398.
Příklad 124
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-nitrofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 50 mg (80 %) sloučeniny pojmenované • · · · · ·
- 121 • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • « · · · ·· ·· · · · · • · · · ··· ·· • · ·· ····· · · · v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 130 až 131 °C. FDMS: m/e = 350.
Příklad 125
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-kyanfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 50 mg (87 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 54 až 55 °C. FDMS: m/e = 330. atDj5Q9 = +74,33 ° (c = 0,36 v chloroformu).
Příklad 126
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(5-fenoxymethyl)thienyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 65 mg (90 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 149 až 151 °C. FDMS: m/e = 417. a*-D-*589 = +68,50 ° (c = 0,89 v chloroformu).
Příklad 127
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(2-methylthiofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 15 mg (26 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 351.
- 122 -
Příklad 128
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2,4,5-trifluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 40 mg (89 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě pěny. FDMS: m/e = 359.
Příklad 129
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-[2-/5-(4-fluorfenoxymethyl)thienyl/]-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 35 mg (71 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 136 až 138 °C. FDMS: m/e = 435. 0^^589 = +63,40 0 (c = 0,74 v chloroformu).
Příklad 130
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2,3,5-trifluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 30 mg (83 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě pěny. FDMS: m/e = 359.
Příklad 131
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-fluorenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
- 123 • ·
Výtěžek odpovídá 26 mg (82 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 175 °C (za rozkladu). FDMS: m/e = 393.
Příklad 132
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/3-(2,5-dichlor)thienyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 35 mg (69 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 379.
Příklad 133
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-nitro-2-trifluormethylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 35 mg (70 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 128 až 130 °C. FDMS: m/e = 418.
Příklad 134
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 38 mg (76 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 55 až 57 °C. FDMS: m/e = 418. a = +60,50
- 124 -
° (c = 0,16 v methanolu).
Příklad 135
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-chlor-2,3,5,6-tetrafluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 30 mg (66 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 150 až 151 °C. FDMS: m/e = 412. oJD^gg = +68,57 0 (c = 0,12 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 61,25 61,04 H 4,41 4,53 N 3,40 3,22
Příklad 136
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-benzylthio-4,10b-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 150 mg (52 %) požadované bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 137 až 138 °C. FDMS: m/e = 351. <*[^529 = +59,44 0 (c = 0,36 v methanolu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 75,17 74,90
H 7,17 7,34
N 3,99 4,03
• · · · · ·
- 125 -
Příklad 137
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-fenylthiomethyl-4,10b-dimethy1-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 134 mg (82 %) požadované bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 144 až 146 °C. FDMS: m/e = 351. α^°^589 = +78,54 ° (c = 0,5 v methanolu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 138
75,17
7,17
3,98
74,92 7,27 4,19
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-(benzothiazol)thiomethyl-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[fjchinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 158 mg (76 %) požadované bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 182 až 184 °C. FDMS: m/e = 408. «I-D^589 = +67,61 ° (c = 0,5 v methanolu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
67,61
5,92
6,86
67,74
6,03
6,98
Příklad 139
- 126 -
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-difenylmethyl-4,10b-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 33 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 145 až 146 °C. FDMS: m/e = 396. = +58,93 0 (c = 0,5 v chloroformu).
Dále uvedená skupina příkladů ukazuje oxidace, které poskytují hexahydrochinolinony, ve kterých skupiny R a R1 představují vazbu.
Příklad 140
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(l-naftyl)-10b-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K suspenzi 295 mg (0,865 mmol) (+)-(4aR)-(lObR)-8-(1-naftyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve 3,5 ml 1,4-dioxanu se přidá 216 mg (1,1 ekvivalentu) DDQ, potom 998 mg (4,5 ekvivalentů) bistrimethylsilyltrifluormethylacetamidu a roztok se míchá za teploty místnosti během 2 hodin a poté se zahřívá na teplotu 100 °C během 20 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí ethylacetátem a promyje 2-molárním roztokem hydroxidu • · · • · 9
- 127 9 99 999999 · · · 9 9
9 9 9 9 9
99 99 9999
9 9 9 9
999 99 99 9 sodného. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografuje na silikagelu, při eluování ethylacetátem jako elučním činidlem. Po trituraci ze směsi etheru a hexanů se dostane 60 mg (20 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 199 až 201 °C.
FDMS: m/e = 339.
α[°1589 = +35,98 ° (c = 0,67 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 84,92 84,72
H 6,24 5,98
N 4,13 3,85
Dále zařazené příklady se provedou podle způsobu z příkladu 140.
Příklad 141
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-nitrofenyl)-10b-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 55 mg (21 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oranžové tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 205 až 206 °C. FDMS: m/e = 334. a^^5gg +57,23 ° (c - 0,66 v chloroformu).
- 128 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%) ·« ·· • · · • · ··· • · · • · · ·· ·* • ·· ·· · · • · · • · · ··· ·· ·· ···· • · ·· ·
C
H
N
Příklad 142
71,84
5,43
8,38
71,47
5,49
7,96
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-isochinolyl)-10b-methyl-3,4,4a,5,6,10b-hexahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 18 mg (24 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 248 °C (za rozkladu). FDMS: m/e = 340.
Příprava 6
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-formyl-10b-methyl-l,2,3,4,4a, 5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
H
1,5 ml (2,1 mmol) 1,4-molárního roztoku methyllithia v diethyletheru se přidá k 0,500 g (1,7 mmol) (4aR)-(10bR)-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu, který byl ochlazen na isopropanolové lázni suchého ledu (oxidu uhliči129
tého) pod dusíkovou atmosférou, a vše se míchá po dobu 15 minut předtím, než se přidají 2,0 ml (3,4 mmol) 1,7-molárního roztoku terč.-butyllithia v pentanu. Po 30 minutách se přidá 0,4 ml dimethylformamidu, směs se nechá ohřát na teplotu 0 °C a potom se přidá dalších 0,2 ml dimethylformamidu. Lázeň suchého ledu se odstraní a reakce se ukončí přidáváním 1-normální kyseliny chlorovodíkové, k dosažení hodnoty pH 2. Potom se reakční směs extrahuje 10% isopropanolem v chloroformu. Spojené organické extrakty se dobře promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří. Výsledná látka se suspenduje v diethyletheru, předtím než se provede krystalizace z 50% ethylacetátu v hexanu. Získají se bělavé krystaly, které mají teplotu tání 185 až 189 °C.
FDMS: 243 M+.
Analýza pro C15H17NO2‘ vypočteno: 74,05 % C, 7,04 % H, 5,76 % N, nalezeno: 73,85 % C, 7,11 % H, 5,91 % N.
Příprava 7
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-karboxy-10b-methyl-l,2,3,4,4a, 5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
H
H • · · · · ·
- 130 • · · ······ · ····· ··· ·· · • · · · « · · · · · · · · ···· · · · · · ·· · · ····· · · ·
V tříhrdlé baňce s kulatým dnem, vysušené nad plamenem, která je vybavena magnetickým míchadlem a přívodem dusíku, se rozpustí 0,500 g (1,7 mmol) (4aR)-(10bR)-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu. Roztok se ochladí na teplotu -78 °C a zpracuje s 1,7 ml (2,4 mmol) 1,4-molárního etherického roztoku methyllithia, přikapaného během 2 minut. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a potom se přikape 2,9 ml (5,0 mmol) 1,7-molárního roztoku terč.-butylllithia v pentanu. Poté co je ukončeno přidávání, suspenze se zpracuje s přebytkem oxidu uhličitého (získávaného ze suchého ledu, sušen vedením přes síran vápenatý), který je zaváděn pod povrch po dobu 2 minut. Směs se nechá ohřát na teploty místnosti a okyselí 1-normální vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje 10% isopropanolem v chloroformu a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se dostane 520 mg surové látky, která je znečištěna kyselinou pivalovou. Triturace ethylacetátem skýtá 322 mg sloučeniny, jako bílého prášku. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 320 °C.
FDMS: m/e = 259.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 69,48 69,51 H 6,61 6,63 N 5,40 5,18
Příklad 143
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(fenylkarboxamido)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chino- 131 -
Do baňky s kulatým dnem o objemu 50 ml se vnese 100 mg (0,37 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-karboxy-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu a 2 ml benzenu. K míchané směsi se injekční střikačnou přikape 1,1 mmol oxalylchloridu a poté katalytické množství (jedna kapka) dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 25 minut a potom se odpaří těkavé podíly za sníženého tlaku. Ke kyselému roztoku chloridu se přidá 1 ml tetrahydrofuranu a potom roztok 4 ekvivalentů anilinu a pyridinu v 1 ml tetrahydrofuranu za teploty 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí 50 ml chloroformu a promyje dvakrát vždy 25 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 25 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát vždy 25 ml vody a dvakrát vždy 25 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografují na silikagelu, při použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 24 mg (19 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní žluté pěny.
FDMS: m/e = 348.
Dále uvedené příklady se provádějí podle způsobu
» * » ·
132 ·· z příkladu 143.
Příklad 144
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-benzyloxykarbonyl-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 11 mg (8 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní žluté pěny. FDMS: m/e = 349.
Příklad 145
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-fenoxykarbonyl-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 43 mg (11 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě žluté tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 194 až 196 °C. FDMS: m/e = 349. a^D^589 = +78,53 0 (c = 1,00 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 146
75,62
6,63
4,01
75,44
6,74
4,00
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(benzylkarboxamido)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chino• · • 44»
- 133 44 • 44 44 4444 4
44444 444 44 4
44 44 · 4 44 4444
444· 444 44 • 4 44 44444 44 4 lin-3-onu
Výtěžek odpovídá 40 mg (30 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní hnědé pěny. FDMS: m/e = 362.
Příklad 147
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-difenylmethoxykarbonyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 91 mg (57 %) požadované sloučeniny. Její analytický vzorek se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a vody. Sloučenina má teplotu tání 130 až 131 °C. FDMS: m/e = 439.
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 79,24 79,49
H 6,65 6,57
N 3,19 3,28
Příklad 148
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-difenylmethylkarboxamido-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 94 mg (40 %) požadované sloučeniny. Sloučenina má teplotu tání 210 až 211 °C. FDMS: m/e = 438.
• · · · · ·
- 134 Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%) • · · ···· ·· · • · · · · ··· ·· · • ·· ·· · · ·· ···· • · · · · · · · · • · · · ····· · · ·
C 79,42 79,27
H 6,89 6,99
N 6,39 6,42
Dále uvedené přípravy a příklady ilustrují syntézy sloučenin, při kterých se využívá sloučeniny s benzochinolinonovým jádrem substituovaným skupinou SH.
Příprava 8
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K roztoku 5,88 g (20 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 158 ml 1,4-molárního roztoku methyllithia v diethyletheru za teploty -78 °C. Směs se nechá míchat za teploty -78 °C po dobu 20 minut a potom se přidá 26 ml 1,7-molárního terč.-butyllithia v pentanu. Směs se míchá dalších 90 minut a potom se za teploty -78 °C přidá 14,1 g (40 mmol) N,N-diisopropylthiuramdisulfidu v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 15 minut, potom se chladicí lázeň odstraní
- 135 a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá 100 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se oddělí a promyje 200 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 200 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 200 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, při gradientovém eluování s použitím 100% ethylacetátu až 5% methanolu v ethylacetátu. Dostane se 6,14 g (79 %) látky, která se rozpustí v 61 ml terč.-butanolu a k vzniklému roztoku se přidá 7,42 g (62,8 mmol) terč.-butoxidu draselného. Směs se nechá míchat za teploty místnosti po dobu 30 minut, kdy se stane homogenní, ochladí na teplotu 0 °C a z přikapávací nálevky se přikape 62,8 mmol methyljodidu v 10 ml terč.-butanolu. Chladicí lázeň se odstraní a směs se nechá míchat za teploty místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom zředí 300 ml ethylacetátu, organická fáze se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 6,08 g (96 %) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/(N,N-diisopropyl)thiuramyl/-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, který má teplotu tání 181 až 182 °C.
FDMS: m/e = 404.
a^D^589 = +72/3-1 ° (c = 0,21 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 65,30 65,11 H 7,97 7,96 N 6,92 7,07
6,08 g (15,0 mmol) výše charakterizovaného thiuramu
· 4 4 4 4
4 4 4 • 4 4
4 4 4 4
- 136 44 se rozpustí v 250 ml kyseliny trifluoroctové a zahřívá na teplotu 72 °C po dobu 16 hodin. Roztok se ochladí, těkavé podíly se odpaří na rotační odparce a výsledný olej se rozpustí v chloroformu. Organická vrstva se dvakrát promyje vždy 200 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom dvakrát vždy 200 ml roztoku chloridu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří. Dostane se 3,80 g (96 %) 8-merkaptosloučeniny pojmenované v nadpisu, jako oleje, který se použije přímo bez dalšího čištění.
FDMS: m/e = 261.
Příklad 149
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-thiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f Jchinolin-3-onu
Do baňky s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 100 mg (0,38 mmol) (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a, 5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 158 mg (1,14 mmol) uhličitanu draselného, 75 mg (0,46 mmol) 2-bromthiazolu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 75 ml ethylacetátu • · ·· ····
- 137 a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného.
Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na siiikagelu, za použití ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 30 mg (23 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 140 až 142 °C.
FDMS: rn/e = 344.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 62,76 62,52
H 5,85 5,96
N 8,13 7,93
Dále popsané příklady se provádějí podle způsobu z příkladu 149.
Příklad 150
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-benzoxazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 65 mg (45 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 378.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
69,82
5,86
7,40
67,82
6,55
7,15 • · • · · · · ··· ·· • ·· · · · · ·· ·· · ···· · · · · • · · 9 9 9· ·· 9 9
Příklad 151 - 138 -
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-pyrimidinylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 30 mg (23 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 339.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,23 67,55
H 6,24 5,88
N 12,38 12,25
Příklad 152
Způsob přípravy (+)-(4aR)- -(10bR)-4-methyl-8-(2-pyrazinyl-
thio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 63 mg (49 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 94 až 95 °C. FDMS: m/e = 339. atD]58g = +88,14 ° (c = 0,92 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,23 67,26
H 6,24 6,04
N 12,38 11,90
Příklad 153
• · · · > ·· • · • ···
- 139 -
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-chinoxalinylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 82 mg (55 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 389. 0^^589 = +68,96 ° (c = 0,81 v chloroformu).
Příklad 154
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(3-fenyl)tetrazolylthio/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 81 mg (53 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 128 až 130 °C. FDMS: m/e = 405. 0^^539 = +69,47 0 (c = 0,57 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 65,16 65,35
H 5,72 5,85
N 17,27 17,08
Příklad 155
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(5-trifluormethyl)pyridylthio/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 90 mg (58 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina • · ·· ···· • ·
- 140 • ·· ·· · · · • · · · · · • · ·· · · · · • · · · · • · · ·· ·· · má teplotu tání 134 až 140 °C. FDMS: m/e = 406. +76,80 ° (c = 0,42 v chloroformu).
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 156
62,05
5,21
6,89
61,89
5,31
6,72
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-indazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 60 mg (16 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 377.
Příklad 157
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(4-isopropyl)benzothiazolylthio/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 57 mg (34 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 166 až 170 °C. FDMS: m/e = 436.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
68,77
6,46
6,42
68,56
6,29
6,36
- 141 -
Příklad 158
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(6-chlor-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 86 mg (53 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 150 až 162 °C. FDMS: m/e = 429. = +63,53 ° (c - 0,66 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 61,60 60,89
H 4,93 5,35
N 6,53 6,10
Příklad 159
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-methyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 66 mg (43 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 134 až 142 °C. FDMS: m/e = 408. 0^^539 = +62,80 0 (c = 0,74 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
67,61
5,92
6,86
67,41
6,11
6,63 » 99 •9 999 9
I 9 9
- 142 Příklad 160
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(5-nitro-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 97 mg (58 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 96 až 100 °C. FDMS: m/e = 439. = +61,35 0 (c = 0,64 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 60,12 59,85
H 4,82 5,09
N 9,56 9,35
Příklad 161
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(6-methoxy-2-benzothiazolylthio)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 76 mg (47 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 102 až 107 °C. FDMS: m/e = 424. 0^^539 = +64,29 0 (c = 0,71 v chloroformu).
·· ···· ·· ·· · ·· • · · · · · · • · · · · · · · • ·· ·· · · · • · · · · · · ·· ·· · · · ··
- 143 -
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 65,07 64,81
H 5,70 5,98
N 6,60 6,40
Příklad 162
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-fluor-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 91 mg (58 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 140 až 145 °C. FDMS: m/e = 412. =
+70,06 ° (c = 0,52 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 64,05 64,29
H 5,13 5,21
N 6,79 6,97
Příklad 163
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-nafto[1,2-d]thiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 94 mg (56 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 179 až 184 °C. FDMS: m/e = 444. 0^^539 = +60,59 0 (c = 0,67 v chloroformu).
·· ·· • · · • · ··· • · · · ♦ • · · · ·· ·· ·· ····
- 144 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%) • ·· «· · · · · • · · · · • · · · ··· • · · · • · · ·· · ·
C 70,24 69,95
H 5,44 5,50
N 6,30 6,16
Příklad 164
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-chlorbenzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 80 mg (49 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 207 až 209 °C. FDMS: m/e = 429. = +63,86 0 (c = 0,57 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 165
61,60
4,93
6,53
61,80
5,13
6,45
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(5,6-dichlor-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 54 mg (31 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 463.
- 145 • * · 9 9 99 999999
9 9 99 9999 9 • 9999 · 9 · · · 9
99 99 99 99 9999
9999 999 99
99 99999 99 6
Příklad 166
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(5-nitro-2-pyridylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 106 mg (73 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 188 až 191 °C. FDMS: m/e = 383. atD]589 = +57,07 ° (c = 0,68 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 167
62,64
5,52
10,96
62,09
5,76
10,40
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-nitro-2-pyridylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 95 mg (65 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 80 až 84 °C. FDMS: m/e = 383. cJ^sgg = +73,78 ° (c = 0,49 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
62,64
5,52
10,96
62,94
5,68
10,92 • · • · · » • · · · • · · • · • ··
I
- 146 Příklad 168
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(6-nitro-2-chinolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 88 mg (53 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě hnědé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 195 až 196 °C. FDMS: m/e = 433. 0^^539 = +64,56 0 (c = 0,78 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 169
66,49
5,35
9,69
66,25
5,51
9,41
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(5-nitro-2-chinolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 29 mg (56 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 149 až 154 °C. FDMS: m/e = 433. ^^539 = +60,00 0 (c = 0,10 v chloroformu).
Příklad 170
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(8-nitro-2chinolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu • 4
- 147 • · 4·· 4
Výtěžek odpovídá 90 mg (55 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, kterou tvoří tuhá látka. Sloučenina má teplotu tání 199 až 200 °C. FDMS: m/e = 433 . = +76,80 ° (c = 0,42 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 66,49 66,28
H 5,35 5,52
N 9,69 9,47
Příklad 171
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(6-fenyl-3-pyridazinylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 77 mg (49 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 199 až 200 °C. FDMS: m/e = 415. +67,26 0 (c = 0,63 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
72,26
6,06
10,11
72,06
6,21
9,93
C
H
N
Příklad 172
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-fenyl-4-chinazolinylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
- 148 • 4 4 4 · 4 4 444444 • · * ···· 4 4 4 • · · · · 4 4 4 44 4
44 44 4« 4 4 4444
4444 444 44
44 44444 44 4
Výtěžek odpovídá 112 mg (63 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 185 až 193 °C. FDMS: m/e = 465. 0^^539 +49,59 0 (c = 0,57 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 173
74,81
5,84
9,02
73,56
5.94
8.95
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(6-fluor-2-chinolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 96 mg (62 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 152 až 155 °C. FDMS: m/e - 406. 0^^539 = +63,16 0 (c = 0,61 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,91 70,76
H 5,70 5,83
N 6,89 6,81
Příklad 174
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(8-fluor-2-chinolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu • ·
4 4 4 4
4 4 4 4
44 444 4 •4 4 ·
4 4 4
- 149 • · 4 « • · · • 4 4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
Výtěžek odpovídá 78 mg (50 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 406. a^^oq = +63,29 ° (c = 0,56 v chloroformu).
Analýza
Vypočteno (%)
Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 175
70,91
5,70
6,89
71,15
5,82
6,94
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-thieno[3,2—c]pyridylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 37 mg (25 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 196 až 197 °C. FDMS: m/e = 394. = +75,17 ° (c = 0,57 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 66,97 66,70 H 5,62 5,70 N 7,10 6,88
Příklad 176
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(10-oxo-10H-2-pydidazino[6,l-b]chinazolinylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,
6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu • · · ·
- 150 Výtěžek odpovídá 103 mg (62 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 110 až 114 °C. FDMS: m/e = 456. 0^^539 = +54,77 0 (c = 0,49 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 68,40 68,22 H 5,30 5,31 N 12,27 12,01
Příklad 177
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-fenyl-l-isochinolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 64 mg (42 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bélavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 183 až 189 °C. FDMS: m/e = 464. ^^539 = +54,61 0 (c = 0,53 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,55 77,26
H 6,07 6,16
N 6,03 6,16
Příklad 178
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-methyl-2-chinolylthio)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu • · · ·
- 151 • · 4···
Výtěžek odpovídá 9 mg (16 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 185 až 193 °C. FDMS: m/e = 402.
Příklad 179
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/3-fenyl-(4-methoxyfenyl)-2-chinolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 56 mg (43 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 239 až 242 °C. FDMS: m/e = 570. = +45,00 ° (c = 1,40 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,86 77,58 H 6,00 6,12 N 4,91 4,94
Příklad 180
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-/3-(1,2-benzisothiazolyl)thio/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 54 mg (36 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 394.
- 152 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%) ·· ····
C
H
N
Příklad 181
66,97
5,62
7,10
67,05
5,83
7,03
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(4,6-difenyl)pyridylthio/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 40 mg (27 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. FDMS: m/e = 490. a^D^539 = +37,97 ° (c = 0,39 v chloroformu).
Příklad 182
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-methoxy-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolín-3-onu
Výtěžek odpovídá 107 mg (66 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 200 až 205 °C. FDMS: m/e = 424. 0^^539 = +60,56 0 (c = 0,96 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 65,07 64,43
H 5,70 5,55
N 6,60 7,81
• 4 4 4 • 4 4
4 4 4 4 • · · 4
- 153 * 4 4 4 • 4 Φ4
Příklad 183
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-brom-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 142 mg (79 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bělavé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 206 až 210 °C. FDMS: m/e = 474. «^^539 = +56,25 0 (c = 0,59 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 55,81 55,63
H 4,47 4,62
N 5,92 6,16
Příklad 184
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-fenyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f Jchinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 110 mg (61 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 470. cJd}589 = +53,51 0 (c = 0,66 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 71,46 71,22
H 5,57 5,69
N 5,95 5,82
Příklad 185 • « 9 9
9 9 • 9 9 9 9 • 9
- 154 ·· 9999
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4,7-dimethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 111 mg (69 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 422. a^D^589 = +63,27 ° (c = 0,95 v chloroformu).
Příklad 186
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-propyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 116 mg (70 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. FDMS: m/e = 436. 01^^539 = +45,00 ° (c = 0,80 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 68,77 68,50
H 6,46 6,57
N 6,42 6,44
Příklad 187
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
155
····
Η
CH3 ch3
Do baňky s kulatým dnem o objemu 200 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se vnese 1,36 g (5,20 mmol) (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-merkapto-10b-methyl-l,2,3,4,4a,
5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 2,16 g (15,6 mmol) uhličitanu draselného, 1,23 g (6,20 mmol) 2-chlor-4-ethylbenzothiazolu a 14 ml bezvodého dimethylformamidu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 60 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí, zředí 750 ml ethylacetátu a šestkrát promyje vždy 250 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 80% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla, aby se dostalo 1,51 g (69 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako amorfní pěny.
FDMS: m/e = 422.
= +62,74 ° (c = 0,67 v chloroformu).
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
68,21 6,20 6,63
68,40
6,22
6,49 • 9
999
9 «
9 «
- 156 99 * 9
9999 ► 9 9
999
Příklad 188
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-trifluormethoxy-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 141 mg (77 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 168 až 173 °C. FDMS: m/e = 478. = +57,89 0 (c = 0,59 v chloroformu).
Analýza
Vypočteno (%)
Nalezeno (%)
57,73
4,42
5,85
57,50
4,52
5,78
Příklad 189
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/4,7-di(terc.butyl )-2-benzothiazolylthio/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 33 mg (17 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 506.
Příklad 190
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-methyl-7-trifluormethyl-2-benzothiazolylthio)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6, lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu • * · ·· · · • · · * · · • · · · ··· · • · · · · ··· ·· ·
- 157 ·· ···· • · ·
Výtěžek odpovídá 94 mg (52 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 50 až 54 °C. FDMS: m/e = 476.
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 60,49 60,79 H 4,86 5,14 N 5,88 5,75
Příklad 191
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-isochinolylmethylthio)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolín-3-onu
Výtěžek odpovídá 91 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě krystalické tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 129 až 130 °C. FDMS: m/e = 402. OR (c = 1,0 v methanolu) @ 589 nM, +64,2°, @ 365 nM, +226,7°.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 192
74,59
6,51
6,96
74,87
6,45
7,09
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-benzothiazolylmethylthio)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
9
9999
9 4
9 9
999 9
9
9
- 158 • ·
9 9
9 9 99
Výtěžek odpovídá 55 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě krystalické tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 78 až 80 °C. FDMS: m/e = 408. OR (c = 0,3 v methanolu) @ 589 nM, +66,3 °.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,61 67,51
H 5,92 6,05
N 6,86 6,63
Příklad 193
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(7-chlor-2-benzothiazolylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 195 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 90 až 91 °C. FDMS: m/e = +428.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%;
C 61,60 61,83
H 4,93 5,09
N 6,53 6,49
Příklad 194
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(5-chlor-2-benzothiazolylthio)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 56 mg požadované sloučeniny, která
- 159 -
• · • · • ·· ·· ····
• • * • · · • • • ·
• • • · · • · • • • ·
•
• * • · • · • • ·
• • • · ·· · ·· •
má teplotu tání 179 až 180 °C. FDMS: m/e = +428.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 195
61,60 61,30
4,93 4,89
6,53 6,51
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-difenylmethylthio-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 146 mg požadované sloučeniny. Tato sloučenina má teplotu tání 102 až 104 °C. FDMS: m/e = +427. α[°]589 = 6θ'2θ °*
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 78,65 78,65
H 6,84 6,72
N 3,28 3,47
Dále uvedené přípravy a příklady ilustrují syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu přes meziprodukt, který obsahuje substituent odvozený od kyseliny borité na benzochinolinonovém jádru.
Příprava 9
Způsob přípravy kyseliny (+)-(4aR)-(10bR)-4,lOb-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité • · • · · ·
160 ·· φ··· • · · • · · • · • ··
Ν Ξ I Η
I Η
CH3
Β(ΟΗ)2 ch3
Κ roztoku 5,0 g (16,2 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f ]chinolin--3-onu v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 37,5 ml 1,3-molárního roztoku terč.-butyllithia v cyklohexanu za teploty -78 °C. Směs se nechá míchat za teploty -78 °C po dobu 75 minut a potom se k této směsi přikape roztok 2,0 ekvivalentů triisopropylborátu ve 12,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se míchá dalších 45 minut, chladicí lázeň se potom odstraní a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakce ve směsi se přeruší přidáním 50 ml 5-normální kyseliny chlorovodíkové a těkavé podíly se odpaří na rotační odparce. Směs se potom zpracuje s 35 ml 5-normálního roztoku hydroxidu sodného a extrahuje 300 ml tetrahydrofuranu. Organický extrakt se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. Výsledná tuhá látka se zahřívá ve vroucím ethylacetátu po dobu 15 minut, potom se filtruje, zatímco zůstává stále horká, a dostane se 3,65 g (82 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 200 °C (za rozkladu).
[D]
589 = +72,27 ° (c = 0,89 v methanolu).
9 9 9 • 9
9
- 161 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 196
65,96
7,38
5,13
65,74
7,73
4,94
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(3-chinolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Baňka s kulatým dnem o objemu 15 ml, která je vybavena zpětným chladičem, se naplní 168 mg (0,65 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(lObR)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité, 23 mg (0,02 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 135 mg (0,65 mmol) 3-bromchinolinu, 0,65 ml 2-molárního vodného roztoku uhličitanu sodného a 2 ml tetráhydrofuranu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs se ochladí, zředí 75 ml chloroformu a dvakrát promyje vždy 25 ml roztoku chloridu sodného.
Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografii na silikagelu, za použití 5% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla, aby se dostalo 141 mg
- 162 • · ·· · · · · φ φ φ · φ • •φ φφφφ · φ φ φφφφφ φφφ φφ φ (63 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 265 až 266 °C.
FDMS: m/e = 342.
aI-P^589 = +88,70 ° (c = 0,84 v chloroformu).
Dále uvedené příklady se provádějí způsobem z příkladu 196.
Příklad 197
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-/4-(2,8-bis-trifluormethyl)chinolyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 186 mg (60 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 214 až 215 °C. FDMS: m/e = 478. = +62,00 0 (c = 1,10 v chloroformu).
Příklad 198
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-thiazolyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 64 mg (35 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 206 až 207 °C. FDMS: m/e = 298. ^^539 = +101,7 0 (c = 0,97 v chloroformu).
Příklad 199
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-(5-nitro-2-pyridyl)-10b163
-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 71 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 123 až 124 °C. FDMS: m/e = 337. a[DÍ589 = +85,60 ° (c = 0,61 v chloroformu).
Příklad 200
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-isochinolyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 110 mg (47 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 356.
= +67,82 ° (c = 0,40 v methanolu).
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 201
80,87
6,79
7,86
80,57
6,82
7,69
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-chinolyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 130 mg (56 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 180 až 185 °C. FDMS: m/e = 356. ~ +80,22 0 (c = 0,37 v methanolu).
·· 4···
- 164 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
4 4
4 444
4 4 4 4
4 4 4
44
4 4
4 4
4 4
4
4
C 80,87 80,65
H 6,79 6,52
N 7,86 7,68
Příklad 202
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(5-nitro-2-pyridyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[ f ] chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 148 mg (65 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 70 až 80 °C. FDMS: m/e = 351. cJD^58g ~ +85,59 ° (c = 0,48 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 203
68,26
6,02
11,96
67,81
6,18
11,42
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2,8-bis(trifluormethyl)-4-chinolyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 153 mg (48 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 100 až 106 °C. FDMS: m/e = 492. +51,86 ° (c = 0,47 v chloroformu).
• · ·· • · ·
- 165 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 204
63,41
4,50
5,69
63,25
4,77
5,40
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-methylsulfonylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 137 mg (55 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 229 °C. FDMS: m/e = 383. atD^589 = +28,24 ° (c = 0,23 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 68,90 69,10 H 6,57 6,65 N 3,65 3,89
Příklad 205
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 97 mg (38 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 92 až 100 °C. FDMS: m/e = 395. atD]589 = +64,15 ° (c = 0,42 v chloroformu).
- 166 4 · · 4444 44 4
44444 444 44 4
44 44 44 44 4444
4444 444 44
44 44444 44 4
Příklad 206
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3,4,5-trifluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá v nadpisu, která je ve 117 mg (50 %) sloučeniny pojmenované formě amorfního vosku. FDMS: m/e = (c = 0,47 v chloroformu).
359. α£°]589 = Analýza +75,86 0
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,18 70,41
H 5,61 5,81
N 3,90 3,78
Příklad 207
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(l-oxo-5indanyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[ f ] — chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 91 mg (39 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 175 až 178 °C. FDMS: m/e = 359. cJD]589 = +74,81 ° (c = 0,53 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
80,19
7,01
3,90
79,08
7,01
4,08
- 167 -
• ·
Příklad 208
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methy1-8-(2-fluor-3-trifluormethylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 130 mg (51 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 391. a^D^589 = +68,49 ° (c = 0,38 v chloroformu).
Příklad 209
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/3-(l-benzyl-4-piperidylkarboxamido)fenyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 148 mg (44 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 521.
= +53,50 ° (c = 0,45 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 78,28 77,50
H 7,53 7,60
N 8,05 7,65
Příklad 210
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-fluor-4-trifluormethylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 171 mg (67 %) sloučeniny pojmenované
- 168 -
v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 72 až 79 °C. FDMS: m/e = 391. 0^^539 = +62,50 0 (c = 0,48 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,51 67,72
H 5,41 5,65
N 3,58 3,33
Příklad 211
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 113 mg (44 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 391. 0^^539 = +55,84 0 (c = 0,34 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,51 67,73 H 5,41 5,62 N 3,58 3,31
Příklad 212
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-methylthiofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 110 mg (48 %) sloučeniny pojmenované
- 169 -
v nadpisu, která je ve formě olejovité tuhé látky. FDMS: m/e = 391. 0^^539 = +90,00 ° (c = 0,17 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 75,17 75,02
H 7,17 7,13
N 3,98 3,77
Příklad 213
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-karboxamidofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]— chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 21 mg (9 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 177 až 189 °C (za rozkladu). FDMS: m/e = 348.
Příklad 214
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-oxo-3-(N,N-diethylkarboxamido)-l-2H-benzopyran-6-yl/-10b-methyl-l,2,3, 4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 138 mg (45 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 120 až 125 °C. FDMS: m/e = 472. 0^^539 = +54,69 0 (c = 0,49 v chloroformu).
- 170 Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
4 4 4 4
444 444 • 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 ··· 4
C 73,71 73,49
H 6,82 6,85
N 5,93 5,86
Příklad 215
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(terc.-butylkarbonylamino)-5-pyridyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 84 mg (32 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě hnědé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 248 až 250 °C. FDMS: m/e = 405. cJD^58g = +70,74 ° (c = 0,45 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 216
74,04
7,70
10,36
74,31
7,70
9,85
Způsob přípravy ( + )-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-fluor-5-rtrifluormethylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 145 mg (57 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 391. 0^^539 = +67,32 0 (c = 0,55 v chloroformu).
4 4 4 • · · • · 4
- 171 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%) • · · ·· 4 4 4 4 44 4 · • · 4 4 4 4 4 4 4 • · · · 4 4 4 44 4 4 4
C
H
N
Příklad 217
67,51
5,41
3,58
67,90 5,73 3,27
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(5-nitro-2-thienyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 118 mg (51 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 147 až 149 °C. FDMS: m/e = 356. 0^^539 = +83,48 0 (c = 0,54 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 218
64,02 64,30
5,66 5,78
7,86 7,57
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(5-chlor-2-thienyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 125 mg (56 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 345. 0^^539 = +74,03 0 (c = 0,51 v chloroformu).
·· · ·· · • ·
- 172 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 219
66,98 67,39
5,83 5,90
4,05 3,86
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-chlor-3fluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[ f ] — chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 125 mg (56 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 357. cJDJggg = +74,28 ° (c = 0,35 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,48 70,54
H 5,91 6,04
N 3,91 3,81
Příklad 220
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-sulfonamidofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 34 mg (14 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 200 °C (za rozkladu). FDMS: m/e = 384. 0^^539 = +201,8 (c = 0,43 v chloroformu).
- 173 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 221
65,60
6.29
7.29
65,83
6,46
7,52
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/4-(4-chlorbutyryl)fenyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 113 mg (42 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 409. 0^^559 = +60,00 0 (c = 0,18 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 73,25 72,91
H 6,88 6,80
N 3,42 3,33
Příklad 222
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-[4-/(2-terc.-butylkarbonylamino)-5-thienyl/fenyl]-10b-methyl-l,2,3,4,4a, 5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 88 mg (28 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě hnědé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 240 °C (za rozkladu). FDMS: m/e = 487. 5gg = +61,73 0 (c = 0,47 v chloroformu).
• · · · ·
- 174 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 223
71,43
6,82
8,62
71,62
7,00
8,05
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2,3-dioxo-5-indolyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 36 mg (15 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání vyšší než 250 °C. FDMS: m/e = 374. 0^^539 = +75,33 0 (c = 0,53 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 224
73,78 73,29
5,92 5,98
7,48 7,22
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(2-dimethylaminoethyl)-ΙΗ-benzo[d,e]isochinol-6-yl-l,3-(2H)dion/-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 141 mg (44 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 190 až 192 °C. FDMS: m/e = 495. cJD^58g = +74,71 0 (c - 0,53 v chloroformu).
- 175 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 75,13 74,94
H 6,71 6,33
N 8,48 8,22
Příklad 225
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2aR,4S-l-benzoyl-4-dipropylamino-2,2a,3,4-tetrahydrobenz[c,d]-1H-indol-7-yl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolín-3-onu
Výtěžek odpovídá 64 mg (17 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 110 až 115 °C. FDMS: m/e = 589. α^°^5θ9 = +80,14 ° (c = 0,46 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 79,42 79,58
H 8,03 8,06
N 7,12 6,73
Příklad 226
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2aR,4S-l-benzoyl-4-amino-2,2a,3,4-tetrahydrobenz[c,d]-lH-indol-7-yl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 187 mg (57 %) sloučeniny pojmenované • 9 • · 9 99 9
- 177 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 229
73,88 74,13
6,20 6,32
4,10 3,87
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2,5-difluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 105 mg (47 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 341. 589 = +70,96 ° (c = 0,38 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 230
73,88 74,01
6,20 6,43
4,10 3,76
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2,4,6-trifluorfenyl )-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 116 mg (50 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 359. oj^-^539 = +68,65 0 (c = 0,35 v chloroformu).
·· ····
- 176 ·· ·· • · · • · ··· • · · « • · · « ·· · · ··
I · · · » · · · » · · ··· » · · »· « · v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 134 až 136 °C. FDMS: m/e = 505.
Příklad 227
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3,5-difluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 137 mg (62 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 341. a^D^589 = +79,29 ° (c = 0,28 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 228
73,88
6,20
4,10
73,40
6,11
3,99
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(2,6-difluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 98 mg (44 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 125 až 130 °C. FDMS: m/e = 341. = +71,79 0 (c = 0,58 v chloroformu).
- 178 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%) • ·
C
H
N
Příklad 231
70,18
5,61
3,90
70,15
5,86
3,69
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2,4-difluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 106 mg (48 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 108 až 112 °C. FDMS: m/e = 341. = +82,90 0 (c = 0,52 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 232
73,88 73,94
6,20 6,33
4,10 4,05
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2,3,4-trifluorfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin- 3 -onu
Výtěžek odpovídá 100 mg (43 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 100 až 102 °C. FDMS: m/e = 359. a[D]589 = +78,37 0 (c = 0,33 v chloroformu).
- 179 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 233
70,18
5,61
3,90
70,47
5,80
3,78
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/4-(4-nitrobenzyl)thiofenyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 166 mg (54 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě olejovité tuhé látky. FDMS: m/e = 472. = +65,63 ° (c = 0,41 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 234
71,16 71,63
5,97 6,21
5,93 6,26
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-[2-/2-(1-morfolino)ethyl/-lH-benzo[d,e]isochinolin-6-yl-l,3-(2H)dion]-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 176 mg (50 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 100 až 105 °C. FDMS: m/e = 537. = +45,10 0 (c = 0,53 v chloroformu).
·· ·· · ·· ·· • · · ···· · · • · · · · · · · ·· • ·· ·· · · · · · · · ···· · · · ·
- 180 -
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 73,72 73,46
H 6,56 6,73
N 7,82 7,55
Příklad 235
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(4-pyridyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 85 mg (43 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 306.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 78,40 78,56
H 7,24 7,00
N 9,14 8,68
Příklad 236
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(1-p-toluensulfonylindol-5-yl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 49 mg (15 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 498.
- 181 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
····
C
H
N
Příklad 237
72,26 71,04
6,06 6,32
5,62 4,94
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(l-acetyl-7-nitroindolin-5-yl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 63 mg (22 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě žluté tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 235 až 240 °C. FDMS: m/e = 433. a[D]589 = +65,72 ° (c = 0,99 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 69,27 69,39 H 6,28 6,55 N 9,69 9,54
Příklad 238
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(l-acetylindolin-5-yl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 67 mg (26 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě žluté tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 197 až 200 °C. FDMS: m/e = 388. cJD]589 = +77,92 ° (c = 0,36 v chloroformu).
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
- 182
C 77,29 77,04
H 7,26 7,00
N 7,21 7,12
Příklad 239
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(8-chinolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 88 mg (38 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě hnědé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 205 až 207 °C. FDMS: m/e = 356. a^^589 = +76,28 ° (c = 0,47 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 240
80,87
6,79
7,86
80,66
6,69
7,76
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(5-chinolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 128 mg (55 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 100 až 104 °C. FDMS: m/e = 356. 0^^539 = +61,77 0 (c = 0,35 v chloroformu).
183
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 241
80,87
6,79
7,86
79,55
6,92
7,60
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(5-isochinolyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 98 mg (42 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 182 až 184 °C. FDMS: m/e = 356. 0^^539 = +57,25 0 (c = 0,49 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 242
80,87
6,79
7,86
80,28
6,86
7,43
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-pyridyl)-10b--methy 1-1,2,3,4,4a,5,6, lOb-oktahydrobenzo [ f ]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 98 mg (49 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje. FDMS: m/e = 306.
= +83,48 0 (c = 0,38 v chloroformu).
• · · • · · ·· • · · · • · · · • · · ·
- 184 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 243
78,40
7,24
9,14
77,73
6,96
9,07
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2,5-difluor-4-nitrofenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolín-3-onu
Výtěžek odpovídá 128 mg (51 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 130 až 140 °C. FDMS: m/e = 386. 0^^539 = +73,44 0 (c = 0,53 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 65,28 66,70 H 5,22 5,69 N 7,25 7,64
Příklad 244
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(6-chinolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 107 mg (46 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 185 až 190 °C. FDMS: m/e = 356. 0^^539 = +78,73 0 (c = 0,56 v chloroformu).
• · • ··
- 185 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%) ·· · · ·· ···· • · · • · · ·· ··
C
H
N
Příklad 245
80,87
6,79
7,86
80,13
6,74
6,99
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(l-hydroxy-5-indanyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 79 mg (34 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 185 až 190 °C. FDMS: m/e = 361. 0^539 = +77,38 0 (c = 0,35 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 246
79,74
7,53
3,87
79,01 7,53 3,79
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-[2-/4-(N-benzyl)piperidyl/-lH-benzo[d,e]isochinolin-6-yl-l,3-(2H)dion]-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 197 mg (51 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 597.
= +51,09 0 (c = 0,58 v chloroformu).
·· ·· ····
- 186 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 247
78,36
6,58
7,03
76,08
6,80
6,40
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-chinolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 126 mg (54 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 140 až 145 °C. FDMS: m/e = 356. 0^^539 ~ +74,01 ° (c = 0,46 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 80,87 80,56
H 6,79 6,88
N 7,86 7,45
Příklad 248
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-oxo-l-benzopyran-6-yl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]— chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 108 mg (40 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 180 °C (za rozkladu). FDMS: m/e = 373.
= +40,48 ° (c = 0,42 v chloroformu).
- 187 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%) ·· ♦· • · · • · ··· • · · • · · « ·· ·· ·· • · • · • · · • · ·· ·· ···· • · · ··
C
H
N
Příklad 249
77,19
6,21
3,75
76,90 6,48 4,02
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(6-benzothiazolyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 106 mg (47 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 183 až 187 °C. FDMS: m/e = 362. a^^gg = +87,80 ° (c = 0,55 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 250
72,90 72,63
6,12 6,30
7,73 7,49
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/l-(terc.-butoxykarbonyl )-5-indolyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 113 mg (39 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 445.
= +68,17 ° (c = 0,47 v chloroformu).
• ·· ·
- 188 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 251
75,65
7,25
6,30
75,82
7,28
5,88
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-benzoxazolyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 45 mg (20 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 346.
Příklad 252
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-benzothiazolyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 107 mg (45 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 207 až 212 °C. FDMS: m/e = 362. 0^^539 = +88,83 0 (c = 0,60 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
72,90
6,12
7,73
72,03
6,06
7,20
Příklad 253 • · · · · ·
- 189 ·* 0· · ·· • · · * · · · · « · • · · · · ··· ·· · • · · · s> ·· ·« ···· ···· · · · ·· ·· · · ····· ·· ·
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-pyrazinyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 132 mg (66 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 308. oJDJggg = +89,71 ° (c = 0,34 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,24 73,97 H 6,89 6,55 N 13,67 13,50
Příklad 254
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-pyrimidinyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 102 mg (51 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 160 až 162 °C. FDMS: m/e = 307. = +95,71 ° (c = 0,28 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 74,24 73,29 H 6,89 6,88 N 13,67 13,52
Příklad 255
190
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(2-chinoxalinyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 156 mg (67 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě pěny. Sloučenina má teplotu tání 129 až 135 °C. FDMS: m/e = 357. aCD]589 = +72,94 ° (c = 0,63 v chloroformu).
Příklad 256
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-benzimidazolyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 57 mg (25 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 183 až 186 °C. FDMS: m/e = 345.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 257
76,49
6,71
12,16
75,99
6,35
11,69
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-indazolyl)-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 49 mg (11 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 345.
• · ··
- 191 Příklad 258
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(3-fenyl)tetrazolyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 69 mg (28 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 85 až 90 °C. FDMS: m/e = 373 . 0^^539 = +84,79 0 (c = 0,65 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,76 70,61 H 6,21 5,97 N 18,75 18,63
Příklad 259
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(5-trifluormethyl)pyridyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 141 mg (58 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 65 až 68 °C. FDMS: m/e = 374. oJD]539 = +81,90 0 (c = 0,84 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,37 67,12
H 5,65 5,68
N 7,48 7,23
- 192 • · ·· ····
Příklad 260
Způsob přípravy ( +)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(2-nafto[1,2-d] thiazolyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]— chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 192 mg (72 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 105 až 107 °C. FDMS: m/e = 412. ^^539 = +86,44 0 (c = 0,70 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 261
75,70
5,86
6,79
75,46
5,58
6,55
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(4-fluor)benzothiazolyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[ f ] chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 181 mg (73 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 170 až 190 °C. FDMS: m/e = 380. 0^^539 = +92,40 ° (c = 0,50 v chloroformu).
193
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 69,45 69,68
H 5,56 5,80
N 7,36 7,07
Přiklad 262
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(4-chlor)benzothiazolyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]— chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 177 mg (69 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 206 až 209 °C. FDMS: m/e - 396. 0^^539 = +91,10 0 (c = 0,81 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 263
66,57
5,33
7,06
66,77
5,48
6,97
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(5,6-dichlor)benzothiazolyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 113 mg (40 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní pěny. FDMS: m/e = 431. α^°^589 = +79<41 0 (c = 0,79 v chloroformu).
- 194 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 264
61,26
4,67
6,49
60,99
4,82
6,31
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(4-isopropyl)benzothiazolyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzot f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 94 mg (36 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 170 až 180 °C. FDMS: m/e = 404.
Příklad 265
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(6-chlor)benzothiazolyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 100 mg (39 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 123 až 125 °C. FDMS: m/e = 396. = +73,63 0 (c = 1,26 v methanolu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
66,57
5,33
7,06
66,32
5,52
7,01
9999
9
9 9 9 9 • 99 9999
- 195 • 9 99 9
Dále uvedené přípravy a příklady ilustrují syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu, kde X představuje atom kyslíku.
Příprava 10
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-hydroxy-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K suspenzi 1,0 g (3,7 mmol) kyseliny (+)-(4aR)-(lObR)-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on-8-borité ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 6 ml 3-normálního roztoku hydroxidu sodného a potom 6,0 ml 30% peroxidu vodíku za teploty -30 °C. Chladicí lázeň se odstraní a směs še míchá za teploty místnosti po dobu 2,5 hodiny. K réakční směs se přidá 6 ml nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného a poté se přidává 5-normální kyselina chlorovodíková, až se roztok okyselí. Těkavé podíly se odpaří na rotační odparce a surová tuhá látka se zahřeje v ethylacetátu a filtruje. Dostane se 441 mg (53 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě amorfní tuhé látky.
FDMS m/e = 245.
Příklad 266
- 196 -
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methy1-8-(2-chinolyloxy)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
ch3 ch3
Do baňky s kulatým dnem o objemu 50 ml, opatřené zpětným chladičem, se nadávkuje 300 mg (1,22 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-hydroxy-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6, lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 339 mg (1,22 mmol) tetrabutylamoniumchloridu, 200 mg (1,22 mmol) 2-chlorchinolinu, 4 ml 50% roztoku hydroxidu sodného a 4 ml toluenu a míchaná směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 24 hodin pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se ochladí, zředí 50 ml vody a třikrát extrahuje vždy 100 ml chloroformu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, za použití 60% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla, poté se provede další chromatografie na krátké koloně silikagelu, při použití 10% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 52 mg (11 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 172 až 174 °C.
FDMS: m/e = 372.
aI-D]589 = +67,74 ° (c = 0,43 v chloroformu).
- 197 Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 77,39 77,32
H 6,49 6,70
N 7,52 7,25
Dále uvedená příprava a příklady ilustrují syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu, kde X zahrnuje aminoskupinu, a při syntéze se používá výchozí látka, která obsahuje jako substituent aminoskupinu na benzochinolinonovém jádru.
Příprava 11
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-formamido-4,10b-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Do neprodyšně uzavíratelné trubice z tlustostěnného skla Pyrex tvaru zkumavky (dále zkumavky), vybavené míchací tyčinkou povlečenou teflonem, se vnese 500 mg (1,6 mmol) (4aR)-(lObR)-8-brom-4,10b-dimethyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 340 mg (1,8 mmol) jodidu méďného, 500 mg (3,6 mmol) práškového uhličitanu draselného a 40 ml formamidu. Směs se profukuje dusíkem po dobu 10 minut a zkumavka se nato neprodyšně uzavře. Směs se zahřívá na
198
teplotu 125 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se zkumavka otevře a obsah se rozdělí mezi 250 ml vody a 250 ml ethylacetátu. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu a spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 220 mg surového 8-formamidového meziproduktu, který se použije bez dalšího čištění, m/e = 272.
Surový meziprodukt se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, k roztoku se přidá 10 ml 5-normální kyseliny chlorovodíkové a získaný roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 2,5 hodiny. Směs se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu amonného a dvakrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu.
Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Tak se dostane 90 mg surové látky, která se použije bez dalšího čištění, m/e = 244.
Příklad 267
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-benzoylamino-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
ch3
200 mg (4aR)-(lObR)-4,10b-dimethyl-8-amino-l,2,3,4, 4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá slabý přebytek • ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · • · · · ··· · • · · · · ··· ·· ·· ·
- 199 ·· ·· • · · • · · · · • · · · • · · · ·· · · benzoylchloridu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a těkavé podíly se potom odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se trituruje diethyletherem a získaná tuhá látka se čistí chromatograficky na silikagelu, při použití 50% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla. Z kolony se dostane 104 mg tuhé látky a jak se zjistí, jde o požadovanou sloučeninu. Sloučenina má teplotu tání 220 až 222 °C.
FDMS: m/e = 348.
a[D]589 = +75,53 °.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 75,83 75,62
H 6,94 6,97
N 8,04 7,98
Následující příklady se provádějí způsobem popsaným v příkladu 267.
Příklad 268
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(3-nitrobenzoylamino)-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 595 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 240 až 242 °C. FDMS: m/e = 393. = +75,79 °.
·· ·44·
- 200 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%) ·· ·· • « · • 4 · ·· • 4 · · 4
4 · · • 4 4« • 44
4· · · • 4 4 • 4 4 4 · 4 ··· ·· ·
· ···
C
H
N
Příklad 269
67,16
5,89
10,68
66,92
5,86
10,45
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(4-nitrobenzoylamino)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 38,2 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 269 až 270 °C. FDMS: m/e = 393.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 67,16 66,88 H 5,89 5,82 N 10,68 10,59
Přiklad 270
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(3-aminobenzoylamino)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 80,5 mg vyčištěné sloučeniny, která má teplotu tání 154 až 156 °C. FDMS: m/e = 363.
Β Β «« · Β Β
ΒΒΒ OB Β Β • ΒΒΒΒ * Β · « ·· ΒΒ *· Β
ΒΒΒΒ ΒΒΒ
Β Ο «« ΒΒΒ ΒΒ
- 201 -
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 72,70 73,00
H 6,93 7,03
N 11,56 11,61
Příklad 271
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(4-aminobenzoylamino )-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 30,6 mg požadované sloučeniny. FDMS: m/e = 363.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 66,07 65,84
H 6,55 6,72
N 10,51 10,46
Příklad 272
Způsob přípravy (+)- -(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-difenylmethyl-
aminofeny1)-lOb-methy1-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 28 mg (83 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 109 až 111 °C. FDMS: m/e = 486. a^D]58g = +46,90 ° (c = 0,49 v methanolu).
• · · · · · • · · · 9 9 * • 9 9 9 9 ·>
99 9999
- 202 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 273
83,91
7,04
5,76
83,62
7,14
5,51
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/3-(benzoylamino)fenyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 50 mg (76 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako amorfní pěny. Sloučenina má teplotu tání 257 až 262 °C (za rozkladu). FDMS: m/e = 424. a^^gg = +62,50 ° (c = 0,61 v chloroformu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 274
79,22 6,65 6,60
79,62
6,50
6,70
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/3-(pivaloylamino)fenyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Výtěžek odpovídá 25 mg (64 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě žluté tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 95 až 98 °C. FDMS: m/e = 404. 0^539 = +62,50 0 (c = 0,16
9 9 9
9 • 9
- 203 • 9 9« 9
999 99 9
9999 99
9 9 9 », 9 9
9 9 9 9 9
99 9·9 v chloroformu).
Další skupina příkladů dokládá obvyklou syntézu sloučenin, které obsahují skupiny X, jakými je alkylová, alkenylová a alkinylová skupina.
Příklad 275
Způsob přípravy ( + )-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(3-fenylpropyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K roztoku 106 mg (0,89 mmol) allylbenzenu v 0,5 ml tetráhydrofuranu se přidá 0,89 mmol (1 ekvivalent) 9-BBN v tetráhydrofuranu za teploty 0 °C. Vše se nechá míchat po dobu l hodiny při zahřívání na teplotu 5 °C. K reakční směsi se přidá 250 mg (0,812 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 42 mg (0,16 ekvivalentu) trifenylfosfinu, 19 mg (0,02 ekvivalentu) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 1 ml 3-molárního roztoku hydroxidu sodného a další 1 ml tetráhydrofuranu. Výsledná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 18 hodin, ochladí a poté se přidá ethanolamin a nato • · · · • · · • · · · ♦
• · · · · ·
- 204 ethylacetát. Výsledná organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu, při gradientovém eluování za použití 50 až 100% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 160 mg (59 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, která je ve formě oleje.
FDMS: m/e = 347.
Příklad 276
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-/2-(2-naftyl)ethyl/-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K roztoku 138 mg (0,89 mmol) 2-vinylnaftalenu v 0,5 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 0,89 mmol (1 ekvivalent) 9-BBN v tetrahydrofuranu za teploty 0 °C. Reakční směs se nechá míchat po dobu 1 hodiny a přitom se zahřívá na teplotu 5 °C. Ke směsi se přidá 250 mg (0,812 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-H-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 42 mg (0,16 ekvivalentu) trifenylfosf inu, 19 mg (0,02 ekvivalentu) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0), 1 ml 3-normálního roztoku hydroxidu sodného
- 205 • ·
a další 1 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 18 hodin, ochladí a poté se přidá ethanolamin a nato ethylacetát. Výsledná organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na siiikagelu, při gradientovém eluování za použití 50 až 100% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Dostane se 186 mg (60 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako hnědé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 109 až 110 °C.
FDMS: m/e = 383.
oJD]5gg = +46,45 ° (c = 0,66 v chloroformu).
Příprava 12
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-allyl-l,2,3,4, 4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
g (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-brom-l,2,3,4,4a,5,
6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se uvede do styku s 11,1 g tri-n-butyl-2-propenylstannanu a 1,69 g tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) ve 40 ml acetonitrilu v neprodyšně uzavíratelné zkumavce. Směsí se probublává argon, víčko se nahradí a reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení se směs filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se trituruje
9 99 ) · · » 9 · · ·
- 206 diethyletherem a dostane se 4,23 g krystalické látky. Také se dostane druhý podíl sloučeniny o hmotnosti 1,31 g. Sloučenina má teplotu tání 144 až 146 °C.
FDMS: m/e = 255 M+.
Analýza pro C17H21NO2:
Prvek Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 79,96 79,69 H 8,29 8,22 N 5,49 5,73
Příprava 13
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-methoxykarbonyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Část sloučeniny z přípravy 12 o hmotnosti 158 mg se rozpustí ve 4 ml acetonitrilu a k roztoku se přidá roztok 378 mg jodistanu sodného ve 4 ml vody a potom 18 mg chloridu ruthinitého. Směs se míchá po dobu 18 hodin za teploty místnosti a zředí dichlormethanem. Organická vrstva se odstraní a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organické vrstvy se spojí, promyjí vodou, vysuší, filtrují a odpaří na hnědou pěnu. Odparek se rozpustí v dichlorme207
thanu a extrahuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, ke kterému bylo přidáno několik mililitrů 10% vodného roztoku uhličitanu sodného. Alkalický vodný extrakt se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se potom vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 51 mg tuhé látky, která se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se požadovaná sloučenina ve vyčištěné formě. Sloučenina má teplotu tání 200 až 202 °C.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
c 71,06 71,22
H 7,37 7,36
N 4,87 5,00
Příklad 277
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-fenylaminokarbonylmethyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
CH3
200mg část sloučeniny z přípravy 13 se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a k vzniklému roztoku se přidá 135 mg 1,1'-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se převrství dusíkem
- 208 -
a míchá po dobu 4 hodin za teploty místnosti. Po této době se přidá 0,1 ml anilinu. Roztok se potom krátce promíchá a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje 1-normální kyselinou chlorovodíkovou, 10% roztokem síranu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Získaný roztok sé potom vysuší, filtruje a odpaří, aby se dostalo 220 mg surové látky. Tato látka se čistí chromatografíčky na koloně naplněné silikagelem, při eluování 3% isopropanolem v chloroformu. Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří a rekrystalují z ethylacetátu. Dostane se požadovaná sloučenina v čisté formě. Sloučenina má teplotu tání 192 až 195 °C.
FDMS: 362 M+.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 76,21 75,98
H 7,23 7,03
N 7,73 7,81
Příklad 278
Způsob přípravy (4aR)-(lObR)-4,10b-dimethyl-8-(2-thiofenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
4 4 4
4 4
4 4··
- 209 •4 4444 » · ·
500 mg (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-brom-l,2,3,4,
4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se uvede do styku se 730 mg 2-(tri-n-butylstannyl)thiofenu a 100 mg bis(trifenylfosfen)palladiumchloridu v 6 ml acetonitrilu ve zkumavce uzavíratelné šroubovacím uzávěrem. Směs se proplachuje argonem po dobu 5 minut, zkumavka se uzavře čepičkou a zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 20 hodin. Po ochlazení se směs filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatograficky na koloně naplněné silikagelem, při eluování ethylacetátem a izolovaná látka se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu, hexanu a chloroformu. Tak se získá 167 mg požadované sloučeniny. Sloučenina má teplotu tání 193 až 195 °C.
FDMS: 311.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 73,27 73,32
H 6,80 6,94
N 4,50 4,55
- 210 • · 4 ·
Příklad 279
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-fenyletheny1)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
500 mg (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-brom-l,2,3,4,
4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 4 mg octanu palladia, 20 mg tri-o-tolylfosfinu, 0,34 ml triethylaminu a 5 ml dimethylformamidu se umístí do zkumavky uzavíratelné zašroubovací čepičkou a opatřené míchací tyčinkou. Směs se zahřeje na teplotu 60 °C a potom se přidá 200 mg styrenu a nádoba se propláchne argonem. Nádoba se potom uzavře čepičkou a zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí, zředí ethylacetátem a filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v chloroformu a dvakrát promyje vodou. Organická vrstva se vysuší, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 400 mg odparku, který se rekrystaluje z ethylacetátu na požadovanou sloučeninu. Sloučenina má teplotu tání 173 až 175 °C.
FDMS: m/e = 331.
211
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%) *· ··*· • * « • · · • · ·· ♦
C
H
N
Příklad 280
83,34
7,60
4,23
83,12
7,64
4,14
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-fenylethyl)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
ch3
Část sloučeniny z příkladu 279 o hmotnosti 150 mg se hydrogenuje v Parrově přístroji za tlaku 274,8 kPa v 50 ml ethanolu, který obsahuje 5 ml dimethylformamidu a 20 mg 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Když se výchozí sloučenina spotřebuje, směs se filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatograficky na silikagelu, při eluování 90% ethylacetátem v hexanu. Dostane se látka, která se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu na požadovanou sloučeninu, která má teplotu tání 109 až 111 °C.
- 212 • · 44 • 4 4 • · · · · • 4 · • · · • · · · •4 4444 • · 4
4 4
4 4
4
4
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 82,84 83,02
H 8,16 8,10
N 4,20 4,06
Příklad 281
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-/2-(4-isochinolyl)ethenyl/-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
508 mg (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-brom-l,2,3,4,4a, 5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu, 4 mg octanu palladia, 20 mg tri-o-tolylfosfinu, 0,34 ml triethylaminu a 5 ml dimethylformamidu se uvedou do styku v uzavíratelné zkumavce s míchací tyčinkou a směs se zahřívá na teplotu 50 °C pod argonovou atmosférou. K reakční směsi se přidá 0,26 g 4-ethenylisochinolinu. Potom se nádoba propláchne argonem, neprodyšně uzavře a směs se zahřívá za míchání na teplotu 120 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromátograficky na silikagelu, za použití 5% isopropanolu v chloroformu jako elučního činidla. Dostane se 0,29 g oleje, který se
- 213 -
rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Tak se získá požadovaná sloučenina v krystalické formě. Sloučenina má teplotu tání 183 až 185 °C.
FDMS: 382 M+.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 81,64 81,43
H 6,85 6,94
N 7,32 7,22
Příklad 282
Způsob přípravy (4aR)-(lObR)-4,10b-dimethyl-8-/2-(3-chinolyl)ethenyl/-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
290 mg 3-ethenylchinolinu se použije při způsobu jinak podobném jako v příkladu 281, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 181 až 183 °C. FDMS: 382.
• ♦ • · ·· • · <
♦ · β
- 214 Analýza
Vypočteno (%)
Nalezeno (%) ·· ···· • · · ·· · • ·
81,64
6,85
7,32
81,89
6,71
7,55
Příklad 283
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-/2-(2-chinolyl)ethenyl/-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Postup z příkladu 281 se v podstatě opakuje, avšak s tím rozdílem, že se použije 0,34 g 2-ethenylchinolinu jako výchozí sloučeniny. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 233 až 236 °C. FDMS: 382.
Analýza
Vypočteno (%)
Nalezeno (%)
81,64
6,85
7,32
81,42
7,00
7,57
215 • · · • 4 444 • 4 · • · 4 • ·· 44 ···· • ••••4 e • · · · · 4 • · 4 4 444 4 • 4 4 4 4
444 44 44 4
Příklad 284
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-fenylethinyl)-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
g (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-brom-l,2,3,4,4a,5,
6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu se nechá reagovat s 0,4 ml fenylacetylenu při způsobu v podstatě podobném jako je popsán v příkladu 281. Dostane se požadovaná sloučenina pojmenovaná v nadpisu v čisté formě, která má teplotu tání 205 až 208 °C.
FDMS: 329.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 83,85 84,07
H 7,04 7,05
N 4,25 4,27
Příklad 285 ► ·· • * • ···
- 216 ·· ····
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-4,10b-dimethyl-8-(2-fenylethenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
Část sloučeniny z příkladu 284 o hmotnosti 300 mg se hydrogenuje za použití palladia na síranu barnatém jako katalyzátoru v 25 ml pyridinu za tlaku vodíku 103,05 kPa při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakční směs se potom filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografíčky na silikagelu, při eluování 75% ethylacetátem v hexanu. Látka takto získaná se dále čistí na Chromatatronu, za použití 5% isopropanolu v chloroformu jako elučního činidla, aby se dostala požadovaná sloučenina ve formě žlutého oleje. Hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením ukazuje molekulový ion při 332,201440.
Příklad 286
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-benzoyl-4,10b-dimethyl-l,2,3, 4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ·· ·· • · · • · · · ·
217
O
Η
I Η
Ν = S*
I H cr N = ch3
A. Κ roztoku (4aR)-(10bR)-10b-methyl-8-brom-l,2,3,4, 4a,5,6,10b-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu ve 25 ml tetrahydrofuranu se za teploty -78 °C pod dusíkovou atmosférou přidá 330 μΐ (0,46 mmol) 1,4-molárního roztoku methyllithia v diethyletheru. Reakční směs změní svou barvu na ostře žlutou. Po 10 minutách se přidá 470 μΐ (0,80 mmol)
1,7-molárního roztoku terč.-butyllithia v pentanu. Reakční směs se míchá během 10 minut a potom se přidá 80 μΐ (0,79 mmol) benzaldehydu jako jedná dávka. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 30 minut a potom se rozdělí mezi diethylether a 1-normální kyselinu chlorovodíkovou. Etherická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku na 0,1818 g surové látky. Tato látka se čistí na Chromátotronu (deska o tloušťce 2 mm, suchá náplň s chloroformem, eluování směsí 5% methanolu v chloroformu). Dostane se 106 mg požadované sloučeniny. Část této sloučeniny se trituruje s diethyletherem, čímž se dostane bílá tuhá látka. Sloučenina má teplotu tání 116 až 118 °C.
FDMS: m/e = 321. atD]589 = +100/39 °.
• · • · ··· • «
218
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
78,47
7,21
4,36
78,45
7,26 4,21
B. K roztoku 395 mg (1,2 mmol) alkoholu, připraveného jak je popsáno výše, ve 40 ml acetonu se za teploty 0 °C přikape 1 ml (2,54 mmol) 2,54-molárního roztoku Jonesova činidla. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 15 minut a potom se přidají 2 ml isopropanolu, aby se rozložil přebytek rěakčních činidel. Směs se rozdělí mezi ethylacetát a roztok chloridu sodného. Vodná vrstva se extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se promyjí 100 ml vody, vysuší síranem sodným, filtrují a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se surová látka, která se čistí na Chromatotronu (deska o tloušťce 2 mm, suchá náplň s chloroformem, eluování směsí 5% methanolu v chloroformu). Dostane se 166 mg požadované sloučeniny (výtěžek 42 %). Tato látka se methyluje za použití běžného způsobu založeného na použití terč.-butoxidu draselného a methyljodidu v terč.-butanolu. Získá se 170 mg surové látky, která se čistí na Chromatotronu (deska o tloušťce 2 mm, eluování ethylacetátem). Dostane se 113 mg požadované sloučeniny, která je ve formě bílé tuhé látky. Výtěžek činí 65 %. Sloučenina má teplotu tání 173 až 175 °C.
FDMS: m/e = 334.
oJD]5g9 = +80,39 ° (c = 0,5 v chloroformu) ·· ·· · · • · ··· • · · · • 9 9 ·
- 219 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%) ···
9· ·· ·
9 · · · • · · · · · • · 9 · ··* « • · 9 · · ··· ·· ·· ·
C 79,25 79,49
H 6,95 7,07
N 4,20 4,30
Příklad 287
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-benzyl-4,10b-dimethyl-l,2,3, 4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
CHOH
CH3
Roztok hydroxymethylové sloučeniny, připravený v části A příkladu popsaného výše, v 80 ml ethanolu se třepe s 23,5 mg 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru pod vodíkovou atmosférou po dobu 24 hodin za tlaku 274,8 kPa. Reakce neproběhne kvantitativně, a proto se přidá dalších 29 mg 10% palladia na uhlí. Po dalších 48 hodinách se směs filtruje přes rozsivkovou zeminu (Celite) a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 141 mg surové látky, která se methyluje běžným způsobem založeným na použití terc.-butoxidu draselného a methyljodidu v terč.-butanolu. Získá se 120 mg požadované látky, která se čistí na Chromatotronu (deska o tlouštce 2 mm, eluování 1% isopropanolem v ethylacetátu). Dostane se 87 mg bílé tuhé látky. Tato látka se dále čistí rekrystalizací ze směsi hexanu
- 220 ·* ·· • · · • · ··· • · · · · • · · 41 ·· ·Γ • ·· ·· « ··« ·····« φ • · · · · · • · · · ··· · • · · · « ··· ·· #· * a ethylacetátu v poměru 10:1. Dostane se 30 mg požadované sloučeniny, která má teplotu tání 99 až 101 °C.
FDMS: m/e = 319.
aCD]589 = +77,08 °.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 82,72 82,68
H 7,89 7,87
N 4,38 4,33
Příklad 288
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-(2-chlorbenzoyl)-4,lOb-dimethyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K roztoku (4aR)-(10bR)-10b-methyl-8-brom-l,2,3,4,
4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu v 50 ml tetrahydrofuranu se za teploty -78 °C pod dusíkovou atmosférou přidá 2,25 ml (3,15 mmol) 1,4-molárního roztoku methyllithia v diethyletheru. Po 10 minutách se přidá 3,34 ml (5,68 mmol) 1,7-molárního roztoku terč.-butyllithia v pentanu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut a potom se přidá 870 ml (7,72 mmol) 2-chlorbenzaldehydu jako jediný • · • · · φφφφ ·· e • · · · · · · · ·· · φ φφ φφ φφ φφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφφφφ φφ φ
- 221 alikvot. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 2 hodin a potom se rozdělí mezi ethylacetát a 1-normální kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 1,7 g surové látky, která se čistí na Chromatotronu (deska o tloušťce 4 mm, suchá náplň s chloroformem, eluování 5% methanolem v chloroformu). Dostane se 435,5 g požadované sloučeniny. (Výtěžek odpovídá 47 %.) Sloučenina má teplotu tání 105 až 115 °C.
FDMS: m/e = 355, 357.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 70,88 70,87
H 6,23 6,25
N 3,94 3,92
K roztoku 211,7 mg (0,6 mmol) alkoholu, připraveného jak je popsáno výše, ve 25 ml acetonu se za teploty 0 °C přikape 0,5 ml (1,27 mmol) 2,54-molárního roztoku Jonesova činidla. Reakční směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 30 minut a potom se přidají 2 ml isopropanolu, aby se rozložil přebytek reakčních činidel. Směs se rozdělí mezi chloroform a roztok chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se surová látka, která se čistí na Chromatotronu (deska o tloušťce 2 mm, suchá náplň s chloroformem, eluování směsí 5 % methanolu v chloroformu). Dostane se 81,0 mg požadované sloučeniny.
Tato látka se methyluje za použití běžného způsobu založeného na použití terč.-butoxidu draselného a methyljodidu v terč.-butanolu. Získá se 160 mg surové • * ·· ···· • · • · · · • · ι • ·
- 222 látky, která se čistí na Chromátotronu (deska o tloušťce 2 mm, eluování 2% methanolem v ethylacetátu), a potom se provede druhé čištění na Chromátotronu (deska o tloušťce 2 mm, eluování 5% methanolem v chloroformu). Dostane se 61 mg bílé pěny, po odpaření z diethyletheru. (Výtěžek odpovídá 65 %). Sloučenina má teplotu tání 65 až 70 °C.
Příklad 289
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-fenylthiomethyl-10b-methyl~1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
A. K roztoku (4aR)-(10bR)-10b-methyl-8-brom-l,2,3,4, 4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu v 60 ml tetrahydrofuranu se za teploty -78 °C pod dusíkovou atmosférou přidá 2,9 ml (4,1 mmol) 1,4-molárního roztoku methyllithia v diethyletheru. Po 20 minutách se přidá 4,8 ml (8,2 mmol) 1,7-molárního roztoku terč.-butyllithia v pentanu. Reakční směs se míchá během 45 minut a potom se přidá 0,63 ml (8,1 mmol) dimethylformamidu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a potom se rozdělí mezi ethylacetát a 1-normální kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje další 1-normální kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku na 655 mg požadované látky. Výtěžek
- 223 -
odpovídá 80 % surové látky. Tato látka se použije bez dalšího čištění.
B. K roztoku 665 mg (2,73 mmol) aldehydu připraveného jak je popsáno výše, ve 50 ml absolutního ethanolu se přidá 207 mg (5,4 mmol, 2 ekvivalenty) natriumborhydridu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin a potom se přidá 50 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové. Po míchání trvajícím 90 minut se k reakční směsi přidá ethylacetát a odpařením se odstraní ethanol. Zbývající vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 436 mg surové látky, která se čistí na Chromátotronu (eluování 3% methanolem v chloroformu). Dostane se 310 mg požadované sloučeniny, jako bílé tuhé látky. (Výtěžek odpovídá 46 %.) Sloučenina má teplotu tání 176 až 177 °C.
FDMS: m/e = 245.
a^D^5g9 = +120,08 ° (c = 0,5 v methanolu).
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 73,44 73,73
H 7,81 7,96
N 5,71 5,82
C. K roztoku 462,3 mg (1,88 mmol) alkoholu, připraveného jak je popsáno výše, ve 40 ml bezvodého acetonitrilu se přidá 0,8 ml (5,6 mmol) čistého trimethylsilyljodidu. Po 30 minutách se reakční směs odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok thiosíranu. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu
224
sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 664 mg surové látky, která se čistí na Chromátotronu (desky o tloušťce 4 mm, eluování 3% methanolem v chloroformu). Dostane se 597 mg požadované tuhé látky. (Výtěžek odpovídá 89 %.) Sloučenina má teplotu tání 215 až 217 °C.
FDMS: m/e = 355, 228 (M 1).
oJD]5g9 = +99,12 ° (c = 0,5 v methanolu).
Sloučenina se použije bez dalšího čištění.
D. K roztoku 249,4 mg (0,70 mmol) jodidu, připraveného jak je popsáno výše, v 25 ml tetráhydrofuranu, se přidá 145 μΐ (1,4 mmol) fenylmerkaptanu a 210 μΐ (1,4 mmol) diazabicykloundekanu v 5 ml tetráhydrofuranu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 dnů a potom se rozdělí mezi 1-normální kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se postupně promyje 1-normální kyselinou chlorovodíkovou, 1-normálním roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 293 mg surové látky, která se čistí na Chromatotronu (desky o tloušťce 4 mm, eluování 3% methanolem v chloroformu) a potom se rekrystaluje ze ethylacetátu. Dostane se 166 mg požadované bílé tuhé látky. (Výtěžek odpovídá 70 %.) Sloučenina má teplotu tání 187 až 189 °c.
FDMS: m/e = 337.
a^Dkon = +82,27 ° (c = 0,5 v methanolu).
- 225 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 290
74,74
6,87
4,15
74,97
7,11
4,29
Způsob přípravy (4aR)-(10bR)-8-(2-benzothiazolyl)thiomethyl-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
K roztoku jodmethylové sloučeniny, připravené ve stupni C příkladu 289, v 25 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 252 mg (1,5 mmol) 2-merkaptobenzothiazolu a 226 ml (1,5 mmol) diazabicykloundekanu (DBU) v 5 ml tetrahydrofuranu. Vše se míchá za teploty místnosti po dobu 2 dnů a reakční směs se rozdělí mezi 1-normální kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se postupné promyje 1-normální kyselinou chlorovodíkovou, 1-normálním roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 382 mg surové látky, která se čistí na Chromátotronu (desky o tloušťce 4 mm, eluování 3% methanolem v chloroformu) a potom se rekrystaluje ze ethylacetátu.
- 226 • 9 9 9 9 9
Dostane se 193 mg požadované bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 201 až 202 °C.
FDMS: m/e = 394. a[D]589 = +75,70 °.
Analýza Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 291
66,97
5,62
7,10
67,23
5,82
7,22
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-8-fenylkarboxamido-10b-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
V tříhrdlé baňce s kulatým dnem vysušené plamenem, vybavené magnetickým míchadlem a přívodem dusíku, se rozpustí 500 mg (1,7 mmol) (4aR)-(10bR)-8-brom-10b-methyl-l,2,3,4,4a,
5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na teplotu -78 °C a zpracuje s 1,3 ml (1,8 mmol) 1,4-molárního etherického roztoku methyllithia, přikapaného během 2 minut. Reakční směs • 9 · · · ·
- 227 -
se míchá po dobu 15 minut a potom se přikape 2,1 ml (3,6 mmol) 1,7-molárního roztoku terc.-butylllithía v pentanu.
Poté co je ukončeno přidávání, suspenze se zpracuje s 418 μΐ (3,6 mmol) fenylisokyanátu v jediné dávce. Směs se nechá ohřát na teploty místnosti a okyselí 1-normální vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla, chromatografii surové látky na silikagelu (0,5% vodný hydroxid amonný v ethylacetátu slouží jako eluční činidlo) a krystalizací z ethylacetátu se dostane sloučenina, kterou tvoří hnědá tuhá látka.
FDMS: m/e = 334.
OR (c = 1,0, methanol) @ 589 nM, +100,1°, @ 365 nM, +308,4°.
Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C
H
N
Příklad 292
75,42
6,63
8,38
75,22
6,76
8,25
Způsob přípravy (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-difenylmethylaminomethylfenyl)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu
- 228 ·· 4 4 4 ·· ······ • · · 44···· · • 4··· ··· ·· ·
4 · ·· 4 · ·· ·· · ·
4444 444 44 • 4 ·· ·>··· ·· ·
K suspenzi 30 mg (0,09 mmol) (+)-(4aR)-(10bR)-4-methyl-8-(3-formylfenyl)-10b-methyl-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-onu v 0,75 ml methanolu se přidá 0,09 mmol benzhydrylaminu, 0,09 mmol natriumkyanborhydridu a 2 kapky ledové kyseliny octové (směs přejde na homogenní, hodnota pH je 4). Reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 60 hodin. Směs se potom zředí ethylacetátem, přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se opakovaně extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát je použit jako eluční činidlo). Potom se provede triturace výsledného oleje etherem v hexanech. Dostane se 36 mg (80 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako bílé tuhé látky. Sloučenina má teplotu tání 55 až 57 °C.
FDMS: m/e = 500.
= +48,40 ° (c = 0,64 v methanolu).
- 229 Analýza
Vypočteno (%) Nalezeno (%)
C 83,96 83,42 H 7,25 6,92 N 5,60 5,62
Biologické testování
Representativní sloučeniny podle tohoto vynálezu byly testovány normalizovanými biologickými testovacím metodami za účelem stanovení jejich biologické aktivity jako inhibitory jak typu I, tak typu II 5AR. Dále popsané testovací metody jsou uzpůsobeny pro rutinně použití a mohou být prováděny odborně vzdělaným čtenářem jak je obvyklé .
Metodologie testování lidské steroid 5a-reduktasy typu I a typu II
Způsob přípravy 5a-reduktasy typu I z kůže z temene hlavy člověka
Získají se biopsie odejmuté z kůže z temene hlavy z míst přijatého transplantátu z lidského vlasového transplantátu připraveného bezprostředně po chirurgickém zákroku, zmrazí se suchým ledem (pevným oxidem uhličitým) a skladují za teploty -80 °C. Z jednoho chirurgického zákroku se použije přibližně 60 až 75 odběrů k vytvoření enzymového preparátu. Subkutánní tkáň se odřízne a odloží. Kůže se zmrazí kapalným dusíkem a rozmělní na prášek. Získaný prášek se homogenizuje ve 30 ml ledově chladného pufru (20 mM Tris-HCl, hodnota pH 7,5), za použití polytronu Brinkmann (Westbury, NY, USA) se sondou PTA 10-S a pozadím 7. Homogenizační postup sestává ze čtyř 15-sekundových pulzů.
- 230 • · 99 • 9 · · • 9 9 9 9 • · · · · • · · · • 9 99 9 ·· 9999
Spojovací tkáň se očistí ze sondy pomocí lékařských kleští mezi pulzy. Homogenát se potom filtruje přes fáčovinu a filtrát se odstřeďuje při přetížení 100 000 g po dobu 1 hodiny v ultraodstředivce Beckman L8-60M. Pelety se resuspendují homogenizací v homogenizéru Dounce za použití stejného pufrovacího roztoku. Alikvot se odebere ke stanovení proteinu Lowry-ho metodou (Lowry a kol., Protein Measurement with the Folin Phenol Reagent, J. Biol. Chem. 193, 265-275 /1951/. Alikvoty enzymového přípravku se uskladní za teploty -80 °C až do použití.
Způsob přípravy 5a-reduktasy z lidské prostaty
Stejný postup jako je popsán výše se použije pro preparáty využívající tkáň z chirurgického zákroku na prostatě s těmito změnami: Použitým pufrem je 20 mM fosforečnanu sodného, hodnota pH 6,5, a pelety se resuspendují v pufru na bázi fosforečnanu sodného, který obsahuje 20 % glycerolu.
Testování lidské 5a-reduktasy
Toto testování enzymu je založeno na konverzi [3H]-testosteronu na [3H]-5a-dihydrotestosteron (DHT) a jiné 5a-redukované metabolity. Zatímco přibližně 90 % 5a-redukovaných metabolitů vytvořených při tomto testu je DHT, androstandion se tvoří z přibližně 10 %. V podstatě se nestanoví žádný androsteron. V celkovém objemu 1,0 ml je při testu typu I obsaženo 50 nM [3H]-testosteronu o aktivitě 96,2 kBq, 500 μΐ redukovaného nikotinadenindinukleotidfosfátu, 100 mM Tris-HCl, o hodnotě pH 7,5 (při testování typu II se na místo Tris-HCl používá 40 mM octanu sodného, o hodnotě pH 5,5) a testovaná sloučenina, jak je uvedeno.
·· ·· • · ·· ····
231 • 4 fl · · • 4 · • 4 · ·
Testované sloučeniny se přidávají v 20 μΐ dimethylsulfoxidu (20 μΐ dimethylsulfoxidu se přidává k slepým a kontrolním stanovením). Reakce se zahájí přidáním 0,5 mg 5a-reduktasy typu I nebo typu II. Reakční směs se inkubuje za teploty 25 °C po dobu 30 minut při testu typu II nebo 180 minut při testu typu I a ukončí se přidáním 1 ml ledově chladného zastavujícího roztoku. Zastavující roztok obsahuje 40 μΜ každého z neradioaktivního testosteronu, DHT, adrenostendionu, androstandionu, androsteronu, androstan-3pl7p-diolu a androstan-3al7a-diolu.
Vzorky se připraví pro vysoko účinnou kapalinovou chromatografii extrakcí tuhé fáze. Extrakční kolony s tuhou základní hmotou pro jedno použití (C-18 reversní fáze, 6 ml, 500 mg, Bond Elut 1 od Analytichem International, Harbor City, CA, USA) se kondicionují promýváním 5 ml methanolu a potom 5 ml deionizované vody. Reakční směsi se poté aplikují na kolony. Kolony se postupně promyjí 5 ml směsi acetonu a vody v poměru 1:4 a potom 0,3 ml methanolu. Vzorky se potom eluuji 3 ml methanolu a zachycují ve scintilačních láhvičkách o objemu 20 ml. Do každé scintilační láhvičky se potom přidají 3 ml vody. Roztoky se potom přenesou do zkumavek a odstřeďují po dobu 30 minut při přetížení 1000 g, k odstranění jakéhokoli materiálu ve formě částic před chromatografií.
O [ H]-Testosteronový substrát a jeho metabolity se oddělí chromafografií za použití kolony s C-18 reversní fází (Beckman Ultrasphere 5 μιη spherical 80A póre, part no. 235329, 4,6 mm vnitřní průměr x 25 mm délka), s isokratickou mobilní fází (voda, methanoi a tetrahydrofuran v objemovém poměru 46:46:8). Teplota kolony se udržuje na 35 °C a rychlost průtoku činí 1,5 ml/min. Alikvot o objemu 400 μΐ
- 232 se injekčně zavede do kolony a stanoví se radioaktivita za použití radioisotopového detektoru Beckman 171 s tokem in-line, ve spojení s počítačem Macintosh, opatřeným software Rainin Dynamax™. Rychlost průtoku scintilační kapaliny Atomflow™ činí 4,5 ml/min.
Třebaže ve většině případů sloučeniny uvedené dále byly testovány při různých koncentracích, zde se uvádějí pouze výsledky testu při koncentraci 0,3 μΜ, za účelem zmenšení objemu dále uvedené tabulky. Údaje se uvádějí jako procento inhibice typu I a typu II 5AR produkovaného každou sloučeninou při této koncentraci, v porovnání ke kontrolním reakčním směsem.
Tabulka I
Sloučenina z příkladu č. Typ I Typ
5 44 0
6 11 23
7 49 42
8 22 59
9 3 31
10 22 40
11 87 40
12 16 22
13 11 22
14 37 25
15 23 39
16 14 28
17 29 19
18 7 15
c 4
I
- 233 44 ·· • 4 * ·
4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 • 4 4 4 4
Tabulka I - pokračování
Sloučenina z příkladu č
Typ I Typ II
19 59 56
20 22 48
21 27 42
22 - 19
23 59 31
24 88 28
25 83 31
26 86 46, —2, 33
27 92 58, 1, 50
28 65 36
29 78 26
30 19 21
31 84 22
32 71 18
33 55 40
34 13 5
35 17 27
36 41 52
37 72 58
38 84 56, 38
39 81 34
40 90 35
41 88 18
42 - 32
43 68 18
44 - 27
45 11 45
46 3 31
- 234 44 ·· ♦ * 4 · « 4 · · i · · · « * 4 4 4 • 4 44 4 • ·
44 4
Tabulka I - pokračování
Sloučenina z příkladu č
Typ I Typ II
47 — 16
48 - 12
49 96 4
50 95, 94 32
51 91 14
52 68 10
53 100, 66 41
54 - 22
55 68 11
56 92 3
57 - 20
58 65 24
59 - 31
60 - 42
61 53 36
62 45 42
63 - 19
64 81 22
65 79 42
66 67 33
67 22 54
68 31 37
69 84 6
70 - 36
71 80 47
72 16 26
73 87 16
74 16 26
Β · • · *
Β Β Β Β
Β «' Β Β
- 235 ΒΒΒ
Tabulka I - pokračování
Sloučenina z příkladu č.
Typ I Typ II
75 63 40
76 83 46
77 88 46, 33
78 - 3
79 - 34
80 76 29
81 92 25
82 85 31
83 - 12
84 88 23
85 - 12
86 66 51
87 83 28
88 96 43
89 - 15
90 - 22
91 87 32
92 - 10
93 - 9
94 - 1
95 95 35
96 89 52
97 - -
98 76 61, 44
99 88 65, 29
100 96 51, 34
101 75 43
102 92 61
• ·
- 236 • · · · · « * « · * ► · · · * · · · ·· * • · · ·» · · · * · · · · • · · · ··· · * κ· · » ····· ·« *
Tabulka I - pokračování
Sloučenina z příkladu č
Typ I Typ II
103 81 58
104 89 41
105 92 33
106 73 39
107 80 83
108 100 29
109 97 25
110 97 73
111 44 38
112 64 90,
113 70 51
114 55 47
115 31 20
116 - 24
117 46 49
118 25 43
119 84 59,
120 93 37
121 - 41
122 - 36
123 10 27
124 23 32
125 64 36
126 85 43
127 - 40
128 82 40
129 91 36
130 83 29
- 237 Tabulka I - pokračování
Sloučenina z příkladu č
Typ I Typ II
131 57 44
132 87 24
133 77 34
134 97 46
135 92 31
136 100 32
137 90 37
138 88 26
139 30 59
140 - 20
141 - 19
142 22 40
143 63 18
144 90 40
145 85 41
146 13 32
147 35 83,
148 2 12
149 58 33
150 67 69
151 31 28
152 47 10
153 49 71
154 56 25
155 58 60
156 71 70
157 88 79
158 78 63
4 44 4
4 » 44
- 238 « * 4 4 • 4 4 • w · 4 4 • · · o • 4 4 ·
4 4 4
Tabulka I - pokračování
Sloučenina z příkladu č
Typ I Typ II
159 87, 87 87,
160 61 38
161 71 51
162 79 87
163 80 86
164 85, 87 86, 85
165 61 74
166 50 49
167 62 31
168 85 41
169 75 61
170
171 43 63
172 55 36
173 65 78,
174 82 80
175 58 40
176 25 15
177 58 15
178
179 61 28
180 59 30
181 63 31
182 63 100
183 89 88,
184 73 81
185 88 90
186 90 79
- 239 99 ·· 9999
9 9 9 9
9 9 9 9
99 999 9
9 9 9
999 99 9
Tabulka I - pokračování
Sloučenina z příkladu č
Typ I Typ II
187 93 94
188 88 78
189 84 19
190 76 26
191 65 19, 28
192 80 33
193 - -
194 - -
195 90 71
196 11 45
197 - 37
198 - 7
199 - 30
200 59 72, 64
201 69 60, 57
202 41 48
203 8 34
204 34 39
205 100 37
206 97, 100 32
207 45 16
208 77 10
209 24 11
210 81 38
211 70 29
212 73 31
213 64 28
214 26 29
4444
- 240 • · 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
44 44 44 44 4444
4444 444 44 «4 44 44444 44 4
Tabulka I - pokračování
Sloučenina z příkladu č
Typ I Typ II
215 84 42
216 78 24
217 93 33
218 84 35
219 91 30
220 67 26
221 95 26
222 86 27
223 36 24
224 71 20
225 47 32
226 16 8
227 97 25
228 77 32
229 97 11
230 86 29
231 80 21
232 94 27
233 95 38
234 83 30
235 28 12
236 84 67
237 33 13
238 72 29
239 42 27
240 55 17
241 65 33
242 5 24
241
Tabulka I - pokračování
Sloučenina z příkladu č
Typ I Typ II
243 88 54
244 51 32
245 54 44
246 92 45
247 60 32
248 54 22
249 69 24
250 83 1
251 69 36
252 89 54
253 5 32
254 37 28
255 71 37
256 38 18
257 36 58
258 27 16
259 31 14
260 84 40
261 86 49
262 91 41
263 56 47
264 90 45
265 78 40
266 57 44
267 34 51
268 - 18
269 8 17
270 18 13
4444
- 242 • 4 • ··· • · 4 4 · 4
Tabulka I - pokračování
Sloučenina z příkladu č
Typ I Typ II
271 — 36
272 86 11
273 - 27
274 34 32
275 75 44
276 92 33
277 42 40
278 - 28
279 85 60
280 97, 100 33
281 75 44
282 75 37
283 87 37
284 86 63
285 93 36
286 53 38
287 82 37
288 19 12
289 23 24
290 25 8
291 - 19
292 86 11
4
4 4 4 4
4 4 4 4 • 44 «444
4 4 4
44 4 • ·
4 4
- 243 44 4444
Výše uvedená tabulka jasně ukazuje, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro inhibici konverze testosteronu na 5a-dihydrotestosteron pomocí 5AR a obzvláště, že řada sloučenin je zcela účinných při inihibici, kdy působí jak typ I, tak typ II 5AR. Proto důležitým ztělesněním tohoto vynálezu je způsob inhibice 5a-reduktasy, který zahrnuje podávání sloučeniny obecného vzorce I pacientovi, který potřebuje takové ošetření. Kromě toho tento vynález poskytuje způsob ošetřování nebo prevence stavu následujícího po přebytku 5a-reduktasy nebo nadbytečné 5a-reduktasové aktivity, který spočívá v podávání sloučeniny obecného vzorce I takovému pacientovi.
Ještě dále tento vynález skýtá způsob ošetřování nebo prevence benigní prostatické hyperplasie, holohlavosti mužského modelu, akné vulgaris, seborei, plešatosti závislé na androgenu, hirsutismu nebo rakoviny prostaty, kde způsoby se provádějí podáváním sloučeniny obecného vzorce I pacientovi , který trpí takovým stavem nebo pacientovi, který má předběžné dispozice k takovému stavu, v důsledku přebytku 5a-reduktasy nebo nadbytečné 5a-reduktasové aktivity.
Jak již bylo poznamenáno, typ I 5AR se nachází obzvláště v temeni hlavy a je zejména zahrnut do patologie stavů jako je plešatost, seborea, rakovina prostaty, akné vulgaris, holohlavost mužského modelu a hirsutismus. Typ II 5AR naproti tomu se zejména nachází v prostatě a je faktorem silně přispívajícím k prostatické hyperplasii a snad i k rakovině prostaty. Proto je zřejmé, že pokud se vyhledává sloučenina pro ošetřování stavu, při kterém jde zvlášť o typ I 5AR, měla by se volit jedna ze sloučenin, které jsou obzvláště aktivní při inhibici typu I 5AR. Jestliže stavem určeným k ošetřování je stav zejména související s prostatou,
- 244 *· ·*·· potom zvolenou sloučeninou by pravděpodobně byla jedna ze sloučenin, které jsou zejména aktivní proti typu II 5AR.
Z výše uvedených údajů je však zřejmé, že vynález skýtá řadu sloučenin, které jsou zejména vysoce aktivní proti oběma isozymům, a proto tyto dvojnásobně vysoce aktivní sloučeniny, které jsou vysoce výhodné, jsou nejvýhodnější pro použití při způsobech terapie podle tohoto vynálezu.
Podávání sloučenin obecného vzorce I za účelem dosažení těchto způsobů terapie se provádí podáním účinného množství zvolené sloučeniny pacientovi potřebujícímu takové ošetření nebo profylaxi. Účinné množství jednotlivé sloučeniny stanoví, při konečném rozboru, lékař na základě prověření případu, ale závisí na okolnostech, jako je přesná choroba určená k ošetřování, obtížnost choroby a jiné nemoci a stavy, kterými pacient trpí, zvolené cestě podání, jiných léčivech a ošetřeních, které pacient může souběžně vyžadovat a bez pochyby také na jiných okolnostech podle úsudku lékaře. Pozoruje se, že sloučeniny jsou aktivní ve velmi nízkých koncentracích, a proto nízkých úrovních dávky, co dovoluje účinné ošetřování nebo profylaxi s malou pravděpodobností vedlejších účinků nebo křížících se reakcí s jinými ošetřeními nebo léčivými látkami. Proto obvyklá denní dávka sloučeniny obecného vzorce I je v rozmezí od přibližně 0,01 do zhruba 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Výhodnější rozmezí denní dávky je od přibližně 0,05 do zhruba 0,5 mg/kg a zvláště výhodně je od přibližně 0,07 do zhruba 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Sloučeniny se mohou podávat v jediné denní dávce nebo denní dávka se může podávat po částech v intervalech během dne, jak je výhodné podle uvážení lékaře.
Sloučeniny vynálezu se mohou podávat různými cestami
9999 ··· 9 9 9 · · 9 • · 999 · · · 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 9 9 999 · • 999 *·· 99 •9 99 999 99 9« 9
- 245 včetně cesty orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intranasální a lokální pro ošetřování holohlavosti mužského modelu, akné vulgaris a hirsutismu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou výhodně zpracovány na prostředek před podáním. Proto jiným znakem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku, ředidlo nebo vehikulum pro takovou sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Pokud se sloučenina obecného vzorce I podává pro ošetřování holohlavosti, akné, seborei, plešatosti nebo hirsutismu, často je výhodné tuto sloučeninu zpracovat na lokální prostředek, jako je gel, mast nebo podobně a tento prostředek aplikovat na postiženou kůži.
Aktivní složka v takových prostředcích tvoří od 1 až do 99 % hmotnostních prostředku. Výraz farmaceuticky přijatelný znamená, že nosná látka, ředidlo nebo vehikulum musí být snášenlivé s jinými složkami prostředku a nesmí mít zhoubný vliv na svého příjemce.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se připravují známými způsoby za použití dobře známých a snadno dostupných složek. Při přípravě prostředků podle tohoto vynálezu se účinná látka obvykle smíchá s nosnou látkou, zředí se nosnou látkou nebo se uzavře do nosné látky, která může být ve formě kapsle, sašety, papíru nebo jiného zásobníku. Pokud nosná látka slouží jako ředidlo, může být tuhá, polotuhá nebo kapalná látka, která působí jako vehikulum, pomocná látka nebo prostředí pro aktivní látku. Tak prostředky mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek,
- 246 ·· ····
sašet, kašet, elixírů, suspenzí, emulzních roztoků, sirupů, aerosolů (jako tuhých látek nebo v kapalném prostředí), měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injekčních roztoků, sterilně balených prášků a podobně. Běžné prostředky určené pro lokální podání jsou masti, krémy, gely a lotiony, které obsahují například až 10 % hmotnostních aktivní sloučeniny.
Masti se obvykle připravují za použití buď
1) olejnaté báze, to jest báze obsahující ztužené oleje nebo uhlovodíky, jako je bílá vazelína nebo minerální olej, nebo
2) absorbentové báze, to znamená báze obsahující bezvodou substanci nebo substance, která může nebo které mohou absorbovat vodu, například bezvodý laolin.
Obvykle po zpracování báze, buď olejnaté nebo absorbentové, se přidává aktivní složka v množství, které skýtá požadovanou koncentraci.
Krémy jsou emulze olej/voda. Krémy sestávají z olejové fáze (vnitřní fáze), obsahující obvyklé ztužené oleje, uhlovodíky a podobně, jako vosky, vazelínu, minerální olej a podobné látky, a vodnou fázi (kontinuální fázi), která obsahuje vodu a určitou látku rozpustnou ve vodě, jako přidávané soli. Obě fáze jsou stabilizovány za použití emulgačního přípravku, například povrchově aktivní látky, jako laurylsulfátu sodného, hydrofilních koloidů, jako arabské gumy, koloidních hlinek, křemičitanu hořečnato hlinitého a podobně. Po přípravě emulze se aktivní složka obvykle přidává v množství, kterým se dosáhne požadované koncentrace.
I ·· • · • 4 · ·
- 247 -
• 4-4 ·
Gely zahrnují bázi vybranou z olejnatých bází, vody nebo emulgační - suspendační báze, jako jsou popsány výše.
K této bázi se přidá gelující přípravek, jaký vytváří základní hmotu v bázi, která zvyšuje její viskozitu. Příklady gelujících přípravků jsou hydroxypropylcelulóza, polymery kyseliny akrylové a podobné látky. Obvykle se aktivní složka přidává do vzniku její požadované koncentrace v okamžiku, kdy došlo k předchozímu přidání gelujícího přípravku.
Dále uvedené příklady prostředků jsou toliko ilustrací a nejsou zamýšleny žádným způsobem jako omezení rozsahu tohoto vynálezu. Aktivní složka samozřejmě znamená sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Prostředek 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití dále uvedených složek.
Množství (mg/kapsle)
sloučenina z
příkladu 186 250
škrob, sušený 200
stearát hořečnatý 10
celkem 460
Prostředek 2
Tablety se připravují za použití složek uvedených dále.
- 248 -
Množství (mg/tableta) sloučenina z příkladu 158 250 celulóza, mikrokrystalická 400 oxid křemičitý, sublimovaný 10 kyselina stearová 5 celkem 665 mg
Složky se promíchají a slisují do formy tablet, z nichž každá má hmotnost 665 mg.
Prostředek 3
Připraví se aerosolový roztok, který obsahuje složky uvedené dále.
Hmotnost sloučenina z příkladu 157 0,25 ethanol 25,75 propelent 22 (chlordifluormethan) 70,00 celkem 100,00
Aktivní sloučenina se smíchá s ethanolem a směs se přidá k části propelentu 22, ochladí na teplotu -30 °C a přenese do plnicího zařízení. Požadované množství se potom nadávkuje do zásobníku z nerezavějící oceli a zředí zbývajícím propelentem. Zásobník se potom opatří ventilovou j ednotkou.
- 249 ·· ·. · ·· ·· ···· ·*· ······ · ····· · · · · · · • ·· · · ·· ·· ··· · ···· »·· ·· ·· ·· ····· ·· ·
Prostředek 4
sloučenina z
příkladu 110 60 mg
škrob 45 mg
celulóza, mikrokrystalická 35 mg
polyvinylpyrrolidon 4 mg
(jako 10% roztok ve vodě)
natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 mg
stearát hořečnatý 0,5 mg
mastek 1 mg
celkem 150 mg
Aktivní složka, škrob a celulóza se protlučou sítem s velikostí ok 45 US (rozměr částice 0,400 mm) a důkladně promísí. S výsledným práškem se promíchá vodný roztok obsahující polyvinylpyrrolidon a směs se potom protluče sítem s velikostí ok 14 US (rozměr částice 1,168 mm). Granule takto vyrobené se vysuší za teploty 50 °C a protlučou sítem s velikostí ok 18 US (rozměr částice 0,891 mm). Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se předem protlučou sítem s velikostí ok 60 US (rozměr částice 0,246 mm) a potom přidají ke granulím, se kterými se po promíchání slisují na tabletovacím stroji, aby se získaly tablety, z nichž každá má hmotnost 150 mg.
Prostředek 5
Kapsle, z nichž každá obsahuje 80 mg účinné látky, se připraví takto:
- 250 » ·
sloučenina z
příkladu 107 80 mg
škrob 59 mg
celulóza, mikrokrystalická 59 mg
stearát hořečnatý 3 mg
celkem 200 mg
Aktivní složka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se promísí, protlučou sítem s velikostí ok 45 US (rozměr částice 0,300 mm) a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství odpovídajícím hmotnosti 200 mg.
Prostředek 6
Čípky, z nichž každý obsahuje 225 mg aktivní látky na dávku 5 ml, se připraví takto:
sloučenina z příkladu 188 225 mg glyceridy nasycených mastných kyselin 2000 mg celkem 2225 mg
Aktivní složka se protluče sítem s velikostí ok 60 US (rozměr částic 0,246 mm) a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálního nezbytného tepla. Směs se potom vylije do čípkových forem o jmenovitém obsahu 2 g a nechá vychladnout.
Prostředek 7
Suspenze, obsahující vždy 50 mg aktivní složky na 5 ml dávky, se připraví takto:
4444
44 • · ·
251 • 4 4 · 4
4 4 4
sloučenina z příkladu 164 natriumkarboxymethylcelulóza sirup roztok kyseliny benzoové mg 50 mg
1,25 mg 0,10 ml ochucovadlo barvivo podle potřeby podle potřeby čištěná voda do 5 ml
Aktivní složka se protluče sítem s velikostí ok 45 US (rozměr částice 0,400 mm) a smíchá s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem za vzniku hladké pasty. K této pastě se přidá roztok kyseliny benzoové, ochucovadla a barviva zředěný malým množstvím vody, za míchání. Potom se doplní dostatečné množství vody na požadovaný objem.
Prostředek 8
Intravenózní prostředek se může připravit takto:
sloučenina z příkladu 159 isotonický fyziologický roztok
100 mg 1000 ml
Roztok výše uvedených složek se obvykle podává intravenózně subjektu rychlostí 1 ml za minutu.
nA (náhradní strana)
- 252 -

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
    R a R1 představují oba atom vodíku nebo jako kombinace tvoří vazbu,
    R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    R3 znamená methyl nebo ethyl,
    R4 a -X-R5 jsou vždy v jedné z poloh 7, 8 a 9,
    R4 představuje atom vodíku, atom halogenu, methyl nebo ethyl,
    X představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, vazbu, skupinu -SO-, -S02-, -CO-Y-(CH2)n-, -Y-CO-(CH2)n-, -CO-, -Z-(CH2)n~ (náhradní strana)
    - 253 - nebo -S03~, kde skupiny X, které nejsou symetrické, mohou být v libovolné orientaci,
    Y představuje skupinu vzorce -S-, -0- nebo -NH-,
    Z představuje skupinu vzorce -O- nebo -S-, n znamená číslo od 0 do 3,
    R5 představuje fenyl, naftalenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, anthracenyl, acenaftalenyl, tiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, thiofenyl, fentanthrenyl, chinolyl, fluorenyl, isochinolyl, indanyl, benzopyranyl, indolyl, benzisochinolyl, benzindolyl, benzothiazolyl, benzothiofenyl, chinoxalinyl, benzoxazolyl, tetrazolyl, naftothiazolyl, chinazolinyl, thiazolopyridyl, pyridazinochinazolinyl, benzisothiazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl, skupiny R5 uvedené výše jsou nesubstituované nebo substituované 1 až 3 skupinami, zvolenými ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, trifluormethylu, trifluorethoxyskupiny, C^-C^ alkylu, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, nitroskupiny, C^-C.} alkylthioskupiny, C^-Cg alkanoylu, fenylu, oxoskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, C^-C-j alkylsulfinylu, C-^-Calkylsulfonylu, kyanoskupiny, aminoskupiny, C-^-C-j alkylaminoskupiny, difenylmethylaminoskupiny, trifenylmethylaminoskupiny, benzyloxyskupiny, benzylthioskupiny, (mono-halogen, nitro nebo CF3)benzyl(oxy nebo thio)skupiny, diíC^-C^ alkyl, C3-Cg cykloalkyl nebo C4-Cg cykloalkylalkyl)aminoskupiny, (mono-C1~C3 alkyl, alkoxy • · · · (náhradní strana)
    - 254 - nebo halogen)-(fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl nebo fenoxysulfonyl)ové skupiny, C2~C6 alkanoylaminoskupiny, benzoylaminoskupiny, difenylmethylamino(C1-C3 alkyl)ové skupiny, aminokarbonylu, C1~C3 alkylaminokarbonylové skupiny, diíC-^-C-j alkyl)aminokarbonylové skupiny, halogen-C^-Cg alkanoylu, aminosulfonylu, C-^-Cg alkylaminosulfonylu, di(C1-C3 alkyl) aminosulf onylu, fenyl (oxy nebo thio )-(^-0-3 alkyl )ové skupiny, (halogen, alkyl nebo C^-C-j alkoxy) fenyl (oxy nebo thio^íCj-C-j alkyl )ové skupiny, benzoylu nebo [amino, C1-C3 alkylamino nebo diíCj-C-j alkyl)aminoalkyl)ové skupiny, nebo skupina R5 charakterizovaná výše je substituována morfolinoíCj-C-} alkyl)ovou skupinou, fenyHCj-C-^ alkyl)piperidylovou skupinou, fenyl(Cy-C-jalkyl)piperidylaminokarbonylovou skupinou, C2-C6 alkanoylaminothiofenylovou skupinou nebo [amino, Ci-C3 alkylamino nebo diíC-^-C-j alkyl)amino]naftalenylsulfonylaminoskupinou, nebo R5 je perhalogenfenylová skupina, terc.-butylkarboxamidoskupina, thienopyridylová, indolinylová, tetrahydrobenzindolylová nebo alkoxykarbonylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    2. Sloučenina podle nároku oba atom vodíku. 1, kde R Ί a R představuji 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R3 znamená methylo- vou skupinu. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R2 znamená methylo- vou skupinu nebo atom vodíku.
    • · · · • · · ··· · (náhradní strana)
    - 255 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R4 představuje atom vodíku.
    6. Sloučenina podle nároku 3, kde X představuje skupinu vzorce -C0-, -CO-Y-(CH2)n~, -Z-(CH2)n~, alkylovou skupinu nebo vazbu.
    7. Sloučenina podle nároku 6, kde X představuje vazbu nebo atom síry.
    8. Sloučenina podle nároku 7, kde R5 představuje fenyl, naftalenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, anthracenyl, fentanthrenyl, fluorenyl nebo acenaftalenyl, přičemž skupina R5 je nesubstituována nebo substituována.
    9. Sloučenina podle nároku 7, kde R5 představuje benzopyranyl, benzothiazolyl, benzothiofenyl nebo benzisothiazolyl, přičemž skupina R5 je nesubstituována nebo substituována.
    10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je (+)-(4aR)-(lObR)-4-methyl-8-(4-ethyl-2-benzothiazolylthio)-lOb-methyl-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahydrobenzo[f]chinolin-3-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, podle některého z nároků 1 až 10, dohromady s alespoň jednou její farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.
    (náhradní strana)
    - 256 12. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, k použití při ošetřování stavů následujících po přebytku 5a-reduktázové aktivity.
    13. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, k použití při ošetřování benigní prostatické hyperplasie.
    14. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce A ve kterém o
    R ' znamena methyl, ethyl nebo n-propyl,
    O
    R ' znamena atom vodíku nebo methyl,
    R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, methyl nebo ethyl,
    R ' znamena atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
    R ' znamena skupinu vzorce -A-R , (náhradní strana)
    - 257 kde A představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a
    R6 znamená atom halogenu, trifluormethyl nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
    R5' znamená skupinu vzorce -X'-R7, kde X' představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo vazbu a
    R7 znamená fenyl, naftalenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, anthracenyl, acenaftalenyl, tiazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, thiofenyl, fentanthrenyl, chinolyl, fluorenyl, isochinolyl, indanyl, benzopyranyl, indolyl, benzisochinolyl, benzindolyl, benzothiazolyl, benzothiofenyl, chinoxalinyl, benzoxazolyl, tetrazolyl, naftothiazolyl, chianazolinyl, thiazolopyridyl, pyridazinochinazolinyl, benzisothiazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl, přičemž výše uvedené skupiny R7 jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z atomů halogenu, trifluormethylu, trifluorethoxyskupiny, C1~C4 alkylu, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, C1-C3 alkoxyskupiny, nitroskupiny, C^-C-j alkylthioskupiny, Cj-Cg alkanoylu, fenylu, oxyskupiny, fenoxyskupiny, fenylthioskupiny, C-^-C^ alkylsulfonylu, kyanoskupiny, benzyloxyskupiny, benzylthioskupiny, (mono-halogen, nitro nebo trifluormethyl)benzyl(oxy nebo (náhradní strana)
    - 258 ·· ··· · • fl · • · · thio)skupiny, (mono-C-j^-C-^ alkyl, C-j^-C-^ alkoxy nebo halogen)-(fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl nebo fenoxysulfonyl)ové skupiny, halogen-C^-Cg alkanoylu, fenyl (oxy nebo thioJ-ÍC-^-Cg alkyl )ové skupiny, (halogen, cl“c3 alkyl nebo C1~C3 alkoxy) fenyl (oxy nebo thio )-(0-^-0alkyl)ové skupiny nebo benzoylu, nebo výše uvedená skupina R7 je substituována morfolinoalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkylpiperidylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R znamena perhalogenfenylovou skupinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce B s methyljodidem, ethyljodidem nebo n-propyljodidem v reakční směsi tvořené organickým rozpouštědlem, zvoleným ze souboru zahrnujícího tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethoxyethan a methyl-terc.-butylether, a vodným roztokem hydroxidu sodného nebo vodným roztokem hydroxidu draselného, bez katalýzy fázovým přenosem.
    15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, (náhradní strana)
    - 259 vyznačující se tím, že
    a) meziprodukt obecného vzorce II (II) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
    X-R5 v aktivované formě, nebo sloučenina obecného vzorce II v aktivované formě se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
    L-X-R5,
    b) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
    X znamená skupinu vzorce -Z-(CH2)n-, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce
    X-R5 nebo sloučenina obecného vzorce II, ve kterém -L je nahrazeno skupinou -Z, se nechá reagovat se sloučeni• · • · · · · · (náhradní strana)
    - 260 nou obecného vzorce
    L-X-R5,
    c) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená -CO-Y-(CH2)n- nebo -Y-CO-(CH2)n-, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, ve kterém
    -L je nahrazeno jednou ze skupin vzorce -YH, -CO-L, -(CH2)n-YH nebo -(CH2)n-CO-L, s jednou ze sloučenin obecného vzorce
    HY-R5
    L-CO-R5
    HY-(CH2)n-R5 nebo L-CO-(CH2)n-R5, za předpokladu, že jeden reaktant obsahuje skupinu vzorce -YH a druhý reaktant obsahuje skupinu L a ne více než jeden reaktant obsahuje skupinu vzorce -(CH2)n-,
    d) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylovou skupinu, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II v aktivované formě s aldehydem nebo ketonem, který poskytuje zbytek vzorce -X-R5,
    e) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém o
    R znamena alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, ve o kterem R6 znamena atom vodíku, s alkyljodidem obecného vzorce
    R2-!, • · (náhradní strana)
    - 261 f) nebo pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R a R1 tvoří dohromady vazbu, se oxiduje získaná sloučenina,
    g) nebo oxiduje se nebo redukuje se skupina X,
    h) nebo odstraní se chránící skupiny,
    i) nebo připraví se sůl, nebo
    j) nebo izoluje se optický isomer.
    16. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, jak je popsána v některém z předcházejících příkladů.
    17. Farmaceutický prostředek k ošetřování rakoviny prostaty, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 10, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
    18. Farmaceutický prostředek k ošetřování benigní prostatické hyperplasie, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 10, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
    19. Farmaceutický prostředek k ošetřování stavů následujících po přebytku 5a-reduktázové aktivity, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, podle některého z nároků 1 až 10, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
    ·· ··*· (náhradní strana)
    - 262 20. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    21. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    22. Sloučenina vzorce (náhradní strana)
    - 263 ·· • · • · • · • · ·· ··· • · · • · • ·· ·· · · • · · • · · • · · ··· ·· ·· ···· • · · • · · ··· · • ·
    9* 9 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
CZ97821A 1994-09-20 1995-09-14 Inhibitory 5 alfa reduktasy CZ82197A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/309,282 US5578724A (en) 1994-09-20 1994-09-20 Process for preparation of benzo[f]quinolinones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ82197A3 true CZ82197A3 (cs) 1998-01-14

Family

ID=23197530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97821A CZ82197A3 (cs) 1994-09-20 1995-09-14 Inhibitory 5 alfa reduktasy

Country Status (17)

Country Link
US (4) US5578724A (cs)
EP (1) EP0703221B1 (cs)
JP (1) JPH08225533A (cs)
KR (1) KR970705996A (cs)
AU (2) AU3510295A (cs)
BR (1) BR9509015A (cs)
CA (1) CA2158609C (cs)
CZ (1) CZ82197A3 (cs)
DE (1) DE69526475T2 (cs)
ES (1) ES2173940T3 (cs)
FI (1) FI971156A0 (cs)
HU (1) HUT77947A (cs)
MX (1) MX9702035A (cs)
NO (1) NO307930B1 (cs)
NZ (1) NZ292819A (cs)
PL (1) PL319163A1 (cs)
WO (1) WO1996009046A1 (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629007A (en) * 1995-03-21 1997-05-13 Eli Lilly And Company Method of preventing prostatic cancer development
US5635197A (en) * 1995-03-21 1997-06-03 Eli Lilly And Company Treatment and prevention of prostatic cancer metastasis
US5550134A (en) * 1995-05-10 1996-08-27 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
US6111110A (en) * 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
EA199900429A1 (ru) * 1996-10-30 1999-10-28 Эли Лилли Энд Компани Синтез бензо[f]хинолинонов
AU5594398A (en) * 1996-12-09 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for preventing and treating bone loss
US6037326A (en) * 1996-12-31 2000-03-14 Styczynski; Peter Reduction of hair growth
EP0926148A1 (en) 1997-12-23 1999-06-30 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzo (C)quinolizine derivatives, their preparation and use as 5-alphareductases inhibitors
US6413534B1 (en) 1998-05-07 2002-07-02 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
US6632447B1 (en) 1998-05-07 2003-10-14 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
JP2002521449A (ja) * 1998-07-29 2002-07-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 三環式化合物
US6481721B1 (en) 1999-07-15 2002-11-19 Lucent Technologies Inc. Method and apparatus for overcladding a glass rod
CA2400748C (en) * 2000-03-31 2009-10-20 Imx Labs, Inc. Nail polish color selection system and method
GB201102913D0 (en) 2011-02-18 2011-04-06 Univ Birmingham Novel therapeutic
US11370757B2 (en) * 2017-10-18 2022-06-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Photocleavable nitroindoline-based crosslinkers
US11820439B2 (en) * 2020-12-16 2023-11-21 Steering Solutions Ip Holding Corporation Power-assist assembly

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8302361D0 (sv) * 1983-04-27 1983-04-27 Astra Laekemedel Ab New tricyclic amines
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
ZA883034B (en) * 1987-04-29 1989-03-29 Smithkline Beckman Corp Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US4923868A (en) * 1989-02-21 1990-05-08 American Cyanamid Company 8-fluoro and 7,8,10-trifluoro-9-(substituted)-6-oxo-6H-benzo(C)quinolizine-5-carboxylic acids
CA2011640A1 (en) * 1989-03-20 1990-09-20 Rene Imhof Quinoline derivatives
US5300294A (en) * 1990-06-27 1994-04-05 Smithkline Beecham Corporation Method of treating prostatic adenocarcinoma
IE76452B1 (en) * 1990-10-29 1997-10-22 Sankyo Co Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use
US5239075A (en) * 1991-08-21 1993-08-24 Eli Lilly And Company Process for the preparation of benzo (f) quinolinones
US5250539A (en) * 1991-08-21 1993-10-05 Eli Lilly And Company Hexahydrobenzo[f]quinolinones
ES2125884T3 (es) * 1991-08-21 1999-03-16 Lilly Co Eli Hexahidrobenzo(f)quinolinonas como inhibidores de la 5-alfa-reductasa.
ES2169026T3 (es) * 1991-08-21 2002-07-01 Lilly Co Eli Benzo(f)quinolinonas como inhibidores de 5-alfa-reductasa.
US5175155A (en) * 1991-10-07 1992-12-29 Sterling Winthrop Inc. Win 49596-finasteride method of use and compositions
IL105168A0 (en) * 1992-04-03 1993-07-08 Lilly Co Eli Heteroannulation process
US5356935A (en) * 1993-12-13 1994-10-18 Eli Lilly And Company Reduced phenanthrenes

Also Published As

Publication number Publication date
US5578724A (en) 1996-11-26
FI971156A (fi) 1997-03-19
US5622961A (en) 1997-04-22
MX9702035A (es) 1997-06-28
WO1996009046A1 (en) 1996-03-28
FI971156A0 (fi) 1997-03-19
AU3510295A (en) 1996-04-09
HUT77947A (hu) 1998-12-28
PL319163A1 (en) 1997-07-21
AU1898197A (en) 1997-06-26
DE69526475T2 (de) 2002-09-26
CA2158609C (en) 2006-07-11
US6150375A (en) 2000-11-21
JPH08225533A (ja) 1996-09-03
NZ292819A (en) 1999-01-28
NO971248L (no) 1997-03-18
EP0703221A1 (en) 1996-03-27
US5622962A (en) 1997-04-22
KR970705996A (ko) 1997-11-03
BR9509015A (pt) 1998-01-06
NO307930B1 (no) 2000-06-19
DE69526475D1 (de) 2002-05-29
NO971248D0 (no) 1997-03-18
ES2173940T3 (es) 2002-11-01
EP0703221B1 (en) 2002-03-27
AU692123B2 (en) 1998-05-28
CA2158609A1 (en) 1996-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5670514A (en) Compositions for inhibiting bone loss
US5629007A (en) Method of preventing prostatic cancer development
CZ82197A3 (cs) Inhibitory 5 alfa reduktasy
US5635197A (en) Treatment and prevention of prostatic cancer metastasis
CA2173963C (en) Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
TW200808793A (en) Prolyl hydroxylase inhibitors
TW200922583A (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
EP3943083A1 (en) Small-molecule inhibitor of pd-1/pd-l1, pharmaceutical composition thereof with pd-l1 antibody, and application of same
US12084420B2 (en) Indoline compounds for inhibiting KIF18A
RU2126386C1 (ru) Бензо[f]хинолиноны, способ ингибирования, способ получения бензо(f)хинолинонов, способ расщепления рацематов и соль ди-п-толуоил-(d) или (l)-винной кислоты
TW202309028A (zh) 抗癌核荷爾蒙受體標靶化合物
AU695860B2 (en) Treatment and prevention of prostatic cancer
US6111110A (en) Synthesis of benzo[f]quinolinones
JP2009235057A (ja) 血管新生阻害活性を有する新規インドール誘導体
RU2172312C2 (ru) Бензо [f] хинолинон, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе
WO2010101128A1 (ja) アミド化合物
US6048869A (en) Tricyclic compounds
JP3031634B2 (ja) Ｄ１アンタゴニスト／ｄ２アンタゴニスト及び５ｈｔ２−セロトニンアンタゴニストとしてのピペリジニル置換メタノアントラセン
JPH11310568A (ja) ペンタン酸アミド類
EP0839807A1 (en) Synthesis of benzo(f)quinolinones
CA2957566A1 (en) Indoline sulfonamide inhibitors of dape and ndm-1 and use of the same

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic