HUT77947A - Benzo[f]kinolinonok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk - Google Patents

Benzo[f]kinolinonok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HUT77947A
HUT77947A HU9801416A HU9801416A HUT77947A HU T77947 A HUT77947 A HU T77947A HU 9801416 A HU9801416 A HU 9801416A HU 9801416 A HU9801416 A HU 9801416A HU T77947 A HUT77947 A HU T77947A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
compound
formula
found
octahydrobenzo
Prior art date
Application number
HU9801416A
Other languages
English (en)
Inventor
James Edmund Audia
Kevin Lee Hael
Thomas Joseph Kress
Loretta Ames Mcquaid
Blake Lee Neubauer
Vincent Patrick Rocco
James Patrick Wepsiec
Original Assignee
Eli Lilly And Co.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co., filed Critical Eli Lilly And Co.,
Publication of HUT77947A publication Critical patent/HUT77947A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A gyógyszerkémia és a farmakológia területére tartozó találmány olyan benzo[ f] kinolinonokkal foglalkozik, melyek az 5a-reduktáz gátló tulajdonságuk révén gyógyszerként alkalmazhatók .
Általánosan ismert, hogy nagyszámú nem kívánt fiziológiai állapot az androgénekkel van kapcsolatban és kialakulásuk az 5a-dehidrotesztoszterontól (DHT) függ. Az ilyen állapotokhoz tartozik a prosztata jóindulatú hyperplasiaja, a férfiak mintás kopaszodása, az acne vulgáris, a seborrhea, az androgéneredetű alopecia, a hirsutismus és a prosztatarák.
Kimutatták, hogy az 5a-reduktáz (5AR) inhibitorai megakadályozzák a DHT keletkezését, minthogy az 5AR a felelős a különböző célszervekben a tesztoszteronnak a sokkal erősebb androgénhatású DHT-ná való átalakulásáért. Ma a gyógyszerpiacon a finasterid 5AR inhibitor található, ezt alkalmazzák a prosztata jóindulatú hyperplasiajának kezelésére [ Mocellini és munkatársai, The Prostata, 22:291-299 (1993)] .
Mostanában nyert megállapítást, hogy az emberi szervezetben legalább két 5AR izozim van [ Andersson és munkatársai,
Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 87:3640-44 (1990); Andersson és munkatársai, Natúré, 354:159-161 (1991)] . A két izozim melyeket rendszerint I-típusú és II-típusú elnevezéssel jelölnek - biokémiai, genetikai és farmakológiai tulajdonságokban különböznek egymástól. Jelenleg mindkét izozim jelentékeny kutatás alatt áll és az eddigiekben megállapították, hogy az I-típus főként a fejbőrben található, és inkább játszik szerepet az olyan állapotok kialakulásában, mint az androgén eredetű alopecia; a II-típus főként a prosztatákban található. A prosztatában az I-típus az epiteliás rész sejtjeire korlátozódik, legyen az normális, jóindulatú hyperplasiás vagy rákos; a II-típusú izoforma a fibromuscularis stromaban van túlsúlyban.
A jelen találmány új vegyületeknek egy sorozatával szolgál, melyek hatékonyan gátolják az 5AR enzimet; sok vegyület hatékony inhibitor mindkét 5AR izozimmel szemben.
A találmány tárgya (I) általános képletű - ahol R és R1 jelentése hidrogénatom vagy együttes jelentésük egy kémiai kötés;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R jelentese metil- vagy etilcsoport;
R4 és -X-R5 csoportok által elfogadható helyek a 7-es, 8-as vagy 9-es szénatom;
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, metil- vagy etilcsoport;
X jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-,
2-4 szénatomos alkinilcsoport, kémiai kötés, -SO-, -SO2-,
-CO-Y-(CH2)n-, -Y-CO-(CH2) n-, -C0-, -Z-(CH2)n- vagy -S03képletű, illetve általános képletű csoport; ahol az X csoport nem szimmetrikus, ott az mindkét orientációjában szerepelhet;
Y jelentése -S-, -0- vagy -NH- képletű csoport;
Z jelentése -0- vagy -S- csoport;
• ·· · n jelentése 0-3;
R5 jelentése fenil-, nafil-, piridinil-, piranzinil-, piridazinil-, pirimidinil-, antracenil-, acenaftalinil-, tiazolil-, benzimidazolil-, indazolil-, tiofenil-, fenantrenil-, kinolinil-, fluorenil-, izokinolinil-, indanil-, benzopiranil-, indolil-, benzizokinolinil-, benzindolil-, benzotiazolil-, benzotiofenil-, kinoxalinil-, benzoxazolil-, tetrazolil-, naftotiazolil-, kinazolinil-, tiazolopiridinil-, piridazino-kinazolinil-, benzizotiazolil·-, benzodioxolil-, benzodioxinil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport;
a fenti R5 csoportok lehetnek helyettesítetlenek vagy 1-3 szubsztituenssel helyettesítettek, ahol a szubsztituens halogénatom, trifluor-metil-, trifluor-etoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metoxi-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkanoil·-, fenil-, oxo-, fenoxi-, fenil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-amino-, difenil-metil-amino-, trifenil-metil-amino-, benzil-oxi-, benzil-tio-, halogénatommal vagy nitrocsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált benzil-oxi (vagy tio)-, di(l-3 szénatomos)-alkil-amino-, di(3-6 szénatomos)-cikloalkil-amino-, di(4-8 szénatomos)-(cikloalkil-alkil)-amino-, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil-(vagy fenoxi, fenil-tio, fenil-szulfonil vagy fenoxi-szulfonil)-, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-, benzoil-amino-, difenil-metil-amino-(l-3 szénatomos)-alkil-, amino-karbonil-, 1-3 szénatomos alkil-amino-karbonil·-, di(l-3 szénatomos)-alkil-amino-karbonil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkanoil-, amino-szulfonil-, 1-3 szénatomos alkil-amino-szulfonil-, di(l-3 szénatomos)-alkil-amino-szulfonil-, fenil-oxi(vagy tio)-(l-3 szénatomos)-alkil-csoport, melyen belül a fenilcsoport adott esetben továbbá szubsztituált lehet halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal; az R5 szubsztituense lehet továbbá benzoil-, amino-(l-3 szénatomos)-alkil-, 1-3 szénatomos alkil-amino-(1-3 szénatomos)-alkil- vagy di(l-3 szénatomos) -alkil-amino-(1-3 szénatomos)-alkil-csoport;
vagy a fenti R5 csoportok helyettesítettek morfolino-(1-3 szénatomos) -alkil-, fenil-(1-3 szénatomos)-alkil-piperidinil-, fenil- (1-3 szénatomos)-alkil-piperidinil-amino-karbonil-,
2-6 szénatomos alkanoil-amino-tiofenil-, amino-naftil-szulfonil-amino-, 1-3 szénatomos alkil-amino-naftil-szulfonil-amino- vagy di(l-3 szénatomos)-alkil-amino-naftil-szulfonil-amino-csoporttal;
vagy R5 további jelentése perhalogénezett fenilcsoport benzo[ f] kinolinonok vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóik.
- 6 A találmány továbbá gyógyszerkészítményekkel szolgál, melyek a fenti általános képletű vegyületet tartalmazzák gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyag, hígító vagy közeg kíséretében.
A találmány továbbá módszert nyújt az 5a-reduktáz gátlására, pontosabban az I-típusú és II-típusú 5a-reduktáz gátlására. Eljárást nyújt továbbá a prosztata jóindulatú hyperlasia-jának, a férfiak mintás kopaszodásának, az acne vulgáris, a seborrhea, az androgéneredetű alopecia, a hirsutismus és a prosztatarák kezelésére, ami abból áll, hogy a kezelésre szoruló beteg szervezetébe az (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét juttatjuk be. Közelebbről a találmány eljárást nyújt a nevezett állapotok kezelésére vagy megelőzésére, ami abból áll, hogy a fokozott 5AR szinttel vagy a felesleges 5AR aktivitással rendelkező betegek szervezetébe az (I) általános képletű vegyület hatásos 5AR gátló mennyiségét juttatjuk be.
Foglalkozik a továbbá a találmány az (I) általános képletű vegyületek 5a-reduktáz, közelebbről az I-típusú és a II-típusú
5AR gátlására szolgáló felhasználásával, valamint e vegyületeknek a prosztata jóindulatú hyperplasia, a férfiak mintás kopaszodása, az acne vulgáris, a seborrhea, az androgéneredetű alopecia, a hirsutismus és a prosztatarák kezelésére szolgáló felhasználásával is, vagyis a vegyületeknek olyan irányú felhasználásával, ahol a fokozott 5AR szinttel vagy 5AR aktívitással rendelkező betegeknél a nevezett állapotokat megelőzzük vagy kezeljük.
A találmány továbbá eljárást nyújt az (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely abból áll, hogy (a) a (II) általános képletű köztesanyagot egy
X-R5 általános képletű, aktivált formában lévő vegyülettel reagáltatjuk; vagy az aktivált formában lévő (II) általános képletű vegyületet egy
L-X-R5 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk;
(b) az (I) általános képletű vegyületnél, ahol
X jelentése -Z-(CH2)n- általános képletű csoport, a (II) általános képletű vegyületet
-X-R5 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk;
vagy a (II) általános képletű vegyületet - ahol -L helyén -Z van - egy
L-X-R5 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk;
(c) az (I) általános képletű vegyületnél, ahol
X jelentése -CO-Y-(CH2) n- vagy -Y-CO-(CH2) n- általános képletű csoport, a (II) általános képletű vegyületet - ahol -L helyén -YH, -CO-L, -(CH2)n-YH vagy -(CH2)n-CO-L képletű csoport van - egy
HY-R5 L-CO-R5
HY-(CH2)n-R5 vagy L-CO- (CH2)n-R5 általános
általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, azzal a feltétellel, hogy az egyik reaktánsnak az -YH általános képletű csoporttal, a másik reaktánsnak az -L általános képletű csoporttal kell rendelkeznie és egynél több reagensnek nem lehet -(CH2)n- általános képletű csoportja;
(d) az (I) általános képletű vegyületnél, ahol
X jelentése alkilcsoport, az aktivált állapotban lévő (II) általános képletű köztesanyagot olyan aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk, mely -X-R5 általános képletű csoporttal rendelkezik;
(e) az (I) általános képletű vegyületnél, ahol R2 jelentése 13 szénatomos alkilcsoport, az (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése hidrogénatom, egy
R2-I általános képletű alkil-jodiddal reagáltatjuk; vagy (f) a terméket oxidáljuk olyan (I) általános képletű vegyületet nyerve, ahol R és R1 együttesen egy kötést képez; vagy (g) az X csoportot oxidáljuk vagy redukáljuk;
vagy (h) eltávolítjuk a védőcsoportot; vagy (i) sót képzünk; vagy (j) optikai izomert elválasztunk.
A találmány szövegében szereplő valamennyi hőmérsékleti oldatot °C-ban adjuk meg; a koncentrációk, százalékok és arányok adatai tömegegységekben kerülnek kifejezésre, kivéve a folyadékelegyet, melyek adatai térfogategységekre vonatkoznak, hacsak másként nem jelezzük.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekre való hivatkozások magukba foglalják e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható sóit, hacsak másként nem jelezzük.
A benzo[ f] kinolin gyűrű számozását az 1. ábrán mutatjuk be.
Szükséges a 10b helyen lévő R3 csoport és a 4a helyen lévő hidrogénatom térkonfigurációjának megadása, és bemutatjuk azokat a szintetikus eljárásokat melyekkel az adott konfiguráció elérhető. Nyilvánvaló, hogy a legtöbb vegyület kettő vagy több sztereokémiái formában létezhet az R5 csoport természetétől függően, és mindezek a sztereokémiái formák beletartoznak a találmány körébe. Az alábbiakban leirt vegyületek némelyikét egyedi enantiomerként, tiszta állapotban állítjuk elő, aminek meghatározására az elnevezésben a (+) · vagy (-) jelölést használjuk. Más esetekben a diasztereomerek keverékét állítjuk elő.
Az R4 vagy X-R5 csoport lehet a 7-es, 8-as vagy 9-es helyen.
A „halogénatom kifejezés klór-, bróm- és fluoratomot jelent.
A különféle alkilcsoportok, például 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és hasonlók ’ olyan csoportokat foglalnak magukba, mint a metil-, etil-, propil-,
-10izopropil-, terc-but.il-, butil- és izobutilcsoport. Ha egy ilyen csoport a molekula eltérő részeit kapcsolja össze, akkor kétértékű csoportot jelent, és a kapcsolódás helyeit a kémiai névben jelezzük.
Az alkenil- és alkinilcsoportok kétértékű kapcsoló csoportok, melyek két más csoporthoz kapcsolódnak. így például 24 szénatomos alkenilcsoporthoz tartozik a 2-propenil-, 3-butenil- és 2-butenilcsoport; a 2-4 szénatomon alkinilcsoporthoz például az etinil-, 2-propinil-, 2-butinil- vagy izo-2-butinil-csoport.
Az 1-6 szénatomos és 2-6 szénatomos alkanoilcsoportok olyan csoportokat foglalnak magukba, mint például a formil-, acetil-, propionil-, izobutiril-, 2-etil-propionil- vagy hexanoilcsoport. A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporthoz tartozik a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport; 4-8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport például a ciklopropil-metil-, ciklohexil-etil-, ciklobutil-butil- vagy ciklohexil-metil-csoport.
Az 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, benzil-tio-, fenoxi- és 1-3 szénatomos alkil-amino-csoport kifejezések olyan csoportokat jelentenek, ahol a nevezett alkil-, benzil- vagy hasonló csoport oxigénatomhoz, kénatomhoz, szulfinilcsoporthoz vagy aminocsoporthoz kapcsolódik.
A halogénezett, 1-6 szénatomos alkanoil-, halogénatommal szubsztituált fenil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal
-11szubsztituált fenilcsoport olyan megnevezett alapcsoportot jelent, mely 1, 2 vagy 3 halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amint azt az egyedi esetekben leírjuk.
A perhalogénezett fenilcsoport kifejezés olyan fenilcsoportra utal, mely az összes rendelkezésre álló helyen halogénatommal helyettesített.
Valamennyi (I) általános képletű vegyület benzo[ f] kínon alapvázzal rendelkezik, melynek fenilgyűrűje egy gyűrűs csoporttal, gyakran aromás gyűrűs csoporttal szubsztituált. A nevezett szubsztituens X kapcsolón át kötődik a benzokinonhoz, mely legtöbb esetben egyszerűen egy kémiai kötés. Az R5 csoport további, legfeljebb három szubsztituenssel lehet helyettesített. Ha több szubsztituenst hordoz, azok lehetnek azonosak például 2,3,5-trifluor-fenil-csoport - vagy különbözőek, például 3,5-bisz(terc-butil)-4-hidroxi-fenil-csoport. A találmányban a későbbiekben megnevezett konkrét vegyületekben további példákat találunk az X, R5 és szubsztituens csoportokra.
Ha az X csoport nem szimmetrikus, akkor bármelyik irányból kapcsolódhat a molekulához; például ha X jelentése -Z-(CH2)náltalános képletű csoport, a Z-atom kapcsolódhat az R5 csoporthoz vagy az (I) általános képletű vegyület fenilgyűrűjéhez is.
• · · · · · ·····♦···*····
-12A gyűrűs R5 csoport bármelyik megengedhető orientációt felveheti. Az R5 csoportra példaként említjük az alábbi csoportokat :
fenil
2- kinolinil
4- kinolinil
7- kinolinil
1- izokinolinil
3- izokinolinil
8- izokinolinil
2- kinoxalinil
5- kinoxalinil
7-kinoxalinil
2- benzotiazolil
4- benzotiazolil β-benzotiazolil
7-lH-indazolil
3- lH-indazolil
5- 2H-indazolil
2- 2H-indazolil
7-2H-indazolil
4- 3H-indazolil
3- 3H-indazolil
1-indolil
3-indolil
3-2H-indolil
-3H-indolil
-2H-indolil
-3H-indolil
-benzoxazolil
-benzoxazolil
-1,2-benzizotiazolil
-1,2-benzizotiazolil
-2,1-benzizotiazolil
-2,1-benzizotiazolil
-piridinil
-piridinil
-piridazinil
-piridazinil
-pirazinil
-pirazinil
-nafto[ 2,3-d] tiazolil
-nafto[ 2,3-d] tiazolil
-nafto[ 2,3-d] tiazolil
-nafto[ 2,1-d] tiazolil
-nafto[ 2,1-d] tiazolil
-nafto[ 1,2-d] tiazolil
-nafto[ 1,2-d] tiazolil
-nafil
-naftil
-tienil
-tienil
1-antracenil
10-antracenil
6-antracenil
1-fenantrenil
4- fenantrenil
9-fenantrenil l-3H-fluorenil
3- 3H-fluorenil
9-3H-fluorenil
1-fluorenil
5- fluorenil
1- acenaftil
5- acenaftil difenil-metil trifenil-metil
2- tiazolil
4- tiazolil
2- benzimidazolil
6- benzimidazolil
1- indanil
4- indanil
3- 2H-l-benzopiranil
7- 2H-l-benzopiranil
2- kromanil
5- kromanil
4- 4H-l-benzopiranil
-15♦ ·» ·♦ ·· • «··· ·· · · · • · ·· ·«· · * · · « · · ···· r·· ·· · ····
8-4H-l-benzopiranil
3- 5H-l-benzopiranil
5-5H-l-benzopiranil
1- benz[ g] izokinolinil
5- benz[ g] izokinolinil
8- benz[ g] izokinolinil
4- benz[ h] izokinolinil
10-benz[ h] izokinolinil
2- benz[ f] izokinolinil
6- benz[ f] izokinolinil
3- lH-benz[ de] izokinolinil
9- lH-benz[ de] izokinolinil
4- 4H-benz[ de] izokinolinil
6- 4H-benz[ de] izokinolinil
1- lH-benz[ f] indolil
4- lH-benz[ f] indolil
2- 3H-benz[ f] indolil
7- 3H-benz[ f] indolil
2- pirimidinil
5- pirimidinil
1- 3H-karbazolil
5-3H-karbazolil
3- 4aH-karbazolil
4a-4aH-karbazolil
2- 8aH-karbazolil
7-8aH-karbazolil
-16·· · ·» »· ·· • · · · · · ·· • · ·» ·· · · * · ♦ · · · ··· «·· ·· · ·«·
-karbazolil
-karbazolil
-lH-benz[ g] indolil -lH-benz[ g] indolil -3H-benz[ g] indolil -3H-benz[ g] indolil -lH-benz[ e] indolil
-lH-benz[ e] indolil
-3H-benz[ e] indolil
-3H-benz[ e] indolil
-benz[ cd] indolil
-benz[ cd] indolil
-1-benzotiofenil
-1-benzotiofenil
-2-benzotiofenil
-2-benzotiofenil
-lH-tetrazolil
-lH-tetrazolil
-2H-tétrazolil
-kinazolinil
-kinazolinil
-tiazolo[ 4,5-b] piridinil -tiazoloE 4,5-b] piridinil -tiazoloE 5,4-b] piridinil -tiazoloE 4,5-c] piridinil -tiazoloE 4,5-c] piridinil
3-5H-tiazolo[ 3,2-a] piridinil
8-5H-tiazolo[ 3,2-a] piridinil
2- 7H-tiazolo[ 3,2-a] piridinil
7- 7H-tiazolo[ 3,2-a] piridinil
3- 3H-tiazolo[ 3,4-a] piridinil
5-3H-tiazolo[ 3,4-a] piridinil
10-10H-piridazino[ 3,2-b] kinazolinil
4- 10H-piridazino[ 3,2-b] kinazolinil
8- 10H-piridazino[ 3,2-b] kinazolinil
3-3H-1,2-benzodioxolil
5- 3H-1,2-benzodioxolil
2-1,3-benzodioxolil
7-1,2-benzodioxolil
2-1,4-benzodioxinil
6- 1,4-benzodioxinil.
Az X kapcsolócsoport az alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportok mellett például az alábbiakban felsorolt csoportokat is jelentheti. A csoportokat az általánosan használt módon nevezzük meg, de természetesen a valóságban bármelyik orientációban elhelyezkedhetnek.
acetil-tio szulfinil szulfonil oxi-karbonil propoxi-karbonil metil-tio-karbonil • •Μ* ··
-18butiril-amino propionil-oxi etil-amino-karbonil karbonil oxi tio metoxi propil-tio kémiai kötés oxi-szulfonil.
Amint az (I) általános képlet ismertetésénél már felsoroltuk, a gyűrűs R5 csoportok különböző szubsztituensekkel lehetnek helyettesítettek. Hogy ezeknek a szubsztituenseknek a természete az olvasó előtt teljesen érthető legyen, az alábbiakban ilyen reprezentatív csoportokat sorolunk fel:
klór bróm fluor trifenil-metil metil izopropil s-butil trifluor-metoxi hidroxil metoxi izopropoxi ··
-19«J • · «* ·« ·« • c ···
• » « ··«· nitro metil-tio etil-tio formil acetil propionil pentanoil
2,2-dimetil-butiril fenil oxo fenoxi fenil-tio metil-szulfinil propil-szulfinil etil-szulfonil izopropil-szulfonil ciano amino metil-amino propil-amino difenil-metil-amino trifenil-metil-amino benzil-oxi benzil-tio
3-klór-benzil-oxi
4-fluor-benzil-tio ·· ··*·
-20·* ·«.
2- nitro-benzil-oxi
3- trifluor-metil-benzil-tio dimetil-amino dietil-amino diizopropil-amino bisz(ciklopropil)-amino bisz(ciklohexil)-amino metil-(ciklohexil)-amino bisz(ciklohexil-metil)-amino propil-(ciklopentil-etil)-amino ciklopentil-(ciklopropil-propil)-amino
3- metil-fenil
2- propil-fenoxi
4- etil-fenil-tio
3- izopropil-fenil-szulfonil
4- metoxi-fenil
2- etoxi-fenoxi-szulfonil
3- etoxi-fenil-tio
4- klór-fenil
4-bróm-fenil-tio
3-fluor-fenoxi-szülfőni1 acetil-amino propionil-amino pentanoil-amino
2-etil-propionil-amino benzoil-amino
-21W*. ·ν · · · · * ·· ··· · » · · · difenil-metil-amino-metil
3-(difenil-metil-amino)-propil amino-karbonil metil-amino-karbonil izopropil-amino-karbonil dimetil-amino-karbonil etil- (izopropil)-amino-karbonil klór-acetil
3-bróm-propionil
4.4.4- trifluor-butiril
3-klór-2-metil-butiril
3.4- diklór-hexanoil amino-szulfonil metil-amino-szulfonil izopropi1-amino-szülfőni1 dietil-amino-szulfonil metil-(propil)-amino-szulfonil fenoxi-metil
2-fenil-tio-etil
2- fenoxi-propil
3- klór-fenil-tio-metil
2-(3,4-difluor-fenoxi)-etil
2- (2-metoxi-4-propil-fenoxi)-etil
3- (3,5-dietoxi-fenoxi)-propil
3-(4-klór-3-etoxi-fenil-tio)-propil 2,6-diklór-4-propil-fenil-tio-metil • ·
-22benzoil amino-metil
2-amino-izopropil metil-amino-metil
2- etil-amino-etil
3- (etil-amino)-propil dimetil-amino-metil etil-(izopropil)-amino-metil
3-(etil-propil-amino)-propil morfolinil-metil
2- mórfolinil-propil
3- fenil-metil-l-piperidinil
4- (2-fenil-propil)-1-piperidinil
2- fenil-metil-1-piperidinil-amino-karbonil
4- (3-fenil-propil)-1-piperidinil-amino-karbonil
3- acetil-amino-5-tiofenil
2- hexanoil-amino-4-tiofenil
3- butiril-amino-4-tiofenil
8-amino-2-naftalenil-szulfonil-amino
2- metil-amino-l-naftil-szulfonil-amino
5- izopropil-amino-2-nafil-szulfonil-amino
4- dimetil-amino-2-naftil-szulfonil-amino
3- metil-(propil)-amino-l-naftil-szulfonil-amino perfluor-fenil perbróm-fenil.
-23Noha a jelen találmány fogalmai szerint valamennyi (I) általános képletű vegyület jelentőséggel bír, közöttük vannak olyanok, melyek a találmány szempontjából előnyös vegyületek csoportját képezik. Az alábbiakban felsoroljuk ezeket a vegyületcsoportokat; e vegyületekből készített készítmények, valamint felhasználási eljárásaik, stb. ugyancsak előnyösek. Nyilvánvaló, hogy ha a vegyületeket előnyössé tevő, az alábbiakban felsorolt jellemzőket kombináljuk egymással, még pontosabban körülírt és még előnyösebb vegyületet csoportjához juthatunk. Előnyös az a vegyület, ahol:
a) R és R1 jelentése egyaránt hidrogénatom;
b) R3 jelentése metilcsoport;
c) R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport;
d) R2 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport;
e) R2 jelentése metilcsoport;
f) R jelentese metilcsoport vagy hidrogénatom;
g) R4 jelentése hidrogénatom;
h) R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy metilcsoport;
i) X jelentése alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport;
j) X jelentése kémiai kötés;
k) X jelentése kémiai kötés vagy kénatom;
l) X jelentése -S0-, -SO2- vagy -SO3- képletű csoport;
m) X jelentése -C0- képletű vagy -CO-Y-(CH2) n- általános képletű csoport;
n) jelentése -Z-(CH2)n- általános képletű csoport,'alkilcsoport vagy -C0- képletű csoport;
• ·
-24ρ) X jelentése kénatom;
q) Y jelentése -0- vagy -S- képletű csoport;
r) jelentése -NH- képletű csoport;
s) n jelentése 0 vagy 1;
t) n jelentése 2 vagy 3;
u) n jelentése 0;
v) Z jelentése -S- képletű csoport;
w) R5 jelentése fenil- vagy naftilcsoport;
x) R5 jelentése piridinil-, pirazinil-, piridazinil- vagy pirimidinilcsoport;
y) R5 jelentése antracenil-, fenatrenil-, fluorenil- vagy acenaftilcsoport;
z) R5 jelentése tiazolil-, tiofenil- vagy tetrazolilcsoport;
aa) R5 jelentése benzimidazolil-, indanil-, indolil- vagy inda zol i lesöpört;
ab) R5 jelentése kinolinil-, izokinolinil-, kinoxalinil- vagy kinazolinilcsoport;
ac) R5 jelentése benzopiranil-, benzotiazolil-, benzotiofenilvagy benzizotiazolilcsoport;
ad) R5 jelentése benzotiazolil-csoport;
ae) R5 jelentése benzoxazolil-, benzodioxolil- vagy benzodioxini1-csoport;
af) R5 jelentése benzizokinolin-, benzindolil-, nafto-tiazolil-, tiazolo-piridinil- vagy piridazino-kinazolinil-csoport; ' ag) R5 difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport.
• · • · ·· ··· · • · · · · · ···· ··· ·· · ····
-25A vegyületek további előnyös csoportjai ugyancsak fontosak a jelen találmány gyakorlati szempontjából. Sajátságosán előnyös csoportot képviselnek azok a vegyületek, ahol R2 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, különösen, ha metilcsoport; X jelentése kémiai kötés, kénatom vagy etenilcsoport, különösen, ha kémiai kötés vagy kénatom; R5 jelentése fenil-, naftil-, izokinolinil-, indolil-, benzotiazolil-, piridinil-, indazolil-, tiazolo-naftil-, kinolinil- vagy difenil-metil-csoport; és az R5 csoport helyettesitetlen vagy 1-3, előnyösen 1 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens halogénatom, trifluor-metoxi-, trifluor-etoxi-, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkil-, metoxi-, nitro-, fenil-, toluolszulfonil- vagy pivaloil-amino-csoport.
A jelen találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját képezik, melyeket a fenti bekezdésben jellemeztünk és ahol X jelentése propil-, amino-karbonil-metil-, metoxi-karbonil- vagy oxi-karbonil-csoport; R5 jelentése tiofenil-, fluorenil-, indanil-, kinoxalinil-, piridazinil-, tiazolo-piridin- vagy benzizokinolinil-csoport; és az R5 csoport helyettesítetlen vagy 1-3, előnyösen 1 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-,
OXO-, benzil-oxi-, fenoxi-metil- vagy benzil-piperidinil-csoport.
Amint az (I) általános képlet ismertetésénél leírtuk, a találmány magába foglalja a fentiekben meghatározott általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható sóit • ·
-26is. Noha ezek a vegyületek általában semlegesek, rendelkezhetnek kellően savas, vagy bázikus csoporttal vagy mindkettővel. Ezekkel a csoportokkal nem toxikus szervetlen bázisok,_ nem toxikus szervetlen vagy szerves savak reagálhatnak, gyógyászati szempontból alkalmazható sókat képezve. Általánosan alkalmazott, savaddiciós sót képező szervetlen sav például a klór-hidrogénsav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, kénsav, foszforsav, stb; szerves sav például a p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenil-szulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav, stb. A gyógyászati szempontból alkalmas só ezek szerint lehet szulfát, piroszulfát, hidrogénszulfát, szulfit, hidrogénszulfit, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szebarát, szebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, italát, szulfonát, xilol-szulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, cifrát, laktát, γ-hidroxi-butirát, glükolát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandelát, stb. Előnyösek az ásványi savakkal, például klór-hidrogénsavval, bróm-hidrogénsavval és az olyan szerves savakkal, mint amilyen a maleinsav vagy a metánszulfonsav, képzett sók.
-27« ·· ·
A bázisaddíciós sók közé tartoznak például az ammónium-, az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal, -karbonáttal, -hidrogén-karbonáttal, stb. képzett sók. A találmány szerinti sók képzésére alkalmas bázis ezek szerint a kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kálium-karbonát, stb. Különösen előnyösek a kálium- és a nátriumsók.
Az R4 és X-R5 csoporthoz nagyszámú szubsztituens tartozik, melyek az (I) általános képlet alapvázának 7-es, 8-as vagy 9es helyén kapcsolódhatnak. A kémikus számára mindezek a szusztituensek teljesen nyilvánvalóak, az alábbiakban mégis felsorolunk néhány szubsztituens elrendeződést:
8- (6-fenoxi-szulfonil-4-kinolinil-oxi)
7-klór-8-(3-klór-metil-7-kinolinil-tio)
7- [ 2- (3-fenoxi-6-izokinolinil-amino-karbonil) -etil]
9- fluor-7-(l-metoxi-karbonil-4-izokinolinil-metil)
8- [ 3- (5-bróm-terc-butil-3-kinoxalinil) -propil]
8-fluor-7-[ 3-(8-butil-tio-2-kinoxalinil)-3-propinil]
7- (3-fenil-l,2-benzizotiazol-5-il-oxi-karbonil)
8- bróm-9-(5-hexil-oxi-szulfonil-benzoxazol-2-il-tio)
9- metil-7-(6-trifluor-metil-2,l-benzizotiazol-3-il)
7-(3-izopropoxi-karbonil-amino-piridinil-2-il-metil)
9-klór-8-(7-hidroxi-4-benzotiazolil-tio)
7-(4-izopentoxi-karbonil-lH-indazol-4-il-oxi)
7-etil-9-[ 3— (6—[ 2-etil-5-metil-fenoxi-szulfonil] -lH-indazol-3-il)-2-propinil] !
9-[ 2- (6-etoxi-karbonil-2H-indazol-2-il-oxi) -etil]
-28• · · · · ···· ··· ·· · ·
8- [ 2-(4-fluor-2H-indazol-6-il)-etoxi]
9- klór-7-(3-trifluor-metoxi-3H-indazol-4-il-tiokarbonil-metil)
7- [ 2-(5-propoxi-4-[ 4-fluor-fenoxi] -3H-indazol-7-il-tio) -etil]
8- etil-7-[ 4— (4—[ 3-klór-fenoxi-szulfonil] -2-indolil) -butil]
8-[ 3-(7-metoxi-4-[ 2, 3-diklór-propoxi-karbonil-amino] -2-indolil-oxi] -propil
7- [ 2—(5—[ 4-fluor-3-metil-fenoxi-szulfonil] -2H-indol-4-il)-etil-karbonil-tio]
8- metil-7-[ 3- (6-klór-2-[ 3-klór-5-etil-fenoxi-etil] -2H-indol-3-il)-2-butinil] .
Az (I) általános képletű vegyületek szintézise különböző módon történhet, nagyrészt az -X-R5 csoport milyenségétől függően. Nagyon gyakran előnyös a benzo[ f] kinolin vázat az -X-R5 csoport nélkül elkészíteni, és egy külön lépésben felvinni ezt a csoportot, hogy ezzel elkerüljük a szintézis többirányultságát. Ebben az esetben a benzo[ f] kinolin váz elkészítésekor az -X-R5 helyén egy leválócsoport, előnyösen klór- vagy brómatom van. Minthogy a váz R4 szubsztituense kicsi, az a szintézis alatt a helyén lehet. Fontos köztesanyag tehát a (II) általános képletű vegyület, ahol L jelentése leválócsoport, előnyösen klór- vagy brómatom.
-29Α (II) általános képletű vegyület, ahol L jelentése leváló csoport, előnyösen klór- vagy brómatom, ezért fontos köztestermék .
A (II) általános képletű vegyület előállítására szolgáló szintézises módszerek egy sorára adnak kitanítást Audia és munkatársai az 5 239 075 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban (közreadva 1993. augusztus 24-én). Ez a szabadalom a jelen találmány referenciájába beépített, az olvasó könnyen megértheti az abban szereplő eljárásokat.
A (II) általános képletű köztesanyag előállításának előnyös módja a heterociklusos gyűrűzárás, mely során egy (III) általános képletű enamint akriloil-halogeniddel - különösen akriloil-kloriddal, akriloil-anhidriddel, akriloil-toluolszulfonáttal vagy akriloil-metánszulfonáttal reagáltatunk. A (III) általános képletű köztesanyag R6 szubsztituense királisan meghatározott csoport, hogy a (II) általános képletű köztesanyag helyes enantiomerjéhez jussunk. A legelőnyösebb R6 csoport az (R)-(+)-1-fenil-etil-csoport. Erre az eljárásra kitanítást a 0 564 193 számú EPO közzétételben találunk.
Az itt leírt gyűrűzárás terméke a (IV) általános képletű vegyület, és a 4a, 5 atomok közötti kettős kötést egy további lépésben kell redukálni. A redukció enyhe körülmények között könnyen elvégezhető kémiai redukálószerekkel, például bórhidridekkel. Előnyös a ciano-bórhidrid; a redukciót például hangyasavban végezhetjük szobahőmérsékleten. Kedvezőbb, ha a redukciót az R6 csoport eltávolításával összekapcsolva
-30végezzük, például trifluor-ecetsavval való reagálta-tással, amikor a reakcióközeg trietil-szilánt tartalmaz vagy abból áll és a reakcióhőmérséklet -40°C és 0°C között van.
A fenti heterociklusos gyűrűzárást enyhe reakciókörülmények között hajtjuk végre. A legtöbb esetben úgy találtuk, hogy szobahőmérsékleten rövid idő alatt kiváló hozammal jutunk a termékhez. 0°C és 150°C hőmérséklettartományban a szükséges reakcióidő néhány perctől néhány óráig tarthat. Előnyös a 20 °C és a szobahőmérséklet közötti reakciótartomány; legelőnyösebb, ha a reagenseket alacsony hőmérsékleten -20 és -80°C hőmérséklet között keverjük össze, és hagyjuk a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegedni, mialatt a reakció lezajlik. A reakciókeverék lehet kétfázisú, ami egy szokásos szerves oldószerből és egy enyhe bázis vizes oldatából áll. Az oldószer lehet például egy halogénezett alkán, éter - például tetrahidrofurán - vagy nitril, például acetonitril. Előnyös enyhe bázis az alkálifém-karbonát vagy hidrogén-karbonát; alkalmazhatunk erősebb bázist is, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot és hasonlókat, de általában előnyös a hidrogén-karbonát.
A (II) általános képletű köztesanyag előállításának egyik különösen előnyös előállítási módja a következő.
Az (V) általános képletű köztesanyagot, ahol L jelentése a 7-es, 8-as vagy 9-es helyhez kötődő klór- vagy brómatom, úgy állítjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületet éteres oldószerben metil-jodiddal reagáltatjuk, a (VII) általános
-31képletű vegyületet nyerve. A terméket tartalmazó reakcióelegyhez akril-anhidridet vagy akriloil-kloridot adunk, előállítva a (VIII) általános képletű vegyületet. A reakciót nátrium-hidrogén-karbonáttal leállítjuk, az oldószert elpárolva, hozzájutunk a (VIII) általános képletű vegyülethez. A bepárlási maradékban lévő vegyületet trialkil-szilánnal és trifluor-ecetsavval reagáltatjuk oldószer nélkül, hozzájutva ezáltal az (V) általános képletű vegyülethez.
A (VI) általános képletű kiindulási anyagot legelőnyösebben a 0 564 193 számú európai szabadalmi közzétételben leírtak szerint állíthatjuk elő. A telítetlen gyűrűjén a kívánt L szubsztituenst hordozó szubsztituált 2-tetralont (R)-(+)-fenetil-aminnal reagáltatjuk, a (IX) általános képletű köztesterméket nyerve. A reakciót előnyösen magas hőmérsékleten, a reakcióelegy forráspontján végezzük. Az oldószer toluol, ami erős savat, például p-toluolszulfonsavat tartalmaz. A reakcióban keletkező vizet azonnal el kell távolítani, a víz keletkezésének abbamaradása jelzi, hogy a reakció teljes. A fenetil-amint kis feleslegben - például 1,05-1,10 egyenértéksúlynyi mennyiségben - kell alkalmazni.
Oldószerként használhatunk tetrahidrofuránt (THF) is, ebben az esetben különösen előnyös molakulaszitát alkalmazni a reakcióelegy vízmentesítésére. A reakció során felszabaduló víz tömegének legalább kétszeresét használjuk a molekulaszitából.
A fenti fenetil-amino-vegyületet lítiumozzuk, előállítva a (VI) általános képletű kiindulási vegyületet. A reakcióhoz
használhatunk n-butil-lítiumot vagy lítium-diizopropil-amidot (LDA) . Előnyös a reakciót LDA-val végezni, amikor a legjobb eredményeket akkor kapjuk, ha a reakció előtt közvetlenül állítjuk elő az LDA-t diizopropil-aminból és n-butil-lítiumból. A legjobb eredményhez az LDA-t 15-25 %-os feleslegben kell alkalmazni.
Az LDA reakciót legjobb THF-ban végezni, alacsony hőmérsékleten -100°C és 0°C, előnyösen -78°C és -10°C közötti hőfokon. Nem szükséges a fenetil-amino-vegyületet tisztítani vagy kinyerni, de az első reakcióelegyet csökkentett nyomáson be kell párolni, majd a bepárlási maradékot THF-ban vesszük fel. Előnyös a fenetil-amino-vegyület oldatát adni az LDA hideg tetrahidrofurános oldatához; a fordított sorrendben is működik a reakció, de kisebb hozammal. A reakció egészen rövid, általában egy óránál rövidebb idő alatt lezajlik.
A (VI) általános képletű lítiumvegyületet nehéz kinyerni és tisztítani, ezért a lítiumozó reakcióelegyet használjuk a következő lépésnél.
A jelen eljárás első lépésben a (VI) általános képletű lítiumvegyületet metil-jodiddal reagáltatjuk, a (VII) általános képletű vegyületet nyerve. Tanácsos 15-25 %-os feleslegben alkalmazni a metil-jodidot és a reakciót éteres oldószerben végrehajtani, például dietil-éterben, metil-butil-éterben vagy - előnyösen - THF-ban. A reakció nagyon gyors alacsony hőmérsékleten, ezért általában -100°C ’ és -50°C, előnyösen -80°C és -60°C közötti hőmérsékleten végezzük. A
-33• « · · • · · · · • « • · · • ·· · reakcióidő néhány perctől egy óráig tart, gyakran előnyös egy 20 perces reakcióidőt betartani.
Ha a (VI) általános képletű vegyület az LDA-val történő lítiumozás reakcióelegyében van és ezért a reakcióelegy maradék diizopropil-amint tartalmaz, ezt az amint a további reakciólépések előtt semlegesíteni kell. Legkedvezőbb, ha a metil-jodidos reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk 0°C közelébe emelkedni és megfelelő mennyiségű metánszulfonsav hozzáadásával közömbösítjük a diizopropil-amint. Más erős sav is alkalmazható, de a metánszulfonsav azért előnyös, mert a diizopropil-amin metánszulfonsavas sója csak gyengén oldódik, ezért szűréssel vagy centrifugálással könnyen eltávolítható.
A (VII) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet akril-anhidriddel vagy akriloil-kloriddal reagáltatjuk, hogy beindítsuk az aza-gyűrűképzési reakciót, ami a (VIII) általános képletű vegyületet eredményezi. Legjobb az előnyös akril-anhidridet közvetlenül a . felhasználása előtt előállítani. Ehhez akriloil-kloridot és akrilsavat reagáltatunk THF-ban trietil-amin és egy stabilizátor, például hidrokinon vagy butilezett hidroxi-toluol jelenlétében.
Az aza-gyűrűképzést legkedvezőbb úgy végezni, hogy az akril-anhidridet vagy akriloil-kloridot nagyon alacsony hőmérsékleten, -100°C és -70°C közötti tartományban adjuk a reakcióelegyhez és kevertetés mellett hagyjuk a reakcióelegy hőmérsékletét nagyon lassan -20°C és 0°C közötti vagy’akár
10-20°C közötti hőmérsékletre melegedni. Ehhez a felmelegedéshez a 12-15 óra nem hosszú idő. Amikor a reakció a kívánt mértékben teljessé vált, a reakciót nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával leállítjuk. Előnyös 1,5-4 egyenértéksúlynyi, legelőnyösebb 2 egyenértéksúlynyi bázist használni. A bázist adhatjuk oldatként, például vízben vagy vizes oldószerben, például víz/dimetil-amino-piridin elegyben, de előnyösebb szilárd állapotban alkalmazni. A reakciókeveréket a leállító bázissal rövid időn át kevertetjük, majd szűrünk, az illékony alkotórészeket eltávolítjuk, és az oldószert éterrel, előnyösen dietil-éterrel kicserélhetjük. Az oldatot vizes bázissal és vizes savval, adott esetben egy további tisztítási lépésként telített sóoldattal is mossuk. Ha ilyen feldolgozási lépéseket alkalmazunk, az oldatot megszárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékban megkapva a (VIII) általános képletű vegyületet. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy különösebb feldolgozási eljárások nélkül, a leállított reakció reakcióelegyéből származó maradékot, ha kell, közvetlenül felhasználjuk .
Az aza-gyűrűképzési lépésből kapott maradékot lehűtjük és trialkil-szilán és trifluor-ecetsav hideg elegyét adjuk hozzá. Az adagolást -40°C és 0°C közötti alacsony hőmérsékleten végezzük és nem alkalmazunk más oldószert. Nagymennyiségű, 1050, előnyösen 20-30 egyenértéksúlynyi trifluor-ecetsavat használunk. Előnyös a trialkil-szilán, a trietil-szilán, de trimetil-szilán, tripropil-szilán és hasonlók is alkalmazhatók. A
-35trialkil-szilánt jelentős feleslegben, 5-20, legelőnyösebben 7-15 egyenértéksúlynyi mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióelegyet 10-20 órán át kevertetjük, mialatt a hőmérsékletet hagyjuk lassan 30°C hőfokra emelkedni, ezután a reakcióelegyet lassan magasabb hőfokra, előnyösen forráspontra melegítjük és visszafolyató hűtő alatt ezen a hőmérsékleten kevertetjük néhány órán át. 2-6 óra alatt az (V) általános képletű vegyület keletkezési reakciója teljes.
Az (V) általános képletű köztesanyagot tartalmazó maradékot előnyösen halogénezett alkánban, például diklór-metánban oldjuk, bázissal, például nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éteres oldószerrel, például előnyösen dietil-éterrel alaposan mossuk, hogy hozzájussunk a tisztított, (V) általános képletű kívánt vegyülethez.
Az eljárás további részleteit a példákban ismertetjük.
Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek előállításának elve a fentiekben említett, adott köztesanyagokon kívül más vegyületeknél is felhasználható. Mindaddig, amíg a reakciókörülmények között, különösen az LDA-nak való kitettségkor az előállítandó vegyületek R4 és X-R5 szubsztituensei stabilak, ezek a szubsztituensek felhelyezhetők a kiindulási tetralonra, és az (I) általános képletű vegyület előálítása egyetlen folytonos reakciófolyamatban megtörténhet, noha ezekkel a kiindulási anyagokkal a fenti eljárást nem lehet egy reakcióedényben véghezvinni.
-36»« · ·· *· ·· • ···· ·· ·· · • · ·· ··· · • · · · · · • •·· ··· ·· * ····
A szintézisnél szükséges lehet az alapvázat alkilezni, azaz felvinni az R2 szubsztitenst. Ilyen alkilezési reakciót ir le az 5 239 075 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom. A szokásos eljárásnál alkil-jodiddal alkileznek egy nagyon erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében. Hasonló alkilezést mutatunk be az alábbiakban, mely kálium-terc-butoxid jelenlétében és terc-butanol oldószerben történik.
A jelen találmány szintén nyújt egy kitűnő és előnyös alkilező eljárást bizonyos benzokinonok számára, melyekhez a jelen találmány és az előző, 5 239 075 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom vegyületeinek legtöbbje is tartozik. Az eljárás lehetővé teszi a molekula 4-es helyén lévő nitrogénatomján történő gazdaságos és könnyű alkilezést anélkül, hogy szokatlanul erős bázist, például kálium-terc-butoxidot vagy hasonlót kellene alkalmazni. A jelen alkilezési eljárással az (A) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol a képletben
R2 jelentése metil-, etil- vagy n-propilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, metil- vagy etilcsoport;
R5 jelentése halogénatom, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
vagy
R5 jelentése -A-R6 általános képletű csoport, melyen belül A
-37jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport; és R6 jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy
R5' jelentése -X' -R7 általános képletű csoport, melyen belül X' jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinilcsoport vagy kémiai kötés; és
R7 jelentése fenil-, naftil-, piridinil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidinil-, antracenil-, acenaftil-, tiazolil-, benzimidazolil-, indazolil-, tiofenil-, fenantrenil-, kinolinil-, fluorenil-, izokinolinil-, indanil-, benzopiranil-, kinoxalinil-, benzoxazolil-, tetrazolil-, naftotiazolil-, kinazolinil-, tiazolo-piridinil-, piridazino-kinazolinil-, benzizotiazolil-, benzodioxolil-, benzodioxinil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport;
a fenti R7 vegyületek helyettesítetlenek vagy 1-3 szubsztituenssel helyettesítettek, ahol a szubsztituens halogénatom, trifluor-metil-, trifluor-etoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metoxi-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkanoil-, fenil-, oxi-, fenoxi-, fenil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano-, benzil-oxi-, benzil-tio-csoport, mely utóbbi kettő benzilcsoportja adott esetben egyszeresen halogénezett, vagy nitro- vagy tri-38fluor-metil-csoporttal szubsztituált; 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen szubsztituált fenil(vagy fenoxi vagy fenil-tio vagy fenil-szulfonil vagy fenoxi-szulfofonil)-csoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, fenil-oxi(vagy tio)-(l-3 szénatomos)-alkil-csoport, melynek fenilcsoportja adott esetben halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített; vagy benzoilcsoport; vagy a fenti R7 csoportok morfolino-(1-3 szénatomos)-alkil-csoporttal vagy fenil-(1-3 szénatomos)-alkil-piperidinil-csoporttal helyettesítettek; vagy az
R7 további jelentése perhalogénezett fenilcsoport.
Az eljárás abból áll, hogy a (B) általános képletű vegyületet metil-, etil- vagy n-propil-jodiddal reagáltatjuk szerves oldószerben - tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dietoxi-etánban vagy metil-terc-butil-éterben - vizes nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében.
Az alkilezési eljárással előállított vegyületek azok közé a vegyületek közé tartoznak, melyeket a fentiekben vagy az említett szabadalomban teljes terjedelmükben leírtunk. A termékek további leírása nem szükséges. Hasonló módon alaposan leírtuk a kiindulási vegyületként szolgáló (B) általános képletű vegyületeket is. Előállításuk a jelen találmányban ismertetett és az 5 239 075 számú amerikai egyesült államok-39·· * ·· ·» • «ί · * · · · ·· • · ··· · • · · · · · »«·· ··· ·· · ··« beli szabadalomban is leirt általános eljárások szerint történik.
A jelenlegi eljárás könnyen elvégezhető, megkülönböztethető jellemzője, hogy enyhe és könnyen ellenőrizhető körülmények között hatékony alkilezést hajthatunk végre és a termékek sajátságosán könnyen kinyerhetők. A jelen technika állása szeriti hasonló alkilezések gyakran fázistranszfer katalizátorokat igényelnek, hogy kellő hozammal és tisztasággal nyerhessük ki a termékeket. A jelen alkilezési eljárásnál úgy találtuk, hogy a kinyerés egyszerű kristályosítással megoldható.
Az alkilezési eljárás bizonyos előnyös meghatározóira az alábbiakban konkrétan felhívjuk a figyelmet. Mindezek egyedileg is fontosak, kombinálva őket még meghatározottabb vagy kiterjedtebb előnyökhöz juthatunk. Előnyös az eljárás szempontjából, ha
a) R2 jelentése metilcsoport és a (B) általános képletű vegyületet metil-jodúddal reagáltatjuk;
b) R2 jelentése metil- vagy etilcsoport és a (B) általános képletű vegyületet metil- vagy etil-jodúddal reagáltatjuk.
c) R3 jelentése hidrogénatom;
d) R3 jelentése metilcsoport;
e) R4 jelentése hidrogénatom;
f) R5 jelentése halogénatom;
g) a szerves oldószer a tetrahidrofurán; ’
h) a hidroxid a nátrium-hidroxid;
-40• ·» *w· • · · · ·· ·· *
i) a nátrium- vagy kálium-hidroxid vizes oldatának koncentrációja a telítettséghez közeli.
Az alkilezést a szokásos kémiai berendezésekben hajtjuk végre, előnyösen légköri nyomáson és közepes hőmérsékleten. Előnyösen a kezdéskor a (B) általános képletű kiindulási anyagot szerves oldószerben, 0°C és 50°C, előnyösen 15°C és 25°C közötti hőmérsékleten kevertetjük. A legelőnyösebb szerves oldószer a tetrahidrofurán (THF). 1 kg kiindulási anyagra általában 5-15 liter, még előnyösebben 10 liter oldószerrel számolunk. Az alkil-jodidot ezután adjuk önmagában hozzá. Előnyös lényeges alkil-jodid felesleget alkalmazni, kiindulási anyagra vonatkoztatva 1,2-1,8, legelőnyösebben 1,5 egyenértéksúlynyi mennyiséget használni.
Ezután adjuk hozzá még mindig környezeti hőmérsékleten a kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid vizes oldatát egy adagban, a kiindulási anyag kilogrammjára számolva 1-4 liter térfogatban. A vizes oldat mennyisége valamennyire függ a bázis koncentrációjától és, hogy nátrium- vagy kálium-hidroxidot használunk-e; ha a legelőnyösebb bázist, az 50 %-os nátrium-hidroxid-oldatot használjuk, a legelőnyösebb mennyiség 2 liter/kg kiindulási anyag. Ezután a szilárd anyagot tartalmazó, két folyékony fázisból álló reakciókeveréket erőteljes kevertetés mellett 25-65°C hőmérsékletre melegítjük, és állandó hőmérsékleten és kevertetésnél hagyjuk a reakciót végbemenni. Az előnyös reakcióhőmérséklet 35-40°C 'közé esik.
Amint a reakció előrehalad, a szilárd kiindulási anyag és az ·· » ·- €· ·· • · ·· w » » ·> » · • · ·· « • · · » · · ·»·· ··· ·» c. »··
-41 alkil-jodid beoldódik és elreagál, ezáltal a szilárd anyag eltűnése a reakció előrehaladtát megközelítően jelzi. A reakció pontos előrehaladtát HPLC-vel követhetjük nyomon, melyhez C-18 szilikagéloszlopot, eluensként acetonitril/vizes puffer (5 %os ammónium-acetát) , 1:1 elegyet használunk; a detektálás 220 nm-en történik.
Amikor a reakció elérte a kívánt mértéket, a reakciókeveréket környezeti hőmérsékletre hűtjük, a vizes fázist elválasztjuk és eldobjuk.
A termék előnyös tisztítási és kinyerési eljárásánál a szerves fázishoz vizet adunk és vizes ásványi savval semlegesítünk. 69-80°C hőmérsékleten eldesztilláljuk a THF nagy részét. 1-14 óra alatt lassan 5°C hőmérsékletre hűtve az oldatot, a termék kikristályosodik, amit már csak vízzel mosni és szárítani kell, hogy megkapjuk a kívánt köztesterméket vagy a hatóanyagot.
Az alkilezési eljárás során a terméket ugyanabban a sztereokémiái állapotban kapjuk meg, mint amiben a kiindulási anyag volt. A termék a gyógyszeripari tisztaságnak megfelelő;
a hozam 90 % feletti.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületre van szükség, ahol R2 jelentése izopropilcsoport, a (VIII) köztesanyag alkilezése történhet izopropil-jodiddal, aktíválószerként nátrium-hidridet használva. A reakciót a fentebb megadott oldószerek valamelyikében végezzük emelt hőmérsékleten, például visszafolyató hűtő alatti forralással.
-42* * ·· ' » · ' J » • · .·· ··· · ···· ··· ·· •S*'·
Legtöbbször a köztestermék, például a (VIII) általános képletű vegyület racém alakban keletkezik, mint a két transz-4a-10b izomer keveréke. Az ilyen izomerkeverék átalakítható egy lényegében tiszta kívánt enantiomerré az 5 239 075 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban tökéletesen ismertetett eljárással, ami abból áll, hogy a piperidongyűrűt egy erős savval, például metánszulfonsavval felnyitjuk, elkészítjük (-)-(R,R)-di-p-toluoil-borkősavval a királis sót és a rezol- válásnál alkalmazott módszerrel elválasztjuk a kívánt enantio- mert. A sót vizes bázisban melegítve visszazárjuk a piperidon- gyűrűt.
A vegyület alapvázán elvégezhető másik művelet az az oxidáció, mely olyan vegyületeket eredményez, ahol R és R1 jelentése kémiai kötés. Az ilyen oxidációt általában úgy hajtjuk végre, hogy egy oxidálószerrel, például bisz(trimetil-szilil)-trifluor-metil-acetamid jelenlétében 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinonnal (DDQ) reagáltatunk előnyösen dioxánban, mint oldószerben. Az oxidációt megemelt hőmérsékleten végezzük, például 50°C és 150°C között, visszafolyató hűtő alatt. Előnyös a reakcióelegyet a melegítés megkezdése előtt egy ideig szobahőmérsékleten kevertetni. Az oxidációról részletesebb leírást a példákban adunk meg.
A különböző X-R5 csoportokkal rendelkező vegyületek előállításánál szükséges vagy előnyös olyan, az alapvázzal rendelkező vegyületeket használni, melyek megfelélő leválócsoportot vagy reaktív csoportot tartalmaznak. így például a • ··
-43különböző szintézisekhez szükség van olyan vegyületekre, melyek karboxil-, tio-, hidroxil-, amino-, formil- vagy B(OH)2 képletű csoporttal rendelkeznek és könnyen elkészíthetők, amint azt a megadott példákban szemléltetjük. Az ilyen vegyületeket előnyösen olyan vegyületekből állíthatjuk elő, melyek az alapvázon halogénatommal·, főként brómatommal, de lehet jódatom is, szubsztituáltak.
Különféle eljárások használhatók fel az X-R5 csoportnak a benzokinolinvázon való elhelyezésére. Ennek megválasztása főként az X csoport természetétől függ. Ahol az X jelentése csak kémiai kötés, előnyös a palládium katalizálta boronsavas eljárást alkalmazni. Ennek egyik előnyös kivitelezési módjánál az L szubsztituensként brómatomot viselő benzokinolinont olyan boronsavszármazékkal reagáltatjuk, mely képes kialakítani a benzokinolinon alapváz csatlakozási pontján az R5 szubsztituenst. A reakciót előnyösen tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium katalitikus mennyiségének jelenlétében végezzük, bázikus közegben, például nátrium-karbonát vagy trietil-amin vizes oldatában. Előnyös oldószer valamelyik éter, például tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán; a reakciót megemelt hőmérsékleten, például 50°C és 100°C közötti tartományban végezzük visszafolyató hűtő alatt. A fenti eljárás alkalmas változata, ahol reagensként a boronsav egyik észterét, például dietil-boránt használunk. A példákban szemléltetjük ezt a szintézist.
• · · ·
-44Hasonló műdön, a vegyületeket, ahol X jelentése kémiai kötés, előállíthatjuk egy brómmal szubsztituált vegyület palládium közvetítette reakciójával, kialakítva a benzokinolinon-boronsavas származékot.
A vegyületek - ahol nincs X csoport - előállításának egy másik módja, hogy az alapvázon halogénatommal szubsztituált (IV) általános képletű vegyületet a kívánt R5 csoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatjuk, tri-n-butil-sztannil-csoporttal szubsztituálva az alapvázat. Az ilyen reakciót kis mennyiségű bisz(trifenil-foszfin)-palládium-halogenid jelenlétében hajtjuk végre 60-120°C közötti magas hőmérsékleten. Oldószerként például acetonitrilt alkalmazhatunk, és a reakciót közömbös légtérben hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületeknek egy másik sajátságosán fontos csoportját képezik azok a vegyületek, ahol X jelentése kénatom. Ezeknek a vegyületeknek az előállítására legalább két fő előállítási eljárás áll .rendelkezésünkre. Az egyiknél egy halogénatommal szubsztituált benzokinolinon alapvázú vegyületet R5-S-S-R5 általános képletű diszulfiddal reagáltatjuk. így például, ha a kívánt szubsztituens a benzil-tio-csoport, a diszulfid a dibenzil-diszulfid. Alacsony hőmérsékleten, például -50°C és -100°C közötti hőmérséklettartományban összehozva a reagenseket, a reakció könnyen lezajlik szobahőmérsékleten. A reakciót éteres oldószerben, nagyon erős bázis, például metil-lítium vagy terc-butil-lítium jelenlétében hajtjuk végre. A reakció gyorsan lezajlik, egy
-45vagy - legtöbb esetben - néhány órára van szükség. A tioszubsztituált vegyületek előállításának másik módja - melynél elkerülhetjük a nagyon alacsony hőmérséklet alkalmazását ahol akár az alapvázat akár az R5 csoportot szolgáltató vegyület SH csoporttal a másik partnervegyület bróm-, klórvagy jódatommal szubsztituált. Az ilyen reakciót szobahőmérsékleten vagy mérsékelten megemelt hőmérsékleten - 50-100°C közötti tartományban - végezzük magas forráspontú oldószerben, például dimetil-formamidban és bázis jelenlétében. A bázis lehet kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, trietil-amin vagy más mérsékelten erős bázis. Az ilyen szintézisre az alábbiakban több példát adunk.
Hasonló módon, ha X jelentése oxigénatom, az alapvázat és az R5 csoportot szolgáltató vegyületeket reagáltatjuk egymással, melyek közül az egyik egy halogénatomot, a másik egy hidroxilcsoportot hordoz. Az ilyen reakciókhoz elegendő bázisos körülményeket és mérsékelten megemelt hőmérsékleteket kell biztosítani, hogy az (I) általános képletű vegyülethez gyorsan és problémamentesen hozzájussunk.
A vegyületeket, ahol X jelentése oxi-alkil- vagy tio-alkil olyan, az alapvázzal rendelkező vegyületből állítjuk elő, ahol az L szubsztituens jelentése formil- vagy formil-alkil-csoport. Ezeket a vegyületeket az alapvázas vegyületek halogénatommal szubsztituált származékaiból állítjuke lő, dimetil• ·· ·
-46-formamiddal reagáltatva őket nagyon erős bázis jelenlétében. A példákban ezt az alábbiakban szemléltetjük. A formilcsoportal szubsztituált terméket redukálva, kialakítjuk a hidroxi-metil-csoportot, amit halogénezett alkilcsoporttá alakítunk. Ezt a köztesanyagot végül -SH vay -OH csoporttal szubsztituált vegyülettel reagáltatva, kialakítjuk az R5 csoportot.
Az (I) általános képletű vegyüeteket - ahol X jelentése alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport - általában úgy állítjuk elő, hogy a halogénatommal helyettesített, alapvázas vegyületet X-R5 csoportot szolgáltató vegyülettel reagáltatjuk magas hőmérsékleten, közömbös gáztérben és 9-borabiciklo[ 3.2.1] nonán-alkil-vegyület [amit in situ állítunk elő a megfelelő álként 9-borabiciklo[ 3.3.1] nonánnal (9-BBN) reagáltatva] vagy bisz (triszubsztituált foszfin)-palládium-vegyület jelenlétében. Oldószerként például dimetil-formamidot használhatunk, a bázikus közeget trietil-aminnal vagy hasonló bázissal érjük el. A hosszú - akár 24 órás - reakcióidő alatt 80-140°C hőmérsékletet biztosítunk. A kapott termékeket a szokásos módon hidrogénezhetjük alkineket alkénekké vagy alkéneket alkánokká redukálva.
A kapcsolócsoportként alkilcsoportot viselő vegyületek előállításának egy másik módja, hogy a halogénatommal helyettesített benzokinolinon-vázú vegyületet nagyon erős bázissal, előnyösen metil-lítium és terc-butil-lítium kombinációval reagáltatjuk, majd olyan aldehidet Vagy ketont adunk hozzá, mely a kívánt X-R5 szubsztituenst szolgáltatja.
-47így például a példák közt bemutatjuk a vegyületnek - ahol X jelentése kémiai kötés és R5 jelentése difenil-metil-csoport a benzofenonnal történő előállítását. Ezt a reakciót alacsony hőmérsékleten kell végezni, majd szobahőmérsékletre vagy enyhén megemelt hőmérsékletre melegítjük a reakcióelegyet. A reakciót előnyösen éteres oldószerben hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése karbonilcsoport, észtercsoport vagy karboxamidcsoport, az ezeknél a vegyületeknél általánosan használt előállítási eljárásokkal készíthetjük el. Például, a vegyületet ahol X jelentése karboxamidcsoport, előnyösen előállíthatjuk a halogénnel helyettesített benzokinolinon-vázú vegyületnek a kívánt R5 csoportot hordozó izocianáttal történő reagáltatásával. A reakciót éteres oldószerben, előnyösen THF-ban végezzük alacsony hőmérsékleten és metil-lítium/terc-butil-lítium jelenlétében .
A karbonilcsoporttal helyettesített vegyületek előállításának másik módja, hogy egy aldehidet reagáltatunk a halogénezett alapvázú vegyülettel, egy hidroxi-metil-csoporttal helyettesített köztesterméket nyerve. A reakciót szintén éteres oldószerben, alacsony hőmérsékleten végezzük metil-lítium/terc-butil-lítium jelenlétében. A hidroxi-metil köztesterméket Jones reagenssel oxidáljuk, az ennél a reakciónál szokásosan alkalmazott körülmények között, előállítva a kívánt vegyületet, ahol X jelentése karbonilcsoport. ! • · ·
-48• · · • · • · • · ·
A fenilgyűrűn karboxilcsoportot hordozó benzokinolinon köztesterméket a példákban ismertetett módon állítjuk elő. Ezeket a köztestermékeket használjuk fel az olyan vegyületek előállítására, aho X jelentése egy észter- vagy amidkötés; ennek kialakítására az alkoholok észterezésére vagy az aminokkal történő amidképzésre általánosan használt eljárásokat alkalmazzuk. Minden szokásos reakciókörülmény felhasználható, például karbonil-diimidazol iniciátorként vagy oxalil-klórid/dimetil-formamid alkalmazása.
Ha X jelentése észter- vagy amidkötést is tartalmazó alkilénlánc, az alkilénláncot tartalmazó megfelelő kiindulási anyagot használjuk, amint az a vegyészek előtt nyilvánvaló.
Ha az X csoport olyan amidkötést tartalmaz, ahol a nitrogénatom kapcsolódik a benzokinolinonhoz, egy aminocsoporttal szubsztituált köztesterméket reagáltatunk a szokásos módon például a kívánt R5 csoportot hordozó karbonil-halogeniddel. Úgyszintén kis alkiléncsoportok építhetők be az igények szerint, felépítve bármelyik lehetséges X csoportot.
így például a telítetlen alkilcsoporttal szubsztituált, a fentiek szerint elkészített alapvázas vegyület oxidatíve felhasítható, a megfelelő karboxi-alkil-vegyületet nyerve. Ehhez az átalakításhoz általánosan olyan oxidálószereket használunk, mint a perjodátok. A karboxivegyületeket ezután a szokásos módon észterezzük vagy amidáljuk, kialakítva a kívánt alkil-észter vagy alkil-amid X csoportot. ! • *
-49Nyilvánvaló, hogy a fent említett észterek a tioésztereket, ahol Y jelentése kénatom, valamint a legáltalánosabban alkalmazott észtereket is magukba foglalják.
Végül az R5 csoporton számos átalakítást végzünk vagy végezhetünk, hogy a jelen találmány egyik vegyületét egy másikká átalakítsuk. így például a vegyületek, ahol R5 jelentése funkciós csoporttal, például alkanoil-, különösen formilcsoporttal szubsztituált, aminnal reagáltatható, aminek eredményeként megkapjuk a megfelelő amino-alkil-csoporttal szubsztituált vegyületeket. A nitrocsoportot hordozó vegyületeket aminocsoporttal szubsztituált megfelelő vegyületekké redukálhatjuk, redukálószerek jelenlétében ezt az amino köztesterméket ketonnal vagy aldehiddel reagáltathatjuk; vagy redukció után megkapjuk azt a megfelelő vegyületet, ahol az R5 csoport alkil-amino-csoporttal szubsztituált.
A jelen találmány reprezentatív vegyületeit standardizált biológiai tesztekben vizsgáljuk, hogy meghatározzuk az I-típusú és II-típusú 5AR-t gátló aktivitásukat. Az alábbi vizsgálati módszerek rutinvizsgálatokhoz adaptáltak és a szakértő számára könnyen követhető.
I-típusú 5a-reduktáz preparátum előállítása emberi fejbőrből
Közvetlenül a haj átültetési eljárás sebészeti művelete után az átültetés recipies helyeiből lyukasztásos kimetszéseket gyűjtünk és szárazjégen lefagyasztva, -80°'C hőmérsékleten tartjuk. Egy műtéti eljárásnál 60-75 mintát gyűjtünk az
-50enzimpreparátum elkészítéséhez. A szubkután szöveteket levágjuk és eldobjuk. A bőrt folyékony nitrogénben fagyasztjuk és porrátörjük. A port 30 ml jéghideg pufferben (20 mM Trisz-HLl, pH = 7,5) homogenizáljuk Brinkmann Polytron (Westbury, USA) készüléken PTA 10S szondával, 7-es állásban. A homogenizálást 4x15 másodperces kezeléssel végezzük. A kezelések között csipesszel eltávolítjuk a kötőszövetet. A homogenizátumot gézen átszűrjük és a szürletet 100 000 g értéken centrifugáljuk egy órán át Beckman L8-60M ultracentrifugában. Az üledéket ugyanabban a pufferben szuszpendáljuk, Dounce homogenizátort használva.
Mintát veszünk a fehérje meghatározásához, amit Lowry módszerével végzünk [Lowry és munkatársai, „Protein Measurerement with the Folin Phenol Reagent, J. Bioi. Chem., 193:265-75 (1951)] . Az enzimpreparátum kivétjét felhasználásig 80°C hőmérsékleten tartjuk.
A II típusú 5gc-reduktáz preparátum előállítása emberi prosztatából
A fenti eljárást alkalmazzuk prosztataműtétből származó szövet felhasználásával, de az alábbi eltérésekkel: 20 mM nátrium-foszfát-puffért használunk, melynek kémhatása pH = 6,5; az üledéket 20 % glicerint tartalmazó nátrium-foszfát-pufferben szuszpendáljuk.
A humán 5a-reduktáz vizsgálata: az enzimvizsgálat a [ 3H] -51-tesztoszteronnak [ 3H] -5a-dihidrotesztoszteronná (DHT) való átalakulásán és egyéb 5a-redukált metabolitokon alapszik. A vizsgálatnál az 5oc-redukált metabolitok 90 %-a DHT; androsztándion kb. 10 %-ban keletkezik. Adroszteron lényegében nem kimutatható. Az I-tipusú enzim vizsgálatánál az 1,0 ml össztérfogatú reakcióelegy 2,6 gCi [ 3H] -tesztoszteront (50 mM), 500 μΜ redukált nikotin-adenin-dinukleotid-foszfátot, 100 mM Trisz-HCl puffért (pH = 7,5) (a II-típusú enzim vizsgálatánál ehelyett 40 mM nátrium-acetát van, pH = 5,5) és a megadott mennyiségű vizsgálati vegyületet tartalmazza. A vizsgálat vegyületet 20 μΐ dimetil-szulfoxidban adjuk a reakcióelegyhez. A vak és kontroll elegyekhez 20 μΐ dimetil-szulfoxidot adunk.
A reakciót 0,5 mg I-tipusú vagy II-típusú 5a-reduktáz hozzáadásával indítjuk el. 25°C-on inkubálunk az I-típusú enzimnél 30 percen át, a II-típusú enzimnél 180 percen át, majd a reakciót leállítjuk 1 ml jéghideg leállító oldat hozzáadásával, ami nem-radioaktív tesztoszteront, DHT-t, androszténdiont, androszteront, androsztán-3B, 17ú-diolt és androsztán-3a,17B-diolt tartalmaz, mindegyiket 40 μΜ koncentrációban.
A HPLC vizsgálatokhoz szilárdfázisú extrakcióval elkészítjük a mintákat. Az eldobható szilárd töltető extrakciós oszlopokat (C-18 fordított fázis, 6 ml, 500 mg, Bond Elüt™, Analytichem International; Harbor City, CA, USA) 5 ml metanollal, majd 5 ml ionmentes vízzel mosva ekvilibráljuk. A reakcióelegyet rávisszük az oszlopra. Az oszlopot 5 ml aceton/víz,
-521:4 arányú elegyével, majd 0,3 ml metanollal mossuk. A mintákat 3 ml metanollal eluáljuk és 20 ml-es szcintillációs csövekbe gyűjtjük. Mindegyik szcintillációs csőhöz ezután hozzáadunk 3 ml vizet. Az oldatokat centrifugacsövekbe visszük és 30 percen át centrifugáljuk lOOOg értéken, eltávolitva a kromatografálás előtt a szilárd részecskéket.
A [ 3H]-tesztoszteron szubsztrát és a metabolitjai elválasztására C-18 fordított fázisú kromatografálást használunk [ Beckman Ultrasphere 5 pm, gömbölyű 80 Á-ös pórus;
4,6 mm x 25 mm oszlop; izokratikus eluálás; eluátum: 46 térfogatrész víz, 48 térfogatrész metanol és 8 térfogatrész tetrahidrofurán] . Az oszlopot 35°C hőmérsékleten tartjuk, az átfolyási sebesség 1,5 ml/perc. 400 pl mintát injektálunk az oszlopra, a readioaktivitást Beckman 171 in-line áramlási radioizotóp detektorral határozzuk meg, amihez Macintosh kompjutert es Rainin Dymamax sofwart alkalmazunk. Az Atomflow szcintillációs folyadék aramlasi sebessége 4,5 ml/perc.
Noha a megnevezett vegyületeket különböző koncentrációknál megvizsgáltuk, a kép leegyszerűsítésére az alábbi táblázatban csak a 0,3 pM koncentrációnál kapott eredményeket foglaljuk össze. A táblázatban a nevezett koncentrációnál mért gátlási százalékok vannak feltüntetve az I-típusú és II-típusú enzimre vonatkozóan. A gátlási százalékot a kontroll reakcióhoz viszonyítva adjuk meg.
-53···«
I. TÁBLÁZAT a vizsgálati vegyület példaszáma
I. típusú enzim
II. típusú enzim
11 44 0
12 11 23
13 49 42
14 22 59
14 3 31
16 22 40
17 87 40
18 16 22
19 11 22
20 37 25
21 23 39
22 14 28
23 29 19
24 7 15
25 59 56
26 22 48
27 27 42
29 - 19
29 59 31
30 88 28
31 83 31
32 86 46. -2,
33 92 58, 1, !
34 65 36
35 78 26
36 19 21
37 84 22
38 71 18
39 55 40
40 13 5
41 17 27
42 41 52
43 72 58
44 84 56, 38
45 81 34
46 90 35
47 88 18
48 - 32
49 68 18
50 - 27 .
51 11 45
52 3 31
53 - 16
54 - 12
55 96 4
56 95, 94 32
• ·
-5457
81 82
899 100 101 102
103
104
105
106
107
108
109
110 111
91 14
68 10
100, 66 41
- 22
68 11
92 3
- 20
65 24
- 31
42
53 36
45 42
- 19
81 22
79 42
67 33
22 54
31 37
84 6
- 36
80 47
16 26
87 16
16 26
63 40
83 46
88 46, 33
- 3
- 34
76 29
92 25
85 31
- 12
88 23
- 12
66 51
83 28
96 43
- 15
- 22
87 32
- 10
- 9
- 1
95 35
89 52
- -
76 61, 44
88 65, 29
96 51, 34
75 43
92 61
81 58
89 41
92 33
·· • · ··· ··
ή i
f t
t
112
113
114
115
116
117
118
119
120 121 122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135 13 6
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
146
147
148
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160 161 162
163
164
165
166
167
168 169
73 39
80 83
100 29
97 25
97 73
44 38
64 90, 92
70 51
55 47
31 20
24
46 49
25 43
84 59, 24
93 37
41
36
10 27
23 32
64 36
85 43
40
82 40
91 36
83 29
57 44
87 24
77 34
97 46
92 31
100 32
90 37
88 26
30 59
- 20
19
22 40
63 18
90 40
85 41
13 32
35 83, 83
2 12
58 33
67 69
31 28
47 10
49 71
56 25 !
58 60
71 70
88 79
78 63
87, 87 87, 83
61 38
• ·
-56·· -·· ·· • · · · » ·· ··· · ···
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180 181 182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200 201 202
203
204 206
207
208 208 210 211 212
213
214
215
216
217
218 219 200 221 222
224
225
71 51
79 87
80 86
85, 87 86, 85, 79
61 74
50 49
62 31
85 41
75 61
43 63
55 36
65 78, 77
82 80
58 40
25 15
58 15
61 28
59 30
63 31
63 100
89 88, 87
73 81
88 90
90 79
93 94
88 78
84 19
76 26
65 19, 28
80 33
90 71
11 45
- 37
- 7
- 30
59 72, 64
69 60, 57
41 48
8 34
34 39
100 37
7, 100 32
45 16
77 10
24 11 r
81 38
70 29
73 31
64 28
26 29
84 42
226 78
227 93
228 84
229 91
230 67
231 95
232 86
233 36
234 71
235 47
236 16
237 97
238 77
239 97
240 86
241 80
242 94
243 95
244 83
245 28
246 84
247 33
248 72
249 42
250 55
251 65
252 5
253 88
254 51
255 54
256 92
257 60
258 54
259 69
260 83
261 69
262 89
263 5
264 37
265 71
266 38
267 36
268 27
269 31
270 84
271 86
272 91
273 274 56 0 π
275
277 78 c
279 0 /
280 34
281
282 8
20 32 8
11
21 27 38
12 67 13 29
24 54 32
32 22 24 1
54 32
58 16 14
49
-45 ··. .·* ·· • · · · · ·· ··· .
• ·
-58·*
I « · • · 1 ·» ··· ·· ····
283
284
285
286
287
288
291
292
293
294
295
296
297
298
299
300
301
302
303
304
305
306
- 36
86 11
- 27
34 32
75 44
92 33
42 40
- 28
85 60
97, 100 33
75 44
75 37
87 37
86 63
93 36
53 38
82 37
19 12
23 24
25 8
- 19
86 11
A fenti táblázat világosan mutatja, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek alkalmasak arra, hogy gátolják a tesztoszteronnak 5AR enzimmel történő átalakítását 5a-dihidrotesztoszteronná, közelebbről, hogy sok ilyen vegyület hatásos úgy az I-típusú, mint a II-típusú 5AR aktivitásának gátlására. Következkésképpen a jelen találmány fontos megvalósítási módja az 5a-reduktáz gátlására szolgáló eljárás, ami abból áll, hogy az ilyen kezelést igénylő beteg szervezetébe (I) általános képletű vegyületet viszünk be. A találmány továbbá eljárást nyújt az 5a-reduktáz felesleggel vagy 5a-reduktáz aktivitásának feleslegével kapcsolatos állapotok megelőzésére és kezelésére, ami abból áll, hogy a beteg szervezetébe (I) általános képletű vegyületet juttatunk be.
Még közelebbről, a találmány eljárást nyújt a prosztata jóindulatú hyperplasia, férfiak mintás kopaszodása, acne vulgáris, seborrhoea, androgén eredetű alapecia, hirsutismus vagy prosztatarák megelőzésére vagy kezelésére, ami abból áll, hogy az ilyen betegségben szenvedők vagy az 5a-reduktáz aktivitás feleslegével kapcsolatos állapotokra hajlamos egyének szervezetébe (I) általános képletű vegyületet juttatunk be.
Amint már említettük, az I-típusú 5AR főként a hajas fejbőrben található és sajátságos szerepet játszik az alopecia, seborrhoea, prosztatarák, acne vulgáris, férfiak kopaszodása és a hirsutismus patológiás állapotoknál. A II-típusú 5AR viszont főként a prosztatában található és fokozottan közreműködő tényező a prosztata hyperplasia és feltehetően a prosz-60tatarák kialakulásában. Nyilvánvaló tehát, hogy ha olyan állapot kezelésére keresünk egy vegyületet, mely állapot elsősorban az I-tipusú 5AR enzimmel kapcsolatos, olyan vegyületet fogunk kiválasztani, ami különösen aktív az I-típusú 5AR gátlásában. Ha a kezelendő állapot a prosztatával kapcsolatos, akkor a választás egy olyan vegyületre fog esni, mely különösen aktív a II-típusú 5AR gátlásában. A fenti adatokból azonban jól látható, hogy a találmány számos olyan vegyülettel szolgál, ami mindkét típusú izozimmal szemben magas gátló aktivitással rendelkezik, következésképpen ezek a kettőzötten magas aktivitású vegyületek a legelőnyösebbek a terápiás felhasználhatóság jelen szempontjából.
A kezelésre vagy megelőzésre szoruló beteg szervezetébe a kiválasztott (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét juttatjuk be. Az egyes vegyületek hatásos mennyiségét az adott esettel foglalkozó orvos állapítja meg, olyan tényezők figyelembevételével, mint a kezelendő konkrét betegség, a betegség súlyossága, a beteg egyéb betegsége vagy más vonatkozású állapota, a bevitel módja, a beteg által egyidejűleg szedett más gyógyszer vagy kívánt kezelés és az orvosi gyakorlat további tényezői. Megfigyelhető, hogy a vegyületek nagyon alacsony koncentrációban már aktívak és ezért hatásos kezelés vagy megelőzés valósítható meg már alacsony dózisoknál is, ami csökkenti a valószínűségét a mellékhatásoknak és más kezelésekkel vagy gyógyszerekkel kiváltott kereszthatásoknak. Az (I) általános képletű vegyület tipikus napi dózisa 0,01-1,0 ·· · · ·· ·”. .·· ·· : ··· ’ .·
.....
-61 mg/testtömegkilogramm. Előnyösebb napi dózis a 0,05-0,5 mg/kg, legelőnyösebb napi dózis a 0,07-0,3 mg/kg. A vegyületet beadhatjuk napi egyszeri dózisban vagy több részre elosztott dózistöredékben, ahogyan az az orvosi gyakorlat szempontjából előnyös.
A vegyületet különböző úton juttathatjuk a szervezetbe, úgy mint szájon át, végbélen át, bőrön keresztül, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, orron keresztül vagy a férfiak mintás kopaszságánál, az acne vulgárisnál vagy a hirsutismusnál helyileg alkalmazva. A találmány szerinti vegyületet bevitel előtt előnyös megformálni. A találmány tehát foglalkozik az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból alkalmazható vívőanyag, hígító vagy közeg kíséretében tartalmazó gyógyszerkészítményekkel is.
Ha :az (I) általános képletű vegyületet kopaszság, acne, seborrhoea, alopecia vagy hirsutismus kezelésére kívánjuk használni, előnyös helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményként bevinni, ami lehet gél, kenőcs, stb., amit az érintett bőrfelületen alkalmazunk.
Az ilyen készítmények 1-99 tömeg%-ban tartalmazzák a hatóanyagot. A „gyógyászati szempontból alkalmazható kifejezés azt jelenti, hogy a vívőanyag, hígító vagy közeg összefér a készítmény más alkotórészeivel és nincs káros hatással a készítményt alkalmazóra.
-62A találmány szerinti gyógyszerkészítmények könnyen hozzáférhető alkotórészekből és jól ismert eljárásokkal elkészíthetők. A készítmény elkészítésekor a hatóanyagot rendszerint elkeverjük a vívőanyaggal vagy hígítjuk a vívőanyagban vagy bezárjuk a vívőanyagba, ami ekkor lehet kapszula, tasak, papír vagy más tartóeszköz formájában. Ha a vívőanyag hígítóként szolgál, az lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony, lehet a hatóanyag hordozója vagy közege. Ezek szerint a készítményt megformálhatjuk tabletta, pirula, lózeng, por, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (a közeg szilárd vagy folyékony), kúp, steril injektálható oldat, sterilen csomagolt por alakjában, tasakba, kapszulába zárva, stb. A helyi alkalmazáshoz tipikus készítmény a kenőcs, krém, gél, mosófolyadék, melyek például legfeljebb 10 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
A kenőcsök elkészítéséhez általában (1) olajos alapanyagot - azaz szilárd olajat vagy szénhidrogént, mint amilyen a fehér petrolátum vagy ásványi olaj -, vagy (2) abszorbens alapanyagot - ami lehet vízmentes anyag vagy vizet abszorbeáló anyag, például vízmentes lanolin - használunk. Az alapanyag kialakítása után - legyen az olajos típusú vagy abszorbens hozzáadjuk a hatóanyag kívánt koncentrációhoz szükséges menynyiségét.
A krémek olaj/víz emulziók. Olajos fázisból (belső fázis) és vizes fázisból (folytonos fázis) állnak. Az olajos fázis általában szilárd olajokból, szénhidrogénekből, stb. áll, a
-63vizes fázis vízből és vízoldékony anyagokból, például sókból áll. A két fázist emulgeálószerekkel stabilizáljuk, ami lehet egy felületaktív anyag, például lauril-szilfát; hidrofil kolloid, például akáciamézga, kolloidális agyag; veegum, stb.
Az emulzió elkészítése után hozzáadjuk a hatóanyagnak a kívánt koncentrációhoz szükséges mennyiségét.
A gél alapanyaga olajos alapanyagokból, vízből vagy a fentiekben ismertetett emulzió-szuszpenzió alapanyagból áll. Az alapanyaghoz hozzáadjuk a gélképző szert, ami az alapanyag szerkezetét alakítja ki, növelve annak viszkozitását. Gélképző anyag például a hidroxi-propil-cellulóz, akril polimerek, stb. A hatóanyag kívánt mennyiségét a gélképző anyaggal egyidőben adjuk a készítményhez.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa (4aR)-(lObR)-8-Klór-4-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6, lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hűtővel és keverővei ellátott 1 literes edénybe bemérünk 470 ml tetrahidrofuránt, 18,7 g metil-jodidot és 47 g (4aR)- (lObR) -8-klór-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kezdjük kevertetni, majd egy adagban hozzáadunk 100 ml 50 %-os nátrium-hidroxid vizes oldatot, és elkezdjük az enyhe melegítést. A
-64reakcióelegy hőmérsékletét 41°C-ra emeljük, majd fokozatosan 16 óra végére 29°C hőmérsékletre hűtjük kevertetés mellett. A reakciót HPLC vizsgálatokkal követjük nyomon, eluensként acetonitril/5 %-os ammónium-acetát puffer, 1:1 arányú elegyét használva és 220 nm-en detektálva. A HPLC adatai szerint valamennyi kiindulási anyag eltűnt. A vizes fázist eltávolítjuk, a szerves fázist csökkentett nyomáson olajos maradékig pároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot sóoldattal mossuk, a szerves fázist 2x200 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd heptán adagokban történő adagolása mellett az etil-acetátot csökkentett nyomáson bepároljuk. Összesen 500 ml heptánt adunk az edénybe, és a termék körülbelül a féltérfogat heptán adagolása után kezd kristályo- sodni. A szuszpenziót 300 ml-re pároljuk és szűrjük. A kiszűrt szilárd anyagot heptánnal mossuk és csökkentett nyomáson
40-50°C-on szárítva, 47,03 g 98,7 % tisztaságú terméket kapunk.
Op.: 97-99°C.
Az alábbi példában az alkilezés termékének előnyös kinyerési módját ismertetjük.
2. példa (4aR)-(lObR)-8-Klór-4-metil-l,2,3,4,4a,5, 6,lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
-65• · · · · · ··· ··· ·· · ····
Egy reaktorba beadunk 200 liter tetrahidrofuránt és hozzáadunk 24,6 kg (4aR)-(lObR)-8-klór-l,2,3, 4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont. 35 kg metil-jodidot adunk az oldathoz és 10 liter tetrahidrofuránnal leöblítjük. Ezután 79,6 kg 50 %-os nátrium-hidroxid vizes oldatot adunk hozzá 13 perc alatt 15-25°C hőmérsékleten és 40 liter tetrahidrofuránnal leöblítjük. A reakcióelegyet 13 órán át kevertetjük 36-39°C hőmérsékleten, majd 15-25°C hőmérsékletre hűtjük. A fázisokat hagyjuk elválni és a vizes/tetrahidrofurános fázist sóssavval pH = 7 értékre semlegesítjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert addig hagyjuk eldesztillálni, amíg a hőmérséklet el nem éri a 77°C-t. Időröl-időre vizet adunk a reakcióelegyhez összesen 154 kg-ot. Az oldatot 3 óra alatt 3-10°C hőmérsékletre hűtjük és erőteljesen kevertetünk ezen a hőmérsékleten addig, amíg a szilárd anyag keletkezése meg nem indul. Ezután állandó hőmérsékleten kevertetünk 3 órán át, majd a keveréket leszűrjük és az · edényt, valamint a kiszűrt anyagot hideg vízzel mossuk. A kiszűrt anyagot 25-35°C hőmérsékleten 75 órán át szárítva 27,3 g kívánt terméket kapunk, mely a HPLC analízis szerint 85,1 % tisztaságú.
3. példa (4aR)-(lObR)-8-Klór-4-etil-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-okahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
9,4 g (4aR)-(lObR)-8-klór-l, 2,3, 4, 4a, 5, 6, lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont, 94 ml tetrahidrofuránt, 20 ml 50 %-os
-66• · · · · ·
nátrium-hidroxid vizes oldatot és 9,36 g etil-jodidot visszafolyató hűtő alatt 66°C hőmérsékleten kevertetünk 16 órán át. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és hagyjuk a fázisokat elválni. A szerves fázist olajos maradékig pároljuk, a bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk és 3x100 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és heptán adagokban történő hozzáadása mellett a térfogatot féltérfogatra pároljuk. A kapott fehér kristályos anyagot kiszűrjük, heptánnal mossuk és csökkentett nyomáson 25°C hőmérsékleten szárítva, 3,15 g kívánt terméket kapunk.
Op.: 108-110°C.
Elemanalízis a C15H18C1NO képlet alapján:
számított: C: 68,54, H: 6,83, N: 5,54 %;
mért: C: 68,50, H: 6,88, N: 5,31 %.
Tömegspektrum (f.d.) (M+): 263.
4. példa (4aR)-(lObR)-8-Klór-4-etil-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
9,4 g (4aR)-(lObR)-8-klór-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont, 150 ml tetrahidrofurán, 20 ml 50 %-os nátrium-hidroxid vizes oldatot és 12,5 g etil-jodidot 37°C hőmérsékleten kevertetünk. A kevertetést állandó hőmérsékleten még 72 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet a 3. példában leírtak szerint feldolgozva, 3,88 g kívánt terméket!kapunk.
• · · · · · ··············
-67Op.: 108-110°C. A termék a HPLC vizsgálatok szerint 98,6 % tisztaságú. A HPLC vizsgálatokhoz használt eluens acetonitril/5 %-os ammónium-acetát vizes puffer, detektálás 220 nm-en.
5. példa (4aR)- (lObR) -8-Klór-4-propil-l,2,3,4,4a, 5, 6, lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
2,35 g (4aR)-(lObR)-8-klór-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont 40 ml tetrahidrofurán és 5 ml 50 %-os nátrium-hidroxid vizes oldat elegyében kevertetünk és hozzáadunk 3,4 g propil-jodidot. A reakciókeveréket 60°C hőmérsékleten melegítjük és ezen a hőmérsékleten kevertetünk 22 órán át. A szerves fázist elválasztjuk, szárazra pároljuk és a maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva, 710 mg fehér· kristályos terméket kapunk, ami 90 %-os tisztaságú. Ezt a terméket flash-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használva. 510 mg tisztított terméket kapunk, mely a HPLC vizsgálatok szerint 98,98 %-os tisztaságú. Op.: 110-ll°C. A HPLC analízishez acetonitril/5 %-os ammónium-acetát vizes puffer, 1:1 arányú elegyét használjuk és 220 nm-en detektálunk.
Elemanalízis a C16H20NClO képlet alapján:
számított: C: 69,18, H: 7,26, N: 5,04 %;
-68·· ·· mért:
C: 68,92, H: 7,09, N: 5,15
6. példa (R)-6-Bróm-2-(1-fenil-etil-amino)-3,4-dihidro-naftalin-lítiumsó (2. ábra)
Egy, a víz elválasztására alkalmas berendezéssel ellátott, 200 ml-es gömblombikba bemértünk 45,0 g (200 mmól, nem korrigált;
% kémiai tisztaságú, 0,90 egyenértéksúlynyi, korrigált) 6-bróm-2-tetralont és 26,6 g (220 mmól, 1,10 egyenértéksúly) (R)-(+)-fenetil-aminnal, 160 mg (0,84 mmól, 0,004 egyenértéksúly) p-toluol-szulfonsavval és 600 ml toluollal forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A forralást addig végezzük, amíg a desztillátum már nem tartalmaz vizet, majd körülbelül 250 ml toluolt 2-3 óra alatt összegyűjtünk. A reakcióelegyet 30-35°C · hőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. Az enamin köztes anyagot tartalmazó bepárlási maradékot 480 g (540 ml) tetrahidrofuránban oldjuk és -50°C hőmérséklet alá hűtjük. Az enaminnak ezt az oldatát egy kanülön keresztül 1,15 egyenértéksúlynyi lítium-diizopropil-amid -50°C és -60°C között lévő hőmérsékletű oldatához adjuk 5 perc lefolyása alatt. Az oldatot 20 perc alatt -5°C hőmérsékletre melegítjük, majd visszahűtjük -75°C hőmérsékletre, a lítiumsó 0,125 M oldatát nyerve. A köztes anyag instabil, ezért közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez .
-69• ·
7. példa (4aR)-(lObR)-8-bróm-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahidrobenzo[ fj kinolin-3-on
A) (3. ábra)
14,4 ml (230 mmól, 1,15 egyenértéksúly) metil-jodidot egy fecskendőn keresztül 3 perc alatt hozzáadjuk a 6. példában nyert reakcióelegyhez -75°C és -70°C közötti hőmérsékleten. Az oldatot 20 perc alatt -5°C hőmérsékletre melegítjük, majd 24,8 g (16,8 ml, 1,3 egyenértéksúly) metánszulfonsavval reagáltatjuk, a kívánt enaminnak diizopropil-amin-metánszulfonáttal képzett származékát nyerve, rosszul oldódó szennyesfehér csapadék alakjában, amit szűréssel nyerünk ki.
B) (4. ábra)
A fenti reakció termékének oldatához -75°C hőmérsékleten 5 perc alatt egy adagban hozzáadunk 1,7 egyenértéksúly akriloil-kloridot. A reakcióelegyet hagyjuk 15 perc alatt -8°C hőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 15 perc alatt hozzáadjuk 60 g nátrium-hidrogén-karbonát 240 ml vízben készült, 5-7°C hőmérsékletű oldatához, 20 percen át kevertetünk, mialatt a kémhatást bázikus pH értéken tartjuk. A reakcióelegyhez hozzáadunk 244 mg (2 mmól, 0,01 egyenértéksúly) dimetil-amino-piridint és 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson 10-25°C hőmérsékleten 2000 ml kezdeti térfogatról 400 ml végtérfogatra pároljuk és hozzáadunk 400 ml
-70metilén-kloridot. A szerves fázist 2x100 ml 1,0 normál vizes kénsavval (pH = 1-3), majd 50 ml 1,0 normál nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (pH = 9) mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és 20 g 4 A-ös molekulaszitán átszűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepárolva 129,6 g terméket kapunk.
C) (5. ábra)
103 g fenti terméket hozzáadunk 37 ml trietil-szilán és 46 ml trifluor-ecetsav 25°C hőmérsékletű elegyéhez. 1,5 órás redukció után a reakció körülbelül 50 %-ban ment végbe. További 12 órás redukció után a reakció HPLC vizsgálatok szerint teljes. A reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyatóhűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és csökkentett nyomáson bepárolva 25 g terméket kapunk. Ezt a terméket 400 ml metilén-kloridban oldjuk, nátrium-hidroxid vizes oldatával (pH = 11) mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 5 térfogat dietil-éterben kezeljük 22°C, majd °C hőmérsékleten néhány órán át.· A reakciókeveréket szűrjük és a kiszűrt anyagot néhány adag dietil-éterrel mossuk. Szárítás után fehér kristályos anyagot nyerünk (körülbelül 60 % bróm-tetralont tartalmaz).
Fordított fázisú HPLC kromatografálást végzünk Waters NOVA-PAK készülékben, C-18, 3,9 x 150 mm oszlopon, eluensként % ammónium-acetátot tartalmazó 25 használva. Detektálás 220 nm-en.
Átfolyási sebesség: 2 ml/perc.
Kémiai tisztaság: 91,2 %.
%-os vizes acetonitrilt
-71Rokonvegyületek: 6,8 %.
Elemanalízis a C14H16NOBr képlet alapján:
számított: C : 57,16, H; 5,48, N: 4,76 , Br: 27,16 0, , 0 r
mért: C : 55,08, H: 5,43, N: 4,30 , Br: 27,78 0. Ό .
13C NMR-spektrum (CDC13) : : 21,60, 2462, 28,24 , 29, 48, 33, 15,
36, 90, 57,28, 121,03, 127,42, 130, 09, 132,86,
137,51, 143,26 , 173,62.
^-NMR-spektrum (CDC13) : 1,18 (s, 3H) .
[a] 589 nm - 90°C [a] 365 nm - 302°C ee % > 98 % (meghatározva Chiracel-OD készüléken; átfolyási sebesség 1 ml/ /perc, 40°C hőmérséklet, eluens 10 % izopropanol hexánban;
detektálás 220 nm-en).
8. példa
Akrilsav-anhidrid
Egy köpennyel körülvett és keverőbottal és nitrogénbevezetéssel ellátott 1 literes edénybe bemérünk 250 ml tetrahidrofuránt és hozzáadunk 250 mg butilezett hidroxi-toluolt, 250 mg hidrokinont és 25,3 g trietil-amint. Az oladatot 0°C hőmérsékletre hűtjük és 2 perc alatt hozzáadunk 18,0 g akrilsavat. Az oldatot ismét lehűtjük 0°C hőmérsékletre és 10 perc y
alatt 22,6 g akriloil-kloridot adunk hozzá. Fontos, hogy az akriloil-klorid adagolás állandó sebességgel történjen. Az
-72edény hőmérsékletét 0°C hőmérsékleten tartjuk, a nitrogénáramoltatást tovább folytatjuk és az oldatot 1 órán át kevertetjük. A reakciókeveréket ezután szívatással szűrjük, és a kiszűrt anyagot 50 ml tetrahidrofuránnal mossuk.
9. példa (R)-6-Klór-2-(1-fenil-etil-amino)-3,4-dihidronaftalin-lítiumsó (6. ábra)
4,51 g (25 mmól) 6-klór-2-tetralont 3,32 g (R)-(+)-fenetil-aminnal és 20 mg p-toluolszulfonsavval reagáltatunk. A reakciót 100 ml toluolban végezzük el a 4. példában leírtak szerint. Amikor a reakció teljes, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a bepárlási maradékot 70 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldatot -50°C és -60°C hőmérsékletre hűtjük és gyorsan hozzáadjuk 1,15 egyenértéksúlynyi lítium-diizopropil-amid 122 ml tetrahidrofuránban készült, -70°C és -65°C közötti hőmérsékleten lévő oldatához. Az oldatot hagyjuk 20 perc alatt -20°C hőmérsékletre melegedni, majd ismét gyorsan lehűtjük -75°C-ra.
10. példa (4aR)- (lObR)-8-Klór-10b-metil-l, 2,3,4, 4a, 5, 6, lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (7. ábra)
A 9. példa termékének hideg oldatához hozzáadunk 1,15 egyenértéksúlynyi metil-jodidot, és a reakcióelegyet 15 perc alatt állandó kevertetés mellett hagyjuk -5°C hőmérsékletre
-73·· · ·· ·· ·· « · ·· ··· · • · · · · · ··«· ··· ·« · · ·· · melegedni. 5 perc alatt 1,3 egyenértéksúlynyi metánszulfonsavat adunk a reakcióelegyhez.
A reakcióelegyet erőteljesen kevertetjük 10 percen át -5°C hőmérsékleten, majd lehűtjük -75°C-ra. Állandó kevertetés mellett egy adagban hozzáadunk 2,4 egyenértéksúlynyi akrilsav-anhidridet és hagyjuk a reakcióelegy hőfokát 13 óra alatt -75°C-ról 15°'C-ra melegedni.
A reakcióelegyet 2 g nátrium-hidrogén-karbonát 200 ml vízben készült, 20°C hőmérsékletű oldatához és 100 mg dimetil-amino-piridinhez öntjük kevertetés mellett. Két órán át szobahőmérsékleten történő kevertetés után az illékony alkotórészek nagy részét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és 130 ml metilén-kloridot adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 50 ml 1 normál sósavval, majd nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk, a szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 10,37 g fehér habot kapunk.
Ezt a habos terméket jéggel hűtött edényben 15 órán át 0°C hőmérsékleten 40 ml trietil-szilánnal és 60 ml trifluor-ecetsavval reagáltatjuk, majd 25°C hőmérsékleten tartjuk 4 napon át. Az illékony alkotórészeket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a színtelen olajat a szilárd termékről leöntjük. A maradékot 200 ml metilén-kloridban oldjuk és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes telített oldatával mossuk. Az extraktumot 4 A molekulaszitán szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 76 ml dietil-éterrel mosva, 3,87 g kívánt
-74• · ·· ··· · • · · · · · ···· ··· ·· · *··· terméket kapunk fehér szilárd anyag alakjában, ami kismennyiségű iozomer anyagot is tartalmaz.
TS = 249, 251 (M+, M+2).
IR-spetkrum (CHC13) : 3396, 1662 cm’1.
Elemanalízis a C14H16NOC1 képlet alapján:
számított: C: 67,33, H: 6,46, N: 5,61, Cl: 14,20 %;
mért: C: 66,57, H: 6,43, N: 5,40, Cl: 13,91 %.
1H-NMR-spektrum (CDC13, 500 MHz): 1,16 (s, 3 H) , 3,54 (dxd,
1H) .
UV-spektrum (MeOH): λ 205 (21000), 271(600), 280(600).
Az alábbi példákban olyan vegyületek előállítását szemléltetjük, ahol a diszulfidokkal történő reagáltatás eredményeként X jelentése kénatom.
11. példa (+)-(4aR)-(lObR)-8-(4-Klór-fenil-tio)-10b-metil-l,2,3,4,4a5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (8. ábra)
Egy háromnyakú 125 ml edénybe bemérünk 50 ml tetrahidrofuránt és 500 mg (4aR)-(lObR)-8-bróm-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,610b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont. A szobahőmérsékletű oldatot -75°C-ra hűtjük és dietil-éterben 1,7 ml metil-lítiumot adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 15 percen át kevertetjük, majd 2,4 ml 1,7 M terc-butil-lítium pentános oldatát adjuk hozzá, és a hőmérsékletet -70°C-ra emeljük. A »· reakcióelegyet 5 percen át kevertetjük, majd 1,95 g bisz(4-75•« »» *· « «> F 9 »· #· · • · · «* « ·»Τ
-klór-fenil)-diszulfid 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk egy adagban hozzá. A reakcióelegyet -75°C hőmérsékleten kevertetjük 20 percen át, majd hagyjuk a hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni. 1 normál sósavval megsavanyítva a reakcióelegyet, 300 ml etil-acetáttal hígítjuk és a szerves fázist 1 normál sósavval, 10 %-os nátrium-karbonát-oldattal, vízzel, végül sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva, 2 g sárga olajat nyerünk. Az olajos terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 2 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal kezdve és 3 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal befejezve. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, 540 mg habos terméket kapunk, amit etil-acetátban kristályosítva, 453 mg tisztított termékhez jutunk.
Op.: 169-172°C.
FDTS-spektrum, m/e: 357.
ot[ D] 589 = +83, 91, a[D]365 = +293, 47 (metanol).
Elemanalízis:
számított: C: 67,12, H: 5,63, N: 3,91 %;
mért: C: 67,33, H: 5,82, N: 3,78 %.
Az alábbi példákat a 11. példában leírtak szerint hajtjuk végre.
12. példa (+)-(4aR)-8-(4-Metil-fenil-tio)-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
-76» « ·· ·»· · • · · · · ·-·* »·♦ · ··♦*
Hozam: 481 mg kívánt termék. Op.: 209-212°C. FDTS-spektrum, m/e: 337.
ct[ D] 589 = +85, 00, a[ D] 365 = +309, 00 (kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 74,74, H: 6,87, N: 4,15 %;
mért: C: 75,00, H: 6,94, N: 4,10 %.
13. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-8-(2-Klór-fenil)-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,610b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 790 mg kívánt termék. Op.: 189-191°C.
FDTS-spektrum, m/e: 357.
ot[ D] 589 = +80, 66, a[ D] 365
Elemenalízis:
számított: C: 67,12, mért: C: 67,30,
+281,3 (kloroform)
5, 63, N: 3,91 %;
5,52, N: 3,99 %.
14. példa (+)-(4aR)-(lObR)-8-(3-Klór-fenil-tio)-10b-metil-l,2,3,44a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 810 mg kívánt termék.
Op.: 186-187°C.
FDTS-spektrum, m/e: 357.
-77α( D] 589 = +80,5, α[ D] 365 ~ +292, 6 (kloroform).
Elemanalízis :
számított: C: 67,12, H: 5,63, N: 3,91 %;
mért: C: 67,41, H: 5,82, N: 3,88 %.
15. példa (+)-(4aR)-(lObR)-8-(2-Metil-fenil-tio)-10b-metil-l,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 490 mg kívánt termék.
Op.: 192°C, 196-199°C.
FDTS-spektrum, m/e: 337.
0t[ D] 589 = +87,8, <x [ D] 365 = +310,3 (kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 74,74, H: 6,87, N: 4,15 %;
mért: C: 74,46, H: 6,90, N: 3,90 %.
16. példa (+)-(4aR)-(lObR)-8-(3-Metil-fenil-tio)-10b-metil-l,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 480 mg kívánt termék.
Op.: 189-191°C.
FDTS-spektrum, m/e: 337.
a[ D] 58g = +87,8, a[D] 365 = +316, 5 (kloroform).
Elemanalízis:
t számított: C: 74,74, H: 6,87, N: 4,15 %;
mért: C: 75,02, H: 6,90, N: 4,34 %.
-7817. példa ( + )- (4aR) - (lObR)-8-(1-Naftil-tio)-10b-metil-l,2,3,4,4a, 5,610b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 555 mg kívánt termék. Op.: 199-201°C.
FDTS-spektrum, m/e: 373.
cc[ D] 589 = +76,7, a[ D] 365 = +238,6
Elemanalízis:
számított: C: 77,18, H: 6,21, mért: C: 76,96, H: 6,12, (kloroform).
N: 3,75 %;
N: 3,64 %.
18. példa (+)-(4aR)-(lObR)-8-(2-Metoxi-fenil-tio)-lOb-metil-1,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 580 mg kívánt termék.
Op.: 176-179°C.
FDTS-spektrum, m/e: 353.
ot[ D] 589 = +80,4, α [ D] 365 = +287,9 (kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 71,36, H: 6,56, N: 3,96 %;
mért: C: 71,64, H: 6,46, N: 3,72 %.
19. példa (+)-(4aR)-(lObR)-8-(4-metoxi-fenil-tio)-10b-metil-l,2,3,44a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
-79Hozam: 630 mg kívánt termék.
Op.: 194-196°C.
FDTS-spektrum, m/e: 353.
cc[ D] 589 = +86,2, a[ D] 365 = +309, 4 (kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 71,36, H: 6,56, N: 3,96 %;
mért: C: 71,21, H: 6,51, N: 3,71 %.
20. példa (+)-(4aR)-(lObR)-8-(4-Fluor-fenil-tio)-10b-metil-l,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 600 mg kívánt termék.
Op.: 179-181°C.
FDTS-spektrum, m/e: 341.
oi[ D] 589 — +88, 9, a [ D] 355 = +313,2 (kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 70,35, H: 5,90, N: 4,10%;
mért: C: 70,07, H: 5,85, N: 3,83 %.
21. példa
(4aR)-(lObR)-8-(2-Metoxi-fenil-tio)-10b-metil-l,2,3,4-4a,5,610b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 650 mg kívánt termék.
Op.: 154,5-155,5°C.
FDTS-spektrum, m/e: 353.
Elemanalízis:
-80• · ·
• ·· · számított: C: 71,36, H: 6,56, N: 3,96 %;
mért: C: 71,29, H: 6,56, N: 3,91 %.
22. példa ( + )-(4aR)- (lObR)-8-(3-Fluor-fenil-tio)-10b-metil-l,2,3,44a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 600 mg kívánt termék.
Op.: 154-156°C.
FDTS-spektrum, m/e: 341.
a( D] 589 = +84,9, a[ D] 365 = +300, 6 (kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 70,35, H: 5,90, N: 4,10 %;
mért: C: 70,38, H: 5,96, N: 4,09 %.
23. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-8-(2-Fluor-fenil-tio)-10b-metil-l, 2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 640 mg kívánt termék.
Op.: 196-198°C.
FDTS-spektrum, m/e: 341.
Ct[ b] 539 = +84,2, D] 355 = +300,8 (kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 70,35, H: 5,90, N: 4,10 %;
mért:
N: 3,97 %.
C: 70,24, H: 5,95,
-8124. példa (4aR) -(lObR)-8-(3-Kinolinil-tio)-lOb-metil-1,2,3,4-4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 340 mg kívánt termék.
Op.: 168-170°C.
FDTS-spektrum, m/e: 374.
Elemanalízis:
számított: C: 73,76, H: 5,92, N: 7,48 %;
mért: C: 73,56, H: 5,96, N: 7,36 %.
25. példa (4aR)-(lObR)-8-(2-Kinolinil-tio)-10b-metil-l, 2,3,4-4a, 5, 6-10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 560 mg kívánt termék.
Op.: 220-222°C.
FDTS-spektrum, m/e: 374.
Elemanalízis:
számított: C: 73,76, H: 5,92, N: 7,48 %;
mért: C: 73,56, H: 5,92, N: 7,40 %.
26. példa (+)-(4aR)-(lObR)-8-(8-Kinolinil-tio)-10b-metil-l,2,3,4-4a,5,610b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 375 mg kívánt termék.
Op.: >260°C.
FDTS-spektrum, m/e: 374.
-82·♦· · α[ D] 589 = +71,6, α[ D] 365 = elnyelés (kloroform) .
27. példa (4aR)-(lObR)-8-(2-Piridinil-tio)-10b-metil-l, 2,3,4-4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 530 mg kívánt termék.
Op.: 223-225°C.
FDTS-spektrum, m/e: 324.
Elemanalízis:
számított: C: 70,34, H: 6,21, N: 8,63 %;
mért: C: 70,09, H: 6,24, N: 8,57 %.
28. példa (4aR)-(lObR)-8-Fenil-tio-10b-metil-l,2,3,4-4a,5,6,lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 351 mg kívánt termék.
Op.: 183-185°C.
FDTS-spektrum, m/e: 323.
Elemanalízis:
számított: C: 74,27, H: 6,54; N: 4,33 %;
mért: C: 73,99, H: 6,68 N: 4,53 %.
29. példa (4aR)-(lObR)-8-(2-Fluor-fenil-tio)-10b-metil-l, 2,3,4-4a,5,6«10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 329 mg kívánt termék.
Ορ.: 172-174°C.
FDTS-spektrum, m/e: 337.
cx[ D] 5gg — +80,84, (konc.= 0,57, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 74,74, H: 6, 87, N: 4,15 %;
mért: C: 74,49, H: 6, 85, N: 4,18 %.
Az alábbi példákban olyan szintéziseket szemléltetünk, ahola brómmal helyettesített benzokinolin alapú vegyületet olyan vegyülettel reagáltatunk, melynél a leváló csoport boronsavból származik R5 csoportot eredményezve, ahol X jelentése kémiai kötés.
30. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-klór-3-trifluor-metil-fenil)-10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (9. ábra)
Egy 15 ml-es gömblombikban 200 mg (0,65 mmól) (+)-(4aR)-(lObR)-4-metil-8-bróm-10b-metil-l,2,3,4,4a, 5,6, lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont, 23 mg (0,02 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (O)-t, 175 mg (0,78 mmól) 4-klór-3-trifluor-metil-fenil-boronsavat, 0,65 ml 2 M nátrium-karbonát vizes oldatot és 2 ml tetrahidrofuránt visszafolyató hűtő alatt kevertetés mellett és nitrogéngáz alatt 80°C hőmérsékleten melegítünk 16 órán át. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml kloroformmal hígítjuk és 2x25 ml sóoldattal mossuk. Az egyesi• 5tett szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, • · ·· ··· · • · · · · · ···· ··* ·· , ····
-84eluensként etil-acetátot használva. 188 mg (70 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 134-137°C.
FDTS-spektrum, m/e: 407.
cc[ D] 589 = +59, 74 (konc.= 1,02, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 64,79, H: 5,19, N: 3,43 %;
mért: C: 64,78, H: 5,23, N: 3,65 %.
Az alábbi példákat a 30. példában leírt eljárás szerint hajtjuk végre.
31. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 139 mg (61 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 245°C.
FDTS-spektrum, m/e: 355.
o[ D] 589 = + 17, 62 (konc. = 1,02, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 70,88, H: 6,23, N: 3,94 %;
mért: C: 70,74, H: 6,27, N: 4,10 %.
32. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2,3-difluor-fenil)-lOb-metil-1,2,3, 4, 4a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on • ··
-85Hozam: 111 mg (650 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakj ában.
Op.: 147-148°C.
FDTS-spektrum, m/e: 341.
a[ D] 589 = +70,44 (konc. = 1,08, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 73,88, H: 6,20, N: 4,10 %;
mért: C: 73,79, H: 6,27, N: 4,16 %.
33. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3,4-difluor-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on Hozam: 130 mg (58 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakj ában.
Op.: 143-148°C.
FDTS-spektrum, m/e: 341.
a[ D] 589 = +65, 12 (konc. = 0,97, kloroform).·
Elemanalízis:
számított: C: 73,88, H: 6,20, N: 4,10 %;
mért: C: 7,90, H: 6,21, N: 3,86 %.
34. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-10b-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-οη Hozam: 111 mg (50 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
• ··
-86Ορ.: >240°C.
FDTS-spektrum, m/e: 339.
α[ D] 589 = + 11,21 (konc. = 1,07, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 74,31, H: 6,53, N: 4,13 %;
mért: C: 74,12, H: 6,53, N: 3,88 %.
35. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3,4-etilén-dioxi-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 189 mg (80 %) kívánt vegyület amorf szilárd anyag alakj ában.
Op.: 183-189°C.
FDTS-spektrum, m/e: 363.
a[ D] 589 - +80, 77 (konc. = 1,04, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 76,01, H: 6, 93, N: 3,85%;
mért: C: 75,75, H: 6, 89, N: 3,62 %.
36. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (3,5-di[ terc-butil] 4-hidroxi-fenil)-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3on
Hozam: 170 mg (58 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakj ában.
Op.: >265°C.
FDTS-spektrum, m/e: 433.
a[ D] 589 = +46, 45 (konc. = 1,00, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 80,33, H: 9,06, N: 3,23 %;
mért: C: 78,52, H: 9,01, N: 2,69 %.
37. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-trifluor-metil-4-fluor-fenil)10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 96 mg (38 %) kívánt vegyület amorf hab alakjában.
Op.: 70°C.
FDTS-spektrum, m/e: 391.
a[ D] 5S9 = +55,81 (konc. = 0,60, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 67,51, H: 5,41, N: 3,58 %;
mért: C: 66,97, H: 5,31, N: 3,07 %.
38. példa ( + ) - (4aR) - (10bR) -4-Metil-8- (l-[ 4-terc-butil-karbonil-amino] -naftil) -10b-metil-l, 2,3, 4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 239 mg (81 %) kívánt vegyület amorf hab alakjában.
Op.: >260°C.
FDTS-spektrum, m/e: 454.
5a[ D] 589 = +46, 85 (konc. = 0,51, kloroform).
• · · ·
-88Elemanalízis :
számított: C: 79,26, H: 7,54, N: 6,16 %;
mért: C: 80,39, H: 7,87, N: 5,82 %.
39. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-klór-5-trifluor-metil-fenil)-10b-metil-l, 2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 170 mg (64 %) kívánt vegyület olaj alakjában. FDTS-spektrum, m/e: 407.
ct[ D] 589 = +49,42 (konc. = 0,58, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 64,79, H: 5,19, N: 3,43 %;
mért: C: 65,95, H: 5,39, N: 3,75 %.
40. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-terc-butil-karboxamido-fenil)-10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 213 mg (81 %) kívánt vegyület viaszos szilárd anyag alakj ában.
FDTS-spektrum, m/e: 404.
0] 539 = +54 , 34 (konc. = 0,45, kloroform).
Elemanalízis :
számított: C: 77,19, H: 7, 97, N: 6,92 %;
mért: C: 77,45, H: 7, 93, N: 6,64 %.
-8941. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2—[ 1-dietil-karboxamido] -naftil)-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 240 mg (81 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 208-211°C.
FDTS-spektrum, m/e: 454.
a[ D] 589 = +49, 37 (konc. = 0,51, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 79,26, H: 7,54, N: 6,16 %;
mért: C: 77,29, H: 7,57, N: 6,11 %.
42. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-10b-metil-1,2,3, 4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 91 mg (40 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 247-250°C.
FDTS-spektrum, m/e: 351.
a[ D] 589 = +79,51 (konc. = 0,75, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 75,19, H: 7,17, N: 3,99 %;
mért: C: 75,13, H: 7,24, N: 3,97 %.
-90• · ·· · · • · · ··· · • · • · ·· ·
43. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-terc-butil-karbonil-amino-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3on
Hozam: 104 mg (40 %) kívánt vegyület barna szilárd anyag alakj ában.
Op.: >265°C.
FDTS-spektrum, m/e: 404.
a[ D1 589 = +49, 42 (konc. = 0,56, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 77,19, H: 7,97, N: 6,92 %;
mért: C: 76,92, H: 8,07, N: 6,73 %.
44. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-fluor-fenil)-lOb-metil-1,2,3, 4-4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 172 mg (82 %) kívánt vegyület hab alakjában.
Op.: 142-150°C.
FDTS-spektrum, m/e: 323.
a[ D] 589 = +77, 89 (konc. = 0,69, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 77,99, H: 6,86, N: 4,33 %;
mért: C: 78,09, H: 6,95, N: 4,30 %.
45. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-metoxi-fenil)-lOb-metil-91 ** ·» ·· • · · · · ·· ··· · » · ·«··
-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 160 mg (73 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op. : 152-156°C.
FDTS-spektrum, m/e: 335.
a[ D] 589 = +77,45 (konc. = 0,64, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 78,77, H: 7,51, N: 4,18 %;
mért: C: 78,53, H: 7,25, N: 4,35 %.
46. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-metil-fenil)-lOb-metil-1,2,3, 4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 146 mg (70 %) kívánt vegyület amorf hab alakjában. Op. : 82-87°C.
FDTS-spektrum, m/e: 319.
a[ D] 589 = +63, 96 (konc. = 0,35, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 82,72, H: 7,89, N: 4,38 %;
mért: C: 82,63, H: 7,95, N: 4,10 %.
47. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-klór-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 186 mg (84 %) kívánt vegyület amorf hab alakjában.
Ορ. : lll-120°C.
FDTS-spektrum, m/e: 339.
α[ D] 5S9 = +56,86 (konc. = 0,64, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 74,22, H: 6,52, N: 4,12 %;
mért: C: 74,50, H: 6,46, N: 3,82 %.
48. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3,4-dimetoxi-fenil) -lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 171 mg (72 %) kívánt vegyület amof hab alakjában. Op.: 108-112°C.
FDTS-spektrum, m/e: 365.
a[ D] 589 = +73, 75 (konc. = 0,56, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 75,59, H: 7,45, N: 3,83 %;
mért: C: 75,88, H: 7,57, N: 3,85%.
49. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-trifluor-metil-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 201 mg (83 %) kívánt vegyület olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 373.
a[ D] 589 = +60, 00 (konc. = 0,36, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 70,76, H: 5,94, N: 3,75 %;
mért: C: 70,55, H: 7,97, N: 3,49 %.
-93«· * » 50. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-fluor-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 177 mg (84 %) kívánt vegyület amorf hab alakjában. Op.: 116-120°C.
FDTS-spektrum, m/e: 323.
a[ D] 589 - +81,84 (konc. = 0,47, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 77,99, H: 6,86, N: 4,33 %;
mért: C: 77,69, H: 6,85, N: 4,11 %.
51. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-kinolinil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 141 mg (63 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 265-266°C.
FDTS-spektrum, m/e: 342.
a[ D] 589 ~ +88,70 (konc. = 0,84, kloroform) .
52. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-fluor-3-trifluor-metil-fenil)-10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 110 mg (43 %) kívánt vegyület amorf hab alakjában. FDTS-spektrum, m/e: 323.
-94··· α[ D] 589 = +51,47 (konc. = 0,52, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 67,51, H: 5,41, N: 3,85 %;
mért: C: 67,80, H: 5,46, N: 3,32 %.
53. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-metoxi-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 173 mg (79 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakj ában.
Op.: 150°C.
FDTS-spektrum, m/e: 335.
a[ D] 589 = +73.82 (konc. = 1,01, metanol).
Elemanalízis:
számított: C: 78,77, H: 7,51, N: 4,18 %;
mért: C: 78,49, H: 7,44, N: 4,43 %.
54. példa (+)-(4aR)-(10bR)-4-Metil-8-(3-metoxi-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on Hozam: 144 mg (66 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 140°C.
FDTS-spektrum, m/e: 335.
V a[ D] sgg = +77, 45 (konc. = 1,02, kloroform) .
-95Elemanalízis:
számított: C: 78,77, H: 7,51, N: 4,18 %;
mért: C: 78,53, H: 7,50, N: 3,92 %.
55. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-fenil)-10b-metil-l,2,3,4,4a5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 139 mg (70 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakj ában.
Op.: 155°C.
FDTS-spektrum, m/e: 305.
Elemanalízis:
számított: C: 82,59, H: 7,59, N: 4,59 %;
mért: C: 82,79, H: 7,59, N: 4,39 %.'
56. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-klór-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 166 mg (75 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakj ában.
Op.: 192°C.
FDTS-spektrum, m/e: 339.
a[ D] 589 = +76, 14 (konc. = 1,00, kloroform).
Elemanalízis: ! számított:
C: 74,22, H: 6,52, N: 4,12 %;
-96• t·· mért: C: 74,17, H: 6,68, N: 3,97 %.
57. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-metil-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on Hozam: 150 mg (72 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakj ában.
Op.: 178°C.
FDTS-spektrum, m/e: 319.
a[ D] 589 = +77,14 (konc. = 1,00, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 82,72, H: 7,89, N: 4,38 %;
mért: C: 82,66, H: 7,95, N: 4,20 %.
58. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3,5-diklór-fenil)-lOb-metil-1,2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on Hozam: 145 mg (60 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 172°C.
FDTS-spektrum, m/e: 374.
a[ D] 589 = +7 0, 91 (konc. = Elemanalízis: 0,55, kloroform).
számított: C: 67,39, H: 5, 65, N: 3,74 %;
mért: C: 67,43, H: 5, 67, N: 3,65 %.
mért:
• · · · · · · ·
-9759. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(1-naftil)-10b-metil-l,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 116 mg (50 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 159°C.
FDTS-spektrum, m/e: 355.
a[ D] 589 = +60,00 (konc. = 0,50, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 84,47, H: 7,09, N: 3,94 %;
mért: C: 84,73, H: 7,08, N: 3,89 %.
60. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-piridil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 112 mg (56 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 135°C.
FDTS-spektrum, m/e: 306.
Elemanalízis:
számított: C: 78,40, H: 7,24, N: 9,14 %;
mért: C: 78,37, H: 7,37, N: 9,14 %.
61. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-bifenil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on • · · ·
Hozam: 176 mg (71 %) kívánt vegyület fehér szilárd
alakjában.
Op.: 131°C.
FDTS-spektrum, : m/e: 381.
ct[ D] 5gg = +71,15 (konc. = 0,52, CHC13) .
Elemanalízis:
számított: C : 85,00, H: 7,13, N: 3,67 o · z
mért: C : 84,77, H: 7,31, N: 3,46 O, Ό ·
anyag
62. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-fenoxi-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on Hozam: 206 mg (80 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 148-150°C.
FDTS-spektrum, m/e: 397.
a[ D] 589 = +64,51 (konc. = 0,62, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 81,58, H: 6,85, N: 3,52 %;
mért: C: 81,47, H: 8,83, N: 3,60 %.
63. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-formil-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on • ·· ·
Hozam: 141 mg (65 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag
alakjában.
Op.: 163°C.
FDTS-spektrum, m/e: 333.
Elemanalízis:
számított: C: 79, 25, H: 6,95, N: 4,20 %;
mért: C: 79, 16, H: 6,99, N: 3,92 %.
64. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-formil-4-hidroxi-fenil)-10bmetil-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 85 mg (37 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 184-187°C.
FDTS-spektrum, m/e: 349.
Elemanalízis:
számított: C: 75, 62, H: 6, 63, N: 4,01.%;
mért: C: 75,86, H: 6,72, N: 3,87 %.
65. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-dimetil-amino-fenil)-lOb-metil-1, 2,3,4,4a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 119 mg (53 %) kívánt vegyület amorf szilárd anyag alakj ában.
Op.: 197-202°C.
FDTS-spektrum, m/e: 348.
-100-
ot[ D] 589 = +7 6, 84 (konc. = 0,95, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 78,27, H: 8,10, N: 8,04 %;
mért: C: 77,92, H: 8,12, N: 7,84 %.
66. példa ( + ) - (4aR)- (lObR)-4-Metil-8-(2—[ 6-hidroxi] -naftil)-lOb-metil-1,2,3, 4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 47 mg (20 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakj ában.
Op.: >260°C (bomlik).
FDTS-spektrum, m/e: 371.
Elemanalízis:
számított: C: 80,83, H: 6,78, N: 3,77 %;
mért: C: 79,84, H: 6,73, N: 3,25 %.
67. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(9-antracenil)-lOb-metil-1,2,3, 4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 112 mg (43 %) kívánt vegyület amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 95-110°C.
FDTS-spektrum, m/e: 405.
a[ D] 589 = +45,73 (konc. = 0,66, kloroform).
Elemanalízis:
számított:
C: 85,89, H: 6,71
N: 3,45 %;
• ·· ·
-101mért:
mért: C: 84,93, H: 6,55, N: 3,01 %.
68. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2-[ 6-benzil-oxi] -naftil) -10b-metil-1, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 73 mg (24 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakj ában.
Op.: 173-176°C.
FDTS-spektrum, m/e: 361.
ot[ D] 589 = +66, 07 (konc. = 0,56, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 83,26, H: 6,77, N: 3,03 %;
mért: C: 83,50, H:6,84, N:3,03%.
69. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-klór-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on Hozam: 164 mg (74 %) kívánt vegyület amorf hab alakjában. Op.: 158-165°C.
FDTS-spektrum, m/e: 339.
a[ D] 589 = +74,90 (konc. = 1,00, metanol).
Elemanalízis:
számított: C: 74,22, H: 6,52, N: 4,12 %;
C: 73,95, H: 6,51, N: 4,89 %.
-102-
70. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(1—[ 4-fluor] -naftil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 188 mg (77 %) kívánt vegyület amorf hab alakjában. Op.: 115-125°C.
FDTS-spektrum, m/e: 373.
a[ D] 589 = +60, 78 (konc. = 1,02, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 80,40, H: 6,48, N: 3,75 %;
mért: C: 78,80, H: 6,35, N: 3,41 %.
71. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(1—[ 4-metil] -naftil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 36 mg (15 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 175-178°C.
FDTS-spektrum, m/e: 369.
a[ D] 589 = +63, 81 (konc. = Elemanalízis: 1,05, kloroform).
számított: C: 84,51, H: 7, 36, N: 3,79 %;
mért: C: 84,73, H: 7, 44, N: 3,54 %.
72. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(5-acenaftenil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on • · * • · • · »·· «
-103Hozam: 170 mg (69 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: >200°C (bomlik).
FDTS-spektrum, m/e: 381.
a[ D] 589 = +61,47 (konc. = 0,84, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 85,00, H: 7,13, N: 3,67 %;
mért: C: 85,24, H: 7,17, N: 3,51 %.
73. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(9-fenantrenil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 80 mg (30 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 218-220°C.
FDTS-spektrum, m/e: 405.
a[ D] 589 = +63,01 (konc. = 0,98, kloroform).·
Elemanalízis:
számított: C: 85,89, H: 6,71, N: 3,45 %;
mért: C: 86,06, H: 6,83, N; 3,39 %.
74. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-[ N-propil-N-ciklopropil-metilamino] -1-naftil)-10b-metil-l,2,3,4,4a, 5, 6,lOb-oktahidror benzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 193 mg (64 %) kívánt vegyület olaj alakjában.
• ·
-106Hozam: 193 mg (79 %) kívánt vegyület szennyesfehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 131-134°C.
FDTS-spektrum, m/e: 373.
a[ D] 589 = +81,02 (konc. = 1,05, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 67,39, H: 5,65, N: 3,74 %;
mért: C: 68,46, H: 5,70, N: 3,75 %.
80. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2-[ N,N-dietil-karboxamido] -feni!)
-lOb-metil-1,2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 180 mg (68 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 147-149°C.
FDTS-spektrum, m/e: 404.
a[ D] 589 = +56, 86 (konc. = 1,02, kloroform).·
Elemanalízis:
számított: C: 77,19, H: 7,97, N: 6,92 %;
mért: C: 76,99, H: 8,05, N: 6,87 %.
81. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-terc-butil-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on «·
Hozam: 163 mg (69 %) kívánt vegyület amorf szilárd anyag alakjában.
• · ·
-107• «
Op.: 141-147°C.
FDTS-spektrum, m/e: 361.
a[ D] 589 = +67, 88 (konc. = 1,05, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 83,06, H: 8,64, N: 3,87 %;
mért: C: 83,34, H: 8,72, N: 3,76 %.
82. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-n-butil-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on Hozam: 180 mg (77 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakj ában.
Op.: 102-108°C.
FDTS-spektrum, m/e: 361.
a[ D] 589 = +68, 70 (konc. = 1,05, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 83,06, H: 8,64, N: 3,87 %;
mért: C: 82,98, H: 8,73, N: 3,64%.
83. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3,4-diklór-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a,5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinő!in-3-on Hozam: 156 mg (64 %) kívánt vegyület amorf hab alakjában. Op.: 129-135°C.
FDTS-spektrum, m/e: 374.
a[ D] 589 = +68, 66 (konc. = 1,03, kloroform).
-108Elemanalízis:
számított: C: 67,39, H: 5,65, N: 3,74 %;
mért: C: 68,37, H: 5,81, N: 3,63 %.
84. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-trifluor-metoxi-fenil)-10b-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 137 mg (56 %) kívánt vegyület szennyesfehér anyag alakj ában.
FDTS-spektrum, m/e: 389.
a[ D] 589 = +48, 95 (konc. = 0,96, kloroform).
85. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-trifluor-metil-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 137 mg (56 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 86-89°C.
FDTS-spektrum, m/e: 373.
a[ D] sgg = +28, 90 (konc. = 1,04, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 70,76, H: 5,94, N: 3,75 %;
mért: C: 70,96, H: 6,00, N: 3,09 %.
86. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-trifluor-metil-fenil)-lOb-metil• ·
-109-1, 2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on Hozam: 180 mg (77 %) kívánt vegyület amorf hab alakjában. Op.: 64-87°C.
FDTS-spektrum, m/e: 373.
ct[ D] 589 = +64,42 (konc. = 1,04, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 70,76, H: 5,94, N: 3,75 %;
mért: C: 71,04, H: 5,98, N: 3,48 %.
87. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2-[ 6-metoxi] -naftil) -lOb-metil-1,2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 233 mg (93 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op. : 216-221°C.
FDTS-spektrum, m/e: 385.
a[ D] 589 = +59, 64 (konc. = 0,97, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 81,01, H: 7,06, N: 3,63 %;
mért: C: 80,72, H: 6,99, N: 3,57 %.
88. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-benzotienil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on }
Hozam: 190 mg (81 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakj ában.
-110-
Op.: 247-250°C.
FDTS-spektrum, m/e: 361. a[ D] 589 = +93, 33 (konc. = 0,36, kloroform).
Elemanalízis: számított: C: 76,42, H: 6,41, N: 3,87 %;
mért: C: 76,29, H: 6,37, N: 3,68 %.
89. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3, 5-dimetil-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on Hozam: 186 mg (86 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 129-130°C.
FDTS-spektrum, m/e: 333.
a[ D] 589 = +73, 31 (konc. = 1,00, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 82,84, H: 8,16, N: 4,20%;
mért: C: 82,59, H: 8,08, N: 4,01 %.
90. példa ( + )- (4aR)- (lObR)-4-Metil-8-(4-bifenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on Hozam: 178 mg (72 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 206-207°C.
FDTS-spektrum, m/e: 381.
• ·
-111α[ D] 589 = +63, 93 (konc. = 1,01, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 85,00, H: 7,13, N: 3,67 %;
mért: C: 84,51, H: 6,85, N: 3,37 %.
91. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-fluor-fenil)-lOb-metil-1,2,3, 4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 140 mg (67 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 121-122°C.
FDTS-spektrum, m/e: 323.
a[ D] 589 = +79, 46 (konc. = 0,99, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 77,99, H: 6,86, N: 4,33 %;
mért: C: 77,70, H: 6,85, N: 5,25 %.
92. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-nitro-fenil)-lOb-metil-1,2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 159 mg (70 %) kívánt vegyület cserbarna szilárd anyag alakj ában.
Op.: 181-183°C.
FDTS-spektrum, m/e: 350.
a[ D] 589 = +80,70 (konc. = 1,04, kloroform).
• ·
-112Elemanalízis:
számított: C: 71,98, H: 6,33, N: 7,99 %;
mért: C: 71,85, H: 6,22, N: 7,71 %.
93. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (3,5-bisz[ trifluor-metil] -fenil) -10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 194 mg (68 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakj ában.
Op.: 110-112°C.
FDTS-spektrum, m/e: 441.
a[ D] 589 = +80,70 (konc. = 1,05, metanol).
Elemanalízis:
számított: C: 62,58, H: 4,79, N: 3,17 %;
mért: C: 62,43, H: 4,81, N: 3,40 %.
94. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-klór-4-fluor-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 170 mg (73 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakj ában.
Op.: 114-116°C.
FDTS-spektrum, m/e: 357.
a[ D] 589 = +86, 00 (konc. = 1,00, metanol).
-113Elemanalízis:
számított: C: 70,48, H: 5,91, N: 3,91 %;
mért: C: 70,35, H: 6,00, N: 3,95 %.
95. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (4-[ 4-etoxi] -bifenil) -lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 166 mg (60 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakj ában.
Op.: 177-179°C.
FDTS-spektrum, m/e: 425.
a[ D] 589 = +66, 30 (konc. = 1,03, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 81,85, H: 7,34, N: 3,29 %;
mért: C: 81,64, H: 7,12, N: 3,57 %.
96. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-amino-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 170 mg (82 %) kívánt vegyület cserbarna szilárd anyag alakjában.
Op.: 230-231°C.
FDTS-spektrum, m/e: 320.
a[ D] 589 = +80,00 (konc. - 1,05, metanol) .
Elemanalízis:
számított: C: 78,71, H: 7,55, N: 8,74 %;
O.
O ·
C: 78,99, H: 7,55, N: 9,12 mért:
-114« * · r
*♦ »· • « »·« · « · • · »♦
97. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8-[ 3- ([ 5-dimetil-amino-l-naftil] -szulfonil-amino)-fenil] -lOb-metil-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 94 mg (63 %) kívánt vegyület sárga szilárd anyag alakjában.
Op.: 130-140°C (bomlik).
FDTS-spektrum, m/e: 533.
a[ D] 589 = +3,01 (konc. = 1,03, metanol).
98. példa (+)-(4aR)-(10bR)-8-(1-naftil)-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 405 mg (70 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 247-248°C.
FDTS-spektrum, m/e: 341.
a[ D] 589 = +1,93 (konc. = 1,04, metanol).
99. példa (+)-(4aR)-(lObR)-8-(3-nitro-fenil)-10b-metil-l,2,3,4,4a5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 456 mg (80 %) kívánt vegyület fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 223-225°C.
-115*» ·· • · ·· ·
FDTS-spektrum, m/e: 336.
α[ D] 589 = +45, 63 (konc. = 1,03, metanol) .
100. példa (+)-(4aR)-(10bR)-4-Metil-8-(2,4-diklór-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 157 mg (65 %) kívánt vegyület amorf hab alakjában.
Op.: 45-48°C.
FDTS-spektrum, m/e: 374.
Elemanalízis:
számított: C: 67,39, H: 5,65, N: 3,74 %;
mért: C: 66,95, H: 5,43, N: 3,82 %.
Az alábbi példákban az 1-5. példában bemutatott előnyös alkilezésektől eltérő alkilezési eljárásokat szemléltetünk.
101. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(4-klór-fenil-tio)-1,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (10. ábra)
Nitrogéngáz alatt 14 ml terc-butanolban elkeverünk 350 mg (4aR)-(lObR)-10b-metil-8-(4-klór-fenil-tio)-1,2,3,4,4a,5,610b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont és hozzáadunk 0,2 ml 25 mg/ml koncentrációjú metil-jodid vizes oldatot, majd 330 mg kálium-terc-butoxidot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 5 órán át, majd vízhez öntjük és etil-acetátttal ♦ kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csők-116«· ·
·* • · ·» • V **# kentett nyomáson bepárolva olajos terméket kapunk, amit Chromatotron szilikagél kromatografálással tisztítunk (Harrison Research Co) . A kromatografálásnál eluensként diklór-metánt használunk, melyben a metanol koncentrációját 1 %-ról 3 %-ra emeljük. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepárolva, 330 mg szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket heptán/etil-acetát elegyében kristályosítva, 254 mg kívánt termékhez jutunk.
Op.: 122-124°C.
FDTS-spektrum, m/e: 371.
a[ D] 589 = +60,2, a[ D] 365 = 262,55 (kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 67,82, H: 5,96, N: 3,77 %;
mért: C: 68,05, H: 6,00, N: 3,89 %.
Az alábbi vegyületeket a 101. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.
102. példa ( + )- (4 aR )-(10bR)-4,10b-Dimetil-8-(4-metil-fenil-tio) -1,2,3,44a, 5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 280 mg kívánt vegyület. Op.: 154-156°C.
FDTS-spektrum, m/e: 351
D] 589 = +7 6, 6, θ[ D] 365
Elemanalízis:
számított: C: 75,17,
C: 74,95, mért:
+282,53
H: 7,17,
H: 7,25, (kloroform).
N: 3,99 %;
N: 4,17 %.
-117103. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4,lOb-Dimetil-8-(fenil-szulfonil)-1,2,3,44a, 5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 144 mg kívánt vegyület.
Op.: 165-167°C.
FDTS-spektrum, m/e: 369.
a[ D] 589 = +76, 2, a[ D] 365 = +269,7 (kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 68,27, H: 6,27, N: 3,79 %;
mért: C: 68,44, H: 6,39, N: 3,69 %.
104. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(2-naftil-tio) -1,2,3, 44a, 5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 137 mg kívánt vegyület.
Op.: 138-139,5°C.
FDTS-spektrum, m/e: 387.
a[ D] 589 = +69, 6, a[ D] 365 = +261, 4 (kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 77,48, H: 6,50, N: 3,61 %;
mért: C: 77,28, H: 6,63, N: 3,71 %.
105. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(2-klór-fenil-tio)-1,2,3,4-118* • de
4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 420 mg kívánt vegyület.
Op.: 123-125°C.
FDTS-spektrum, m/e: 371.
a[ D] 589 = +76,0, a[ D] 365 = +255,3 (kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 67,82, H: 5,96, N: 3,77 %;
mért: C: 67,87, H: 5,97, N: 3,94 %.
106. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4,lQb-Dimetil-8-(3-klór-fenil-tio)-1,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 525 mg.
FDTS-spektrum, m/e: 371.
<x[ D] 589 = +72, 9, cc[ D] 365 = +265,2 (kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 67,82, H: 5,96, N: 3,77%;
mért: C: 67,60, H: 5,91, N: 3,86 %.
107. példa (+)-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimetil-8-(2-metil-fenil-tio)-1,2,3,44a, 5,6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 330 mg kívánt vegyület.
Op.: 105-106°C.
FDTS-spektrum, m/e: 351.
o[ D] 589 = +77,0, a[ D] 365 = +282,8 (kloroform) .
-119.*·. .··. ««· ·
Elemanalízis:
számított: C: 75,17, H: 7,17, N: 3,98 %;
mért: C: 75,46, H: 7,34, N: 3,95 %.
108. példa ( + )-(4aR) - (lObR)-4,10b-Dimetil-8-(3-metil-fenil-tio)-1,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 290 mg kívánt vegyület.
Op.: 103-104°C.
FDTS-spektrum, m/e: 351.
<x[ D] 589 = +80,3 a[ D] 365 = +292,2 (kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 75,17, H: 7,17, N: 3,9 %;
mért: C: 75,40, H: 7,19, N: 3,98 %.
109. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(1-naftil-tio)-1,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 300 mg kívánt vegyület.
Op.: 161-162°C.
FDTS-spektrum, m/e: 387.
<x[ D] 589 = +65,2, a[ D] 365 = +248, 4 (kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 77,48, H: 6,50, N: 3,61 %;
mért: C: 77,64, H: 6,54, N: 3,54 %.
-120·· • · · ···· · ·» • · • ·· \·: .· • ···
110. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(2-metoxi-fenil-tio)-1, 2,3,4
4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 300 mg kívánt vegyület.
Op.: 166-167,5°C.
FDTS-spektrum, m/e: 367.
a[ D] 589 = +72,7 , a[ D] 365 = +265,1 (kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 71,90, H: 6,86, N: 3,81 %;
mért: C: 71,98, H: 6,64, N: 3,67 %.
111. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4,lOb-Dimetil-8-(4-metoxi-fenil-tio)-1,2,3,4
4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 400 mg kívánt vegyület. Op.: 150-151°C.
FDTS-spektrum, m/e: 367 ot[ D] 589 ~ +74,1, a[ D] 355
Elemanalízis:
számított: C: 71,90, mért: C: 71,95,
= +276,8 (kloroform).
H: 6,86, N: 3,81 %;
H: 6,64, N: 3,85 %.
112. példa (4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(3-kinolinil-tio) -1,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
-121·· · ·· ·· · ·
Hozam: 255 mg kívánt vegyület, amorf szilárd anyag alakjában * FDTS-spektrum, m/e: 388.
Elentanalízis:
számított: C: 74,19, H: 6,23, N: 7,21 %,· mért: C: 73,94, H: 6,41, N: 7,13 %.
113. példa ( + )- (4aR) - (lObR) -4,10b-Dimetil-8-(2-kinolinil-tio)-1,2,3,44a, 5,6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 300 mg kívánt vegyület.
Op.: 175-177°C.
FDTS-spektrum, m/e: 388.
<x[ D] 589 = +65, 9, a[ D] 365 = abszorbál (kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 74,19, H: 6,23, N: 7,21 %;
mért: C: 74,01, H: 6,10, N: 7,39 %.
114. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(2-fluor-fenil-tio)-1,2,3,4
4a, 5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 490 mg kívánt vegyület, ami nem kristályosodik. Op.: 100-103°C.
FDTS-spektrum, m/e: 354
D] 589 = +76, 5, a[ D] 365
Elemanalízis:
számított: C: 70,96, mért: 0:71,21, : +273,6 (kloroform).
H: 6,24, N: 3,94 %;
H: 6,32, N: 4,16 %.
-122115. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(3-fluor-fenil-tio)-1,2,3,4
4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 430 mg kívánt vegyület olaj alakjában. FDTS-spektrum, m/e: 355.
a[ D] 589 = +76, 5, a[ D] 365 = +275,2 (kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C:
mért: C:
70, 96, H: 6,24, N: 3,94 %;
71,11, H: 6,32, N: 3,98 %.
116. példa (4aR)-(lObR)-4,lOb-Dimetil-8-(8-kinolinil-tio)-1,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on Hozam: 114 mg kívánt vegyület.
Op.: 241-242°C.
FDTS-spektrum, m/e: 388.
Elemanalízis:
számított: C: 74,19, H: 6,23, N: 7,21 %;
mért: C: 73,98, H: 6,15, N: 7,18 %.
117. példa ( + )-(4aR)-(10bR)-4,10b-Dimetil-8-(2-piridinil-tio)-1,2,3,44a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on l
Hozam: 330 mg kívánt vegyület.
Op.: 174-176°C.
-123-
• · · · · · ···· ··· · · · ····
FDTS-spektrum, m/e: 338.
α[ D] 589 = +79, 8, α[ D] 365 = +288,7 (kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 70,97, H: 6,55, N: 8,28 %;
mért: C: 70,70, H: 6,74, N: 8,06 %.
118. példa (4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(2-benzotiazolil-tio)-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 84 mg kívánt vegyület.
Op.: 188-189°C.
FDTS-spektrum, m/e: 394.
Elemanalízis:
számított: C: 66,97, H: 5,62, N: 7,10 %;
mért: C: 66,73, H: 6,65, N: 6,87 %.
119. példa (4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(1-izokinolinil-tio)-1,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 90 mg kívánt vegyület.
Op.: 196-199°C.
FDTS-spektrum, m/e: 388.
Elemanalízis:
számított: C: 74,19, H: 6,23, N: 7,21 %;
mért:
C: 74,08, H: 6,41, N: 7,45
-124120. példa (4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(4-izokinolinil-tio)-1,2,3,4• · ·· ··· · • · · · · · ···· ··· ·· · ···
4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 140 mg kívánt vegyület.
Op.: 161-163°C
FDTS-spektrum, m/e: 388.
Elemanalízis:
számított: C: 74,19, H: 6,23, N: 7,21 %;
mért: C: 74,05, H: 6,18, N: 7,47 %.
121. példa (+)-(4aR)- (lObR)-4,10b-Dimetil-8-(4-piridinil-tio)-1,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 228 mg kívánt vegyület. Op.: 157-158°C.
FDTS-spektrum, m/e: 338 a[ D] 589 = +77,5, a[ D] 365
Elemanalízis:
számított: C: 70,97, mért: C: 71,25, abszorbál (kloroform).
H: 6,55, N: 8,28 %;
H: 6,27, N: 8,27 %.
122. példa (4aR)- (lObR) - 4,10b-Dimetil-8-fenil-tio-l, 2,3, 4,4a, 5, 6,10boktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on Hozam: 0,90 mg fehér kristály. Op.: 109-112°C.
-125• · ·· ··· · • · · · · · ···· ··· ·· · ····
FDTS-spektrum, m/e: 337 (M+).
Elemanalízis a 02^23^0^ képlet alapján: számított: C: 74,74, H: 6,87, N: 4,15 %;
mért: C: 74,55, H: 7,79, N: 4,35 %.
123. példa ( + )-(4aR)- (lObR)-4-Metil-8-(1-naftil)-10b-metil-3,4,4a,56,10b-hexahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 16 mg (70 %) sárga szilárd anyag dietil-éter/hexán elegyében történő eldörzsölés után.
Op.: 172-173°C.
FDTS-spektrum, m/e: 353.
Elemanalízis:
számított: C: 84,92, H: 6,56, N: 3,96 %;
mért: C: 84,70, H: 6,29, N: 3,55 %.
124. példa (+)-(4aR)-(10bR)-4-Metil-8-(3-nitro-fenil)-10b-metil-3,44a, 5, 6,10b-hexahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 9 mg (75 %) fehér szilárd anyag, dietil-éter/hexán elegyében történő eldörzsölés után.
Op.: 175-177°C.
FDTS-spektrum, m/e: 348.
125. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-nitro-fenil)-10b-metil-l,2,3,4
-126-
4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 10 mg (70 %) kívánt vegyület, fehér szilárd anyag alakj ában.
Op.: 59-60°C.
FDTS-spektrum, m/e: 350.
126. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-metil-tio-fenil)-lOb-metil1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 15 mg (72 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 115-117°C.
FDTS-spektrum, m/e: 351.
127. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-ciano-fenil)-lOb-metil1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 20 mg (80 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 148-150°C.
FDTS-spektrum, m/e: 330.
Elemanalízis:
számított: C: 79,97, H: 6,71, N: 8,48 %;
mért: C: 79,77, H: 6,63, N: 8,69 %.
128. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4—[ izopropiol-karbonil)-fenil-10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on • ·
Hozam: 20 mg (54 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 101-103°C.
FDTS-spektrum, m/e: 375.
129. példa ( + )- (4aR) - (lObR) -4-Metil-8-(4-metil-szulfonamido-fenil)-10b-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on Hozam: 20 mg (56 %) olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 398.
130. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-nitro-fenil)-10b-metil-l,2,3,44a, 5,6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 50 mg (56 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 130-131°C.
FDTS-spektrum, m/e: 350.
131. példa ( + )- (4aR) - (lObR) -4-Metil-8-(2-ciano-fenil)-10b-metil-l, 2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 50 mg (87 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 54-55°C.
FDTS-spektrum, m/e: 330.
a[ D589 = +74,33 (konc. = 0,36, kloroform).
132. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2-[ 5- (fenoxi-metil) -tienil] ) -10b• ·
-128-metil-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 65 mg (90 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 149-151°C.
FDTS-spektrum, m/e: 417.
a[ D] 589 = 68,50 (konc. = 0,89, kloroform).
133. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-metil-tio-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 15 mg (26 %) olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 351.
134. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2,4,5-trifluor-fenil)-lOb-metil-1,2,3, 4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 40 mg (89 %) hab alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 359.
135. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2-[ 5- (4-fluor-fenoxi-metil) -tienil-10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin
-3-on
Hozam: 35 mg (71 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 136-138°C.
FDTS-spektrum, m/e: 435.
<x[ D] 589 =63,40 (konc. = 0,74, kloroform).
-129136. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2,3,5-trifluor-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 30 mg (83 %) hab alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 359.
137. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-fluorenil)-10b-metil-l,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 26 mg (82 %) szennyesfehér anyag alakjában.
Op.: 175°C (bomlik).
FDTS-spektrum, m/e: 393.
138. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (3-[ 2,5-diklór] tienil) -lOb-metil1,2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 35 mg (69 %) olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 379.
139. példa ( + )- (4aR) - (lObR)-4-Metil-8-(4-nitro-2-trifluor-metil-fenil)-10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 35 mg (70 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 128-130°C.
FDTS-spektrum, m/e: 418.
«·
- * - ♦ ·► · • · · · * »··< »<· ·· <
-130• jr·
140. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-nitro-4-trifluor-metil-fenil)-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 38 mg (76 %) szennyesfehér anyag alakjában.
Op.: 55-57°C.
FDTS-spektrum, m/e: 418.
a[ D] 589 = +60,50 (konc. = 0,16, kloroform) .
141. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-klór-2,3,5,6-tetrafluor-fenil)-10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 30 mg (66 %) szennyesfehér anyag alakjában. Op.: 150-151°C.
FDTS-spektrum, m/e: 412. a[ D] 589 = +68,57 (konc. =
Elemanalízis:
számított: C: 61,25, mért: C: 61,04,
0,12, kloroform).
H: 4,41,
H: 4,53,
N: 3,40 %;
N: 3,22 %.
142. példa (4aR)-(lObR)-8-Benzil-tio-4,10b-dimetil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzof f] kinolin-3-on
Hozam: 150 mg (52 %) fehér szilárd anyag alakjában.
«Op.: 137-138°C.
FDTS-spektrum, m/e: 351.
• ·
-131-
a[ D] 589 = 59, 44 (konc. = 0,36, metanolban).
Elemanalízis:
számított: C: 75,17, H: 7,17, N: 3,98
mért: C: 74,92, H: 7,27, N: 4,19
143. példa (4aR)-(lObR)-8-fenil-tio-metil-4,10b-dimetil-l, 2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 134 mg kívánt vegyület (82 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 144-146°C.
FDTS-spektrum, m/e: 351.
oc[ D] 58 9 = 78,54 (konc. = 0,5, metanolban).
Elemanalízis:
számított: C: 75,17, H: 7,17, N: 3,98 %;
mért: C: 74,92, H: 7,27, N: 4,19 %.
144. példa (4aR)-(lObR)-8-(2-Benzotiazol)-tio-metil-4,lOb-dimetil-1,2,34,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 158 mg (76 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 182-184°C.
FDTS-spektrum, m/e: 408.
a[ D] 589 = 67,31 (konc. = 0,5, metanolban).
Elemanalízis:
számított: C: 67,61, H: 5,92, N: 6,86 %;
mért: C: 67,74, H: 6,03, N: 6,98 %.
• ·
-132145. példa (4aR)-(lObR)-8-Difenil-metil-4,10b-dimetil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 33 mg kívánt vegyület.
Op.: 145-146°C.
FDTS-spektrum, m/e: 396.
a[ D] 539 = 58,93 (konc. = 0,5, metanolban).'
Az alábbi példákban oxidációkat szemléltetünk, melyeknek eredményeként olyan hexahidrokinonokat kapunk, ahol R és R1 jelentése kémiai kötés.
146. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-8-(l-Naftil-10b-metil-3, 4,4a,5, 6,lOb-hexahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (11. ábra)
295 mg (0,865 mmól) (+)-(4aR)-(lObR)-8-(1-naftil)-lOb-metil-1,2,3, 4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on 3,5 ml
1,4-dioxánban készült szuszpenziójához hozzáadunk 216 mg (1,1 egyenértéksúly) DDQ-t, majd 998 mg (4,5 egyenértéksúly) bisz (trimetil-szilil-trifluor-metil)-acetamidot, és az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, majd 20 órán át 100°C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, etil-acetáttal hígítjuk és 2 M nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használva. A kapott
-133• · ·· · terméket dietil-éter/hexán elegyében eldörzsölve, 60 mg (20 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 199-201°C (bomlik) FDTS-spektrum, m/e: 339 a[ D] 589 = +35, 98 (konc.
Elemanalízis:
számított: C: 84,92, mért: C: 84,72,
0,67, kloroform).
H: 6,24, N: 4,13 %;
H: 5,98, N: 3,85 %.
Az alábbi vegyületeket a 146 szerint állítjuk elő.
példában ismertetett eljárás
147. példa (+)-(4aR)-(lObR)-8-(3-nitro-fenil)-10b-metil-3,4,4a,5,6,10bhexahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 55 mg (21 %) narancssárga szilárd anyag alakjában. Op.: 205-206°C.
FDTS-spektrum m/e: 334.
a[ D] sgg = +57,23 (konc. = 0,66, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 71,84, H: 5,43, N: 8,38 %;
mért: C: 71,47, H: 5,49, N: 7,96 %.
148. példa ( + )-(4aR) - (lObR)-8-(3-izokinolinil)-10b-metil-3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 18 mg (24 %) fehér szilárd anyag alakjában.
• · *
-134··«· · ··· ·
Op.: 248°C (bomlik).
FDTS-spektrum m/e: 340.
149. példa (4aR)-(lObR)-8-Formil-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6, lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (12. ábra)
1,5 ml 1,4 M metil-lítium dietil-éteres oldatot (2,1 mmól) nitrogéngáz alatt hozzáadjuk 0,500 g (1,7 mmól) (4aR)-(lObR)-8-bróm-10b-metil-l, 2,3,4, 4a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült és száraz jeges izopropanol fürdőben lehűtött oldatához. 15 perces kevertetés után 2,0 ml 1,7 M terc-butil-lítium (3,4 mmól) pentános oldatot adunk hozzá. 30 perc múlva 0,4 ml dimetilformamidot adunk a reakcióelegyhez és hagyjuk 0°C hőmérsékletre melegedni, majd további 0,2 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. A jeges hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával (a kémahatást pH = 2 érékre állítva) leállítjuk. A reakcióelegyet 10 % izopropanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel alaposan mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket dietil-éterben elkeverjük, mielőtt 50 % etil-acetátot tartalmazó hexánban kristályosítanánk. Kristályosítás után szennyesfehér kristályok alakjában kapjuk meg a terméket.
Op.: 185-189°C.
FDTS-spektrum: 243 (M+).
• · • ···· ·· · * * • · ·· ··· · • · · · · · ···· ··· ·· · ····
-135Elemanalízis a C15H17N1O2 képlet alapján:
számított: C: 74,05, H: 7,04, N: 5,76 %;
mért: C: 73,85, H: 7,11, N: 5,91 %.
150. példa (4aR)-(lObR)-8-Karboxi-10b-metil-l,2,3,4,4a, 5,6, lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (13. ábra)
Mágneses keverővei és nitrogénbevezetéssel· ellátott, lánggal szárított háromnyakú gömblombikban feloldunk 500 mg (1,7 mmól) (4aR)-(lObR)-8-bróm-10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont. Az oldatot -78°C hőmérsékletre hűtjük és 2 perc alatt cseppenként hozzáadunk 1,7 ml 1,4 M éteres metil-lítiumot (2,4 mmól). 15 perces kevertetés után cseppenként 2,9 ml 1,7 M terc-butil-lítium pentános oldatot (5,0 mmól) adunk a reakcióelegyhez. A szuszpenzióhoz szén-dioxidot vezetünk feleslegben, amit száraz jégről termelünk és kalcium-szulfát felett szárítunk. A szén-dioxid gázt 2 percen át buborékoltatjuk a reakcióelegyen keresztül. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 1 normál vizes sósavval megsavanyítjuk. 10 % izopropanolt tartalmazó kloroformmal extrahálunk és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva, 520 mg nyersterméket kapunk, ami pivalinsavat tartalmaz. Etil-acetátban eldörzsölve a terméket 322 mg kívánt anyaghoz jutunk fehér por alakjában. !
Op.: >320°C.
• · · ·
-136FDTS-spektrum, m/e: 259.
Elemanalízis:
számított: C: 69,48, H mért: C: 69,51, H
6,61, N: 5,40 %;
6,63, N: 5,18 %.
151. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(fenil-karboxamido)-lOb-meti1-1,2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (14. ábra)
Egy 50 ml-es gömblombikba bemérünk 100 mg (0,37 mmól) (+)-(4aR)-(lObR)-4-metil-8-karboxi-10b-metil-l, 2,3,4, 4a, 5,6,10b-oktahidrobenzof f] kinolin-3-ont és 2 ml benzolt. A kevertetett oldathoz fecskendővel cseppenként hozzáadunk 1,1 mmól oxalil-kloridot, majd 1 csepp dimetil-formamidot, miközben a reakcióelegyet kevertetjük. A reakcióelegyet 25 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az illékony alkotórészeket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz hozzáadunk 1 ml tetrahidrofuránt, majd a savklorid 0°C hőmérsékletű oldatához hozzáadjuk anilin és piridin (4 egyenértéksúly) 1 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen, majd 50 ml kloroformmal meghígítjuk és kétszer 25 ml 1 normál sósavval, 2x25 ml 10 %os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, 2x25 ml vízzel és 2x25 ml sóoldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használva. 24 mg (19 %) kívánt vegyületet kapunk amorf sárga hab alakjában.
• · * · · ··
-137• · ·· »♦ · • · · · · ···· ··· · · · • ·· ·
FDTS-spektrum, m/e: 348.
Az alábbi példák vegyületeit a 151. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.
152. példa ( + )-(4aR)- (lObR)-4-Metil-8-benzil-oxi-karbonil-10b-metil-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 11 mg (8 %) amorf sárga hab alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 349.
153. példa ( + )- (4aR)- (lObR)-4-Metil-8-fenoxi-karbonil-10b-metil-l, 2,34,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 43 mg (11 %) sárga szilárd anyag alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 349.
a[ D] 589 = +78,53 (konc. = 1,00, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 75,62, H: 6,63, N: 4,01 %;
mért: C: 75,44, H: 6,74, N: 4,00 %.
154. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-benzil-karboxamido-10b-metil-l·,2,34,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 40 mg (30 %) amorf barna hab alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 362.
• ·
-138-
155. példa (4aR)-(lObR)-4,10b-dimetil-8-difenil-karbonil-l, 2,4, 4a5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 91 mg (57 %) kívánt vegyület.
Analitikai minta átkristályosítva etil-acetát/víz keverékből. Op.: 130-131°C.
FDTS-spektrum, m/e: 349.
Elemanalízis:
számított: C: 79,24, H: 6,65, N: 3,19 %;
mért: C: 79,49, H: 6,57, N: 3,28 %.
156. példa (4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-difenil-metil-karboxamido-l·,2,34,4a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 94 mg (40 %) kívánt vegyület.
Op.: 210-211°C.
FDTS-spektrum, m/e: 438.
Elemanalízis:
számított: C: 79,42, H: 6,89, N: 6,39 %;
mért: C: 79,27, H: 6,99, N: 6,42 %.
Az alábbi példában olyan vegyületek előállítását szemléltetjük, melyeknél a benzokinolinon alapváz SH csoporttal helyettesített.
• ·· ·
-139157. példa (4aR)-(lObR)-4-Metil-8-merkapto-10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5,6,10boktahidrobenzof f] kinolin-3-on (15. ábra)
5,88 g (20 mmól) (+)-(4aR)-(10bR)-8-bróm-10b-metil-l,2,34, 4a, 5,6,10-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához -78°C hőmérsékleten hozzáadunk 158 ml 1,4 M metil-lítium dietil-éteres oldatot. A reakcióelegyet -78°C hőmérsékleten kevertetjük 20 percen át, majd 25 ml 1,7 M terc-butil-lítium pentános oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 90 percen át kevertetjük és -78°C hőmérsékleten 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban hozzáadunk 14,1 g (40 mmól) N,N-diizopropil-tiurám-diszulfidőt. A reakcióelegyet 15 percen át kevertetjük, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és hagyjuk a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emelkedni. A reakcióelegyhez hozzáadunk 100 ml 1 normál sósavat, a szerves fázist elválasztjuk és 200 ml 1 normál sósavval, 2x200 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 2x200 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetátban a metanol koncentrációját 0 %-ról 5 %-ra emelve. 6,14 g (79 %) terméket kapunk, amit 61 ml terc-butanolban oldunk és hozzáadunk 7,42 g (62,8 mmól) kálium-terc-butoxidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át (homogén lesz), lehűtjük 0°C hőmérsékletre és adagolótölcséren keresztül cseppenként hozzáadunk 10 ml ’metil-jodid butanolos oldatot (62,8 mmól). A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a
-140reakcióelegyet 16 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. 300 ml etil-acetátot hozzáadva, a szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva, 6,08 g (96 %) ( + ) - (4aR) - (10b)-4-metil-8-([ N,N-diizopropil] -tiuramil)-1,2,3, 4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 181-182°C.
o. · o f
FDTS-spektrum, m/e: 404.
<x[ D1 589 = +72,11 (konc. = 0,21, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 65,30, H: 7,97, N: 6,92 mért: C: 65,11, H: 7,96, N: 7,07 %.
6,08 g (15,0 mmól) fenti tiuramot feloldunk 250 ml trifluor-ecetsavban és 16 órán át 72°C hőmérsékleten melegítjük. Az oldatot lehűtjük, az illékony anyagokat rotavaporban eltávolítjuk, a visszamaradt olajos terméket kloroformban oldjuk és a szerves fázist 2x200 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 2x200 ml sóoldattal mossuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepárolva 3,80 g (96 %) kívánt 8-merkapto vegyületet kapunk olaj alakjában. A kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
FDTS-spektrum, m/e: 261.
158. példa ( + )- (4aR)- (lObR)-4-Metil-8-(2-tiazol-tio)-10b-metil-l,2,3,4-141«· ♦ ·* ·· ··• ···· ·· ·· · . · ·· ··· * « · « · · · ···· ··· ·· * ····
4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (16. ábra)
Egy 15 ml-es gömblombikba bemérünk 100 mg (0,38 mmól) (+)-(4aR)-(lObR)-4-metil-8-merkapto-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont, 158 mg (1,14 mmól) kálium-karbonátot, 75 mg (0,46 mmól) 2-bróm-tiazolt és 1 ml vízmentes dimetil-formamidot. A reakcióelegyet nitrogéngáz és visszafolyató hűtő alatt 60°C hőmérsékleten kevertetjük 18 órán át. A reakcióelegyet lehűtjük, 75 ml etil-acetáttal hígítjuk és 2x25 ml sóoldattal mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és szilikagél kromatografálással tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használva. 30 mg (23 %) kívánt terméket kapunk amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 140-142°C.
FDTS-spektrum, m/e: 344.
Elemanalízis:
számított: C: 62,76, H: 5,85, mért: C: 62,52, H: 5,96,
Az alábbi példák vegyületeit eljárás szerint állítjuk elő.
N: 8,13%;
N: 7,93 %. a 158. példában ismertetett
159. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-benzoxazolil-tio)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 65 mg (45 %) amorf hab alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 378.
-142Elemanalízis:
számított: C: 69,82, H: 5,86, N: 7,40 %;
mért: C: 67,82, H: 6,55, N: 7,15 %.
160. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-pirimidinil-tio)-lOb-metil-1,2,3, 4,4a, 5, 6,'10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 30 mg (23 %) olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 339.
Elemanalízis:
számított: C: 67,23, H: 6,24, N: 12,38 %;
mért: C: 67,55, H: 5,88, N: 12,25 %.
161. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-pirazinil-tio)-lOb-metil-1,2,34,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 63 mg (49 %) szennyesfehér anyag alakjában.
Op.: 94-95°C.
FDTS-spektrum, m/e: 339.
a[ D] 589 = +88,14 (konc. = 0,92, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 67,23, H: 6,24, N: 12,38 %;
mért: C: 67,26, H: 6,04, N: 11,90 %.
162. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-kinoxalinil-tio)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
-143•» *· »* • - · w .
• *· • · · • « 4 · ·« · ** » ·»
Wí»
Hozam: 82 mg (55 %) amorf hab alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 389.
a[ D] 589 = +68, 96 (konc. = 0,81, kloroform).
163. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2-[ 3-fenil] -tetrazoil-tio) -lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 81 mg (53 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 128-130°C.
FDTS-spektrum, m/e: 405.
<x[ D] 589 = +69, 47 (konc. = 0,57, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 65,16, H: 5,72, N: 17,27 %;
mért: C: 65,35, H: 5,85, N: 17,08 %.
164. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2-[ 5-trif luor-metil] -piridil-tio) -10b-metil-l, 2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 90 mg (58 %) amorf Op.: 134-140°C. FDTS-spektrum, m/e: 406. hab alakjában.
a[ D] 589 = +76, 80 (konc. = Elemanalízis: 0,42, kloroform).
számított: C: 62,05, H: 5,21, N: 6,89
mért: C: 61,89, H: 5,31, N: 6,72
• · ·
•ν*· ·► ·
-144• ···
165. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-indazolil-tio)-10b-metil-l,2,34, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 60 mg (16 %) olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 377.
166. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2—[ 4-izopropil] -benzotiazoliltio) -10b-metil-l, 2,3, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 57 mg (34 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 166-170°C.
FDTS-spektrum, m/e: 436.
Elemanalízis:
számított: C: 68,77, H: 6,46, N: 6,42 %;
mért: C: 68,56, H: 6,29, N: 6,36 %.
167. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(6-klór-2-benzotiazolil-tio)-10b-metil-l, 2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 86 mg (53 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 156-162°C.
FDTS-spektrum, m/e: 429.
a[ D] sgg = +63,53 (konc. = 0,66, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 61,60, H: 4,93, N: 6,53 %;
Q,
O ·
C: 60,89, H: 5,35, N: 6,10 mért:
• ·
-145168. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-metil-2-benzotiazolil-tio)-lOb-metil-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 66 mg (43 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 134-142°C.
FDTS-spektrum, m/e: 408.
a[ D] 589 = +62, 80 (konc. = 0,74, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 67,61, H: 5,92, N: 6,86 %;
mért: C: 67,41, H: 6,11, N: 6,63 %.
169. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(5-nitro-2-benzotiazolil-tio)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 97 mg (58 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 96-100°C.
FDTS-spektrum, m/e: 439.
ct[ D] 589 = +61,35 (konc. = 0,64, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 60,12, H: 4,82, N: 9,56 %;
mért: C: 59,85, H: 5,09, N: 9,35%.
170. példa
I(+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(6-metoxi-2-benzotiazolil-tio)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on • ·
-146Hozam: 76 mg (47 %) amorf szilárd anyag alakjában. Op.: 102-107°C.
FDTS-spektrum, m/e: 424.
ct[ D] 589 = +64,29 (konc. = 0,71, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 65,07, H: 5,70, N: 6,60 %;
mért: C: 64,81, H: 5,98, N: 6,40 %.
171. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-fluor-2-benzotiazolil-tio)-10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 91 mg (58 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 140-145°C.
FDTS-spektrum, m/e: 412.
a[ D] 589 = +70,06 (konc. = 0,52, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 64,05, H: 5,13, N: 6,79%;
mért: C: 64,29, H: 5,21, N: 6,97 %.
172. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2-nafto[ 1,2-d] tiazolil-tio) -10b-metil-l, 2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 94 mg (56 %) amorf szilárd anyag alakjában. Op.: 179-184°C.
FDTS-spektrum, m/e: 444.
a[ D] 539 = +60,59 (konc. = 0,67, kloroform).
-147• ·
Elemanalízis :
számított: C: 70,24, H: 5,44, N: 6,30 %;
mért: C: 69,95, H: 5,50, N: 6,16 %.
173. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-klór-2-benzotiazolil-tio)-10b-metil-l, 2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 80 mg (49 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 207-209°C.
FDTS-spektrum, m/e: 429.
a[ D] 589 = +63, 86 (konc. = 0,57, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 61,60, H: 4,93, N: 6,53 %;
mért: C: 61,80, H: 5,13, N: 6,45 %.
174. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(5,6-Diklór-2-benzotiazolil-tio)-10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 54 mg (31 %) amorf szilárd anyag alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 463.
175. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(5-nitro-2-piridinil-tio)-10bmetil--l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 106 mg (73 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 188-191°C.
-148-
FDTS-spektrum, m/e: 383.
a[ D] 589 = +57,07 (konc. = 0,68, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 62,64, H: 5,52, N: 10,96 %;
mért: C: 62,09, H: 5,76, N: 10,40 %.
176. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-nitro-2-piridinil-tio)-10b
-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 95 mg (65 %) amorf hab alakjában.
Op.: 80-84°C.
FDTS-spektrum, m/e: 383.
a[ D] 589 = +73, 78 (konc. = 0,49, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 62,64, H: 5,52, N: 10,96 %;
mért: C: 62,94, H: 5,68, N: 10,92 %.
177. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(6-nitro-2-kinolinil-tio)-10bmetil—1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 88 mg (53 %) cserbarna szilárd anyag alakjában.
Op.: 195-196°C.
FDTS-spektrum, m/e: 433.
ct[ D] 589 — +64,56 (konc. - 0,78, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 66,49, H: 5,35, N: 9,69 %;
mért:
C: 66,25, H: 5,51, N: 9,41 %.
-149-
178. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(5-nitro-2-kinolinil-tio)-10bmetil--l, 2,3, 4, 4a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on Hozam: 29 mg (56 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 149-154°C.
FDTS-spektrum, m/e: 433.
a[ D3 589 = +60, 00 (konc. = 0,10, kloroform) .
179. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(8-nitro-2-kinolinil-tio)-10bmetil--l, 2,3, 4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 90 mg (55 %) szilárd anyag alakjában.
Op.: 199-200°C.
FDTS-spektrum, m/e: 433.
a[ D] 589 = +76, 80 (konc. = 0,42, kloroform) .
Elemanalizis:
számított: C: 66,49, H: 5,35, N: 9,69 %;
mért: C: 66,28, H: 5,52, N: 9,47 %.
180. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(6-fenil-3-piridazinil-tio)-10b-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 77 mg (49 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 199-200°C.
FDTS-spektrum, m/e: 415.
• · ·· ··· · • · · · · · ···· ··· ·· · ····
-150α[ D] 589 = +67,26 (konc. = 0,63, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 72,26, H: 6,06, N: 10,11 %;
mért: C: 72,06, H: 6,21, N: 9,93 %.
181. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-fenil-4-kinazolinil-tio)-10b-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 112 mg (63 %) szennyesfehér anyag alakjában.
Op.: 185-193°C.
FDTS-spektrum, m/e: 465.
a[ D] 589 = +49, 59 (konc. = 0,57, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 74,81, H: 5,84, N: 9,02 %;
mért: C: 73,56, H: 5,94, N: 8,95 %.
182. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(6-fluor-2-kinolinil-tio)-10b-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 96 mg (62 %) szilárd anyag alakjában.
Op.: 152-155°C.
FDTS-spektrum, m/e: 406.
a[ D] 589 - +63, 16 (konc. = 0,61, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 70,91, H: 5,70, N: 6,89 %;
mért: C: 70,76, H: 5,83, N: 6,81 %.
-151183. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(8-fluor-2-kinolinil-tio)-10bmetil--l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 78 mg (50 %) amorf szilárd anyag alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 406.
a[ D] 589 = +63,29 (konc. = 0,56, kloroform).
Elemanalizis:
számított: C: 70,91, H: 5,70, N: 6,89 %;
mért: C: 71,15, H: 5,82, N: 6,94 %.
184. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (4-tieno[ 3,2-c] piridil-tio) -10b-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 37 mg (25 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 196-197°C.
FDTS-spektrum, m/e: 394.
<x[ D] 589 = +75, 17 (konc. = 0,57, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 66,97, H: 5,62, N: 7,10 %;
mért: C: 66,70, H: 5,70, N: 6,88 %.
185. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(10-oxo-10H-2-piridazino[ 6,1-b]-kinazolinil-tio)-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
-152···· ··· ·· • ·· ·
Hozam: 103 mg (62 %) amorf hab alakjában. Op.: 110-114°C.
FDTS-spektrum, m/e: 466.
a[ D] 589 = +54,77 (konc. = 0,49, kloroform).
Elemanalizis:
számított: C: 68,40, H: 5,30, N: 12,27 %;
mért: C: 68,22, H: 5,31, N: 12,01 %.
186. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-fenil-l-izokinolinil-tio)-10b-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 64 mg (42 %) szennyesfehér anyag alakjában.
Op.: 183-189°C.
FDTS-spektrum, m/e: 464.
a[ D] 589 = +54,61 (konc. = 0,53, kloroform).
Elemanalizis:
számított: C: 77,55, H: 6,07, N: 6,03%;
mért: C: 77,26 H: 6,16, N: 6,16 %.
187. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-metil-2-kinolinil-tio)-10b-metil-1, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 9 mg (16 %) amorf hab alakjában.
Op.: 185-193°C.
FDTS-spektrum, m/e: 402.
-153·· · · · ·» * • · · · · · · • · · · · ·
188. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-[ 3-fenil-4-(4-metoxi-fenil)-2-kinolinil-tio] -10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6, lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 56 mg (43 %) szennyesfehér anyag alakjában.
Op.: 239-242°C.
FTDT-spektrum, m/e: 570.
<x[ D] 589 = +45, 00 (konc. = 1,40, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 77,86, H: 6,00, N: 4,91 %;
mért: C: 77,58, H: 6,12, N: 4,94 %.
189. példa ( + ) - (4aR) - (10bR) -4-Metil-8- (3-[ 1,2-benzizotiazolil] -tio) -10b
-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 54 mg (36 %) amorf hab alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 394.
Elemanalízis:
számított: C: 66,97, H: 5,62, N: 7,10 %;
mért: C: 67,05, H: 5,83, N: 7,03 %.
190. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2-[ 4, 6-difenil] -piridil-tio) -10b
-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 40 mg (27 %) amorf szilárd anyag alakjában.
-154FDTS-spektrum, m/e: 490.
α[ D] 589 = +37, 97 (konc. = 0,39, kloroform).
191. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-metoxi-2-benzotiazolil-tio)-10b-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on Hozam: 107 mg (66 %) szennyesfehér szilárd anyag alakjában. Op.: 200-205°C.
FDTS-spektrum, m/e: 424.
a[ D] 589 = +60,56 (konc. = 0,96, kloroform).
Elemanalizis:
számított: C: 65,07, H: 5,70, N: 6,60 %;
mért: C: 64,43, H: 5,55, N: 7,81 %.
192. példa (+)-(4aR)-(10bR)-4-Metil-8-(4-bróm-2-benzotíazolil-tio)-10b-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 142 mg (79 %) szennyesfehér anyag alakjában.
Op.: 206-210°C.
FDTS-spektrum, m/e: 474.
tx[ D] 589 = +56,25 (konc. = 0,59, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 55,81 H: 4,47, N: 5,92 %;
mért:
C: 55,63, H: 4,62, N: 6,16 %.
-155«· · ·« ·* ·· • · ·· · · · · • · · · I « ···· ··· ·· · ····
193. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-fenil-2-benzotiazolil-tio)-10b-metil-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 110 mg (61 %) amorf hab alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 470.
a[ D] 589 = +53, 51 (konc. = 0,66, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 71,46, H: 5,57, N; 5,95 %;
mért: C: 71,22 H: 5,69, N: 5,82 %.
194. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4,7-dimetil-2-benzotiazolil-tio)-10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 111 mg (69 %) amorf hab alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 422.
a[ D] 589 = +63,27 (konc. = 0,95, kloroform).'
195. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-propil-2-benzotiazolil-tio)-10b-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 116 mg (70 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 109-lll°C.
FDTS-spektrum, m/e: 436.
a[ D] 58 9 = +45, 00 (konc. = 0,80, kloroform).
«· »► ·» ♦ · · · · ·· ·Ρ· · • · * • · * · · · ·
-156• - *
-157Elemanalízis számított:
mért:
C: 68,77,
C: 68,50,
H: 6,46, N: 6,42 %;
H: 6,57, N: 6,44 %
196. példa (+)-(4aR)-(10bR)-4-Metil-8-(4-etil-2-benzotiazolil-tio)-10b-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (17.
ábra)
200 ml-es gömblombikba bemérünk 1,36 g (5,20 mmól) ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-metil-8-merkapto-10b-metil-l, 2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont, 2,16 g (15,6 mmól) kálium-karbonátot, 1,23 g (6,20 mmól) 2-klór-4-etil-benzotiazolt és 14 ml vízmentes dimetil-formamidot. A reakcióelegyet nitrogéngáz és visszafolyató hűtő alatt 60°C hőmérsékleten melegítjük 18 órán át. A reakcióelegyet lehűtjük, 750 ml etil-acetáttal hígítjuk és 6x250 ml sóoldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és szilikagél kromatografálással tisztítjuk. Eluensként 80 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 1,51 g (69 %) kívánt vegyületet kapunk amorf hab alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 422.
a[ D] 589 = +62,74 (konc. = 0,67, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 68,21, H: 6,20, N: 6,63 %;
mért: C: 68,40, H: 6,22, N: 6,49 %.
-158*· * #-V « V * * * ι · » « · · - ν * * *„· » • · » · · · • »»t ·*· ·« » *·, ·
197. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-trifluor-metoxi-2-benzotiazolil-tio) -10b-metil-l, 2,3,4, 4a, 5, 6, lOb-oktahidrobenzof f] kinolin-3on
Hozam: 141 mg (77 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 168-173°C. FDTS-spektrum, m/e: 478.
a[ D] 589 = +57,89 (konc. = 0,59, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 57,73, H: 4,42, N: 5,85 %;
mért: C: 57,50, H: 4,52, N: 5,78 %.
198. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-[ 4,7-di(terc-butil)-2benzotiazolil--tio)-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 33 mg (17 %) amorf hab alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 506.
199. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-metil-7-trifluor-metil-2-benzotiazolil-tio)-lOb-metil-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahidro-benzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 94 mg (52 %) amorf hab alakjában.
• · · ·
-159-
Op. : 50-54°C.
FDTS-spektrum, m/e: 476
Elemanalízis:
számíott mért:
C: 60,49,
C: 60, 79,
H: 4,86, N: 5,88 %;
H: 5,14, N: 5,75 %.
200. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-izokinolinil-metil-tio)-4,10b-dimetil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 91 mg kristályos anyag. Op.: 129-130°C.
FDTS-spektrum, m/e: 402.
OR (konc. = 1,0, metanol), 589 nm,
Elemanalízis:
számított: C: 74,59, H: 6,51, mért: C: 74,87, H: 6,45, + 64,2°, 365 nm, +226,7° .
N: 6,96 %;
N: 7,09 %.
201. példa ( + ) (4aR) (lObR)-8-(2-Benzotiazolil-tio)4,10b-dimetil-l,2,3,44a, 5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 55 mg kritályos anyag.
Op. : 70-80°C.
FDTS-spektrum, m/e: 408.
OR (konc. = 0,3, metanol), 589 nm, +66,3°.
Elemanalízis:
számított: C: 67,61, H: 5,92, N: 6,86 %;
O
O >
C: 67,51, H: 6,05, N: 6,63 mért:
• · · ·
-160-
202. példa (4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(7-klór-2-benzotiazolil-tio)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 195 mg kívánt termék.
Op.: 90-91°C.
FDTS-spektrum, m/e: 428.
Elemanalízis:
számított: C: 61,60, H: 4,93, N: 6,53 %;
mért: C: 61,83, H: 5,09, N: 6,49 %.
203. példa (4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(5-klór-2-benzotiazolil-tio)-10b-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 56 mg kívánt termék.
Op.: 179-180°C.
FDTS-spektrum, m/e: 428.
Elemanalízis:
számított: C: 61,60, H: 4,93, N: 6,53 %;
mért: C: 61,30, H: 4,89, N: 6,51 %.
204. példa (4aR)-(lObR)-8-Difenil-metil-tio-4,10b-dimetil-l,2,3,44a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 146 mg kívánt termék. Op.: 102-104°C.
• · · · · · ·
-161FDTS-spektrum, m/e: 427.
α[ D] 589 = 60,28.
Elemanalízis:
• · ·. ··· • · · · · ···· ··· ·· · számított:
mért:
C: 78,65, H
C: 78, 65, H
6,84, N: 3,28 %;
6,72, N: 3,47 %.
Az alábbi példákban a találmány szerinti olyan vegyületek előállítását szemléltetjük, melyekhez a benzokinolinon alapváz boronsavas csoportot viselő köztesanyagokon keresztül juthatunk el.
205. példa ( + )- (4aR)- (lObR)-4-Metil-10b-metil-l, 2, 3,4,4a, 5, 6, lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on-8-boronsav (18. ábra)
5,0 g (16,2 mmól) (+)-(4aR)-(lObR)-4-metil-8-bróm-10b-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült, -78°C hőmérsékletű oldatához hozzáadunk 37,5 ml 1,3 M terc-butil-lítium ciklohexános oldatot. A reakcióelegyet -78°C hőmérsékleten kevertetjük 75 percen át, majd 2,0 egyenértéksúlynyi triizopropil-borát 12,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként hozzá. A reakcióelegyet további 45 percen át kevertetjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk a hőmérsékletét szobahőmérsékletre emelkedni. 50 ml 5 normál sósav hozzáadásával a reakciót leállítjuk, és az illékony alkotórészeket forgóbepárlóban eltávolítjuk. A maradékhoz hozzáadunk ml 5 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és 300 ml tetrahidro-162• · · · · · • · · · • · * · · · · furánnal extrahálunk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátban forraljuk 15 percen át, majd még forrón szűrjük, 3,65 g (82 %) kívánt terméket kapva fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 200°C (bomlik).
a[ D] 589 = 72,27 (konc. = 0,89, metanol) .
Elemanalízis:
számított: C: 65,96, H: 7,38, N: 5,13 %;
mért: C: 65,74, H: 7,73, N: 4,94 %.
206. példa (+)-(4aR)-(lObR)-8-(3-Kinolinil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (19. ábra) ml-es gömblombikba bemérünk 168 mg (0,65 mmól) (+)- (4aR) - (lObR)-lOb-metil-1,2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] -kinolin-3-on-8-boronsavat, 23 mg (0,02 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-t, 135 mg (0,65 mmól) 3-bróm-kinolint, 0,65 ml 2 M nátrium-karbonát vizes oldatot és 2 ml tetrahidrofuránt. A reakcióelegyet nitrogéngáz és visszafolyató hűtő alatt kevertetjük 80°C hőmérsékleten 24 órán át. A reakcióelegyet lehűtjük, 75 ml kloroformmal hígítjuk, és 2x25 ml sóoldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 5 % metanolt tartalmazó
-163etil-acetátot használva. 141 mg (63 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 265-266°C.
FDTS, m/e = 342.
a[ D] 589 = 88,70 (konc. = 0,84, metanol).
Az alábbi vegyületeket a 206. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő.
207. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -8- (4-[ 2, 8-bisz (Trifluor-metil) -kinolinil) -10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 168 mg (60 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 214-215°C.
FDTS, m/e = 478.
a[ D] 589 = +62,00 (konc. = 1,10, kloroform).
208. példa (+)-(4aR)-(10bR)-8-(2-Tiazolil)-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10boktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 64 mg (35 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 206-207°C.
FDTS-spektrum, m/e: 298.
a[ D] 589 = +101,7 (konc. - 0,97, kloroform) .
209. példa
-164( + ) -(4aR)-(lObR)-8-(5-Nitro-2-piridinil)-10b-metil-l,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 71 mg fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 123-124°C.
FDTS-spektrum, m/e: 337.
a[ D] 589 = +85, 60 (konc. = 0,61, kloroform).
210. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-izokinolinil)-10b-metil-l,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 110 mg (47 %) amorf hab alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 356.
a[ D] 589 = +67, 82 (konc. = 0,40, metanol).
Elemanalizis:
számított: C: 80,87, H: 6,79, N: 7,86 %;
mért: C: 80,57, H: 6,82, N: 7,69 %.
211. példa ( + )-(4aR)- (lObR)-4-Metil-8-(3-kinolinil)-10b-metil-l, 2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 130 mg (56 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 180-185°C.
FDTS-spektrum, m/e: 356.
a[ D] 589 = +80,22 (konc. = 0,37, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 80,87, H: 6,79, N: 7,86 5;
o *o .
C: 80,65, H: 6,52, N: 7,68 mért:
-165212. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(5-nitro-2-piridinil-10b-metíl1,2,3,4,4a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 148 mg (65 %) amorf hab alakjában.
Op.: 70-80°C.
FDTS-spektrum, m/e: 351.
a[ D] 589 = +85,59 (konc. = 0,48, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 68,26, H: 6,02, N: 11,96 %;
mért: C: 67,81, H: 6,18, N: 11,42 %.
213. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-[ 2,8-bisz(trifluor-metil)-4-kinolinil-10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 153 mg (48 %) amorf hab alakjában.
Op.: 100-106°C.
FDTS-spektrum, m/e: 492.
a[ D] 589 = +51,86 (konc. = 0,47, kloroform).
Elemanalízís:
számított: C: 63,41, H: 4,50, N: 5,69 %;
mért: C: 63,25, H: 4,77, N: 5,40 %.
214. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-metil-szulfonil-fenil)-10b-166-
-metil-1,2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 137 mg (55 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 229°C.
FDTS-spektrum, m/e: 383.
a[ D] 589 = +28,24 (konc. = 0,23, kloroform).
Elemanalizis:
számított: C: 68,90, H: 6,57, N: 3,65 %;
mért: C: 69,10, H: 6,65, N: 3,89 %.
215. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2,3,4,5,6-pentafluor-fenil)-10b
-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 97 mg (38 %) amorf hab alakjában.
Op.: 92-100°C.
FDTS-spektrum, m/e: 395.
a[ D] 589 = +64,15 (konc. = 0,42, kloroform) .
216. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3, 4,5-trifluor-fenil)-lOb-metil
-1,2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 117 mg (50 %) amorf viaszos anyag alakjában. FDTS-spektrum, m/e: 359.
a[ D] 589 = +75, 86 (konc. = 0,47, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 70,18, H: 5,61, N: 3,90 %;
mért: C: 70,41, H: 5,81, N: 3,78 %.
-167217. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(l-oxo-5-indanil)-10b-metil-l,2,34,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 91 mg (39 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 175-178°C.
FDTS-spektrum, m/e: 359.
a[ D] 589 = +74,81 (konc. = 0,53, kloroform).
Elemanalizis:
számított: C: 80,19, H: 7,01, N: 3,90 %;
mért: C: 79,08, H: 7,01, N: 4,08 %.
218. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-fluor-3-trifluor-metil-fenil)-10b-metil-l, 2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 130 mg (51 %) olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 391.
a[ D] 589 = +68, 49 (konc. = 0,38, kloroform).
219. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-[ l-benzil-4-piperidinil-karboxamido] -fenil)-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahidro-benzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 148 mg (44 %) amorf hab alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 521.
a[ D] 589 = +53,50 (konc. = 0,45, kloroform).
-168-
Elemanalízis számított:
mért:
C: 78,28,
C: 77,50,
H: 7,53,
H: 7,60,
N: 8,05 %;
N: 7,65 %.
220. példa (+)-(4aR)-(lObR)4-Metil-8-(2-fluor-4-trifluor-metil-fenil)-10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 171 mg (67 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 72-79°C.
FDTS-spektrum, m/e: 391.
a[ D] 589 = +62,50 (konc. = 0,48, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 67,51, H: 5,41, N: 3,58 %;
mért: C: 67,72, H: 5,65, N: 3,33 %.
221. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-fluor-5-trifluor-metil-fenil)-10b-metil-l, 2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 113 mg (44 %) olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 391.
a[ D] 589 = +55, 84 (konc. = 0,34, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 67,51, H: 5,41, N: 3,58 %;
mért: C: 67,73, H: 5,62, N: 3,31 %.
-169222. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-metil-tio-fenil)-lOb-metil1,2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 110 mg (48 %) olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 351.
cc[ D] 589 = +90,00 (konc. = 0,17, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 75,17, H: 7,17, N: 3,98 %;
mért: C: 75,02, H: 7,13, N: 3’, 7 7 %.
223. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-karboxamido-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 21 mg (98 %) amorf hab alakjában.
Op.: 177-189°C (bomlik).
FDTS-spektrum, m/e: 348.
224. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-[ 2-oxo-3-(N,N-dietil-karboxamido)l-2H-benzopirán-6-il)-lOb-metil-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 138 mg (45 %) amorf hab alakjában.
Op.: 120-125°C.
FDTS-spektrum, m/e: 472.
a[ D] 589 = +54, 69 (konc. = 0,97, kloroform).
Elemanalízis:
··« ·
-170 számított: C: 73,71, H: 6,82, N: 5,93 %;
mért: C: 73,49, H: 6,85, N: 5,86 %.
225. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-[ 2-(terc-butil-karbonil-amino)-5-piridinil] 10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidro-benzo-[ f] kinolin-3-on
Hozam: 84 mg (32 %) barna szilárd anyag alakjában.
Op.: 248-250°C.
FDTS-spektrum, m/e: 405.
a[ D] 589 = +70,74 (konc. = 0,45, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 74,04, H: 7,70, N: 10,36 %;
mért: C: 74,31, H: 7,70, N: 9,85 %.
226. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-fluor-5-trifluor-metil-fenil)mért:
-10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 145 mg (57 %) olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 391.
a[ D] 589 = +67,32 (konc. = 0,55, kloroform).
Elemanalizis:
számított: C: 67,51, H: 5,41, N: 3,58 %;
C: 67,90, H: 5,73, N: 3,27 %.
5,73, N: 3,27
-171-
• ·· · • · » ··*·
227. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(-5-nitro-2-tienil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 118 mg (51 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 147-149°C.
FDTS-spektrum, m/e: 356.
a[ D] 589 = +83, 48 (konc. = 0,54, kloroform).
Elemanalizis:
számított: C: 64,02, H: 5,66, N: 7,86 %;
mért: C: 64,30, H: 5,78, N: 7,57 %.
228. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(5-klór-2-tienil)-lOb-metil-1,2,3, 4, 4a, 5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 125 mg (56 %) olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 345.
a[ D] 589 = +74,03 (konc. = 0,51 kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 66,98, H: 5,83, N: 4,05 %;
mért: C: 67,39, H: 5,90, N: 3,86 %.
229. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-klór-3-fluor-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 125 mg (56 %) amorf hab alakjában. FDTS-spektrum, m/e: 357.
-172α[ D] 589 = +74,28 (konc. = 0,35, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 70,48, H: 5,91, N: 3,91 %;
mért: C: 70,54, H: 6,04, N: 3,81 %.
230. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(4-szulfonamido-fenil)-lOb-metil-1,2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 34 mg (14 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 200°C (bomlik).
FDTS-spektrum, m/e: 384.
a[ D] 589 = +201, 8 (konc. = 0,43, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 65,60, H: 6,29, N: 7,29 %;
mért: C: 65,83, H: 6,46, N: 7,52 %.
231. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8-[ 4- (4-klór-butiril) -fenil] -10b-metil-1,2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 113 mg (42 %) olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 409.
a[ D] 589 = +60.00 (konc. = 0,18, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 73,25, H: 6,88, N: 3,42 %;
C: 72,91, H: 6,80, N: 3,33 %.
mért:
-173·
232. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (4-[ (2-terc-butil-karbonil-amino] -5-tienil] -fenil)-10b-metil-l,2,3,4,4a, 5,6, lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 88 mg (28 %) barna szilárd anyag alakjában.
Op.: 240°C (bomlik).
FDTS-spektrum, m/e: 487.
a[ D] 589 = +61,73 (konc. = 0,47, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 71,43, H: 6,82, N: 8,62 %;
mért: C: 71,62, H: 7,00, N: 8,05 %.
233. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2,3-dioxo-5-indolinil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 36 mg (15 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: >250°C.
FDTS-spektrum, m/e: 374.
a[ D] 589 = +75,33 (konc. = 0,53, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 73,78, H: 5,92, N: 7,48 %;
mért: C: 73,29, H: 5,98, N: 7,22 %.
234. példa ( + )-(4aR)- (lObR)-4-Metil-8-(2-(2-dimetil-amino-etil)-1H-benzo[ de] izokinolin-6-il-l,3-(2H)-dion)-10b-metil·-1,2,3,4 , 4a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on ···
-174Hozam: 141 mg (44 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 190-192°C.
FDTS-spektrum, m/e: 495.
a[ D] sgg = +74,71 (konc. = 0,53, kloroform) .
Elemanalizis:
számított: C: 75,13, H: 6,71, N: 8,48 %;
mért: C: 74,94, H: 6,33, N: 8,22 %.
235. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2aR,4S-l-bezoil-4-dipropil-amino-2,2a, 3, 4-tetrahidrobenz[ cd] lH-indol-7-il)-10b-metil-l, 2,34, 4a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 64 mg (17 %) amorf hab alakjában.
Op.: 110-115°C.
FDTS-spektrum, m/e: 589.
a[ D] sgg = +80,14 (konc. = +0,46, klorofom) .
Elemanalízis:
számított: C: 79,42, H: 8,03, N: 7,12 %;
mért: C: 79,58, H: 8,06, N: 6,73 %.
236. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2aR,4S-l-benzoil-4-amino-2,2a,3,4-tetrahidrobenz[ cd] -lH-indol-7-il) -10b-metil-l, 2,3,4, 4a, 5, 610b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 187 mg (57 %) amorf hab alakjában. Op.: 134-136°C.
-175· * · ο* ·· » · V • ** ·«<· • · · » ··· Α» t
FDTS-spektrum, m/e: 505.
237. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3,5-difluor-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 137 mg (62 %) olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 341.
a[ D] 589 = +79, 29 (konc. = 0,28, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 73,88, H: 6,20, N: 4,10 %;
mért: C: 73,40, H: 6,11, N: 3,99 %.
238. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2,6-difluor-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 98 mg (44 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 125-130°C.
FDTS-spektrum, m/e: 341.
D] 589 — +71,79 i [konc. = 0,58, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 73,88, H: 6,20, N: 4,10 %;
mért: C: 74,13, H: 6,32, N: 3,87 %.
239. példa
(+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2,5-difluor-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
-176···’.
···
Hozam: 105 mg (47 %) olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 341.
cc[ D] 589 — +70,96 (konc. = 0,38, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 73,88, H: 6,20, N: 4,10 %;
mért: C: 74,01, H: 6,43, N: 3,76 %.
240. példa (+) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2,4,6-trifluor-fenil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 116 mg (50 %) olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 359.
a[ D] 589 = +68, 65 (konc. = 0,35, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 70,18, H: 5,61, N: 3,90 %;
mért: C: 70,15, H: 5,86, N: 3,69 %.
241. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2,4-difluor-fenil)-lOb-metil-1,2,3, 4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 106 mg (48 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 108-112°C.
FDTS-spektrum, m/e: 341.
a[ D] 589 = +82, 90 (konc. = 0,52, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 73,88, H: 6,20, N: 4,10 %;
mért:
C: 73,94, H: 6,33
N: 4,05 %.
-177242. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2,3,4-trifluor-fenil)-lOb-metil-1,2,3, 4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 100 mg (43 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 100-102°C.
FDTS-spektrum, m/e: 359.
a[ D] 589 = +78,37 (konc. = 0,33, kloroform) .
Elemanalízis:
számított: C: 70,18, H: 5,61, N: 3,90 %;
mért: C: 70,47, H: 5,80, N: 3,78 %.
243. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (4-[ 4-nitro-benzil] -tiofenil) -10b-metil-1,2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 166 mg (54 %) olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 472.
a[ D] 589 = +65, 63 (konc. = 0,41, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 71,16, H: 5,97, N: 5,93 %;
mért: C: 71,63, H: 6,21, N: 6,26 %.
244. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2- (2—[ 1-morfolino] -etil) -lH-benl zo[ de] izokinolin-6-il-l, 3- (2H) -dión) -10b-metil-l, 2,3, 4-4a5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
-178Hozam: 176 mg (50 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 100-105°C.
FDTS-spektrum, m/e: 537.
a[ D] 589 = +45, 10 (konc. = 0,53, kloroform) .
Elemanalizis:
számított: C: 73,72, H: 6,56, N: 7,82 %;
mért: C: 73,46, H: 6,73, N: 7,55 %.
245. példa (+)-(4aR)-(10bR)-4-Metil-8-(4-piridinil)-10b-metil-l,2,3,4,4a5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 85 mg (43 %) olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 306.
Elemanalízis:
számított: C: 78,40, H: 7,24, N: 9,14 %;
mért: C: 78,56, H: 7,00, N: 8,68 %.
246. példa (+)-(4aR)-(10bR)-4-Metil-8-(l-p-toluolszulfonil-indol-5-il)-lOb-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 49 mg (15 %) amorf hab alakjában. FDTS-spektrum, m/e: 498.
Elemanalízis:
számított: C: 72,26, H: 6,06, N: 5,62 %;
mért:
C: 71,04, H: 6,32, N: 4,94 %.
• ·
-179-
247. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(l-acetil-7-nitro-indolin-5-il-10b-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 63 mg (22 %) sárga szilárd anyag alakjában.
Op.: 235-240°C.
FDTS-spektrum, m/e: 433.
a[ D] 589 = +65,72 (konc. = 0,99, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 69,27, H: 6,28, N: 9,69 %;
mért: C: 69,39, H: 6,55, N: 9,54 %.
248. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(l-acetil-indolin-5-il)-lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 67 mg (26 %) sárga szilárd anyag alakjában.
Op.: 197-200°C.
FDTS-spektrum, m/e: 388.
a[ D] 589 = +77, 92 (konc. = 0,36, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 77,29, H: 7,26, N: 7,21 %;
mért: C: 77,04, H: 7,00, N: 7,12 %.
249. példa ( + )-(4aR)- (lObR)-4-Metil-8-(8-kinolinil)-10b-metil-l,2,3,4,4a5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on • ·
-180-
Hozam: 88 mg (38 %) cserbarna szilárd anyag alakjában.
Op.: 205-207°C.
FDTS-spektrum, m/e: 356.
a[ D] 589 = +76,28 (konc. = 0,47, kloroform) .
Elemanalizis:
számított: C: 80,87, H: 6,79, N: 7,86 %;
mért: C: 80,66, H: 6,69, N: 7,76 %.
250. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(5-kinolinil)-10b-metil-l, 2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 128 mg (55 %) amorf hab alakjában.
Op.: 100-104°C.
FDTS-spektrum, m/e : 356.
<x[ D] 589 = +61,77 (konc. = 0,35, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 80,87, H: 6,79, N: 7,86 %;
mért: C: 79,55, H: 6,92, N: 7,60 %.
251. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(5-izokinolinil)-lOb-metil-1,2,3,4
4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 98 mg (42 %) amorf szilárd anyag alakjában. Op.: 182-184°C.
FDTS-spektrum, m/e: 356.
a[ D] 589 = +57,25 (konc. = 0,49, kloroform).
-181Elemanalízis:
számított: C: 80,87, H: 6,79, N: 7,86 %;
mért: C: 80,28, H: 6,86, N: 7,43 %.
252. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-piridinil)-10b-metil-l, 2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 98 mg (49 %) olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 306.
<x[ D] 589 = +83, 48 (konc. = 0,38, kloroform).
Elemanalízis :
számított: C: 78,40, H: 7,24, N: 9,14 %;
mért: C: 77,73, H: 6,96, N: 9,07 %.
253. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2,5-dif luor-4-riitro-fenil) -10b-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 128 mg (51 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 130-140°C.
FDTS-spektrum, m/e: 386.
a[ D] 589 = +73, 44 (konc. = 0,53, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 65,28, H: 5,22, N: 7,25 %;
mért: C: 66,70, H: 5,69, N: 7,64 %.
-182254. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(6-kinolinil)-10b-metil-l, 2,3,4,4a5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 107 mg (46 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 185-190°C.
FDTS-spektrum, m/e: 356.
a[ D] 589 = +78,73 (konc. = 0,56, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 80,87, H: 6,79, N: 7,86 %;
mért: 0:80,13, H: 6,74, N: 6,99 %.
255. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(l-hidroxi-5-indanil)-lOb-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,1 Ob-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 79 mg (34 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 185-190°C.
FDTS-spektrum, m/e: 361.
a[ D] 589 = +77,38 (konc. = 0,35, kloroform).
Elemanalizis:
számított: C: 79,74, H: 7,53, N: 3,87 %;
mért:
C: 79,01, H: 7,53, N: 3,79 %.
··♦
-183256. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8-[ 2- (4-[ N-benzil] -piperidinil) -1H-benzo[ de] izokinolin-6-il-l,3-(2H)-dión] -10b-metil-l,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 197 mg (51 %) amorf hab alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 597.
a[ D] Ság = +51,09 (konc. = 0,58, kloroform).
Elemanalízis :
számított: C: 78,36, H: 6,58, N: 7,03 %;
mért: 0:76,08, H: 6,80, N: 6,40 %.
257. példa ( + )-(4aR)- (lObR)-4-Metil-8-(2-kinolinil)-10b-metil-l, 2,3,4,4a5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 126 mg (54 %) amorf hab alakjában.
Op.: 140-145°C.
FDTS-spektrum, m/e: 356.
a[ D] 589 = +74, 01 (konc. = 0,46, kloroform).
Elemanalízis :
számított: C: 80,87, H: 6,79, N: 7,86 %;
mért: C: 80,56, H: 6,88, N: 7,45 %.
258. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-oxo-l-benzopirán-6-il)-10b-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 108 mg (40 %) amorf szilárd anyag alakjában.
-184··» ·
Op.: 180°C (bomlik).
FDTS-spektrum, m/e: 373.
ct[ D] 539 = +40,48 (konc. - 0,42, kloroform).
Elemanalizis:
számított: C: 77,19, H: 6,21, N: 3,75 %;
mért: C: 76,90, H: 6,48, N: 4,02 %.
259. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(6-benzotiazolil)-10b-metil-l,2,34, 4a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo( f] kinolin-3-on
Hozam: 106 mg (47 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 183-187°C.
FDTS-spektrum, m/e: 362.
a[ D] 589 = +87,80 (konc. = 0,55, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 72,90, H: 6,12, N: 7,73 %;
mért: 0:72,63, H: 6,30, N: 7,49 %.
260. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (l-[ terc-butoxi-karbonil] -5-indolil) -10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 113 mg (39 %) amorf hab alakjában. FDTS-spektrum, m/e: 445.
a[ D] 589 = +68,17 (konc. = 0,47, kloroform).
-185Elemanalízis:
számított: C: 75,65, H: 7,25, N: 6,30 %;
mért: C: 75,82, H: 7,28 N: 5,88 %.
261. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-benzoxazolil)-10b-metil-l,2,34,4a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 45 mg (20 %) amorf hab alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 346.
262. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-benzotiazolil)-10b-metil-l,2,34,4a, 5, 6, lOb-oktahidrobenzoC f] kinolin-3-on
Hozam: 107 mg (45 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 207-212°C.
FDTS-spektrum, m/e: 362.
a[ D] 589 = +88,83 (konc. = 0,60, kloroform).'
Elemanalízis:
számított: C: 72,90, H: 6,12, N: 7,73 %;
mért: C: 72,03, H: 6,06, N: 7,20 %.
263. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-pirazinil)-10b-metil-l,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 132 mg (66 %) amorf hab alakjában. FDTS-spektrum, m/e: 308.
-186-
a[ D] 589 = +89, 71 (konc. = 0,34, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 74,24, H: 6,89, N: 13,67 %;
mért: C: 73,97, H: 6,55, N: 13,50 %.
• · · · ··· · • · · · * · ···· ··· ·· · ····
264. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-pirimidinil)-10b-metil-l,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 102 mg (51 %) amorf hab alakjában.
Op.: 160-162°C.
FDTS-spektrum, m/e: 307.
a[ DJ 589 = +95,71 (konc. = 0,28, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 74,24, H: 6,89, N: 13,67 %;
mért: C: 73,29, H: 6,88, N: 13,52 %.
265. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-kinoxalinil)-10b-metil-l,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 156 mg (67 %) amorf hab alakjában.
Op.: 129-135°C.
FDTS-spektrum, m/e: 357.
a[ D] 589 = +72, 94 (konc. = 0,63, kloroform).
266. példa ( + ) -(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2-benzimidazolil)-10b-metil-l,2,34,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
-187··· ·
Hozam: 57 mg (25 %) amorf hab alakjában.
Op.: 183-186°C.
FDTS-spektrum, m/e: 345.
Elemanalízis:
számított: C: 76,49, H: 6,71, N: 12,16 %;
mért: C: 75,99, H: 6,35, N: 11,69 %.
267. példa ( + )-(4aR)- (lObR)-4-Metil-8-(3-indazolil)-10b-metil-l, 2,3,4,4a5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 49 mg (11 %) amorf hab alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 345.
268. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2-[ 3-fenil] -tetrazolil) -IQb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 69 mg (28 %) amorf hab alakjában.
Op.: 85-90°C.
FDTS-spektrum, m/e: 373.
a[ D] 589 = +84,79 (konc. = 0,65, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 70,76, H: 6,21, N: 18,75 %;
mért: C: 70,61, H: 5,97, N: 18,63 %.
269. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2-[ 5-trifluor-metil] -piridinil) -10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on Hozam: 141 mg (58 %) amorf hab alakjában.
Op.: 65-68°C.
FDTS-spektrum, m/e: 374.
a[ D] 539 = +81, 90 (konc. = 0,84, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 67,37, H: 5,65, N: 7,48 %;
mért: C: 67,12, H: 5,68, N: 7,23 %.
270. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2-nafto[ 1,2—d] tiazolil) -lOb-metil
-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 192 mg (72 %) amorf szilárd anyag alakjában
Op.: 105-107°C.
FDTS-spektrum, m/e: 412.
a[ D] 5θ9 — +86,44 Elemanalizis: (konc. = 0,70, kloroform).
számított: C: 75,70, H: 5,86, N: 6,79 %;
mért: C: 75,46, H: 5,58, N: 6,55 %.
271. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2—[ 4-fluor] -benzotiazolil) -10b-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 181 mg (73 %) amorf hab alakjában.
Op.: 170-190°C.
FDTS-spektrum, m/e: 380.
-189-
at D] 589 — +92,40 (konc. = 0,50, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C : 69,45, H: 5,56, N: 7,36 %;
mért: C : 69, 68, H: 5,80, N: 7,07 %.
272. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2-[ 4-klór] -benzotiazolil) -10b-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 177 mg (69 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op.: 206-209°C.
FDTS-spektrum, m/e: 396. a[ D] 589 = +91, 10 (konc. = 0,81, kloroform).
Elemanalízis: számított: C: 66,57, H: 5,33, N: 7,06 %;
mért: C: 66,77, H: 5,48, N: 6,97 %.
273. példa
( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2-[ 5, 6-diklór] -benzotiazolil) -10b
-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 113 mg (40 %) amorf hab alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 431.
a[ D] 589 = +79, 41 (konc. = 0,79, kloroform).
Elemanalizis:
számított: C: 61,26, H: 4,67, N: 6,49 %;
mért: C: 60,99, H: 4,82, N: 6,31 %.
-190-
274. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2-[ 4-izopropil] -benzotiazolil) -10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 94 mg (36 %) amorf szilárd anyag alakjában.
Op170-180°C.
FDTS-spektrum, m/e: 404.
275. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(2—[ 6-klór] -benzotiazolil)-10b-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 100 mg (39 %) fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 123-125°C.
FDTS-spektrum, m/e: 396.
a[ D] 589 = +73, 63 (konc. = 1,26, metanol).
Elemanalizis:
számított: C: 66,57, H: 5,33, N: 7,06 %;
mért: C: 66,32, H: 5,52, N: 7,01 %.
Az alábbi példákban a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetjük, ahol X jelentése oxigénatom.
276. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-hidroxi)-lOb-metil-Ι,2,3,4,4a5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (20. ábra)
-191• · · ·
1,0 g (3,7 mmól) ( + )- (4aR)-(lObR)-4-metil-10b-metil-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on-8-boronsav 30 ml tetrahidrofuránban készült, -30°C hőmérsékletű szuszpenziójához hozzáadunk 6 ml 3 normál nátrium-hidroxid-oldatot, majd 6,0 ml 30 %-os hidrogén-peroxidot.
A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 2,5 órán át. 6 ml nátrium-szulfit telített vizes oldatát adjuk a reakcióhoz, majd 5 normál sósavval a reakcióelegyet megsavanyítjuk. Az illékony alkotórészeket forgóbepárlóban eltávolítjuk és a nyers szilárd terméket etil-acetátban melegítjük, majd szűrjük, 441 mg (53 %) kívánt vegyületet nyerve amorf szilárd anyag alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 245.
277. példa (+)-(4aR)-(10b)-4-Metil-8-(2-kinolinil-oxi)-lOb-metil-l,2,34,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on, (21. ábra) ml-es gömblombikba bemérünk 300 mg (1,22 mmól) (+)-(4aR)-(lObR)-4-metil-8-hidroxi-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont, 339 mg (1,22 mmól) tetrabutil-ammónium-kloridot, 200 mg (1,22 mmól) 2-klór-kinolint, 4 ml 50 %-os nátrium-hidroxid-oldatot és 4 ml toluolt. A reakcióelegyet nitrogéngáz és visszafolyató hűtő alatt 100°C hőmérsékleten kevertetjük 24 órán át. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml vízzel hígítjuk és 3x100 ml kloroformmal extrahálunk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szul-192fát felett szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. A kromatografáláshoz eluensként 60 % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ezt követően egy rövidebb szilikagél oszlopon ismét kromatografálunk, eluensként 10 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva. 52 mg (11 %) kívánt terméket kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 172-174°C.
FDTS-spektrum, m/e: 372.
a[ D] 589 = +67,74 (konc. = 0,43, kloroform).
Elemanalízis:
számított: C: 77,39, H: 6,49, N: 7,52 %;
mért: C: 77,32, H: 6,70, N: 7,25 %.
Az alábbi példákban olyan vegyületek előállítását szemléltetjük, ahol az X csoport aminocsoportot tartalmaz és a szintézis kiindulási anyagának benzokinolinon váza aminocsoporttal helyettesített.
278. példa (4aR)-(lObR)-8-Formamido-4,lOb-dimetil-1,2,3, 4,4a,5, 6,lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (22. ábra)
Teflon keverőbottal ellátott, lezárható, vastagfalu pyrex csőbe bemérünk 500 mg (1,6 mmól) (4aR)-(lObR)-8-bróm-4, lOb-dimetil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont, 340 mg (1,8 mmól) réz(I)-jodidot, 300 mg (3,6 mmól) kálium-karbonát port és 40 ml formamidot. A reakciókeveréket nit-193-
• · · · · «·· * » * ·«<· rogéngázzal 10 percen át átbuborékoltatjuk, majd a csövet lezárjuk. A reakciókeveréket 125°C hőmérsékleten melegítjük 18 órán át. Miután a cső tartalmát szobahőmérsékletre hűtöttük, a csövet felnyitjuk és tartalmát 250 ml víz és 250 ml etilacetát között megoszlatjuk. A vizes fázist 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva 220 mg nyers 8-formamido köztesanyagot kapunk, amit tisztítás nélkül közvetlenül felhasználunk.
m/e: 272.
A nyers köztesanyagot 50 ml etil-acetátban oldjuk, hozzáadunk 10 ml 5 normál sósavat és szobahőmérsékleten kevertetjük 2,5 órán át. A reakcióelegyet ammónium-hidroxid vizes oldatával meglúgosítjuk és 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva, 90 mg nyersterméket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
m/e: 244.
279. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-benzoil-amino-l,2,3,4,4a,5,610b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (23. ábra)
200 mg (4aR)-(lObR)-4,10b-dimetil-8-amino-l,2,3,4,4a,5,610b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-ont feloldunk 500 ml tetrahidrofuránban és kis feleslegben benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán át, majd
-194*· ·· • « ·* ·» » ·* ·»·» · • * · * · e ·fr az illékony alkotórészeket csökkentett nyomáson eltávolítjuk A kapott olajos terméket dietil-éterben eldörzsöljük és nyert szilárd anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk eluensként 50 % metanolt tartalmazó etil-acetátot használva
104 mg kívánt terméket kapunk szilárd anyag alakjában.
Op.: 220-222°C.
FDTS-spektrum, m/e - 348. a[ D] 589 = +75,53.
Elemanalízis:
számított: C: 75,83, H: 6,94, N: 8,04 %;
mért: C: 75,62, H: 6,97, N: 7,98 %.
Az alábbi példák vegyületeit a 279. példában ismertetett
eljárás szerint állítjuk elő.
280. példa ( + )- (4aR) - (lObR) -4,10b-Dimetil-8-(3-nitro-benzoil-amino)-1,23, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 595 mg kívánt vegyület.
Op.: 240-242°C.
[ a] 589 = +75,79°.
FDTS-spektrum, m/e: 393.
Elemanalízis:
számított: C: 67,16, H: 5,89, N: 10,68 %;
O.
O ·
C: 66,92, H: 5,86, N: 10,45 mért:
-195281. példa (4aR)-(lObR)-4,lOb-Dimetil-8-(4-nitro-benzoil-amino)-1,23,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 38,2 mg kívánt vegyület.
Op.: 269-270°C.
FDTS-spektrum, m/e: 393.
Elemanalízis:
számított: C: 67,16, H: 5,89, N: 10,68 %;
mért: C: 66,88, H: 5,82, N: 10,59 %.
282. példa (4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(3-amino-benzoil-amino) -1,23, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 80,5 mg kívánt vegyület.
Op.: 154-156°C.
FDTS-spektrum, m/e: 363.
Elemanalízis:
számított: C: 72,70, H: 6,93, N: 11,56 %;
mért: C: 73,00, H: 7,03, N: 11,61 %.
283. példa (4aR)- (lObR) -4,10b-Dimetil-8-(4-amino-benzoil-amino)-1,23, 4 , 4a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 30,6 mg kívánt vegyület.
FDTS-spektrum, m/e: 363.
-196Elemanalízis:
számított: C: 66,07, H: 6,55, N: 10,51 %;
mért: C: 65,84, H: 6,72, N: 10,46 %.
284. példa (+)-(4aR)-(10bR)-4-Metil-8-(3-difenil-metil-amino-fenil)-10b-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 28 mg (83 %) fehér Op.: 109-lll°C. FDTS-spektrum, m/e: 486. ' szilárd anyag alakjában
a[ D] 589 = +46, 90 (konc. = Elemanalízis: 0,49, metanol) .
számított: C: 83,91, H: 7,04, N: 5,76 %;
mért: C: 83,62, H: 7,14, N: 5,51 O, ”O ·
285. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3—[ benzoil-amino] -fenil-lOb-metil-1,2,3, 4,4a,5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 50 mg (76 %), amorf hab alakjában.
Op.: 257-262°C (bomlik).
FDTS-spektrum, m/e: 424.
a[ D] 589 =+62,50 (konc. = 0,61, kloroform).
Elemanalízis :
számított: C: 79,22, H: 6,65, N: 6,60 %;
mért: C: 79,62, H: 6,50, N: 6,70 %.
-197286. példa ( + ) - (4aR) -lObR) -4-metil-8- (3-[ pivaloil-amino] -fenil) -lOb-metil-1,2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on
Hozam: 25 mg (64 %), sárga szilárd anyag alakjában.
Op.: 95-98°C.
FDTS-spektrum, m/e: 404.
ot[ D] 589 = +62,50 (konc. = 0,16, kloroform) .
Az alábbi példákban olyan vegyületek előállítását szemléltetjük, ahol X jelentése alkil-, aleknil- vagy alkinilcsoport.
287. példa (+)-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-fenil-propil)-10b-metil-l,2,34,4a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (24. ábra)
106 mg (0,89 mmól) allil-benzol 0,5 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0°C hőmérsékleten tetrahidrofuránban hozzáadunk 0,89 mmól (1 egyenértéksúly) -9-BBN-t. 1 órán át kevertetjük a reakcióelegyet és hagyjuk 5°C hőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyhez hozzáadunk 250 mg (0,812 mmól) ( + )-(4aR)-8-bróm-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6, lOb-oktahidro-benzo[ f] kinolin-3-ont, 42 mg (0,16 egyenértéksúly) trifenil-foszfint, 19 mg (0,02 egyenértéksúly) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-t, 1 ml 3 normál nátrium-hidroxid-oldatot és további 1 ml tetrahidrofuránt. A reakcióelegyet 80°C hőmérsékleten melegítjük 18 órán át, lehűtjük és etanol-amint, majd etil-acetátot adunk hozzá. A kapott szerves fázist sóoldattal·
-198mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. A grádiens elúciónál % hexánt tartalmazó etil-acetáttal indulunk és 100 % etil-acetáttal fejezzük be. 160 mg (59 %) kívánt terméket kapunk olaj alakjában.
FDTS-spektrum, m/e: 347.
288. példa ( + ) - (4aR) - (lObR) -4-Metil-8- (2-[ 2-naftil] -etil) -lOb-metil-1,2,3, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (25. ábra)
138 mg (0,89 mmól) 2-vinil-naftalin 0,5 ml tetrahidrofuránban készült 0°C hőmérsékletű oldathoz hozzáadunk 0,89 mmól (1 egyenértéksúly) 9-BBN tetrahidrofuránban készült oldatát. 1 órán át kevertetünk és hagyjuk a hőmérsékletet 5°Cra emelkedni. A reakcióelegyehez hozzáadunk 250 mg (0,812 mmól) ( + ) - (4aR)-4H-8-bróm-10b-metil-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont, 42 mg (0,16 egyenértéksúly) trifenil-foszfint, 19 mg (0,02 egyenértéksúly) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t, 1 ml 3 normál nátrium-hidroxid-oldatot és további 1 ml tetrahidrofuránt. A reakciókeveréket 80°C hőmérsékleten melegítjük 18 órán át, majd lehűtjük és etanol/ /amint és végül etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagél kromatográfiával tisztítjuk. A grádiens elúciónál etil-acetát/hexán, '1:1 arányú elegyéből indulunk ki és etil-acetáttal fejezzük be. 186 mg mért:
-199(60 %) kívánt terméket kapunk cserbarna szilárd anyag alakj ában.
Op.: 109-110°C.
FDTS-spektrum, m/e: 383.
a[ D] 589 = +46, 45 (konc. = 0,66, kloroform).
289. példa (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimetil-8-allil-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (26. ábra)
Lezárható csőbe bemérünk 9 g (4aR)-(lObR)-4,10b-dimetil-8-bróm-1,2,3,4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont,
11,1 g tri-n-butil-2-propenil-sztannánt és 1,69 g tetrakisz (trifenil-foszf in) -palládiumot 40 ml acetonitrilben. Argongázt buborékoltatunk át a reakciókeveréken, és a csövet lezárva, 90°C hőmérsékleten reagáltatunk 18 órán át. Lehűlés után a reakciókeveréket leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot dietil-éterben eldörzsölve, 4,23 g kristályos terméket kapunk. A második kristályosítás után további 1,31 g termékhez jutunk.
Op.: 144-146°C.
FDTS-spektrum: 255 (M+).
Elemanalízis a C17H21N1O2 képlet alapján:
számított: C: 79,96, H: 8,29, N: 5,49 %;
C: 79,69, H: 8,22, N: 5,73 %.
-200290. példa (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimetil-8-karboxi-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (27. ábra)
A 189. példa termékéből 158 mg-ot feloldunk 4 ml acetonitrilben és 378 mg nátrium-perjódát 4 ml vízben készült oldatát, majd 18 mg ruténium-trikloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 18 órán át, majd diklór-metánnal hígítjuk. A szerves fázist eltávolítjuk és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és barna habos anyagig pároljuk. A bepárlási maradékot diklór-metánban oldjuk és nátrium-hidrogén-karbonát vizes telített oldatával, melyhez előzőleg néhány milliliter 10 %-os nátrium-karbonát vizes oldatot adtunk, extraháljuk. A bázikus vizes extraktumot sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 51 mg szilárd terméket etil-acetát/hexán elegyében átkristályosítva, hozzájutunk a tisztított állapotban lévő kívánt termékhez.
Op.: 200-202°C.
Elemanalízis:
számított: C: 71,06, H: 7,37, N: 4,87 %;
mért: C: 71,22, H: 7,36, N: 5,00 %.
291. példa (4aR)- (lObR)-4,lOb-Dimetil-8-fenil-amino-karbonil-métil-l,2,34,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (28. ábra)
-201200 mg, a 290. példa szerint előállított terméket feloldunk 5 ml dimetil-formamidban és 135 mg 1,1' -karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogéngáz alatt kevertetjük szobahőmérsékleten 4 órán át, mely idő alatt 0,1 ml anilint adunk hozzá. Az oldatot még egy rövid ideig kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot diklór-metánban oldjuk, és az oldatot 1 normál sósavval, 10 %-os nátrium-szulfát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. Az oldatot ezután szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 220 mg nyersterméket kapunk, amit szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítunk, eluensként 3 % izopropanolt tartalmazó kloroformot használva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és etil-acetátban átkristályosítva, megkapjuk a kívánt terméket.
Op.: 192-195°C.
FDTS-spektrum: 362 (M+).
Elemanalizis:
számított: C: 76,21, H: 7,23, N: 7,73 %;
mért: C: 75,98, H: 7,03, N: 7,81 %.
292. példa (4aR)-(10bR)-4,10b-Dimetil-8-(2-tio-fenil)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (29. ábra)
Csavaros tetejű, lezárható csőben lévő 6 ml acetonitrilhez bemérünk 500 mg (4aR)-(lObR)-4,10b-dimetil-8-bróm-l,2,3,42024a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont, 730 mg 2-(tri-n-butil-sztannil)-tiofént és 100 mg bisz(trifenil-foszfén)-palládium-kloridot. A reakciókeveréket 5 percen át argongázzal átöblítjük, a cső kupakját felhelyezzük és 90°C hőmérsékleten tartjuk 20 órán át. Lehűlés után a reakciókeveréket szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tiszítjuk, eluensként etil-acetátot használva. A kinyert terméket etil-acetát/hexán/kloroform elegyében kristályosítva, 167 mg kívánt vegyülethez jutunk.
Op.: 193-195°C.
FDTS-spektrum: 311.
Elemanalízis:
számított: C: 73,27, H: 6,80, N: 4,50 %;
mért: C: 73,32, H: 6,94, N: 4.,55 %.
293. példa (4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(2-fenil-etenil)-1,2,3,4,4a, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (30. ábra)
Keverőbottal ellátott, csavaros kupakkal lezárható csőbe bemérünk 500 mg (4aR)-(lObR)-4,10b-dimetil-8-bróm-l,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont, 4 mg palládium-acetátot, 20 mg tri-o-tolil-foszfint, 0,34 ml trietil-amint és 5 ml dimetil-formamidot. A reakciókeveréket 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 200 mg sztirolt adunk hozzá és az edényt
-203argongázzal átöblítjük. A csövet lezárjuk és 120°C hőmérsékleten tartjuk 24 órán át. A reakciókeveréket lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, bepárlási maradékot kloroformban oldjuk és vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 400 mg bepárlási terméket kapunk, amit etil-acetátban átkristályosítva, hozzájutunk a kívánt vegyülethez.
Op.: 173-175°C.
FDTS-spektrum, m/e: 331.
Elemanalízis:
számított: C: 83,34, H: 7,60, N: 4,23 %;
mért: C: 83,12, H: 7,64, N: 4,14 %.
294. példa (4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(2-fenil-etil)-1,2,3,4,4a,56,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (31. ábra)
Parr készülékben 50 ml etanolhoz, mely 5 ml dimetil-formamidot és 20 mg 10 %-os palládium/szén katalizátort tartalmaz, hozzáadunk 150 mg, a 293. példa szerint előállított terméket, és 40 p.s.i. nyomáson hidrogénezzük. Amikor a kiindulási anyag elfogyott, a reakciókeveréket leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 90 % tát/hexán elegyét használva. A kapott terméket etiletil-ace-204-acetát/hexán elegyében átkristályosítjuk, hozzájutva a kívánt vegyülethez.
Op.: 109-lll°C.
Elemanalízis:
számított: C: 82,84, H: 8,16, N: 4,20 %;
mért: C: 83,02, H: 8,10, N: 4,06 %.
295. példa (4aR) - (lObR) -4,10b-Dimetil-8- (2—[ 4-izokinolinil] -etenil) -1,23, 4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (32. ábra)
Keverőbottal ellátott, lezárható csőbe bemérünk 508 mg (4aR)-(lObR)-4,10-dimetil-8-bróm-l,2,3,4, 4a,5, 6, lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont, 4 mg palládium-acetátot, 20 mg tri-o-tolil-foszfint, 0,34 ml trietil-amint és 5 ml dimetil-formamidot. A reakcióelegyet argongáz alatt 50°C hőmérsékletre melegítjük, és 0,26 g 4-etenil-izokinolint adunk hozzá. A reakcióedényt argongáz alatt lezárjuk, és a reakcióelegyet kevertetés mellett 120°C hőmérsékleten tartjuk 20 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluenként 5 % izopropanolt tartalmazó kloroformot használva. 0,26 g olajos terméket kapunk, amit etilacetát/hexán elegyében átkristályosítva, hozzájutunk a kristályos állapotban lévő kívánt vegyülethez.
Op.: 183-185°C.
FDTS-spektrum: 382 (M+).
-205Elemanalízis:
számított: C: 81,64, H: 6,85, N: 7,32 %;
mért: C: 81,43, H: 6,94, N: 7,22 %.
296. példa (4aR) - (lObR) -4,10b-Dimetil-8- (2-[ 3-kinolinil] -etenil) -1,2,3,44a, 5, 6, 10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (33. ábra)
A kívánt vegyület előállítását a 295. példában ismertetett módon hajtjuk végre 290 mg 3-etenil-kinolint felhasználva.
Op.: 181-183°C.
FDTS-spektrum: 382.
Elemanalízis:
számított: C: 81,64, H: 6,85, N: 7,32 %;
mért: C: 81,89, H: 6,71, N: 7,55 %.
297. példa (4aR) - (lObR) -4, lOb-Dimetil-8- (2-[ 2-kinolinil] -etenil) -1,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (34. ábra)
A kívánt vegyületet lényegében a 295. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő, használva kiindulási anyagként. Op.: 233-236°C.
FDTS-spektrum : 382.
0,34 g 2-etenil-kinolint
Elemanalízis számított:
mért:
C: 81,64, H: 6,85, N: 7,32
C: 81,42, H: 7,00, N: 7,57
-206298. példa (4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(2-fenil-etinil) -1,2,3,4,4a5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (35. ábra)
A 295. példában ismertetett eljárás szerint 1 g (4aR)-(lObR)-4,10b-dimetil-8-bróm-l,2,3,4,4a,5, 6, lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont reagáltatunk 0,4 ml fenil-acetilénnel. Op.: 205-208°C.
FDTS-spektrum: 329.
Elemanalízis:
számított: C: 83,85, H: 7,04, N: 4,25 %;
mért: C: 84,07, H: 7,05, N: 4,27 %.
299. példa (4aR)-(lObR)-4,10b-Dimetil-8-(2-fenil-etenil) -1,2,3,4,4a, 5, 610b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (36. ábra) ml piridinben 300 mg, a 298. példa szerint előállított vegyületet palládium/bárium-szulfát katalizátor jelenlétében 15 psi nyomású hidrogéngáz alatt hidrogénezünk szobahőmérsékleten 1 órán át. A reakciókeveréket szűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 75 % etil-acetát/hexán elegyet használva. A kapott terméket Chromatatronon tovább tisztítjuk, eluensként 5 % izopropanolt tartalmazó kloroformot használva. ' A kívánt ···
-207vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk meg. A nagyfelbontású tömegspektroszkópiai vizsgálat szerint a korrekt molekulaion: 332,201440.
300. példa (4aR) - (lObR)-8-Benzoil-4,10b-dimetil-l,2,3,4,4a, 5,6,lOb-oktahidrobenzoC f] kinolin-3-on (37. ábra)
A) (4aR)-(lObR)-10b-metil-8-bróm-l,2,3,4,4a, 5, 6, lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on 25 ml tetrahidrofuránban készült és -78°C hőmérsékletű oldatához nitrogéngáz alatt hozzáadunk 330 pl 1,4 M metil-lítium dietil-éteres oldatot (0,46 mmól). A reakcióelegy színe élénksárgára változik, 10 perc múlva 470 pl 1,7 M terc-butil-lítium pentános oldatot (0,80 mmól) adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át kevertetjük, majd egy adagban 80pl (0,79 mmól) benzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 30 percen át kevertetjük. Ezután dietil-éter és 1 normál sósav között megoszlatjuk, az éteres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,1818 g nyersterméket kapunk, amit Chromatotronon (2 mm-es lemez, szárazon telítve kloroformmal, majd elúció 5 % metanolt tartalmazó kloroformmal) tisztítjuk, 106 mg kívánt terméket nyerve. Ennek a terméknek egy részét dietil-éterben eldörzsölve, fehér szilárd anyagot kapunk.
Op.: 116-118°C.
FDTS-spektrum, m/e: 321.
-208α[ D] 589 = 100,39.
Elemanalízis :
számított: C: 78,47, mért: C: 78,45,
H: 7,21, N: 4,36 %;
H: 7,26, N: 4,21 %.
B) 235 mg (1,2 mmól) a fentiek szerint előállított alkohol 40 ml acetonban készült, 0°C hőmérsékletű oldatához cseppenként hozzáadunk 1 ml (2,54 mmól) 2,54 M Jones reagenst. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten kevertetjük 15 percen át, majd a reagensfelesleg elbontására 2 ml izopropanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet etil-acetát és sóoldat között megoszlatjuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett· nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket Chromatotronon tisztítjuk (2 mm-es lemez, szárazon kloroformmal kiegyensúlyozva, elunes: 5 % metanol/kloroform) . 166 mg (42 %) kívánt terméket kapunk. Ezt az anyagot a szokásos eljárással metilezzük, kálium-terc-butoxid/metil-jodid reagenst használva terc-butanolban. 170 mg nyersterméket kapunk, amit Chromatotron készüléken tisztítunk (2 mm-es, lemez, eluns: etil-acetát). 113 mg (65 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 173-175°C.
FDTS-spektrum, m/e: 334.
a[ D] 589 = 80,39.
-209Elemanalízis:
számított: C: 79,25, H: 6,95, N: 4,20 %;
mért: C: 79,49, H: 7,07, N: 4,30 %.
301. példa (4aR)- (lObR) -8-Benz1-4,10b-dimetil-l,2,3,4, 4a, 5, 6,lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (38. ábra)
A fenti példa A) pontja szerint előállított hidroxi-metil vegyület 80 ml etanolban készült oldtához hozzáadunk 23,5 mg 10 %-os palládium/szén katalizátort és 40 psi nyomású hidrogéngáz alatt kevertetjük 24 órán át. Minthogy a reakció még nem teljes, további 29 mg 10 %-os palládium/szén katalizátort adunk hozzá. További 48 óra eltelte után a reakciókeveréket celite rétegen szűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A 141 mg nyersterméket a szokásos eljárással, kálium-terc-butoxid/metil-jodid reagenssel terc-butanolban metilezzük, 120 mg kívánt termékhez jutva. Ezt az anyagot Chromatotronon tisztítjuk (2 mm-es lemez, eluens: 1 % izopropanol etil-acetátban) . A kapott 87 mg fehér szilárd anyagot hexán/etil-acetát, 10:1 arányú elegyében kristályosítjuk, 30 mg tisztított termékhez jutva.
Op.: 99-101°C.
FDTS-spektrum, m/e: 319.
D] 58 9 = 7 7,0 8 .
-210Elemanalízis:
számított: C: 82,72, H: 7,89, N: 4,38 %;
mért: C: 82,68, H: 7,87, N: 4,33 %.
302. példa (4aR)-(lObR)-8-(2-Klór-benzoil)-4,10b-dimetil-l,2,3,4,4a,5,610b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (39. ábra) (4aR)-(lObR)-1Ob-meti1-8-bróm-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on 50 ml tetrahidrofuránban készült, -78°C hőmérsékletű oldathoz nitrogéngáz alatt hozzáadunk 2,25 ml 1,4 M metil-lítium dietil-éteres oldatot (3,15 mmól). 10 perc múlva 3,34 ml 1,7 M terc-butil-lítium pentános oldatot (5,68 mmól) adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át kevertetjük, majd egy adagban 870 ml (7,72 mmól) 2-klór-benzaldehidet adunk az oldathoz. A reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük és 2 órán át kevertetjük, majd etil-acetát és 1 normál sósav között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,7 g nyersterméket kapunk, amit Chromatotronon tisztítunk (4 mm-es lemez, szárazon kloroformmal telítve, elusens: 5 % meta-nol/kloroform). 435,5 mg (47 %) kívánt terméket kapunk.
Op.: 105-115°C.
FDTS-spektrum, m/e: 355, 357.
Elemanalízis:
számíott: C: 70,88, H: 6,23, N: 3,94 %;
mért: C: 70,87, H: 6,25, N: 3,92 %.
-211211,7 mg (0,6 mmól) , a fentiek szerint előllított alkohol 25 ml acetonban készült, 0°C hőmérsékletű olatához cseppenként hozzáadunk 0,5 ml (1,27 mmól) 2,54 M Jones-reagenst. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, majd a reagens felesleg elbontására 2 ml izopropanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet kloroform és sóoldat között megoszlatjuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott nyersterméket Chromatotronon tisztítjuk (2 mm-es lemez, szárazon kloroformmal telítve, eluens 5 % metanol/kloroform). 81,0 mg kívánt terméket kapunk, amit a szokásos módon metilezünk, terc-butanolban kálium-tercbutoxid/metil-jodid reagenst használva. A kapott 160 mg nyersterméket Chromatotronon tisztítjuk (2 mm-es lemez, eluens: 2 % metanol/etil-acetát) , amit egy második ugyancsak
Chromatotronon végzett tisztítás követ (2 mm-es lemez, eluens: 5 % metanol/kloroform). A terméket dietil-éterből bepárolva, mg (65 %) kívánt vegyületet kapunk fehér hab alakjában.
Op.: 65-70°C.
303. példa (4aR)-(lObR)-8-Fenil-tio-metil-lOb-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (40. ábra)
A) (4aR)-(lObR)-10b-metil-8-bróm-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on 60 ml tetrahidrofuránban készült, -78°C hőmérsékletű oldathoz nitrogéngáz alatt hozzáadunk 2,9 ml 1,4 M metil-lítium dietil-éteres oldatot (4,1 mmól). 20
-212«·· perc múlva 4,8 ml 1,7 M terc-butil-lítium pentános oldatot adunk a reakcióelegyhez (8,2 mmól). A reakcióelegyet 45 percen át kevertetjük, majd 0,63 ml (8,1 mmól) dimetil-formamidot adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, majd az elegyet etil-acetát és 1 normál sósav között megoszlatjuk. A szerves fázist 1 normál sósavval, nátriumhidrogén-karbonát telített oldatával, sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 665 mg (80 %) nyersterméket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
B) 665 mg (2,73 mmól) fentiek szerint előállított aldehid 50 ml vízmentes etanolban készült oldatához hozzáadunk 207 mg (2 egyenértéksúly, 5,4 mmól) nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 18 órán át, majd 50 ml 1 normál sósavat adunk hozzá. 1,5 órás kevertetés után, etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez és az etanolt elpároljuk. A visszamaradt vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 436 mg nyersterméket Chromatotron készüléken tisztítjuk (eluens: 3 % metanol/kloroform). 310 mg (46 %) kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 176-177°C.
FDTS-spektrum, m/e: 245.
a[ D] 589 = 120,08 (konc = 0,5, metanolban).
-213-
Elemanalízis:
számított: C: 73,44, H: 7,81, N: 5,71 %;
mért: C: 73,73, H: 7,96, N: 5,82 %.
C) 462,3 mg (1,88 mmól) fentiek szerint előállított alkohol
ml vízmentes acetonitrilben készült oldatához hozzáadunk
0,8 ml (5,6 mmól) trimetil-szilil-jodidot. 30 perc múlva a reakcióelegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát és tioszulfát telített oldata között megoszlatjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 664 mg nyersterméket Chromatotronon tisztítjuk (4 mm-es lemez, eluens: 3 % metanol/kloroform) , 597 mg (89 %) kívánt termékhez jutva.
Op.: 215-217°C.
FDTS-spektrum, m/e: 355, 228 (M-l).
a[ D] 589 = 99,12 (konc. =0,5 metanolban). Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
D) 249,4 mg (0,70 mmól) fentiek szerint előállított jodid 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadjuk 145 μΐ (1,4 mmól) fenil-merkaptán és 210 pl (1,4 mmól) DBU (???) 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Szobahőmérsékleten történő 2 napos kevertetés után a reakcióelegyet 1 normál sósav és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist 1 normál
5sósavval, 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal és végül sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csők-214-
kentett nyomáson bepároljuk. A kapott 293 mg nyersterméket Chromatotronon tiszítjuk (4 mm-es lemez, eluens: 3 % metanol/kloroform). A kapott anyagot etil-acetátban kristályosítva, 166 mg (70 %) kívánt vegyülethez jutunk fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 187-189°C.
FDTS-spektrum, m/e: 337.
a[ D] 589 = 82,27 (konc. =0,5 metanolban) .
Elemanalízis:
számított: C: 74,74, H: 6,87, N: 4,15 %;
mért: C: 74,97, H: 7,11, N: 4,29 %.
304. példa (4aR)-(lObR)-8-(2-Benzotiazolil)-tio-metil-10b-metil-l,2,3,44a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (41. ábra)
A 303. példa C) pontja szerint előállított jód-metil-vegyület 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatához hozzáadjuk 252 mg 2-merkapto-benzo-tiazol (1,5 mmól) és 226 ml (1,5 mmól) diazabiciklo-undekán (DBU) 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Szobahőmérsékleten történő 2 napos kevertetés után a reakcióelegyet 1 normál sósav és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist 1 normál sósavval, 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal és végül sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott
382 mg nyersterméket Chromatotronon (4 mm-es lemez, eluens: 3 % metanol/kloroform) tisztítjuk, majd etil-acetátban
-215ί .·· kristályosítva, 193 mg kívánt vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 201-202°C.
FDTS-spektrum, m/e: 394.
D] 589 = 75,70.
Elemanalízis:
számított: C: 66,97, H: 5,62, N: 7,10 %;
mért: C: 67,23, H: 5,82, N: 7,22 %.
305. példa (+)-(4aR)-(lObR)-8-Fenil-karboxamido-10b-metil-l,2,3,4,4a,56,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on (42. ábra)
Mágneses keverővei és nitrogéngáz bevezetővel ellátott, lánggal kiszárított, háromnyakú gömblombikban lévő 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 500 mg (1,7 mmól) (4aR)- (lObR) -8-bróm-10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-ont. Az oldatot -78°C hőmérsékletre hűtjük és 2 perc alatt cseppenként hozzáadunk 1,3 ml 1,4 M metil-lítium éteres oldatot (1,8 mmól). 15 perces kevertetés után cseppenként 2,1 ml 1,7 M terc-butil-lítium pentános oldatot (3,6 mmól) adunk a reakcióelegyhez. Az adagolás után egy adagba 418 pl (3,6 mmól) fenil-izocianátot adunk a szuszpenzióhoz, a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emeljük és 1 normál sósavval savanyítunk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpároljuk és a bepárlási maradékot
-216·» ·· *♦ ·· szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluens: 0,5 % ammónium-hidroxid vizes oldat/etil-acetát). Etil-acetátban történő kristályosítás után hozzájutunk a kívánt vegyülethez cserbarna szilárd anyag alakjában.
m/e: 334. OR (konc. - 1,0, MeOH) 589 nm, + 100,1°,
+308,4°.
Elemanalízis:
számított: C: 75,42, H: 6,63, N: 8,38 O, , o t
mért: C: 75,22, H: 6,76, N: 8,25 %.
306. példa ( + )-(4aR)-(lObR)-4-Metil-8-(3-difenil-metil-amino)-metil-fenil) -10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3on (43. ábra) mg (0,09 mmól) (+)-(4aR)-(lObR)-4-metil-8-(3-formil-fenil) -10b-metil-l, 2,3,4,4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on 0,75 ml metanolban készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,09 mmól benzhidril-amint, 0,09 mmól nátrium-ciano-bór-hidridet és 2 csepp jégecetet (a reakcióelegy homogénné válik; pH = 4). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 60 órán át, majd etil-acetáttal hígítjuk és nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatát adjuk hozzá. A kapott keveréket etil-acetáttal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografálva 'tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használva. A kapott olajat dietil.·· .: .»* »· ·♦ ' ·» * · Λ ··» * · ·» « • * · · · · ’··· »·, ·· * ···,
-217-éter/hexán elegyében eldörzsölve, 36 mg (80 %) kívánt vegyülethez jutunk fehér szilárd anyag alakjában.
Op.: 55-57°C.
FDTS-spektrum, m/e: 500.
a[ D] 589 = +48,40 (konc. = 0,64, metanol).
Elemanalízis:
számított: C: 83,96, H: 7,25, N: 5,60 %;
mért: C: 83,42, H: 6,92, N: 5,62 %.
307. példa
A szilárd zselatin kapszula töltelékének összetétele:
mg/kapszula a 195. példa terméke 250 keményítő, szárított 200 magnézium-sztearát 10 összesen: 460 mg
308. példa
A tabletta összetétele:
mg/tabletta a 167. példa vegyülete 250 cellulóz, mikrokristályos 400 szilícium-dioxid, kolloidális 10 sztearinsav 5 összesen:
665 mg
-218·· * * ··«» »
• ·»
V» ·» • · · · «· ·♦· ·· »· ·
Az alkotórészeket összekeverjük és 665 mg-mos tablettákká sajtoljuk.
0,25 tömegrész 25,75 tömegrész
309. példa
Az aeroszolos oldat összetétele:
a 166. példa vegyülete etanol
Propellant 22 (klór-difluor-metán) 70,00 tömegrész összesen: 100,00 tömegrész
A hatóanyagot etanollal elkeverjük és hozzáadjuk a Propellant 22 egy adagját. -30°C hőmérsékletre hűtjük a folyadékot és átvisszük a töltőkészülékbe. Rozsdamentes acéltartályba betöltjük a kívánt mennyiséget és a maradék Propellanttal hígítjuk, majd felhelyezzük a tartály szelepét.
310. példa a 116. példa vegyülete 60 mg keményítő 45 mg mikrokristályos cellulóz 35 mg polivinil-pirrolidon (10 %-os vizes oldatban) 4 mg nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg magnézium-sztearát talkum összesen:
0,5 mg 1 mg
150 mg
-219• · · r ·9· · ···· ·||
A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt átengedjük egy 45 mesh US szitaszámú szitán és alaposan összekeverjük. A kapott porhoz hozzákeverjük a polivinil-pirrolidon vizes oldatát és a keveréket átengedjük egy 14 mesh US szitaszámú szitán. Az így kapott granulátumot 50°C hőmérsékleten szárítjuk és 18 mesh US szitaszámú szitán átengedjük. A granulátumhoz hozzáadjuk az előzőleg 60 mesh US szitaszámú szitán átszitált nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot. Összekeverés után a keverékből 150 mg-os tablettákat sajtolunk.
311. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszula töltelékének összetétele :
a 113. példa vegyülete 80 mg
keményítő 59 mg
mikrokristályos cellulóz 59 mg
magnézium-sztearát 3 mg
összesen: 200 mg
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összekeverjük, 45 mesh US szitaszámú szitán átengedjük és 200 mg keveréket töltünk a keményzselatin kapszulába.
312. példa ml térfogatban 225 mg hatóanyagot tartalmazó * kúp összetétele:
-220** ·%.
• · · · · < ·· ··· « a 197. példa vegyülete telített zsírsav-gliceridek összesen:
225 mg 2000 mg
2225 mg
A hatóanyagot átengedjük egy 60 mesh US szitaszámú szitán és a zsírsav-glicerideknek az olvadáshoz szükséges minimális hőmérsékletén elkészített olvadékában szuszpendáljuk. A szuszpenziót 2 g névleges kapacitású öntőformákba öntjük és hagyjuk kihűlni.
313. példa ml dózisban 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió összetétele :
a 173. példa vegyülete nátrium-karboxi-metil-cellulóz szirup benzoesavoldat aromásító anyag színező anyag tisztított vízzel kiegészítve mg mg
1,25 ml
0,10 ml tetszés.szerint tetészés szerint ml-re
A hatóanyagot átengedjük egy 45 mesh US szitaszámú szitán és a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal elkeverve, egy homogén pasztát készítünk. Ehhez hozzáadjuk a benzoesavoldatot, az aromásító és színező anyagokat és a víz egy részét és összekeverjük a készítményt. Megfelelő mennyiségű vízzel a térfogatát a kívánt értékre kiegészítjük.
-221314. példa
Intravénásán adható készítmény összetétele:
a 168. példa vegyülete 100 mg izotóniás sóoldat 1000 ml
Az oldatot intravénásán általában 1 ml/perc sebességgel juttatjuk be.

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű - ahol
    R és R1 jelentése hidrogénatom vagy együttes jelentésük egy kémiai kötés;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése metil- vagy etilcsoport;
    R4 és -X-R5 csoportok által elfogadható helyek a 7-es, 8-as vagy 9-es szénatom;
    R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, metil- vagy etilcsoport;
    X jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, kémiai kötés, -S0-, -S02-, -CO-Y-(CH2) n-, -Y-CO-(CH2)n-, -C0-, -Z-(CH2)n- vagy -S03képletű, illetve általános képletű csoport; ahol az X csoport nem szimmetrikus, ott az mindkét orientációjában szerepelhet;
    Y jelentése -S-, -0- vagy -NH- képletű csoport;
    Z jelentése -0- vagy -S- csoport;
    n jelentése 0-3;
    R5 jelentése fenil-, naftil-, piridinil·-, tieno-piridil, indolinil, tetrahidro-benzindolil piridazinil-, pirimidinil-, antracenil-, acenaftil-,tiazolil-, benzimidazolil·-, indazolil-, tiofenil-, fenantrenil-,
    -223kinolinil-, fluorenil-, izokinolinil-, indanil-, benzopiranil-, indolil-, benzizokinolinil-, benzindolil-, benzotiazolil-, benzotiofenil-, kinoxalinil-, benzoxazolil-, tetrazolil-, naftotiazolil-, kinazolinil-, tiazolopiridinil-, piridazino-kinazolinil-, benzizotiazolil-, benzodioxolil-, benzodioxinil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport;
    a fenti R5 csoportok lehetnek helyettesitetlenek vagy 1-3 szubsztituenssel helyettesítettek, ahol a szubsztituens halogénatom, trifluor-metil-, trifluor-etoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metoxi-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkanoil-, fenil-, oxo-, fenoxi-, fenil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano-, amino-, 1-3 szénatomos alkil-amino-, difenil-metil-amino-, trifenil-metil-amino-, benzil-oxi-, benzil-tio-, halogénatommal vagy nitrocsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált benzil-oxi (vagy tio)-, di(l-3 szénatomos)-alkil-amino-, di(3-6 szénatomos)-cikloalkil-amino-, di(4-8 szénatomos)-(cikloalkil-alkil)-amino-, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil-(vagy fenoxi, fenil-tio, fenil-szulfonil vagy fenoxi-szulfonil)-, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-, benzoil-amino-, difenil-metil-amino-(l-3 szénatomos)-alkil-, amino-karbonil-, 1-3 szénatomos alkil-amino-karbonil-, di(l-3 szénatomos)-alkil-224-amino-karbonil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkanoil-, amino-szulfonil-, 1-3 szénatomos alkil-amino-szulfonil-, di(l-3 szénatomos)-alkil-amino-szulfonil-, fenil-oxi(vagy tio)-(l-3 szénatomos)-alkil-csoport, melyen belül a fenilcsoport adott esetben tovább szubsztituált lehet halogénatommal vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal; az R5 szubsztituense lehet továbbá benzoil-, amino-(1-3 szénatomos)-alkil-, 1-3 szénatomos alkil-amino-(1-3 szénatomos)-alkil- vagy di(l-3 szénatomos) -alkil-amino-(1-3 szénatomos)-alkil-csoport;
    vagy a fenti R5 csoportok helyettesítettek morfolino-(1-3 szénatomos) -alkil·-, fenil-(1-3 szénatomos)-alkil-piperidinil-, fenil-(1-3 szénatomos)-alkil-piperidinil-amino-karbonil-,
  2. 2-6 szénatomos alkanoil-amino-tiofenil-, amino-naftil-szulfonil-amino-, 1-
  3. 3 szénatomos alkil-amino-naftil-szulfonil-amino- vagy di(l-3 szénatomos)-alkil-amino-naftil-szulfonil-amino-csoporttal;
    vagy R5 további jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbonilcsoport vagy perhalogénezett fenilcsoport - vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója.
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R és R1 jelentése egyaránt hidrogénatom.
    -2253. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol Ft jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol R2 jelentése metilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 jelentése hidrogénatom.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése -C0-, -CO-Y- (CH2) n—, -Z-(CH2)n- képletű, illetve általános képletű csoport, alkilcsoport vagy kémiai kötés.
    7 . A 6. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése kémiai kötés vagy kénatom. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol R5 jelentése fenil-, naftil-, piridinil-, pirazinil r piridazinil-,
    pirimidinil-, antracenil-, fenantrenil-, fluorenil- vagy acenaftilcsoport és az R5 lehet helyettesítetlen vagy helyettesített .
  7. 9. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol R5 jelentése benzopiranil-, benzotiazolil-, benzotiofenil- vagy benzizotiazolilcsoport, és az R5 lehet helyettesítetlen vagy'helyettesített .
    -22610. Az 1. igénypont szerinti vegyület, mely a (+)—(4aR)—
    -(lObR)-4-metil-8-(4-etil-2-benzotiazolil-tio)-
  8. 10b-metil-l,23, 4, 4a, 5, 6,10b-oktahidrobenzo[ f] kinolin-3-on vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója.
  9. 11. Gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként az 1-10. igénypont bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazza gyógyászati szempontból alkalmazható egy vagy több vívőanyag kíséretében.
  10. 12. Az 5a-reduktáz aktivitásfelesleggel kapcsolatban lévő állapotok kezelésében felhasználásra kerülő, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója.
  11. 13. A prosztata jóindulatú hyperplasiajanak felhasználásra kerülő, az 1-10. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyület vagy szempontból alkalmazható sója.
    kezelésében bármelyike gyógyászati
  12. 14. Eljárás az (A) általános képletű - ahol jelentése metil-, etil- vagy n-propilcsoport; jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    -227-
    R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, metil- vagy etilcsoport;
    R5 jelentése halogénatom, nitro-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
    vagy
    R5' jelentése -A-R6 általános képletű csoport, melyen belül A jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilvagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport; és R6 jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy
    R5 jelentése -X' -R7 általános képletű csoport, melyen belül X' jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil·-, 2-4 szénatomos alkinilcsoport vagy kémiai kötés; és
    R7 jelentése fenil-, naftil-, piridinil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidinil-, antracenil-, acenaftalinil-, tiazolil-, benzimidazolil-, indazolil-, tiofenil-, fenantrenil-, kinolinil-, fluorenil-, izokinolinil-, indanil-, benzopiranil-, indolil-, benzoizokinolinil, benzindolil-, benzotiazolil-, benzotiofenil-, kinoxalinil-, benzoxazolil-, tetrazolil-, naftotiazolil-, kinazolinil-, tiazolo-piridinil-, piri- dazino-kinazolinil-, benzizotiazolil-, benzodioxolil-, benzodioxinil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport;
    a fenti R7 vegyületek helyettesítetlenek vagy 1-3 szubsztituenssel helyettesítettek, ahol a szubsztituens halogénatom, trifluor-metil·-, trifluor-etoxi-, 1-4 szénatomos ····
    -228alkil-, trifluor-metoxi-, hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro-, 1-3 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkanoil-, fenil-, oxi-, fenoxi-, fenil-tio-, 1-3 szénatomos alkil-szulfoníl-, ciano-, benzil-οχί-, benzil-tio-csoport, mely utóbbi kettő benzilcsoportja adott esetben egyszeresen halogénezett, vagy nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált; 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen szubsztituált fenil(vagy fenoxi vagy fenil-tio vagy fenil-szulfonil vagy fenoxi-szulfofonil)-csoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, fenil-oxi(vagy tio)-(l-3 szénatomos)-alkil-csoport, melynek fenilcsoportja adott esetben halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített; vagy benzoilcsoport; vagy a fenti R7 csoportok morfolino-(1-3 szénatomos)-alkil-csoporttal vagy fenil-(1-3 szénatomos)-alkil-piperidinil-csoporttal helyettesítettek; vagy az
    R7 további jelentése perhalogénezett fenilcsoport vegyület előállítására, ami abból áll, hogy a (B) általános képletű vegyületet metil-jodiddal, etil-jodiddal vagy n-propil-jodiddal reagáltatjuk szerves oldószert - ami tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, dietoxi-etán vagy metil-terc-butil-éter - és vizes nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxidot tartalmazó reakcióelegyben.
    -229-
  13. 15. Eljárás az (I) általános képletű vegyület előállítására, mely abból áll, hogy (a) a (II) általános képletű köztesanyagot egy
    X-R5 általános képletű, aktivált formában lévő vegyülettel reagáltatjuk; vagy az aktivált formában lévő (II) általános képletű vegyületet egy
    L-X-R5 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk;
    (b) az (I) általános képletű vegyületnél, ahol
    X jelentése -Z-(CH2)n- általános képletű csoport, a (II) általános képletű vegyületet
    -X-R5 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk;
    vagy a (II) általános képletű vegyületet - ahol -L helyén -Z van - egy
    L-X-R5 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk;
    (c) az (I) általános képletű vegyületnél, ahol
    X jelentése -CO-Y- (CH2) n- vagy -Y-CO-(CH2) n- általános képletű csoport, a (II) általános képletű vegyületet - ahol -L helyén -YH, -CO-L, -(CH2)n-YH vagy -(CH2)n-CO-L általános képletű csoport van - egy
    HY-R5
    L-CO-R5
    HY-(CH2)n-R5 vagy L-CO- (CH2) n-R5 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, azzal a feltétellel, hogy az egyik reaktánsnak az -YH általános képletű csoporttal, a másik reaktánsnak az -L általános
    -230képletű csoporttal kell rendelkeznie és egynél több reagensnek nem lehet -(CH2)n- általános képletű csoportja;
    (d) az (I) általános képletű vegyületnél, ahol
    X jelentése alkilcsoport, az aktivált állapotban lévő (II) általános képletű köztesanyagot olyan aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk, mely -X-R5 általános képletű csoporttal rendelkezik;
    (e) az (I) általános képletű vegyületnél, ahol R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, az (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése hidrogénatom, egy
    R2-I általános képletű alkil-jodiddal reagáltatjuk; vagy (f) a terméket oxidáljuk olyan (I) általános képletű vegyületet nyerve, ahol R és R1 együttesen egy kötést képez; vagy (g) az X csoportot oxidáljuk vagy redukáljuk;
    vagy (h) eltávolítjuk a védőcsoportot; vagy (i) sót képzünk; vagy (j) egy optikai izomert elválasztunk.
  14. 16. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója, amint az bármelyik előző példában leírt.
    -23117. Gyógyszerként való felhasználásra kerülő, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója.
  15. 18. Prosztatarák kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény, mely az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazza.
  16. 19. Prosztatarák kezelésében felhasználásra kerülő, az
    1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója.
  17. 20. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának felhasználása a proszta jóindulatú hyperplasiajának kezelésére szolgáló gyógyszer ipari előállítására.
  18. 21. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának felhasználása a prosztatarák kezelésére szolgáló gyógyszer ipari előállítására.
  19. 22. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának felhasználása az 5a-redutáz aktivitásfelesleggel .7»
    -232·<* « • · ·· ·' · **·« ··· •ft ···· kapcsolatos állapotok kezelésére szolgáló gyógyszer ipari előállítására.
    23. A (X) általános képletű vegyület és gyógyászat szempontból alkalmazható sója. 24. A (XI) képletű vegyület és gyógyászati szempontból alkalmazható i sója 25. A (XII) képletű vegyület és gyógyászati szempontból
    alkalmazható sója.
HU9801416A 1994-09-20 1995-09-14 Benzo[f]kinolinonok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk HUT77947A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/309,282 US5578724A (en) 1994-09-20 1994-09-20 Process for preparation of benzo[f]quinolinones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77947A true HUT77947A (hu) 1998-12-28

Family

ID=23197530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801416A HUT77947A (hu) 1994-09-20 1995-09-14 Benzo[f]kinolinonok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk

Country Status (17)

Country Link
US (4) US5578724A (hu)
EP (1) EP0703221B1 (hu)
JP (1) JPH08225533A (hu)
KR (1) KR970705996A (hu)
AU (2) AU3510295A (hu)
BR (1) BR9509015A (hu)
CA (1) CA2158609C (hu)
CZ (1) CZ82197A3 (hu)
DE (1) DE69526475T2 (hu)
ES (1) ES2173940T3 (hu)
FI (1) FI971156A0 (hu)
HU (1) HUT77947A (hu)
MX (1) MX9702035A (hu)
NO (1) NO307930B1 (hu)
NZ (1) NZ292819A (hu)
PL (1) PL319163A1 (hu)
WO (1) WO1996009046A1 (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629007A (en) * 1995-03-21 1997-05-13 Eli Lilly And Company Method of preventing prostatic cancer development
US5635197A (en) * 1995-03-21 1997-06-03 Eli Lilly And Company Treatment and prevention of prostatic cancer metastasis
US5550134A (en) * 1995-05-10 1996-08-27 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
US6111110A (en) * 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
EA199900429A1 (ru) * 1996-10-30 1999-10-28 Эли Лилли Энд Компани Синтез бензо[f]хинолинонов
AU5594398A (en) * 1996-12-09 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for preventing and treating bone loss
US6037326A (en) * 1996-12-31 2000-03-14 Styczynski; Peter Reduction of hair growth
EP0926148A1 (en) 1997-12-23 1999-06-30 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzo (C)quinolizine derivatives, their preparation and use as 5-alphareductases inhibitors
US6413534B1 (en) 1998-05-07 2002-07-02 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
US6632447B1 (en) 1998-05-07 2003-10-14 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
JP2002521449A (ja) * 1998-07-29 2002-07-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 三環式化合物
US6481721B1 (en) 1999-07-15 2002-11-19 Lucent Technologies Inc. Method and apparatus for overcladding a glass rod
CA2400748C (en) * 2000-03-31 2009-10-20 Imx Labs, Inc. Nail polish color selection system and method
GB201102913D0 (en) 2011-02-18 2011-04-06 Univ Birmingham Novel therapeutic
US11370757B2 (en) * 2017-10-18 2022-06-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Photocleavable nitroindoline-based crosslinkers
US11820439B2 (en) * 2020-12-16 2023-11-21 Steering Solutions Ip Holding Corporation Power-assist assembly

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8302361D0 (sv) * 1983-04-27 1983-04-27 Astra Laekemedel Ab New tricyclic amines
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
ZA883034B (en) * 1987-04-29 1989-03-29 Smithkline Beckman Corp Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US4923868A (en) * 1989-02-21 1990-05-08 American Cyanamid Company 8-fluoro and 7,8,10-trifluoro-9-(substituted)-6-oxo-6H-benzo(C)quinolizine-5-carboxylic acids
CA2011640A1 (en) * 1989-03-20 1990-09-20 Rene Imhof Quinoline derivatives
US5300294A (en) * 1990-06-27 1994-04-05 Smithkline Beecham Corporation Method of treating prostatic adenocarcinoma
IE76452B1 (en) * 1990-10-29 1997-10-22 Sankyo Co Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use
US5239075A (en) * 1991-08-21 1993-08-24 Eli Lilly And Company Process for the preparation of benzo (f) quinolinones
US5250539A (en) * 1991-08-21 1993-10-05 Eli Lilly And Company Hexahydrobenzo[f]quinolinones
ES2125884T3 (es) * 1991-08-21 1999-03-16 Lilly Co Eli Hexahidrobenzo(f)quinolinonas como inhibidores de la 5-alfa-reductasa.
ES2169026T3 (es) * 1991-08-21 2002-07-01 Lilly Co Eli Benzo(f)quinolinonas como inhibidores de 5-alfa-reductasa.
US5175155A (en) * 1991-10-07 1992-12-29 Sterling Winthrop Inc. Win 49596-finasteride method of use and compositions
IL105168A0 (en) * 1992-04-03 1993-07-08 Lilly Co Eli Heteroannulation process
US5356935A (en) * 1993-12-13 1994-10-18 Eli Lilly And Company Reduced phenanthrenes

Also Published As

Publication number Publication date
US5578724A (en) 1996-11-26
FI971156A (fi) 1997-03-19
US5622961A (en) 1997-04-22
MX9702035A (es) 1997-06-28
WO1996009046A1 (en) 1996-03-28
FI971156A0 (fi) 1997-03-19
AU3510295A (en) 1996-04-09
PL319163A1 (en) 1997-07-21
AU1898197A (en) 1997-06-26
DE69526475T2 (de) 2002-09-26
CA2158609C (en) 2006-07-11
US6150375A (en) 2000-11-21
JPH08225533A (ja) 1996-09-03
NZ292819A (en) 1999-01-28
NO971248L (no) 1997-03-18
CZ82197A3 (cs) 1998-01-14
EP0703221A1 (en) 1996-03-27
US5622962A (en) 1997-04-22
KR970705996A (ko) 1997-11-03
BR9509015A (pt) 1998-01-06
NO307930B1 (no) 2000-06-19
DE69526475D1 (de) 2002-05-29
NO971248D0 (no) 1997-03-18
ES2173940T3 (es) 2002-11-01
EP0703221B1 (en) 2002-03-27
AU692123B2 (en) 1998-05-28
CA2158609A1 (en) 1996-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5670514A (en) Compositions for inhibiting bone loss
HUT77947A (hu) Benzo[f]kinolinonok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
US5629007A (en) Method of preventing prostatic cancer development
EP2496559B1 (en) Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of hexahydroindenopyridine and octahydrobenzoquinoline and their use as hsd 1 inhibitors
JP5093096B2 (ja) １７βＨＳＤｔｙｐｅ５阻害剤
KR100840465B1 (ko) 카르보스티릴 화합물
EP2592081B1 (en) Tetrahydrocarboline derivative
US5635197A (en) Treatment and prevention of prostatic cancer metastasis
WO2007105751A1 (ja) キノロン誘導体又はその製薬学的に許容される塩
TW200800166A (en) Inhibitors of AKT activity
EP3943083A1 (en) Small-molecule inhibitor of pd-1/pd-l1, pharmaceutical composition thereof with pd-l1 antibody, and application of same
WO2014017093A1 (ja) ベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物、またはその薬理学的に許容される塩
IL179437A (en) Benzimidazol-2-ylidene propane-1,3-dione derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CN114980886B (zh) 用于治疗草酸盐相关疾病的化合物和方法
KR20100046107A (ko) 벤즈이미다졸 유도체
AU695860B2 (en) Treatment and prevention of prostatic cancer
JP2012102018A (ja) アミド化合物
RU2172312C2 (ru) Бензо [f] хинолинон, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе
WO2024083211A1 (zh) 并杂环类氘代化合物及其用途
JPH11310568A (ja) ペンタン酸アミド類
NZ613181B2 (en) Heterocyclic compounds for the inhibition of pask