CN106117028A - 一种制备卤代‑3,4‑二氢‑1h‑2‑萘酮的工艺方法 - Google Patents

一种制备卤代‑3,4‑二氢‑1h‑2‑萘酮的工艺方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种式(I)所示卤代‑3,4‑二氢‑1H‑2‑萘酮的工艺制备方法，

Description

一种制备卤代-3，4-二氢-1H-2-萘酮的工艺方法
技术领域
本发明涉及一种卤代-3,4-二氢-1H-2-萘酮的制备方法，具体地说是一种以2,4-卤代苯甲腈为原料，制备卤代-3,4-二氢-1H-2-萘酮的工艺方法。本发明以2,4-卤代苯甲腈为原料合成中间体2,4-二卤代苯乙酸，接着合成卤代-3,4-二氢-1H-2-萘酮。
背景技术
卤代-3,4-二氢-1H-2-萘酮是合成治疗神经退行性疾病药物的重要起始原料，如四氢奈氨基咪唑类化合物、恶唑胺酰胺类化合物等。
合成2,4-二卤代苯乙酸的相关文献报道如下：
2002年Geissler,Holger(Geissler,Holger.Carbonylation process andcatalysts for preparing phenylacetic acid derivatives from benzylchlorides.EP1207148,2002-05-22)公开了以2,4-二氯卞氯、一氧化碳为原料，PdCl2为催化剂，合成了2,4-二氯苯乙酸，收率为89％，较高；反应中使用了一氧化碳为原料，这对反应设备、操作人员的安全性等要求较高。随后She,Meng-yao等(She,Meng-yao et al.Anefficiently cobalt-catalyzed carbonylative approach to phenylacetic acidderivatives.Tetrahedron,69(35),7264-7268；2013.)对此反应进行了改进，将催化剂PdCl2换成了钴化合物(CAS:1447465-42-0(以及叔丁基氨基碘(Bu4N+·I-)催化剂，得到了87％的产率。
2007年Zhidkov,Maxim E.等(Zhidkov,Maxim E.et al.The first syntheses of3-bromofascaplysin,10-bromofascaplysin and 3,10-dibromofascaplysin-marinealkaloids from Fascaplysinopsis reticulata and Didemnum sp.by application ofa simple and effective approach to the pyrido[1,2-a:3,4-b']diindolesystem.Tetrahedron Letters,48(45),7998-8000；2007)报道了以2-溴-4-氨基甲苯为原料，和氢溴酸、亚硝酸钠以及溴化亚酮反应生成2,4-二溴甲苯，在偶氮二异丁腈(AIBN)的催化下，和溴代丁二酰亚胺(Bromosuccinimide)反应生成2,4-二溴卞溴，最后和氰化钠反应生成2,4-二溴苯乙酸。
2007年Plouvier,Bertrand等(Plouvier,Bertrand et al.Synthesis andbiological studies of novel 2-aminoalkyl ethers as potential antiarrhythmicagents for the conversion of atrial fibrillation.Journal of MedicinalChemistry,50(12),2818-2841；2007)以2,4-二溴苯胺以及氰化钾为原料，合成了2,4-二溴苯乙酸。
2010年陈康等(陈康等，2,4-二氯苯乙酸合成工艺研究.精细化工中间体,40(2),16-17,37；2010)报道了以2,4-二氯卞氯为原料，叔丁基氨基溴(Bu4N+·Br-)为催化剂，1,2-二氯乙烷为溶剂，合成了2,4-二氯苯乙酸，产率为85％。
2011年Ploeger,Tobias A等(Ploeger,Tobias A.and von Kiedrowski,Guenter.Improved large-scale liquid-phase synthesis and high-temperature NMRcharacterization of short-(F-)PNAs.Helvetica Chimica Acta,94(11),1952-1980；2011)以间二氟甲苯、甲醛、二氧化碳为原料，合成了2,4-二氟苯乙酸。总收率为22％，较低。
2-萘酮及其衍生物的合成方法，主要有Buchner反应和傅克酰基化-环烷化反应两条路线。文献以及专利报道两条路线的合成方法如下：
1898年Buchner(Buchner,E.Chem.Ber.1896,29,106–112.)发现了金属催化剂铑可以分解α-重氮酮，并伴随着重排，即Buchner扩环反应；随后，1984年McKervey(McKervey,M.A.；Tuladhar,S.M.；Twohig,M.F.Efficient synthesis of bicyclo[5.3.0]decatrienones and of 2-tetralones via rhodium(II)acetate-catalysedcyclisation ofα-diazoketones derived from 3-arylpropionic acids.J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1984,129–130.)等人运用Buchner反应，合成了一系列非卤代2-萘酮。
1947年Cologne and Chambion(Colonge,J.；Chambion,J.Bull.Soc.Chim.Fr.1947,1002–1005.)首次报道了苯乙酰氯和链烯烃在三氯化铝催化下发生傅克酰基化-环烷化作用，生成2-萘酮的方法。随后，1961年Burckhalter等人(Burckhalter and Campbell.Ethylene and Phenylacetyl Chloride in the Friedel-Crafts Reaction.Novel Syntheses of 2-Tetralones and Benzofuranones.TheJournal of Organic Chemistry.1961,26(11),4232-4235)首次报道了苯乙酰氯和乙烯发生傅克酰基化-环烷化反应生成2-萘酮的方法。在此基础上Gray and Smith(Gray,A.D.；Smith,T.P.Clean-Chemistry Synthesis of 2-Tetralones in a Single-StageAcylation-Cycloalkylation Process.J.Org.Chem.2001,66,7113–7117.)使用三氟乙酸酐/酸体系为催化剂，从苯乙酸衍生物开始，合成了一系列非卤代2-萘酮。
2010年Michael A.Brodney(Michael A.Brodney；David D.Auperin etal.Design,synthesis,and in vivo characterization of a novel series oftetralin amino imidazoles as c-secretase inhibitors:Discovery of PF-3084014.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2011,21:2637-2640)等人报道了卤代-3,4-二氢-1H-2-萘酮的合成方法，是在二氯甲烷溶剂和三氯化铝催化剂条件下和乙烯反应生成。
由上可以看出，目前合成卤代-3,4-二氢-1H-2-萘酮的方法成本较高(如使用PdCl2、钴化合物、叔丁基氨基卤化物等昂贵催化剂)，且环境友好度低(如使用一氧化碳为原料等、大量的催化剂如三氯化铝)，不利于工业化生产。本发明首先使用2,4-二卤代苯甲腈为原料，以及简单便宜的试剂，合成了2,4-二卤代苯乙酸；接着和乙烯进行傅克酰基化-环烷化反应生成目标产物，该步骤使用了环境友好、清洁的三氟乙酸酐/酸体系催化剂来替代污染大、用量多的路易斯酸(主要是三氯化铝)催化剂，并且催化剂可重复使用，此步骤相对上述文献专利的傅克酰基化-环烷化反应和Buchner反应来说，不需要使用大量的催化剂如三氯化铝以及较昂贵的催化剂如铑，且反应路线可缩短(不需要转换成2,4-二卤代苯乙酰氯)，这样可大量节约试剂和时间，大大提高工业生产的经济效益。
2,4-二卤代苯甲腈为原料合成中间体2,4-二卤代苯乙酸，并运用三氟乙酸酐/酸体系催化剂，从中间体2,4-二卤代苯乙酸开始，来合成卤代-3,4-二氢-1H-2-萘酮的工艺路线目前还没有相关文献和专利报道。
发明内容
本发明通过便宜原料2,4-二卤代苯甲腈，合成中间体2,4-二卤代苯乙酸，并通过可重复使用的三氟乙酸酐/酸体系催化剂，合成了目标产物卤代-3,4-二氢-1H-2-萘酮。
为了实现上述目的，本发明提供了一种式(I)所示卤代-3,4-二氢-1H-2-萘酮的工艺制备方法，
其特征在于所述方法包括将式(II)所示2,4-二卤代苯乙酸在三氟乙酸酐和酸的条件下和乙烯反应生成式(I)所示卤代-3,4-二氢-1H-2-萘酮，
其中X为F、Cl或Br，优选为Cl，所述酸为磷酸、盐酸或醋酸，优选磷酸。反应温度为室温，反应时间为0.5～4小时，优选1～3小时。2,4-二卤代苯乙酸和乙烯的摩尔比为1～3:1，优选1:1，2,4-二卤代苯乙酸和酸的摩尔比为1:0.1～0.5，优选1:0.1～0.2，最优选1:0.2。三氟乙酸酐和酸的摩尔比为2～6:1，优选4:1。反应完成后所得混合溶液用二氯甲烷萃取，有机相先后用氢氧化钠水溶液和水洗涤，合并水层，从水层分离三氟乙酸钠，并将三氟乙酸钠转化为三氟乙酸，三氟乙酸脱水生成三氟乙酸酐后重复使用。
根据本申请的一个实施方案，式(II)所示2,4-二卤代苯乙酸通过如下步骤合成：
(1)式(VII)所示2,4-二卤代苯甲腈水解反应生成式(VI)所示2,4-二卤代苯甲酸；式(VI)所示2,4-二卤代苯甲酸在还原试剂的存在下发生还原反应，生成式(V)所示2,4-二卤代苯甲醇；式(V)所示2,4-二卤代苯甲醇与二氯亚砜、三氯化磷或三溴化磷优选与三溴化磷发生取代反应生成式(IV)所示2,4-二卤代-1-(卤代甲烷)苯；
式(VII)所示2,4-二卤代苯甲腈如下所示：
式(VI)2所示,4-二卤代苯甲酸如下所示：
式(V)所示2,4-二卤代苯甲醇如下所示：
式(IV)所示2,4-二卤代-1-(卤代甲烷)苯如下所示：
其中所述X为F、Cl或Br，优选为Cl；X1为Br、Cl，优选Br；
(2)式(IV)2,4-二卤代-1-(卤代甲烷)苯和氰化钠发生取代反应生成式(III)2,4-二卤代苯乙腈；式(III)2,4-二卤代苯乙腈在酸性条件下水解反应生成式(II)2,4-二卤代苯乙酸。
式(III)2,4-二卤代苯乙腈如下所示：
根据本申请的一个实施方案，步骤(1)中式(V)所示2,4-二卤代苯甲醇与三溴化磷发生取代反应生成式(IV)所示2,4-二卤代-1-(卤代甲烷)苯。
根据本申请的一个实施方案，步骤(1)还原反应在乙醇、乙醚中进行，优选在乙醚中进行。
根据本申请的一个实施方案，步骤(1)中取代反应在溶剂中进行，所述溶剂为环己烷、二硫化碳、氯仿、四氯化碳或二氯甲烷，优选二氯甲烷。
根据本申请的一个实施方案，步骤(1)中所述还原试剂为NaBH4、LiAlH4、Red-Al(红铝，二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠，商品名称为Red-Al)或LiAlH[OC(CH3)3]3，优选Red-Al。
根据本申请的一个实施方案，步骤(1)中水解反应在硫酸的存在下进行，反应温度为125-130℃。
根据本申请的一个实施方案，步骤(2)中水解反应在硫酸或者硫酸和醋酸的混合酸的存在下进行，优选在硫酸和醋酸的混合酸的存在下进行。
根据本申请的一个实施方案，步骤(2)中水解反应温度为125-130℃
本发明的实施，不需要使用大量的催化剂如三氯化铝以及较昂贵的催化剂如铑，且反应路线可缩短(不需要转换成2,4-二卤代苯乙酰氯)，可大量节约试剂和时间，大大提高工业生产的经济效益。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例进行说明，但本发明绝非限于这些例子。以下所述仅为本发明较好的实施例，仅仅用于解释本发明，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1
在100mL圆底烧瓶中加入2,4-二氯苯甲腈(17.2g,0.1mol)，滴加硫酸(9.8g,0.1mol)溶液，滴加结束后，125-130℃保温反应2小时，反应结束，冷却到100℃以下，加水稀释，冷却到50℃以下，分层，除去原料，所得溶液减压脱水浓缩至一半，冷却析晶，得2,4-二氯苯甲酸17.38g，产率91％。
实施例2
在100mL圆底烧瓶中加入2,4-二氯苯甲酸(19.1g,0.1mol)和乙醇(30mL)，随后在0℃下缓慢滴加NaBH4(1.9g,0.05mol)和烯碱(10mL，质量浓度为2％的氢氧化钠溶液)的混合溶液，滴完并搅拌反应1h，过滤，并用乙醇润洗滤渣三次(5mL×3)，所得有机相蒸馏得2,4-二氯苯甲醇15.05g，产率85％。
实施例3
在100mL圆底烧瓶中加入2,4-二氯苯甲酸(19.1g,0.1mol)和乙醚(30mL)，随后在0℃下缓慢滴加LiAlH4(1.9g,0.05mol)和烯碱(10mL，质量浓度为2％的氢氧化钠溶液)的混合溶液，滴完并搅拌反应1h，过滤，并用乙醚润洗滤渣三次(5mL×3)，所得有机相蒸馏得2,4-二氯苯甲醇15.93g，产率90％。
实施例4
在100mL圆底烧瓶中加入2,4-二氯苯甲酸(19.1g,0.1mol)和乙醚(30mL)，随后加入Red-Al(20.2g,0.1mol)，在室温下搅拌反应1h，过滤，并用乙醚润洗滤渣三次(5mL×3)，所得有机相蒸馏得2,4-二氯苯甲醇17.17g，产率97％。
实施例5
在100mL圆底烧瓶中加入2,4-二氯苯甲醇(17.7g,0.1mol)和二氯甲烷(30mL)以及DMF(1mL)，随后加入氯化亚砜(11.9g,0.1mol)，缓慢升温至回流(60-80℃)，回流搅拌反应2～3h，TLC检测显示原料点消失，蒸馏反应液至干(蒸馏过程中可回收氯化亚砜)得2,4-二氯卞氯17.55g，产率90％。
实施例6
在100mL圆底烧瓶中加入2,4-二氯苯甲醇(17.7g,0.1mol)和二氯甲烷(30mL)以及DMF(1mL)，随后加入三氯化磷(4.68g,0.034mol)，缓慢升温至回流(60-80℃)，回流搅拌反应2～3h，TLC检测显示原料点消失，蒸馏得2,4-二氯卞氯17.99g，产率92％。
实施例7
在100mL圆底烧瓶中加入2,4-二氯苯甲醇(17.7g,0.1mol)和二氯甲烷(30mL)以及DMF(1mL)，随后加入三溴化磷(9.2g,0.034mol)，缓慢升温至80℃，搅拌反应2～3h，TLC检测显示原料点消失，蒸馏得2,4-二氯卞溴23.52g，产率98％。
实施例8
在100mL圆底烧瓶中加入2,4-二氯苄溴(24g,0.1mol)和乙醇(30mL)以及水(5mL)，随后加入氰化钠(4.9g,0.1mol)，搅拌反应，反应结束后，分离所得有机相，蒸馏得2,4-二氯苯乙腈17.30g，产率93％。
实施例9
在100mL圆底烧瓶中加入2,4-二氯苯乙腈(18.6g,0.1mol)，随后将70％硫酸(14g,0.143mol)加热到100℃，1-1.5小时滴加滴加到烧瓶中，滴加结束后，125-130℃保温反应2小时，反应结束，冷却到100℃以下，加水稀释，冷却到50℃以下，分层，除去硫酸氢胺，减压脱水1-1.5小时，冷却析结晶，得2,4-二氯苯乙酸17.92g(m.p.129～131℃)，产率87.4％。
实施例10
在100mL圆底烧瓶中加入2,4-二氯苯乙腈(18.6g,0.1mol)，随后将硫酸(9.8g,0.1mol)和醋酸(1.2g,0.02mol)混合酸加热到100℃，1-1.5小时滴加到烧瓶中，滴加结束后，125-130℃保温反应2小时，反应结束，冷却到100℃以下，加水稀释，冷却到50℃以下，分层，除去硫酸氢胺，减压脱水1-1.5小时，冷却析结晶，得2,4-二氯苯乙酸18.92g(m.p.129～131℃)，产率92.3％。
实施例11
在3000mL四口瓶中加入2,4-二氯苯乙酸(205g,1mol)，0.8mol三氟乙酸酐，搅拌10分钟，接着混合物在冰水中冷却；随后加入0.2mol盐酸并不断搅拌，盐酸完全溶解后，随后充入1mol乙烯，并保持温度不超过30℃。通完乙烯后冷却到室温，并在室温下搅拌反应2小时。反应结束后用冰水冷却，并加入水(1000mL)，所产生的混合溶液用二氯甲烷(1000mL)萃取，有机相用30％NaOH(2000mL)以及水(1000mL)润洗，合并水层(水层中分离出三氟乙酸钠，从而制备三氟乙酸，脱水生成三氟乙酸酐，并循环使用)，并用二氯甲烷(1000mL)萃取；合并有机相，用无水硫酸镁干燥，有机溶剂在减压蒸馏中除去，得目标产物6,8-二氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮172g，产率80％。
实施例12
在3000mL四口瓶中加入2,4-二氯苯乙酸(205g,1mol)，0.8mol三氟乙酸酐，搅拌10分钟，接着混合物在冰水中冷却；随后加入0.2mol醋酸并不断搅拌，醋酸完全溶解后，随后充入1mol乙烯，并保持温度不超过30℃。通完乙烯后冷却到室温，并在室温下搅拌反应2小时。反应结束后用冰水冷却，并加入水(1000mL)，所产生的混合溶液用二氯甲烷(1000mL)萃取，有机相用30％NaOH(2000mL)以及水(1000mL)润洗，合并水层(水层中分离出三氟乙酸钠，从而制备三氟乙酸，脱水生成三氟乙酸酐，并循环使用)，并用二氯甲烷(1000mL)萃取；合并有机相，用无水硫酸镁干燥，有机溶剂在减压蒸馏中除去，得目标产物6,8-二氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮182.75g，产率85％。
实施例13
在3000mL四口瓶中中加入2,4-二氯苯乙酸(205g,1mol)，0.8mol三氟乙酸酐，搅拌10分钟，接着混合物在冰水中冷却；随后加入0.2mol磷酸并不断搅拌，磷酸完全溶解后，随后充入1mol乙烯，并保持温度不超过30℃。通完乙烯后冷却到室温，并在室温下搅拌反应2小时。反应结束后用冰水冷却，并加入水(1000mL)，所产生的混合溶液用二氯甲烷(1000mL)萃取，有机相用30％NaOH(2000mL)以及水(1000mL)润洗，合并水层(水层中分离出三氟乙酸钠，从而制备三氟乙酸，脱水生成三氟乙酸酐，并循环使用)，并用二氯甲烷(1000mL)萃取；合并有机相，用无水硫酸镁干燥，有机溶剂在减压蒸馏中除去，得目标产物6,8-二氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮193.93g，产率90.2％。
实施例14
在3000mL四口瓶中加入2,4-二氯苯乙酸(205g,1mol)，0.8mol三氟乙酸酐，搅拌10分钟，接着混合物在冰水中冷却；随后加入0.2mol磷酸并不断搅拌，磷酸完全溶解后，随后充入1mol乙烯，并保持温度不超过30℃。通完乙烯后冷却到室温，并在室温下搅拌反应3小时。反应结束后用冰水冷却，并加入水(1000mL)，所产生的混合溶液用二氯甲烷(1000mL)萃取，有机相用30％NaOH(2000mL)以及水(1000mL)润洗，合并水层(水层中分离出三氟乙酸钠，从而制备三氟乙酸，脱水生成三氟乙酸酐，并循环使用)，并用二氯甲烷(1000mL)萃取；合并有机相，用无水硫酸镁干燥，有机溶剂在减压蒸馏中除去，得目标产物6,8-二氯-3,4-二氢-1H-2-萘酮201.46g，产率93.7％。

Claims (10)

1.一种式(I)所示卤代-3,4-二氢-1H-2-萘酮的工艺制备方法，
其特征在于所述方法包括将式(II)所示2,4-二卤代苯乙酸在三氟乙酸酐和酸的条件下和乙烯反应生成式(I)所示卤代-3,4-二氢-1H-2-萘酮，
其中X为F、Cl或Br，优选为Cl，所述酸为磷酸、盐酸或醋酸，优选磷酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为室温，反应时间为0.5～4小时，优选1～3小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于2,4-二卤代苯乙酸和乙烯的摩尔比为1～3:1，优选1:1，2,4-二卤代苯乙酸和酸的摩尔比为1:0.1～0.5，优选1:0.1～0.2，最优选1:0.2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于三氟乙酸酐和酸的摩尔比为2～6:1，优选4:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应完成后所得混合溶液用二氯甲烷萃取，有机相先后用氢氧化钠水溶液和水洗涤，合并水层，从水层分离三氟乙酸钠，并将三氟乙酸钠转化为三氟乙酸，三氟乙酸脱水生成三氟乙酸酐后重复使用。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其特征在于式(II)所示2,4-二卤代苯乙酸通过如下步骤合成：
(1)式(VII)所示2,4-二卤代苯甲腈水解反应生成式(VI)所示2,4-二卤代苯甲酸；式(VI)所示2,4-二卤代苯甲酸在还原试剂的存在下发生还原反应，生成式(V)所示2,4-二卤代苯甲醇；式(V)所示2,4-二卤代苯甲醇与二氯亚砜、三氯化磷或三溴化磷优选与三溴化磷发生取代反应生成式(IV)所示2,4-二卤代-1-(卤代甲烷)苯；
式(VII)所示2,4-二卤代苯甲腈如下所示：
式(VI)2所示,4-二卤代苯甲酸如下所示：
式(V)所示2,4-二卤代苯甲醇如下所示：
式(IV)所示2,4-二卤代-1-(卤代甲烷)苯如下所示：
其中所述X为F、Cl或Br，优选为Cl；X1为Br、Cl，优选Br；
(2)式(IV)2,4-二卤代-1-(卤代甲烷)苯和氰化钠发生取代反应生成式(III)2,4-二卤代苯乙腈；式(III)2,4-二卤代苯乙腈在酸性条件下水解反应生成式(II)2,4-二卤代苯乙酸。
式(III)2,4-二卤代苯乙腈如下所示：
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤(1)还原反应中所述还原试剂为NaBH4、LiAlH4、Red-Al或LiAlH[OC(CH3)3]3，优选Red-Al。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤(1)还原反应在乙醇、乙醚中进行，优选在乙醚中进行。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤(1)中取代反应在溶剂中进行，所述溶剂为环己烷、二硫化碳、氯仿、四氯化碳或二氯甲烷，优选二氯甲烷。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤(1)中水解反应在硫酸的存在下进行，反应温度为125-130℃；步骤(2)中水解反应在硫酸或者硫酸和醋酸的混合酸的存在下进行，优选在硫酸和醋酸的混合酸的存在下进行，反应温度为125-130℃。
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