CS258147B2 - Method of benzazecine's new derivatives production - Google Patents
Method of benzazecine's new derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS258147B2 CS258147B2 CS87418A CS41887A CS258147B2 CS 258147 B2 CS258147 B2 CS 258147B2 CS 87418 A CS87418 A CS 87418A CS 41887 A CS41887 A CS 41887A CS 258147 B2 CS258147 B2 CS 258147B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- chloro
- hexahydro
- dione
- starting materials
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- LOLJNNQHTPVJJR-UHFFFAOYSA-N 1-benzazecine Chemical compound N1=CC=CC=CC=CC2=CC=CC=C21 LOLJNNQHTPVJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- -1 chlorobenzoyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N benzo[h]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- CMQYKJWGZSNGTD-UHFFFAOYSA-N 11-chloro-4-propanoyl-2,5,6,7-tetrahydro-1h-4-benzazecine-3,8-dione Chemical compound C1CC(=O)N(C(=O)CC)CCCC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 CMQYKJWGZSNGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTZBZMQWRGOCHE-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-12-methoxy-2,5,6,7-tetrahydro-1h-4-benzazecine-3,8-dione Chemical compound C1CC(=O)N(C(C)=O)CCCC(=O)C2=C1C(OC)=CC=C2 CTZBZMQWRGOCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IYJWRRYOWNRXSA-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C(=O)N2CCCC(=O)C3=CC=CC=C3C(CC2=O)Cl Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(=O)N2CCCC(=O)C3=CC=CC=C3C(CC2=O)Cl IYJWRRYOWNRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- QGPYUYVQXFQIGA-UHFFFAOYSA-N 11-chloro-4-(4-chlorobenzoyl)-2,5,6,7-tetrahydro-1h-4-benzazecine-3,8-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)CCC1 QGPYUYVQXFQIGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OUYJLGNFPRQFFW-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-11-chloro-2,5,6,7-tetrahydro-1h-4-benzazecine-3,8-dione Chemical compound C1CC(=O)N(C(=O)C)CCCC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 OUYJLGNFPRQFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZERFDLTCJAXQX-UHFFFAOYSA-N 11-chloro-4-(2-methoxybenzoyl)-2,5,6,7-tetrahydro-1h-4-benzazecine-3,8-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)CCC1 VZERFDLTCJAXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008072 azecines Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 220
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 104
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 19
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 15
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 2h-quinolin-3-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(=O)CN=C21 IHNINSVQYKIZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LWBUFVBZEQZNDP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoline Chemical compound N1CCCC2=C1CCC1=CC(Cl)=CC=C12 LWBUFVBZEQZNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 5
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- QQSYTUUAEZUAKL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(Cl)=CC=C21 QQSYTUUAEZUAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBLPUKDWONQIMX-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1C=CC=C2Cl ZBLPUKDWONQIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEYWMYUBBQDNDR-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CCCC2=C1C=CC=C2OC WEYWMYUBBQDNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMZDDGUXEUYHOS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-4-yl)methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N1C(CCC=2C3=CC=C(Cl)C=2)=C3CCC1 MMZDDGUXEUYHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKZANXGJSUCZRO-UHFFFAOYSA-N (8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-4-yl)-(2-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)N1C(CCC=2C3=CC=C(Cl)C=2)=C3CCC1 XKZANXGJSUCZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROYKODXAJLJALK-UHFFFAOYSA-N (8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-4-yl)-phenylmethanone Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2C(CCC2)=C1N2C(=O)C1=CC=CC=C1 ROYKODXAJLJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWBJGGGNEYKMBC-UHFFFAOYSA-N 1-(10-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-4-yl)ethanone Chemical compound C1CC2=CC=CC(Cl)=C2C2=C1N(C(=O)C)CCC2 VWBJGGGNEYKMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RABFPLIPOMMNLE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CC=2C(OC)=CC=CC=2C=C1N1CCCC1 RABFPLIPOMMNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQKUXTVBDYZXFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(6,8-dichloro-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=C1N1CCCC1 UQKUXTVBDYZXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHXASHBAWOZUNU-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CC2=CC(Br)=CC=C2C=C1N1CCCC1 OHXASHBAWOZUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXUOTTHOOVPEHW-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)pyrrolidine Chemical compound C=1C2=CC(Cl)=CC=C2CCC=1N1CCCC1 SXUOTTHOOVPEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYWWFYSQXKHWRA-UHFFFAOYSA-N 1-(8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-4-yl)-2-phenylethanone Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2C(CCC2)=C1N2C(=O)CC1=CC=CC=C1 XYWWFYSQXKHWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBRPUYAZGPDZTP-UHFFFAOYSA-N 1-(8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-4-yl)ethanone Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2C2=C1N(C(=O)C)CCC2 CBRPUYAZGPDZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXDINFGSAPBDAJ-UHFFFAOYSA-N 1-(8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-4-yl)propan-1-one Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2C2=C1N(C(=O)CC)CCC2 UXDINFGSAPBDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAOOTRHULOBFCK-UHFFFAOYSA-N 1-(8-chloro-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)pyrrolidine Chemical compound C=1C=2C(Cl)=CC=CC=2CCC=1N1CCCC1 NAOOTRHULOBFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNVZOXSCRLTRLG-UHFFFAOYSA-N 1-(9-chloro-3h-benzo[f]quinolin-4-yl)ethanone Chemical compound C1=CC2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1N(C(=O)C)CC=C2 VNVZOXSCRLTRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMSAWZMPWKUWDT-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-2,4,5,6-tetrahydro-1h-benzo[h]quinolin-3-one Chemical compound C1=2C(Cl)=CC=CC=2CCC2=C1NCC(=O)C2 YMSAWZMPWKUWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCCl IHPRVZKJZGXTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTJHLXGUXSNQPP-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-11-fluoro-2,5,6,7-tetrahydro-1h-4-benzazecine-3,8-dione Chemical compound C1CC(=O)N(C(=O)C)CCCC(=O)C2=CC=C(F)C=C21 GTJHLXGUXSNQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKZQWNMQZBJCRJ-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-9,11-dichloro-2,5,6,7-tetrahydro-1h-4-benzazecine-3,8-dione Chemical compound C1CC(=O)N(C(=O)C)CCCC(=O)C2=C(Cl)C=C(Cl)C=C21 QKZQWNMQZBJCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- KEHUANDJKBFXBA-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound OC1CCCC2=C1C=CC=C2OC KEHUANDJKBFXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDAIAXRTLTVEOU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OC MDAIAXRTLTVEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKIJLGJYMAVHPA-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C21 MKIJLGJYMAVHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JROPOGXVCHJPHT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CCCC2=C1C=CC=C2Cl JROPOGXVCHJPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBMXDYVQXCYCOD-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoline Chemical compound N1CCCC2=C1CCC1=CC(F)=CC=C12 WBMXDYVQXCYCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDUACPKBIDXRPX-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-1,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecine-3,8-dione Chemical compound C1CC(=O)NCCCC(=O)C2=C1C=CC=C2Cl PDUACPKBIDXRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- UICINHSOVPXKMI-UHFFFAOYSA-N (8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-4-yl)-(3-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)N2C3=C(C4=CC=C(Cl)C=C4CC3)CCC2)=C1 UICINHSOVPXKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZGYQNLIYAOUCG-UHFFFAOYSA-N (8-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-4-yl)-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(CCC=2C3=CC=C(Cl)C=2)=C3CCC1 QZGYQNLIYAOUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULBJIFAUAZIJLH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecine-3,8-dione Chemical compound C1CC(NCCCC(C2=C1C=CC=C2)=O)=O ULBJIFAUAZIJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWGHUFOKZRBSGJ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CC=2C(Cl)=CC=CC=2C=C1N1CCCC1 OWGHUFOKZRBSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAVITNZYXDPKBP-UHFFFAOYSA-N 1-(6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CC1N1CCCC1 RAVITNZYXDPKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFZOWALKXPPPDD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC=C2C=C1N1CCCC1 XFZOWALKXPPPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHSGPWZTLYKJIW-UHFFFAOYSA-N 1-(6-fluoro-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2C=C1N1CCCC1 QHSGPWZTLYKJIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBKWGVDIYHHCKK-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-2-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1N1CCCC1 NBKWGVDIYHHCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJQAAPMLYGCQDY-UHFFFAOYSA-N 1-(7-chloro-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-4-yl)ethanone Chemical compound C1CC2=C(Cl)C=CC=C2C2=C1N(C(=O)C)CCC2 HJQAAPMLYGCQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDWRYIQRDGDRTP-UHFFFAOYSA-N 1-(8,10-dichloro-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-4-yl)ethanone Chemical compound C1CC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C2=C1N(C(=O)C)CCC2 LDWRYIQRDGDRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYRIYWIAQCBFM-UHFFFAOYSA-N 1-(8-fluoro-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-4-yl)ethanone Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2C2=C1N(C(=O)C)CCC2 WRYRIYWIAQCBFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMWGXGJIAJOHJS-UHFFFAOYSA-N 1-(8-methoxy-2,3,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-4-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCCC2=C1CCC1=CC(OC)=CC=C12 ZMWGXGJIAJOHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UJKBOOTVURYDRJ-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoline Chemical compound C1=2C(Cl)=CC=CC=2CCC2=C1CCCN2 UJKBOOTVURYDRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOIMDLURRNYYOB-UHFFFAOYSA-N 11-chloro-1,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecine-3,8-dione Chemical compound C1CC(=O)NCCCC(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2 OOIMDLURRNYYOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIWLITBBFICQKW-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[h]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2C3=NC(O)=CC=C3C=CC2=C1 UIWLITBBFICQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYXAJKPGHHNCSO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl RYXAJKPGHHNCSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHSAOYVGKVRJX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl WIHSAOYVGKVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQVBNWUUKLBHGI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 VQVBNWUUKLBHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(CC(Cl)=O)C=C1 SIOJFYRPBYGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSGRGNJTYUBOT-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-11-methoxy-2,5,6,7-tetrahydro-1h-4-benzazecine-3,8-dione Chemical compound C1CC(=O)N(C(C)=O)CCCC(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2 BZSGRGNJTYUBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAAUZCZDSIPAE-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-12-chloro-2,5,6,7-tetrahydro-1h-4-benzazecine-3,8-dione Chemical compound C1CC(=O)N(C(=O)C)CCCC(=O)C2=CC=CC(Cl)=C21 WJAAUZCZDSIPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWJFECNBGMVGDV-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-9-chloro-2,5,6,7-tetrahydro-1h-4-benzazecine-3,8-dione Chemical compound C1CC(=O)N(C(=O)C)CCCC(=O)C2=C(Cl)C=CC=C21 NWJFECNBGMVGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXJODICQUUNUJU-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyl-11-chloro-2,5,6,7-tetrahydro-1h-4-benzazecine-3,8-dione Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C(CCC2)=O)C=1CCC(=O)N2C(=O)C1=CC=CC=C1 GXJODICQUUNUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- GRRBXRZINPHFGD-UHFFFAOYSA-N 4h-quinolin-3-one Chemical compound C1=CC=C2N=CC(=O)CC2=C1 GRRBXRZINPHFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWOCGXZKCTYRCP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2Cl AWOCGXZKCTYRCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCJYJBGXUCXUPC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2Cl KCJYJBGXUCXUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRCPWISABURVIH-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC BRCPWISABURVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHKDUFPSJWJDI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(Br)=CC=C21 BYHKDUFPSJWJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMXOEISLPMFMBQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(F)=CC=C21 QMXOEISLPMFMBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMRKDYNVZWKAFP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(OC)=CC=C21 RMRKDYNVZWKAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDHBHXGEYAWHB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,4,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-3-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1CCC1=C2C=CC=C1Cl HCDHBHXGEYAWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSIHHNSBJNDXNO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=CC(Cl)=CC=C21 CSIHHNSBJNDXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVSZBPQVAVPMJZ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoline Chemical compound N1CCCC2=C1CCC1=C2C=CC=C1OC XVSZBPQVAVPMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKQILVGHONZCC-UHFFFAOYSA-N 8,10-dichloro-2,4,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-3-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1CCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C12 WQKQILVGHONZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYYBMGOCPNRKGH-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]quinoline Chemical compound N1CCCC2=C1CCC1=CC(Br)=CC=C12 SYYBMGOCPNRKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNWYKAOJZXFSL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2,4,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-3-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1CCC1=CC(Cl)=CC=C12 HPNWYKAOJZXFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIUABNZMLMWCIO-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-2,4,5,6-tetrahydro-1h-benzo[h]quinolin-3-one Chemical compound C1C(=O)CNC2=C1CCC1=CC(F)=CC=C12 RIUABNZMLMWCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGGDIEYDGFYZQH-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-2,4,5,6-tetrahydro-1h-benzo[f]quinolin-3-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CCC2=C1CCC(=O)N2 OGGDIEYDGFYZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWDJUCCGNDCKLA-UHFFFAOYSA-N 9-chlorobenzo[f]quinoline Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(Cl)=CC=C3C=CC2=N1 VWDJUCCGNDCKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000031872 Body Remains Diseases 0.000 description 1
- RVTLVTSUVKKIPK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C=CC(=O)N=CC=CC2=O Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C=CC(=O)N=CC=CC2=O RVTLVTSUVKKIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFVHEGUWDASIDB-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC(=C1)C(=O)N2CCCC(=O)C3=CC=CC=C3C(CC2=O)Cl Chemical compound COC1=CC=CC(=C1)C(=O)N2CCCC(=O)C3=CC=CC=C3C(CC2=O)Cl KFVHEGUWDASIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N potassiopotassium Chemical compound [K].[K] ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000027491 vestibular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D225/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
- C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D227/08—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů benzazecinu. Tyto sloučeniny se vyznačují cennými farmakodynamickými vlastnostmi.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů benzazecinu obecného vzorce I r22 X/C-chjCh,^c., pr ~ V R 0 in ve kterém
R1 a R'3 znamenají atom vodíku nebo atom chloru,
R3 znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo methoxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku, atom chloru nebo methoxyskupinu a
R5 znamená atom vodíku, acetyiovou skupinu, propionylovou skupinu, benzoylovou skupinu, chlorbenzoylovou skupinu, methoxybenzoylovou skupinu nebo fenylacetylovou skupinu, s tím, že 2 nebo 3 ze substituentů R1 až R4 znamenají atom vodíku.
Předložený vynález se týká způsobu výroby derivátů benzazecinu obecného vzorce I vhodných к přípravě léčiv, která obsahují tyto sloučeniny. Deriváty benzazecinu obecného vzorce I lze používat při léčení chorob popřípadě к zabránění chorob, popřípadě ke zlepšení zdravotního stavu, zejména při léčení, popřípadě к profylaci mozkové nedostatečnosti, popřípadě ke zlepšení kognitivních (paměťových) funkcí.
Výraz „nižší“, kterého se používá v tomto popisu, označuje skupiny, popřípadě sloučeniny, které obsahují nejvýše 7 atomů uhlíku, výhodně nejvýše 4 atomy uhlíku. Výraz „alkyl“ označuje přímé nebo rozvětvené nasycené uhlovodíkové skupiny, jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu, npropylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terc.butylovou skupinu apod. Výraz „acyl“ označuje skupiny, které se odvozují od organických kyselin eliminací hydroxylové skupiny, a zahrnují tudíž například alkanoylové skupiny (jako acetyiovou skupinu, propionylovou skupinu apod.), aroylové skupiny (jako benzoylovou skupinu, p-chlorbenzoylovou skupinu, o-methoxybenzoylovou skupinu, m-methoxybenzoylovou skupinu, p-methoxybenzoylovou skupinu apod.), arylalkanoylové skupiny (jako fenylacetylovou skupinu apod.), atd.
Deriváty benzazecinu obecného vzorce I jsou výhodně ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená atom chloru a
R2, R3 a R4 znamenají atomy vodíku, nebo
R2 znamená atom chloru a
R1, R3 a R4 znamenají atomy vodíku nebo
R3 znamená atom fluoru, chloru nebo bromu nebo methoxyskupinu a
R1, R2 a R4 znamenají atom vodíku nebo
R4 znamená atom chloru nebo methoxyskupinu a
R1, R2 a R3 znamenají atomy vodíku nebo
R1 a R3 znamenají atom chloru a
R2 a R4 znamenají atomy vodíku.
Výhodnou možností významu symbolu R5 ve vzorci I je acetylová skupina.
Zcela zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou:
4-acetyl-9-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion,
4-acetyl-ll-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion,
4-acetyl-ll-fluor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecln-3,8-dion a
4-acetyl-9,ll-dichlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecln-3,8-dion.
Dalšími výhodnými sloučeninami vzorce I jsou následující sloučeniny:
4-acetyl-ll-methoxy-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion, ll-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-propionyl-4-benzazecin-3,8-dion,
4-benzoyl-ll-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecln-3,8-dion,
4-(o-methoxybenzoyl)-ll-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion,
4- (m-methoxybenzoyl) -ll-chlor-1,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion,
4-(p-methoxybenzoyl)-ll-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion, ll-chlor-4- (p-chlorbenzoyl )-1,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion a
4-acetyl-l,2,4,5,6,7-hexahydro-12-methoxy-4-benzazecln-3,8-dion.
Reprezentativními příklady sloučenin obecného vzorce I jsou rovněž následující sloučeniny:
9-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion,
4-acetyl-10-chlor-l,2,4,5,6,7“hexahydro-4-benzazecin-3,'8-dion, ll-Ohlor-l,2,4,5,6,7-h'exahydro-4-(:fe'nylacetyl j-4-benzazecin-3,8-dion, ll-chlor-1,2,4,5,6,7-liexahydro-4-benzazecin-3,8-diOn,
4-acetyl-ll-brom-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4
-benzazecin-3,8-dion a
4-ac'etyl-12-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion.
Podle tohoto vynálezu se mohou deriváty benzazecinu obecného vzorce I připravovat tím, že se oxiduje derivát benzochinolinu obecného vzorce II
ve kterém
R1, R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedené významy.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, které se používají jako výchozí látky, jsou novými sloučeninami.
Sloučeniny obecného vzorce II se připravují tím, že se
a) redukuje derivát benzochinolincnu obecného vzorce IV
ve kterém
R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedené významy, nebo se
b) na sloučeninu obecného vzorce V
В те kterém
R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedené významy, působí v přítomnosti silné báze sloučeninou obecného vzorce VI
X—(CH2)3~NH2 (VI) ve kterém
X znamená odštěpitelnou skupinu, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R5 znamená atom vodíku, substituuje na atomu dusíku acetylovou skupinou, propionylovou skupinou, benzoylovou skupinou, chlcrbenzoylovou skupinou, methoxybenzoylovou skupinou nebo fenylacetylovou skupinou.
Mnohé deriváty benzGchinolinu obecného vzorce II mají podobné farmakodynamické vlastnosti Jako deriváty benzazecinu obecného vzorce I, a to zejména
4-acetyl-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzojf Jchinolin,
4-acetyl-lO-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f Jchinolin a .
8-<chlOr-4-(p-chl!orbenzoyl]-l,2,’3,4,5,6-hexahydrobenzoff J chmelin.
Sloučeniny obecného vzorce II lze používat -jako farmaceuticky účinné látky к přípravě léčiv vhodných к léčení popřípadě к profylaxi 'chorob, popřípadě ke zlepšení zdravotního stavu, zejména -při léčení, popřípadě profylaxi mozkové nedostatečnosti, popřípadě ke zlepšení kognitivních funkcí.
Oxidace derivátů benzochinolinu obecného vzorce II na odpovídající deriváty benzazecinu obecného vzorce I se podle vynálezu provádí účelně působením m-chlorperbenzOOvé kyseliny v inertním organickém rozpouštědle, například v halogenovaném uhlovodíku, jako chloroformu apod. Teplota není kritickou podmínkou a oxidace se provádí účelně při teplotách od asi —20 °-G do až asi 30 ^0, výhodně při teplotách od asi —5 °C do asi teploty místnosti.
Dále je možné provádět tuto oxidaci také účelně pomočí manganistanu draselného a jodistanu sodého účelně ve dvoufázovém systému, který sestává z vody a z organického rozpouštědla, které není s vodou mísitelné, například z halogenovaného uhlovodíku, jako methylenchloridu a pM.
Přitom se výhodně přidává katalyzátor fázového přenosu, zejména kvartérní amonlová sůl, jako benzyltriothylamoniumchlorid apod. Reakční teplota není opět kritickou podmínkou a oxidaci směsí manganistanu draselného a jodistanu sodného je možné provádět účelně při teplotách mezi asi 0 °G -a asi 30 aC., účelné při teplotě místnosti.
К provádění zmíněné oxidace jsou dále vhodná oxidační činidla, popřípadě oxidační systémy, jako peroctová kyselina, peroxid vodíku a mravenčí kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina, chromsírová kyselina, Jonesovo činidlo apod.
Jestliže v obecném vzorci II znamená R5 atom vodíku, pak se oxidace na odpovídající derivát benzazecinu vzorce I provádí mimořádně snadno, podle okolností probíhá dokonce samovolně působením kyslíku přítomného ve vzduchu.
Redukce derivátu benzochinolinu obecného vzorce IV na odpovídající derivát benzochinolinu obecného vzorce II, ve kterém R5 znamená atom vodíku, se provádí účelně pomocí komplexního hydridu, jako lithiumaluminiumhydridu apod., v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, účelně v etheru, jako tetrahydrofuranu, dioxanu apod. Reakční teplota není kritickou podmínkou a příslušná redukce se může provádět při teplotách mezi asi teplotou místnosti a teplotou asi 120 °C, účelně při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Reakce sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI se provádí v přítomnosti silné báze, účelně v přítomnosti anorganické báze, jako hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného, kvartérní amoniové báze, jako benzyltrimethylamoniumhydroxidu apod.
Odštěpitelnoou skupinou ve významu symbolu X v obecném vzorci VI je účelně atom halogenu, zejména atom chloru, avšak v úvahu přicházejí rovněž další ekvivalentní skupiny, jako například alkylsulfonyloxyskupiny, jako mesyloxyskupina, arylsulfonyloxyskupiny, jako benzensulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxyskupina, p-brombenzensulfonyloxyskupina apod.
Sloučenina obecného vzorce VI se používá účelně ve formě adiční soli s kyselinou, například ve formě hydrochloridu. Reakce se provádí v přítomnosti organického rozpouštědla, které je inertní za reakčních podmínek, například v nižším alkanolu, jako methanolu, aromatickém uhlovodíku, jako toluenu apod.
Reakční teplota není kritickou podmínkou a reakce sloučenin obecného vzorce V а VI se může provádět účelně při teplotách mezi asi 30 °C a asi 110 °C, výhodně při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Jak redukcí derivátu benzochinolinonu obecného vzorce IV, tak i při reakci sloučenin obecného vzorce V а VI se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R5 znamená atom vodíku.
Tyto sloučeniny se mohou acylovat na atomu dusíku a to účelně in šitu, tj. aniž by se izolovaly z reakční směsi. Jako acylačních činidel se přitom používá reaktivních derivátů odpovídajících karboxylových kyselin poskytujících žádaný acylový zbytek, účelně anhydridů, jako acetanhydridu, anhydridu propionové kyseliny apod., chlorid karboxylové kyseliny, jako benzoylchloridu, p-chlorbenzoylchloridu, o-methoxybenzoylchloridu, m-methoxybenzoylchloridu, p-methoxybenzoylchloridu, fenylacetylchloridu apod.
Výroba sloučenin obecných vzorců IV a V se provádí účelně podle následujícího reakčního schématu, ve kterém R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedené významy a R6 a R7 znamenají nižší alkylovou skupinu nebo společně s atomem dusíku znamenají heterocyklickou skupinu, jako pyrrolin-l-ylovou skupinu, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 4-(nižší alkyl)-piperazin-l-ylovou skupinu apod.
Reakční schéma
fX)
Rh-
R4 (V) (VJ
Sloučeniny obecného vzorce V se mohou vyrábět v jediném stupni ze sloučenin obecného vzorce VII, a to reakcí s ethylenem v přítomnosti chloridu hlinitého nebo jiné Lewisovy kyseliny vhodné pro takovéto reakce jako katalyzátor. Reakce so provádí v přítomnosti organického rozpouštědla, které je za reakčních podmínek inertní, účelně v halogenovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu.
Sloučeniny obecného vzorce V so však mohou vyrábět také vícestupňovou syntézou ze sloučenin obecného vzorce VIII. Nejprve se sloučenina obecného vzorce VIII redukuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce IX, a to účelně působením komplexního hydridu, jako natriumborhydridu nebo pod. Získaná sloučenina obecného i vzorce IX se potom dehydratuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce X, a to účelně za kyselých podmínek, například působením silné kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny nebo pod., v rozpouštědle, které je nemísitelné s vodou, které však lze azeotropicky oddestilovávat, přičemž se vznikající voda kontinuálně odstraňuje.
Sloučenina, obecného vzorce X se potom oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XI. Tato oxidace se provádí účelně působením m-chlorperbenzoové kyseliny nebo pod. v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, například v chlorovaném uhlovodíku, jako v methylenchloridu. Ke sloučeninám obecného vzorce V lze pak dospět za použití odpovídajících sloučenin obecného vzorce XI jako výchozích látek například působením etherického roztoku bromidu hořečnatého nebo působením organické sulfonové kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny nebo pod., v inertním organickém rozpouštědle, jako toluenu nebo pod.
Za účelem výroby sloučeniny obecného vzorce XII se nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce V se sekundárním aminem obecného vzorce HNR6R7, jako například s pyrrolidinem, a to za přítomnosti kyseliny, účelně organické sulfonové kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny nebo pod., v organickém rozpouštědle, které je za reakčních podmínek inertní, například v aromatickém uhlovodíku, jako benzenu; voda, která přitom vzniká, se odstraňuje z reakčního systému, například přidáváním molekulového síta nebo azeotropní destilací.
Ke sloučeninám obecného vzorce IV se dospěje konečně tím, že se nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce XII s Qkrylamid.em, a to účelně v přítomnosti kyseliny, například organické sulfonové kyseliny, jako p-toluensulfonové kyseliny, kyselého iontoměniče nebo pod., při teplotách od asi 100 °C až do asi 200 °C, účelně při teplotách od asi 100 do 150 °C, přičemž lze jako rozpouštědel používat nižších alkanolů. jako ethanolu, nebo pod.
Jak již bylo shora uvedeno, jsou deriváty benzazecinu obecného vzorce I novými sloučeninami s mimořádně cennými farmakodvnamickými vlastnostmi, a totéž rovněž uletí pro mnohé deriváty benzochinolinu obecného vzorce II. Tyto sloučeniny mají jen nepatrnou toxicitu a ukázalo se, že umožňují působit proti cerebrální insuficienci, která byla experimentálně vyvolána při dále popsaném pokusu na zvířeti.
Zařízením pro provádění testu je klec „skinner box“, jejíž dno tvoří mřížka (30 x x 40 cm), do které lze zapojit elektrický proud, a v jejímž pravém rohu vpředu je umístěna šedá deska (15 x 15 x 0,8 cm) z plastické hmoty. Nezkušení samci krys (o hmotnosti 100 až 120 g) se jednotlivě umisťují na tuto desku. Jakmile seskočí z této desky na dno klece ve formě mřížky, dostanou do tlapek elektrický šok (0,8 mA). Normální reakce nezkušených krys je taková, že opět vyskočí na desku z plastické hmoty. Protože však krysy vždy znovu zkoušejí seskočit na dno klece, musí se postup s udílením elektrického šoku do tlapek opakovat pro každé zvíře třikrát až pětkrát. Po těchto troj- až pětinásobných opakováních (vztaženo na jedno zvíře) se krysy naučí tzv. pasivní Obranné reakci („passive avoidance response“), tzn., že poté již zvířata nezkoušejí znovu seskočit na mřížkové dno klece, protože vědí, že budou potrestána.
Bezprostředně potom se vytvoří tři skupiny zvířat vždy po 30 exemplářích. První skupině se aplikuje injekce (i. p.) 0,3 mg/ /kg skopolaminu, jakož i destilované voda (2 ml/kg p. o.). Druhé skupině krys se aplikuje injekce (i. p.) 0,3 mg/kg skopolami258147 и
nu a orálně dávka testované látky. Třetí skupina krys obdrží výlučně destilovanou vodou (p. o.).
O 2 hodiny později se krysy jedenkrát umístí na desku v testovací kleci. Kritériem pro posouzení tohoto testu ke zjištění účinku přípravku na krátkodobou paměť je, zda zvíře po dobu 60 sekund na desce zůstane nebo nikoli (výsledek pro každé zvíře může tedy znít pouze „ano“ nebo „ne“). Pomocí speciálního testu (Chi-Quadrat-Test) se zjistí statisticky významné rozdíly mezi výsledky, které byly získány pro první a druhou skupinu.
až 75 % zvířat, kterým byla podána pouze destilovaná voda (p. o.) si vzpomene 2 až 4 hodiny po naučení pasivní obranné reakci „passive avoidance response“ ještě na to, že mají zůstat na desce z plastické hmoty. U 85 až 92 °/o zvířat, kterým byl aplikován skopolamin (0,3 mg/kg i. p.) a podána destilovaná voda (p. o.), se dá bě hem 3 až 4 hodin zjistit blokující účinek na krátkodobou paměť, tzn., že krysy zapomněly, že mají zůstat na desce z plastické hmoty.
Látka, která má schopnost působit proti cerebrální insuficienci, může potlačit blokádu krátkodobé paměti, která byla vyvolána injekcí (i. p.) 0,3 mg/kg skopolaminu. Dávka přípravku se označuje jako aktivní vůči skopolaminu tehdy, když počet positivních výsledků („ano“) se významně liší od výsledků dosažených u kontrolních zvířat, kterým byl podán skopolamin (0,3 mg/ /kg i. p.) a jen destilovaná voda (p. o.).
V následující tabulce je uveedeno, při kterých dávkách vykazují určité sloučeniny vzorců I а II při shora popsaném testu významnou účinnost. Tabulka obsahuje kromě toho údaje akutní toxicity (DL50 v mg/ /kg při jednorázové perorální aplikaci myším).
Tabulka vzorec R1
R2 R3 R4
R5 významně účinné DL50 dávky mg/kg p. o. mg/kg p. o.
| I | Cl | H | H | H | СОСНз | 0,1 0,3 1 3 10 30 | >5 000 |
| I | H | H | Cl | H | COCH3 | 0,001 0,003 0,01 0,03 | >5 000 |
| I | H | H | F | H | COCH3 | 0,03 0,1 0,3 1 3 10 | >5 000 |
| I | Cl | H | Cl | H | СОСНз | 0,03 0,1 0,3 1 | >5 000 |
| II | H | H | Cl | H | СОСНз | 0,01 0,03 0,1 0,3 | 2 500— —5 000 |
| II | Cl | H | H | H | СОСНз | 0,3 1 3 10 |
Sloučeniny vzorce I a farmakodymmlckv účinné sloučeniny vzorce II se mohou po užíval jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Aplikace se však může provádět také rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Léčiva,, která obsahují sloučeninu vzorce I nebo/a farmakodynamicky účinnou sloučeninu vzorce II, lze připravovat tím, že se jedna nebo několik sloučenin vzorce I nebo/a farmakodynamicky účinných sloučenin vzorce II a popřípadě jedna nebo několik dalších terapeuticky účinných látek převede společně s jednou nebo několika terapeuticky inertními pomocnými látkami na galenickou aplikační formu.
К výrobě tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí lze jako pomocných nosných látek používat například laktosy, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů mastku, stearové kyseliny nebo solí stearové kyseliny atd.
Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako pomocné nosné látky například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd.
К výrobě sirupů a roztoků se hodí jako pomocné nosné látky například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa apod.
Pro injekční roztoky se hodí jako pomocné nosné látky například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje atd.
Pro čípky se jako pomocných nosných látek používá například přírodních nebo ztužených olejů, vosků, tuků, polopevných nebo kapalných polyolů apod.
Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizační prostředky, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli ke změně osmotického tlaku, pufry, povlakové prostředky nebo antioxidační prostředky. Dále mohou obsahovat ještě také další terapeuticky cenné látky.
Slučeniny vzorce I nebo/a farmakodynamicky účinné sloučeniny vzorce II lze používat к léčení, popřípadě к profylaxi cerebrální insuficience, popřípadě ke zlepšení kongnitivních funkcí schopnosti zapamatování, schopnost učení, zájem o okolní prostředí, zájem o sebe) například v geriatrii, při intoxikacích, jako je alkoholismus, jakož i při cerebro-vaskulárních poruchách: jako další možné oblasti použití lze uvést vestibulární poruchy (jako je Meniérova choroba) a vývojové poruchy (dysloxie).
Dávky se mohou pohybovat v širokém rozmezí a lze je přizpůsobit přirozeně v každém jednotlivém případě individuálním okolnostem. Obecně smí činit denní dávka při orální aplikaci od asi 10 do 2 500 miligramů, přičemž však lze rovněž shora uvedenou horní mez překročit, pokud se to ukáže účelným.
V následujících příkladech, které předložený vynález ilustrují, avšak rozsah vynálezu v žádném směru neomezují, jsou veškeré teploty uvedeny ve stupních Celsia.
Příklad 1
a) К 218 g chloridu hlinitého v 1 000 ml methylenchloridu se za míchání při teplotě mezi 0 ° a 5 °C přikape během 1 hodiny roztok 154,8 g 2-chlorfenylacetylchloridu ve 290 ml methylenchloridu. Potom se do této směsi zavádí při teplotě mezi 0° a 5 °C po dobu 40 minut ethylen, načež se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se ke směsi přidá při teplotě mezi 0 °C a 5 °C 570 ml studené vody. Methylenchloridová fáze se promyje dvakrát vždy 500 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny, dvakrát vždy 500 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 700 ml vody. Vodné fáze se extrahují 800 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Ze 400 ml nízkovroucího petroletheru vykrystaluje 8-chlor-3,4-dihydro-2(lH)-naftalinon o teplotě tání 56 až 59 °C.
b) 70,0 g 8-’Chlor-3,4-dihydro-2(lH)-naftalinonu se v 500 ml benzenu a 33 ml pyrrolidinu zahřívá v přítomnosti 1,4 g p-toluonsulfonové «kyseliny po dobu 2,5 hodiny к varu. Získaný surový l-(8-chlor-3,4-dihydro-2-naftyljpyrrolidin se dále zpracovává bez čištění.
c) К 89,4 g surového l-(8-chlor-3,4-dihydro-2-naftyl)pyrrolidinu se přidá 56,0 g akrylamidu a 3,0 g bezvodé p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se zahřívá pod atmosférou dusíku vždy 2 hodiny na 100 °C a na 150 °C. Potom se reakční směs rozdělí mezi 300 ml methylenchloridu a 200 ml vody. Organická fáze se promyje vodou a zfiltruje se přes 500 g silikagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 mm). Pomocí ethylacetátu jako elučního činidla se eluuje 10-chlor-1,4,5,6-tetrahy dr obenzo [ h ] chinolin-3 (2H) -on, který po překrystalování z ethylacetátu taje při 186 až 187 °C.
d) К suspenzi 6,49 g lithiumaluminiumhydridu ve 240 ml absolutního tetrahydrofuranu, která se míchá pod atmosférou dusíku, se během 35 minut přidá při teplotě mezi 20 °C a 25 °C po částech 10-chlor-1,4,5,6-tetrahydrobenzo [ h ] chinolin-3 (2H) -onu. Reakční směs se potom zahřívá po dobu 150 minut к varu pod zpětným chlaI dičem, potom se ochladí a pak se к ní přidá při teplotě mezi 0 °C a 10 °C 21,0 ml 6,5N roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze se zfiltruje, načež se zbytek na filtru několikrát promyje vždy 20 ml tetrahydrofuranu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný 10-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzojf Jchinolin se přímo dále zpracovává.
e) 20,1 g surového lO-chJor-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f ]chinolinu se rozpustí ve 40 ml pyridinu a 36 ml acetanhydridu. Reakční směs se ponechá v klidu po dobu 20 hodin při teplotě místnosti, potom se odpaří, zbytek se vyjme dvakrát vždy 150 ml absolutního toluenu a získané roztoky se odpaří к suchu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a methylenchloridový roztok se chromatografuje na 150 g silikagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 mm). Jako elučního činidla se použije chloroformu, přičemž chloroformem eluovaný 4-acetyl-10-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f jchinolin taje po překrystalování z isopropyletheru při 117 až 118 °C.
f) 8,5 g 4-acetyl-10-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo([ jchinolinu se rozpustí ve 205 mililitrech chloroformu, načež se při teplotě 0 až 5 °C přikape roztok 16 gramů 85% m-chlorperbenzoové kyseliny ve 205 ml chloroformu. Po 4-hodinovém míchání při teplotě místnosti se к reakční směsi přidají 4 g jodidu draselného a 70 mililitrů vody, načež se až к odbarvení reakčního roztoku přidá thiosíran sodný.
Chlorofomová fáze se promyje 70 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 2 x 170 ml vody. Vodné fáze se extrahují 170 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a tento roztok se chromatografuje na 100 g silikagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 mm. Methylenchloridem eluovaný 4-acetyl-9-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion má po překrystalování z isopropyletheru teplotu tání 115 až 116 °C.
Příklad 2
5,0 g 8-chlor-3,4-dihydro-2(lH)-naftalinonu, 115 ml benzenu a 17 ml tritonu-B (40 proč, v methanolu) se vaří pod zpětným chladičem, načež se к této směsi přikape roztok 5,0 g 3-chlorpropylamin-hydrochloridu ve 25 ml methanolu a reakční směs se zahřívá dalších 5 hodin к varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá 5 g molekulového síta (velikost 4 x 1010 m), načež se reakční směs vaří dalších 20 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se po filtraci za vakua vodní vývěvy zahustí, načež se zbytek rozdělí mezi diethylether a 3N roztok chlorovodíkové kyseliny a organická fáze se ještě dvakrát extrahuje 3N roztokem chlorovodíkové kyseliny. Fáze v chlorovodíkové kyselině se zalkalizují 2N roztokem hydroxidu sodného a extrahují se ethylacetátem. Ethylacetátové fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na 300 g silikagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 mm). Směsí methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 1:1a ethylacetátem eluovaný 9-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion vykazuje po rozmíchání v diethyletheru teplotu tání 196 až 198 °C. Po překrystalování z ethylacetátu má produkt teplotu tání 207 až 208 °C.
Při postupu podle shora uvedeného příkladu se nejprve tvoří I0-chlor-.1.,4,5,6-tetrahydrobenzo[h]chinolin-3(2H)-on, který se nelzoluje, nýbrž oxidací vzdušným kyslíkem přejde na 9-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion.
Příklad 3
a) 11,0 g 7-chlor-3,4-dihydro-2(lH)-naftalinonu se vaří ve 200 ml benzenu a 6,0 ml pyrrolidinu za přítomnosti 0,25 g p-toluensulfonové kyseliny po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Získaný l-(7-chlor-3,4-dihydro-2-naftyl)pyrrolidin se překrystaluje ze 150 ml isopropyletheru a má teplotu tání 115 až 116 °C.
b) К 10,6 g l-(7-chlor-3,4-dihydro-2-naftyl)pyrrolidinu se přidá 6,45 g akrylamidu. Reakční směs se zahřívá pod atmosférou dusíku vždy 2 hodiny na teplotu 100 °C a na teplotu 150 °C. К reakční směsi se potom přidá 100 ml ethylacetátu, načež se směs míchá při teplotě místnosti a 9-chlor-1,4,5,6-tetrahydrobenzo [ f ] chinolin-3 (2H) -on se odfiltruje. Tento produkt taje po překrystalování z ethylacetátu při 265 až 267 stupních Celsia.
c) К suspenzi 1,59 g lithlumalumlniumhydridu v 60 ml absolutního tetrahydrofuranu, míchané při teplotě 20 °C pod atmosférou dusíku, se během 35 minut při teplotě mezi 20 a. 25 °C po částech přidá 4,9 g 9-chlor-l,4,5,6-tetrahydrobenzo[fjchlnolin-3(2H-onu. Reakční směs se potom vaří po dobu 150 minut pod zpětným chladičem, potom se ochladí a pak se к ní přidá při teplotě mezi 0 a 10 °C 5,20 ml 6,5N roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze se zfiltruje, načež se zbytek na filtru několikrát promyje vždy 20 ml tetrahydrofuranu a filtrát se odpaří ve vakuu. Takto získaný 9-chlorbenzo[f Jchinolin se ve formě surového produktu vyjme 10 ml pyridinu a 9,0 ml acetanhydridu.
Reakční směs se ponechá v klidu po dobu 20 hodin, potom se odpaří, zbytek se vyjme dvakrát vždy 50 ml absolutního toluenu a získané roztoky se odpaří к suchu. Zbytek se rozpustí v methylenchlori258147 du a methylenchloridový roztok se chromatografuje na 150 g silikagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 mm). Methylenchloridem eluovaný 4-acetyl-9-chlor-bcnzo [ f ] chinclin taje po překrystalování z isopropyletheru při 151,5 až 152 °C.
d) 2,5 g 4-acetyl-9-chlorbenzo[fJchinolinu se rozpustí v 60 ml chloroformu, načež se к chloroformovému roztoku přikape při teplotě 0 až 5 °C 5,02 g 85% roztoku m-chlorporhenzoové kyseliny v 60 ml chloroformu. Potom se reakční směs dále míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Nyní se к reakční směsi přidá 0,4 g jr/didu draselného a 40 ml vody a poté se za účelem odbarvení reakčního roztoku přidá thiosíran sodný. Chloroformová fáze se oddělí a promyje se 40 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a potom dvakrát vždy 50 rol vody. Vodné fáze se extrahují 100 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší a cdpaří se za sníženého tlaku.
4-Acetyl-10-chlor-l,2A5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion taje po překrystalování z isopropyletheru při 136 až 137 °C.
Příklad 4
а) К 230 g chloridu hlinitého v 1 050 ml methylenchloridu se za míchání při teplotě mezi 0 a 5 °C přikape během 60 roztok 149,4 g chloridu 4-nuorienyloctové kyseliny ve 300 ml methylenchloridu. Potom se do této směsi zavádí při teplotě mezi 0 až 5 °C po dobu 30 minut ethylen, načež se reakční směs déle mícha 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se к ní přidá při teplotě mezi 0 a 5 CC během 30 minut 600 ml ledové vody. Methylenchloridová fáze se promyje 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny, vodou a nasyceným· roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Ke zbytku se přidá 250 ml nízkovroucího petroletheru, směs se ponechá v chladničce v klidu přes noc a poté se odfiltruje 6-fluor-3.4-dihydro-2(1H)-naftalinon o teplotě tání 50 až 60 °C.
Ы 16,7 g 6-fluor-3.4 dihvdro-2(lH)-naftaJinonu se vaří ve 200 ml benzenu a 8,4 ml pyrrolidinu za přítomnosti 0,35 g bezvodé p-toluensulfonové kyseliny po dobu 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. К získanému surovému 1- (6-fluor-3,4-dihydro-2-naf tyl) pyrrolidinu se bez dalšího čištění přidá 10,8 gramu akrylamidu a 0,5 g p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se zahřívá pod atmosférou dusíku vždy 2 hodiny na teplotu 100 °C a na teplotu 150 °C. Reakční směs se potom rozpustí ve 180 ml chloroformu a promyje se vodou. Organická fáze se za vymývání chloroformem filtruje přes 150 g silikagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 milimetru). Po překrystalování z ethylace tátu se získá 8-fuor-l,4,5,6-tetrahydrobenzo[h]chinolin-3(2H)-on o teplotě tání 223 až 224 °C.
c) К suspenzi 2,17 g lithium aluminiumhydridu v 60 ml absolutního tetrahydrofuranu míchané při teplotě 20 CC pod atmosférou dusíku se během 35 minut ort teplotě mezi 20 a 25 °C po částech přidá 6,2 gramů 8-fluor-l,4,5,6-tetrahydrobenzo[ h ] chinolin-3(2H)-onu. Reakční směs se potom zahřívá po dobu 150 minut к varu pod zpětným chladičem, poté se ochladí a pak se к ní přidá při teplotě mezi 0 á 10 °C 7,0 mililitrů 6,5N roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze se zfiltruje, načež se zbytek na filtru několikrát promyje vždy 20 ml tetrahydrofuranu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný 8-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f Jchinolin se přímo dále zpracovává.
d) 6 g surového 8-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzoi[f Jchinolinu se rozpustí ve 13 mililitrech pyridinu a 12 ml acetanhydridu. Reakční směs se ponechá 20 hodin v klidu při teplotě místnosti, potom se odpaří, zbytek se vyjme dvakrát vždy 50 ml absolutního toluenu a získané roztoky se odpaří к suchu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a methylenchloridový roztok se chromatografuje na 150 g silikagelu (velikost částic 0,2 až 0.5 mm). Produkt ее v/mývá meihylenchloridem. 4-acetyl-8-fluorl,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f Jchinolin taje po překrystalování z isopropyletheru při 101 až 102 °C.
a) 2,48 g 4-acetyl-8-fluor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f Jchinolinu se rozpustí v 60 mililitrech chloroformu, načež se к tomuto roztoku při teplotě 0 až 5 °C po kapkách přidá roztok 5,24 g 85% m-chlorperbenzoové kyseliny ve 40 ml chloroformu. Reakční směs se potom míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, přidá se к ní 1,10 g jodidu draselného a 15 ml vody a poté se až к odbarvení reakčního roztoku přidá thiosíran sodný. Chloroformová fáze se oddělí a promyje se 15 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a potom dvakrát vždy 40 ml vody. Vodné fáze se extrahují 20 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se prekrystaluje z ethylacetátu. Získá se 4-acetyl-ll-fluor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion o teplotě tání 161 až 162 °C.
Příklad 5
a) 1155 g (6,4 molu) 6-chlor-3,4-dihydro-2(lH)-naftalinonu se rozpustí v 5 litrech toluenu, к získanému roztoku se přikape 500 g (7,0 molu) pyrrolidinu a potom roztok 26 g (0,14 molu] p-toluensulfonové kyseliny v toluenu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem. Když se vyloučilo asi 120 ml vody, oddestilují se 4 litry to258147 luenu a směs se nechá pozvolna vychladnout.
Přitom vykrystaluje pevná látka. Odfiltrováním a promytím acetonem se získá 1- (6-chlor-3,4-dihydro-2-naf tyl) pyrrolidin o teplotě tání 117 až 118 °C.
Zahuštěním matečného louhu, suspendováním zbytku v etheru, filtrací a promytím acetonem se získá další část shora uvedeného produktu o teplotě tání 117 až 118 stupňů Celsia.
b) 701 g (3 moly) l-(6-chlor-3,4-dihydro-2-naftyl)pyrroolidinu a 640 g (19 molů) akrylamidu v 7 litrech ethanolu se vaří za přídavku 70 g Amberlitu IR 200 po dobu 3 dnů pod zpětným chladičem, načež se vyloučená pevná látka odfiltruje, zbytek se extraktivní pomocí dioxanu nechá vykrystalovat a získá se 8-chlor-l,4,5,6-tetrahydrobenzoff]chinolin-3(2H)-on o teplotě tání 228 až 230 °C.
c) 147 g (1,94 molu) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 4 litrech tetrahydrofuranu, к získané suspenzi se pomalu přidá 454 g (1,94 molu) 8-chlor-l,4,5,6-tetrahydrobenzo[f ]chinolin-3(2H) onu a směs se vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí, přikape se к ní 470 ml 18% roztoku hydroxidu sodného, směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, poté se zfiltruje a zbytek na filtru se promyje tetrahydrofuranem. Odpařením filtrátu se získá 8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo [ f ] chinolin ve formě žlutého oleje.
d) 229 g (1,04 molu) 8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f Jchinolinu se rozpustí ve 2 litrech methylenchloridu, к získanému roztoku se přidá 115 g (1,14 molu) triethylaminu a poté se přikape při teplotě 0 °C 89,5 g (1,14 molu) acetylchloridu ve 400 ml methylenchloridu. Po lhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije do vody, provede se extrakce methylenchloridem a methylenchloridová fáze se vysuší síranem hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získá surový produkt, který se suspenduje v 500 mililitrech etheru a suspenze se zfiltruje.
Získá se 4-acetyl-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f] chinolin o teplootě tání 106 až 108 °C. Zahuštěním matečného louhu a chromatografováním na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla se získá další podíl produktu o teplotě tání 106 až 108 °C.
4-acetyl-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzoff Jchinolin lze vyrobit také z 6-chlor-3,4-dihydro-2 (1H) -naftalinonu následujícím způsobem:
100 g 6-chlor-3,4-dihydro-2 (1H) -naftalinonu (0,55 molu) se rozpustí pod atmosférou argonu ve 2 litrech toluenu, к získanému roztoku se přidá 64,0 g práškového hydroxidu draselného, směs se zahřívá na teplotu varu, poté se přidá během 30 minut po částech 165 g 3-chlopropylaminhydrochloridu a reakční směs se vaří za použití odlučovače vody až do okamžiku, kdy již nelze na chromatogramu na tenké vrstvě prokázat přítomnost eduktu. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 155 ml triethylaminu. Potom se za chlazení ledem tak, aby vnitřní teplota nepřesáhla 25 °C, po kapkách přidá roztok 60 ml acetylchloridu ve 450 ml toluenu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se extrahuje směsí vody a methylenchloridu, extrakt se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 4-acetyl-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f[chinolin ve formě hnědých krystalů, které se mohou používat jako surový produkt pro dále popsanou reakci.
e] 115 g (0,44 molu) 4-acetyl-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f Jchinolinu se rozpustí v 1 litru methylenchloridu а к získanému roztoku se při teplotě 0 °C přikape suspenze 189 g (0,93 molu) m-chlorperbenzoové kyseliny (85%) v 500 ml methylenchloridu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se vzniklá sraženina odfiltruje a extrahuje se 2N roztokem hydroxidu sodného a vodou. Po vysušení organické fáze síranem hořečnatým, oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku a po překrystalování zbytku ze směsi ethylacetátu a etheru se získá 4-acetyl-ll-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion ve formě bílých krystalů o teplotě tání 154 až 156 stupňů Celsia.
Příklad 6
a) 8,40 g (0,038 molu) 8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f Jchinolinu se rozpustí ve 20 ml pyridinu а к získanému roztoku se přikape při teplotě 0 °C 23,4 g (0,172 molu) anhydridu propionové kyseliny. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se extrahuje vodou a ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Chromatografováním na silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla a krystalizaci z ethylacetátu se získá 4-propionyl-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f]chinolin ve formě bílých krystalů o teplotě tání 115 až 117 °C.
b) 7,85 g (0,028 molu) 4-propionyl-8-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f Jchinolinu se rozpustí v 80 ml chloroformu а к tomuto roztoku se přikape při teplotě 0 °C suspenze 11,6 g (0,058 molu) 85% m-chlorperbenzoové kyseliny ve 100 ml chloroformu. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se provede extrakce 2N roztokem hydroxidu sodného a vodou, extrakt se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Krystalizací ze směsi ethylacetátu a etheru se získá 11-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-propionyl-4-benzazecin-3,8-dion ve formě bílých krystalů o teplotě tání 149 až 151 °C.
Příklad 7
a) 7,00 g (0,032 molu) 8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f jchinolinu se rozpustí v 50 ml pyridinu а к tomuto roztoku se přikape při teplotě 0 °C 6,75 g (0,048 molu) benzoylchloridu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se provede extrakce vodou a chloroformem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Chromatografováním na silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla a krystalizací ze směsi chloroformu a hexanu se získá 4-benzoyl-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f Jchinolin ve formě bílých krystalů o teplotě tání 194 až 196 °C.
b) 7,80 g (0,024 molu) 4-benzoyl-8-chlor-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo [f ]chinolinu se rozpustí ve 100 ml chloroformu а к tomuto roztoku se přikape při teplotě 0 °C suspenze 9,80 g (0,05 molu) 85% m-chlorperbenzoové kyseliny ve 100 ml chloroformu. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se provede extrakce 2N roztokem hydroxidu sodného a vodou, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Chromatografováním na silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 1 : 2 jako elučního činidla a krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 4-benzoyl-ll-chlor-.l,2,4,5,6,7-hexahvdro-4-benzazecin- . -3,8-dion ve formě bílých krystalů o teplotě tání 129 až 131 °C.
Příklad 8
a) 7,0 g (0,032 molu] 8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f])chinolinu se rozpustí v 50 ml pyridinu а к získanému roztoku se přikape při teplotě 0 °C 7,42 g (0,048 molu) fenylacetylchloridu. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se vylije do vody, provede se extrakce ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Chromatografováním na silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 1 : 1 se získá ve formě oleje 8-chlor-4-(fenylacetyl )-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo [ f ] chinolin.
b) 7,10 g (0,021 molu) 8-chlor-4-(fenylacetyl) -1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo [ f ] chino linu se rozpustí ve 100 ml chloroformu а к získanému roztoku se přikape při teplotě 0 CC suspenze 8,55 g (0,043 molu) 85% m-chlorperbenzoové kyseliny ve 100 ml chloroformu. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se provede extrakce 2N roztokem hydroxidu, sodného a vodou, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku.
Chromatografováním na silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla a krystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu se získá 11-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4- (f enylacetyl) -4-henzazecin-3,8-dion ve formě bílých krystalů ve formě tání 178 až 180 °C.
Příklad 9
К roztoku 4,75 g [0,03 molu) manganistanu draselného a 514 g (2,4 molu ) jodistanu sodného ve 12 litrech vody se přidá roztok 26,3 g (0,12 molu) 8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzojf |chinolinu vc 3 litrech methylenchloridu. načež se přidá 3,00 g (0,013 molu) benzyltriethylamoniumchloridu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje přes „Dicalit“ a filtrát se extrahuje methylenchloridem.
Po vysušení extraktu síranem sodným, oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku a chromatografováním na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá ll-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro 4-benzazecin-3,8-dion ve formě béžových krystalů o teplotě tání 142 až 144 stupňů Celsia.
Příklad 10
a) 15,0 g (0,06 molu) 8-chlor-l,2,3,4,5,6-
-hexahydrobenzo (f) chinolinu se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu, к získanému roztoku se přidá 6,68 g (0,066 molu) triethylaminu a poté se přikape při teplotě 0 °C 11,2 g (0,066 molu) p-methoxybenzoylchloridu v 50 ml methylenchloridu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se provede extrakce vodou, extrakt se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Krystalizací ze směsi methylenchloridu a etheru se získá ve formě bílých krystalů 4-(p-methoxybenzoyl)-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzoff ] chinolin. Teplota tání 182 až 183 °C.
b) 8,80 g (0,025 molu) 4-(p-methoxybenzoyl) -8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[ f ] chinolinu se rozpustí ve 100 ml chloroformu а к tomuto roztoku se přikape při teplotě 0 °C suspenze 10,3 g (0,051 molu) 85% m-chlorperbenzoové kyseliny ve 100 ml chloroformu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se provede extrakce 2N roztokem hydroxidu sodného a vodou, organická fáze se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Chromatografováním na silikagelu za použití směsi etheru a hexanu v poměru 2:1a krystalizaci ze směsi ethsdu a hexanu se získá 4-(p-methoxybenzoyl)-ll-chlor-l,2,4.5.6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion ve formě bílých krystalů o teplotě tání 143 CC.
Příklad 11
a) 8,78 g (40 mmolů) 8-chlor-l,2,3,4,5.6-hexahydrobenzo[f Jchnolinu se rozpustí v 88 ml methylenchloridu а к získanému roztoku se přikape při teplotě 0 °C 7 70 g (44 mmolů) 4-chlorbenzoylchloridu v 60 ml methylenchloridu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se provede etxrakce vodou, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Chrcmatografováním na silikagelu za použití směsi chloroformu a hexanu v poměru 2:1a krystalizaci ze směsi chloroformu a hexanu se získá 8-chlor-4- (p-chlorbenzoyl) -1,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f Jchinolin ve formě bílých krystalů o teplotě tání 189 až 191 °C.
b) 5,20 g (14,5 mmolů) 8-chlor-4-(p-chlorbenzoyl) 1.2,3.4,5,6-hexahydrobenzo- [f Jchinolinu se rozpustí v 50 ml chloroformu а к získanému roztoku se při teplotě 0 °C přikape suspenze 5,90 g (29 mmolů) 85% m-chiorperbenzoové kyselmv v 50 ml chloroformu. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se provede extrakce 2N roztokem hydroxidu sodného a vodou, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Chromatografováním na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla a krystalizaci ze směsi etheru a hexanu se získá ll-chlor-4-( p-chlorbenzoyl )-1,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3.8-dion ve formě bílých krystalů o teplotě tání 141 až 143 °C.
Příklad 12
a) 14,3 g (0,066 molu) 8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f Jchinolinu se rozpustí ve 143 ml methylenchloridu. к získanému roztoku se přidá 6,68 g (0,066 molu) triethylaminu a poté se při teplotě 0 °C přikape 11,3 gramů (0,066 molu) m-methoxybenzoylchloridu v 60 ml methylenchloridu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se provede extrakce vodou, organická fáze se vvsuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Chromatografováním na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1 a krystalizaci ze směsi methylenchloridu a etheru se získá 4-(m-methoxybenzoyl )-8-chlor-lř2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[fJchinolin ve formě bílých krystalů o teplotě tání 133 °C.
b) 3,20 g (0,009 molu) 4-(m-methoxybenzoyl)-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f Jchinolinu se rozpustí ve 35 ml methylenchloridu а к získanému roztoku se přikape při teplotě 0 °C suspenze 3,77 % (0,019 molu) 85% m-chlorperbenzcové kyseliny ve 35 ml methylenchloridu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se provede extrakce 2N roztokem hydroxidu sodného a vodou, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Krysalizací ze směsi methylenchloridu a etheru se získá 4-(m-methoxybenzoyl)-ll-chlor-l,2,4,5,6,7-hexaliydro-4-benzazecin-3,8-dion ve formě bílých krystalů o teplotě tání 105 až 106 CC.
Příklad 13
a) 5,00 g (0,02 molu) 8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydroff Jchinolinu se rozpustí v 70 ml methylenechloridu, к získanému roztoku se přidá 2,23 g (0,022 molu) triethylaminu a potom se při teplotě 0 °C přikape 3,85 g (0,022 molu) o-methoxybenzoylchloridu ve 20 ml methylenchloridu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se provede extrakce vodou, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Chromatografováním na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla a krystalizaci ze směsi methylenchloridu a etheru se získá 4-(o-methoxybenzoyl)-8-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f Jchinolin ve formě bílých krystalů o teplotě tání 139 °C.
b) 5,75 g (0,016 molu) 4-(o-methoxybenzoyl )-8-chlor-l,2,3,4,5,6 -hexahydrobenzo- [f Jchinolinu se rozpustí v 60 ml methylenchloridu а к získanému roztoku se při teplotě 0 °C přikape suspenze 6,70 g (0,033 molu) 85% m-chlorperbenzoové kyseliny v 60 ml methylenchloridu. Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se provede extrakce 2N roztokem hydroxidu sodného a vodou, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Krystalizaci ze směsi methylenchloridu a etheru se získá
4- (o-methoxybenzoyl) -ll-chlor-1,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion ve formě bílých krystalů o teplotě tání 179 °C.
Příklad 14
a) Ke 110,7 g chloridu hlinitého v 800 ml methylenchloridu se za míchání při teplotě mezi 0 a 5 °C přikape během 50 minut roztok 96,9 g chloridu p-bromfenyloctové kyseliny ve 200 ml methylenchloridu. Potom se do směsi zavádí při teplotě mezi 0 a 5 °C po dobu 30 minut ethylen, načež se reakční směs míchá ještě 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se к ní při teplotě mezi О а 3 °C přidá 600 ml studené vody. Methylenchloridová fáze se oddělí a promyje se dvakrát 350 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny a dvakrát 350 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Vodné fáze se extrahují 200 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové extrakty se. vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykrystalovat ze 400 ml nízkovroucího petroletheru. Získá se 6-brom-3,4-dihydro-(lH)-naftalinon o teplotě tání 75 až 77 stupňů Celsia.
b) 35,0 g 6-brom-3,4-dihydro-2(lH)-nafta linonu se vaří ve 250 ml benzenu a 12,5 ml pyrrolidinu za přítomnosti 0,5 g p-toluensulfonové kyseliny po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Po odpaření benzenu za sníženého tlaku se zbytek rozmíchá v diethyletheru. Vykrystalovaný 1- (6-brom-3,4-dihydro-2-naftyl)pyrrolidin taje při teplotě 125 až 127 °C. Z matečného louhu lze rozmícháním v isopropyletheru izolovat další Část shora uvedeného produktu o teplotě tání 127 až 128 °C.
c) К 35,5 g l-(6-brom-3,4-dihydro-2-naftyl) pyrrolidinu se přidá 17,5 g akrylamidu a 0,65 g p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se zahřívá pod atmosférou dusíku vždy 2 hodiny na teplotu 100 °C a na teplotu 150 °C. Reakční směs se potom smísí s 250 ml chloroformu, načež se nerozpustné podíly odfiltrují. Získá se 8-brom-l,4,5.6-tetrahydrobenzoff]chinolin-3(2H)-on o teplotě tání 227 až 228 °C. Po překrystalování z ethanolu taje tento produkt při teplotě 230 až 231 °C.
d) К suspenzi 5,2 g lithiumaluminiumhydridu ve 140 ml absolutního tetrahydrofuranu míchané při teplotě 20 °C pod atmosférou dusíku se během 35 minut při teplotě mezi 20 a 25 CC po částech přidá 19,0 g
S-brom-l^^^-tetrahydrobenzoífjchinolin-3(2H]-onu. Reakční směs se potom zahřívá 150 minut к varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a pak se к ní přidá při teplotě mezi 0 a 10 °C 17 ml 6,5N roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze se zfiltruje, načež se zbytek na filtru několikrát promyje tetrahydrofuranem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný 8-brom-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f ]chinolin se přímo dále zpracovává.
a) 13,9 g surového 8-brom-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f jchinolmu se rozpustí ve 29 mililitrech pyridinu a 27,0 ml acetanhydridu. Reakční směs se potom ponechá v klidu 20 hodin při teplotě místnosti, poté se odpaří, zbytek se dvakrát vyjme vždy 100 ml absolutního toluenu a poté se získané roztoky odpaří к suchu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se chromatografuje na 200 g silikagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 mm). Jako elučního činidla se používá ethylacetátu. Produkt se překrystaluje z isopropyletheru a poté se získá 4-acetyl-8-broro-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzoff Jchinolin o teplotě tání 96 až 97 °C.
f) 8,0 g 4-acetyl-8-brom-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzoffjchinolinu se rozpustí v 80 mililitrech chloroformu, načež se к získanému roztoku přikape při teplotě mezi 0° a
4-5 CC 11,2 g 85% m-chlorperbenzoové kyseliny, rozpuštěné v 80 ml chloroformu. Potom se reakční směs dále míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá 1,0 g jodidu draselného a 200 ml vody. Potom se až к odbarvení reakčního roztoku přidá thiosíran sodný. Chloroformová báze se oddělí a promyje se 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 200 ml vody. Vodné fáze se extrahují 100 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 4-acetyl-ll-brc*m-l,2,4,556,7-hexahydro-4-benzazecm-3,8-dion o teplotě tání 162 až 164 rC.
Příklad 15
a) 12,0 g 6-methoxy-2-tetralonu se vaří ve 200 rol benzenu a 5,6 ml pyrrolidinu v přítomnosti 0,5 g bezvodé p-toluensulfonové kyseliny po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Poté se toluen odstraní za sníženého tlaku. К takto získanému surovému 1- (6-methoxy-3,4-dihydro-2 naftyl)pyrrolidinu se přidá 9,70 g akrylamidu a 0,5 g p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se zahřívá ped atmosférou dusíku vždy 2 hodiny na teplotu 100 °C a. na teplotu 150 °C. Reakční směs se potom rozdělí mezi 400 ml chloroformu a 40 ml vody. Organická fáze se dvakrát promyje 40 ml vody a vodné fáze se extrahují lx 100 ml chloroformu.
Chloroformové fáze se spojí, vysuší se síranem sedným a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na 160 g silikagelu, velikost částic 0,2 až 0,5 mm, za použití methylenchloridu jako elučního činidla. Po překrystalování z ethylacetátu se získá 8-methoxy-l,425,8-tetrahydrobenzo [ f ] chinolin-3(3H)-on o teplotě tání 208 až 209 °C.
b) К suspenzi 1,69 g lithiumaluminiumhydridu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu míchané při teplotě 20 CC pod atmosférou dusíku se během 35 minut po částech přidá při teplotě 20 až 25 °C 5,1 g 8-(methoxy-l,4,5,8-tetrahydrobenzo[f]chinoolin-3(2H)-onu. Reakční směs se potom zahřívá po dobu 150 minut к varu pod zpětným chladičem, poté se ochladí a pak se к ní přidá při teplotě mezi 0 a 10 °C 1,5 ml 6,5N roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze se zfiltruje a poté se zbytek na fil258147 tru několikrát promyje tetrahydrofuranem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný 8-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzoff jchinolin se přímo dále zpracovává.
c) 4,7 g 8-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzoff Jchinolinu se rozpustí v 15 ml pyridinu a 11 ml acetanhydridu. Potom se nechá reakční směs v klidu 20 hodin při teplotě místnosti, poté se odpaří, odparek se dvakrát vyjme vždy 50 ml absolutního toluenu a získané roztoky se odpaří к suchu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a methylenchloridový roztok se chromatograf u je na 50 g silikagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 mm). Produkt se vymývá methylenchloridem. 4-acetyl-8-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzoff JchinoJin má po překrystalování z isoprcpyletheru teplotu tání 119 až 120 °C.
d) 21,3 g 4-acetyl-8-methoxy-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f Jchinolinu se rozpustí ve 200 ml chloroformu a poté se к získanému roztoku přidá po kapkách při teplotě 0 až 5 °C roztok 38,0 g 85% m-chlorperbenzoové kyseliny ve 250 ml chloroformu. Potom se reakční směs míchá 18 hodin při teplotě místnosti, načež se přidá jodid sodný a voda a poté se přidá až к odbarvení thiosíran sodný. Chloroformová fáze se promyje vodným amoniakem a roztokem chloridu sodného. Vodné fáze se extrahují chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Po překrystalování z ethylacetátu má 4-acetyl-ll-methoxy-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazeci.n-3,8-dion teplotu tání 156 až 158 °C.
Příklad 16
a) 20,6 g 5-chlor-l-tetralonu se rozpustí ve 100 ml alkoholu а к získanému roztoku se po částech přidá 2,2 g natriumborhydridu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 40 °C, potom se ochladí a poté se к ní při teplotě místnosti přidá 32 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Potom se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. 5-chlor-l-tetralol, který zbyde jako zbytek, se přímo dále zpracovává ve formě surového produktu.
b) 20,6 g surového 5-chlor-l-tetralolu se rozpustí ve 400 ml toluenu а к získanému roztoku se přidá 1,60 g p-toluensulfonové kyseliny. Směs se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem, přičemž se v odlučovači vody zachytí 1,9 ml vody. Potom se přidají 3 g molekulového síta (4 x x 1010 m) a reakční směs se zahřívá dalších 30 minut к varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladí, orga nická fáze se promyje jedenkrát 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vždy 50 ml vody, vysuší se a za sníženého tlaku se odpaří. 5-chlor-3,4-dihydronaftalen, který se získá ve formě zbytku, se destiluje v kuličkovém destilačním přístroji. Teplota varu 100 °C/6,7 Pa.
c) К roztoku 23,2 g 85% m-chlorperbenzoové kyseliny v 320 ml methylenchloridu se při teplotě mezi 0 a +5 CC během 20 minut po kapkách přidá roztok 17,0 g 5-chlor-3,4-dihydronaftalenu ve 300 ml methylenchloridu. Reakční směs se potom míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti a potom se promyje šestkrát vždy 100 ml 5% vodného amoniaku. Methylenchloridová fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku.
Ve formě zbytku se získá 5-chloroxirano[a]-2,3-dihydronaftalen, který se dále zpracovává ve formě surového produktu.
d) 24 g surového 5-chloroxirano[a:]-2,3-dihydronaftalenu se rozpustí ve 350 ml toluenu. К tomuto roztoku se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po kapkách přidá čerstvě připravený roztok bromidu horečnatého [4,25 g hořčíkových hoblin v 800 ml diethyletheru se pcd atmosférou dusíku smísí s přídavkem 8,2 ml (25,5 g) bromu, poté se reakční směs vaří 30 minut a nerozpustné podíly se oddělí dekantací]. Potom se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Diethylether se oddestiluje za sníženého tlaku a kontinuálně se nahradí 1 000 ml toluenu. Získaná směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem, ochladí se na teplotu místnosti a potom se promyje 300 ml a dvakrát vždy 100 ml studené vody. Vodné fáze se dále extrahují 150 mililitry toluenu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se. Zbytek se chromatografuje na 100 g silikagelu (velikost částic 0,04 až 0,063 mm). 5-chler-2-tetralon eluovaný toluenem, se za účelem dalšího čištění destiluje v kuličkovém destilačním přístroji (teplota varu 145 až 150 °C/5,2 Pa). Vykrystalovaný produkt taje při teplotě tání 32 až 34 °C. (Produkt jihne od 31 CC).
e) 11,07 g 5-chlor-2-tetralonu se vaří ve 200 ml benzenu a 10,1 ml pyrrolidinu za přítomnosti 0,3 g p-toluensulfonové kyseliny po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Získaný surový l-(5-chlor-3,4-dihydro-2-naftyl)pyrrolidin se bez dalšího čištění smísí s přídavkem 9,0 g akrylamidu a 0,5 g p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se zahřívá pod atmosférou dusíku 2 hodiny na teplotu 100 °C a 2 hodiny na teplotu 150 stupňů Celsia. К reakční směsi se přidá 250 ml ethylacetátu a 50 ml vody, načež se nerozpustné podíly odfiltrují, promyjí se e258147 thylacetátem a vodou, vysuší se a překrystalují se z ethylacetátu. Získá se 7-chlor-1,2,5,6-tetrahydrobenzo [ f ] chinoltn-3 (4H) -on o teplotě tání 252—253 °C.
f) К suspenzi 1,30 g lithiumaluminiumhydridu v 60 ml absolutního tetrahydrofuranu, míchané pod atmosférou dusíku, se v průběhu 35 minut po částech přidá při teplotě mezi 20 a 25 °C 4,0 g 7-chlor-l,2,5,6-tetrahydrobenzo [ f ] chinolin-3 (4H) -onu.
Reakční směs se potom zahřívá po dobu 150 minut к varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a poté se к ní při teplotě mezi 0 a 10 °C přidá 4,2 ml 6,5N roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze se zfiltruje, načež se zbytek na filtru pětkrát promyje vždy 20 ml tetrahydrofuranu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný surový 7-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzochinolin se vyjme 10 ml pyridinu a 9,0 ml acetanhydridu. Reakční směs se ponechá v klidu 20 hodin při teplotě místnosti, potom se odpaří, odparek se vyjme dvakrát vždy 50 ml absolutního toluenu a poté se získané roztoky odpaří к suchu. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a methylenchloridový roztok se chromatografuje na 70 g silikagelu (velikost částic 0,04 až 0,063 mm). Jako elučního činidla se použije chloroformu. Eluovaný 4-acetyl-7-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo(f Jchinolin taje po překrystalování z isopropyletheru při teplotě 89 až 90 °C.
g) 3,4 g 4-acetyl-7-chlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[f jchinolinu se rozpustí ve 100 mililitrech chloroformu, načež se к získanému roztoku přidá po kapkách při teplotě mezi 0 a 5 °C 6,8 g 85% m-chlorperbenzoové kyselinv rozpuštěné ve 100 ml chloroformu. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se к reakční směsi přidá 1,5 g jodidu draselného a 40 ml vody, načež se ke směsi přidá až к odbarvení reakčního roztoku thiosíran sodný. Chloroformová fáze se promyje 40 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a dvakrát 80 ml vody. Vodné fáze se extrahují 100 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší a odpaří se za sníženého tlaku. 4-acetyl-12-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazepin-3,8-dion taje po překrystalování z ethylacetátu při teplotě 160 až 162 °C.
Příklad 17
а) V 1125 ml ethanolu se rozpustí 75,0 g 5-methoxy-l-tetralonu, načež se к tomuto roztoku při teplotě místnosti po částech přidá 8,05 g natriumborhydridu. Reakční směs se zahřívá 3,5 hodiny na teplotu 40 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a potom se při teplotě místnosti 20 až 26 °C přidá 120 ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Potom se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje methy lenchloridem. Organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Ve formě zbytku se získá l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-l-naftalinol, který po překrystalování z n-hexanu taje při teplotě 78,5 až 79 °C.
b) 51,0 g l,2,3,4-tetrahydro-5-methoxy-l-naftalinolu se vaří v 1,7 litru toluenu s 4,0 gramy p-toluensulfonové kyseliny 2 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se promyje 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát 200 ml vody. Toluenová fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku, přičemž ve formě zbytku zbyde surový 7.8-dihyd.ro-1-naftylmethylether. Za účelem čištění se získaný surový produkt chromatografuje přes 600 g silikagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 mm). 7,8-dihydro-l-naftylmethylether eluovaný n-hexanem se bez dalšího čištění přímo dále zpracovává. Vzorek tohoto produktu se destiluje v kuličkovém destilačním přístroji a pak vykazuje teplotu varu 110 °C/6,7 Pa.
c) К 50,3 g 85% m-chlorperbenzoové kyseliny v 800 ml methylenchloridu se při teplotě 0 a +5 °C přikape 36 g 7,8-dihydro-1-naftylmethyletheru, rozpuštěného v 600 mililitrech methylenchloridu. Potom se reakční směs míchá 5,5 hodiny při teplotě místnosti a poté se promyje 6x 200 ml 5% vodného amoniaku. Vodné fáze se extrahují 300 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Takto získaný 5-methoxyoxirano-[a]-2,3-dihydronafta!en se bez předběžného čištění rozpustí v 800 ml toluenu. К tomuto roztoku se přikape pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti čerstvě připravený roztok bromidu hořečnatého (9,2 g hořčíkových hoblin se v 1,7 litru diethyletheru smísí pod atmosférou dusíku s přídavkem 17,8 ml (55,2 g) bromu, načež se směs vaří 30 minut a poté se nerozpuštěné podíly oddělí dekantací). Potom se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Diethylether se oddestiluje za sníženého tlaku a kontinuálně se nahradí 2 litry toluenu. Získaný roztok se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a promyje se 3 x 200 mililitry studené vody, načež se vodné fáze extrahují 300 ml toluenu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se.
Zbylý surový 3,4-dihydro-5-methoxy-2-(lH)-naftalinon se chromatografuje přes 500 g silikagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 mm). Jako elučního činidla se použije toluenu. Produkt eluovaný toluenem se bez za účelem dalšího čištění destiluje v kuličkovém destilačním přístroji a potom produkt taje při teplotě 37,5 až 38,5 °C.
d) 10,18 g 3,4-dihydro-5-methoxy-2(lHJ naftalinonu se vaří ve 200 ml benzenu a 4,8 ml pyrrolidinu v přítomnosti 0,25 g p-toluensulfonové kyseliny 2 hodiny pod zpětným chladičem. Toluen se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozmíchá v nízkovroucím petroletheru. l-(5-methoxy-3,4-dihydro-2-naftyl)pyrrolidin se odfiltruje a poté taje při teplotě 77 až 78 °C.
e) К 9,9 g l-(5-methoxy-3,4-dihydro-2-naftyl) pyrrolidinu se přidá 7,3 g akrylamidu a 0,4 g p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se zahřívá pod atmosférou dusíku vždy 2 hodiny na 100 °C a 2 hodiny na 150 C° a potom se přidá 150 ml chloroformu a 30 ml vody. Vyloučenýl,4,5,6-tetrahydro-7-methoxy-3(2H)-chinolincn se odfiltruje a taje při 248 až 250 °C.
f) К suspenzi 3,1 g lithiumaluminiumhydridu ve 120 ml absolutního tetrahydrofuranu, míchané při teplotě 20 °C pod atmosférou dusíku se přidá po částech během 35 minut při teplotě mezi 20 a 25 °C 9,1 g l,4.5,6-tetrahydro-7-methoxy-3(2H)-chinolinonu. Reakční směs se potom zahřívá po dobu 150 minut к varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a poté se к ní při teplotě mezi 0 a 10 °C přidá 9,7 ml 6,5N roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze se zfiltruje, potom se zbytek na filtru několikrát promyje vždy 20 ml tetrahydrofuranu a spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný 1,2.3,4,5,6-hexahydro-7-methoxybenzo[ f ] chiπolin se přímo dále zpracovává.
g) 9.0 g l,2,3,4,5,6-hexahydro-7-methoxybenzoffjchinolinu se rozpustí ve 20 ml pyridinu a 17,5 ml acetanhydridu. Reakční směs se ponechá v klidu 20 hodin při teplotě místnosti, potom se odpaří, zbytek se vyjme dvakrát vždy 75 ml absolutního toluenu a získané roztoky se odpaří к suchu. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a ethylacetátový roztok se chromatografuje na 100 gramů silikagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 milimetrů).
4-acetyl-l,2.3,4,5,6-hexahydro-7-methoxybenzoff jchinolin eluovaný ethylacetátem a překrystalovaný z isopropyletheru taje při teplotě 128 až 130 °C.
h) 4,87 g 4-acetyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-7-methoxybenzoffJchinolinu se rozpustí ve 120 ml chloroformu a poté se к získanému roztoku při teplotě 0 až 5 °C po kapkách přidá roztok 9,55 g 85% m-chlorperbenzoové kyseliny ve 120 ml chloroformu. Potom se reakční směs míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá 1,6 g jodidu draselného a 40 ml vody a poté se к od barvení reakčního roztoku přidá thiosíran sodný. Chloroformová fáze se promyje 40 mililitry 2N roztoku hydroxidu sodného a dvakrát 100 ml vody. Vodné fáze se extrahují 100 ml chloroformu. Spojené chloro formové extrakty se vysuší a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na 60 g silikagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 mm). Jako elučního činidla se použije methylenchloridu. Produkt eluovaný methylenchloridem a překrystalovaný z ethylacetátu skýtá 4-acetyl-l,2,4,5,6,7-hexahydro-12-methoxy-4-benzazecin-3,8-dion o teplotě tání 170 až 172 °C.
Příklad 18
a) К 115 g chloridu hlinitého v 700 ml methylenchloridu se za míchání při teplotě 0 až 5 °C přikape v průběhu 60 minut roztok 149,4 g 2,4-dichlorfenylacetylchloridu ve 200 ml methylenchloridu. Potom se do směsi zavádí při teplotě mezi 0 a 5 °C podobu 30 minut ethylen, načež se reakční směs dále míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se к ní přidá při teplotě mezi 0° a 5 °C 300 ml ledové vody. Methylenchloridové fáze se promyje 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a znovu vodou. Vodné fáze se extrahují methylenchloridem. Methylenchloridové fáze se spojí, vysuší se a odpaří se. Zbytek se rozmíchá se 100 ml nízkovroucího petroletheru, posléze se přidá dalších 250 ml nízkovroucího petroletheru a vše se nechá v chladničce v klidu po dobu 72 hodin. Pevný produkt se potom odfiltruje a za vymývání chloroformem se roztok chromatografuje na 600 g silikagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 milimetrů).
Získá se 6,8-dichlor-3,4-dihydro-2(lH)-naftalinon, který po překrystalování z nízkovroucího petroletheru při teplotě 0 až 5 stupňů Celsia má teplotu tání 90 až 92 °C.
b) 30,0 g 6,8-dichlor-3,4-dihydro-2(lH)-naftalinonu se vaří ve 250 ml benzenu a 11,5 ml pyrrolidinu za přítomnosti 0,5 g bezvodé p-toluensulfonové kyseliny po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Získaný 1- (6,8-dichlor-3,4-dihydro-2-naftyl) pyrrolidin se za účelem čištění rozmíchá ve 150 mililitrech isopropyletheru. Odfiltrovaná pevná látka taje při teplotě 84 až 86 °C. Z matečných louhů je možno izolovat další část produktu o teplotě tání 84,5 až 85,5 stupňů Celsia. Obě části produktu se spojí a po překrystalování z isopropyletheru se získá 1- (6,8-dichlor-3,4-dihydro-2-naf tyl) pyrrolidin o teplotě tání 85,5 až 86 °C.
c) К 30,6 g l-[6,8-dichlor-3,4-dihydro-2 (lH)-naftyl) pyrrolidinu se přidá 16,2 g akrylamidu a 0,9 g bezvodé p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se zahřívá pod atmosférou dusíku nejprve 2 hodiny na teplotu 100 °C a potom 2 hodiny na teplotu 150 stupňů Celsia. Po ochlazení se reakční směs rozmíchá při teplotě místnosti v 80 ml směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 1:
-ll-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4’benzazecin-3,8-dion:
: 1. Získá se 8,10-dichlor-l,4,5,8-tetrahydrobenzo[f]chinolin-3(2H)-on, který po překrystalování z ethylacetátu taje při 212 až
214 CC.
d) К suspenzi 2,26 g lithiumaluminiurnhydridu v 67 ml absolutního tetrahydrofuranu, míchané při teplotě 20 °C pod atmosférou dusíku, so v průběhu 35 minut při teplotě 20 až 25 CC po částech přidá 8,0 g 8,10-dichlor-l,4,5,6-tetrahydrobenzo [ f ] chinolin3[2H)-onu. Reakční směs se potom zahřívá po dobu 150 minut к varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a při teplotě mezi 0 a 4-10 °C se přidá 7,38 ml 6,5 N roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá suspenze se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Takto získaný 8,10-dichlor-l,2,3,45,6-hexaliydrobenzo[fJchinolin se vyjme 16 mililitry pyridinu a 14 ml acetanhydridu, roztok se ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti, potom se odpaří, zbytek se dvakrát vyjme vždy 50 ml toluenu a získané roztoky se odpaří к suchu. Odparek se rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se chromatografuje na 100 g silikagelu (velikost částic 0,2 až 0,5 mm). Jako elučního činidla se používá chloroformu. Eluovaný 4-acetyl-8,10-dichlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzojf Jchinolin taje po překrystalování z isopropyletheru při teplotě 99 až 101 °C.
e) 4,2 g 4-acetyl-8,10-dichlor-l,2,3,4,5,6-hexahydrobenzo[fJchinolinu se rozpustí v 80 ml chloroformu а к získanému roztoku se při teplotě 0 až 4-5 °C po kapkách přidá roztok 7,45 g 85% m-chlorperbenzoové kyseliny v 80 ml chloroformu. Potom se reakční směs míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se к ní přidá 1,5 g jodidu draselného a 50 ml vody a potom se až do odbarvení reakčního roztoku přidá thiosíran sodný. Chloroformová fáze se promyje 40 mililitry 2N roztoku hydroxidu sodného a potom dvakrát vždy 100 ml vody. Vodné fáze se extrahují 100 ml chlroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší a. odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se prekrystaluje z isopropyletheru. Získá se 4-acetyl-9,ll-dichlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dion o teplotě tání 152 až 153 °C.
Příklad A
Připraví se tablety dále uvedené složení, které obsahují jako účinnou látku 4-acetylna 1 tabletu
| 1. účinná látka | 50 mg |
| (mikronisovaná) | |
| 2. laktóza | 120 mg |
| 3. kukuřičný škrob | 50 mg |
| 4. polyvinylpyrrolidon | 8 mg |
| 5. natrium-karboxymethylovaný | 20 mg |
| škrob | |
| 6. hořečnatá sůl stearové | 2 mg |
| kyseliny |
250 mg
Účinná látka se smísí se směsí laktózy a kukuřičného škrobu na homogenní směs. Tato směs se proseje sítem, potom se zvlhčí vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu, granuluje se a vysuší se. Vysušený granulát se smísí s natrium-karboxymethylovaným škrobem a hořečnatou solí stearové kyseliny. Takto získaná směs se slisuje na tablety vhodné velikosti opatřené rýhou к jemnější úpravě dávkování.
Příklad В
Připraví se tablety dále uvedeného složení, které obsahují jako účinnou látku 4-acetyl-U-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-
| -benzazecin-3,8-dion: | na 1 tabletu |
| 1. účinná látka | 10 mg |
| (mikronisovaná) | |
| 2. laktóza | 88 mg |
| 3. mikrokrystalická celulóza | 60 mg |
| 4. kukuřičný škrob | 20 mg |
| 5. natriumkarboxymethylovaný | 20 mg |
| škrob | |
| 6. hořečnatá sůl stearové | 2 mg |
kyseliny
200 mg
Účinná látka se smísí s laktózou na homogenní směs. Tato směs se proseje sítem, pak se к ní přimísí směs mikrokrystalické celulózy, kukuřičného škrobu a natrium-karboxymethylovaného škrobu a přidá se hořečnatá sůl stearové kyseliny. Takto získaná směs připravená pro lisování se zpracovává na tablety vhodné velikosti, které jsou opatřeny rýhou к jemnější úpravě dávkování.
Claims (19)
1. Způsob výroby nových azecinu obecného vzorce I derivátů benz-
O
С-Си-Сы ve .kterém
RL a R2 znamenají atom vodíku nebo chloru,
R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo methoxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku, atom chloru nebo methoxyskupinu a
R5 znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, benzoylovou skupinu, chlorbenzoylovou skupinu, methoxybenzoylovou skupinu neb fenylacetylovou skupinu, s tím, že 2 nebo 3 ze symbolů R1 až R4 znamenají atomy vodíku, vyznačující se tím, že se oxiduje derivát benzochinolinu obecného vzorce II ve kterém
R1, R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedené významy.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom chloru, a R1, R3 a R4 znamenají atomy vodíku, zatímco R5 má význam uvedený v bodě 1.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená atom chloru, a R1, R3 a R4 znamenají atomy vodíku, zatímco R5 znamená totéž co v bodu 1.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo methoxyskupinu, R1, R2 a R4 znamenají atomy vodíku a R5 má význam uvedený v bodu 1.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená atom chloru nebo methoxyskupinu, R1, R2 a R3 znamenají atomy vodíku a R5 má význam uvedený v bodu 1.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 a R3 znamenají atomy chloru, R2 a R4 znamenají atomy vodíku a R5 má význam uvedený v bodu 1.
7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 6 a R5 znamená acetylovou skupinu.
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku 4-acetyl-9-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3.,,8-dion.
9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce HI za vzniku 4-acetyl-ll-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dionu.
10. Způsob podle hodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzoroe II za vzniku 4-acetyl-ll-fluor-l,2,4,5,,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dionu.
11. Způsob «podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzoroe II za vzniku 4-acetyl-9,ll-dichlOr-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-henzazecin-3,8-dionu.
12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku 4-acetyl-ll-methoxy-l,2,4,5,6,7-hexahydro -4-benzazecm-3,8-dionu.
13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím ,že se jako výchozí ilátky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku ll-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-4-propionyl-4-benzazecin-3,8-dionu.
14. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku 4-benzoyl-ll-chlor-l,2,4,5,6,7-hexahydro-41benzazecin-3,8-dionu.
15. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku 4- (o-methoxybenzoyl) -11-chlor-1,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dionu.
16. Způsob podle bodu 1, vyznačující se
37 38 tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku 4- (m-methoxybenzoy 1) -11-chlor-1,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dionu.
17. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku 4- (p-methoxybenzoyl) -ll-chlor-1,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dionu.
18. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku ll-chlor-4-(p-chlorbenzoyl)-1,2,4,5,6,7-hexahydro-4-benzazecin-3,8-dionu.
19. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku 4-acetyl-l,2,4,5,6,7-hexahydro-12-methoxy-4-benzazecin-3,8-dionu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH26686 | 1986-01-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS41887A2 CS41887A2 (en) | 1987-11-12 |
| CS258147B2 true CS258147B2 (en) | 1988-07-15 |
Family
ID=4183090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS87418A CS258147B2 (en) | 1986-01-23 | 1987-01-20 | Method of benzazecine's new derivatives production |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4732979A (cs) |
| EP (1) | EP0230967B1 (cs) |
| JP (1) | JPS62169770A (cs) |
| KR (1) | KR910000659B1 (cs) |
| CN (1) | CN1013111B (cs) |
| AT (1) | ATE68790T1 (cs) |
| AU (1) | AU590042B2 (cs) |
| CS (1) | CS258147B2 (cs) |
| DD (1) | DD264431A5 (cs) |
| DE (1) | DE3773950D1 (cs) |
| DK (1) | DK35887A (cs) |
| FI (1) | FI82931C (cs) |
| GB (1) | GB2185744B (cs) |
| HU (1) | HU197883B (cs) |
| IE (1) | IE870167L (cs) |
| IL (1) | IL81317A (cs) |
| IS (1) | IS3190A7 (cs) |
| MC (1) | MC1795A1 (cs) |
| MT (1) | MTP996B (cs) |
| MW (1) | MW187A1 (cs) |
| NO (1) | NO167385C (cs) |
| NZ (1) | NZ218987A (cs) |
| OA (1) | OA08469A (cs) |
| PH (1) | PH22879A (cs) |
| PL (1) | PL263796A1 (cs) |
| PT (1) | PT84181B (cs) |
| TN (1) | TNSN87006A1 (cs) |
| YU (1) | YU7087A (cs) |
| ZA (1) | ZA87407B (cs) |
| ZW (1) | ZW1087A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MW187A1 (en) * | 1986-01-23 | 1987-10-14 | Hoffmann La Roche | Benzazecine derivatives |
| IN167395B (cs) * | 1987-07-21 | 1990-10-20 | Hoffmann La Roche | |
| ES2125884T3 (es) * | 1991-08-21 | 1999-03-16 | Lilly Co Eli | Hexahidrobenzo(f)quinolinonas como inhibidores de la 5-alfa-reductasa. |
| US5239075A (en) * | 1991-08-21 | 1993-08-24 | Eli Lilly And Company | Process for the preparation of benzo (f) quinolinones |
| US5250539A (en) * | 1991-08-21 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | Hexahydrobenzo[f]quinolinones |
| EP0591583B1 (en) * | 1991-08-21 | 2001-12-19 | Eli Lilly And Company | Benzo (f) quinolinones as 5-alpha-reductase inhibitors |
| WO1994022444A1 (en) * | 1993-03-29 | 1994-10-13 | Smithkline Beecham Corporation | Tricyclic compounds for inhibiting platelet aggregation |
| GB9317314D0 (en) * | 1993-08-20 | 1993-10-06 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| ATE190056T1 (de) | 1994-09-20 | 2000-03-15 | Univ California | Brefeldin a und analoge zur verbesserung synaptischer übertragungen |
| US20050067341A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-03-31 | Green Dennis H. | Continuous production membrane water treatment plant and method for operating same |
| US7094331B2 (en) * | 2003-11-05 | 2006-08-22 | Marathon Ashland Petroleum Llc | Viscosity modification of heavy hydrocarbons using dihydric alcohols |
| US20090263439A1 (en) * | 2008-04-18 | 2009-10-22 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial Preservative Free Wipe |
| CN106117028B (zh) * | 2016-06-14 | 2019-01-01 | 浙江永太药业有限公司 | 一种制备卤代-3,4-二氢-1h-2-萘酮的工艺方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE442586A (cs) * | 1940-07-31 | |||
| JPS5129710B2 (cs) * | 1972-09-09 | 1976-08-27 | ||
| US4341786A (en) * | 1981-03-02 | 1982-07-27 | Smithkline Corporation | Pharmaceutical compositions and method of producing central alpha1 agonist activity utilizing octahydrobenzo[f]quinoline compounds |
| US4521423A (en) * | 1983-10-31 | 1985-06-04 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Ltd. | 7,8,9,10-Tetrahydrobenzo[h]quinolin-9-amine derivatives and compositions and methods for treating depression employing them |
| MW187A1 (en) * | 1986-01-23 | 1987-10-14 | Hoffmann La Roche | Benzazecine derivatives |
-
1987
- 1987-01-20 MW MW1/87A patent/MW187A1/xx unknown
- 1987-01-20 EP EP87100733A patent/EP0230967B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-20 IL IL81317A patent/IL81317A/xx unknown
- 1987-01-20 ZA ZA87407A patent/ZA87407B/xx unknown
- 1987-01-20 YU YU00070/87A patent/YU7087A/xx unknown
- 1987-01-20 CS CS87418A patent/CS258147B2/cs unknown
- 1987-01-20 NZ NZ218987A patent/NZ218987A/en unknown
- 1987-01-20 PH PH34744A patent/PH22879A/en unknown
- 1987-01-20 AT AT87100733T patent/ATE68790T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-20 FI FI870220A patent/FI82931C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-01-20 DE DE8787100733T patent/DE3773950D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-21 US US07/005,712 patent/US4732979A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-21 ZW ZW10/87A patent/ZW1087A1/xx unknown
- 1987-01-21 DD DD87299380A patent/DD264431A5/de unknown
- 1987-01-21 HU HU87163A patent/HU197883B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-22 CN CN87100312A patent/CN1013111B/zh not_active Expired
- 1987-01-22 PT PT84181A patent/PT84181B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-22 GB GB8701416A patent/GB2185744B/en not_active Expired
- 1987-01-22 TN TNTNSN87006A patent/TNSN87006A1/fr unknown
- 1987-01-22 NO NO870280A patent/NO167385C/no unknown
- 1987-01-22 MT MT996A patent/MTP996B/xx unknown
- 1987-01-22 MC MC871868A patent/MC1795A1/xx unknown
- 1987-01-22 DK DK035887A patent/DK35887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-22 IE IE870167A patent/IE870167L/xx unknown
- 1987-01-22 JP JP62011477A patent/JPS62169770A/ja active Pending
- 1987-01-22 AU AU67911/87A patent/AU590042B2/en not_active Ceased
- 1987-01-22 IS IS3190A patent/IS3190A7/is unknown
- 1987-01-23 PL PL1987263796A patent/PL263796A1/xx unknown
- 1987-01-23 KR KR1019870000533A patent/KR910000659B1/ko not_active Expired
- 1987-01-23 OA OA59052A patent/OA08469A/xx unknown
- 1987-11-18 US US07/121,987 patent/US4749791A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-02-11 US US07/154,760 patent/US4876340A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-08-17 US US07/395,380 patent/US4957911A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS258147B2 (en) | Method of benzazecine's new derivatives production | |
| US4556653A (en) | Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof | |
| US3489770A (en) | 1-cyclo(lower)alkanoyl or admantanylcarbonyl - 3 - (2-substituted ethyl)indoles | |
| US4148897A (en) | 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition | |
| US3759924A (en) | 1-amino-3(or4)-phenyl-3,4-dehydroisoquinolines | |
| NO162414B (no) | Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods. | |
| US3818011A (en) | Piperazin-1-yl carbonyloxy-isoindolin-1-ones | |
| US4216231A (en) | 9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracene N-oxide derivatives | |
| US5017608A (en) | Hydrocinnamic acid derivatives | |
| US4001271A (en) | 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones | |
| US3822269A (en) | 6-aminoalkylamino-hexahydrophenanthridines useful as antiarrhythmic agents | |
| CA1334669C (en) | N-substituted alkylidene-1,2,3,4-tetrahydro-9- acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4336192A (en) | 5,6-Dihydro-11-alkylene-morphanthridin-6-ones | |
| US4798896A (en) | Antipsychotic gamma-carboline N-oxides | |
| US4968792A (en) | Psychotropic benzisothiazole derivatives | |
| US3573323A (en) | 1,2,3,4,5,10-hexahydroazepino(2,3-b)indoles | |
| US3045017A (en) | Iminodibenzyl derivatives | |
| US3573324A (en) | 2,3,4,5,10,10a-hexahydroazepino(2,3-b)indoles | |
| HU204257B (en) | Process for producing new substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU609872B2 (en) | N-(substituted alkylidene)fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4002638A (en) | Benzazepine derivatives | |
| US3595861A (en) | Novel synthesis of 2-quinazolinepropionic acids and derivatives | |
| US3829573A (en) | Hexahydro pyrazinoquinolines as antischistosomal agents | |
| US5037833A (en) | N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal | |
| DE2016268C3 (de) | (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS) -13,4,4a3,9b-Hexahydro-5-phenyl2H-indeno [Uc] pyridine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |