CN87100312A - 苯并氮杂环癸五烯衍生物 - Google Patents

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Abstract

具有式I的苯并氮杂环癸五烯二酮类以及许多 相应的苯并[f]喹啉类，后者通过氧化可制得苯并氮 杂环癸五烯二酮类，它们都适用于抑制或防止大脑 机能不全或改善识别机能，它们可用多种方法制备 并能加工成药物制剂， 其中R1和R2各自代表氢或氯，R3代表氢，氟，氯， 溴或甲氧基，R4代表氢，氯或甲氧基，R5代表氢， 乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，氯苯甲酰基，甲氧苯 甲酰基或苯乙酰基，但须R1至R4中有2或3个代 表氢。

Description

本发明与苯并氮杂环癸五烯衍生物有关。更具体地说与通式Ⅰ的苯并氮杂环癸五烯衍生物有关：
Figure 87100312_IMG12
其中R1和R2各代表氢或氯，R3代表氢、氟、氯、溴或甲氧基，R4代表氢、氯或甲氧基以及R5代表氢、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、氯苯甲酰基、甲氧苯甲酰基或苯乙酰基，其中R1到R4中有2或3个是氢。
这些化合物是新的，并显示出有价值的药效动力学特性。
本发明的目的主要是：通式Ⅰ苯并氮杂环癸五烯衍生物本身及作为一种有药剂学活性的物质，生产这些苯并氮杂环癸五烯衍生物的方法及中间体;含有苯并氮杂环癸五烯衍生物的药剂及其制造;以及将通式Ⅰ苯并氮杂环癸五烯衍生物用于控制或预防疾病或增进健康，特别是用于控制或预防大脑机能不全或改善识别机能的用途以及通式Ⅰ苯并氮杂环癸五烯衍生物在制造控制或预防大脑机能不全或用作改善识别机能药物中的用途。
在本文中所用的“较低级”一词，表示基团或化合物最多只含有7个碳原子，以4个为佳。“烷基”一词表示直链或分支的饱和烃基，如：甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基、伸丁基、叔丁基诸如此类。“酰基”一词表示一些基团，它们是由有机酸脱去羟基衍生而来，因此包括如：链烷酰基（如乙酰基、丙酰基等）、芳酰基（如苯甲酰、p-氯苯甲酰、o-甲氧基苯甲酰、m-甲氧苯甲酰、p-甲氧苯甲酰等、芳基-链烷酰基（如苯乙酰基等）等等。
在通式Ⅰ苯并氮杂环癸五烯衍生物中，以具有下述取代基团者为佳：R1代表氯而R2、R3、R4均代表氢;或R2代表氯而R1、R3及R4均代表氢;或R3代表氟、氯、溴或甲氧基而R1、R2及R4均代表氢;或R4代表氯或甲氧基而R1、R2及R3均代表氢;或R1和R2均代表氯而R2和R4均代表氢。式Ⅰ中R5的最佳含义为乙酰基。
通式Ⅰ的特别可取的化合物是：
4-乙酰基-9-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，
4-乙酰基-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，
4-乙酰基-11-氟-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，
以及4-乙酰基-9，11-二氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
通式Ⅰ的更为可取的化合物是：
4-乙酰基-11-甲氧基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，
11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-丙酰基-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，
4-苯甲酰基-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，
4-（邻-甲氧苯甲酰基）-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，
4-（间-甲氧苯甲酰基）-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，
4-（对-甲氧苯甲酰基）-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氟-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，
11-氯-4-（对-氯苯甲酰基）-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮
和4-乙酰基-1，2，4，5，6，7-六氢-12-甲氧基-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
通式Ⅰ的代表性化合物的例子还有：
9-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮;
4-乙酰基-10-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮;
11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-（苯乙酰基）-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮;
11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮;
4-乙酰基-11-溴-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮;
4-乙酰基-12-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
通式Ⅰ的苯并氮杂五癸五烯衍生物可按本发明的方法制造：
a）、氧化通式Ⅱ的苯并喹啉衍生物，或
b）、由通式Ⅲ的苯并氮杂环癸五烯衍生物中除去Z基团，
式Ⅱ化合物是新的，也是本发明的一个目的。它的制造方法包括：
a）、还原通式Ⅳ的苯并喹啉酮衍生物;或
b）、通式Ⅴ的化合物在一种强碱存在下与通式Ⅵ化合物反应，
如愿意，将得到的R5为氢的式Ⅱ化合物N原子上用乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、氯苯甲酰基、甲氧苯甲酰基或苯乙酰基取代，
上述物质的结构式分别为：
Figure 87100312_IMG13
Figure 87100312_IMG14
其中各取代基R1、R2、R3、R4及R5与前述意义相同，Z为可断离的基团，X代表离去基团。
通式Ⅱ的许多苯并喹啉衍生物具有与式Ⅰ苯并氮杂环癸五烯衍生物相似的药效动力学性质，特别是下述几种：
4-乙酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉，
4-乙酰基-10-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉和
8-氯-4-（对-氯苯甲酰）-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉。
因而以下各项也都是本发明的目的：在制药上用作活性物质的具有药效动力学活性的通式Ⅱ的苯并喹啉衍生物;含有这些物质的药剂及这类药剂的制造;以及将它们应用于控制和预防疾病或增进健康，特别是控制和预防大脑机能不全或改善识别机能和用于制造控制和预防大脑机能不全或改善识别机能的药物方面的用途。
式Ⅲ的那些化合物，若其中Z代表乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、氯苯甲酰基、甲氧苯甲酰基或苯乙酰基时，皆属于式Ⅰ的范围内：Z代表别的基团时，式Ⅲ的化合物也是新化合物，亦为本发明的目的。
根据本发明，通式Ⅱ的苯并喹啉衍生物，用间-氯过苯甲酸在一种惰性溶剂中将可方便地氧化成相应的通式Ⅰ苯并氮杂环癸五烯衍生物，例如在卤化烃中，如氯仿及其类似物。温度要求并不苛刻，其氧化通常可在-20℃到30℃之间进行，以-5℃到室温为最佳。
此外，这种氧化还可以方便地用高锰酸钾和高碘酸钠在含有水和一种与水不混溶的有机溶剂的两相体系中进行，例如卤化烃，象二氯甲烷及其类似物。在这种情况下，最好加入相转移催化剂，特别是用季铵盐如氯化苄基三乙基胺及其类似物。同样，反应温度是不苛刻的，用高锰酸钾/高碘酸钠氧化可在0℃与30℃之间地进行，在室温下就很方便。
此外，在所述的氧化中，用下列氧化剂或氧化体系进行氧化是合适的;过氧乙酸、过氧化氢和甲酸或对-甲苯磺酸、Chromosulphuric    acid、琼斯（Jones）试剂及其类似物质。
当式Ⅱ中的R5为氢时，氧化成相应的式Ⅰ的苯并氮杂环癸五烯衍生物极为容易，在某些情况下，空气中的氧也起自然氧化作用。
按照本发明，通式Ⅰ的苯并氮杂环癸五烯衍生物也可通过从通式Ⅲ的苯并氮杂环癸五烯衍生物上除去Z所代表的可断裂基团而制得。作为可断裂的基团，其中适宜而又最易断裂的是酰基，例如乙酰基等。
乙酰基的断裂通常在碱性条件下易于发生，例如用碳酸钾、碳酸氢钠，及类似物在水及与之可混溶的有机溶剂（例如，较低级醇象甲醇）的混合液中进行，可用碱金属的较低级的醇盐在一种有机溶剂中进行，该溶剂于反应条件下是惰性的，最方便的是用相应的较低级醇等。
根据本发明，通式Ⅳ的苯并喹啉酮衍生物还原成相应的通式Ⅱ的苯并喹啉衍生物（其R5为氢）用以下方法很容易进行;用复合氢化物如氢化铝锂及其类似物，在于反应条件下呈惰性的有机溶剂中，通常是在一种醚中如四氢呋喃、二噁烷及类似物。反应温度并不是关键性的，所述的还原可在室温与120℃之间进行，最方便的是在迴流温度下。
根据本发明式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物的反应是在强碱存在下发生的，最方便的是在无机碱，如氢氧化钾或氢氧化钠，季铵碱，如氢氧化苄基三甲基铵及其类似物。在式Ⅵ中X所代表的离去基团，最方便的是卤原子，特别是氯原子，但也可考虑其他相当的离去基团，例如，烷磺酰氧基，如甲磺酰氧基;芳磺酰氧基，如苯磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基，对-溴苯磺酰氧基及其类似物。式Ⅵ的化合物最方便的是用其与酸加成盐，例如盐酸盐。反应在于反应条件下呈惰性的有机溶剂中进行，例如，在低级醇中，如甲醇;芳香碳氢化合物，如甲苯及类似物。
反应的温度不是关键性的。式Ⅴ与式Ⅵ的化合物的反应可方便地在约30℃与110℃之间进行，最好是在迴流温度。
不仅在通式Ⅳ苯并喹啉酮衍生物的还原时，而且在通式Ⅴ与通式Ⅵ化合物反应中，也得到相应的通式Ⅱ的化合物，其中R5代表氢。根据本发明这些化合物可适当地予以N-酰基化，最方便的是在原反应器中进行，即不用把它们分离出再反应。作为酰化试剂，在这种情况下可用相应羧酸的活泼衍生物，由它产生所要求的酰基，通常是酸酐，如乙酸酐、丙酸酐及类似物;羧酸氯化物，如苯甲酰氯，对-氯苯甲酰氯，邻-甲氧基苯甲酰氯，间-甲氧基苯甲酰氯，对-甲氧基苯甲酰氯，苯乙酰氯及类似物。用同样方式可以得到不属于通式Ⅰ的范围内的式Ⅲ化合物，即其中的Z不是乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、氯苯甲酰基、甲氧苯甲酰基或苯乙酰基;就是将R5为氢的通式Ⅱ的相应化合物用能产生所需Z基团的试剂处理，例如用苄氧碳酰氯及类似物。
通式Ⅳ与Ⅴ化合物的制备，通常接下述反应式进行，其中R1、R2、R3和R4与前述意义相同，R6与R7各代表较低级的烷基或共同与氮原子形成杂环基，如吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、4-（较低级烷基）-哌嗪-1-基及类似物。
反应式
Figure 87100312_IMG15
Figure 87100312_IMG16
式Ⅴ化合物可由式Ⅶ化合物与乙烯反应，在氯化铝或其他适于作为该反应的催化剂的路易斯酸存在下一步制成。反应是在一种于该反应条件下呈惰性的有机溶剂中进行，最方便的是在卤化碳氢化物如二氯甲烷中进行。
然而，式Ⅴ化合物也可由式Ⅷ化合物开始用多步合成法制得。首先，将式Ⅷ化合物还原成式Ⅸ相应的化合物，最方便的是用复合氢化物，如硼氢化钠及类似物。所得到的式Ⅸ化合物经脱水成为相应的式Ⅹ化合物，通常在酸性条件下，即加强酸，如对-甲苯磺酸或类似物于不与水混溶的溶剂中进行，但在迴流温度下，可以共沸蒸馏，因而生成的水可不断地被除去。式Ⅹ的化合物于是经氧化而成相应的式Ⅺ化合物。这种氧化可方便地在反应条件下呈惰性的有机溶剂中，例如氯代碳氢化物如二氯甲烷，加入间-氯过苯甲酸或类似物而实现。于是式Ⅴ的化合物由相应的式Ⅺ化合物制得，例如用溴化镁的醚溶液处理，或与有机磺酸如对-甲苯磺酸或类似物在惰性有机溶剂如甲苯或类似物中反应。
为了制备式Ⅻ的化合物，用一种相应的式Ⅴ化合物与式HNR6R7的二级胺发生反应，如吡咯烷，在酸的存在下，通常为一种有机磺酸如，对-甲苯磺酸或类似物在反应条件下呈惰性的有机溶剂中进行，例如在芳香族碳氢化物如苯中;所形成的水可从反应体系中除去，例如加入分子筛或用共沸蒸馏法。式Ⅳ化合物由相应的式Ⅻ化合物与丙烯酰胺反应而得到，通常是在酸，例如一种有机磺酸象对-甲苯磺酸、酸性离子交换剂或类似物存在下于温度约为100℃到200℃，通常为100-150℃下进行，而用较低级的烷醇如乙醇或类似物作为溶剂。
如上所述，式Ⅰ的苯并氮杂环癸五烯衍生物是新化合物，具有极有价值的药效动力学性质，同样这点也适用于许多式Ⅱ的苯并喹啉衍生物。它们只有很弱的毒性，并在下述的动物实验中表明它们能对抗由实验产生的大脑机能不全。
试验装置是一个“Skinner盒子”带有可通电的网格底板（30×40cm）并在其右前角上有一个灰塑料平台（15×15×0.8cm）。未受训练的雄性大鼠（100-120g）单个地放在平台上。当它爬下来到网格底板时，脚部就受到电击（0.8mA）。未受训练的大鼠，其正常反应是跳回平台上。然而，大鼠仍企图爬下，每个大鼠一定要重复受到3到5次脚部电击。每只大鼠这样经过3到5次重复后，学会了所谓“被动迴避反应”，即它们不再企图下到网格底板上来，因为它们知道当它们这样做时要受到惩罚。
之后，立即分成三组，每组30只动物。第一组接受腹膜内注射0.3mg/kg的东莨菪碱和蒸馏水（2ml/kg口服）。第二组接受腹膜内注射0.3mg/kg东莨菪碱及口服剂量试验物质。第三组只口服蒸馏水。
2小时以后将每只大鼠放在“Skinner盒子”中平台上一次。为测定一个制品对短期记忆的效应，这种试验的评定标准是该动物是否能在平台上停留60秒（每只动物只记录“是”与“否”），在第一及第二组的结果之间的差异的统计学意义用X2测验法来确定。
70-75%仅用蒸馏水处理（口服）的动物，在学会了“被动迴避反应”后2-4小时，仍能记住它们会停留在平台上。85-92%受东莨菪碱（0.3mg/kg腹膜内注射）和蒸馏水（口服）处理的动物，在3-4小时内可建立短时记忆的退化效应，即它们忘记了它们必须停留在平台上。一种能对抗大脑机能不全的物质可以反转这种由腹膜内注入0.3mg/kg东莨菪碱引起的短时记忆阻断。如果用一剂制品所得阳性结果（“是”）的数目和从给与东莨菪碱（0.3mg/kg腹膜内注射）及蒸馏水（口服）处理的对照动物所得数目有显著差异时，则该制品就被认为是“活性的”抗东莨菪碱物质。
下表中列出在前述试验中有显著活性的式Ⅰ和Ⅱ的某些化合物的剂量。而且，该表列出急性毒性的数据（半数致死量LD50，小白鼠单次口服，单位是mg/kg）。
Figure 87100312_IMG17
Figure 87100312_IMG18
式Ⅰ的化合物和有药效动力学活性的式Ⅱ化合物可用作药剂，如制成药物制品形式。该药物制品可以口服如用片剂、糖衣片、糖衣丸、硬或软胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式;也可以经直肠给药如用栓剂形式;或者不经肠胃如以注射液形式给药。
如前所述，含有式Ⅰ化合物和/或有药物动力学活性的式Ⅱ化合物的药剂也是本发明的目的。这种药剂是将一种或多种式Ⅰ化合物和/或有药效动力学活性的式Ⅱ化合物以及（如果需要时）一种或多种其他有治疗活性物质加在一起，同时再加入一种或几种无治疗作用的赋形剂制成盖伦制剂形式，这种生产方法也是本发明的目的。
制备片剂、糖衣片、糖衣丸及硬胶囊，下列物质可用作赋形剂：乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐类等。
制备软胶囊，适用的赋形剂有：植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
制备溶液和糖浆，适用的赋形剂有：水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖及其类似物。
注射液适用的赋形剂有：水、酒精、多元醇、甘油、植物油等。
栓剂适用的赋形剂有：天然的或硬化油、蜡、脂肪、半液态或液态多元醇及类似物。
药物制剂可另外含有防腐剂、促溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、调色剂、调味剂、为改变渗透压而用的盐类、缓冲物、包衣剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
根据本发明，式Ⅰ化合物和/或有药效动力学活性的式Ⅱ化合物可用于控制或预防大脑机能不全或改善识别机能（如记忆容量，学习能力、对环境及自我关照的兴趣），例如在老年医学中，在中毒情况下如酒精中毒及在脑血管疾病时;进一步可能使用的领域是前庭器官疾病（如美尼尔氏病）和发育疾患（如诵读困难）。剂量可在大范围内变动，当然，在每一种特殊病例时，可按个体需要而定。一般口服时，每日剂量约为10到2500mg应是适宜的。然而所给出的上限，在需要时是可以超过的。
最后，将式Ⅰ和/或有药效动力学活性的式Ⅱ化合物用于制造控制或预防大脑机能不全或改善识别机能的药物也是本发明的目的。
下列诸例是为阐明本发明但不以任何方式限定其范围，所有给出的温度均为慑氏度。
例1
a）在0到5°及搅动下将溶于290ml二氯甲烷中的154.8g    2-氯苯乙酰氯在1小时内滴加到溶于1000ml二氯甲烷的218g氯化铝溶液中。以后，在0到5°下将乙烯通入该混合物中40分钟，反应混合物在室温搅动一小时，然后在0到5°下用570ml冷水处理。二氯甲烷相用2×500ml的2N.盐酸、2×500ml碳酸氢钠溶液及700ml水洗涤。水相用300ml二氯甲烷提取。合并的二氯甲烷相用硫酸钠干燥，并真空浓缩。在400ml低沸点石油醚中结晶出8-氯-3，4-二氢-2（1H）-萘酮，其熔点为56-59℃。
b）8-氯-3，4-二氢-2（1H）-萘酮70.0g在550ml苯及33ml吡咯烷中在有1.4g对-甲苯磺酸存在下煮沸迴流2.5小时。所得粗品1-（8-氯-3，4-二氢-2-萘基）-吡咯烷可进一步处理而不必纯化。
c）将56.0g丙烯酰胺和无水对-甲苯磺酸3.0g加到89.4g的粗制1-（8-氯-3，4-二氢-2-萘基）-吡咯烷中。混合物在氮气中100℃加热2小时和150℃加热2小时。反应混合物在300ml的二氯甲烷及200ml水中进行分配。有机相用水洗并通过500g硅胶（颗粒大小为0.2-0.5mm）过滤。10-氯-1，4，5，6-四氢苯并〔h〕喹啉-3（2H）-酮用乙酰乙酯洗脱，并在其中重结晶后其熔点为186-187°。
d）20.0g的10-氯-1，4，5，6-四氢苯并〔h〕喹啉-3（2H）-酮在20-25°下35分钟内，在搅拌和氮保护下分批加到含有6.49g氢化铝锂的240ml无水四氢呋喃悬浮液中。随后将反应混合物加热至沸迴流150分钟，然后冷却，并于0-10°之间用21.0ml的6.5N氢氧化钠溶液处理。将所得的悬浮液过滤，留在滤纸上的残余物用四氢呋喃洗数次，每次用20ml。滤液在真空中蒸发，如此得到的10-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉可直接使用。
e）将20.1g的粗制10-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉放入40ml的吡啶和36ml的乙酸酐中。反应混合物在室温下放置20小时后蒸发，留下来的残余物用无水甲苯提取两次，每次150ml，将所得溶液蒸发至干。残余物溶于二氯甲烷中，并在150g硅胶上（颗粒大小为0.2-0.5mm）进行层析。用氯仿洗脱，4-乙酰基-10-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉在异丙醚中重结晶，其熔点为117-118°。
f）8.5g的4-乙酰基-10-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于205ml氯仿中，然后将溶于205ml氯仿的16g85%的间-氯过苯甲酸在0-5℃滴入上述溶液中经在室温下搅拌4小时后，将4g碘化钾和70ml水加入反应混合物中，然后用硫代硫酸钠处理以脱色。氯仿相用70ml的2N氢氧化钠溶液和2×170ml的水洗涤。水相用170ml氯仿提取。将合并的氯仿提取液干燥，并在真空中蒸发。残余物溶在二氯甲烷中并在100g硅胶（颗粒大小为0.2-0.5mm）上进行层析。4-乙酰基-9-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮用二氯甲烷洗脱后，在异丙醚中重结晶，其熔点为115-116°。
例2
7.60g的4-乙酰基-9-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮溶于240ml的甲醇中并用36ml甲醇和4ml饱和碳酸钾的混合物进行处理。混合物在室温下搅动1小时，然后在真空中除去溶剂。残余物在乙酸乙酯中研磨;将结晶出的9-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮滤出，其熔点为211-214°。滤液在100g硅胶（颗粒大小为0.2-0.5mm）上进行层析。可从乙酰乙酯的洗脱液中分离出另一部分的9-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
例3
将5.0g的8-氯-3，4-二氢-2（1H）-萘酮，115ml的苯和17ml的三通-B（40%，在甲醇中）一起煮沸迴流，然后将溶于25ml甲醇中的5.0g    3-氯丙胺盐酸盐滴入以上溶液中，并将混合物再迴流加热5小时。然后加入5.0g分子筛4A，并将混合物再迴流加热20小时。过滤以后反应混合物在水泵抽真空下浓缩，然后将残余物在乙醚及3N盐酸内进行分配，其有机相再用3N盐酸提取2次。盐酸相用2N氢氧化钠调至呈碱性并用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相用氯化钠溶液洗涤，干燥并在真空中蒸发。残余物通过300g硅胶（颗粒大小为0.2-0.5mm）进行层析。用二氯甲烷-乙酸乙酯（1∶1混合）及乙酸乙酯将9-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮洗脱，在二乙醚中研磨，其熔点为196-198°。用乙酸乙酯重结晶后该产品熔点为207-208°。
上述例中首先形成的10-氯-1，4，5，6-四氢苯并〔h〕喹啉-3（2H）-酮并不分离出来，但它在空气中氧化成9-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
例4
a）将11.0g的7-氯-3，4-二氢-2（1H）-萘酮放入200ml苯和6.0ml吡咯烷中在有0.25g对-甲苯磺酸存在下煮沸迴流2小时。所得到的1-（7-氯-3，4-二氢-2-萘基）吡咯烷在150ml异丙醚中重结晶后其熔点为115-116°。
b）将6.45g的丙烯酰胺加到10.6g的1-（7-氯-3，4-二氢-2-萘基）吡咯烷中。该混合物在氮中加热到100°保持2小时和加热到150°保持2小时。该反应混合物用100ml乙酸乙酯处理，并将所得混合物在室温下搅拌，并将9-氯-1，4，5，6-四氢苯并〔f〕喹啉-3（2H）-酮滤出，它在乙酸乙酯中重结晶后，在265-267°时熔化。
c）在20-25°下用35分钟将4.9g的9-氯-1，4，5，6-四氢苯并〔f〕喹啉-3（2H）-酮分批加到含1.59g氢化铝锂的60ml无水四氢呋喃的在20℃和氮气下搅拌的悬浮液中。该反应混合物在迴流下煮沸150分钟，然后冷却，并在0°与10°之间用5.20ml的6.5N氢氧化钠溶液处理。将所得悬浮液过滤，之后将滤纸上的残留物用四氢呋喃洗数次，每次用20ml，将滤液在真空中蒸发。将如此得到的9-氯-苯并〔f〕喹啉以其粗制品形式吸收在10ml吡啶和9.0ml乙酸酐中。该反应混合物在室温放置20小时，然后蒸发，留下的残余物用无水甲苯提取两次，每次50ml，将所得溶液蒸发至干。残留物溶于二氯甲烷中，并在150g硅胶（颗粒大小为0.2-0.5mm）上进行层析。用二氯甲烷洗脱后，4-乙酰-9-氯苯并〔f〕喹啉在异丙醚中重结晶，其熔点为151.5-152°。
d）将2.5g的4-乙酰基-9-氯苯并〔f〕喹啉溶于60ml氯仿中，将溶于60ml氯仿的5.02g    85%的间-氯过苯甲酸在0-5°下滴入上述溶液中。然后将该混合液在室温下搅动3小时。将0.4g的碘化钾和40ml水加入该反应混合物中，然后将反应混合物用硫代硫酸钠处理以脱色。将氯仿分离出并用40ml的2N氢氧化钠溶液洗，再用2×50ml水洗。水相用100ml氯仿进行提取。合并氯仿提取液经干燥并真空蒸发。在异丙醚中重结晶的4-乙酰基-10-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮熔点为136-137°。
例5
a）将149.4g的4-氟苯乙酰氯溶于300ml二氯甲烷中，在60分钟内，在0-5°间及搅拌下，滴入溶于1050ml二氯甲烷中的230g的氯化铝中。以后，将乙烯在0-5°下经30分钟通入该混合物内，再在室温下搅拌混合物1小时，然后在3分钟内于0°到5°间用600ml冰水处理。二氯甲烷相用2N盐酸、水和饱和碳酸氢钠溶液洗，用硫酸钠干燥后蒸发。残余物用250ml低沸点石油醚处理，放置在冰箱内过夜，而后滤出熔点为50-60°的6-氟-3，4-二氢-2（1H）-萘酮。
b）16.7g的6-氟-3，4-二氢-2（1H）-萘酮在200ml苯及8.4ml的吡咯烷中在有0.35g无水对-甲苯磺酸存在时，于迴流下煮沸2.5小时。所得到的粗1-（6-氟-3，4-二氢-2-萘基）吡咯烷，不用进一步纯化，用10.8g的丙烯酰胺和0.5g的对-甲苯磺酸处理。该混合物在氮中在100°加热2小时和在150°加热2小时。将反应混合物溶于180ml氯仿中并用水洗。有机相通过150g硅胶（颗粒为0.2-0.5mm）过滤并用氯仿洗脱。在乙酸乙酯中重结晶后，得到熔点为223-224°的8-氟-1，4，5，6-四氢苯并（h〕喹啉-3（2H）-酮。
c）将6.2g的8-氟-1，4，5，6-四氢苯并〔h〕喹啉-3（2H）-酮在20°-25°经35分钟分批地加到由2.17g氢化铝锂在60ml无水四氢呋喃中形成的于氮气中在20°及搅动下的悬浮液中。将该反应混合物加热至沸，迴流150分钟，然冷却并在0°到10°间用7.0ml的6.5N氢氧化钠溶液处理。过滤得到的悬浮液，滤纸上的残余物用四氢呋喃洗数次，每次用20ml、滤液在真空下蒸发。如此得到的8-氟-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉可直接使用。
d）将6g的粗的8-氟-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉吸收在13ml吡啶和12ml的乙酸酐中。该反应混合物在室温下放置20小时，以后蒸发，所得残余物用无水甲苯提取2次，每次50ml，并将所得溶液蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷并在150g硅胶（颗粒大小为0.2-0.5mm）上进行层析。用二氯甲烷洗脱，在异丙醚中重结晶后，4-乙酰基-8-氟-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉的熔点为101-102°。
e）将2.48g4-乙酰基-8-氟-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于60ml的氯仿中，然后将溶于40ml氯仿的5.24g85%的间-氯过苯甲酸在0°到5°下滴加到以上溶液中。以后，该混合物在室温下搅拌3小时，向其中加入1.10g的碘化钾和15ml的水，所形成的混合物用硫代硫酸钠处理直到脱色。将氯仿相分离出并用15ml的2N氢氧化钠溶液和2×40ml水洗。将水提取液用20ml氯仿提取。合并氯仿的提取液干燥并在真空下蒸发。在乙酸乙酯中重结晶出来的4-乙酰基-11-氟-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮其熔点为161-162°。
例6
a）将1155g（6.4mol）的6-氯-3，4-二氢-2（1H）-萘酮溶于5l的甲苯、500g（7.0mol）的吡咯烷中随后将26g（0.14mol）的对-甲苯磺酸溶于甲苯中的溶液滴加到以上溶液内，并将混合物在迴流下煮沸。当分出约120ml水，并蒸出4l的甲苯时，将混合物放置使之缓慢冷却。结晶出一种固体物。过滤并用丙酮洗就得到熔点为117-118°的1-（6-氯-3，4-二氢-2-萘基）吡咯烷。将母液浓缩，将残余物悬浮在乙醚中，过滤并用丙酮洗，得到另一部分的上述产物，熔点为117-118°。
b）将701g（3mol）的1-（6-氯-3，4-二氢-2-萘基）-吡咯烷和在7ml乙醇中的640g（19mol）的丙烯酰胺在加入70g的AmberliteIR200后在迴流下煮沸3天。将析出的固体滤出。用二噁烷抽提结晶，得熔点为228-230°的8-氯-1，4，5，6-四氢苯并〔f〕-喹啉-3（2H）-酮。
c）将147g（1.94mol）的氢化锂铝于氩气中悬浮在41的四氢呋喃中，将454g（1.94mol）的8-氯-1，4，5，6-四氢苯并〔f〕喹啉-3（2H）-酮缓慢加入其中，将该混合物在迴流下煮沸2.5小时。然后将该混合液冷却，并于其中加入470ml    18%的氢氧化钠溶液，所形成的混合物在室温下搅拌30分钟，过滤并将滤后残余物用四氢呋喃洗。滤液蒸发后可得到黄色油状的8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉。
d）将229g（1.04mol）的8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于2ml二氯甲烷中，用115g（1.14mol）的三乙胺处理，并将溶在400ml二氯甲烷中的89.5g（1.14mol）的乙酰氯在0°下滴入以上溶液中。在室温下搅拌1小时后，将该混合物倾入水中，用二氯甲烷提取，二氯甲烷相用硫酸镁干燥。在真空下蒸去溶剂得到粗品，将它悬浮在500ml乙醚中并过滤。得到熔点为106-108°的4-乙酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉。浓缩该母液并层析（硅胶/氯仿）就得出熔点为106-108°的另一部分产品。
4-乙酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉也可以从6-氯-3，4-二氢-2（1H）-萘酮来制备，方法如下：
将100g（0.55mol）的6-氯-3，4-二氢-2（1H）-萘酮在氩气中溶于2l的甲苯中，用64.0g氢氧化钾粉处理，加热至沸，在30分钟内分批加入165g的3-氯丙胺盐酸盐，该混合物在水分离器上加热沸腾直到在薄层层析上看不到离析物为止。冷却至室温后，该混合物用三乙胺处理。在用冰冷却下向该混合物中滴入溶于450ml甲苯中的60ml乙酰氯，使液内温度不超过25°。混合物在室温下搅拌1小时，用水/二氯甲烷提取，用硫酸镁干燥，真空下蒸出溶剂，得到棕色结晶状的4-乙酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉，它就可以粗品形式参与下述反应。
e）将115g（0.44mol）的4-乙酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于1l的二氯甲烷中，将189g（0.93mol）的间-氯过苯甲酸（85%）于500ml二氯甲烷中所形成的悬浮液在0°下，滴入以上溶液中。在室温下搅拌1小时后，将所形成的沉淀滤出，将滤液用2N氢氧化钠溶液和用水提取。用硫酸镁将有机相干燥，在真空中蒸去溶剂，残余物在乙酸乙酯-乙醚中重结晶，得白色的熔点为154-156°的4-乙酰基-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮结晶。
例7
a）将8.40g（0.038mol）的8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于20ml吡啶中，将23.4g（0.172mol）的丙酸酐在0°下滴加到以上溶液中。在室温下搅拌过夜后，该混合物用水和乙酸乙酯提取，用硫酸镁干燥，并将溶剂在真空中蒸去。层析（硅胶，氯仿-己烷3∶1）并结晶（乙酸乙酯）得白色结晶状的4-丙酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉，熔点为115-117°。
b）将7.85g（0.028mol）的4-丙酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于80ml的氯仿中，将11.6g（0.058mol）的85%间-氯过苯甲酸于100ml氯仿中形成的悬浮液，在0°下，滴加到以上溶液中。在室温下搅拌3小时后，该混合物用2N氢氧化钠溶液和水提取，用硫酸镁干燥，在真空中将溶剂蒸去。从乙酸乙酯-乙醚中结晶出熔点为149-151°的11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-丙酰基-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮白色结晶。
例8
a）将7.00g（0.032mol）的8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于50ml的吡啶中并将6.75g（0.048mol）的苯甲酰氯在0°下滴加到其中。在室温下搅拌过夜，该混合物用水和氯仿提取、用硫酸镁干燥并将溶剂在真空中蒸去。层析（硅胶，氯仿-己烷，1∶1），结晶（氯仿-己烷），得出白色结晶，熔点为194-196°的4-苯甲酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉。
b）将7.80g（0.024mol）4-苯甲酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于100ml氯仿中，在0℃将100ml氯仿中含9.80g（0.05mol）的85%的间氯过苯甲酸悬浮液滴入其中。室温下搅拌3小时后，用2N氢氧化钠溶液和水萃取此混合物。用硫酸镁干燥并真空蒸除溶剂，层析（硅胶，氯仿-己烷，1∶2）并结晶（乙酸乙酯-己烷），得4-苯甲酰基-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，白色晶体，熔点129-131°。
例9
a）将7.00g（0.032mol）的8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于50ml的吡啶中并将7.42g（0.048mol）的苯乙酰氯，在0°下滴加到其中。在室温下搅拌一夜后，将混合液倾入水中，用乙酸乙酯提取、用硫酸镁干燥，将溶剂在真空中蒸去。层析（硅胶，氯仿-己烷，1∶1），得出油状8-氯-4-（苯-乙酰基）-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉。
b）将7.10g（0.021mol）的8-氯-4-（苯乙酰基）-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于100ml的氯仿中，将8.55g（0.043mol）的85%间-氯过苯甲酸于100ml氯仿中形成的悬浮液在0°滴加到以上溶液中。在室温下搅拌3小时后，混合物用2N氢氧化钠溶液和水提取，用硫酸镁干燥，将溶剂在真空中蒸去。层析（硅胶，氯仿-己烷，1∶1），结晶（乙酸乙酯-己烷），得出熔点为178-180°的11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-（苯乙酰基）-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮的白色结晶。
例10
将26.3g（0.12mol）的8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于3l的二氯甲烷中，并将其加入由4.75g（0.03mol）的高锰酸钾和514g（2.4mol）的高碘酸钠溶于121水内的溶液中，将3.00g（0.013mol）的氯化苄基三乙基铵加入上述溶液中，并在室温下搅拌该混合物过夜。混合物在过滤层垫（Dicalit）上过滤并用二氯甲烷提取。用硫酸钠干燥，在真空中蒸去溶剂层析（硅胶，乙酸乙酯），得棕灰色11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮的结晶，熔点为142-144°。
例11
将溶于30ml甲醇的2.05g（7mmol）的4-乙酰基-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮溶液用0.85g（15.4mmol）的甲醇钠处理，在室温下搅拌2小时，反应混合物在真空中浓缩，用水处理并在PH14条件下用氯仿提取。用硫酸钠干燥氯仿提取液，在真空中蒸去溶剂后，得到熔点为142-144°的11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
例12
a）将15.0g（0.06mol）的8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于150ml的二氯甲烷中，用6.68g（0.066mol）的三乙胺处理并在0°下于其中滴加溶于50ml二氯甲烷中的11.2g（0.066mol）的对-甲氧苯甲酰氯。在室温下搅拌1小时后，混合物用水提取，用硫酸镁干燥，并在真空中蒸去溶剂。结晶（二氯甲烷-乙醚），得熔点为182-183°的4-（对-甲氧苯甲酰基）-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉白色结晶。
b）将8.80g（0.025mol）的4-（对-甲氧苯甲酰基）-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于100ml的氯仿中，并在0°下将由10.3g（0.051mol）的85%间-氯过苯甲酸在100ml氯仿中形成的悬浮液滴加到以上溶液中。在室温下搅拌1小时后，混合物用2N氢氧化钠溶液和水提取，用硫酸镁干燥，并将溶剂在真空中蒸去。层析（硅胶，乙醚-己烷，2∶1），结晶（乙醚-己烷），得熔点为143°的4-（对-甲氧苯甲酰基）-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮的白色结晶。
例13
a）将8.78g（40mmol）的8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于88ml二氯甲烷中，在0℃将含有7.70g（44mmol）的4-氯苯甲酰氯的60ml二氯甲烷滴入其中。在室温下搅拌1小时后，用水萃取该混合物，硫酸镁干燥，真空下蒸除溶剂。经层析（硅胶，氯仿-己烷，2∶1），重结晶（氯仿-己烷），得到8-氯-4-（对氯苯甲酰基）-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉，白色晶体，熔点189-191°。
b）将5.20g（14.5mmol）的8-氯-4-（对-氯苯甲酰基）-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于50ml氯仿中，在0℃将含有5.90g（29mmol）的85%间-氯过苯甲酸和50ml氯仿的悬浮液滴入其中。在室温下搅拌1小时后，用2N氢氧化钠溶液和水萃取该混合物，用硫酸镁干燥，在真空下蒸除溶剂。层析（硅胶，氯仿），重结晶（乙醚-己烷），得到11-氯-4-（对-氯苯甲酰基）-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，白色晶体，熔点141-143°。
例14
a）将14.3g（0.066mol）的8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于143ml二氯甲烷中，用6.68g（0.066摩尔）三乙胺处理，在0℃将含有11.3g（0.066mol）间-甲氧基苯甲酰氯的60ml二氯甲烷滴入其中。在室温搅拌1小时后，用水萃取此混合物，用硫酸镁干燥，真空下蒸除溶剂。层析（硅胶，甲苯-乙酸乙酯，19∶1），重结晶（二氯甲烷-乙醚），得到4-（间-甲氧苯甲酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉，白色晶体，熔点133°。
b）将3.20g（0.009mol）的4-（间-甲氧苯甲酰基）-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于35ml二氯甲烷，在0℃将含有3.77g（0.019mol）85%间-氯过苯甲酸和35ml二氯甲烷的悬浮液滴入其中。在室温下搅拌1小时后，用2N氢氧化钠溶液和水萃取该混合物，用硫酸镁干燥，真空中蒸除溶剂。重结晶（二氯甲烷-乙醚）后得到4-（间-甲氧苯甲酰基）-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，白色晶体，熔点105-106°。
例15
a）将5.00g（0.02mol）8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于70ml二氯甲烷中，用2.23g（0.022mol）三乙胺处理，在0℃将含有3.85g（0.022mol）邻-甲氧苯甲酰氯的20ml二氯甲烷滴入其中。在室温下搅拌1小时后，用水萃取该混合物，用硫酸镁干燥，真空下蒸除溶剂。层析（硅胶，甲苯-乙酸乙酯，9∶1）;重结晶（二氯甲烷-乙醚），得到4-（邻-甲氧苯甲酰基）-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉，白色晶体，熔点139°。
b）将5.75g（0.016mol）4-（邻-甲氧苯甲酰基）-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氯苯并〔f〕喹啉溶于60ml二氯甲烷中，在0℃将含有6.70g（0.033mol）85%间-氯过苯甲酸和60ml二氯甲烷的悬浮液滴入其中。在室温下搅拌1小时后，用2N氢氧化钠溶液和水萃取该混合物，用硫酸镁干燥，真空下蒸除溶剂。重结晶（二氯甲烷-乙醚），得到4-（邻-甲氧苯甲酰基）-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，白色晶体，熔点179°。
例16
a）将96.9g对-溴苯基乙酰氯溶于200ml二氯甲烷中，在0°至5°温度下，于50分钟内，并不断搅拌条件下，将上述溶液滴入含有110.7g氯化铝的800ml二氯甲烷中。然后，在0°-5℃，向混合物中通乙烯30分钟，接着，将所得混合物在室温下再搅拌1小时，然后在0°-3℃下将600ml冷水加入其中。分出二氯甲烷相，用2N盐酸（2×350ml）和饱和碳酸氢钠溶液（2×350ml）洗涤。水相用200ml二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷溶液，用硫酸钠干燥，真空下浓缩。用400ml低沸点石油醚结晶得到6-溴-3，4-二氢-2（1H）-萘酮，熔点75-77°。
b）将35.0g6-溴-3，4-二氢-2（1H）-萘酮放入250ml苯和12.5ml吡咯烷中，再加入0.5g对-甲苯磺酸，沸腾迴流3小时。真空下蒸除甲苯后，残余物在乙醚中研磨。结晶出的1-（6-溴-3’4-二氢-2-萘基）-吡咯烷的熔点为125-127°。另一部分上述产品的熔点为127-128°，它是从母液中分离出来并经异丙醚中研磨取得的。
c）将17.5g丙烯酰胺和0.65g对-甲苯磺酸加到35.5g的1-（6-溴-3，4-二氢-2-萘基）吡咯烷中。在氮气保护下将该混合物在100℃加热2小时，再在150℃加热2小时。反应混合物用250ml氯仿处理，然后滤除不溶解的组分。得到8-溴-1，4，5，6-四氢苯并〔f〕喹啉-3（2H）-酮，熔点227-228°。用乙醇重结晶后，产品熔点为230-231°。
d）于35分钟内，在20°-25℃下分批将19.0g    8-溴-1，4，5，6-四氢苯并〔f〕喹啉-3（2H）-酮加到在氮气保护和20℃下不断搅拌的由5.2g氢化锂铝在140ml干燥四氢呋喃中形成的悬浮液中。然后将反应混合物加热沸腾迴流150分钟，冷却后用17ml    6.5N氢氧化钠溶液在0°-10℃下处理之。过滤得到的悬浮液，滤出的残余物用四氢呋喃轻洗几次，真空下蒸发滤液，这样得到的8-溴-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉直接进行下一步处理。
e）将13.9g粗8-溴-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于29ml吡啶和27.0ml乙酸酐中。反应混合物在室温下静置20小时，蒸发，残余物用干燥的甲苯提取两次，每次100毫升，所得溶液蒸发至干。残余物溶于乙酸乙酯，在200g硅胶上层析（硅胶粒度为0.2-0.5毫米），用乙酸乙酯洗脱，用异丙醚重结晶后，得到4-乙酰基-8-溴-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉，熔点96°-97°。
f）将8.0g4-乙酰基-8-溴-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于80ml氯仿中，然后在0°-5℃滴入溶在80ml氯仿中的11.2g    85%的间-氯过苯甲酸。然后，将混合物在室温下搅拌4小时，再加入1.0g碘化钾和200ml水，混合物用硫代硫酸钠处理，直到退色。分出氯仿相，用100ml2N氢氧化钠溶液和200ml水洗涤。水相用100ml氯仿萃取。合并的氯仿萃取液经干燥，真空蒸发。用乙酸乙酯重结晶后，4-乙酰基-11-溴-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮的熔点为162-164°。
例17
a）在200ml苯和5.6ml吡咯烷中放入12.0g    6-甲氧基-2-四氢萘酮和0.5g无水对甲苯磺酸，混合物沸腾迴流2小时。真空下除去甲苯。将9.70g丙烯酰胺和0.5g对甲苯磺酸加到上面得到的粗1-（6-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基）吡咯烷中。在氮气保护下将混合物先后在100℃和150℃分别加热2小时。反应混合物在400ml氯仿和40ml水中分配。有机相用水洗（2×40ml），水相用氯仿萃取（1×100ml）。两处的氯仿合并，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用160g硅胶（粒度为0.2-0.5mm）层析。用二氯甲烷洗脱并用乙酸乙酯重结晶，得到的8-甲氧基-1，4，5，8-四氢苯并〔f〕喹啉-3（2H）-酮的熔点为208-209°。
b）在氮气保护下，在20℃不断搅拌由1.69g氢化铝锂在50ml干燥四氢呋喃中形成的悬浮液，在20°-25℃下于35分钟内分批将5.1g    8-（甲氧基-1，4，5，8-四氢苯并〔f〕喹啉-3（2H）-酮加入到以上悬浮液中。然后将混合物加热沸腾迴流150分钟，然后冷却，在0°-10℃用1.5ml    6.5N氢氧化钠溶液处理。过滤得到的悬浮液，滤出的残余物用四氢呋喃轻洗几次，真空蒸发滤液。这样得到的8-甲氧基-1，2，3，4，5，6-氢苯并〔f〕喹啉可直接用于进一步处理。
c）用15ml吡啶和11ml乙酸酐溶解4.7g    8-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉。反应混合物在室温下静止20小时，然后蒸发，残余物用干燥的甲苯提取两次，每次50ml，所得溶液蒸发至干。残余物溶在二氯甲烷中，用50g硅胶（粒度0.2-0.5mm）层析，用二氯甲烷洗脱和用异丙醚重结晶后，得到4-乙酰基-8-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉，熔点119-120°。
d）将21.3g    4-乙酰基-8-甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于200ml氯仿中，然后在0°-5℃将溶于250ml氯仿中的38.0g    85%的间-氯过苯甲酸滴到上述溶液中。然后将混合物在室温搅拌18小时，加入碘化钠和水，用硫代硫酸钠处理该混合物，直至退色。氯仿相用氨水和氯化钠溶液洗涤。水相用氯仿萃取。合并氯仿萃取液用硫酸钠干燥，真空下蒸发。经乙酸乙酯重结晶后，4-乙酰基-11-甲氧基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮的熔点为156-158°。
例18
a）将20.6g5-氯-1-四氢萘酮溶于100ml乙醇中，然后分批加入2.2g硼氢化钠。反应混合物在40℃搅拌2小时，冷却后在室温下用32ml    2N盐酸处理。然后使混合物在真空下浓缩，并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。剩下的残余物为5-氯-1-四氢萘酚，其粗品可直接用于下一步处理。
b）将20.6g粗5-氯-1-四氢萘酚溶于400ml甲苯中，将1.60g对-甲苯磺酸加到上述溶液中。将混合物加热迴流2小时，用水分离器收集1.9ml水。接着加入3g4A分子筛，使混合物继续加热迴流30分钟。使反应混合物冷却;有机相用100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗1次，再用水洗2次（每次50ml），干燥并真空蒸发。剩余物5-氯-3，4-二氢萘置于球管中蒸馏;沸点为100°/0.05mmHg。
c）将17.0g5-氯-3，4-二氢-萘溶于300ml二氯甲烷中，在0°-5℃于20分钟内将上述溶液滴到含有23.2g间-氯过苯甲酸（85%）的320ml二氯甲烷中。然后将混合物在室温下搅拌3.5小时，然后用5%的氨水洗6次，每次100毫升。二氯甲烷相用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。5-氯-环氧乙烷基〔α〕-2，3-二氢萘残余物可作为粗品进一步处理。
d）将24g粗的5-氯-环氧乙烷基〔α〕-2，3-二氢萘溶于350ml甲苯中。在氮气保护和室温下，在上述溶液中滴进新制备的溴化镁溶液〔在800ml乙醚中和氮气保护下，用8.2ml（25.5g）溴处理4.25g镁屑，然后将混合物煮沸30分钟，用倾析法从不溶性组分中倾出〕。所得混合物在室温下搅拌1小时。真空蒸除乙醚，并用1000ml甲苯连续置换之。所得混合物迴流煮沸2小时，冷至室温后用300ml冷水洗涤，再用冷水洗2次，每次100ml。用150ml甲苯对水相进行反萃取。有机相合并后用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用100g硅胶（粒度0.04-0.063mm）层析。用甲苯洗脱，得到的5-氯-2-四氢萘酮在球管中蒸馏进一步纯化（沸点145-150°/0.04mmHg）;该结晶产品的熔点为32-34°（31°开始变软）。
e）在200ml苯和10.1ml吡咯烷中放入11.07g    5-氯-2-四氢萘酮和0.3g对甲苯磺酸，沸腾迴流两小时。所得粗的1-（5-氯-3，4-二氢-2-萘基）-吡咯烷不经纯化即用9.0g丙烯酰胺和0.5g对甲苯磺酸处理。在氮气保护下，将混合物在100℃加热2小时，再在150℃加热2小时。在反应混合物中加入250ml乙酸乙酯和50ml水，然后滤出不溶性组分，用乙酸乙酯和水洗涤，干燥并用乙酸乙酯重结晶。得到7-氯-1，2，5，6-四氢苯并〔f〕喹啉-3（4H）-酮，熔点252-253°。
f）在20-25℃于35分钟内，将4.0g    7-氯-1，2，5，6-四氢苯并〔f〕喹啉-3（4H）-酮分批加到在氮气保护并不断搅拌的悬浮液中（该悬浮液由1.30g氢化锂铝和60ml干燥四氢呋喃组成）。然后将反应混合物加热沸腾迴流150分钟，然后冷却，在0°-10°用4.2ml    6.5N氢氧化钠溶液处理。过滤所得悬浮液，滤出的残余物用四氢呋喃轻洗5次，每次20ml，真空下蒸发滤液。这样得到的7-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉粗品溶入10ml吡啶和9.0ml乙酸酐中。令反应混合物在室温下静置20小时，蒸发，残余物用50ml干燥甲苯提取2次，所得溶液蒸发至干。残余物溶于二氯甲烷并用70g硅胶（粒度0.04-0.063mm）层析。用氯仿洗脱并用异丙醚重结晶后得到4-乙酰基-7-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉，熔点89-90°。
g）将3.4g4-乙酰基-7-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶于100ml氯仿中，然后在0-5℃将溶有6.8g    85%的间-氯过苯甲酸的100ml氯仿滴入其中。在室温下搅拌3小时后，加入1.5g碘化钾和40ml水，接着用硫代硫酸钠处理该混合物直到退色。氯仿相先用40ml    2N氢氧化钠溶液洗涤，再用2×80ml水洗涤。水相用100ml氯仿萃取。合并的氯仿萃取液经干燥并在真空下蒸发。经乙酸乙酯重结晶后，所得4-乙酰基-12-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮的熔点为160-162°。
例19
a）将75.0g    5-甲氧基-1-四氢萘酮溶于1125ml乙醇中，然后在室温下加入8.05g硼氢化钠。反应混合物在40℃温热3.5小时，然后冷却到室温，接着在20-26℃用120ml    2N盐酸处理。在真空下浓缩混合物并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。残余物1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-1-萘酚经正己烷重结晶后熔点为78.5-79°。
b）将含有51.0g    1，2，3，4-四氢-5-甲氧基-1-萘酚的1.7l甲苯和4.0g对甲苯磺酸在水分离器上煮沸2小时。反应混合物用200ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用2×200ml水洗涤。甲苯相用硫酸钠干燥并真空蒸发，残余物为粗的7，8-二氢-1-萘基甲基醚。所得该粗品在600g硅胶上（粒度0.2-0.5mm）层析纯化。用正己烷洗脱后，7，8-二氢-1-萘基甲基醚可不经进一步纯化而用于下一步反应。取样在球管中蒸馏，其沸点为110°/0.05mmHg。
c）将36g7，8-二氢-1-萘基甲基醚溶于600毫升二氯甲烷中，在0-5℃滴加到50.3g    85%的间-氯过苯甲酸和800ml二氯甲烷组成的溶液中。然后将混合物在室温下搅拌5.5小时，用5%的氨水洗涤（6×200ml）。水相用300ml二氯甲烷萃取。将有机相合并，用硫酸钠干燥并浓缩。如此得到的5-甲氧基环氧乙烷基〔α〕-2，3-二氢萘不需纯化即溶在800ml甲苯中。在氮气保护和室温下，向该溶液中滴入新制备的溴化镁溶液〔在乙醚中并有氮气保护时，用17.8ml（55.2g）溴处理9.2g镁屑，然后将混合物煮沸30分钟，用倾析法从不溶性成分中倾出〕。再将混合物在室温搅拌1小时。真空下蒸除乙醚，并用2l甲苯连续置换。所得溶液煮沸迴流3小时，冷却到室温，用冷水（3×200ml）洗涤，水相用300ml甲苯萃取。将有机相合并，硫酸钠干燥并浓缩。残余的粗的3，4-二氢-5-甲氧基-2-（1H）-萘酮用500g硅胶（粒度0.2-0.5mm）层析。用甲苯洗脱的产品用球管蒸馏进一步纯化，其熔点为37.5-38.5°。
d）将10.18g    3，4-二氢-5-甲氧基-2（1H）-萘酮置于200ml苯和4.8ml吡咯烷中，在0.25g对甲苯磺酸存在下煮沸迴流2小时。真空蒸除甲苯，残余物在低沸点石油醚中研磨。滤出1-（5-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基）-吡咯烷，其熔点为77-78°。
e）将7.3g丙烯酰胺和0.4g对甲苯磺酸加到9.9g    1-（5-甲氧基-3，4-二氢-2-萘基）吡咯烷中。在氮气保护下将混合物在100°下加热2小时，在150°下加热2小时，然后加入150ml氯仿和30ml水。过滤析出的1，4，5，6-四氢-7-甲氧基-3（2H）-喹啉酮，其熔点为248-250°。
f）在20°-25℃温度下，于35分钟内，将9.1g    1，4，5，6-四氢-7-甲氧基-3（2H）-喹啉酮分批加入到一受氮气保护的，温度为20°的不断搅拌着的悬浮液中，该悬浮液由3.1g氢化锂铝和120ml干燥四氢呋喃组成。然后将反应混合物加热至沸，迴流150分钟，然后冷却，在0°-10°下用9.7ml    6.5N氢氧化钠溶液处理。过滤所得悬浮液，滤出的残余物用四氢呋喃轻洗几次，每次20ml，滤液合并后真空下蒸发。所得1，2，3，4，5，6-六氢-7-甲氧基苯并〔f〕喹啉可直接用于下步处理。
g）将9.0g    1，2，3，4，5，6-六氢-7-甲氧基苯并〔f〕喹啉收入20ml吡啶和17.5ml乙酸酐中。混合物在室温下静置20小时，然后蒸发，残余物用无水甲苯提取两次，每次75ml，所得溶液蒸发至干。残余物溶于乙酸乙酯并在100g硅胶（粒度0.2-0.5mm）上层析。用乙酸乙酯洗脱并用异丙醚重结晶，得到的4-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-7-甲氧基苯并〔f〕喹啉的熔点为128-130°。
h）将4.87g4-乙酰基-1，2，3，4，5，6-六氢-7-甲氧基苯并〔f〕喹啉溶于120ml氯仿中，然后在0°-5°时滴入溶在120ml氯仿中的9.55g    85%的间-氯过苯甲酸。然后，将混合物在室温下搅拌3小时，再加入1.6g碘化钾和40ml水，所得混合物用硫代硫酸钠处理直到退色。氯仿相用40ml2N氢氧化钠溶液和2×100ml水洗涤。水相用100ml氯仿萃取。合并的氯仿萃取液经干燥和真空蒸发，残余物在60g硅胶上（粒度0.2-0.5mm）层析。用二氯甲烷洗脱并用乙酸乙酯重结晶，得熔点为170-172°的4-乙酰基-1，2，4，5，6，7-六氢-12-甲氧基-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
例20
a）维持温度于0°至5℃并不断搅拌，于60分钟内将溶于200ml二氯甲烷中的149.4g2，4-二氯苯基乙酰氯滴到700ml二氯甲烷和115g氯化铝混合物中。之后，在0°-5℃通入乙烯30分钟，混合物再在室温搅拌1小时，再在0°-5℃用300ml冰水处理。二氯甲烷相用2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗。水相用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，干燥，蒸发。残余物在100ml低沸点石油醚中研磨，后来再加入250ml低沸点石油醚，混合物在冰箱中静止72小时。滤出固体，再在600g硅胶（粒度0.2-0.5mm）上过滤，用氯仿洗脱，得到6，8-二氯-3，4-二氢-2（1H）-萘酮，用低沸点石油醚在0°-5℃重结晶后，熔点90-92°。
b）在0.5g无水对甲苯磺酸存在下，将250ml苯和11.5ml吡咯烷中的30.0g    6，8-二氯-3，4-二氢-2（1H）-萘酮煮沸迴流2小时。将得到的1-（6，8-二氯-3，4-二氢-2-萘基）吡咯烷用150ml异丙醚研磨，以便纯化。过滤出的固体的溶点为84-86°。从母液中可以分离出另一部分产品，其熔点为84.5-85.5°。两部分产品合并，用异丙醚重结晶，得到1-（6，8-二氯-3，4-二氢-2-萘基）吡咯烷，熔点85.5-86°。
c）将16.2g丙烯酰胺和0.9g无水对甲苯磺酸加到30.6g    1-（6，8-二氯-3，4-二氢-2（1H）-萘基）吡咯烷中。在氮气保护下将混合物在100℃加热2小时，再在150℃加热2小时。冷却后，在室温下，在80ml的氯仿-乙酸乙酯（1∶1）的混合物中，搅拌上述反应混合物。用乙酸乙酯重结晶后，得到8，10-二氯-1，4，5，6-四氢苯并〔f〕喹啉-3（2H）-酮，熔点212-214°。
d）在20-25℃下于35分钟内，将8.0g    8，10-二氯-1，4，5，6-四氢苯并〔f〕喹啉-3（2H）-酮分批加到不断搅拌着的悬浮液中，该悬浮液由2.26g氢化锂铝和67ml干燥四氢呋喃构成，并受氮气保护，温度为20℃。然后将反应混合物煮沸迴流150分钟，冷却后在0°-10°间用7.38ml    6.5N氢氧化钠溶液处理。所得悬浮液经过滤，并将滤液真空蒸发。所得8，10-二氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉溶在16ml吡啶和14ml乙酸酐中，令其在室温下净置过夜，蒸发，残余物用甲苯提取两次，每次50ml，所得溶液蒸发至干。残余物溶在氯仿中，用100g硅胶层析（粒度0.2-0.5mm）。用氯仿洗脱后，4-乙酰基-8，10-二氯-1，2，3，4，5，6-四氢苯并〔f〕喹啉再经异丙醚重结晶，熔点99-101°。
e）将4.2g    4-乙酰基-8，10-二氯-1，2，3，4，5，6-四氢苯〔f〕喹啉溶于80ml氯仿中，再将溶于80ml氯仿中的7.45g    85%间-氯过苯甲酸在0°-5℃下滴入上述溶液中。然后，将混合物在室温搅拌3小时，加入1.5g碘化钾和50ml水，所得混合物用硫代硫酸钠处理直到退色。氯仿相先后用40ml2N氢氧化钠溶液和2×100ml水洗涤。水相用100ml氯仿萃取。合并的氯仿萃取液进行干燥并真空蒸发。用异丙醚重结晶后得4-乙酰基-9，11-二氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，熔点152-153°。
例A
含有4-乙酰基-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮作为活性组分的下述配方片剂的制造方法：
每片：
1.活性物质（微粒化的）    50mg
2.乳糖    120mg
3.玉米淀粉    50mg
4.聚乙烯吡咯烷酮    8mg
5.羧甲基淀粉钠    20mg
6.硬脂酸镁    2mg
250mg
将活性物质与乳糖和玉米淀粉的混合物均匀混合，过筛，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿，造粒并干燥。干燥的颗粒与羧甲基淀粉钠和硬脂羧镁混合，用压棒将所得混合物压制成大小合适的片剂。
例B
含有4-乙酰基-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮作为活性组分的下述配方片剂的制造方法：
每片：
1.活性物质（微粒化的）    10mg
2.乳糖    88mg
3.微晶纤维素    60mg
4.玉米淀粉    20mg
5.羧甲基淀粉钠    20mg
6.硬脂酸镁    2mg
200mg
将活性物质与乳糖均匀混合。将混合物过筛，再将微晶纤维素，玉米淀粉和羧甲基淀粉钠的混合物与上述混合物混合，所得混合物再和硬脂酸镁混合。这样制得的混合物便可用压棒压制成大小合适的片剂。

Claims (53)

1、制备具有通式Ⅰ的苯并氮杂环癸五烯衍生物的方法，
Figure 87100312_IMG2
其中R1和R2各自代表氢或氯，R3代表氢，氟，氯，溴或甲氧基，R4代表氢，氯或甲氧基和R5代表氢，乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，氯代苯甲酰基，甲氧苯甲酰基或苯乙酰基，其前提是符号R1至R4中的2或3个代表氢，
该方法包括
a)氧化具有通式Ⅱ的苯并喹啉衍生物，
其中R1，R2，R3，R4和R5的意义同上，
或者
b)由具有通式Ⅲ的苯并氮杂环癸五烯衍生物中移去Z基团，
Figure 87100312_IMG4
其中R1，R2，R3和R4的意义同上，Z表示一个可断裂的基团。
2、按照权利要求1的方法，其中R1表示氯，而R2，R3和R4各自表示氢。
3、按照权利要求1的方法，其中R2表示氯，而R1，R3和R4各自表示氢。
4、按照权利要求1的方法，其中R3表示氟，氯，溴或甲氧基，而R1，R2和R4各自表示氢。
5、按照权利要求1的方法，其中R4表示氯或甲氧基，而R1，R2和R3各自表示氢。
6、按照权利要求1的方法，其中R1和R3各自表示氯，而R2和R4各自表示氢。
7、按照权利要求1至6中任一项的方法，其中R5表示乙酰基。
8、按照权利要求1的方法，其中制得了4-乙酰基-9-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
9、按照权利要求1的方法，其中制得了4-乙酰基-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
10、按照权利要求1的方法，其中制得了4-乙酰基-11-氟-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
11、按照权利要求1的方法，其中制得了4-乙酰基-9，11-二氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
12、按照权利要求1的方法，其中制得了4-乙酰基-11-甲氧基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
13、按照权利要求1的方法，其中制得了11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-丙酰基-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
14、按照权利要求1的方法，其中制得了4-苯甲酰基-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
15、按照权利要求1的方法，其中制得了4-（邻-甲氧苯甲酰基）-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
16、按照权利要求1的方法，其中制得了4-（间-甲氧苯甲酰基）-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
17、按照权利要求1的方法，其中制得了4-（对-甲氧苯甲酰基）-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
18、按照权利要求1的方法，其中制得了11-氯-4-（对-氯苯甲酰基）-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
19、按照权利要求1的方法，其中制得了4-乙酰基-1，2，4，5，6，7-六氢-12-甲氧基-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮。
20、制备具有通式Ⅱ的苯并喹啉衍生物的方法，
（Ⅱ式见下页）
其中R1，R2，R3，R4和R5具有权利要求1中给出的定义，该方法包括：
Figure 87100312_IMG5
a）还原通式Ⅳ的苯并喹啉酮衍生物，或者
b）使式Ⅴ的化合物在强碱存在下与式Ⅵ化合物反应，如果需要，使得到的R5为氢的式Ⅱ化合物进行N-取代，取代基为：乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，氯代苯甲酰基，甲氧苯甲酰基或苯乙酰基，
Figure 87100312_IMG6
其中R1，R2，R3和R4具有权利要求1给出的定义，
其中R1，R2，R3和R4具有权利要求1给出的定义，
其中Ⅹ代表一离去基团。
21、按照权利要求20的方法，其中制得了4-乙酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉。
22、按照权利要求20的方法，其中制得了4-乙酰基-10-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉。
23、按照权利要求20的方法，其中制得了8-氯-4-（对-氯苯甲酰基）-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉。
24、一种制备药物，特别是用以抑制或防止大脑机能不全或者改善识别机能方面的药物的方法，其中包括将一种或多种权利要求1中的式Ⅰ化合物和/或4-乙酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉和/或4-乙酰基-10-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉和/或8-氯-4-（对-氯苯甲酰基）-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉以及需要时还有一种或多种其他有治疗活性的物质，与无治疗作用的一种或多种赋形剂一起，制成盖伦制剂形式。
25、一种药物，其中含有权利要求1中的式Ⅰ化合物或4-乙酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉或4-乙酰基-10-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉或8-氯-4-（对-氯苯甲酰基）-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉和一种无治疗作用的赋形剂。
26、按照权利要求25的药物，该药用以抑制或防止大脑机能不全或改善识别机能。
27、下述化合物在制药中的应用，其中的化合物包括权利要求1中的式Ⅰ化合物以及4-乙酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉或4-乙酰基-10-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉或8-氯-4-（对-氯苯甲酰基）-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉，而所制药物用以抑制或防止大脑机能不全或改善识别机能。
28、按权利要求1的方法或与其化学上明显等效的方法制得的，具有通式Ⅰ的苯并氮杂环癸五烯衍生物类，
Figure 87100312_IMG8
其中R1和R2各自代表氢或氯，R3代表氢，氟，氯，溴或甲氧基，R4代表氢，氯，或甲氧基，R5代表氢，乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，氯代苯甲酰基，甲氧苯甲酰基或苯乙酰基，但须R1至R4中有2或3个代表氢。
29、按照权利要求2的方法或与其化学上明显等效的方法制得的权利要求28的苯并氮杂环癸五烯衍生物类，其中R1表示氯，而R2，R3和R4各自代表氢。
30、按权利要求3的方法或与其化学上明显等效的方法制得的权利要求28的苯并氮杂环癸五烯衍生物类，其中R2表示氯，而R1，R3和R4各自代表氢。
31、按权利要求4的方法或与其化学上明显等效的方法制得的权利要求28的苯并氮杂环癸五烯衍生物类，其中R3代表氟，氯，溴或甲氧基，而R1，R2和R4各自代表氢。
32、按照权利要求5的方法或与其化学上明显等效的方法制得的权利要求28的苯并氮杂环癸五烯衍生物类，其中R4代表氯或甲氧基而R1，R2和R3各自代表氢。
33、按权利要求6的方法或与其化学上明显等效的方法制得的权利要求28的苯并氮杂环癸五烯衍生物类，其中R1和R3各自代表氯，而R2和R4各自代表氢。
34、按权利要求7的方法或与其化学上明显等效的方法制得的权利要求28至33中的任一种苯并氮杂环癸五烯衍生物类，其中R5表示乙酰基。
35、4-乙酰基-9-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，它是按权利要求8的方法或与其化学上明显等效的方法制得的。
36、4-乙酰基-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，它是按权利要求9的方法或与其化学上明显等效的方法制得的。
37、4-乙酰基-11-氟-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，它是按权利要求10的方法或与其化学上明显等效的方法制得的。
38、4-乙酰基-9，11-二氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，它是按权利要求11的方法或与其化学上明显等效的方法制得的。
39、4-乙酰基-11-甲氧基-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，它是按权利要求12的方法或与其化学上明显等效的方法制得的。
40、11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-丙酰基-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，它是按权利要求13的方法或与其化学上明显等效的方法制得的。
41、4-苯甲酰基-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，它是按权利要求14的方法或与其化学上明显等效的方法制得的。
42、4-（邻-甲氧苯甲酰基）-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，它是按权利要求15的方法或与其化学上明显等效的方法制得的。
43、4-（间-甲氧苯甲酰基）-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，它是按权利要求16的方法或与其化学上明显等效的方法制得的。
44、4-（对-甲氧苯甲酰基）-11-氯-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，它是按权利要求17的方法或与其化学上明显等效的方法制得的。
45、11-氯-4-（对-氯苯甲酰基）-1，2，4，5，6，7-六氢-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，它是按权利要求18的方法或与其化学上明显等效的方法制得的。
46、4-乙酰基-1，2，4，5，6，7-六氢-12-甲氧基-4-苯并氮杂环癸五烯-3，8-二酮，它是按权利要求19的方法或与其化学上明显等效的方法制得的。
47、具有通式Ⅱ的苯并喹啉衍生物类，它是按权利要求20的方法或与其化学上明显等效的方法制得的，
Figure 87100312_IMG9
其中R1，R2，R3，R4和R5的意义在权利要求1中已有规定。
48、4-乙酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉，它是按权利要求21的方法或与其化学上明显等效的方法制得的。
49、4-乙酰基-10-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉，它是按权利要求22的方法或与其化学上明显等效的方法制得的。
50、8-氯-4-（对-氯苯甲酰基）-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉，它是按照权利要求23的方法或与其化学上明显等效的方法制得的。
51、如前所述的发明。
52、具有通式Ⅲ的苯并氮杂环癸五烯衍生物类，
Figure 87100312_IMG10
其中R1，R2，R3和R4的意义如权利要求1中所述，Z代表-可断裂的基团，但不代表乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，氯代苯甲酰基，甲氧苯甲酰基或苯乙酰基。
53、具有通式Ⅱ的苯并喹啉衍生物类，
Figure 87100312_IMG11
其中R1，R2，R3，R4和R5的意义如权利要求1中所述，但要将4-乙酰基-8-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉，4-乙酰基-10-氯-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉和8-氯-4-（对-氯苯甲酰基）-1，2，3，4，5，6-六氢苯并〔f〕喹啉除外。
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