FI82931C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara bensazecinderivat. - Google Patents

Description

! 82931

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bent-satsesiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 5 bentsatsesiinijohdannaisten valmistusta,

Rl S

«\ A / - CH* · CH2 SCH, i II I 2 - 10 RV'V'*N /n · R (I)

1U R I . CH, - CH, - C

R4 2 2 II

0 jossa kaavassa R1 ja R2 tarkoittavat vetyä tai klooria, R3 on vety, fluori, kloori, bromi tai (netoksi, R4 on vety, 15 kloori tai metoksi ja R5 on vety, asetyyli, propionyyli, bentsoyyli, klooribentsoyyli, metoksibentsoyyli tai fe-nyyliasetyyli, sillä edellytyksellä, että 2 tai 3 symboleista Rx-R4 tarkoittaa vetyä.

Näillä yhdisteillä on arvokkaita farmakodynaamisia 20 ominaisuuksia ja ne soveltuvat erityisesti aivojen vajaatoiminnan hoitoon ja ehkäisyyn ja kognitiivisten toimintojen parantamiseen.

Seuraavassa käytetty ilmaisu "alempi" tarkoittaa ryhmiä tai yhdisteitä, jotka sisältävät korkeintaan 7, 25 edullisesti 4 hiiliatomia. Ilmaisulla "alkyyli” tarkoitetaan suoraketjuisia tai haaroittuneita tyydytettyjä hii-livetyryhmiä kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, iso-propyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä, s-butyyliä, t-butyy-liä yms. Ilmaisulla "asyyli" tarkoitetaan ryhmiä, joita 30 saadaan orgaanisista hapoista eliminoimalla hydroksyyli-ryhmä, ja sen mukaan niihin kuuluvat esim. alkanoyyliryhmät (kuten asetyyli, propionyyli yms.), aroyyliryhmät (kuten bentsoyyli, p-klooribentsoyyli, o-metoksibentsoyy-li, m-metoksibentsoyyli, p-metoksibentsoyyli yms.), aryy-35 lialkanoyyliryhmät (kuten fenyyliasetyyli yms.) jne.

2 82931

Yleisen kaavan I mukaisista bentsatsesiinijohdannaisista ovat edullisia ne, joissa R1 on kloori, R2, R3 ja R4 ovat kukin vety tai R2 on kloori ja R1, R3 ja R4 ovat kukin vety tai R3 on fluori, kloori, bromi tai metoksi ja 5 R1, R2 ja R4 ovat vety tai R4 on kloori tai metoksi ja R1, R2 ja R3 ovat kukin vety tai R1 ja R3 ovat kukin kloori ja R2 ja R4 ovat kukin vety. Merkinnän R5 edullinen merkitysmahdollisuus kaavassa I on asetyyli. Aivan erityisen edullisia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 10 4-asetyyli-9-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatse- siini-3,8-dioni, 4-asetyyli-11-kloori-1,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatse-siini-3,8-dioni, 4-asetyyli-ll-fluori-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatse-15 siini-3,8-dioni ja 4-asetyyli-9,11-dikloori-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bent-satsesiini-3,8-dioni.

Muita edullisia yleisen kaavan 1 mukaisia yhdisteitä ovat: 20 4-asetyyli-ll-metoksi-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatse- siini-3,8-dioni, 11-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-propionyyli-4-bentsat-sesiini-3,8-dioni, 4-bentsoyyli-ll-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsat-.25 sesiini-3,8-dioni, 4-(o-metoksibentsoyyli)-ll-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahyd-ro-4-bentsatsesiini-3,8-dioni, 4-(m-metoksibentsoyyli)-ll-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahyd-ro-4-bentsatsesiini-3,8-dioni, 30 4-(p-metoksibentsoyyli)-ll-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahyd- ro-4-bentsatsesiini-3,8-dioni, ll-kloori-4-(p-klooribentsoyyli)-l,2,4,5,6,7-heksahydro- 4-bentsatsesiini-3,8-dioni ja 4-asetyyli-l,2,4,5,6,7-heksahydro-12-metoksi-4-bentsat-: 35 sesiini-3,8-dioni.

3 82931

Edustavia esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat myös: 9-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatsesiini-3,8-dioni, 5 4-asetyyli-10-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatse-siini-3,8-dioni, 11-kloori-l,2,4,5,6 7-heksahydro-4-(fenyyliasetyyli)-4-bentsatsesiini-3,8-dioni, 11-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatsesiini-3,8-10 dioni, 4-asetyyli-ll-bromi-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatse-siini-3,8-dioni ja 4-asetyyli-12-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatse-siini-3,8-dioni.

15 Kaavan 1 mukaisia bentsatsesiinijohdannaisia voi daan keksinnönmukaisesti valmistaa siten, että a) bentsokinoliinijohdannainen, jonka kaava on R1 i M i (II) 3/X/X./· 25 jossa R1, R2 R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan, tai b) bentsatsesiinijohdannaisesta, jonka kaava on R1 ? 30 D2 1 C - CH, - CH \ R \ S \ / Δ CH, 3A Λ ' (III, R , CH, - CH, - c/ R o 35 4 82931 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on lohkaistavissa oleva ryhmä, poistetaan ryhmä Z.

Lähtöaineina käytettävät kaavan II mukaiset yhdisteet ovat uusia ja niitä voidaan valmistaa siten, että 5 a) bentsokinolinonijohdannainen, jonka kaava on H1 .A/ *\ Λ Λ > i 5 i (iv) 10 3/Λ./-Ν./' jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä pel-15 kistetään, tai b) yhdiste, jonka kaava on R1 r\A /N /> 20 i n ί (V) : - /*\ =:;:! R 1* ‘ . 25 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnäollessa yhdisteen kanssa, jonka kaava on X-(CH2)3-NH2 (VI) 30 jossa X on poistuva ryhmä, ja haluttaessa saatu kaavan II mukainen yhdiste, jossa R5 on vety, N-substituoidaan ase-tyylillä, propionyylillä, bentsoyyIillä, klooribentsoyy-lillä, metoksibentsoyylillä tai fenyyliasetyylillä.

35 Kaavan II mukaisten bentsokinoliinijohdannaisten i 5 82931 hapetus vastaaviksi kaavan I mukaisiksi bentsatsesiini-johdannaisiksi tapahtuu tarkoituksenmukaisesti m-kloori-perbentsoehapon avulla inertissä orgaanisessa liuottimes-sa, esimerkiksi halogenoidussa hiilivedyssä kuten kloro-5 formissa tms. Lämpötila ei ole kriittinen, ja hapettuminen voi tapahtua tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa noin -20 eC - noin 30 °C, edullisesti lämpötilavälillä noin -5 °C - noin huoneen lämpötila.

Tämä hapetus voidaan suorittaa tarkoituksenmukai-10 sesti myös kaliumpermanganaatin ja natriumperjodaatin avulla tarkoituksenmukaisesti kaksifaasisysteemissä, joka sisältää vettä ja siihen sekoittamatonta orgaanista liuotinta, esim. halogenoitua hiilivetyä kuten metyleeniklo-ridia yms. Tällöin lisätään edullisesti faasinsiirtokata-15 lysaattoria, erityisesti kvaternaarista ammoniumsuolaa kuten bentsyylitrietyyliammoniumkloridia tms. Sitä vastoin reaktiolämpötila ei ole kriittinen, ja hapetus ka-liumpermanganaatilla/natriumperjodaatilla voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa noin 0 °C - noin 20 30 °C, tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa.

Kyseessä olevan hapetuksen suorittamiseen sopivat lisäksi hapettimet tai hapetussysteemit kuten peretikka-happo, vetyperoksidi ja muurahaishappo tai p-tolueenisul-fonihappo, kromirikkihappo, Jones-reagenssi yms.

25 Jos R5 kaavassa II on vety, hapettuminen kaavan I

mukaiseksi bentsatsesiinijohdannaiseksi tapahtuu silloin äärimmäisen helposti, olosuhteista riippuen jopa spontaanisti ilmassa olevan hapen vaikutuksesta.

Kaavan I mukaisia bentsatsesiinijohdannaisia voi-30 daan saada myös siten, että kaavan III mukaisesta bent- satsesiinijohdannaisesta poistetaan merkinnällä Z merkitty lohkeava ryhmä. Lohkeaviksi ryhmiksi sopivat ensi sijassa helposti lohkeavat asyyliryhmät kuten asetyyli yms.

Asetyyliryhmän lohkeaminen tapahtuu tarkoituksen-35 mukaisesti emäksisissä olosuhteissa, esimerkiksi kalium- 6 82931 karbonaatin, natriumvetykarbonaatin yms. avulla veden ja siihen sekoittumattoman orgaanisen liuottimen (esim. alemman alkanolin kuten metanolin) seoksessa, alemman alka-limetallialkoksidin avulla reaktio-olosuhteissa inertissä 5 orgaanisessa liuottimessa, tarkoituksenmukaisesti vastaa vassa alemmassa alkanolissa, jne.

Kaavan IV mukaisen bentsokinolinonijohdannaisen pelkistys vastaavaksi kaavan II mukaiseksi bentsokinolii-nijohdannaiseksi, jossa R5 on vety, tapahtuu tarkoituk-10 senmukaisesti kompleksisen hydridin kuten litiumalumiini- hydridin yms. avulla reaktio-olosuhteissa inertissä orgaanisessa liuottimessa, tarkoituksenmukaisesti eetterissä kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa yms. Reaktio-lämpötila ei ole kriittinen, ja kyseinen pelkistys voi 15 tapahtua huoneen lämpötilan ja lämpötilan noin 120 °C välillä, tarkoituksenmukaisesti refluksoitumislämpötilassa.

Kaavan V mukaisen yhdisteen reaktio kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuu vahvan emäksen läsnäollessa, tarkoituksenmukaisesti epäorgaanisen emäksen kuten 20 kalium- tai natriumhydroksidin, kvaternaarisen ammonium-emäksen kuten bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidin yms. läsnäollessa. Kaavassa VI merkinnällä X merkitty poistuva ryhmä on tarkoituksenmukaisesti halogeeniatomi, erityisesti klooriatomi, mutta kyseeseen tulevat myös muut 25 ekvivalentit lähtöaineryhmät, esim. alkyylisulfonyyliryh-mät kuten mesyylioksi, aryylisulfonyylioksiryhmät kuten bentseenisulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyylioksi, p-bro-mibentseenisulfonyylioksi yms. Kaavan VI mukaista yhdistettä käytetään tarkoituksenmukaisesti happoadditiosuola-30 na, esimerkiksi hydrokloridina. Reaktio suoritetaan reaktio-olosuhteissa inertin orgaanisen liuottimen, esimerkiksi alemman alkanolin kuten metanolin, aromaattisen hiilivedyn kuten tolueenin yms. läsnäollessa.

Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, ja kaavan V ja 35 VI mukaisten yhdisteiden reaktio voi tapahtua tarkoituk- 7 82931 senmukaisesti lämpötiloissa noin 30 "C - noin 110 °C, edullisesti refluksoitumislämpötilassa.

Sekä yleisen kaavan IV mukaisen bentsokinolinoni-johdannaisen pelkistyksessä että kaavojen V ja VI mukais-5 ten yhdisteiden reaktiossa saadaan vastaavia kaavan II

mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on vety. Nämä voidaan vastaavasti N-asyloida, nimittäin tarkoituksenmukaisesti in situ, ilman että ne erotetaan. Asylointiaineina käytetään tällöin toivotun asyyliryhmän tuottavia vastaavien kar-10 boksyylihappojen reaktiokykyisiä johdannaisia kuten aset-anhydridiä, propionihappoanhydridiä yms., karboksyylihap-poklorideja kuten bentsoyylikloridia, p-klooribentsoyyli-kloridia, o-metoksibentsoyylikloridia, m-metoksibentsoyy-likloridia, p-metoksibentsoyylikloridia, fenyyliasetyyli-15 kloridia jne., yms. Samalla tavalla saadaan kaavan III mukaisia yhdisteitä, jotka eivät kuulu yleisen kaavan I piiriin, eli joissa Z ei ole asetyyli, propionyyli, bent-soyyli, klooribentsoyyli, metoksibentsoyyli tai fenyyli-asetyyli, nimittäin käsittelemällä vastaavia yleisen kaa-20 van II mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on vety, toivotun ryhmän Z tuottavalla aineella, esimerkiksi bentsyylioksi-karbonyylikloridilla yms.

Yleisten kaavojen IV ja V mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu tarkoituksenmukaisesti seuraavan reak-25 tiokaavion mukaan, jossa kaaviossa merkinnöillä R1, R2, R3 ja R4 on alussa mainitut merkitykset ja R6 ja R7 ovat kukin alempi alkyyli tai yhdessä typpiatomin kanssa hete-rosyklinen rengas kuten pyrrolin-l-yyli, pyrrolidin-1-yy-li, piperidiino, morfoliino, 4-(alempi alkyyli)-piperat-30 sin-l-yyli yms.

a 82931

r1 o Reaktiokaavio R1 OH

r2 1 " R2 ! I

\mf \y \e \ f \ / \# T π ί viii - » I Γ Γ ix 3/*^y*\./* 3/*^./*n./* 5 >4 '4

S R R

l R1 10 R2 ,· sy v

I II I X

3/% /*\ /" R · R4 15 1 X X y„2-coci r\ Λ X? • · · · ·

I II I II I XI

-,/% /* p3/% /*\ /* 20 r3 ; vu R ; ·

R R

R \y's./’s,/1

-· 25 i !) i V

R3/ %/ W

'4 R1 R6 30 R\ A /\ X 7 Ϊ ii ΐ r' xii /\A/' r4 l

" R1 /'-X

- 35 R2 yl *v J>H

• · ·

T II I IV

R!/'yN/· 9 82931

Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa yk-sivaiheisesti kaavan VII mukaisista yhdisteistä, nimittäin antamalla näiden reagoida etyleenin kanssa alumii-nikloridin tai jonkin muun tämän kaltaiseen reaktioon ka-5 talysaattoriksi sopivan Lewis-hapon läsnäollessa. Reaktio tapahtuu reaktio-olosuhteissa inertin orgaanisen liuottimen, tarkoituksenmukaisesti halogenoidun hiilivedyn kuten metyleenikloridin läsnäollessa.

Kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan kuitenkin va-10 lmistaa myös monivaiheisella synteesillä lähtien kaavan VIII mukaisista yhdisteistä. Ensin kaavan VIII mukainen yhdiste pelkistetään vastaavaksi kaavan IX mukaiseksi yhdisteeksi tarkoituksenmukaisesti kompleksisella hydridil-lä kuten natriumboorihydridillä tms. Saadusta kaavan IX 15 mukaisesta yhdisteestä poistetaan vesi ja saadaan kaavan X mukainen yhdiste tarkoituksenmukaisesti happamissa olosuhteissa, esim. vahvan hapon kuten p-tolueenisulfoniha-pon tms. avulla, veteen sekoittumattomassa mutta atseo-trooppisesti tislautuvassa liuottimessa refluksoitumis-20 lämpötilassa, jolloin syntyvä vesi poistetaan yhtäjaksoisesti. Kaavan X mukainen yhdiste hapetetaan sen jälkeen vastaavaksi kaavan XI mukaiseksi yhdisteeksi. Tämä hapetus tapahtuu tarkoituksenmukaisesti m-klooriperbentsoeha-pon tms. avulla reaktio-olosuhteissa inertissä orgaani-25 sessa liuottimessa, esimerkiksi klooratussa hiilivedyssä kuten metyleenikloridissa. Kaavan V mukaisiin yhdisteisiin päästään sen jälkeen lähtien vastaavista kaavan XI mukaisista yhdisteistä esimerkiksi käsittelemällä magne-siumbromidin eetterilluoksella tai käsittelemällä orgaa-30 nisella sulfonihapolla kuten p-tolueenisulfonihapolla tms. inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tolueenis-sa tms.

Kaavan XII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi annetaan vastaavan kaavan V mukaisen yhdisteen reagoida ka-35 avan HNR6R7 mukaisen sekundaarisen amiinin kuten esim.

10 82931 pyrrolidiinin kanssa hapon, tarkoituksenmukaisesti orgaanisen sulfonihapon kuten p-tolueenisulfonihapon tms. läsnäollessa reaktio-olosuhteissa inertissä orgaanisessa lluottimessa, esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä ku-5 ten bentseenissä; tällöin syntyvä vesi poistetaan reak-tiosysteemistä esimerkiksi lisäämällä molekyyliseula tai atseotrooppisen tislauksen avulla. Kaavan IV mukaisiin yhdisteisiin päästään lopulta antamalla vastaavan kaavan XII mukaisen yhdisteen reagoida akryyliamidin kanssa tar-10 koituksenmukaisesti hapon, esim. orgaanisen sulfonihapon kuten p-tolueenisulfonihapon, happaman ioninvaihtajan tms. läsnäollessa lämpötiloissa noin 100 °C - 200 °C, tarkoituksenmukaisesti noin 100 - 150 eC, jolloin liuottimina voidaan käyttää alempia alkanoleja kuten etanolia. 15 Kaavan I mukaisilla bentsatsesiinijohdannaisilla on erittäin arvokkaita farmakodynaamisia ominaisuuksia. Niillä on vain vähäinen toksisuus, ja on osoittautunut, että ne pystyvät vaikuttamaan seuraavassa kuvatuissa eläinkokeissa kokeellisesti aiheutettuun aivojen vajaa-20 toimintaan.

Koelaitteisto on "Skinnerin laatikko", jossa on sähköistettävissä oleva verkkopohja (30 x 40 cm) ja harmaa muovikoroke (15 x 15 x 0,8 cm) oikeassa etukulmassa. Kokemattomia urosrottia (110-120 g) siirretään yksitellen 25 korokkeelle. Sen jälkeen kun ne astuvat verkkopohjalle, niille annetaan jalkaan sähköisku (0,8 mA). Kokemattomien rottien normaalireaktio on hypätä takaisin korokkeelle. Koska rotat yrittävät vielä kuitenkin hypätä alas, jalkaan annettava sähköisku on toistettava jokaiselle eläi-30 melle 3-5 kertaa. Näiden jokaiselle eläimelle suoritetun 3-5 toiston jälkeen rotat ovat oppineet ns. "passiivisen välttämisen reaktion" ("passive avoidance response"), eli ne eivät yritä enää laskeutua verkkopohjalle, koska ne tietävät, että niitä rangaistaan.

35 Välittömästi tämän jälkeen muodostetaan kolme 30 i, U 82931 eläimen ryhmää. Ensimmäiselle ryhmälle annetaan injektio (i.p.), joka sisältää 0,3 mg/kg skopolamiinia, sekä tislattua vettä (2 ml/kg p.o.). Toiselle ryhmälle annetaan injektio (i.p.), joka sisältää 0,3 mg/kg skopolamiinia, 5 ja oraalinen annos testiainetta. Kolmas ryhmä saa yksinomaan tislattua vettä (p.o.).

Kahden tunnin kuluttua jokainen rotta asetetaan kerran "Skinnerin laatikon” korokkeelle. Tämän kokeen arvostelun kriteerinä valmisteen vaikutuksesta lyhytaikais-10 muistiin on se, jääkö eläin 60 s:n ajaksi korokkeelle vai ei (tulos voi olla kullekin eläimelle siis vain "kyllä" tai "ei"). Ensimmäiselle ja toiselle ryhmälle saatujen tulosten erojen tilastollinen merkitsevyys ilmoitetaan Chin neliötestin avulla.

15 70-75 % vain tislatulla vedellä (p.o.) käsitel lyistä eläimistä muistaa vielä 2-4 tunnin kuluttua "passiivisen välttämisen reaktion" oppimisesta, että niiden pitää jäädä korokkeelle. 85-92 %:lla skopolamiinilla (0,3 mg/kg i.p.) ja tislatulla vedellä (p.o.) käsitellyistä 20 eläimistä voitiin havaita 3-4 tunnin ajan lyhytaikais-muistin retrogradinen vaikutus, eli ne ovat unohtaneet, että niiden täytyy jäädä korokkeelle. Yhdiste, joka voi vaikuttaa aivojen vajaatoimintaan, voi lopettaa skopola-miiniruiskeella (0,3 mg/kg i.p.) aikaansaadun lyhytai-25 kaismuistin patoutumisen. Valmisteen annosta pidetään silloin aktiivisena skopolamiiniin nähden, kun positiivisten tulosten ("kyllä") määrä eroaa merkitsevästi skopolamiinia (0,3 mg/kg i.p.) ja tislattua vettä (p.o.) saaneiden vertailueläinten tuloksista.

30 Seuraavassa taulukossa on esitetty, millaisilla annoksilla kaavan I mukaiset tietyt yhdisteet ovat merkitsevästi aktiivisia edellä kuvatussa kokeessa. Taulukko sisältää lisäksi akuutin toksisuuden arvot (DLS0 yksiköissä mg/kg annettuna yhtenä annoksena oraalisesti hii-35 rille).

i2 82931

Taulukko

Kaava R1 R2 R3 R4 R5 Merkitsevästi vai- DL50 kuttavat annokset mg/kg p.o.

5 mg/kg p.o.

I Cl H H H COCH3 0,1 >5000 0,3 10 3 10 30 I H H Cl H C0CH3 0,001 >5000 15 0,003 0,01 0,03 I H H F H COCH3 0,03 >5000 20 0,1 0,3 3 10 25 I Cl H Cl H COCHj 0,03 >5000 0,1 0,3 30

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja voidaan käyttää lääkkeinä, esim. farmaseuttisina valmisteina. Farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa oraalisesti esim. tabletteina, päällystettyinä tabletteina, rakeina, kova- ja 35 pehmytgelatiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioina. Niitä voidaan kuitenkin antaa myös rektaali-sesti esim. peräpuikkoina tai parenteraalisesti injektio-liuoksina.

Valmistettaessa tabletteja, päällystettyjä tablet-. 40 teja, rakeita ja kovagelatiinikapseleita kantaja-aineina voidaan käyttää esim. laktoosia, maissitärkkelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai niiden suoloja.

Pehmytgelatiinikapseleihin sopivat kantaja-aineik- i3 82931 sl esim. kasviöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja nestemäiset polyolit jne.

Valmistettaessa liuoksia ja siirappeja kantaja-aineiksi sopivat esim. vesi, polyolit, sakkaroosi, invert-5 tisokeri, glukoosi yms.

Injektioliuoksiin sopivat kantaja-aineiksi esim. vesi, alkoholit, polyolit, glyseriini, kasviöljyt jne.

Peräpuikkoihin sopivat kantaja-aineiksi esim. luonnolliset ja kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puoli-10 kiinteät ja nestemäiset polyolit yms.

Farmaseuttiset valmisteet voivat lisäksi sisältää vielä säilöntäaineita, liukenemista helpottavia aineita, stabilointiaineita, emulgointlaineita, makeutusaineita, väriaineita, aromiaineita, suoloja osmoottisen paineen 15 muuttamiseksi, puskurialneita, päällystysaineita ja an- tioksidantteja. Ne voivat sisältää lisäksi vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää aivojen vajaatoiminnan torjuntaan tai ehkäisyyn tai kogni-20 tiivisten toimintojen (kuten muistamiskyky, oppimiskyky, kiinnostus ympäristöön, itsestähuolehtiminen) parantamiseen esimerkiksi geriatriassa, myrkytyksissä kuten alkoholismissa ja aivoverenkiertohäiriöissä; muita mahdollisia käyttöalueita ovat tasapainohäiriöt (kuten Meni^ren 25 tauti) ja kehityshäiriöt (kuten lukuhäiriöt). Annostelu voi vaihdella laajoissa rajoissa ja on luonnollisesti sovitettava jokaisessa yksittäisessä tapauksessa yksilölliseen tilanteeseen sopivaksi. Yleensä oraalisessa käytössä päiväannos saisi olla noin 10 - 2500 mg, mutta tällöin 30 juuri annettu yläraja voidaan myös ylittää, mikäli tämä osoittautuu tarpeelliseksi.

Seuraavlssa esimerkeissä, jotka kuvaavat tätä keksintöä on kaikki lämpötilat ilmoitettu Celsius-asteina.

Esimerkki 1 35 a) 218 g;an alumiinikloridia 1000 ml:ssa metylee- nikloridia tiputetaan samalla sekoittaen lämpötilassa 0 - 14 82931 5 0 1 tunnin aikana 154,8 g 2-kloorifenyyliasetyyliklori-dia, joka on liuotettu 290 ml:an metyleenikloridia. Sen jälkeen seokseen johdetaan lämpötilassa 0 - 5 ° 40 min:n ajan etyleeniä, jonka jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 1 5 tunti huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen sekoitetaan lämpötilassa 0 - 5 ° 570 ml:n kanssa kylmää vettä. Mety-leenikloridifaasi pestään 2 x 500 ml:11a 2-M vetykloridi-happoa, 2 x 500 ml:11a natriumvetykarbonaattiliuosta ja 700 ml:11a vettä. Vesifaasit uutetaan kukin 300 ml:11a 10 metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa.

400 ml:sta matalan kiehumispisteen omaavaa petrolieette-riä kiteytetyn 8-kloori-3,4-dihydro-2(1H)-naftalinonin sulamispiste on 56-59 °.

15 b) 70,0 g 8-kloori-3,4-dihydro-2(1H)-naftalinonia refluksoidaan 2,5 tuntia seoksessa, joka sisältää 550 ml bentseeniä, 33 ml pyrrolidiiniä ja 1,4 g p-tolueenisulfo-nihappoa. Saatua epäpuhdasta l-(8-kloori-3,4-dihydro-2-naftyyli)pyrrolidiiniä käsitellään edelleen ilman puhdis-20 tusta.

c) 89,4 g:an epäpuhdasta l-(8-kloori-3,4-dihyd-ro-2-naftyyli)pyrrolidiiniä lisätään 56,0 g akryyliamidia ja 3,0 g vedetöntä p-tolueenisulfonihappoa. Kuumennetaan typessä lämpötilaan 100 ° ja 150 ° 2 tuntia kulloinkin.

25 Reaktioseos erotetaan 300 ml:11a metyleenikloridia ja 200 ml:11a vettä. Orgaaniset faasit pestään vedellä ja suodatetaan silikageelillä (hiukkaskoko 0,2-0,5 mm). Etyyliasetaatilla eluoidun 10-kloori-l,4,5,6-tetrahydrobent-so[h]kinolin-3(2H)-onin sulamispiste etyyliasetaatista 30 uudelleenkiteytyksen jälkeen on 186-187 e.

d) Suspensioon, jota sekoitetaan typpiatmosfäärissä ja joka sisältää 6,49 g litiumalumiinihydridiä 240 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 35 min:n aikana lämpötilassa 20 - 25 ° annoksittain 20 g 10-kloori- 35 1,4,5,6-tetrahydrobentso[h]kinolin-3(2H)-onia. Sen jäi- is 82931 keen reaktioseosta keitetään refluksoiden 150 min:n ajan, jäähdytetään ja sekoitetaan lämpötilassa 0 - 10 ° 21,0 ml 6,5-M natriumhydroksidia. Syntynyt suspensio suodatetaan, minkä jälkeen suodatusjäännös pestään useita kertoja kul-5 loinkin 20 ml:11a tetrahydrofuraania ja suodos haihdutetaan vakuumissa. Näin saatua 10-kloori-l,2,3,4,5,6-heksa-hydrobentso[f]kinoliinia käsitellään suoraan edelleen.

e) 20,1 g epäpuhdasta 10-kloori-l,2,3,4,5,6-heksa-hydrobentso[f]kinoliinia lisätään 40 ml:an pyridiiniä ja 10 36 ml:an etikkahappoanhydridiä. Reaktioseoksen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 20 tuntia, haihdutetaan, jäännös sekoitetaan kaksi kertaan 150 ml:an kuivaa to-lueenia molemmilla kerroilla ja haihdutetaan saadut liuokset kuiviin. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin 15 ja kromatografoidaan 150 g:11a silikageeliä (hiukkaskoko 0,2 - 0,5 mm). Kloroformilla eluoidun 4-asetyyli-10-kloo-ri-1,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f Jkinoliinin sulamispiste isopropyylieetteristä uudelleenkiteytyksen jälkeen on 117 - 118 °.

20 f) 8,5 g 4-asetyyli-10-kloori-l,2,3,4,5,6-heksa- hydrobentso[f]kinoliiniä liuotetaan 205 ml:an kloroformia, minkä jälkeen lisätään pisaroittain lämpötilassa 0 -+5 0 16 g 85-%:sta m-klooriperbentsoehappoa liuotettuna 205 ml:an kloroformia. Kun seosta on sekoitettu huoneen 25 lämpötilassa 4 tuntia, siihen lisätään 4 g kaliumjodidia ja 70 ml vettä, minkä jälkeen sekoitetaan natriumtiosul-faattia, kunnes väri on hävinnyt. Kloroformifaasi pestään 70 ml:11a 2-M natriumhydroksidia ja 2 x 170 ml:11a vettä. Vesifaaseja ravistetaan 170 ml:n kanssa kloroformia. Yh-30 distetyt kloroformiuutteet kuivataan ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja kromatografoidaan 100 g:11a silikageeliä (hiukkaskoko 0,2 -0,5 mm). Metyleenikloridilla eluoidun 4-asetyyli-9-kloo-ri-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatsesiini-3,8-dionin su-35 lamispiste isopropyylieetteristä uudelleenkiteytyksen ie 82931 jälkeen on 115-116 °.

Esimerkki 2 7,60 g 4-asetyyli-9-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahyd-ro-4-bentsatsesiini-3,8-dionia liuotetaan 240 ml:an meta-5 nolia ja sekoitetaan seokseen, joka sisältää 36 ml meta-nolia ja 4 ml kylläistä kaliumkarbonaattiliuosta. Seosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa ja poistetaan sen jälkeen liuotin vakuumissa. Jäännös sekoitetaan etyyliasetaattiin; saostunut 9-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahyd-10 ro-4-bentsatsesiini-3,8-dioni erotetaan suodattamalla, ja sen sulamispiste on 211 - 214 °. Suodos kromatografoidaan 100 g:lla silikageeliä (hiukkaskoko 0,2 - 0,5 mm). Etyy-liasetaattieluaatista voidaan eristää vielä erä 9-kloo-ri-1,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatsesiini-3,8-dionia.

15 Esimerkki 3 5,0 g 8-kloori-3,4-dihydro-2(lH)-naftalinonia, 115 ml bentseeniä ja 17 ml Triton-B:tä (40-%:nen metanoli-liuos) keitetään refluksoiden ja seokseen lisätään tiputtamalla 5,0 g 3-klooripropyyliamiinihydrokloridia liuo-20 tettuna 25 ml:an metanolia ja kuumennetaan vielä refluksoiden 5 tuntia. Sen jälkeen lisätään 5 g molekyliseulaa 4A, jonka jälkeen keitetään refluksoiden vielä 20 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan suodatuksen jälkeen vesisuihku-pumpulla aikaansaadussa vakuumissa, minkä jälkeen jäännös 25 erotetaan dietyylieetterillä ja 3-M vetykloridihapolla ja orgaanista faasia uutetaan vielä kaksi kertaa 3-M vety-kloridihapolla. Vetykloridhappofaasit tehdään emäksisiksi 2-M natriumhydroksidilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasit pestään natriumkloridiliuoksella, . 30 kuivataan ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan 300 g:lla silikageeliä (hiukkaskoko 0,2 - 0,5 mm). Metyleenikloridi-etyyliasetaattiseoksella (1:1) ja etyyliasetaatilla eluoidun 9-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahyd-ro-4-bentsatsesiini-3,8-dionin sulamispiste on dietyy-lieetteriin sekoituksen jälkeen 196 - 198 °. Etyyliase- 3o 82931 e) 13,9 g puhdistamatonta 8-bromi-l,2,3,4,5,6-hek-sahydrobentso[fIkinoliiniä sekoitetaan 29 ml:an pyridii-niä ja 27,0 ml:an etikkahappoanhydridiä. Reaktioseoksen annetaan seisoa 20 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdute- 5 taan, käsitellään jäännöstä kahteen kertaan 100 ml:11a tolueenia kummallakin kerralla ja haihdutetaan saadut liuokset kuiviin. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja kromatografoidaan 200 g:11a silikageeliä (hiukkaskoko 0,2 - 0,5 mm). Etyyliasetaatilla eluoidun 4-asetyyli-8-bro-10 mi-1,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f]kinoliinin sulamispiste on isopropyylieetteristä uudelleenkiteytyksen jälkeen 96 -97 °.

f) 8,0 g 4-asetyyli-8-bromi-l,2,3,4,5,6-heksahyd-robentso[fIkinoliiniä liuotetaan 80 ml:an kloroformia, 15 minkä jälkeen lisätään pisaroittain lämpötilassa 0 - 5 0 11,2 g 85-%:sta m-klooriperbentsoehappoa liuotettuna 80 ml:an kloroformia. Sen jälkeen sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään 1,0 g kaliumjo-didia ja 200 ml vettä ja sitten natriumtiosulfaattia, 20 kunnes väri häviää. Kloroformifaasi erotetaan ja pestään 100 ml:11a 2-M natriumhydroksidia ja 200 ml:11a vettä. Vesifaasit uutetaan 100 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan ja haihdutetaan vakuumissa. Etyyliasetaatista uudelleenkiteytetyn 4-asetyyli-ll-bro-25 mi-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatsesiini-3,8-dionin sulamispiste on 162 - 164 °.

Esimerkki 17 a) 12,0 g 6-metoksi-2-tetralonia keitetään refluk-soiden 2 tuntia seoksessa, joka sisältää 200 ml bentsee-30 niä ja 5,6 ml pyrrolidiiniä sekä 0,5 g vedetöntä p-to- lueenisulfonihappoa. Tolueeni poistetaan vakuumissa. Näin saatuun epäpuhtaaseen 1-(6-metoksi-3,4-dihydro-2-naftyyli )pyrrolidiiniin lisätään 9,70 g akryyliamidia ja 0,5 g p-tolueenisulfonihappoa. Kuumennetaan typessä lämpötiloi-35 hin 100 ° ja 150 ° 2 tuntia kummassakin tapauksessa.

29 8 2 9 31 tyleenikloridiuutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Matalan kiehumispisteen omaavasta petrolieetteristä (400 ml) saostetun 6-bromi-3,4-di-hydro-2(1H)-naftalinonin sulamispiste on 75 - 77 °.

5 b) Seosta, joka sisältää 35,0 g 6-bromi-3,4-dihyd- ro-2(1H)-naftalinonia, 250 ml bentseeniä ja 12,5 ml pyr-rolidiiniä sekä 0,5 g p-tolueenisulfonihappoa, keitetään refluksoiden 3 tuntia. Kun tolueeni on haihdutettu vakuumissa, jäännös sekoitetaan dietyylieetteriin. Kiteytyneen 10 l-(6-bromi-3,4-dihydro-2-naftyyliJpyrrolidiinin sulamispiste on 125 - 127 °. Emäliuoksesta voidaan eristää sekoittamalla isopropyylieetterin kanssa vielä erä edellistä tuotetta, jonka sulamispiste on 127 - 128 °.

c) 35,5 g:an 1-(6-bromi-3,4-dihydro-2-naftyy- 15 li)pyrrolidiiniä lisätään 17,5 g akryyliamidia ja 0,65 g p-tolueenisulfonihappoa. Kuumennetaan typessä lämpötiloihin 100 ° ja 150 0 kulloinkin 2 tuntia. Reaktioseokseen sekoitetaan 250 ml kloroformia, minkä jälkeen liukenemattomat osat suodatetan erilleen. Saadaan 8-bromi-l,4,5,6-20 tetrahydrobentso[f]kinolin-3(2H)-onia, jonka sulamispiste on 227 - 228 e. Etanolista uudelleenkoteytyksen jälkeen tuotteen sulamispiste on 230 - 231 °.

d) Suspensioon, jota sekoitetaan typpiatmosfäärissä lämpötilassa 20 ° ja joka sisältää 5,2 g litiumalumii- 25 nihydridiä 140 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään lämpötilassa 20 - 25 ° annoksittain 35 min:n aikana 19,0 g 8-bromi-l,4,5,6-tetrahydrobentso(f]kinolin-3(2H)-onia. Sen jälkeen reaktioseosta kiehutetaan refluksoiden 150 min:n ajan, sen jälkeen jäähdytetään ja sekoitetaan läm-30 pötilassa 0 - 10 ° 17 ml 6,5-M natriumhydroksidia. Syntynyt suspensio suodatetaan, minkä jälkeen suodatusjäännös pestään useita kertoja tetrahydrofuraanilla ja suodos haihdutetaan vakuumissa. Näin saatua 8-bromi-l,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f]kinoliiniä käsitellään suoraan edel-35 leen.

I: 28 82931 trietyyliamiinia ja lisätään lämpötilassa O 0 pisaroit-tain 2,23 g (0,022 mol) o-metoksibentsoyylikloridia 20 mlrssa metyleenikloridia. Kun sekoitusta on jatkettu huoneen lämpötilassa 1 tunti, uutetaan vedellä, kuivataan 5 magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuotin tislaamalla vakuumissa. Kromatografoinnin (silikageeli, tolueeni-etyyliasetaatti, 9:1) ja kiteytyksen (metyleenikloridi-eetteri) jälkeen saadaan 4-(o-metoksibentsoyyli)-8-kloo-ri-1,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f Jkinoliiniä valkoisina 10 kiteinä, joiden sulamispiste on 139°.

b) Liuotetaan 5,75 g (0,016 mol) 4-(o-metoksibentsoyyli )-8-kloori-l,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f]kinolii-niä 60 ml:an metyleenikloridia ja lisätään pisaroittain lämpötilassa 0 e suspensio, joka sisältää 6,70 g (0,033 15 mol) 85-%:sta m-klooriperbentsoehappoa 60 ml:ssa metyleenikloridia. Kun sekoitusta on jatkettu huoneen lämpötilassa 1 tunti, uutetaan 2-M natriumhydroksidilla ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuotin tislaamalla vakuumissa. Kiteyttämällä (metyleeniklo-20 ridi-eetteri) saadaan 4-(o-metoksibentsoyyli)-11-kloo-ri-1,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatsesiini-3,8-dionia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste on 179 °.

Esimerkki 16 a) Seokseen, joka sisältää 110,7 g alumiiniklori-25 dia ja 800 ml metyleenikloridia, lisätään pisaroittain samalla sekoittaen lämpötilassa 0 - 5 ° 50 min:n aikana 96,9 g p-bromifenyylietikkahappokloridia liuotettuna 200 ml:an metyleenikloridia. Sen jälkeen seokseen johdetaan lämpötilassa 0 - 5 ° 30 min:n ajan etyleeniä, jonka jäl-30 keen sekoitusta jatketaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa, ja sen jälkeen lisätään vielä lämpötilassa 0 - 3 ° 600 ml kylmää vettä. Metyleenikloridifaasi erotetaan ja pestään 2 x 350 ml:11a 2-M vetykloridihappoa ja 2 x 350 .. ml:11a kylläistä natriumvetykarbonaattiliuosta. Vesifaa- 35 sit uutetaan 200 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt me- 27 82931 vakuumissa. Kromatografoinnin (silikageeli, kloroformi) ja kiteytyksen (eetteri-heksaani) jälkeen saadaan ll-kloori-4-(p-klooribentsoyyli)-1,2,4,5,6,7-heksahyd-ro-4-bentsatsesiini-3,8-dionia valkoisina kiteinä, joiden 5 sulamispiste on 141 - 143

Esimerkki 14 a) Liuotetaan 14,3 g (0,066 mol) 8-kloori- 1.2.3.4.5.6- heksahydrobentso[fJkinoliiniä 143 ml:an mety-leenikloridia, sekoitetaan 6,68 g:n (0,066 mol) kanssa 10 trietyyliamiinia ja lisätään lämpötilassa 0 ° pisaroit-tain 11,3 g (0,066 mol) m-metoksibentsoyylikloridia 60 ml:ssa metyleenikloridia. Kun sekoitusta on jatkettu huoneen lämpötilassa 1 tunti, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuotin tislaamalla vakuumissa. Kromatogra-15 foinnin (silikageeli, tolueeni-etyyliasetaatti, 19:1) ja kiteytyksen (metyleenikloridi-eetteri) jälkeen saadaan 4-(m-metoksibentsoyyli)-8-kloori-l,2,3,4,5,6-heksahydro-bentso[f]kinoliiniä valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste on 133°.

20 b) Liuotetaan 3,20 g (0,009 mol) 4-(m-metoksibent soyyli ) -8-kloori-l , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-heksahydrobentso[ f Jkinoliiniä 35 mitan metyleenikloridia ja lisätään pisaroittain lämpötilassa 0 ° suspensio, joka sisältää 3,77 g (0,019 mol) 85-%:sta m-klooriperbentsoehappoa 35 mltssa metylee-25 nikloridia. Kun sekoitusta on jatkettu huoneen lämpötilassa 1 tunti, uutetaan 2-M natriumhydroksidilla ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuotin tislaamalla vakuumissa. Kiteyttämällä (metyleeniklo-ridi-eetteri) saadaan 4-(m-metoksibentsoyyli)-11-30 kloori-1,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatsesiini-3,8-dionia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste on 105 - 106 °.

Esimerkki 15 a) Liuotetaan 5,00 g (0,02 mol) 8-kloori- 1.2.3.4.5.6- heksahydrobentso[fJkinoliiniä 70 ml:an mety-35 leenikloridia, sekoitetaan 2,23 g:n (0,022 mol) kanssa 2« 82931 hydrobentso[f]kinoliiniä valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste on 182 - 183 °.

b) Liuotetaan 8,80 g (0,025 mol) 4-(p-metoksibent-soyyli)-8-kloori-l,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f]kinolii-5 niä 100 ml:an kloroformia ja lisätään pisaroittain lämpötilassa 0 ° suspensio, joka sisältää 10,3 g (0,051 mol) 85-%:sta m-klooriperbentsoehappoa 100 ml:ssa kloroformia. Kun sekoitusta on jatkettu huoneen lämpötilassa 1 tunti, uutetaan 2-M natriumhydroksidilla ja vedellä, kuivataan 10 magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuotin tislaamalla vakuumissa. Kromatografoinnin (silikageeli, eetteri-hek-saani, 2:1) ja kiteytyksen (eetteri-heksaani) jälkeen saadaan 4-(p-metoksibentsoyyli)-11-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatsesiini-3,8-dionia valkoisina kitei-15 nä, joiden sulamispiste on 143

Esimerkki 13 a) Liuotetaan 8,78 g (40 mmol) 8-kloori-l,2,3,4,- 5,6-heksahydrobentso(fJkinoliiniä 88 ml:an metyleeniklo-ridia ja lisätään lämpötilassa 0 ° pisaroittain 7,70 g 20 (44 mmol) 4-klooribentsoyylikloridia 60 ml:ssa metylee- nikloridia. Kun sekoitusta on jatkettu huoneen lämpötilassa 1 tunti, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuotin tislaamalla vakuumissa. Kromatografoinnin (silikageeli, kloroformi-heksaani 2:1) ja kiteytyksen 25 (kloroformi-heksaani) jälkeen saadaan 8-kloori-4-(p-kloo-ribentsoyyli)-1,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f]kinoliiniä valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste on 189 - 191 °.

b) Liuotetaan 5,20 g (14,5 mmol) 8-kloori-4- (p-klooribentsoyyli)-1,2,3,4,5,6-heksahydrobentso(f]kino-30 liinia 50 ml:an kloroformia ja lisätään pisaroittain lämpötilassa 0 ° suspensio, joka sisältää 5,90 g (29 mmol) 85-%:sta m-klooriperbentsoehappoa 50 ml:ssa kloroformia. Kun sekoitusta on jatkettu huoneen lämpötilassa 1 tunti, uutetaan 2-M natriumhydroksidilla ja vedellä, kuivataan ’ 35 magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuotin tislaamalla 25 82931

Esimerkki 10

Liuokseen, joka sisältää 4,75 g (0,03 mol) kaliumpermanganaattia ja 514 g (2,4 mol) natriumperjodaattia 12 l:ssa vettä, lisätään 26,3 g (0,12 mol) 8-kloori-l,2,3,-5 4,5,6-heksahydrobentso[f]kinoliiniä liuotettuna 3 Iran metyleenikloridia, lisätään 3,00 g (0,013 mol) bentsyy-litrietyyliammoniumkloridia ja sekoitetaan yli yön huoneen lämpötilassa. Suodatetaan Dicalitillä ja uutetaan metyleenikloridillä. Kuivaamalla natriumsulfaatilla, 10 poistamalla liuotin tislaamalla vakuumissa ja kromatogra-foimalla (silikageeli, etyyliasetaatti) saadaan 11-kloo-ri-1,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatsesiini-3,8-dionia vaaleanruskeina kiteinä, joiden sulamispiste on 142-144°.

Esimerkki 11 15 Liuos, joka sisältää 2,05 g (7 mmol) 4-asetyy- li-ll-kloori-1,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatsesiini-3,8-dionia 30 mlrssa metanolia, sekoitetaan 0,85 g:n (15,4 mmol) kanssa natriummetanolaattia, sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan reaktioseos vakuumis-20 sa, sekoitetaan veteen ja uutetaan pH-arvon ollessa 14 kloroformilla. Kun kloroformifaasi on kuivattu natrium-sulfaatilla ja liuotin poistettu tislaamalla vakuumissa, saadaan ll-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatsesii-ni-3,8-dionia, jonka sulamispiste on 142-144 °.

25 Esimerkki 12 a) Liuotetaan 15,0 g (0,06 mol) 8-kloori-l,2,3,- 4,5,6-heksahydrobentso[f]kinoliiniä 150 ml ran metyleenikloridia, sekoitetaan 6,68 g:n (0,066 mol) kanssa trie-tyyliamiinia ja lisätään pisaroittain lämpötilassa 0 0 : 30 11,2 g (0,066 mo) p-metoksibentsoyylikloridia 50 mlrssa metyleenikloridia. Kun seosta on sekoitettu 1 tunti huoneen lämpötilassa, sitä uutetaan vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuotin tislaamalla vakuumissa. Kiteyttämällä (metyleenikloridi-eetteri) saa-35 daan 4-(p-metoksibentsoyyli)-8-kloori-l,2,3,4,5,6-heksa- 24 82931 100 ml:an kloroformia ja lisätään siihen pisaroittain lämpötilassa 0 ° suspensio, joka sisältää 9,80 g (0,05 mol) 85-%:sta m-klooriperbentsoehappoa 100 ml:ssa kloroformia. Kun seosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa 3 5 tuntia, se uutetaan 2-M natriumhydroksidilla ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuotin tislaamalla vakuumissa. Kromatografoimalla (silikageeli, kloroformi-heksaani, 1:2) ja kiteyttämällä (etyyliase-taatti-heksaani) saadaan 4-bentsoyyli-ll-kloori-10 l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatsesiini-3,8-dionia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste on 129 - 131 °.

Esimerkki 9 a) Liuotetaan 7,00 g (0,032 mol) 8-kloori- l,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f]kinoliiniä 50 ml:an pyri- 15 diiniä ja lisätään pisaroittain lämpötilassa 0 ° 7,42 g (0,048 mol) fenyyliasetyylikloridia. Kun seosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa yli yön, se kaadetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuotin tislaamalla vakuumissa. Kroma-20 tografoimalla (silikageeli, kloroformi-heksaani 1:1) saadaan 8-kloori-4-(fenyyliasetyyli)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-bentso[fJkinoliiniä öljynä.

b) Liuotetaan 7,10 g (0,021 mol) 8-kloori-4-(fe-nyyliasetyyli)-1,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f]kinoliiniä 25 100 mitan kloroformia ja lisätään pisaroittain lämpöti lassa 0 ° suspensio, joka sisältää 8,55 g (0,043 mol) 85-%:sta m-klooriperbentsoehappoa 100 mltssa kloroformia. Kun seosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa 3 tuntia, se uutetaan 2-M natriumhydroksidilla ja vedellä, kuiva-30 taan magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuotin tislaamalla vakuumissa. Kromatografoimalla (silikageeli, kloroformi-heksaani 1:1) ja kiteyttämällä (etyyliasetaatti-heksaani) saadaan ll-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-(fenyyliasetyyli)-4-bentsatsesiini-3,8-dionia valkoisina 35 kiteinä, joiden sulamispiste on 178 - 180 °.

23 82931 diiniä ja tiputetaan lämpötilassa O ° 23,4 g (0,172 mol) propionihappoanhydridiä. Kun seosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa yli yön, uutetaan vedellä ja etyyliasetaatilla, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuo-5 tin tislaamalla vakuumissa. Kromatografoimalla (silika-geeli, kloroformi-heksaani 3:1) ja kiteyttämällä (etyyliasetaatti) saadaan 4-propionyyli-8-kloori-l,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[fJkinoliiniä valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste on 115 - 117 °.

10 b) Liuotetaan 7,85 g (0,028 mol) 4-propionyy- li-8-kloori-l,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f Jkinoliiniä 80 ml:an kloroformia ja lisätään siihen pisaroittain lämpötilassa 0 e suspensio, joka sisältää 11,6 g (0,058 mol) 85-%:sta m-klooriperbentsoehappoa 100 ml:ssa kloroformia. 15 Kun seosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa 3 tuntia, uutetaan se 2-M natriumhydroksidilla ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja erotetaan liuotin tislaamalla vakuumissa. Kiteytettäessä etyyliasetaatti-eetteri-seoksesta saadaan 11-kloori-1,2,4,5,6,7-heksahydro-4-pro-20 pionyyli-4-bentsatsesiini-3,8-dionia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste on 149 - 151 °.

Esimerkki 8 a) Liuotetaan 7,00 g (0,032 mol) 8-kloo-ri-l,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[fJkinoliiniä 50 ml:an py- 25 ridiiniä ja tiputetaan lämpötilassa 0 ° 6,75 g (0,048 mol) bentsoyylikloridia. Kun seosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa yli yön, uutetaan vedellä ja kloroformilla, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuotin tislaamalla vakuumissa. Kromatografoimalla (silikageeli, 30 kloroformi-heksaani 1:1) ja kiteyttämällä (kloroformi-heksaani) saadaan 4-bentsoyyli-8-kloori-l,2,3,4,5,6-hek-sahydrobentsotfJkinoliiniä valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste on 194 - 196 °.

b) Liuotetaan 7,80 g (0,024 mol) 4-bentsoyyli-35 8-kloori-l,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[fJkinoliiniä 22 82931 so[f]kinoliiniä voidaan valmistaa 6-kloori-3,4-dihyd-ro-2(lH)-naftalinonista myös seuraavasti:

Argonatmosfäärissä liuotetaan 100 g (0,55 mol) 6-kloori-3,4-dihydro-2(lH)-naftalinonia 2 l:an tolueenia, 5 sekoitetaan 64,0 g:n kanssa pulveroitua kaliumhydroksi-dia, kuumennetaan kiehumispisteeseen, lisätään 30 min:n aikana annoksittain 165 g 3-klooripropyyliamiinihydroklo-ridia ja keitetään vedenerottimessa, kunnes ohutlevykro-matogrammissa ei ole havaittavissa enää eduktia. Huoneen 10 lämpötilaan jäähdytyksen jälkeen sekoitetaan 155 ml trie-tyyliamiinia. Jäähdytetään jäillä, niin että sisälämpötila ei ylitä arvoa 25 °, sekoitetaan pisaroittain 60 ml asetyylikloridia liuotettuna 450 ml:an tolueenia. Sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa, uutetaan vesi/mety-15 leenikloridiseoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla, tislataan liuotin vakuumissa ja saadaan 4-asetyyli-8-kloori-1,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f]kinoliiniä ruskeina kiteinä, joita voidaan käyttää puhdistamattomina seuraa-vassa kuvattuun reaktioon.

20 Liuotetaan 115 g (0,44 mol) 4-asetyyli-8-kloo- ri-1,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f]kinoliiniä 1 Iran mety-leenikloridia ja lisätään pisaroittain lämpötilassa 0 0 suspensio, joka sisältää 189 g (0,93 mol) m-klooriper-bentsoehappoa (85-%:nen) 500 ml:ssa metyleenikloridia.

25 Kun seosta on sekoitettu 1 tunti huoneen lämpötilassa, suodatetaan muodostunut saostuma pois ja uutetaan 2-M natrumhydroksidilla ja vedellä. Kun orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, tislataan liuotin pois vakuumissa ja uudelleenkiteytetään jäännös etyyliasetaatti-30 eetteriseoksesta, saadaan 4-asetyyli-ll-kloori-l,2,4,5,-6,7-heksahydro-4-bentsatsesiini-3,8-dionia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste on 154 - 156 °.

Esimerkki 7 a) Liuotetaan 8,40 g (0,038 mol) 8-kloori-35 1,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f]kinoliiniä 20 ml:an pyri- 21 82931 nin, suodatuksen ja asetonilla pesun jälkeen saadaan vielä erä edellä olevaa tuotetta, jonka sulamispiste on 117 - 118 °.

b) Keitetään 701 g (3 mol) l-(6-kloori-3,4-dihyd-5 ro-2-naftyyli)pyrrolidiiniä ja 640 g (19 mol) akryyliani! - dia 7 l:ssa etanolia lisäämällä samalla 70 g Amberlit IR200:ta refluksoiden 3 päivän ajan, erotetaan saostunut kiintoaine suodattamalla ja kiteytetään uuttaen dioksaa-nilla, jolloin saadaan 8-kloori-l,4,5,6-tetrahydrobent-10 so[f]kinolin-3(2H)-onia, jonka sulamispiste on 228-230 °.

c) Suspendoidaan argonatmosfäärissä 147 g (1,94 mol) litiumalumiinihydridiä 4 lian tetrahydrofuraania, lisätään hitaasti 454 g (1,94 mol) 8-kloori-l,4,5,6-tet-rahydrobentsotf]kinolin-3(2H)-onia ja keitetään refluk- 15 soiden 2,5 tuntia. Sen jälkeen jäähdytetään, tiputetaan 470 ml 18-%:sta natriumhydroksidia, sekoitetaan 30 min huoneen lämpötilassa, suodatetaan ja pestään suodatus-jäännös tetrahydrofuraanilla. Haihdutettaessa suodos saadaan 8-kloori-l,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f]kinoliiniä 20 keltaisena öljynä.

d) Liuotetaan 229 g (1,04 mol) 8-kloori-l,2,3,4,- 5,6-heksahydrobentso[fIkinoliiniä 2 lian metyleeniklori-dia, sekoitetaan 115 gin (1,14 mol) kanssa trietyyliamii-nia ja tiputetaan lämpötilassa 0 ° 89,5 g (1,14 mol) ase- 25 tyylikloridia 400 mlissa metyleenikloridia. Kun seosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa 1 tunti, se kaadetaan veteen, uutetaan metyleenikloridilla ja kuivataan metylee-nikloridifaasi magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin tislataan vakuumissa, saadaan epäpuhdas tuote, joka lietetään 30 500 mlian eetteriä ja suodatetaan. Saadaan 4-asetyy- li-8-kloori-l,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[fikinoliiniä, jonka sulamispiste on 106 - 108 °. Haihduttamlla emäliuos ja kromatografoimalla (silikageeli/kloroformi) saadaan vielä erä, jonka sulamispiste on 106 - 108 °.

35 4-asetyyli-8-kloori-l,2,3,4,5,6-heksahydrobent- 20 82931 seisoa huoneen lämpötilassa 20 tuntia, haihdutetaan, sekoitetaan jäännös kaksi kertaa 50 ml:an kuivaa tolueenia kummallakin kerralla ja haihdutetaan saadut liuokset kuiviin. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja kromato-5 grafoidaan 150 g:11a silikageeliä (hiukkaskoko 0,2 - 0,5 mm). Metyleenikloridilla eluoidun 4-asetyyli-8-fluori- l,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f]kinoliinin sulamispiste on isopropyylieetteristä uudelleenkiteytyksen jälkeen 101 -102 °.

10 e) 2,48 g 4-asetyyli-8-fluoribentso[f]kinoliinia liuotetaan 60 ml:an kloroformia, jonka jälkeen lisätään pisaroittain lämpötilassa 0 - +5 ° 5,24 g 85-%:sta m-klooriperbentsoehappoa liuotettuna 40 ml:an kloroformia. Sen jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 15 tuntia. Reaktioseokseen lisätään 1,1 g kaliumjodidia ja 15 ml vettä, minkä jälkeen sekoitetaan natriumtiosulfaat-tia, kunnes väri on hävinnyt. Kloroformifaasi erotetaan ja pestään 15 ml:11a 2-M natriumhydroksidia ja 2 x 40 ml:11a vettä. Vesifaaseja ravistetaan 20 ml:n kanssa klo-20 roformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan ja haihdutetaan vakuumissa. Etyyliasetaatista uudelleenkiteyte-tyn 4-asetyyli-ll-fluori-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bents-atsesiini-3,8-dionin sulamispiste on 161 - 162 °.

Esimerkki 6 25 a) Liuotetaan 1155 g (6,4 mol) 6-kloori-3,4-dihyd- ro-2(1H)-naftalinonia 5 l:an tolueenia, tiputetaan 500 g (7,0 mol) pyrrolidiinia ja sen jälkeen liuos, joka sisältää 26 g (0,14 mol) p-tolueenisulfonihappoa tolueenissa, ja keitetään refluksoiden. Kun n. 120 ml vettä on erottu-30 nut, tislataan 4 1 tolueenia ja annetaan jäähtyä hitaasti. Tällöin kiteytyy kiinteää ainetta. Suodatuksen ja asetonilla pesun jälkeen saadaan l-(6-kloori-3,4-dihyd-ro-2-naftyyli)pyrrolidiiniä, jonka sulamispiste on 117 -118 °.

35 Emäliuoksen haihdutuksen, jäännöksen suspendoin- i9 82931 naattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan matalan kiehumispisteen omaavaan petrolieetteriin, annetaan seisoa jääkaapissa yön yli ja erotetaan suodattamalla 6-fluori-3,4-dihydro-5 2(1H)-naftalinoni, jonka sulamispiste on 50 - 60 b) 16,7 g 6-fluori-3,4-dihydro-2(1H)-naftalinonia refluksoidaan 2,5 tuntia seoksessa, joka sisältää 200 ml bentseeniä ja 8,4 ml pyrrolidiiniä sekä 0,35 g p-toluee-nisulfonihappoa. Saatu epäpuhdas 1-(6-fluori-3,4-dihyd-10 ro-2-naftyyli)pyrrolidiini sekoitetaan ilman lisäpuhdis-tusta 10,8 g:n kanssa akryyliamidia ja 0,5 g:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa. Kuumennetaan typessä lämpötiloihin 100 ° ja 150 0 2 tuntia kummassakin tapauksessa. Reaktio-seos liuotetaan 180 ml:an kloroformia ja pestään vedellä. 15 Orgaanista faasia eluoidaan kloroformilla ja suodatetaan silikageelillä (hiukkaskoko 0,2 - 0,5 mm). Etyyliasetaatista uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan 8-fluo-ri-1,4,5,6-tetrahydrobentso[h]kinolin-3(2H)-onia, jonka sulamispiste on 223 - 224 °.

20 c) Suspensioon, jota sekoitetaan typpiatmosfääris- sä lämpötilassa 20 ° ja joka sisältää 2,17 g litiumalu-miinihydridiä 60 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään annoksittain 35 min:n aikana lämpötilassa 20-25 ° 6,2 g 8-fluori-l,4,5,6-tetrahydrobentso[h]kinolin-3(2H)-25 onia. Reaktioseosta keitetään sen jälkeen refluksoiden 150 min, sen jälkeen jäähdytetään ja sekoitetaan lämpötilassa 0 - 10 ° 7,0 ml 6,5-M natriumhydroksidia. Syntynyt suspensio suodatetaan, minkä jälkeen suodatusjäännös pestään useita kertoja 20 ml:11a tetrahydrofuraania kulloin-30 kin ja suodos haihdutetaan vakuumissa. Näin saatua 8-fluori-l,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[fJkinoliiniä käsitellään suoraan edelleen.

d) 6 g epäpuhdasta 8-fluori-1,2,3,4,5,6-heksahyd-robentso[f]kinoliinia sekoitetaan 13 ml:an pyridiiniä ja 35 12 ml:an etikkahappoanhydridiä. Reaktioseoksen annetaan ie 82931 tuotteena 10 ml:an pyridiiniä ja 9,0 ml ran etikkahappoan-hydridiä. Reaktioseoksen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 20 tuntia, haihdutetaan, sekoitetaan jäännös kaksi kertaa 50 mlran kuivaa tolueenia kummallakin kerralla ja 5 haihdutetaan saadut liuokset kuiviin. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja kromatografoidaan 150 grlla silika-geeliä (hiukkaskoko 0,2 - 0,5 mm). Metyleenikloridilla eluoidun 4-asetyyli-9-klooribentso[f]kinoliinin sulamispiste on isopropyylieetteristä uudelleenkiteytyksen jäl-10 keen 151,5 - 152 °.

d) 2,5 g 4-asetyyli-9-klooribentso[fJkinoliiniä liuotetaan 60 mlran kloroformia, minkä jälkeen lisätään pisaroittain lämpötilassa 0 - +5 ° 5,02 g 85-%rsta m-klooriperbentsoehappoa liuotettuna 60 mlran kloroformia. 15 Sen jälkeen seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseokseen lisätään 0,4 g kaliumjodidia ja 40 ml vettä, minkä jälkeen sekoitetaan natriumtiosulfaat-tia, kunnes väri on hävinnyt. Kloroformifaasi erotetaan ja pestään 40 mlr11a 2-M natriumhydroksidia ja 2 x 50 20 mlrlla vettä. Vesifaaseja ravistetaan 100 mlrn kanssa kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan ja haihdutetaan vakuumissa. Isopropyylieetteristä uudelleen-kiteytetyn 4-asetyyli-10-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahyd-ro-4-bentsatsesiini-3,8-dionin sulamispiste on 136-137 °.

: 25 Esimerkki 5 a) 230 gran alumiinikloridia liuotettuna 1050 mlran metyleenikloridia lisätään pisaroittain lämpötilassa 0 - 5 0 60 minm aikana samalla sekoittaen 149,4 g 4-fluorifenyylietikkahappokloridia liuotettuna 300 ml ran 30 metyleenikloridia. Sen jälkeen seokseen johdetaan lämpö-. . tilassa 0 - 5 ° 30 minm ajan etyleeniä, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen sekoitetaan lämpötilassa 0 - 5 ° 30 minm aikana 600 ml jäävettä. Metyleenikloridifaasi pestään 2-M vety-35 kloridihapolla, vedellä ja kylläisellä natriumvetykarbo- 17 82931 taatista uudelleenkiteytyksen jälkeen tuotteen sulamispiste on 207 - 208 °.

Edellä olevassa esimerkissä muodostuu ensin 10-kloori-l,4,5,6-tetrahydrobentso[h]kinolin-3(2H)-onia, 5 jota ei eristetä, vaan se muuttuu ilman hapen vaikutuksesta 9-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahydrobentsatsesii-ni-3,8-dioniksi.

Esimerkki 4 a) 11,0 g 7-kloori-3,4-dihydro-2(lH)-naftalinonia 10 refluksoidaan 2 tuntia seoksessa, joka sisältää 200 ml bentseeniä ja 6,0 ml pyrrolidiiniä sekä 0,25 g p-toluee-nisulfonihappoa. Saatu l-(7-kloori-3,4-dihydro-2-naftyyli )pyrrolidiini uudelleenkoteytetään 150 ml:sta isopro-pyylieetteriä, ja sen sulamispiste on 115-116 °.

15 b) 10,6 g:an l-(7-kloori-3,4-dihydro-2-naftyy li) pyrrolidiiniä lisätään 6,45 g akryyliamidia. Kuumennetaan typpiatmosfäärissä lämpötiloihin 100 ° ja 150 ° 2 tuntia kummassakin tapauksessa. Reaktioseos sekoitetaan 100 ml:n kanssa etyyliasetaattia, minkä jälkeen sekoite-20 taan huoneen lämpötilassa ja suodatetaan 9-kloori- l,4,5,6-tetrahydrobentso[f]kinolin-3(2H)-oni, joka sulaa etyyliasetaatista uudelleenkiteytyksen jälkeen lämpötilassa 265 - 267 °.

c) Suspensioon, jota sekoitetaan typpiatmosfääris-: 25 sä lämpötilassa 20 0 ja joka sisältää 1,59 g litiumalu- miinihydridiä 60 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään annoksittain 35 min:n aikana lämpötilassa 20 - 25 ° 4,9 g 9-kloori-l,4,5,6-tetrahydrobentso[f]kinolin-3(2H)-onia. Reaktioseosta keitetään sen jälkeen refluk-30 soiden 150 min, sen jälkeen jäähdytetään ja sekoitetaan lämpötilassa 0 - 10 ° 5,20 ml 6,5-M natriumhydroksidia. Syntynyt suspensio suodatetaan, minkä jälkeen suodatus-jäännös pestään useita kertoja 20 ml:11a tetrahydrofuraania kulloinkin ja suodos haihdutetaan vakuumissa. Näin 35 saatu 9-klooribentso[f]kinoliini siirretään epäpuhtaana 31 82931

Reaktioseos erotetaan 400 ml:11a kloroformia ja 40 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi pestään 2 x 40 ml:11a vettä ja vesifaasit uutetaan 1 x 40 ml:11a kloroformia. Klorofor-mifaasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja 5 haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan 160 g:11a silika-geeliä (hiukkaskoko 0,2 - 0,5 mm). Metyleenikloridilla eluoidun ja etyyliasetaatista uudelleenkoteytetyn 8-me-toksi-1,4,5,8-tetrahydrobentso[f]kinolin-3(2H)-onin sulamispiste on 208 - 209 e.

10 b) Suspensioon, jota sekoitetaan typpiatmosfääris sä lämpötilassa 20 e ja joka sisältää 1,69 g litiumalu-miinihydridiä 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään annoksittain 35 min:n aikana lämpötilassa 20 -25 ° 5,1 g 8-metoksi-1,4,5,8-tetrahydrobentso[f]kinolin-15 3(2H)-onia. Sen jälkeen reaktioseosta kiehutetaan refluk- soiden 150 min:n ajan, sen jälkeen jäähdytetään ja sekoitetaan lämpötilassa 0 - 10 0 1,5 ml 6,5-M natriumhydrok-sidia. Syntynyt suspensio suodatetaan, minkä jälkeen suo-datusjäännös pestään useita kertoja tetrahydrofuraanilla, 20 ja suodos haihdutetaan vakuumissa. Näin saatua 8-metok-si-l,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f]kinoliiniä käsitellään suoraan edelleen.

c) 4,7 g 8-metoksi-l,2,3,4,5,6-heksahydrobent-so[f]kinoliiniä sekoitetaan 15 ml:an pyridiiniä ja 11 25 ml:an etikkahappoanhydridiä. Reaktioseoksen annetaan seisoa 20 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutetaan, käsitellään jäännöstä kahteen kertaan 50 ml:11a tolueenia kummallakin kerralla ja haihdutetaan saadut liuokset kuiviin. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja kromato-30 grafoidaan 50 g:11a silikageeliä (hiukkaskoko 0,2 - 0,5 mm). Etyyliasetaatilla eluoidun 4-asetyyli-8-metok-si-l,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f]kinoliinin sulamispiste on isopropyylieetteristä uudelleenkoteytyksen jälkeen 119 - 120 °.

35 d) 21,3 g 4-asetyyli-8-metoksi-l,2,3,4,5,6-heksa- 32 82931 hydrobentso[f]kinoliiniä liuotetaan 200 ml:an kloroformia, minkä jälkeen lisätään pisaroittain lämpötilassa 0 -5 e 38,0 g 85-%:sta m-klooriperbentsoehappoa liuotettuna 250 ml:an kloroformia. Sen jälkeen sekoitetaan 18 tuntia 5 huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään natriumjodi-dia ja 200 ml vettä ja sitten natriumtiosulfaattia, kunnes väri häviää. Kloroformifaasi erotetaan ja pestään ammoniakin vesiliuoksella ja natriumkloridiliuoksella. Ve-sifaasit uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt klorofor-10 miuutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Etyyliasetaatista uudelleenkiteytetyn 4-ase-tyyli-ll-metoksi-1,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatsesii-ni-3,8-dionin sulamispiste on 156 - 158 e.

Esimerkki 18 15 a) 20,6 g 5-kloori-l-tetralonia liuotetaan 100 ml:an alkoholia, minkä jälkeen lisätään annoksittain 2,2 g natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia lämpötilassa 40 °, sen jälkeen jäähdytetään ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 32 ml:an 2-M vetykloridihap-... 20 poa. Sen jälkeen haihdutetaan vakuumissa ja uutetaan me- tyleenikloridilla. Orgaaniset faasit kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännöksenä saatua 5-kloo-ri-l-tetralolia käsitellään edelleen ilman puhdistusta, b) 20,6 g puhdistamatonta 5-kloori-l-tetralolia 25 liuotetaan 400 ml:an tolueenia ja tähän liuokseen lisätään 1,60 g p-tolueenisulfonihappoa. Seosta kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden, jolloin vedenerottimeen jää 1,9 ml vettä. Tämän jälkeen lisätään 3 g molekyyliseulaa 4A ja kuumennetaan vielä refluksoiden 30 min. Reaktioseos jääh-. 30 dytetään; orgaaninen faasi pestään kerran 100 ml:11a kyl läistä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja kahdesti 50 ml:11a vettä kummallakin kerralla, kuivataan ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännöksenä saatu 5-kloori-3,4-dihydro-naftaliini tislataan kuulaputkessa; kiehumispiste 35 100 °/0,05 mmHg.

33 82931 c) 23,2 g:an ra-klooriperbentsoehappoa (85-%:nen), joka on liuotettu 320 ml:an metyleenikloridia, lisätään lämpötilassa 0 - +5 0 20 min:n aikana pisaroittain 17,0 g 5-kloori-3,4-dihydronaftaliinia liuotettuna 300 ml:an me- 5 tyleenikloridia. Seosta sekoitetaan tämän jälkeen 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen pestään kuusi kertaa kulloinkin 100 ml:11a 5-%:sta ammoniakin vesi-liuosta. Metyleenikloridifaasi kuivataan natriumsulfaa-tilla, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännökse-10 nä saatua 5-kloorioksiraano[a]-2,3-dihydronaftaliinia käsitellään edelleen puhdistamatta.

d) 24 g puhdistamatonta 5-kloorioksiraano[a]- 2,3-dihydronaftaliinia liuotetaan 350 ml:an tolueenia. Tähän liuokseen lisätään typessä huoneen lämpötilassa pi- 15 saroittain juuri valmistettua magnesiumbromidiliuosta [4,25 g magnesiumlastuja 800 ml:ssa dietyylieetteriä sekoitetaan typessä 8,2 ml:an (25,5 g) bromia, minkä jälkeen keitetään 30 min ja dekantoidaan liukenemattomista aineksista erilleen]. Sen jälkeen sekoitetaan 1 tunti 20 huoneen lämpötilassa. Dietyylieetteri poistetaan tislaamalla huoneen lämpötilassa ja korvataan keskeytyksettä 1000 mlilla tolueenia. Saatua seosta keitetään refluksoi-den 2 tuntia, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen pestään 300 ml:11a ja 2 x 100 ml:11a kylmää vet-25 tä. Vesifaasit uutetaan vielä 150 ml:11a tolueenia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan 100 g:11a si-likageeliä (hiukkaskoko 0,04 - 0,063 mm). Tolueenilla eluoitu 5-kloori-2-tetraloni puhdistetaan edelleen tis-30 laamalla kuulaputkessa (kiehumispiste 145 - 150 °/0,04 mmHg); kiteisen tuotteen sulamispiste on 32 - 34 ° (sint-rautuu lämpötilassa 31 °).

e) 11,07 g 5-kloori-2-tetralonia keitetään refluk-soiden 2 tuntia seoksessa, joka sisältää 200 ml bentsee-35 niä ja 10,1 ml pyrrolidiiniä sekä 0,3 g p-tolueenisulfo- 34 8 2 9 31 nihappoa. Saatu puhdistamaton l-(5-kloori-3,4-dihyd-ro-2-naftyyli)pyrrolidiini sekoitetaan ilman puhdistusta 9,0 g:n kanssa akryyliamidia ja 0,5 g:n kanssa p-toluee-nisulfonihappoa. Kuumennetaan typessä lämpötiloihin 100 0 5 ja 150 ° kulloinkin 2 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisätään 250 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä, minkä jälkeen liukenemattomat ainekset erotetaan suodattamalla, pestään etyyliasetaatilla ja vedellä, kuivataan ja uudelleenko teytetään etyyliasetaatista. Saadaan 7-kloori-10 l,2,5,6-tetrahydrobentso[f]kinolin-3(4H)-onia, jonka su lamispiste on 252 - 253 °.

f) Suspensioon, jota sekoitetaan typessä ja joka sisältää 1,30 g litiumalumiinihydridiä 60 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 35 min:n aikana lämpötilassa 15 20 - 25 ° annoksittain 4,0 g 7-kloori-l,2,5,6-tetrahydro- bentso[f]kinolin-3(4H)-onia. Sen jälkeen reaktioseosta keitetään refluksoiden 150 min, jäähdytetään ja sekoitetaan lämpötilassa 0 - 10 e 4,2 ml 6,5-M natriumhydroksi-dia. Syntynyt suspensio suodatetaan, minkä jälkeen suoda-20 tusjäännös pestään 5 x 20 ml:11a tetrahydrofuraania ja uodos haihdutetaan vakuumissa. Näin saatu puhdistamaton 7-kloori-l,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[fIkinoliini sekoitetaan 10 ml:an pyridiiniä ja 9,0 ml:an etyyliasetaattia. Reaktioseoksen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 20 25 tuntia, haihdutetaan, saatua jäännöstä käsitellään kaksi kertaa 50 ml:11a kuivaa tolueenia kulloinkin ja haihdutetaan saadut liuokset kuiviin. Jäännös liuotetaan metylee-nikloridiin ja kromatografoidaan 70 g:11a silikageeliä (hiukkaskoko 0,04 - 0,063 mm). Kloroformilla eluoidun 30 4-asetyyli-7-kloori-l,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f]kino- liinin sulamispiste on isopropyylieetteristä uudelleenki-teytyksen jälkeen 89 - 90 °.

g) 3,4 g 4-asetyyli-7-kloori-l,2,3,4,5,6-heksa-hydrobentso[fJkinoliiniä liuotetaan 100 ml:an klorofor- : 35 mia, minkä jälkeen lisätään pisaroittain lämpötilassa 0 - i 35 82931 +5 0 6,8 g 85-%:sta m-klooriperbentsoehappoa liuotettuna 100 ml:an kloroformia. Sen jälkeen sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään 1,5 g ka-liumjodidia ja 40 ml vettä ja sitten natriumtiosulfaat-5 tia, kunnes väri häviää. Kloroformifaasi pestään 40 ml:11a 2-M natriumhydroksidia ja 2 x 80 ml:11a vettä. Ve-sifaasit uutetaan 100 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt klo-roformiuutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Etyyliasetaatista uudelleenkiteytetyn 10 4-asetyyli-12-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatse-siini-3,8-dionin sulamispiste on 160 - 162 °.

Esimerkki 19 a) 75,0 g 5-metoksi-l-tetralonia liuotetaan 1125 ml:an alkoholia, minkä jälkeen lisätään annoksittain 8,05 15 g natriumboorihydridiä. Reaktioseosta lämmitetään 3,5 tuntia lämpötilassa 40 °, sen jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan lämpötilassa 20 - 26 ° 120 ml:an 2-M vetykloridihappoa. Sen jälkeen haihdutetaan vakuumissa ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaniset 20 faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan.

Jäännöksenä saadun l,2,3,4-tetrahydro-5-metoksi-l-nafta-linolin sulamispiste on n-heksaanista uudelleenkiteytyk-sen jälkeen 78,5 - 79 °.

b) 51,0 g l,2,3,4-tetrahydro-5-metoksi-l-naftali-25 nolia 1,7 l:ssa tolueenia keitetään vedenerottimessa 4,0 g:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa 2 tuntia. Reaktioseos pestään 200 ml:11a kylläistä natriumvetykarbonaattiliuos-ta ja 2 x 200 ml:11a vettä. Tolueenifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin jään-30 nökseksi jää puhdistamaton 7,8-dihydro-l-naftyylimetyy-lieetteri. Saadun epäpuhtaan tuotteen puhdistamiseksi suoritetaan puhdistus kromatografoimalla 600 g:11a sili-kageeliä (hiukkaskoko 0,2 - 0,5 mm). 7,8-dihydro-l-naf-tyylimetyylieetteriä, joka on eluoitu n-heksaanilla, käy-35 tetään edelleen ilman lisäpuhdistusta. Näyte tislataan 3« 82931 kuulaputkessa ja sen kiehumispisteeksi saadaan tällöin 110 °/0,05 mmHg.

c) 50,3 g:an 85-%:sta m-klooriperbentsoehappoa 800 mlsssa metyleenikloridia lisätään pisaroittain lämpöti- 5 lassa 0 - +5 ° 36 g 7,8-dihydro-l-naftyylimetyylieette-riä, joka on liuotettu 600 ml:an metyleenikloridia. Sen jälkeen sekoitetaan 5,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja pestään 6 x 200 ml:11a 5-%:sta ammoniakin vesiliuosta. Vesifaasit uutetaan 300 ml:11a metyleenikloridia. Orgaa-10 niset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Näin saatu 5-metoksioksiraano[a]-2,3-dihyd-ronaftaliini liuotetaan ilman edeltävää puhdistusta 800 ml:an tolueenia. Tähän liuokseen lisätään typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa pisaroittain juuri valmistet-15 tua magnesiumbromidiliuosta [9,2 g magnesiumlastuja 1,7 l:ssa dietyylieetteriä sekoitetaan typessä 17,8 ml:an (55,2 g) bromia, minkä jälkeen keitetään 30 min ja dekan-toidaan liukenemattomista aineksista erilleen]. Sen jälkeen sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Dietyy-20 lieetteri poistetaan tislaamalla vakuumissa ja korvataan keskeytyksettä 2 1:11a tolueenia. Saatua seosta keitetään refluksoiden 3 tuntia, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen pestään 3 x 200 ml:11a kylmää vettä,minkä jälkeen vesifaasit uutetaan 300 ml:11a tolueenia. Orgaa-'· 25 niset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä epäpuhdas 3,4-dihydro-5-me-toksi-2-(lH)-naftalinoni kromatografoidaan 500 g:11a si-likageeliä (hiukkaskoko 0,2 - 0,5 mm). Tolueenilla eluoi-tu tuote puhdistetaan edelleen tislaamalla kuulaputkessa 30 ja sen kiehumispisteeksi saadaan 37,5 - 38,5 °.

d) 10,18 g 3,4-dihydro-5-metoksi-2(lH)-naftalino-nia keitetään 2 tuntia refluksoiden seoksessa, joka sisältää 200 ml bentseeniä ja 4,8 ml pyrrolidiiniä sekä 0,25 g p-tolueenisulfonihappoa. Tolueeni poistetaan tis- 35 laamalla vakuumissa ja jäännös sekoitetaan matalan kiehu- 37 82931 mispisteen omaavaan petrolieetteriin. l-(5-metoksi-3,4-dihydro-2-naftyyli)pyrrolidiini erotetaan suodattamalla ja sen sulamispisteeksi saadaan 77 - 78 °.

e) 9,9 g l-(5-metoksi-3,4-dihydro-2-naftyyli)pyr-5 rolidiiniin lisätään 7,3 g akryyliamidia ja 0,4 g p-to- lueenisulfonihappoa. Seosta kuumennetaan typpiatmosfää-rissä lämpötiloihin 100 ° ja 150 ° molemmissa tapauksissa 2 tuntia ja lisätään sitten 150 ml kloroformia ja 30 ml vettä. Saostunut l,4,5,6-tetrahydro-7-metoksi-3(2H)-kino- 10 linoni erotetaan suodattamalla ja sen sulamispisteeksi saadaan 248 - 250 °.

f) Suspensioon, jota sekoitetaan typessä lämpötilassa 20 eja joka sisältää 3,1 g litiumalumiinihydridiä 120 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 35 min:n 15 aikana lämpötilassa 20 - 25 ° annoksittain 9,1 g 1.4.5.6- tetrahydro-7-metoksi-3(2H)-kinolinonia. Sen jälkeen reaktioseosta keitetään refluksoiden 150 min, jäähdytetään ja sekoitetaan lämpötilassa 0 - 10 ° 9,7 ml 6,5-M natriumhydroksidia. Syntynyt suspensio suodatetaan, 20 minkä jälkeen suodatusjäännös pestään useita kertoja kulloinkin 20 mlilla tetrahydrofuraania ja yhdistetyt suo-dokset haihdutetaan vakuumissa. Näin saatua 1.2.3.4.5.6- heksahydro-7-metoksibentso[f]kinoliiniä käytetään suoraan edelleen.

25 g) 9,0 g l,2,3,4,5,6-heksahydro-7-metoksibent- so[fJkinoliiniä lisätään 20 ml:an pyridiiniä ja 17,5 ml:an etyyliasetaattia. Reaktioseoksen annetaan seisoa huoneen lämpötilassa 20 tuntia, haihdutetaan, saatua jäännöstä käsitellään kaksi kertaa 75 ml:11a kuivaa to- 30 lueenia kulloinkin ja haihdutetaan saadut liuokset kuiviin. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja kromatogra-foidaan 100 g:11a silikageeliä (hiukkaskoko 0,2 - 0,5 mm). Etyyliastaatilla eluoidun 4-asetyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydro-7-metoksibentso[fJkinoliinin sulamispiste on ' 35 128 - 130 °.

38 82931 h) 4,87 g 4-asetyyli-l,2,3,4,5,6-heksahydro-7-me-toksibentso[fJkinoliinia liuotetaan 120 ml:an kloroformia, minkä jälkeen lisätään pisaroittain lämpötilassa 0 -+5 ° 9,55 g 85-%:sta m-klooriperbentsoehappoa liuotettuna 5 120 ml:an kloroformia. Sen jälkeen sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään 1,6 g kalium jodidia ja 40 ml vettä ja sitten natriumtiosulfaat-tia, kunnes väri häviää. Kloroformifaasi pestään 40 ml:11a 2-M natriumhydroksidia ja 2 x 100 ml:11a vettä.

10 Vesifaasit uutetaan 100 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan 60 g:11a si-likageeliä (hiukkaskoko 0,2 - 0,5 mm). Metyleenikloridil-la eluoidun ja etyyliasetaatista uudelleenkiteytetyn 15 4-asetyyli-l,2,4,5,6,7-heksahydro-12-metoksi-4-bentsatse-siini-3,8-dionin sulamispiste on 170 - 172 °.

Esimerkki 20 a) Seokseen, joka sisältää 115 g alumiinikloridia ja 700 ml metyleenikloridia, lisätään pisaroittain samal-20 la sekoittaen lämpötilassa 0 - 5 0 60 min:n aikana 149,4 g 2,4-dikloorifenyyliasetyylikloridia liuotettuna 200 ml:an metyleenikloridia. Sen jälkeen seokseen johdetaan lämpötilassa 0 - 5 ° 30 min:n ajan etyleeniä, minkä jälkeen sekoitusta jatketaan vielä 1 tunti huoneen lämpö-. 25 tilassa, ja sen jälkeen lisätään vielä lämpötilassa 0 - 5 ° 300 ml jäävettä. Metyleenikloridifaasi pestään 2-M vetykloridihapolla, vedellä, kylläisellä natriumvety-karbonaattiliuoksella ja vielä kerran vedellä. Vesifaasit uutetaan 200 ml:11a metyleenikloridia. Metyleenikloridi-30 faasit yhdistetään, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan 250 ml:an matalan kiehumispisteen omaavaa petrolieetteriä ja annetaan seisoa jääkaapissa 72 tuntia. Kiintoaines erotetaan suodattamalla ja suodatetaan sili-kageelillä (hiukkaskoko 0,2 - 0,5 mm) eluoimalla kloro-35 formilla. Saadaan 6,8-dikloori-3,4-dihydro-2(1H)-naftali- 39 8 2 9 31 nonia, jonka sulamispiste matalan kiehumispisteen omaavasta petrolieetteristä uudelleenkiteytyksen jälkeen on 90 - 92 °.

b) Seosta, joka sisältää 30,0 g 6,8-dikloo- 5 ri-3,4-dihydro-2(lH)-naftalinonia, 250 ml bentseeniä ja 11,5 ml pyrrolidiiniä sekä 0,5 g vedetöntä p-tolueenisul-fonihappoa, keitetään refluksoiden 2 tuntia. Saatu 1-(6,8-dikloori-3,4-dihydro-2-naftyyli)pyrrolidiini sekoitetaan puhdistusta varten 150 ml:an isopropyylieette-10 riä. Suodatetun kiintoaineksen sulamispiste on 84 - 86 °. Emäliuoksesta voidaan eristää vielä erä edellistä tuotetta, jonka sulamispiste on 84,5 - 85,5 °. Molemmat erät yhdistetään, ja isopropyylieetteristä uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan l-(6,8-dikloori-3,4-dihydro-2-naftyy-15 li)pyrrolidiiniä, jonka saulamispiste on 85,5 - 86 c) 30,6 g:an l-(6,8-dikloori-3,4-dihydro-2(lH)-naftyyli)pyrrolidiiniä lisätään 16,2 g akryyliamidia ja 0,9 g vedetöntä p-tolueenisulfonihappoa. Kuumennetaan ty-pessä lämpötiloihin 100 ° ja 150 e kulloinkin 2 tuntia.

20 Reaktioseoksen jäähdyttyä siihen sekoitetaan huoneen lämpötilassa 80 ml kloroformin ja etyyliasetaatin seosta (1:1). Saadaan 8,10-dikloori-l,4,5,6-tetrahydrobent-so(f]kinolin-3(2H)-onia, jonka sulamispiste on etyyliasetaatista uudelleenkiteytyksen jälkeen 212 - 214 °.

25 d) Suspensioon, jota sekoitetaan typessä lämpöti lassa 20 ° ja joka sisältää 2,26 g litiumalumiinihydridiä 67 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 35 min:n aikana lämpötilassa 20 - 25 ° annoksittain 8,0 g 8,10-dikloori-1,4,5,6-tetrahydrobentso[f]kinolin-3(2H)-onia.

30 Sen jälkeen reaktioseosta keitetään refluksoiden 150 min, jäähdytetään ja sekoitetaan lämpötilassa 0 - +10 ° 7,38 ml 6,5-M natriumhydroksidia. Syntynyt suspensio suodatetaan ja suodos haihdutetaan vakuumissa. Näin saatu 8,10-dikloori-l,2,3,4,5,6-heksahydrobentso[f]kinoliini 35 lisätään 16 ml:an pyridiiniä ja 14 ml:an etikkahappoan- 40 8 2 9 31 hydridiä, annetaan seisoa huoneen lämpötilassa yli yön, haihdutetaan, saatua jäännöstä käsitellään kaksi kertaa 50 ml:11a tolueenia kulloinkin ja haihdutetaan saadut liuokset kuiviin. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja kro-5 matografoidaan 100 g:11a silikageeliä (hiukkaskoko 0,2 -0,5 mm). Kloroformilla eluoidun 4-asetyyli-8,10-dikloo-ri-1,2,3,4,5,6-tetrahydrobentso[f]kinoliinin sulamispiste on isopropyylieetteristä uudelleenkoteytyksen jälkeen 99 - 101 e.

10 e) 4,2 g 4-asetyyli-8,10-dikloori-l,2,3,4,5,6-tet rahydrobentso [f]kinoliinia liuotetaan 80 ml:an kloroformia, minkä jälkeen lisätään pisaroittain lämpötilassa 0 -+5 e 7,45 g 85-%:sta m-klooriperbentsoehappoa liuotettuna 80 ml:an kloroformia. Sen jälkeen sekoitetaan 3 tuntia 15 huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään 1,5 g ka-liumjodidia ja 50 ml vettä ja sitten natriumtiosulfaat-tia, kunnes väri häviää. Kloroformifaasi pestään 40 ml:11a 2-M natriumhydroksidia ja 2 x 100 ml:11a vettä. Vesifaasit uutetaan 100 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt 20 kloroformiuutteet kuivataan ja haihdutetaan vakuumissa. Isopropyylieetteristä uudelleenkiteytetyn 4-asetyyli- 9,11-dikloori-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatsesii-ni-3,8-dionin sulamispiste on 152 - 153 °.

i

Claims (2)

41 82931

1. R 11 n2 1 C - CH0 - CH- v R / 2 2 nch, i n \z 3/\y\ N - Rb (I) 10 *4 CH2 - CH2 - ' K II o jossa R1 ja R2 tarkoittavat vetyä tai klooria, R3 on vety, fluori, kloori, bromi tai metoksi, R4 on vety, kloori tai 15 metoksi ja R5 on vety, asetyyli, propionyyli, bentsoyyli, klooribentsoyyli, metoksibentsoyyli tai fenyyliasetyyli, sillä edellytyksellä, että 2 tai 3 symboleista R*-R4 tarkoittaa vetyä, tunnettu siitä, että 20 a) bentsokinoliinijohdannainen, jonka kaava on R1 /*\ <AyK.J> - "5 ! Ϊ di) 25 r3' V λ4 jossa Rl, R2, R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan, tai 30 b) bentsatsesllnijohdannaisesta, jonka kaava on S R\ : C - C„2 - CH2s • · I Z ' " v] rj 3/%β/·\ N (III)

35 R (4 CH2 - CH2 - C R 0 42 8 2 9 31 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on lohkaistavissa oleva ryhmä, poistetaan ryhmä Z.

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsatsesiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden 5 kaava on

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-asetyyli-9-5 kloori-1,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatsesiini-3,8-dioni, 4-asetyyli-ll-kloori-l,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatse-siini-3,8-dioni, 4-asetyyli-ll-fluori-l,2,4,5,6,7-heksa-hydro-4-bentsatsesiini-3,8-dioni tai 4-asetyyli-9,11-di-kloori-1,2,4,5,6,7-heksahydro-4-bentsatsesiini-3,8-dioni. 10 l « 82931